16

ARTICOLE SPECIALE

TULBURAREA DEPRESIVÃ SECUNDARÃ ÎN PRACTICA CLINICÃ PSIHIATRICÃ

Laura GHEBAUR*, Dan PRELIPCEANU**

Rezumat:

Depresia secundara poate fi definita ca tulburareaafectiva secundara unei alte boli (afectiune medicalasau uz de substante), dar si ca tulburarea de dispozitiece apare in contextul altei tulburari, cum ar fischizofrenia sau tulburarea anxioasa, relatia de cauza-litate nefiind neaparat implicata. Dintre tulburarilepsihiatrice, cele anxioase se complica cel mai frecventcu depresia secundara. Comorbiditatea depresiva independenta de substante este o problema constanta siimportanta. Episoadele depresive majore complicafrecvent evolutia schizofreniei la pacientii tineri. Seconstata o popularitate tot mai mare a sindromului deoboseala cronica datorita raspandirii tot mai mari aanxietatii data de suprastimularea excesiva. In practi-ca clinica tulburarile afective sunt inseparabile de tul-burarile de personalitate. La pacientii varstnici cuboala cardiovasculara mortalitatea poate fi acceleratade depresie.

Cuvinte cheie: comorbiditate anxios - depresiva,depresia secundara adictiei, depresia in contextul boliisomatice.

Abstract:

Secondary major depressive disorder can bedefined as a mood disorder temporally secondary toanother disease (physical illness or use of substance) aswell as mood disorder appearing in the context ofanother psychiatric disorder, such as schizophrenia oranxiety disorders; in the latter pattern causal relation-ship is not necessary. Anxiety disorders are more likelythan other disorders to lead to rapid onset of secondarydepression. Depressive co- morbidity in substance usedisorders is a constant and very important problem. Ithas been noticed a recent worldwide popularity of thechronic fatigue syndrome because of high frequency ofanxious manifestations due to excessive overstimula-tion. Major depressive episodes complicate the courseof schizophrenia in young patients. In clinical practicemood disorders are inseparable from personality disor-ders. Depression accelerates mortality in elderlypatients with cardiovascular disease.

Keywords: comorbidity of depression and anxietydisorders, major depressive disorder secondary to sub-stance use, depression in physical illness.

DEFINITIE SI INCADRARE PATOGENICA

Depresia secundara este tulburarea afectiva, ceapare cel mai frecvent dupa o evolutie de lunga durataa unei tulburari psihiatrice cronice sau in contextul uneiboli somatice cronice cu un grad sever de deteriorare(1, 2, 3). Se presupune ca ea este consecinta epuizariiresurselor emotionale si a demoralizarii date de stresulcronic (4). Dintre tulburarile psihiatrice, cele anxioasese complica cel mai frecvent cu depresia secundara;modalitatea de evolutie psihopatologica a persoanelorconsiderate cu risc inalt, exclusiv spre depresie, exclu-siv spre anxietate sau spre o combinatie intre depresiesi anxietate este determinata de interactiunea dintre vul-nerabilitatea genetica si diferite evenimente stresantede viata.

La pacientii cu istoric de depresie si anxietate,interactiunile genetice sunt responsabile de aparitiacomorbiditatii de-a lungul vietii, in timp ce in declansa-

rea episoadelor mixte anxios - depresive contribuie fac-torii de mediu.

CLASIFICARE

Principalele tulburari depresive secundare sunt ur-matoarele:

Depresia secundara tulburarilor anxioase;Depresia secundara adictiei alcoolice;Depresia postpsihotica in schizofrenie (tulbu-rarea depresiva nespecificata in alt mod);Neurastenia;Depresia pe fondul tulburarilor de personalitate;Tulburarea afectiva depresiva datorata uneiconditii medicale generale.

COMORBIDITATEA DINTRE TULBURARILEANXIOASE SI TULBURAREA DEPRESIVA

Este bine cunoscut, de la autorii clasici, dar si dinstudiile efectuate pe grupuri terapeutice si grupuri po-

* medic rezident an IV, Spitalul Cinic de Psihiatrie "Al. Obregia" Bucuresti** prof.dr., ºef Catedra Psihiatrie UMF "Carol Davila" Bucureºti, Spitalul Clinic de Psihiatrie "Al.Obregia" Bucureºti

Revista Românã de Psihiatrie, seria a III-a, vol. IX, nr. 1, 2007

17

pulationale au aratat ca depresia si anxietatea apar frec-vent impreuna sau in asociere cu alte tulburari psihiatri-ce. La nivelul grupurilor populationale doua treimi dinpacientii cu o depresie majora in decursul vietii au pre-zentat cel putin inca o alta tulburare psihiatrica, iar oproportie mai mare din pacientii cu tulburari anxioaseau experimentat mai multe tulburari (5). Cea mai puter-nica comorbiditate este intre depresie si tulburarile an-xioase.

La nivelul populatiei generale din SUA s-a efec-tuat recent un studiu epidemiologic cu o larga reprezen-tare la nivel national (NCS), avand ca principal obiec-tiv analiza epidemiologica a tulburarilor psihiatrice co-morbide (6). Din acest studiu a reiesit ca prevalenta sipersistenta tulburarilor de dispozitie sunt cu mult maimici decat in cazul tulburarilor anxioase.

S-a estimat ca 17, 1% din cei 8098 de participantila studiu au intrunit o data in viata criteriile DSM IVTR pentru un episod depresiv major si 14,9% au pre-zentat o tulburare depresiva monopolara majora, in timpce 28,7% au avut o tulburare anxioasa de-a lungul vietii.De asemenea, s-a constatat ca persistenta depresieimajore, estimata grosier ca fiind raportul dintre preva-lenta actuala si prevalenta de-a lungul vietii, a fost cu15% mai mica decat persistenta tulburarii anxioase (7).

Analiza retrospectiva efectuata de o organizatie in-ternationala a evidentiat faptul ca pacientii cu comorbi-ditate depresiva si anxioasa au prezentat debutul tulbu-rarii anxioase inaintea depresiei (8). Aceste date retro-spective au fost confirmate de studii longitudinale petermen lung (9).

In studiul NCS (National Comorbidity Survey)peste doua treimi dintre cei care au prezentat de-a lungulvietii tulburare depresiva majora si anxietate au raportatin mod retrospectiv debutul tulburarii anxioase inainteaaparitiei depresiei. La numai 15,4% tulburarea depresivaa inceput inaintea primei tulburari anxioase, iar la 16%anxietatea si depresia au aparut in acelasi an (10).

In randul tulburarilor anxioase exista o variabili-tate considerabila in ceea ce priveste aceste pattern-uri.Se poate face o distinctie intre tulburarea de panica situlburarea prin anxietate generalizata pe de o parte sirestul tulburarilor anxioase.

Cea mai mare parte a participantilor la studiulNCS, ce prezentau o comorbiditate intre tulburarea de-presiva majora si tulburarea de panica (83,3%) sau tul-burarea prin anxietate generalizata (75,9%) au raportatdebutul depresiei fie inainte, fie in acelasi an cu tulbu-rarile anxioase. In comparatie cu aceste date, la pacien-tii cu comorbiditate intre depresia majora si celelaltetulburari anxioase (fobia sociala, agorafobia, tulburareade stres posttraumatica), depresia a fost primara intr-oproportie mult mai mica.

Atunci cand TDM este comorbida cu TP, debutulin acelasi an este foarte frecvent intalnit. Intervalul detimp intre aparitia TP sau a TAG (ca boli primare) sidebutul TDM (ca boala secundara) a fost mai scurtdecat spatiul temporal dintre oricare alta tulburare anx-ioasa si depresia secundara.

In cazul aparitiei primare a tulburarii depresive cudebut secundar al tulburarilor anxioase, nu se poateface o astfel e diferentiere intre decalajele de timp com-parative. Se ajunge indirect la concluzia ca debutul inacelasi an al asocierii depresie-TP si depresie-TAG im-plica aparitia simptomatologiei anxioase inaintea de-presiei (10).

In urma datelor prezentate, cercetatorii sustinideea, ca o evaluare riguroasa a prioritatii temporale ne-cesita din partea investigatorului depasirea unei simplecomparari a varstei debutului, punandu-se accent peexaminarea conditionarilor reciproce in ceea ce privestefactorii de risc. In acest demers trebuie luate in consid-erare prevalentele relative si distributia varstei de debutatat in cazul bolii singulare cat si in cazul comorbidi-tatii. O astfel de analiza poate fi realizata cu mai multaacuratete pe loturi din populatia generala decat pe loturiclinice (10).

Comorbiditatea anxios-depresiva are un prognosticmai sever decat depresia sau anxietatea pura (11, 12).

Dovezile date de studiile realizate pe gemeni ates-ta faptul, ca cel putin unele forme de comorbiditate din-tre depresie si anxietate se datoreaza mai degraba in-fluentelor genetice decat evenimentelor de viata precip-itante. Aceasta ipoteza patogenica se aplica cel maibine in cazul comorbiditatii dintre depresie si tulburareaprin anxietate generalizata (13, 14), modelul geneticsugerand ca genele pentru aceste doua tulburari suntidentice, iar factorii precipitanti de mediu diferiti.

DEPRESIA SECUNDARA DEPENDENTEI DESUBSTANTE PSIHOACTIVE

Comorbiditatea intre abuzul de substante psihoac-tive si tulburarile dispozitionale este frecvent intalnita,iar nediagnosticarea subtipului de tulburare afectiva areconsecinte nefaste. Prevalenta tulburarii depresive lapacientii cu abuz sau dependenta de alcool in momen-tul intrarii intr-un program terapeutic este intre 15- 67%(Hasin et al, 1988, Powell et al, 1982, cit. 15). Peste 15%din acesti pacienti comit suicidul. Tulburarea de dis-pozitie trebuie considerata ca diagnostic primar dacasimptomatologia afectiva persista peste 4 saptamani dela intreruperea consumului. In absenta unei diatezeafective, detoxifierea duce, de obicei, la reglarea pertur-barilor dispozitionale in cazul pacientilor, care au caprincipala problema abuzul de substante. Se descriesindromul tardiv de abstinenta (Satel s.a.,1991, cit.15),ce se manifesta prin oscilatii dispozitionale timp de cat-eva luni de la debutul sobrietatii, dar fara a indeplinicriteriile depresiei majore.

La 20-30% dintre alcoolici depresia dureaza sufi-cient de mult timp pentru a putea fi considerata tulbu-rare afectiva secundara (16). Aceasta apare dupa o evo-lutie de lunga durata a consumului de alcool, tabloulclinic intrunind criteriile episodului depresiv major cusentimente de pierdere a sperantei, idei autolitice si ten-tative de suicid. Suicidul la alcoolici este mult mai

Laura GHEBAUR, Dan PRELIPCEANU: Tulburarea depresivã secundarã în practica clinicã psihiatricã

18

frecvent decat in polulatia generala; 43% dintre cei carecomit un suicid de-a lungul vietii prezinta abuz saudependenta de alcool (Berglund 1998, cit.15). Principa-lii factori de risc pentru suicid sunt reprezentati dedebutul precoce al consumului de alcool, durata inde-lungata a dependentei, lipsa persoanelor de sprijin afec-tiv, a suportului social, recurenta episoadelor depresivesi prezenta complicatiilor somatice.

NEURASTENIA

Simptomatologia anxios-depresiva cronica carac-teristica sindromului neurastenic este consecinta supra-stimularii excesive. Pacientul este iritabil, manifestaapatie si oboseala (in special psihica). Tabloul clinicdescris de George Beard indica o predominenta a mani-festarilor anxioase: cefalee, hiperestezie cutanata la ni-velul extremitatii cefalice, dureri vertebrale, palpitatii,disconfort abdominal, extremitati grele, nevralgie disc-reta, hipersudoratie la nivelul mainilor si picioarelor,eritem facial, meteorosensibilitate, insomnie, tinitus.Pentru etiologia sindromului de oboseala cronica s-auluat in discutie ipoteze virale si imunologice, neconfir-mate insa de cercetari. Descrierea actuala sugereazapentru unele forme ale acestui sindrom un pattern detulburare anxioasa sau dispozitionala (17).

DEPRESIA POSTPSIHOTICA IN SCHIZOFRENIE

Tulburarea depresiva postpsihotica din schizofre-nie este reprezentata de un episod depresiv major, ceapare numai in faza reziduala a schizofreniei, imediatdupa remisia simptomelor din faza activa a episoduluipsihotic. Se caracterizeaza prin persistenta simptomelornegative sau a simptomelor fazei active, dar intr-oforma atenuata (de ex. credinte bizare, experiente per-ceptuale neobisnuite). Episodul depresiv major trebuiesa includa dispozitie depresiva (pierderea interesuluisau a placerii nu pot fi luate in considerare ca alterna-tive la tristete sau dispozitie depresiva). Uneori poateurma unui interval mai scurt sau mai lung de timp, liberde simptome psihotice. Pentru diagnosticul depresieipostpsihotice se exclud simptomele dispozitionale datede efectele fiziologice ale unei substante de abuz sau deo conditie medicala generala. De asemenea, trebuie ex-cluse simptomele negative datorate antipsihoticelor cla-sice - in special fenotiazine depot si cele care ramandupa controlul simptomelor pozitive. Pentru diagnos-ticul diferential o atentie deosebita trebuie acordata tul-burarii afective bipolare (18,19, 20).

DEPRESIA PE FONDUL TULBURARILOR DEPERSONALITATE

Psihopatologia afectiva duce la raspunsuri mal-adaptative. Acestea pot fi considerate consecinta unordistorsiuni cognitive si a conflictelor produse de dez-echilibrul emotional. Totodata ele pot fi interpretate incontext personologic. Cea mai mare problematica afec-

tiva apare in cazul tulburarii de personalitate border-line; ea apare mai frecvent la adolescente si femei tine-re, cu un istoric familial de tulburare dispozitionala.Criteriile de diagnostic DSM IV TR pentru aceasta tul-burare indica un amestec de simptome afective si com-portamentale. In tipologia diagnostica a tulburarilorafective la personalitatea borderline intra tulburareadistimica, ciclotimica, tulburarea afectiva bipolara tip IIprecum si o stare mixta. Baza terapeutica a acestor tul-burari o reprezinta agentii timostabilizatori, iar evolutiapoate fi marcata de episoade depresive majorerecurente si suicid. In practica clinica trebuie sa neindreptam atentia asupra unei atitudini terapeutice com-petente, vizand tulburarea de dispozitie si punand inumbra diagnosticul de pe axa II. Constatarile clinice audemonstrat ca perturbarile personologice dispar odatacu remisia simptomelor afective. Atunci cand unpacient "borderline" este diagnosticat cu depresie, iarraspunsul la ortotimizante este nesatisfacator, se ridicasuspiciunea unei tulburari afective bipolare tip II.

DEPRESIA SECUNDARA AFECTIUNILORSOMATICE

Acuzele somatice sunt frecvente in depresie. Per-turbarile sistemului vegetativ, consecinta a disfunctieihipotalamice din depresie, pot explica simptome pre-cum: palpitatii, sudoratie excesiva, cefalee (21). In anu-mite cazuri simptomele somatice pot reflecta experientehalucinatorii. Practicianul trebuie sa acorde o atentiedeosebita acuzelor somatice din depresie, deoarece elepot sugera o afectiune somatica preexistenta (22, 23).

Inainte de a diagnostica depresia la pacientul cusimptome depresive in contextul unei boli somatice,trebuie sa excludem pseudodepresia, caracterizata prin:

Afectarea functionalitatii datorata afectiuniimedicale.Anorexie si scadere ponderala secundare boliisomatice.Stres si demoralizare secundare spitalizarii.Durere si disconfort asociate afectiunii medi-cale.Efecte secundare ale medicatiei.

Simptomele care sustin tulburarea depresiva au-tentica sunt urmatoarele: anhedonie persistenta, dispo-zitie depresiva cu plans facil, lentoare sau agitatie psi-homotorie, scaderea initiativei, ideatie de devalorizare,de inutilitate, de culpabilizare si idei suicidare. Depre-sia poate fi suspicionata si in contextul refuzului pa-cientului de a primi ingrijire medicala. La pacientiivarstnici cu afectiuni medicale diagnosticul depresieiare un anumit grad de dificultate. Ei neaga adesea fap-tul ca sunt deprimati, dar acuza anxietate, oboseala situlburari de memorie. Simptomele hipocondriace si du-rerea sunt frecvente. Uneori poate sa apara un nega-tivism extrem. Daca la un pacient cu afectiune medicalasi depresie secundara o doza mica de antidepresivdeclanseaza agitatie, depersonalizare, iluzii se ridicasuspiciunea unei neoplazii oculte, cu posibila localizare

Revista Românã de Psihiatrie, seria a III-a, vol. IX, nr. 1, 2007

la nivel abdominal sau la nivelul sistemului nervos cen-tral.

Factori farmacologici si conditii medicale ce potproduce sindroame depresive (3, 19):

- Boli neurologice: scleroza multipla, boala Par-kinson, boala Huntington, traumatisme cranio-cerebrale, tumori cerebrale, crize partiale com-plexe, boala cerebro-vasculara.

- Boli endocrine: hipo si hipertiroidism, hiper-paratiroidism, hipopituitarism, boala Addison,boala Cushing.

- Boli de nutritie: pelagra.- Boli hematologice: anemia pernicioasa.- Boli metabolice: diabet zaharat, porfiria acuta

intermitenta.- Boli cardio-vasculare: infarctul miocardic, by-

pass coronarian, cardiomiopatii.- Neoplazii: carcinom pancreatic, sindroame pa-

raneoplazice in adenocarcinoamele pulmonare.- Boli autoimune: lupus eritematos sistemic,

poliartrita reumatoida.- Boli infectioase: sifilis tertiar, toxoplasmoza,

pneumonia cu v. Influenza, hepatite virale,mononuleoza infectioasa, SIDA.

- Boli pulmonare: bronhopneumopatia cronicaobstructiva.

- Boli gastro-intestinale: sindromul de colon iri-tabil, pancreatita cronica, ciroza.

- Factori farmacologici: interferon, antipsihoticefenotiazine, cicloserina, vincristina, vinblasti-na, indometacin.

- Toxine si metale grele: insecticide, taliu, mercur.La pacientul neoplazic relatia dintre simptomele

depresive sau tulburarea depresiva si procesul cancerosdobandeste o complexitate deosebita. Tulburarea de-presiva poate fi o reactie la afectiunea medicala si laagentii terapeutici specifici sau poate precede debutulneoplaziei. In acest ultim caz, atat depresia cat si pro-cesul proliferativ pot apare dupa un eveniment de viatanegativ.

Datele epidemiologice au stabilit anumite rate deprevalenta ale episoadelor depresive majore in functiede localizarea procesului neoplazic: 50% in cancerulpancreatic, 22-40% in cancerul orofaringian, 10-32% laneoplasmul mamar, 13-25% in neoplasmul de colon,23% pentru cancerele genitale, 17% in cazul limfomu-lui, iar 11% pentru neoplasmul gastric (24).

La pacientii cu transplant de maduva osoasa de-presia a fost depistata la 16% (25).

In cazul nonresponsivitatii terapeutice la pacientiicu tulburare depresiva si tulburare afectiva bipolara cuciclare rapida, hipotiroidismul a fost frecvent asociat(26). Cauza hipotiroidismului in majoritatea cazurilor afost tiroidita, sugerand astfel o legatura intre locusurilede susceptibilitate pentru depresia majora si cele impli-cate in etiopatogenia tiroiditei. O legatura patogenapoate fi stabilita si intre migrena si tulburarea depresi-va majora.

La pacientii cu tulburare depresiva si istoric recentde stroke riscul mortalitatii este de 8 ori mai mare com-parativ cu cei care au suferit un accident vascular cere-bral si nu prezinta simptome depresive (27).

Localizarea anatomica a leziunii postAVC are osemnificatie pentru dezvoltarea ulterioara a depresiei.Afectarea zonei prefrontale stangi si a ganglionilorbazali reprezinta factori predictivi pentru declansareatulburarii depresive (27). Leziunile emisferei drepte seasociaza cu dezvoltarea secundara a maniei (28).

Depresia este frecvent comorbida cu boala Alzhei-mer: 50% din pacientii cu boala Alzheimer indeplinesccriteriile pentru tulburare depresiva majora sau pentrutulburare distimica (29). Comparativ cu aceasta valoarenumai 2-3% din pacientii cu Alzheimer dezvolta manie.

Dementa cu aspect cortical din boala Alzheimer sediferentiaza greu din punct de vedere clinic de pattern-ul subcortical al pseudodementei din depresie. Depresiapoate agrava procesul deteriorativ din boala Alzheimer.

Dintre comorbiditatile endocrinologice relatiadepresiei cu hipotiroidismul are conotatii terapeuticebine cunoscute : strategia de augmentare cu T3 si T4 indepresie este bine cunoscuta. Acesti hormoni sunt reco-mandati si in tulburarea bipolara resistenta la stabiliza-tori ai dispozitiei, mai ales la subiectii rapid ciclanti(30, 31). Mecanismul serotoninergic din depresie arcorela cu variatii ale hormonilor tiroidieni. S-a con-statat un raspuns mai redus al TSH in urma stimulariicu TRH la depresivii respondenti la tratanebt cu fluox-etina, spre deosebire de cei ytayati cu nortriptilina.Deasemenea nivelele T3, T4 erau scazute la responden-tii la tratamentul cu fluoxetina si nortriptilina, iarraspunsul mai aplatizat al TSH coreleaza cu abuzul dealcool si severitatea depresiei (32).

Bibliografie

1. Cloninger CR, Martin RL, Guze SB, Clayton PJ. The empiri-cal structure of psychiatric comorbidity and its theoretical signifi-cance. In : Maser JD, Cloninger CR (eds) Comorbidity of mood andanxiety disorders. Washington DC: American Psychiatric Press,1990, 439 - 462.

2. Hong B, Smith MD, Robson AM, Wetzel RD. Depressivesymptomatology and treatment in patients woth end-stage renal dis-ease, Psychol Med 1987; 17: 185 -190.

3. Dubovsky SL, Buzan R. Mood disorders In: Hales RE,Yudofsky SC, Talbott JA (eds) Textbook of Psychiatry, 3-rd ed,Washington: American Psychiatric Press, 1999 , 498-499.

4. Akiskal HS. Anxiety:definition, relationship to depression andproposal for an integrative model. In: Tuma AH, Maser JD (eds).Anxiety and the Anxiety disorders. Hillsdale:Erlbaum, 1985: 787-797.

5. Robins LN, Locke BZ, Regier DA. Overview: psychiatric dis-orders in America. In: Robins LN, Regier DA (eds) Psychiatric dis-orders in America. New York: Free Press, 1991, 328-366.

6. Kessler RC. Comorbidity of depression and anxiety disorders. In:Montgomery SA, den Boer JA. SSRIs in Depression and Anxiety- sec-ond edition, Chichester, N York : John Wiley & Sons, 2001, 87-102.

7. Kessler RC, Zhao S. The prevalence of mental illness. In :Horwitz AV, Scheid TL (eds) Sociology of mental health and illness.New York : Cambridge University Press, 1999, 58 - 78.

8. Merinkangas KR, Angst J, Eaton W, Canino G. Comorbidityand boundaries of affective disorders with anxiety disorders and sub-stance misuse: results of an international task force. Br J Psychiat1996 ; 168: 58-67.

19

Laura GHEBAUR, Dan PRELIPCEANU: Tulburarea depresivã secundarã în practica clinicã psihiatricã

20

9. Murphy JM. Diagnostic comorbidity and symptom co-occurence: the Stirling County Study. In: Maser JD, Cloninger CR(eds) Comorbidity of mood and anxiety disorders. Washington DC:American Psychiatric Press, 1990, 153-176.

10. Kessler RC, McGonagle KA, Zhao S. Lifetime and 12-monthprevalence of DSM-III-R psychiatric disorders in the United States:results from the National Comorbidity Survey. Arch Gen Psychiat 51,8-19.

11. Kessler RC, Olfson M, Berglund P. Patterns and predictors oftreatment contact after first onset of a psychiatric disorder. Am JPsychiat 1998; 155: 62 - 69.

12. Weissman MM. Evidence for comorbidity of anxiety anddepression : family and genetic studies of children. In: Maser JD,Cloninger CR (eds) Comorbidity of mood and anxiety disorders.Washington DC: American Psychiatric Press, 1990, 349 - 365.

13. Kendler KS, Neale MC, Kessler RC, Heath AC, Eaves LJ.Major depression and generalized anxiety disorder: same genes (part-ly) different envirnments? Arch Gen Psychiat 1992; 49 : 716-722.

14. Kendler KS, Neale MC, Kessler RC, Heath AC, Eaves LJ.Major depression and phobias: the genetic and environmental sourcesof comorbidity. Psychol Med 1993 ; 23: 361 - 371.

15. Prelipceanu D. Descrierea clinica a tulburarilor legate de con-sumul de substante psiho - active. Tratament psihofarmacologic. In:Prelipceanu D, Voicu V (ed). Abuzul si dependenta de substante psi-hoactive. Bucuresti : InfoMedica:, 2004, 64-65.

16. Schuckit MA. Drug and alcohol abuse - clinical guide todiagnosis and treatment, V-th ed. New York: Kluwer Acad. / PlenumPubl, 2000.

17. Roth M, Gurney C, Garside RF, Kerr TA. Studies in the clas-sification of affective disorders: The relationship between anxietystates and depressive illness. Br. J. Psychiatry, 1972, 121:147.

18. Coryell W, Winokur G, Shea T, Maser J, Endicott J, AkiskalHS. The long-term stability of depressive subtypes, Am J. Psychiatry,1997, 151-701.

19. Akiskal HS. Mood disorders: Clinical features. In: SadockBJ, Sadock VA (eds) Kaplan & Sadock's Comprehensive Textbook ofPsychiatry- seventh edition, Philadelphia: Lippincott Williams &Wilkins, 2000, 1350-1370.

20. Frances A, Manning D, Marin D, Kocsis J, McKinney K,Hall W, Kline M. Relationship of anxiety and depression.Psycopharmacology 1992, 106, S82-S86.

21. Bronisch T, Hecht H. Major depression with and without acoexisting anxiety disorder: social dysfunction, social integration andpersonality features. J. Affect Dis, 1990,20 :151-157.

22. Weiss RD, Najavits LM, Mirin SM. Substance abuse andpsychiatric disorders. In: Frances RJ, Miller SI. (eds) ClinicalTextbook of Addictive Disorders, 2 -nd ed, New York : GuilfordPress, 1998, 291-300.

23. Creed F. Assessing depression in the context of physical ill-ness. In: Robertson MM, Katona CLE (eds) Depression and PhysicalIllness, Chichester, New York: John Wiley & Sons, 1997,5-20.

24. McDaniel JS, Musselman DL, Proter MR. Depression inpatients with cancer. Arch Gen Psychiatry 1995, 52:89-99.

25. Fann JR, Tucker GJ. Mood disorders with general medicalcondition. Current Opinion in Psychiatry 1995, 8:13-18.

26. Franco- Bronson K. The management of treatment-resistantdepression in the medically ill. Psychiatr Clin North Am, 1996,19:329-350.

27. Morris PLP, Robinson RG, Samuels J. Depression, introver-sion and mortality following stroke. Aust NZY Psychiatry, 1993,27:443-449.

28. Berthier ML, Kulisevsky J, Gironell A. Poststroke bipolaraffective disorder: clinical subtypes, concurrent movement disordersand anatomical correlates. J Neuropsychiatry Clin Neurosci, 1996,8:160-167.

29. Petracca G, Teson A, Chemerinski E. A double-blind place-bo-controlled study of clomipramine in depressed patients withAlzheimer' disease. J Neuropsychiatry Clin Neurosci, 1996, 8:270-275.

30. Stahl SS. Essential Psychopharmacology, 2-nd ed,Cambridge Univ.Press, 2000.

31. Fodoreanu L. Elemente de diagnostic si tratament in psihia-trie, Cluj - Napoca, Ed.Universitara "Iuliu Hatieganu", 2006.

32. Gendall KA, Joyce PR, Mulder RT, Luty SE.Thyroid Indicesand Response to Fluoxetine and Nortriptyline in Major Depression .J of Psychopharmacology, 2003, 17, 4 :431-437