Universitatea de Medicină şi Farmacie din Craiova Facultatea de Medicină

Catedra de Fiziologie şi fiziopatologie

Programul: IDEI

Tipul proiectului: Proiecte de cercetare exploratorie

Contractor Universitatea de Medicină şi Farmacie Craiova

Cod proiect: 686

Număr contract de finanţare 255/01.10.2007

Director Dr. Ionela Iancu

Titlu proiect

Dezvoltarea sistemelor automate pentru controlul glicemiei la bolnavii insulino-dependenţi. Implementarea de algoritmi evoluaţi pentru monitorizarea şi diagnosticarea asistate de calculator

Faza finala pe anul 2008:

1. Modelarea matematica a sistemului fiziologic de reglare a glicemiei. Construcția de clase de modele matematice.

2. Simularea și validarea modelelor matematice atașate sistemului fiziologic de reglare a glicemiei

(sinteză)

2008

Introducere

Conform datelor Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii, în prezent, în lume trăiesc 240 milioane de persoane cu diabet zaharat. Potrivit prognozelor, în următorii 20 de ani acest număr va creşte pană la 380 de milioane. Medicii atrag atenţia asupra creşterii răspândirii diabetului zaharat în rândul copiilor şi adolescenţilor - cu 3% în fiecare an, iar între preşcolari - cu 5% pe an. În prezent s-a stabilit că în rândul tinerilor şi adolescenţilor este în creştere şi diabetul zaharat de tip 2.

Diabetul insulino-dependent (DID) se întâlneşte îndeosebi în Europa şi America de Nord. Prevalenţa diabetului variază între 0.07 şi 3.5/1000. Valorile cele mai reduse sunt întâlnite în Japonia (0.07/1000), Cuba (0.14/1000), Franţa (0.24/1000) şi Europa Centrală, în timp ce valori ridicate ale prevalenţei se observă în Anglia (1.4-3.5/1000) şi ţările scandinave (1.3-2.4/1000). În SUA prevalenţa DID este de 1.9/1000 la copii de vârstă şcolară. În Romania (zona Bucureşti ) incidenţa diabetului este estimată la 5.6/100.000.

Incidenţa diabetului este influenţată de numeroşi factori: 1. Vârsta: incidenţa creşte cu vârsta, vârful situându-se între 12-13 ani, mai precoce la fete (cu 1-2 ani) faţă de băieţi, sugerând intervenţia hormonilor sexuali şi a hormonului de creştere – antagonişti ai insulinei. Incidenţa diabetului este aproximativ egală la cele doua sexe, cu excepţia vârstelor mici (0-4 ani) la care o uşoară predominanţă masculină a fost pusă în evidenţă; 2. Anotimp: numărul cel mai mare de cazuri de DID se înregistrează toamna şi iarna, ceea ce sugerează rolul declanşator al infecţiilor virale sezoniere; 3. Etnie: studii americane arată o incidenţă a DID mai ridicată la populaţiile caucaziene faţă de celelalte (africane, asiatice); 4. Factori genetici: există o corelaţie strânsă între apariţia bolii şi anumite antigene de histocompatibilitate: alele HLA B8, B15, B18 şi HLA DR3, HLA DR4. Riscul ca un copil sa devină diabetic este de aproximativ 1.3% dacă mama are DID, 6.1% dacă tatăl are DID, 5-10% dacă are fraţi/surori cu DID şi de 30-40% pentru geamănul unui DID. O remarcă importanţa este aceea că antecedentele familiale de DID sunt prezente doar la 10-

15% dintre pacienţi, iar pe de altă parte copilul a doi parinţi diabetici are un risc de numai 10% de a deveni diabetic. Acest fapt subliniază rolul factorilor exogeni şi de mediu înconjurător.

Pentru a controla nivelul de insulină din sânge persoanele cu diabet trebuie să monitorizeze nivelul de glucoză din sânge de mai multe ori pe zi. În 1983 un grup de 1441 persoane afectate de diabet tip 1 cu vârsta cuprinsă între 13 şi 39 de ani, au participat la DCCT (Diabetes Control and Complications Trial), cel mai mare studiu ştiinţific făcut până atunci. DCCT a studiat posibilitatea de a reduce complicaţiile apărute din cauza diabetului, cum ar fi afecţiuni ale rinichilor, nervilor sau ochilor, prin monitorizare strictă a nivelului de glucoză de până la 6 ori pe zi şi menţinut acest nivel cât mai aproape de cota normală. Rezultatul studiului, apărut în 1993, a arătat o reducere de 50 până la 75% a complicaţiilor apărute din cauza diabetului la persoanele care au monitorizat şi controlat foarte strict nivelul de zahăr din sânge. Deşi studiul a fost făcut doar pe persoane cu diabet tip 1, cercetătorii cred că o monitorizare strictă a nivelului de glucoză ar beneficia de asemenea şi persoanele cu diabet tip 2.

Estimându-se o creştere a numărului de persoane cu diabet tip 2 la 472 milioane în următorii 20 ani, s-a lansat conceptul de “prediabet”, în care sunt incluse cele două tipuri de anomalii ale metabolismului glucidic: glicemia bazală modificată (IFG) şi scăderea tolerantei la glucoză (IGT). Deocamdată, această definiţie a prediabetului nu include categoria de persoane aflate la risc crescut de diabet zaharat prin predispoziţia genetică sau etnică.

Scăderea toleranţei la glucoză (IGT), depistată prin evidenţierea hiperglicemiei la două ore în cadrul testului de toleranţă la glucoză orală, are o prevalenţă mai mare comparativ cu glicemia bazală modificată, majoritatea celor care au IGT nu au şi glicemie bazală modificată, iar majoritatea celor care au glicemie bazală modificată nu au şi IGT. Este mai frecventă la femei şi are tendinţa de creştere o dată cu creşterea vârstei.

Glicemia bazală modificată (IFG) este mai frecventă în rândul bărbaţilor. Studiile au demonstrat faptul că 60% din cei care dezvoltă diabet zaharat tip 2 au avut, în ultimii 5 ani, glicemia bazală modificată sau scădere a toleranţei la glucoză.

1. Modelarea matematica a sistemului fiziologic de reglare a glicemiei. Constructia de clase de modele matematice.

1.1. Achizitia datelor experimentale prin sistemul de monitorizare continua a glicemiei. Constructia bazelor de date.

În prezent, monitorizarea continuă a concentraţiei de glucoză în sânge se poate realiza cu ajutorul unui sistem performant, denumit Real Time Guardian continuous glucose monitoring system

(CGMS), ce dispune de un emitor cu senzor de măsurare a glucozei. Înregistrările efectuate cu ajutorul acestui dispozitiv sunt de forma:

Glucose Sensor ProfileModal Day

-50

0

50

100

150

200

250

300

350

400

12:00 AM 4:00 AM 8:00 AM 12:00 PM 4:00 PM 8:00 PM 12:00 AM

Tim e

Glu

cose

Con

cent

ratio

n (m

g/dL

)

Fig. 1. Tipuri de înregistrări realizate folosind CGMS.

Metodele utilizate în cadrul experimentelor sunt:

• Înregistrarea glicemiei fiecărui pacient la intervale de 5 minute, fără întrerupere, pe parcursul a trei zile, prin utilizarea sistemului de monitorizare continuă a glucozei în timp real (Real-Time Guardian Continuous Glucose Monitoring System);

• Fiecare pacient si-a respectat regimul normal de viaţă, fără restricţii, atât acasă, cat şi la serviciu.

• Înregistrările continue ale glicemiei reprezintă serii de timp ale concentraţiei de glucoză în sânge.

În lucrare este prezentat și un algoritm de proiectare a filtrelor numerice de tip FIR utilizate în culegerea şi prelucrarea primară a datelor experimentale. Aceste etape sunt deosebit de importante, influenţând în mod decisiv rezultatele ulterioare. Structura unui sistem de achiziţie de date cuprinde în faza de prelucrare primară filtrarea numerică a semnalelor. În acest caz filtrul este o aplicaţie software, structura sistemului de achiziţie fiind mult simplificată. În lucrare este abordată problematica proiectării filtrelor de tip FIR, cu durată finită a răspunsului la impuls (finite impulse response). Filtrele FIR sunt caracterizate de printr-o funcţie de transfer în z de formă polinomială, cu un număr finit de termeni.

Achiziţia semnalelor se face într-un mediu puternic perturbat, fapt ce poate conduce la interpretări eronate. Utilizarea filtrelor adaptate semnalului util precum şi tipului de perturbaţii, reprezintă în medicina modernă de investigaţie, o necesitate. Filtrele numerice pot fi adaptate, prelucrările putând fi efectuate atât on-line cât şi off-line.

Datele achiziţionate au fost grupate pe loturi de pacienţi, afecţiuni, vârstă, sex și intervale de înregistrare. Se intenţionează ca baza de date să fie extinsă în viitor, pentru a asigura o prelucrare off-line necesară modelării sistemului de reglare a glicemiei.

1.2. Constructia de clase de modele matematice. Descrierea cu ajutorul

ecuatiilor de bilant material a interconexiunilor din cadrul sistemului de reglare a glicemiei. Stabilirea modelului analitic.

Pentru elaborarea modelului matematic s-a pornit de la următoarele premise: Creşterea secreţiei de insulină este proporţională cu concentraţia glucozei în sânge; Inactivarea insulinei este proporţională cu concentraţia insulinei în sânge; Mărimea reglată este reprezentată de concentraţia glucozei în sânge şi în lichidul interstiţial.

Ipotezele simplificatoare folosite sunt: Nu a fost luată în consideraţie intervenţia ficatului în reglarea glicemiei; În model nu au fost introduse date cu privire la utilizarea periferică a glucozei; Nu au fost incluse în model relaţiile de interdependenţă cu glucagonul, adrenalina, sau alţi

factori secundari, cunoscuţi că intervin în reglarea glicemiei; S-a considerat insulina uniform distribuită în plasmă şi lichidul interstiţial;

Intrarea glucozei în circulaţia sanguină s-a considerat că se face cu ponderi egale, indiferent dacă provine din administrare intravenoasă, absorbţie în tractul digestiv sau prin eliberarea glicogenului hepatic;

Glucoza din ţesuturi poate fi neglijată, deoarece în celulă se găseşte sub formă de glicogen şi nu există un schimb rapid cu glucoza extracelulară. Ecuaţiile modelului matematic rezultă din scrierea bilanţului de material pentru glucoză şi insulină. Se consideră următoarea structură a sistemului de reglare a glicemiei:

Fig.2.

Semnificaţia variabilelor este:

• I(t) – concentraţia insulinei în lichidele extracelulare, măsurată în [mU%]. • Q(t) – rata de absorbţie a glucozei în curgerea sângelui • γ – factor de proporţionalitate între insulina şi glucoza utilizată în ţesuturi • δ – factor de proporţionalitate pentru difuzia pasivă de glucoză în ţesuturi • C – volumul de lichid extracelular • G(t) – concentraţia de glucoză din sânge • Gt – concentraţia de glucoză din tesuturi; considerăm Gt = 0 absorbţia iniţială • G0 – nivelul glucozei din sânge în funcţie de care insulina este administrată • β – factor de proporţionalitate ce face legătura între concentraţia glucozei şi rata de

administrare a insulinei • α – factor de proportionalitate ce face legătura între concentraţia de insulină şi insulina

inactivă cauzată de anticorpii anti-insulină.

1.3. Analiza sensibilitatii sistemului de reglare a glicemiei.

Din practica inginereasca, este cunoscut ca un sistem dinamic nu raspunde la fel la toti stimulii exteriori (marimi de comanda sau perturbatii). Se spune ca sistemul este mai sensibil la comanda ui sau la perturbaþia zj. In mod similar, modificarea unuia sau a mai multor parametrii din structura interna, face ca starea si iesirea sistemului sa se abata de la traiectoria neperturbata, sistemul fiind mai sensibil la unele modificari fata de altele. Toate aceste observatii au condus la necesitatea analizei sensibilitatii sistemului (ASS). Aceste considerente se regasesc ca aspecte importante in comportarea sistemului de reglare a glicemiei.

Pentru a ilustra posibilele aplicatii in domeniul medical ale analizei sensibilitatii unui sistem am folosit un model matematic simplificat atasat sistemului de reglare a glicemiei. Ecuatiile modelului matematic rezulta din scrierea bilantului de material pentru glucoza si insulina. Dupa efectuarea calculelor se obtin functiile de sensibilitate ale glicemiei si respectiv insulinemiei in raport cu modificarea volumului de lichid extracelular si in raport cu parametrul α (factor de proportionalitate intre concentratia insulinei in sange si rata inactivarii insulinei prin insulinaza si/sau anticorpi anti-insulina). Prin simulare s-au obtinut evolutiile in timp si modificarile cantitative ale variabilelor sistemului de reglare a glicemiei in cazul modificarilor marimilor de intrare (glicemie, insulinemie) si/sau structurii interne a sistemului. Studiul sensibilitatii sistemului de reglare a glicemiei demonstreaza utilitatea acestei metode in analiza sistemelor fiziologice si ofera date importante pentru practica medicala.

dI/dt

-dG/dt1/C

β/C

+α/C

γ/C X δ/C

+

+

+

+

+

-

-

-

-

I

Q

G0

G

Gt

1.4. Utilizarea retelelor neuronale in procedurile de modelare si identificare.

Deşi nu există o definiţie general acceptată a reţelelor neuronale artificiale, majoritatea cercetătorilor sunt de acord că acestea reprezintă ansambluri de elemente de procesare simple, interconectate prin canale de comunicaţii prin care se propagă informaţie numerică. Majoritatea reţelelor neuronale utilizează mecanisme pe baza cărora intensitatea legaturilor dintre neuroni sunt ajustate în functie de calitatea raspunsului la stimuli externi. Există câteva motive întemeiate pentru a considera reţelele neuronale ca o soluţie atractivă pentru modelarea şi simularea sistemelor fiziologice de reglare:

Reţelele neuronale sunt capabile sa descopere dependente “ascunse” pornind numai de la baza de date disponibila, fără a impune constrângeri de modelare. Scopul este atins folosind algoritmi specifici, care modifică valorile interconexiunilor dintre neuroni astfel încât răspunsul reţelei să se apropie cât mai mult de cel dorit.

În urma unui proces de învăţare reuşit, reţelele neuronale tolerează în mod remarcabil diferente (uneori, apreciabile) între datele aplicate la intrare în procesul de operare si cele “văzute” în etapa de antrenare. Aceasta este o consecinţă a aşa numitei capacităţi de generalizare a reţelelor neuronale, care exprimă posibilitatea acestora de a oferi un răspuns corect chiar daca la intrare se aplica versiuni incomplete, zgomotoase sau distorsionate ale informaţiilor folosite în antrenare.

Folosind date experimentale rezultate în urma analizelor de laborator, autorii au realizat o reţea neuronală de tip feedforward, cu 5 straturi, pentru modelarea sistemului de reglare a glicemiei. În urma procesului de învăţare, reţeaua este capabilă să furnizeze valorile concentraţiei de insulină din sânge (atunci când se cunoaşte glicemia), respectiv poate anticipa valorile glicemiei atunci când se cunoaşte cantitatea de insulină administrată. De menţionat faptul că reţeaua, deşi îşi păstrează structura, trebuie antrenată în particular pentru fiecare individ în parte.

Sistemul propus este necesar pentru conducerea în regim automat, a unei pompe de insulină cu dispozitiv implantabil în organism. Instruirea şi validarea reţelei s-au făcut cu ajutorul datelor obţinute experimental şi, în completare, cu cele obţinute prin simulare, furnizate de un model matematic al sistemului de reglare a glicemiei. Folosind abordarea cu reţele neuronale este posibil sa compunem un model de predicţie foarte folositor pentru testarea şi validarea deciziilor medicale. Structura este prezentată în fig. 3. Reţeaua neuronală propusă să estimeze valorile concentraţiei insulinei din sânge este de tip feedforward si este organizată pe 5 nivele cu 7, 5, 3, 2 şi 1 neuroni. Functiile de transfer folosite sunt:

Funcţia tangentă hiperbolică pentru intrări şi straturi ascunse Pur liniară pentru stratul de ieşire

Intrarea reţelei este reprezentată de nivelul glucozei din sânge (măsurat), ieşirea este reprezentată de nivelul insulinei din sânge. Reţeaua neuronală este antrenată să reproducă valorile corespondente de insulină atunci când este cunoscut nivelul de glucoză în concordanţă cu afecţiunea diabetică individuală.

Fig. 3. Structua adaptivă pentru controlul glucozei din sânge folosind o reţea neuronală

Pacient

Reţea neuronală

Senzor de glucoză Pompa de insulină

Managementul deciziilor

Insulină (estimată)

Glucoză (măsurată)

Pacient Modelul de

predicţie

Glucoză (valori

prezise)

O altă posibilitate de estimare a nivelului de insulină constă în utilizarea modelului matematic. Structura este prezentată în fig. 4. Modelul de predicţie al pacientului reproduce, pentru un nivel al insulinei, concentratia glucozei din sânge. Nivelul insulinei este modificat până când valoarea estimată a glucozei este egală cu glucoza măsurată (valoarea reală a pacientului). În acest moment, intrarea modelului matematic reprezintă valoarea estimată a nivelului de insulină din sânge. Blocul de management primeşte valoarea reală a nivelului glucozei, valoarea estimată a nivelului de insulină şi în concordanţă cu programul terapeutic, comandă pompa.

Folosirea reţelelor neuronale a fost abordată recent, în multe lucrari [1][2][3][4][5]. Arhitecturile folosite variază de la reţele simple de tip feed forward [1] până la arhitecturi sofisticate [2]. Andreassen et al [6] au creat o reţea cauzală probabilistică pentru a modela metabolismul glucozei, iar Prank et al [1] au folosit reţele de tip feed forward pentru a prezice evolutia nivelului glucozei în timp.

Valori individuale ale glucozei din sânge prelevate de la pacienţi diferiţi au fost folosite pentru a realiza procesul de instruire la retelei. Concentraţia de glucoză din sânge a fost măsurata cu ajutorul CGMS la 5 minute, încât sa poată să exprime corect evoluţia în timp. Perioada de monitorizare pentru indivizi diferiţi s-a întins pe maxim trei zile. Este de dorit ca această perioadă să fie extinsă la cateva săptămâni. Informaţii detailate despre factori externi, cum ar fi mese, exerciţiu fizic, injecţii cu insulină, tipul de insulină folosit, care cauzeaza perturbaţii ale glucozei au fost de asemenea înregistrate.

2. Simularea si validarea modelelor matematice atasate sistemului

fiziologic de reglare a glicemiei

2.1. Testarea modelului matematic in regim stationar si regim perturbat (aport de alimente, efort fizic, stres ocupational, alte afectiuni acute sau cronice).

În continuare sunt prezentate trei tipuri de înregistrări ale concentraţiei de glucoză considerate reprezentative pentru 3 tipuri de subiecţi: pacient cu diabet de tip I, tratat cu insulină prin injecţii intermitente, pacient cu diabet de tip I, cu pompă de insulină, subiect sănătos. Notaţiile din figuri au următoarele semnificaţii: INS – administrare insulină; M – masă.

A fost antrenată o reţea neuronală folosind mediul de programare MATLAB, după care, folosind un set de date ale aceluiaşi pacient s-a obţinut predicţia valorilor de glicemie pe intervale scurte de timp.

Fig. 4. Structura adaptivă pentru controlul glucozei din sânge folosind modele matematice

Pacient Senzorul glucozei Pompa de insulina

Managementul deciizlor

Insulină (estimată)

Glucoză (măsurată)

Pacient Model de predicţie

Glucoză (valori prezise)

Controler

+

-

Fig. 5. Pacient cu diabet de tip I, tratat cu insulină prin injecţii intermitente – P1.

Fig. 6. Pacient cu diabet de tip I, cu pompă de insulină – P2.

Fig. 7. Subiect sănătos – P3.

În scopul antrenării unei reţele neuronale care este abilitată să emită o predicţie a valorii

următoare a glucozei, se va crea un fişier Matlab (load_samples.m) prin care realizăm încărcarea datelor în Workspace-ul MatLab. Fişierul contine următoarele date:

• GlucoseInput1 – 288 de valori măsurate ale glucozei pentru un pacient • GlucoseTarget1 – conţine tot 288 de valori, însă decalate cu 5 paşi (intervale de

măsură). Programul permite antrenarea reţelei şi apoi testarea acesteia, folosind alt set de înregistrări aparţinând însă aceluişi pacient.

Fig. 8. Generarea reţelei neuronale.

Fig. 9. Antrenarea reţelei neuronale.

Fig. 10. Ieşirea măsurată, ieşirea previzionată în urma predicţiei cu ajutorul reţelei neuronale şi eroarea pentru 288 de eşantioane (la acelaşi pacient pe care a fost antrenată).

Fig. 11. Ieşirea măsurată, ieşirea previzionată în urma predicţiei cu ajutorul reţelei neuronale şi eroarea pentru 288 de eşantioane (la alt pacient decât cel pe care a fost antrenată).

2.2. Evaluarea modelelor propuse pe baza criteriilor acceptate in practica

medicala. De-a lungul timpului au fost folosite mai multe abordări în vederea găsirii unui model care să

exprimă cât mai bine dinamica diabetului zaharat. Au fost dezvoltate numeroase modelele matematice în scopul unei mai profunde întelegeri a mecanismelor sistemului de reglare glucoză-insulină. Aceste modele variază de la modele simple liniare până la modele complexe neliniare și probabilistice [7], [8], [9]. Deși există multe modele elaborate niciunul dintre ele nu este precis şi nici general valabil.

Un model simplu cu puţini parametri, sufiecienţi pentru o analiză corectă, a fost introdus în anii 80 de Richard N. Bergman [10] şi se numeşte modelul minimal al lui Bergman. Modelul minimal este format din două secţiuni: una dintre ele descrie cinetica glucozei şi modul cum reacţionează concentraţia glucozei la concentraţia insulinei, iar cealaltă descrie cinetica insulinei.

Tipurile de modele utilizate în literatură pot fi clasificate din punct de vedere matematic astfel: ecuaţii diferenţiale ordinare (ODE), ecuaţii diferenţiale cu întârziere (DDE), ecuaţii diferenţiale parţiale (PDE), ecuaţii integrale Fredholm (FIES) (în problema estimării parametrilor), ecuaţii diferenţiale stohastice (SDE) şi ecuaţii integro-diferenţiale (IDE). Se pot utiliza diverse pachete software pentru diferitele tipuri de modele, în scopul analizei numerice şi al simulării.

2.3. Propunerea unui nou criteriu care sa exprime variabilitatea valorilor glicemiei in intervalul de timp in care se face monitorizarea prin calcularea parametrilor in domeniul frecventa (analiza repartitiei spectrale a densitatii de putere pentru serii de timp formate din valorile glicemiei).

Analiza spectrală a unui semnal furnizează informaţii cu privire la componentele spectrale ale

acestuia şi la benzile de frecvenţă pe care acestea le ocupă. Dacă presupunem că valorile de glicemie, obţinute în urma monitorizării continue folosind un echipament CGMS, alcătuiesc o serie de timp, atunci se pot utiliza tehnici specifice analizei spectrale. Avem nevoie de o analiză timp-frecvenţă, care să ne furnizeze nu numai distibuţia spectrală a datelor ci şi informaţii legate de momentele de timp în care anumite frecvenţe apar. O astfel de metodă este reprezentată de distribuţia Wigner-Ville [21] (Wigner-Ville distribution - WVD). Expresia matematică în cazul semnalelor continuale este:

∫+∞

∞−

τπ− ττ

−τ

+π

= detxtxftWVD fj2* )2

()2

(21),(

Pentru semnale discrete, cu perioadă de eşantionar cunoscută şi constantă (în cazul nostru 300 de secunde) aceiaşi distribuţie are expresia:

∑∞

−∞=

π−⋅−⋅+=k

fkjeknxknxfnWD 4* )()(2),(

În figurile 12, 13 și 14 sunt prezentate în grafică 2-D distribuţiile spectrale Wigner-Ville ale concentraţiei de glucoză în cazurile ilustrate în figurile 5, 6 și 7 (pacienţii P1, P2 și subiectul sănătos P3).

0 0.005 0.01 0.015 0.02 0.025

50

100

150

200

250

Tim

e in

sam

ples

Frequency [Hz]

Fig. 12. Distribuţia Wigner-Ville pentru valorile concentraţiei de glucoză măsurate 24 de ore (288

eșantioane) la pacientul cu diabet de tip I, tratat cu insulină prin injecţii intermitente.

0 0.005 0.01 0.015 0.02 0.025 0.03

50

100

150

200

250

Tim

e in

sam

ples

Frequency [Hz]

Fig. 13. Distribuţia Wigner-Ville pentru valorile concentraţiei de glucoză măsurate 24 de ore (288 eșantioane) la pacientul cu diabet de tip I, cu pompă de insulină.

0 0.005 0.01 0.015 0.02 0.025 0.03

50

100

150

200

250

Tim

e in

sam

ples

Frequency [Hz]

Fig. 14. Distribuţia Wigner-Ville pentru valorile concentraţiei de glucoză măsurate 24 de ore (288

eșantioane) la subiectul sănătos. Propunem această analiză ca un nou criteriu de evaluare a calităţii sistemului de reglare a glicemiei. Metoda poate fi extinsă și în cazul diagnosticării automate, cu ajutorul calculatorului.

Bibliografie [1] Prank K, Jurgens C, Muhlen A, Brabant G (1998) Predictive neural networks for learning the time course of

blood glucose levels. Neural Comput 10(4):941–953

[2] Tresp V, Moody J, Delong WR (1994) Neural network modeling of physiological processes. In: Hanson SJ,

Petsche T, Kearns M, Rivest RL (eds) Computational learning theory and natural learning systems 2. MIT

Press, Cambridge

[3] Pender JE (1997) Modelling of blood glucose levels using artificial neural networks. Dissertation, University

of Strathclyde, UK

[4] Sandham WA, Nikoletou D, Hamilton DJ, Patterson K, Japp A, MacGregor C (1998) Blood glucose

prediction for diabetes therapy using a recurrent artificial neural network. In: Proc EUSIPCO-98, IX

European Signal Processing Conf, Rhodes,Greece, 8–11 September 1998, 11:673–676

[5] Sandham WA, Hamilton DJ, Japp A, Patterson K (1998) Neural network and neuro-fuzzy systems for

improving diabetes therapy. In: Proc 20th Int Conf IEEE Eng Med Biol Soc, Hong Kong, China, 13–16

October 1998, 20(3/6):1438–1441

[6] Andreassen S, Benn J, Hovorka R, Olesen K, Carson E (1994) A probabilistic approach to glucose

prediction and insulin dose adjustment: description of a metabolic model and pilot evaluation study.

Comput Methods Programs Biomed 41:153–163

[7] Brown AB (2001) Individualizing insulin therapy for optimum glycemic control. Patient Care 1:35–47

[8] Fisher ME, Teo KL (1989) Optimal insulin infusion resulting from a mathematical model of blood glucose

dynamics. IEEE T Bio–Med Eng 36:479–487

[9] Doyle FJ, Dorski C, Peppas NA (1995) Control and modeling of drug delivery devices for treatment of

diabetes. In: Proc Am Control Conf, Seattle, WA, 22–23 June 1995, pp 776-780

[10] Charles R. Bowden Richard N. Bergman, Gianna Toffolo and Claudio Cobelli, Minimal modeling, partition

analysis, and identification of glucose disposal in animals and man. IEEE Transactions on biomedical

engineering, pages 129–135, 1980.

[11] Yang Kuang Athena Markroglou, Jiaxu Li. Mathematical models and software tools for the glucose-insulin

regulatory system and diabetes: an overview. Applied numerical mathematics, 56:559–573, may 2006.

[12] Andrea Caumo Claudio Cobelli and Matteo Omenetto. Overestimation of minimal model glucose

effectiveness in presence of insulin response is due to undermodeling, American Journal of Physiology,

278:E481–E488, 1999.

[13] Iancu, I., E. Iancu, Mathematical Modelling in Human Physiology. Application in Diagnosis, International

Symposium on System Theory, Automation, Computers and Electronics, SINTES 10, Craiova, pag. A38 -

A41, 2000.

[14] Iancu, I., E. Iancu, System sensitivity analysis. Application for blood glucose control, IASTED International

Conference - Modelling, Identification and Control, Innsbruck, Austria, 2001, Proceedings of Conference,

vol. II, pp. 569-574.

[15] Iancu, I., E. Iancu, Modelare şi simulare în fiziologie, Editura Universitaria, Craiova, 2003.

[16] Iancu, I., E. Iancu Advance in Bioengineering Education. Application for Modelling and Simulation for

Drugs Delivery, The 17th EAEEIE Annual Conference on Innovation in Education for Electrical and

Iformation Engineering, Craiova, 1-3 iunie 2006, Proceedings of conference, pag. 153-158, Ed.

Universitaria, ISBN 973-742-350-X, 978-973-742-350-4.

[17] Bud Clark M.A Sami Kanderian M.S.E G.M Steil, Ph.D. and Ph.D K. Rebrin, M.D. Modeling insulin action for

development of a closed-loop artificial pancreas, Diabetes technology and therapeutics, 7(1):94–108,

2005.

[18] Sandra M. Lynch and B. Wayne Bequette. Model predictive control of blood glucose in type 1 diabetics

using subcutaneous glucose measurements. Proceeding of the American Control Conference, Anchorage.,

pages 4039–4043, May 2002.

[19] Tresp V, Moody J, Delong WR (1994) Neural network modeling of physiological processes. In: Hanson SJ,

Petsche T, Kearns M, Rivest RL (eds) Computational learning theory and natural learning systems 2. MIT

Press, Cambridge

[20] Pender JE (1997) Modelling of blood glucose levels using artificial neural networks. Dissertation, University

of Strathclyde, UK

[21] A. Mertins, Signal analysis. In Wavelets, Filter banks, Time-frequency transforms and applications, 1999,

John Wiley & Sons.

[22] E. Iancu, Ionela Iancu, Maria Mota, Statistical analysis of the blood glucose data for automated diagnosis,

The 9th WSEAS International Conference on Mathematics & Computers in Biology & Chemistry (MCBC’08),

București, România, 24-26 iunie 2008, Proceedings of the conference ISBN 978-960-6766-75-6, ISSN

1790-5125, pag. 17-21.

[23] Ionela Iancu, E. Iancu, M. Moţa, Nyquist sample period determination for continuous glucose monitoring

system, The 8th International Conference on Technical Informatics – CONTI 2008, Timișoara, România, 5-

6 iunie 2008, Proceedings of the conference ISSN 1844-539X, pag. 161-166.

[24] Ionela Iancu, Maria Moţa, E. Iancu, Method for the analysing of blood glucose dynamics in diabetes

mellitus patients, The 2008 IEEE International Conference on Automation, Quality and Testing, Robotics –

AQTR 2008, THETA 16, Cluj-Napoca, România, 22-25 mai 2008, Proceedings of the conference, IEEE

Catalog number: CFP08AQT-PRT, ISBN: 978-1-4244-2576-1, vol.3, pag. 60-65.

-- * --