Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie

download Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie

of 97

Transcript of Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie

  • 8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie

    1/97

    !

    UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE 

    “CAROL DAVILA” BUCUREŞTI 

    FACULTATEA DE FARMACIE

    DISCIPLINA DE TOXICOLOGIE

    LUCRARE DE LICENŢĂ Contribuții la cercetarea chimico-toxicologică a

    tramadolului

    Coordonator științific 

    Prof. Dr. Daniela Luiza Baconi

    Absolvent

    Stravela Maria

    2014

  • 8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie

    2/97

    #

    "#$%&'(

    Capitolul I. Introducere 5

    I.1. Motivarea alegerii temei 8

    I.2. Ipoteze de lucru 10

    Capitolul II. PARTEA GENERALĂ 

    II.1.Tramadolul: structură chimica și încadrare farmacologică  12

    II.1.1. Structură chimică 12

    II.1.2. Încadrare farmacologică  14

    II.2. Proprietăți farmacocinetice 17

    II.2.1. Absorbție  18

    II.2.2. Distribuție  19

    II.2.3.. Biotransformare 20

    II.2.4. Eliminare 22

    II. 3. Acțiunea farmacodinamica a tramadolului 22

    II.3.1. Mecanismul de acțiune  23

    II.3.2. Acțiunile farmacodinamice ale tramadoluluipe aparate și

    sisteme 25

    II.3.3. Farmacoterapie și farmacografie  27

    II.4. Profilul farmacotoxicologic al tramadolului 29

    II.4.1. Generalității  29

    II.4.2. Reacții adverse  29

  • 8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie

    3/97

    $

    II.4.3. Contraindicații  în utilizarea tramadolului. Interacțiuni cu

    alte medicamente și alte forme de interacține. 34

    II.4.4. Toleranță și dependență  38

    II.4.4.1. Potenți de abuz 38

    II.4.4.2. Dependența psihică și utilizarea în scopuri

    recreative 39

    II.4.4.3. Toleranța  40

    II.4.4.3.1. Definiție  40

    II.4.4.3.2. Mecanismul toleranței  41

    II.4.4.4. Dependența fizică și sindromul de abstinență  41

    II.4.4.4.1. Mecanismul sindromului de retragere 42

    II.4.4.4.2. Manifestarea clinică a sindromului de

    retragere 42

    II.4.5. Simptomatologie și tratamentul în intoxicația cu

    tramadol 43

    II.4.5.1. Generalalități  43

    II.4.5.2. Semne clasice ale intoxicației  44

    II.4.5.3. Consecințele supradozării 44

    II. 4.5.4. Tratamentul intoxicațiilor  45

    Capitolul III. PARTEA EXPERIMENTALĂ 

    III.1. Studiu cauzistic în intoxicațiile letale cu tramadol  47

    III.1.1. Prezentarea cazurilor 48

    III.1.2. Discuții  51

  • 8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie

    4/97

    %

    III.1.3. Concluzii 52

    III.2. Determinăribazate pe cromatografia în strat subțire  53

    III. 2.1. Considerații generale privind metoda cromatografiei în strat subţire. Motivarea experimentelor  53

    III.2.2. Evaluarea semicantitativă a tramadolului prin

    HPTLC 56

    III.2.2.1. Argument şi fundamentare  56

    III.2.2.2. Materiale și metode  60

    III.2.2.3. Rezultate și discuții  61

    III.2.2.4. Concluzii 68

    III.3. Studii chimico-toxicologice prin HPLC 69

    III.3.1. Metodă HPLC cu detecţie în fluorescență pentru

    dozarea tramadolului în plasmă 69

    III.3.1.1. Justificarea experimentelor 69

    III.3.1.2. Principiul metodei 71

    III.3.1.3.Materiale și metode  71

    III.3.1.4. Rezultate și discuții  74

    III.3.1.4.1. Elaborarea metodei: stabilirea

    condiţiilor experimentale. Validarea metodei  74

    III.3.1.4.2. Aplicabilitatea metodei pentru

    dozarea tramadolului în plasmă 81

    III.3.1.5. Concluzii 85

    CONCLUZII GENERALE 87

    BIBLIOGRAFIE 88

  • 8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie

    5/97

    &

    "#$%&'()*%*

    Tramadolul este un analgezic opioid, cu acțiune intensa, utilizat în tratamentuldurerilor acute sau cronice, de intensitate moderata  pânăla severa, de exemplu:

    durerea post-traumatica (răni, fracturi), nevralgii severe, durerea neoplazica, asociata

    infarctului miocardic sau intervențiilor diagnostice sau terapeutice.   În cazul

    administrării acute e posibil ca medicamentele să  producă efecte de recom pensă, dar

    și de întărire, ceea ce înseamnă  repetarea administrării.  Drept consecință se  produc

    modificări moleculare care, în cazul unui creier vulnerabil, va duce la o dorința de

    continuare a utilizării medicamentului,  crescând progresiv, incontrolabil. De aceea,utilizare incorectă a unor medicamente poate f i extrem de periculoasă, de

    imprevizibilă, mai ales atunci când se instalează dependența. (5).

    În acest caz intervine înțelegerea proceselor moleculare care duc la această 

    utilizare compulsivă, iar pe termen lung, la posibilitatea recăderii. În geneza abuzului

    de substanța, de drog, există anumite variabile care scot la iveală complexitatea

    interacțiunii drog de abuz/organism. Ele determină debutul, chiar și continuarea

    abuzului de drog. O primă variantă poate f i chiar drogul sau medicamentul având : 

      cost convenabil

       puritate mare

       potență eficientă

      disponibilitate

      administrare prin mai multe căi (mestecat, or al, intranazal, inhalare, i.v.)

    Există mai mulți factori care pot interveni în dezvoltarea abuzului, cum ar fi

    !  ereditatea-vulnerabilitatea

    !   probabilitatea unei experiențe anterioare plăcute 

    !  toleranța înnăscută 

    !  metabolismul substanței 

    !  viteza instalării toleranței dobândite 

    !  simptomele psihiatrice

  • 8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie

    6/97

    '

    !   predispoziție pentru un comportament de asumare a riscului și experiențe

    anterioare-așteptări. 

    Este și cazul tramadolului. Pacienții trebuie să fie educați cu privire la

    dependența de tramadol, mai ales că se ajunge la abuz datorită efectelor euforizante

     pe care le produce, ceea ce dezvolta apariția dependenței la doze repetate. Educarea

     presupune prevenirea utilizării recreaționale a tramadolului. (25).

    Introdus în clinică pentru tratarea durerii acute post-operatorii și a durerii

    cronice încă din ani ΄70, tramadolul a devenit cel mai popular analgetic din clasa sa.

    Interesul internațional a fost trezit când s-a descoperit că tramadolul nu acționează

    doar prin intermediul receptorilor opioizi, ci și prin inhibarea recaptării unor

    monoamine.

    Intraoperator tramadolul a fost utilizat ca parte a anesteziei ΄΄echilibrate΄΄, dar

    a fost asociat cu o mare incidență a depresiei respiratorii postoperatorie după aceste

    doze mari. Postoperator, tramadolul a dovedit o eficacitate bună atât i.v. cât și i.m. și

    chiar spinal. (23).

    Sunt câteva argumente ferme în favoarea tramadolului : 

      Dozele analgezice sunt comparabile cu petidina și de  10 ori mai mari decât

    morfina

      Parametrii hemodinamici și respiratori; sunt doar minim afectați 

      Riscul unei depresii respiratorii severe la dozele uzuale este neglijabil în

    comparație cu opioidele utilizate pentru analgezia post-operatorie

      În analgezia la naștere a dat rezultate bune fără depresie respiratorie la nou-

    nascut

      Este eficient în tratarea durerii din cadrul ischemiei miocardice, a colicii

    renale a traumatismelor

      Au fost publicate rezultate bune în tratarea dur erii neoplazice. (17).

    Realitatea medicală cea mai importantă care solicită tramadolul este durerea.

    Durerea este un simptom subiectiv și reprezintă o experiență senzorială și afectivă

    neplacută, cauzată de inflamații sau leziuni tisulare. (3).

  • 8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie

    7/97

    (

    Cu toate că durerea  pare a fi o experiență omogenă simplă, de fapt ea este o

    experiență complexă, implicând atât discriminarea senzorială precum și componente

    emoțional-cognitive și comportamentale. (33).

    Durerea acută foarte intensă, care declanșează starea de șoc, este o reacție deapărare, manifestată prin eliberarea masivă de opioizi endogeni și este nocivă ca și

    durerea acută prelungită și durerea cronică. Durerea acută prelungită antrenează

    tulburări funcționale ca: atrofii musculare, tulburări psihice (depresie și insomnie).

    Transmiterea durerii se face prin mai multe căi: căile aferente (fibre sensitive

    nociceptive somatice sau vegetative care conduc influxul nervos de la receptori către

    centrii nervoși; aceste fibre sunt incluse în nervii spinali și cranieni) și căile ascedente

    care conduc informația de la măduva spinării către centrii corticali și ajing să formeze

    două tipuri de fascicule: spino-talamic și talamo-cortical. (5, 44).

    Tramadolul este un analgezic morfinomimetc implicat în două categorii de

    sisteme: sistemul opioid endogen, în strânsă legatură cu sistemul substanței P (algic)

    și peptidele antiopioide și sistemul monoaminergic spinal (adrenergic și

    serotoninergic).

     Neurotransmisia opioidă este o transmisie modulatoare și realizează

    heterotransmisii presinaptice modulatoare cu transmisii activatoare ( P-ergică,

    adrenergică, dopaminergică, serotoninergică, glutamatergică). Această

    neurotransmisie are anumite funcții fiziologice și anume: antinocicepție-analgezie

     psihică și fizică, ridicând pragul perceperii durerii și pragul reacției la durere; euforie;

    modularea eliberării neuromediatorilor; comportamentul de stress alături de sistemul

    adrenergic și corticoid și ingestia de alimente. (68). 

  • 8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie

    8/97

    )

    +&$",-%*- -.*/*%"" $*+*"

    Tramadolul, ca analgezic opioid (în fapt un morfinomimentic atipic, cumecanism complex de acțiune), a fost introdus în terapie, inițial în Germania în anul

    1977. Sesizandu-se potențialul abuziv limitat, a fost prescris în mod excesiv, atât

     pacienților aflați în perioada  postoperatorie, cât și celor ce sufereau de durere cronică.

    Multe studii au sugerat că riscul de abuz sau de dependență la pacienții care

    iau analgezice opioide pentru tratarea durerilor este redus. În schimb, sunt puține date

    cu privire la prevalența abuzului în rândul pacienților care iau analgezice opioide pe

     perioade lungi de timp pentru dureri cronice.

    Tramadolul este un analgezic central, folosit atât parenteral cât și oral în

    tratarea durerilor moderate și severe; este considerat agent opioid atipic, deorece are

    mecanism complex și mixt de acțiune:  agonist slab opioid și inhibitor al recaptării

    noradrenalinei și serotoninei. (80).

    Tot acest mecanism complex relevă faptul că tramadolul prezintă o potență

    analgezică similară cu cea a codeinei sau a peptidinei. (21).

    Ameliorarea durerii este mediată de mecanismul agonist opioid slab asupra

    receptorilor opioizi, precum și de inhibarea recaptării de serotonină și noradrenalină.

    Aceasta e cauzată de tramadol și metabolitul său activ, O-desmetiltramadol.

    (+)- enantiomerul O-desmetiltramadolului are afinitate mai mare pentru receptorii

    opioizi μ decât (-)-enantiomerul sau decât ambii enantiomeri ai tramadolului. În plus,

    (+)-enantiomerul tramadolului inhibă preferențial recaptarea serotoninei , iar (-)-

    enantiomerul are cel mai potent efect inhibitor al recaptării noradrenalinei.(5).

    În literatura de specialitate se sugerează că tramadolul blochează receptorii

    glutamatului N-metil-D-aspartat (NMDA), cunoscuți a fi implicați în fiziopatologia

    durerii cronice. (37). Tramadolul, fentanilul, sulfetanilul, dar nu morfina, blochează

    canalele de sodiu voltaj-dependente. (97).

    Se consideră, în general, că tramadolul este lipsit de efecte adverse grave

    datorate mecanismului agonist opioid, cum ar fi riscul de depresie res piratorie și celde dependență. De acceea, spre deosebire de alte opioide, potențialul abuziv al

  • 8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie

    9/97

    *

    tramadolului este apreciat a fi destul de scăzut sau chiar   absent. (90), în ciuda

    raportării de cazuri de abuz și de decese care implică tramadolul. (26, 90, 80, 21).

    Etichetarea necorespunzătoare a produselor și necunoașterea potențialului

    abuziv au generat situația ca mulți medici să îl recomande dependenților de narcotice;

    ca urmare, s-au raportat numeroase cazuri de abuz și dependență. (19).

    Așadar, în prezent, tramadolul utilizat ca analgezic pe scară largă, interesează

    atât sub aspectul mecanismului său complex de acțiune, cât și prin prisma

     potențialului de abuz. Gândit inițial să aibă potențial scăzut de abuz, toleranță și

    dependență, rapoarte recente descriu însă potențialul de abuz și apariția de convulsii și

    reacții anafilactice în cazul tramadolului. (31, 56, 67, 70).

    În prezent, tramadolul nu este recomandat  paciențiilor cu dependență sau cu

    istor ie de dependentă de opioide, paciențiilor cu alergie la tramadol sau la alte

    opioide.

    Presupunerea că tramadolul este r emediu pentru ejacularea precoce, pentru

    orgasm prelungit și pentru a spori plăcerea sexuală, (după cum este promovat în multe

    magazine online, de droguri și în media), a maximizat la popularitatea lui și utilizarea

    masivă, în special în rândul tinerilor și a populației de vârstă medie. (77). De exemplu,Egipt sau în țările vecine; chiar rapoartele israeliene au remarcat că unele livrări de

    droguri în Gaza sunt de contrabandă  pe filiere din Egipt, tramadolul fiind cel mai

    utilizat dintre acestea. Prețul mai mic și disponibilitatea fără prescripție medicală  îl

    face foarte popular. Pentru că ameliorează simptomele psihosomatice legate de stress,

    cum ar fi durerile de cap și pe cele abdominale, precum și depresia și nervozitatea,

    apelul la tramadol se intensifică. 

    În prezent, tramadolul este utilizat ca analgezic în peste 100 de țări, în 75dintre acestea fiind medicament eliberat pe bază de prescripție medicală, fără

    clasificare de tip psihotrop sau narcotic.

  • 8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie

    10/97

    !+

    "0&$*1* '* .()%(

    Consumul crescut de opioide, necesitatea prevenirii supradoza jului și 

    alcătuirea unor tratamente adecvate de dezintoxicare a toxicomanilor a condus la

     perfecționarea metodelor de monitorizare terapeutică a acestora, dar și a metodelor se

    analiză. Tramadolul și metabolitul său activ, O-demetilat, pot fi determinați în sânge, 

     plasmă sau ser. Se controlează astfel pentru a diagnostica intoxicația și pentru a

    asigura asistența în ancheta medico-legală; aceasta din urmă dacă e vorba de trafic sau

    încălcare penală a legii. (53).

    Cele mai multe teste de screening nu dau o reacție pozitivă cu tramadolul sau

    cu metabolitul său principal. De aceea obiectivul părții experimentale vizează

    elaborarea unei metode mai performante de identificare și dozare. În acest sens, ne-am

     propus să evaluăm performanțele unei metode HPLC  pentru determinarea

    tramadolului din probe biologice.

    Metoda HPLC este utilizată frecvent în analiza cantitativă a medicamentelor.

    Ea permite, de asemenea, identificarea compusului analizat, comparând timpul  de

    retenție cu cel rezultat, în cazul soluției etalon a substanței de testat. Dozarea se face

    cu ajutorul unor soluții etalon care prezintă concentrații diferite, alcătuind astfel o

    curbă de dozare.(10).

    În abordarea cercetărilor, am luat în considerare următoarele ipoteze de lucru: 

    -  evaluarea posibilității de identificare și cuantificare a unor substanțe

    medicamentoase sau de abuz din matrice biologică (sânge, urină, omogenat

    tisular), la concentrații terapeutice și/sau toxice/letale reprezintă un obiectiv

    major al toxicologiei analitice

    apreciind f luorescența nativa a tramadolului din literatura de specialitate, ne-

    am propus elaborarea unei metode HPLC cu detecție în fluorescență pentru

    dozarea tramadolului din plasmă umană 

    -  în instituirea metodei am avut în vedere demonstrarea linearității pe

    domenii de concentrații în concordanță cu nivelele terapeutice și/sau toxice,

     precum și selectivitatea/specificitatea față de componentele din ser/plasmă, în

    acest sens acordând importanță specială procedeelor de izolare (extracție) din

     proba biologică. 

  • 8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie

    11/97

    !!

    II.PARTEA GENERALĂ 

  • 8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie

    12/97

    !#

    II. PARTEA GENERALĂ 

    II.1. Tramadol: structură chimică și încadrare farmacologică

    II.1.1.Structură chimică 

    :1-metoxifenil-2-dimetilaminometil-ciclo-hexanol

    Cis-Tramadol

     

    Trans-Tramadol

    Figura 1. Structura chimică a tramadolului 

  • 8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie

    13/97

    !$

    Din punct de vedere structural, tramadolul se aseamănă mult cu o versiune

    simplificată a codeinei, deoarece ambele substanțe conțin gruparea 3 metil eter. Sunt

    metabolizate amândouă prin aceeași cale hepatică, rezultând un metabolit activ cu un

    efect analgezic mai puternic decât medicamentul părinte, pentru codeină fiind

    morfina, iar pentru tramadol metabolitul O-demetilat.

    Tramadolul este un amestec racemic al enantiomerilor (1R,2R) și (1S,2S)

     prezintă o afinitate scăzută asupra receptorilor μ. Enantiomerul +(1R,2R). Se știe că

    este de aproximativ 4 ori mai potent decât –(1S,2S) în ceea ce privește afinitatea

     pentru receptorii opioizi μ  sau recaptarea 5HT, în timp ce acesta din urmă este

    responsabil pentru efectele inhibării recaptării noradrenalinei. În concluzie, aceste

    mecanisme produc un efect analgezic sinergic. (43).

  • 8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie

    14/97

    !%

    II.1.2. Încadrare farmacologică 

    Tramadolul este un analgezic din clasa opioidelor cu acțiune centrală, utilizat

     pentru tratarea durerilor de intensitate moderată, severă, acute și cronice.

    Tramadolul este o mixtură racemică a doi enantiomeri, fiecare dintre ei având

    afinități  diferite pentru diversi receptori. (+) Tramadolul este un agonist selectiv al

    receptorilor μ  și inhibă preferențial recaptarea serotoninei, pe când (-) Tramadolul

    inhibă, în mod special, recaptarea noradrenalinei. Cei doi enantiomeri este atât

    complementară, cât și sinergică, rezultat fiind efectul analgezic al (+/-) Tramadolului.

    Tramadolul a demonstrat o biodisponibilitate de 68%, după administr area

    orală, valoarea de vârf a concentrației serice fiind atinsă în două ore. Eliminarea este  descrisă ca  bicompartimentală, cu un timp de înjumătățire de 5,1 ore pentru Tramadol

    și de 9 ore pentru derivatul M1 după o singură doza orală de 100 mg. Aceasta explică 

    acumularea în două componente-medicamentul primar și derivatul săuîn timpul unui

    tratament cu doze multiple de Tramadol. (101, 14).

    Doza zilnică de Tramadol recomandată este de 50-100 mg la fiecare 4-6 ore,

    doză totală maximă fiind de 400 mg pe zi. După o doză unică de 100 mg durata

    efectului analgezic este de aproximativ 6 ore. Efectele secundare, în special greața,sunt dependente de doza (mai probabil apare dacă doza de încărcare este mare).

    Reducerea acestei doze în timpul primelor zile de tratament este un factor important

     pentru îmbunătățirea tolerabilității.

    Se poate administra Tramadolul concomitent cu alte analgezice, în special cu

    cele cu acțiune periferică, în timp ce medicamentele care deprimă funcția SNC pot

    spori efectul sedativ al Tramadolului. Nu va fi administrat împreună cu IMAO și va fi

    evitată administrarea concomitent cu medicamente antidepresive centrale.

    Tramadolul are proprietăți farmacodinamice și farmacocinetice care fac puțin

     pro babilă ajungerea la dependența, ceea ce s-a demonstratprin diverse studii

    controlate și de supraveghere post-marketing. Acestea au relevat, în puține cazuri,

    toleranța sau abuzul de Tramadol. În consecință, este sigur și valoros în tratarea mai

    multor tipuri de durere, fără indicație de opioide puternice. (90, 49).

  • 8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie

    15/97

    !&

    -Activitatea analgezică 

    Într-un studiu dublu orb încrucișat la voluntari sănătoși cu durere indusă de

    stimularea transcutanată selectivă a nervului sciatic, efectul analgezic al Tramadolului

    -100 mg oral a fost superior celui placebo. După administrarea Tramadolului, peak-ul

    efectului analgezic a aparutși a persistat timp de 6 ore.

    În compararea Tramadolului cu metamizolul s-a demonstrat că efectul

    Tramadolului 100 mg a fost superior dozelor de 500 și 1000 mg metamizol; în doza

    de 50mg a fost echivalent cu metamizolul în doza de 1000mg. Folosind stimularea

    electrică cutanată, nu s-a decelat o diferență semnificativ statistică între efectul

    analgezic al petidinei (1mg/kgc) și cel al Tramadolului (2mg/kgc). (21).

    -Efecte asupra respirației

    Analgezicele opioide cu prototipul lor, morfina, cauzează o scădere a sensibilității

    centrului respirator la CO2, cu scăderea frecvenței respiratorii și creșterea

    concentr ației CO2 alveolar. Descreșterea ratei respiratorii ar putea să se datoreze mai

    mult unei analgezii efective, decât unei deprimări veritabile a respirației. 

    La voluntari sanatoși literatura precisează că o doză i.v. de Tramadol de 1 sau

    1,5 mg/kgc a produs o deprimare a respirației cu o dependență de doza, mai mică

    decât în cazul morfinei. Postoperator, o doză de 100 mg Tramadol i.v. a produs efecte

    fără relevanță clinică asupra respirației sau a produs o reducere a respirației în funcție

    de doza, dar mai mică decât  morfina. Și față de nalbufina, Tramadolul are aceeași

    scădere mai redusă a ratei respiratorii pe un lot de copii de 1 -9 ani. În schimb

    oxicodona a produs o deprimare semnificativă a respirației față de Tramadol. (21, 45).

    Tramadolul administrat la copii (2-10 ani) a avut efect mai redus asupra

    respirației (p

  • 8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie

    16/97

    !'

    -Efecte hemodinamice

    Observațiile clinice marcate în literatură notează că la voluntari sanatoși, 100mg de

    Tramadol în bolus i.v. a cauzat o creștere a frecvenței cardiace cu 7bpm și o creștere a

    tensiunii arteriale sistolice și diastolice cu 6 și, respectiv, 14mmHg, după o perioadăde 5-6 min de la administrare (21). Postoperator, pacienții tratați cu Tramadol 100 mg

    sau în doză de 1,5 mg/kgc în bolus a produs efecte tranzitorii și nesemnificative după

    5-10 min după administrare. Același lucru s-a observat și în cazul administrării

    Tramadolului în perfuzie continuă sau în analgezia PCA. (22).

    Tramadolul s-a dovedit sigur în doza de 50 mg în cazul infarctului miocardic

    sau al anginei pectorale instabile,  pentru că nu a modificat semnificativ frecvența

    cardiacă sau tensiunea arterială. (21).

    În doza de 50 mg i.v., Tramadolul administrat la pacienții cu boala

    coronariană nu a produs o modificare semnificativă a frecvenței cardiace a  presiunii

    aortice sau a rezistenței periferice totale; dar a produs o creștere a rezistenței arterei

     pulmonare și un efect inotrop negativ asupra miocardului ventricului stâng.

    Tramadolul reprezintă echivalentul sintetic al codeinei și un posibil pas înainte

     pe scara dezvoltării analgeziei. Poate că nu este mai eficient decât codeina saudihidrocodeina, dar este mult mai bine tolerat și  există o mai mare flexibilitate în

    dozaj. Este un analgezic central cu o afinitate scazută pentru receptorii opioizi. Este

    înregistrat ca opioid de OMS (1996), dar și ca inhibitor al recaptării monoaminelor

    (noradrenalină, serotonină) la nivel de sistem nervos central; aceasta îi conferă efect

    în durerea neuropată. 

    Combinația  de tramadol și AINS permite reducerea dozelor de tramadol și

    scăderea posibilelor reacții adverse. Ca precauții de administrare, trebuie precizat că prima fiolă nu se administrează direct intravenos, ci diluat în min 100 ml ser

    fiziologic, lent. Administrarea rapidă i.v., mai ales la tineri, la femei, persoane cu

    diskinezie biliară poate provoca emeză incoercibilă. Tramadol retard asigură un bun

    transfer la analgezia per os. Este mai bine tolerat decât forma cu eliberare imediata.

    Eli berarea lenta a substanței active il face de preferat pentru controlul durerii de

    repaus. (17).

  • 8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie

    17/97

    !(

    II.2. Proprietăți farmacocinetice 

    -Absorbția tramadolului după administrarea orală este independentă de aportul

    concomitent de alimente; metabolizarea tramadolului la primul pasaj hepatic este de

    maxim 30 %.

    - Tramadolul se distribuie bine în țesuturi; se leagă de proteinele plasmatice în

     proporție de 20%. Volumul aparent de distribuție este de aproximativ 2,71/kg.

    -Tramadolul traversează  bariera hemato-encefalică și feto- placentară; se excretă în

    cantitate mică în laptele matern. 

    -Tramadolul este metabolizat la nivel hepatic..

    -Timpul mediu de înjumătățire plasmatică al tramadolului și al metaboli tului activ

    este de aproximativ 6 ore, respectiv 7,4 ore. Timpul mediu de înjumătățire plasmatică

    este prelungit la pacienții cu insuficiență renală.

    -Tramadolul și metaboliții săi sunt eliminați aproape în totalitate pe cale renală, numai

    o-des-metil-tramadol este activ din punct de vedere farmacocinetic.

    -Relația dintre concentrația plasmatică și efectul analgezic este dependentă de doză;

    nu se exclude o variabilitate individuală.

    -Biodisponibilitatea absolută la tramadol administrat i.m. este de 100%.

    -Timpul de înjumătățire pentru resorbția produsului este de circa 0,6 ore. 

    -Substanța posedă o înaltă afinitate tisulară; legarea de proteine atinge 20 %.

    -Timpul de înjumătățire referitor la eliminarea produsului este independent de modul

    de administrare și atinge circa 6 ore; în tulburări ale funcțiilor renale și hepatice,

    timpul de înjumătățire prezintă o ușoară creștere. În cazul unor tulburări severe ale

    unor organe (de exemplu, ciroză hepatică, clearance al creatininei

  • 8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie

    18/97

    !)

    selectivă acțiune, având o afinitate de circa 200 ori mai mare pentru receptorii

    miu, decât tramadolul și având un timp de înjumătățire de 9 ore comparativ cu

    cele 6 ore ale tramadolului. Se pare că un procent de circa 6%din populația

    globului are o activitate mult mai lentă a CYP2D6, ceea ce duce în cazurile

    respective la o reducere a efectului analgezic. Faza a II a metabolismului

    hepatic duce la formarea de mataboliți solubili în apă și în concecință apți

     pentru eliminarea renală. 

      Izoforma CYP3A4 (interacțiuni Ika asocierea cu inductoare ale activității

    izoformei CYP3A4). (11, 13, 30).

    II.2.1. Absorbție 

      Tramadolul prezintă o absorbție  în tractul gastrointestinal  orală foarte bună

    (90%), în cazul administrării orale,în funcție de gradul său de lipofilie.

      Biodisponibilitatea tramadolului după administrarea orală este de aproximativ

    70%, iar prezența alimentelor în stomac nu afectează absorbția tramadolului. 

      Biodisponibilitatea crește cu vârsta și scade la pacienții cu insuficiență renală

    sau hepatică. După administrarea intramusculară sau rectală,

     biodisponibilitatea este de 100% și respectiv 78%. Concentrațiile maxime

    serice se înregistrează după 2-3 ore, iar metabolitul său activ, O

    demetiltramadol are un timp de înjumătățire destul de lung. Cel puțin aparent,

     potență este de două până la șase ori mai mare decât medicamentul părinte, de

    aici și unele efecte toxice ale tramadolului. (32).

      La 0,7 ore după administrare, se înregistrează o concentrație plasmatică de 100

    mg/l (valoarea minimă pentru acțiune analgezică) timp de 9 ore. Există o

    diferența între tramadolul absorbit și cel metabolizat, disponibil;  explicația

     probabilă este metabolizarea în proporție mică (maxim 30%) la primul pasaj

    hepatic.

      După 2 ore de la  administrarea comprimatelor cu eliberare prelungită, apar

    concentrații plasmatice terapeutice; concentrațiile maxime apar la 4 ore și se

    mențin timp de până la 12 ore. După administrarea orală a 100 mg clorhidrat

    de tramadol, concentrația plasmatică maximă Cmax este de 141±  40 ng/ml

  • 8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie

    19/97

    !*

    du pă 4,9 ore. După 200 mg clorhidrat de tramadol, Cmax este de 260 ± 62

    ng/ml după 4,8 ore. Concentrațiile de echilibru (΄΄starea de echilibru΄΄) apar la

    2 zile de la începerea tratamentului cu doze multiple. (46).

    II.2.2.Distribuție 

      Tramadolul se distribuie larg în țesuturi. Volumul de distribuție după

    administrarea orală la voluntari tineri este de 203 ±  40 litri, iar după

    administrarea i.v. este de 1,02 minute, iar T ½ de 141,9 minute. 

     

    Cinetica eliminării poate fi descrisă bi-compartimental cu un T ½ de5,1 ore pentru tramadol și 9 ore pentru derivatul M1, după o singură

    doză de 100 mg.Aceasta explică acumularea de aproximativ 2 ori  mai

    mare a substanței originare și a derivatului M1, observată  în

    tratamentul cu doze repetate. La pacienții cu vârstă peste 75 ani, timpul

    de înjumătățire poate fi prelungit de aproximativ 1,4 ori. După

    administrarea de tramadol i.v. la copil (2mg/kg) T ½ este 6,4 ore, cu un

    volum de distribuție de 3,1 l/kg și un clearance plasmatic de 6,1ml/kg/min, similar cu valorile la adult. (34). 

      Tramadolul este rapid și aproape complet absorbit după injectare i.m.

     Nu se produc diferențe relevante terapeutic după administrarea i.m. și

    i.v. Nivelul seric minim efectiv este atins în câteva minute și se

    menține pentru 9-10 ore în ambele cazuri. Concentrația serică maximă

    apare după 2-6 (3,3) ore de la administrarea rectală la o valoare de 294

    ng/ml. T ½ a=1,38 ore față de 1,78 la administrarea i.v. T ½ b=5,7 ore,aceeași valoare și pentru i.v. (46).

      Legarea de proteinele plasmatice este de 20%.

      Tramadolul traversează barierele hemato-encefalică și feto- placentară.

    Concentrațiile din sângele ombilical reprezintă 80% din cele materne.

    În laptele matern se excretă cantități foarte mici din substanța activă și

    din derivatul său O-demetilat (0,1% respectiv 0.02% din doza

    administrată). (34).

  • 8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie

    20/97

    #+

    II. 2.3. Biotransformare

      Prin dezalchilare oxidativă și prin glucuronoconjugare, tramadolul se

     biotransformă, iar eliminarea se face la nivel renal. Procesul de

     biotransformare are loc în prezența sistemului oxidativ microzomal

    hepatic care este dependent de citocromul P450, cu izoforma CYP

    2D6, rezultând un metabolit activ și izoforma CYP 3A4. La nivelul

    acesteia din urmă pot avea loc interacțiuni medicamentoase cu unele

    substanțe inductoare ale acestei enzime. (17).

      30% din acesta este excretat prin rinichi ca atare, în timp ce restul este

    metabolizat prin N- și O- demetilat, urmată de o conjugare cu acidul

    glucuronic și sulfat. (32).  În urină s-au identificat unsprezece metaboliți cu diferențe cantitative

    interindividuale.

      Studiile pe animale au evidențiat că O-demetiltramadolul este de 2-4

    ori mai potent decât substanța activă. Timpul de înjumătățire

     plasmatică, t 1/2, β (6 voluntari sănătoși) este în medie de 7,9 ore (5,4-

    9,6 ore) și este aproximativ egal cu cel al tramadolului.

     

    Inhibarea izoenzimei CYP2D6 implicate în biotrasnformareatramadolului poate afecta concentrația plasmatică a tramadolului și a

    metabolitului său activ, existând posibilitatea reducerii activității  sale

    analgezice sau a reducerii apariției reacțiilor adverse severe. 

      Investigațiile analitice de stereospecificitate au pus în evidență faptul  

    că 5-10% dintre caucazieni sunt metabolizatori lenți (PMS) datorită

    capacității scăzute a izoformei de metabolizare a substratelor și prin

    urmare la nivelul microzomilor acestor subiecți există o cantitate mică

    de metabolit activ format.

      Datorită cantității foarte mici de metabolit al enantiomerului +, de la

    nivelul metabolizatorilor lenți, tramadolul poate produce efecte

    nonxopioide la pacienții cu PMS sau poate produce efecte opioide

    rapide la metabolizatorii rapizi, cu modificarea probabil a profilului

    farmacologic și farmacodinamic. (27).

  • 8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie

    21/97

    #!

    Figura 2. Biotransformarea tramadolului

  • 8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie

    22/97

    ##

    II.2.4.Eliminare

    Tramadolul și metaboliții săi se elimină în procent de 90% pe cale

    renală și 10% se escretă prin fecale. Cinetica de eliminare poate fi descrisă ca

     bicompartimentală, cu un timp de înjumătățire pentru tramadol de 5,1 ore și untimp de înjumătățire de 9 ore pentru metabolitul său M1, după o singură doză

    de 100 mg de tramadol. Din aceasta reiese o dublă acumulare, a

    medicamentului părinte și a metabolitului sau M1, observată  în timpul

    tratamentului cu doze multiple de tramadol.

    La pacienții care suferă de insuficiență renală sau hepatică, timpul de

    înjumătățire este destul de crescut; de aceea sunt necesare reduceri ale dozei și 

     prelungirea intervalului dintre doze.

    Metabolizarea tramadolului și al M1 este redusă la pacienții cu ciroză

    he patică severă, cu ajustarea dozelor . La pacienții cu ciroză hepatică, s-a

    determinat un timp de im jumătățire plasmatică prin eliminare de 13,3 ± 4,9

    ore (tramadol) și de 18,5 ± 4,9 ore (O-demetiltramadol), iar într -un caz izolat

    22,3 ore, respectiv 36 ore. În cazul insuficiențelor renale   (clearance-ul

     plasmatic al creatininei

  • 8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie

    23/97

    #$

    Acţiunea analgezica se instalează rapid si durează mai multe ore.  Tramadolul poseda

    și o acţiune antitusiva, și una depresiva asupra SNC.

    Ca analgezic opioid cu acţiune centrală acţionează ca agonist neselectiv al receptorilor

    opioizi μ, κşi δ, cu o afinitate mai mare pentru receptorii μ. Alt mecanism de acţiunecare contribuie la efectul analgezic este inhibarea recaptării noradrenalinei şi

    amplificarea eliberării serotoninei. 

    Tramadolul are şi acţiune antitusivă prin mecanism central. Dozele uzuale de

    tramadol nu deprimă respiraţia,  ( observată în cazul morfinei), nu afectează 

    motilitatea gastro-intestinală, iar riscul dependenţei este mic. Efectele asupra

    sistemului cardio-vascular sunt nesemnificative. Potenţa tramadolului este de 1/10-1/6

    fată de cea a morfinei. (40, 35).

    Dozarea trebuie sa fie adaptata intensităţii durerii si sensibilităţii individuale a

     pacientului. adulţi si copii peste 14 ani: in general, se va utiliza o fiola de Tradolan

    fiole ca doza unica. Daca in răstimp de 30-60 minute durerea nu dispare, se

     poateutiliza o a doua fiola de Tradolan fiole. Daca din tabloul clinic rezulta ca ar

     puteafi necesara o doza mai mare, se administrează de la inceput o fiola de 100 mg ca

    doza unica. De regula, este suficient de 3-4 ori pe zi câte o fiolă  de 50-100 mg

    tramadol. In general, nu este bine sa se depăşească o doza totala zilnica de400 mg

    tramadol cu excepția durerilor datorate tumorilor si ale stărilor dureroase

     postoperatorii. La copiii sub 14 ani, tramadolul poate fi utilizat ca doza unica de

    1 - 2 mg/kg corp, începând de la vârsta de 1 an. 

    I.v. (injectare lenta sau perfuzie împreuna cu o soluţie diluata compatibila), i.m.

    sau s.c.

    II.3.1.Mecanismul de acțiune 

    Tramadolul ca agonist slab al receptorilor opioizi μ, κ  şi δ,  prezintă un

    mecanism mixt de acțiune şi capacitatea de a inhiba recaptarea noradrenalinei şi

    serotoninei. (74, 54).

    Cu o afinitate de 10 ori mai slabă pentru receptorii μ  faţă de codeină şi de

    aproximativ 6000 de ori faţă de morfină, tramadolul îşi exercită efectul asemănător

  • 8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie

    24/97

    #%

    dexpr opoxifenului şi codeinei, cu un efect analgezic care se instalează rapid şi

    durează câteva ore. 

    Fiind analgezic morfinomimetic, tramadolul produce analgezie supraspinală,

    spinală și periferică.  prin activarea receptorilor. Activarea receptorilor μ  determinăanalgezie supraspinală, deprimare respiratorie marcată, scăderea tranzitului cu apariţia

    constipaţiei, euforie, sedare, mioză, dependenţă fizică, imunodepresie. Pe când

    activarea receptorilor μproduce analgezie spinală, disforie, mioză, sedare, halucinaţii,

    deprimare respiratorie slabă. Receptorii δ  prin activare, ajută la îndeplinirea efectelor

    receptorilor μ  şiκ. Tramadolul acţioneză in controlul descendent al intensităţii

    informaţiei referitoare la durere, care se transmite din maduva spinării  până la creier

    cu ajutorul sinapselor. Acestea din urmă favorizează controlarea intensităţiisensibilităţii dureroase de către creier prin unii axoni descendenţi. Intensitatea poate fi

    atenuată cu ajutorul receptorilor aflaţi în substanţa cenuşie  periapeductală. producând

    analgezie supras pinală; sau cu ajutorul unor receptori k de la nivelul măduvei spinării,

    realizând analgezia spinală. (17).

    Receptorii opioizi sunt cuplaţi de proteinele Gl, iar activarea acestora inhibă

    adeoilatciclaza, determinând scăderea concentraţiei intracelulare de  AMPc. În urma 

    fixării tramadolului de receptorii specifici, se pot deschide unelecanale de potasiu sau

    închide  unele canale de calciu voltaj-dependente. Unii autori consideră că

    administrarea cronică de opioizi ar determina o creştere a sintezei de AMPc

    intracelular pe alte căi decât adeniiatciclaza inhibată de aceştia. Această creştere

    compensatorie poate explica fenomenul de toleranţă şi sindromul de  abstinenţă, fiind

    necesare doze din ce în ce mai mari pentru a scădea cantitatea de AMPc; iar la

    întreru perea administr ării medicamentului, celulele vor conţine o concentraţie prea

    mare de AMPc; rezulta o inversare a activităţii opioidului. (28).

    Sistemul descendent inhibitor are un rol important în analgezie. Una din căile

    importante pornește din regiunea periapeductală cenușie (PAG) a mezencefalului și

    face prima sinapsă în nucleus raphae magnus și apoi se proiectează la măduva

    spinării. Neurotransmițătorul eliberat în această cale este serotonina.O altă cale

    descendentă pornește din locus ceruleus din punte. Neurotransmițătorul eliberat este

    noradrenalina, care pare să inhibe răspunsul dureros în maduva spinării printr -un

    mecanism alfa-adrenergic. Zona PAG, rafeul și cornul posterior al măduvei spinării

  • 8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie

    25/97

    #&

    conțin o mare densitate de peptide opioide endogene și receptori opioizi. Mecanismul

     prin care analgezicele opioide inhibă percepția durerii implică în parte activarea căilor

    descendente serotoninergice și noradrenergice. (29).

    Într -un studiu recent (30), efectul antinociceptiv al Tramadolului în testul Tail-

    flick la șoareci a fost complet antagonizat de naloxona sugerând un mecanism de

    acțiune opioid. S-a legat însă cu afinitate modestă de receptorii miu și cu afinitate

    slabă de receptorii kappa și delta, valorile Ki fiind de 2.1, 57.6 și 42 .7 microM,

    respectiv. Deci, componenta opioidă a antinocicepției induse de tramadol este mediată

    de receptorii opioizi miu.În contrast cu testul tail-flick la șoareci, antinocicepția

    indusă de tramadol în testul de contorsionare la șoareci, hot plate la șoareci sau hot-

     plate la șobolani a fost doar parțial antagonizată de naloxonă, implicînd o componență

    nonopioidă. A inhibat în vitro recaptarea sinaptosomală de NA și 5HT cu Ki de 0,8 la

    1,0 micromol/L respectiv. În același test, morfina, codeina și dextropropoxifenul au

    fost inactive la 10 micromol/l. Tramadolul la concentrațiile de 10 la 100 micromol/l

    nu a inhibat recaptarea dopaminei, 5-adenozinmonofosfatului sau a GABA. (31, 35).

    În unele experimente (20), Tramadolul a inhibat recaptarea noradrenalinei   și

    serotoninei, în timp ce iohimbina șiritanserina au blocat antinociceptia produsă de

    administr area intratecală a Tramadolului, dar nu a morfinei, în testul tail flick la

    șobolani. Efectul analgezic al Tramadolului a fost semnificativ scăzut de iohimbina și

    idazoxan –  antagoniști alfa 2- și aproape complet abolit când ș-a administrat în același

    timp naloxona.

    II.3.2. Acțiunile farmacodinamice ale tramadolului pe aparate și

    sisteme

    Tramadolul prezintă acţiune analgezică ce presupune:

    - împiedicar ea transmiterii impulsurilor nociceptive, la nivelul căilor spino-talamice şi

    talamo-corticale; împiedicarea perceperii durerii la niveltalamic şi cortical; 

    - creşterea pragurilor de percepere a durerii şi de reacţie la durere, cu înlăturarea

    reacţiilor psihice, vegetative şi somatice;

    Eficacitatea în durerea somatică şi viscerală se manifestă : 

  • 8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie

    26/97

    #'

    a.  La nivelul SNC prezintă acţiune analgezică  de inhibiţie, cu sedare şi

    somnolenţă, crescând această acţiune analgezică şi scăzând puterea de

    concentrare, munca fizică şi intelectuală. Deprimă centrul respirator bulbar cu

    scăderea sensibilităţii centrului la C02 (agoniştii μ şi 2), deprimă centrul tusei,

    având un efect uşor antitusiv şi stimulează centrul vomei. (16).

    b. 

    La nivelul aparatului respirator, tramadolul produce deprimare respiratorie

     prin deprimarea centrului respirator,  bronhoconstricţie prin eliberarea de

    histamină şi deprimarea tusei prin deprimarea centrului tusei.

    c.  La nivelul aparatului digestiv poate produce vărsături, greaţă, creşterea

    tonusului muşchilor tubului digestiv şi scăderea peristaltismului. scăderea

    secreţiei digestive, contracţiasfincterelor piloric şi anal, (consecinţă, scăderea

    tranzitului şi constipaţia) şi contracţia sfincterului Oddi, (creşterea tensiunii în

    arborele biliar).

    d.  La nivelul aparatului renal, tramadolul produce creşterea tonusului

    sfincterului. a vezicii urinare, detrusorului şi uretrelor, apărând retenţiă

    urinară.

    e.  La nivelul aparatului genital, tramadolul creşte tonusul uterului gravid, cu

    întârzierea relaxării şi reducerea frecvenţei contracţiilor.

    f. 

    La nivelul ochilor, prin activarea receptorilor opioizi μ  şi k poate produce

    mioză, prin  contracţia muşchilor circular i; aceasta are loc datorită

    mecanismului colinergic, dar şi opioidergic.

    g.  Pe aparatul cardiovascular prezintă efecte reduse cu tendinţă la hipotensiune,

    mai ales agoniştii δ. (87).

    Acţiunea analgezică a tramadoluiui nu este pe deplin înţeleasă, dar are o

    acţiune strâns legată de modularea noradrenalinei şi serotoninei, în plus faţă de

    acţiunea relativ slab agonista asupra receptoriloropioizi. Contribuţia acestei acţiuni

    non-opioide este demonstrată de faptul că efectul analgezic al tramadoluiui nu este

    complet anulat de către antidotul naloxona. 

    Proprietăţile tramadolului de modulare a serotoninei îi dau acestuia

     posibilitatea să interacţioneze cu alţi agenţi serotoninici. De aceea, când acesta este

    asociat cu ÍSRS, riscul de apariţie a toxicităţii serotoninergice creşte, mai ales că

    aceştia, nu doar potenţează acţiunea serotoninei, ci şi inhibă metabolismultramadolului. De asemenea, acesta este considerat a fi un antagonist al receptorilor

  • 8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie

    27/97

    #(

     NMDA (acidului N-metil-d-aspartic). având o potenţială aplicabilitate în durerea

    neuropatică. (37).

    Tramadolul are o acţiune inhibitoare asupra receptorilor 5HT2C, acest

    agonism putând fi parţial responsabil de reducerea simptomelor depresive şi obsesiv-

    compulsive.

    Metabolitul primar al tramadoluiui, O-demetiltramadol, este considerat a fi

    mult mai potent, având o afinitate mai crescută  asupra receptorilor opioizi decât

    medicamentul părinte. Astfel, tramadolul este pe de o parte un prodrog. a cărui

    acţiune farmacodinamică mai potentă se pune în evidenţă prin dezalchilarea oxidativă

    şi anume prin obţinerea metabolitului care prezintă;pe de altă parte are acțiune

    inhibitoare recaptării noradrenalinei, antagonism asupra receptorilor muscarinici M1

    şi M3. (69).

    II.3.3. Farmacoterapie și farmacografie 

    Tramadolul este indicat în dureri moderate, cronice şi acute, fiind recomandat

     pacienţilor la care analgezicele nonopioide nu au efect, dar şi acelor pacienţi al căror

    tratament cu AINS le este contraindicat.

    Exista anumite reguli care caracterizează farmacografia cu analgezice

    morfinomimetice, reguli care atestă că dozele iniţiale trebuie sa fie  doze eficace

    minime,care sunt crescute în funcţie de sensibilitatea fiecărui pacient în parte și sunt

    dependente de reacţia acestuia la durere. Acestea sunt relevate prin anumite semne

    clinice de persistenţă a durerii, cum ar fi agitaţie, insomnie, facies suferind, tahicardie. 

    Conform acestor reguli de administrare a opioidelor, un rol important înobservarea reacţiei la durere este acordat variabilităţii interindividuale, având ca

    realitate tipul opioid „O" şi tipul psihoneuroendocrin adrenergic „A". în cazul tipului  

     psihoneuroendocrin reacţia la durere este exacerbată, fiind necesare doze eficace cât

    mai mari, chiar mai înalte decât DE50. În cazul tipului opioid, situaţia este la polul

    opus. La administrarea analgezicelor centrale pe timp îndelungat este de preferat calea

    i.m. în detrimentul celei s.c. din cauza reacţiilor locale frecvente de tipul: edeme,

    necroză. (18,38).

  • 8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie

    28/97

    #)

    În perioada în care se recomandă tratamentul cu tramadol sau cu orice alt

    analgezic opioid, este necesar să se monitorizeze funcţia respiratorie, deoarece o

    scădere a frecvenţei acestei funcţii respir atoriisub 12/min, asociată cu scăderea

    amplitudinii până la adaptarea la respiraţie artificială, poate scoate la iveală semnele

    clinice de apariţie a intoxicaţiei acute; în acel moment este absolut necesară stoparea

    tratamentului. Trebuie să se acorde o deosebită atenţie şi să se ia măsurile adecvate,

    mai ales pacienţilor care suferă de boli cronice ca BPOC sau astm bronşic sau

     pacienţilor în vârstă, cu funcţia hepatică afectată. (51).

    Tramadolul se poate administra pe cale orală, i.m., s.c, i.v., sau rectal. Dozele

    de tramadol sunt de 50- 100 mg o dată şi se repetă la 4 sau 6 ore şi la 12 ore în caz de

    IR severă, când CI creatinină

  • 8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie

    29/97

    #*

    II.4. Profilul farmacotoxicologic al tramadolului

    II.4.1. Generalități 

    Profilul farmacotoxicologic al tramadolului este destul de complex, datoritămecanismului său mixt de acţiune, interacţiunilor medicamentoase, variabilităţii

    individuale şi  potenţialului său de abuz. Utilizarea pe termen lung a unor doze mari de

    tramadol poate fi asociată cu dependenţa fizică, psihică şi cu sindromul de abstinenţă,

    atunci când se opreşte brusc administrarea. Profilul său farmacotoxicologic ne arată

    de ce trebuie sa utilizăm tramadolul  conform prescripţiei medicale și  descrie

    consecinţele nerespectării acesteia. (55). 

    Cu toate acestea, ra poarte recente au arătat că există un potenţial de abuz şi,mai ales, că există posibilitatea apariţiei reacţiilor anafilactice. 

    În prezent, tramadolul nu este recomandat:

    !   pacienţilor dependenţi sau cu antecedente abuzive la opioide,

    !   pacienţilor alergici la acesta sau alte opioide

    !   pacienţilor care urmează un tratament care are  rolul de a scădea apariţia

    convulsiilor, cum ar fi antidepresivele triciclice sau ISRS. (46).

    II.4.2. Reacţii adverse 

    Studiile clinice efectuate arată o incidenţă mai mare a reacţiilor adverse

    gastro-intestinale şi neurologice. Insă, multe din rezultatele acestor studii sunt neclare,

    unele reacţii adverse datorându-se bolii propriu-zise sau medicaţiei administrate

    concomitent. Cu o frecvenţă mai mică de 5% au survenit următoarele reacţii adverse: 

      Tulburări ale sistemului nervos: anxietate, confuzie, tulburări de coordonare,

    nervozitate, euforie, insomnie, somnolenţă, convulsii; în mod excepţional,

    halucinaţii şi delir.

      Tulburări gastro-intestinale: durere abdominală, anorexie, flatulenţă,

    constipaţie, diaree, greaţă, vărsături, uscăciune a gurii.. 

      Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv: hipertonie.

      Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: erupţii cutanate tranzitorii

      Tulburări renale şi ale căilor urinare: retenţie urinară

  • 8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie

    30/97

    $+

      Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului: simptome de menopauză.

      Tulburări vasculare: vasodilataţie, hiper sau hipotensiune arterială,.

      Tulburări cardiace: palpitaţii, tahicardie (42, 37).

    -Alte tipuri de reacții adverse în proporții diferite de cele mai sus  : rar, manifestărialergice (urticarie, edem Quinke, bronhospasm, cazuri excepţionale de şoc anafilactic)

    şi  tulburări ale frecvenţei respiratorii (deprimarea respiraţiei poate să apară dacă

    dozele administrate depăşesc mult dozele recomandate sau dacă se asociază şi alte

    medicamente deprimante centrale). (62).

    - Foarte rar, cazuri de dependenţă şi de sindrom de  sevraj mai ales după utilizarea

    timp îndelungat. 

    -Cele mai frecvente reacţiii adverse întâlnite după administrarea tramadolului sunt

    greaţă, vărsături, transpiraţie, senzaţie de mâncărime, constipaţie şi somnolenţa, deşi

    aceasta din urmă nu apare ca o problemă majoră, dar în caz de intoxicaţii s-au raportat

    complicaţii mai rare şi mai severe, inclusiv convulsiile. Simptomele dispar, în general,

    în 24 de ore. Chiar şi ingestia accidentală la copii este bine tolerată. (54).

    -Un alt efect advers căruia nu i s-a acordat o atenţie deosebită este hipoglicemia, care

    a fost demonstrată prin experiment pe şobolani. Activarea receptorilor de cătretramadol a crescut utilizarea glucozei şi/sau a diminuat gluconeogeneza hepatica,

    determinând, în final, scăderea valorilor glicemiei la şobolani. (13).

    -Pacienţilor cărora li s-a prescris tramadol în combinaţie sau nu cu alte substanţe

    active şi li s-a încercat o oprire prea rapidă a tratamentulu, au raportat simptome de

    sevraj, ca: tremurături incontrolabiie şi nervoase, simptome asemănătoare sindromului

    „picioarelor neliniştite”. 

    Tramadol nu poate fi detectat prin testul urinii din cauza că acesta nu prezintă

    structură chimică de morfinan. La copii mai mici de  6 ani. pragul toxic al

    tramadolului, este mai mare de 10 mg/kg, deşi s-au notat cazuri de intoxicaţie chiar la

    administrarea a 4 mg/kg la un copil de 2 ani care a prezentat convulsii generalizate

    tonicoclonice. (84, 89).

    -Administrarea tramadolului devine destul de periculoasă, prin apariţia convulsiilor,

    mai ales atunci când acesta este utilizat în doze mari, aşa cum s -au observat la câteva

  • 8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie

    31/97

    $!

    cazuri în testările pe animale, la doze excesive de 700 mg per os sau doze de 300 mg

    i.v.

    -Constipaţia poate fi foarte severă, de aceea la vârstnici se recomandă o completă

    evacuare a intestinului.

    -Există sugestii că administrarea cronică de opioide poate induce o stare de toler anţă

    imună, deşi tramadolul în contrast cu celelalte opioide tipice, poate intensifica

    funcţiile imune. 

      Următoarelor reacții adverse severe, trebuie să li se acorde atenție medicală 

    deosebită:

      convulsii

      anxietate

      halucinații 

      nervozitate

      tremor

      Reacții alergice severe și alte reacții la tramadol cărora ar trebui să li se acorde

    o atenție specială, sunt cazurile de urgență: 

       bronhospasm și suierături 

      obturarea căilor respiratorii (edem angioneurotic) 

      dureri în piept 

     

    comă, stare de încoștiență 

      convulsii severe

      leșin 

      sindromul Stevens-Johnson

    Rareori  produsul influenţează sistemul circulator (palpitaţii, tahicardie, hipertonie,

     bradicardiexongestie, hipotensiune ortostatica pana la colaps). Aceste reacţii adverse

    apar cu precădere in cazul menţinerii poziţiei ortostatice, al administrării i.v. si la pacienţii cu handicap fizic. (66).

  • 8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie

    32/97

    $#

      Sindromul serotoninergic  poate apărea în timpul monoterapiei cu tramadol,

    dar celmai frecvet apareîn urma unei utilizări excesive de tramadol sau în urma

    asocierii cu alte medicamente, în special cu medicamente antidepresive.

    Acesta a fost raportat după ce tramadolul a fost combinat în ter apie cu

    fluoxetina, sertralina, paroxetina, venlafaxina și cu antidepresivele triciclice. 

    În plus, s-au raportat 4 cazuri de sindrom serotoninenenrgic dintr-o unitate de

    îngrijire medicală, datorită faptului că pacienților în cauză li s-a prescris

    tramadol în combinație cu IRSS sau mirtazapină. (89). 

    Sindromul serotoninergic este o reacție adversă ce poate pune viața în pericol; acest

    sindrom apare în urma consumului unui medicament, a interacțiunilor accidentale

    dintre medicamente, a utilizării excesive ale unui medicament sau a folosirii în scoprecreativ aunor substanțe medicamentoase. El nu este o reacţie adversă idiosincrazică,

    ci o consecinţa previzibilă a hiperactivității serotoninergice la nivelul SNC și la

    nivelul receptorilor serotoninergici periferici. Este considerat un eveniment potenţial

    letal, dezvoltat ca urmare a creşterii sintezei de serotonină, a scăderii metabolismului,

    a creșterii eliberării acesteia şi, de asemenea, a inhibării recaptării serotoninei.Din

    acest motiv, unii experţi preferă termenul de "toxicitate serotoninergică", deoarece

    reflectă faptul că este o formă de otrăvire. (87).

    Simptomele sindromului serotoninergic sunt descrise ca o triadă clinică de

    efecte:

    - cognitive: dureri de cap, agitaţie, hipomanie, confuzie mentală, halucinaţii, comă, 

    -vegetative: frisoane, transpiraţie, hipertermie, hipertensiune arterială, tahicardie,

    greaţă, diaree, 

    - somatice: spasme musculare, hiperreflexie şi tremor. 

    Semnele şi simptomele se rezolvă, de obicei, in decursul a 24 de ore de la

    întreruperea medicamentelor, cu excepţia pacienţilor care sunt expuşi la medicamente

    cu tl/2 prelungit.

    Antagoniştii serotoninei, cum ar fi ciproheptadina, pot ameliora simptomele

    sindromului, deşi această intervenţie farmacologică nu a fost riguros studiată. (42).

  • 8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie

    33/97

    $$

    Medicamentele și plantele incriminate sunt notate în tabelul de mai jos: 

    Tabelul I. Medicamente și plante ce induc sindromul serotoninenergic în asocierea cu

    tramadol. (93).

    Tramadolul nu este recomandat ca şi medicaţie postoperatorie sau pentru

    algezia de după naştere, deoarece siguranţa la sugari şi la nou-născuţi nu a foststudiată şi demonstrată. 

    După administrarea unei singure doze de 100 mg tramadol, excreţia acumulată

    în laptele matern în termen de 16 ore de Ia administrare a fost înregistrată ca 100 u,g

    tramadol (0,1% din doza maternă) şi 27 mg de metabolit M1. Deoarece nu se cunosc

    efectele asupra sugarului, nu se recomandă administrarea la femeile care alăptează. În

    general, nu este necesar să se întrerupă alăptarea după o singură administrare de

    tramadol. (29, 95, 11).

    Clasa Substantele/plante

    1)  Stimulante ale SNCMDMA, MDA, amfepramona, amfetamina,

    sibutramina, metilfenidat, metamfetamina,

    cocaina.

    2) Antidepresive\ . IM AO, antidepresive triciclice, ISRS, inhibitoare

    ale recaptării NA, bupropiona, nefazodona,

    trazodona.

    3) Agonişti ai 5HT1  Triptani4) Plante

    Sunătoarea, ginsengul, nucşoara, iohimbina,

    Peganum harmala

    5) AlteleTriptofan, L-dopa, valproatul, buspirona, Li,

    linezolid, dextrometorfan, 5 hidroxi trptofan,

    clorfeniramina, rispendona, olanzapină,

    ondasetron, granisetron, metoclopramid, ritonavir.

    http://d/Clasahttp://d/Clasa

  • 8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie

    34/97

    $%

    II.4.3. Contraindicații  în utilizarea tramadolului. Interacţiuni cu alte

    medicamente şi alte forme de interacţiune. Precauții speciale pentru

    utilizare

    Contraindica ț ii

    Tramadolul poate deveni o substanţă activă destul de periculoasă dacă nu se respectă

    dozele şi intervalul dintre doze şi, mai ales, dacă se administrează când este absolut

    contraindicat. (69).

    Tramadolul este contraindicat în :

    !  insuficienţă hepatică sau renală ;

    intoxicaţie acută cu medicamente deprimante ale SNC sau alcool ;!  hipersensibilitatea ia substanţa activă sau la excipienţii acesteia ;

    !  sindromul de retragere la opioide ;

    !  tratamentul concomitent sau recent (

  • 8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie

    35/97

    $&

    Hipersensibilitate la unul din compuşii produsului se poate manifesta în cazul :

      intoxicaţia acuta cu alcool,

      somnifere,

      antialgice sau psihotrope

      dependenta de opioide

      tulburări de conştienta cu geneza neclara 

      tulburări ale centrilor respiratori si ale funcţiei respiratorii 

      stări de hipertensiune craniana in care nu s-a efectuat ventilare. (67).

    Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune 

      Administrarea concomitentă a tramadolului cu inhibitori de monoamioxidază

    (IMAO) este contraindicată (creşte riscul sindromului serotoninergic). 

      Asocierea cu hipnotice, sedative, anxiolitice, alte opioide analgezice sau

    antitusive şi antihistaminice Hi sedative creşte riscul deprimării sistemului

    nervos central.

     

    Administrarea concomitentă cu opioizi agonişti-antagonişti (buprenorfină,

    nalbufină, pentazocină) nu este recomandată, deoarece acestea scad efectul

    analgezic al tramadolului. 

      Carbamazepina şi alţi  inductori enzimatici cresc viteza de metabolizare a

    tramadolului, diminuând astfel intensitatea şi durata efectului analgezic. 

      Asocierea cu medicamente care scad pragul convulsivant (neuroleptice,

    antidepresive, alte analgezice cu acţiune centrală, anestezice locale) creşte

    riscul convulsiilor. Studiile farmacocinetice au evidenţiat că administrarea

    concomitentă sau anterioară de cimetidină (inhibitor enzimatic) nu determină

    interacţiuni semnificative clinic. (70). 

      Ketoconazolul şi eritromicina (inhibitori ai CYP3A4), pot inhiba

    metabolizarea tramadolului (N-demetilarea), probabil şi a metabolitului activ

    (o-desmetiltramadolului).

      Pe perioada tratamentului cu tramadol nu se recomandă consumul băuturilor

    alcoolice, deoarece alcoolul etilic potenţează efectul sedativ al opioidelor. 

  • 8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie

    36/97

    $'

      Chinidina este un inhibitor al izoenzimei CYP2D6 P-450, reducând

    concentraţia plasmatica a metabolitului M1 şi micşorând concentraţia

     plasmática a tramadolului. 

      Fluoxetina, paroxetina şi amitriptilina inhibă în mod asemănător

    metabolizarea tramadolului.

      Au fost raportate rare cazuri de toxicitate la digoxină. 

      Asocierea cu warfarina poate produce o creştere a timpului de protrombină 

      La utilizarea simultana de Tradolan f iole si de substanţe care acţionează, de

    asemenea, asupra SNC (de ex. tranchilizante, somnifere, alcool) este de

    aşteptat creşterea efectelor secundare ale produsului Tradolan fiole asupra

    SNC (de ex. depresie res piratorie, oboseala). La medicația de insoțire cu

    neuroleptice pot apărea, uneori, cazuri de spasme cerebrale. La combinarea

    tramadolului cu barbiturice s-a observat experimental, pe animale, prelungirea

    duratei de narcoza. In acelaşi timp, la com binarea tramadolului cu un

    tranchilizant de exemplu; s-a observat un efect favorabil asupra senzaţiei de

    durere. Intr-un studiu asupra anesteziei generale s-a administrat tramadol

     parenteral si, de asemenea, Enfluran împreuna cu gaz ilariant, ceea ce a

    condus la o stare de amnezie diminuata. Tramadolul nu trebuie combinat cu

    IMAO. (21, 88).

      La administrarea simultana sau anterioara de cimetidina (inhibitor enzimatic),

     pe baza rezultatelor farmacocinetice se presupune ca nu aparinteractiuni

    medicamentoase relevante.

      La administrarea simultana sau anterioara de carbamazepin (activator

    enzimatic) poate scăde efectul  analgetic, precum si scurtarea perioadei de

    eficienta a produsului Tradolan fiole. Tramadolul este un inductor slab al

    căilor selective de metabolizare măsurat la animale. Administrareaconcomitentă de carbamazepină a determinat o accelerare semnificativă a

     procesului de biotransformare prin inducţie metabolică. Pacienţii trataţi cu

    doze cronice de carbamazepină până la 800 mg/zi pot avea nevoie chiar de o

    doză dublă de tramadol recomandată. Tramadolul este metabolizat la M1 de

    către izoenzima CYP2D6 la citrocromului P450, astfel că asocierea cu

    chinidina, inhibitorul selectiv al acestei izoenzime, va mări concentraţiile de

    tramadol şi va reduce concentraţiile metabolitului activ, M1 ( O -

  • 8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie

    37/97

    $(

    demetiltramadol). Consecinţele clinice ale acestui efect nu au fost complet

    investigate .(34).

      Asocierea tramadolului cu IMAO în aceeaşi perioadă de tratament sau la mai

     puţinde 14 zile de la terminarea tratamentului cu IMAO nu este deloc

    recomandatădeoarece poate creşte riscul apariţiei sindromului serotoninergic,

    care atrage după sineafectarea SNC, dar şi a centrilor respiratori şi circulari,

    efecte ce pot pune viaţa înprimejdie. 

       Nu este recomandată administrarea concomitentă a tramadolului cu opioizi

    agonişti-antagoniştî ca buprenorfina. pentazocină, nalbulina, datorită faptului

    că ele pot reduce efectul analgezic al acestuia. (89).

       Neurolepticele, antidepresivele triciclice, inhibitorii selectivi ai recaptării

    serotomnei, anestezicele locale sau analgezice centrale sunt medicamente care

    scad pragul convulsivant, iar asocierea acestora cu tramadolul creşte riscul

    convulsiilor. (29).

      Administrarea concomitentă cu medicamente deprimante ale SNC (hipnotice-

    sedative, anxiolitice, analgezice opioide, anihistaminice H1 sedative,

    antitusive central) chiar şi cu alcool va potenţa efectul deprimamt. (47).

      La asocierea tramadolului cu ISRS se pot dezvolta simptomele unui sindrom

    serotonienergic manifestat prin oboseală, confuzie, ataxie, mioclonii,

    transpirații, febră, diaree, hiperreflexie, iar atunci când acestea nu mai sunt

    utilizate, simptomele se reduc ca intensitateși ameliorarea este rapidă. (88).

      Este recomandata prudenţă la asocierea cu anticoagulante orale, ca şi

    warfarina, pentru că s-au raportat creşteri ale INR şi a echimozelor în cazul

    unor pacienţi. 

    De precizat că alimentele nu interacţionează cu tramadolul. 

     Precauții speciale pentru utilizare 

       Nu se recomandă utilizarea tramadolului ca substituent la persoanele

    dependente de morfină sau alte opioide, deoarece nu previne apariţia

    sindromului de abstinenţă.

      Deşi riscul este mic, administrarea prelungită poate duce la apariţia

    dependenţei fizice şi psihice.

  • 8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie

    38/97

    $)

      La pacienţii cu antecedente de dependenţă medicamentoasă se

    recomandă administrarea tramadolului pe termen scurt şi sub strictă

    supraveghere medicală. (52).

    II.4.4. Toleranță și dependență 

    II.4.4.1. Potențial de abuz 

    Datele referitoare la potenţialul de toleranta si dependenta al Tramadolului 

    sunt destul de contradictorii. Până nu  demult Tramadolul a fost recunoscut ca un

    opioid cu potenţial redus de instalare a dependentei, fiind considerat sigur pe termen

    lung. Dar au apărut date care vorbesc de cazuri de abuz sau chiar de sindrom de

    abstinenta. (14).

    Tramadolul are un potenţial scăzut de dependență psihica in utilizarea pe

    termen scurt iar efectele psihotrope ale acestuia nu au fost semnificative fata de

     placebo (21). Într-un studiu (23), Tramadolul a avut un potenţial ridicat de abuz la

     persoanele dependente de opioide iar 97% din cazurile de dependenta la Tramadol s-

    au găsit printre indivizii cu un istoric de abuz. Acest opioid poate avea un potenţial de

    abuz mai mare decât se credea iniţial. Prin măsurători in vivo de microdializa a

    eliberării de dopamina din nucleul acumbens si testul de preferinţa condiţionata a

    locului ( CPP- test) la şobolani (44), s-a constatat ca Tramadolul (75mg/kgc i.p.) a

    indus o creşterii a eliberării de dopamina in nucleul acumbens si o creştere

    semnificativa a CPP. Eliberarea crescută a dopaminei poate fi responsabila pentru

     proprietăţile de tip rewarding ale Tramadolului si  împreuna cu rezultatele CPP aduc

    dovezi ca acesta poate avea un potenţial de abuz. 

    Simptomele sindromului de sevraj la Tramadol constau în simptomele clasice

    ale abstinentei la opioide, desi s-au raportat simptome anormale ca halucinaţii,

     paranoia, anxietatea extrema, atacuri de panica, confuzie, ameţeala si furnicături in

    una sau mai multe extremităţi . Aceste reacţii adverse au apărut mai cu seama la

    folosirea preparatului ULTRAMR.

  • 8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie

    39/97

    $*

    II.4.4.2. Dependența psihică și utilizarea în scopuri recreative 

    Dependența psihică de medicament se definește ca o stare

     psihocomportamentală care prezintă numeroase modificări la acest nivel, având 

    caracteristici comune cu dependența fizică, mai ales sevrajul; ambele sunt cauzate de

    utilizarea excesivă și pe o perioadă lungă de timp. În acest caz se observă o nevoie

     psihică imperioasă  a pacientului de a continua să utilizeze continuu medicamentul

    respectiv, obținându-l prin toate mijloacele posibile. Această stare, centrată pe

    necesitatea obținerii substanței,  evidențiază  dorința compulsiva de a procura

    medicamentul, în scopul obținerii senzație de bine (de euforie) sau în scopul

    eliminăriidisconfortului psihic; în ciuda faptului că utilizatorii sunt conștienți că își

    agravează sănătatea, situația socială și familială. (86).

    Dependența psihică este mai puțin frecventă în cazul folosirii tramadolului în

    scop terapeutic conform prescripției medicale. Devine frecventă atunci când începe

    folosirea lui în scop abuziv. 

    Dependența  psihică de tramadol se  poate explica și prin faptul că pacienții nu

    conștientizează pericolele la care le se expun. Nu sunt destul de bine informați, ar mai

    fi o explicație. Un exemplu concludent ar fi faptul că Grumenthal Gmb, compania

     producătoare, a promovat tramadolul ca fiind un medicament ce prezintă riscuri mult

    mai scăzute de dependență în comparație cu celelalte opioide, aducând puține dovezi

    și informații conform testelor clinice 

    Tramadolul ca drog recreativ ar fi preferat de consumatori, deoarece este

    singurul dintre opioide care nu trece de testele etalon de urină ale drogurilor.

    Utilizarea tramadolului în scop recreativ a dus la apariția fenomenului de

    ”tramadol high ” și anume stări de amețeală și euforie pe care acesta le poate induce

    la doze mari ca analgezic narcotic. Pacienții care suferă de dureri severe, pot adesea

    deveni dependenți, găsind tramadolul ca fiind o soluționare a problemelor, fie ea doar

     pentru o perioadă scurtă. Disparând durerea, la început, va fi nevoie de o cantitate mai

    mare de drog pentru a se calma, fapt ce duce la dependență. Alte persoane vor folosi

    tramadolul pentru calmarea traumatismului emoțional și psihic  sau pentru reducerea

    anxietății. La aceste persoane, stările de amețeală și euforie pe care tramadolul le

  • 8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie

    40/97

    %+

    induce, sunt o eludare a stresului zilnic, care poate produce pe termen lung consecințe

    serioase, făcând ca problemele să se agraveze. (26).

    Există, de asemenea, o latură psihologică a dependenței de tramadol. Centrul

    de recompensă, de la nivelul creierului, gestionează și ghidează comportamentul la unstadiu profund al subconștientului. Tramadolul are potențialul de a declanșa utilizarea

    compulsivă pe care dependentul nu o poate controla. El poate să aibă și un efect în

    calmarea emoțiilor, în mascarea anxietății, insecurității și paranoiei, dependența

     psihică fiind mult mai greu de învins decât cea fizică.. (96).

    II.4.4.3. Toleranță 

    II.4.4.3.1. Definiție

    Toleranța reprezintă reducerea graduală a efectelor medicamentelor, după

    administrări repetate și constă în obținerea aceluiași efect, folosind însă doze crescute.

    Toleranța cronică sau obisnuința se instalează lent , reprezintă un fenomen reve rsibil

    și nu este niciodată completă. Durata dupa întreruperea tratamentului este variabilă,

    iar consecința toleranței o reprezintă nevoia creșterii dozelor de medicament pentru a

    dobândi același efect; procedura  cea mai adecvată în contracarare ar fi înlocuirea

    medicamentului.

    Toleranța interesează următoarele efecte:

      euforizant,

      analgezic,

      deprimant respirator,

     

    sedativ,

      vomitiv.

    Din dor ința dobândirii aceluiași efect, doza letală crește, iar pacienții vor continua să

    suporte cantități foarte mari. Sensibilitatea obisnuită va reveni după câteva zile de la

    oprirea administrării tramadolului, adică odată cu dispariția sindromului acut de

    retragere . (17).

  • 8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie

    41/97

    %!

    II.4.4.3.2. Mecanismul toleranței

    Mecanismul farmacodinamic al toleranței este reprezentat de

    ΄΄desensibilizarea΄΄  receptorilor, adică ΄΄down reglare΄΄, ce constă în internalizarea

    receptorilor în membrană. 

    Toleranța, dependența fizică și hiperalgezia se află în strânsă legătură datorită

    mecanismelor în care sunt implicate. Transmisia opiodergică interacționează cu

    transmisia glutamatergică, în această interacțiune fiind implicați receptori NMDA și

    sistemul oxidului de azot (NO), iar sinteza de NO fiind posibil inițiată prin activarea

    receptorilor NMDA.

    Tramadolul este un medicament care prezintă un risc de dependență, adeseaaceasta desfășurându-se  pe fondul nerespectării  prescripțieimedicale și a abuzului

    inconștient.Atunci când tramadolul este folosit pentru o perioadă mai lungă de timp,

    organismul dezvoltă un fel de toleranță, iar utilizatorul trebuie în permanență să

    administreze o doză mai mare, în scopul obținerii efectului inițial. Acest concept este

     periculos, deoarece, în cele din urmă, organismul nu va fi capabil să metabolizeze

    întreaga cantitate de tramadol și, în scurt timp, va duce la apariția supradozajului.(79).

    În momentul în care tramadolul este prezent în mod regulat, creierul nu va mai produce substanțele endogene, care erau implicate în reglarea  durerii și a stării de

    spirit. Atunci utilizatorii vor deveni dependenți, urmărindu-se recâștigarea acelor

    efecte inițiale pe care le-ar fi obținut în mod normal de la acele substanțele naturale. 

    II.4.4.4. Dependența fizică și sindromul de abstinență

    Dependența fizică de substanță este o stare cauzată de utilizarea repetată a

    acesteia, evidențiindu-se la întreruperea administrării sau la scăderea dozelor.

    Dependența fizică presupune schimbarea funcțiilor normale ale organismului, iar,

    când se oprește administrarea, își face apariția sindromul de sevraj. Acest sindrom

    este manifestat printr-o triadă de caracteristici, aflate la polul opus în comparație cu

    acțiunea farmacodinamică a substanței: psihice, somatice și vegetative. Pentru a fi

    evitate modificarea și tulburarea acestor simptome neplăcute, uneori chiar grave ale

    sevrajului, este necesar ca medicamentul incriminat să continue a fi administrat. 

  • 8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie

    42/97

    %#

    Mecanismul acestui sindrom de retragere se reprezintă prin sensibilizarea unui

    sistem, care prezintă o activitate modulată de sistemul asupra căruia acționează

    drogul. (11).

    II.4.4.4.1. Mecanismul sindromului de retragere

    Mecanismul implicat presupune stimularea receptorilor dintr-un sistem

    modulator sau inhibitor de către medicamentul agonist, dar și inhibarea sau

    deprimarea eliminării mediatorului la nivelul hetero-sinapsei sistemului activator

    cuplat. Compensator, acest sistem activator se va adapta prin ΄΄sensibilizarea΄΄ 

    receptorilor sau hetero ΄΄up regulation΄΄, adică creșterea numărului de receptoriexternalizați. La întreruperea bruscă a agonistului modulator, mediatorul fiziologic al

    sistemului activator va fi eliberat normal, acționând brusc asupra receptorilor

    sensibilizați, provocând efecte excesive. (28).

    II.4.4.4.2. Manifestarea clinică a sindromului de retragere 

    Utilizarea pe termen lung a unor doze mari de tramadol poate fi asociată cudependența fizică și sindromul de sevraj. Acest medicament poate provoca apariția

    simptomelor tipice de sevraj, dar și a celor atipice (inclusiv apariția convulsiilor ).(43).

    Simptomele atipice de sevraj sunt strâns legate de efectul tramadolului asupra

    activității monoaminergice care inhibă recaptarea noradrenalinei și a serotoninei.

    Simptomele pot fi asemănătoare cu cele regăsite în sindromul de abstinență la ISRS,

    cum ar fi : anxietate, depresie, angoasa, schimbări severe de dispoziție, agresivitate,

    șoc electric ce cuprinde senzații neobișnuite în tot corpul, parestezii, transpirații,

     palpitații, sindromul picioarelor neliniștite, strănut, insomnie, vise sau coșmaruri

    intense, micropsie și/sau macropsie, tremor ,dureri de cap. (95).

    În majoritatea cazurilor, sindromul de abstinență se stabilizează în 10-20 de

    ore după ultima doză, perioadă variabilă. Sevrajul la tramadol durează mai mult decât

    la alte opioide, adică 7 zile sau chiar mai mult, în cazul unui sindrom acut, spre

    deosebire de 3 sau 4 zile pentru analogi ai codeinei.

  • 8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie

    43/97

    %$

    Deși tramadolul este un analgezic narcotic sintetic, care oferă un efect mai

     puțin intens în comparație cu opiaceele pure, el este etichetat de producători ca fiind

    un medicament ce poate induce dependenta fizică și psihică de tipul morfinei. Aceasta

    este o atenționare serioasă pentru pacienții care utilizează tramadolul în mod excesiv.

    Simptomele de sevraj se aseamănă foarte mult și cu cele rezultate la celelalte opioide:

    febră, diaree, halucinații, umflături, anxietate, insomnie, greață, hipersecreție nazală și

    lacrimală, durere, frisoane, transpirații, tremor și diferite simptome respiratorii.

    II.4.5. Simptomatologia și tratamentul în  intoxicația cu

    tramadol

    II.4.5.1. Generalități 

    Intoxicația cu tramadol, un analgezic opioid sintetic, poate prezenta

    consecințe serioase, putând duce la comă, edem pulmonar  sau stop respirator.

    După administrarea orală a tramadolului trebuie să se țina cont de efectele

    acestuia asupra tranzitului intestinal, asupra depresiei respiratorii, care, la început,

     poate părea că se ameliorează, dar, ulterior, se agravează. 

    Este foarte important să se urmeze cu seriozitate prescripția medicală,

    deoarece o posibilă supradozare de tramadol poate fi fatală. Modificarea dozelor,

     poate duce la supradozaj, iar acest lucru se petrece atunci când organismul este

    incapabil să metabolizeze întreagă cantitate de medicament. 

     Nu toate supradozele sunt letale, putând f i accidentale sau intenționale. Aceia care au

    administrat medicamentul în scopuri terapeutice la doze mari sau pentru recreere sunt

    supuși la un asemenea risc. 

    De obicei, doza maximă recomandată terapeutică este de 400 mg/zi, dar celor

    mai mulți pacienți nu li se prescrie chiar atât de mult, doar doze de 200 mg/zi sau

    chiar mai puțin. Adesea o supradoză de tramadol apare atunci când în terapie este

    combinat ca un alt medicament care poate deprima SNC, această asociere putând fi, în

    unele cazuri, cauza decesului. (24).

  • 8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie

    44/97

    %%

    II.4.5.2. Semne clasice ale intoxicațieii 

     

    mioză (dar în acidoză și în hipoxia severă pupilele devin midriatice) 

      tulburări de atenție și memorie 

      constipație, greață, vărsături 

      euforie inițială urmată de somnolență și letargie 

      mioclonii, hiperreflexie 

     

    disartrie 

     

    af ectarea capacității de judecată (rareori un comportament agresiv) 

      hipotensiune arterială-inițial moderată, apoi scade dramatic cu instalarea

    anoxiei, fapt indicat de transformarea miozei în midriază 

     

    aritmii cardiace care apar după instalarea anoxiei 

     

    convulsii , (80). 

    II.4.5.3.Consecințele supradozării 

    În urma supradozării șia otrăvirii cu tramadol, s-au înregistrat cazuri de

    decese. La asocierea tramadolului cu alte medicamente s-a  pus în evidență astfel

    faptul că în exces moderat, medicamentul nu este singurul determinant al apariției

    intoxicației sau al recurgerii la suicide. (14, 48, 50, 64).

    Într -adevăr, otrăvirea fatală cu tramadol poate fi cauzată și de prezența altor

    medicamente ca: propanolol, trazodon, alcool, în special inhibitoare ale SNC ca:

     benzodiazepine, barbiturice și alte medicamente cu efectele serotoninice . (15, 32).

    Cea mai redutabilă complicație în cazul intoxicației cu tramadol o reprezintăedemul pulmonar. Pentru diagnosticarea corectă se administrează naloxonă, ca  cel

    mai bun test. (31, 54).

    În caz de supradozaj se recomandă instituirea măsurilor de urgenţă pentru susţinerea

    funcţiilor vitale.De subliniat căhemodializa nu este eficace.

  • 8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie

    45/97

    %&

    II.4.5.4. Tratamentul intoxicațiilor

    Efectele adverse serioase apărute după o utilizare necorespunzătoare, incorectă

    sau după abuzul de substanță sunt de obicei la fel ca și cele experimen tate de

    sindromul de retragere, (medicația cu tramadol se oprește fără ca medicul să fie

    informat de acest lucru).

    În cazul în care abuzul de tramadol apare ca răspuns la controlarea durerii, se

    impune apelarea la un centru de dezintoxicare. Este foarte important ca tramadolul să

    fie eliminat complet din organism pentru a pune capăt dependenței fizice și psihice.

    Pacientul care suferă de durere cronică necesită asistență medicală pentru a putea

    controla detoxifierea și sevrajul fără ca această durere să se resimtă și mai puternic. 

    Așadar, programele calitative de recuperare oferă pacienților consiliere în

    scopul eliminării problemelor emoționale, dar și în scopul anihilării efectelor care

    apar după abuzul de tramadol. 

    Consecințele serioase ale unei potențiale supradozări sunt depresia respiratorie

    și convulsiile. Convulsiile apărute la șoareci după doze toxice de tramadol ar putea fi

    suprimate la administrarea de barbiturice sau benzodiazepine.

     Naloxona va anula doar unele simptome cauzate de supradozarea cu tramadol,

    (cum ar fi depresia respiratorie), dar poate crește riscul apariției convulsiilor care pot

    fi controlate cu diazepam. De aceea este nevoie de un tratament general de susținere a

    funcțiilor vitale. (57).

    Recurgerea la hemodializă nu este foarte folositoare în eliminarea toxicului, deoarece

    aceasta metodă încetinește eliminarea plasmatică a tramadolului. 

    Foarte importante sunt: eliberarea căilor respiratorii (aspirare) și reechilibrarea hemodinamică si respiratorie (hemodializa și hemofiltrarea nu sunt masuri

     potrivite, in general). Antidotul pentru depresia respiratorie este naloxon, iar pentru

    spasme cerebrale, diazepam i.v..

  • 8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie

    46/97

    %'

    III. PARTEA EXPERIMENTALĂ 

  • 8/19/2019 Tramadol-stravela Maria-lucrarea de Licenta - Copie

    47/97

    %(

    PARTEA EXPERIMENTALĂ 

    III.1. STUDIU CAZUISTIC ÎN INTOXICAŢIILE LETALE

    CU TRAMADOL

    Date de literatură recente semnalează o creştere a numărului de intoxicaţii

    cauzate de tramadol; analgezic central, opioid atipic, tramadolul a fost din ce în ce

    mai folosit în ultimele două decenii datorită potenţialului abuziv considerat scăzut, dar

    şi datorită faptului că depresia respiratorie este mai puţin periculoasă comparativ cu

    morfina. De la introducerea în terapie, în Germania în 1977, tramadolul a fost prescris

    în mod excesiv, atât pacienţilor aflaţi în perioada postoperatorie, cât şi celor ce

    sufereau de durere cronică. (2, 12, 58, 83).

    În urma supradozării voluntare cu tramadol sau cu asocieri ale tramadolului cu

    alte medicamente, au fost raportate cazuri de decese; otrăvirea fatală cu tramadol

     poate fi cauzată şi de prezenţa altor  medicamente ca: propranolol, trazodon, alcool, în

    special inhibitoare ale SNC ca: benzodiazepine, barbiturice şi alte medicamente cu

    efecte serotoninice. (47, 60, 50, 63, 32, 74, 64, 20, 15, 48, 21). Clarkson a revizuit o

    serie de 66 de cazuri de decese în care tramadolul a fost găsit în sângele decedaţilor;

    s-a constatat că, alături de tramadol au mai fost găsite şi alte medicamente caanalgezice, relaxante musculare sau deprimante SNC. Moartea pacienţilor s-a produs

    ca urmare a unei insuficienţe multiple de organe, la autopsie putându-se observa

    necroza hepatică; de altfel, distrugerea ficatului a fost semnalată şi după intoxicaţie

    accidentală cu tramadol. 

    În consecinţă, de la introducerea în terapeutică a tramadolului în 1977, când a

    trezit trezit interesul oamenilor datorită potenţialul abuziv aparent scăzut, în prezent

    tramadolul continuă să se menţină în atenţie sub aspectul complic