UNIVERSITATEA DE MEDICINA ŞI FARMACIE ,,GR.T.POPA” IAŞI

FACULTATEA DE MEDICINA

TEZA DE DOCTORAT

REZUMAT

VARICELE ESOFAGIENE ÎN CIROZA HEPATICĂ COMPENSATĂ : CORELAŢII CLINICE, BIOLOGICE ŞI ECOGRAFICE

Conducător ştiinţific, Prof. Univ. Dr. Cristina Cijevschi Prelipcean

Doctorand,

Dr. Arhip Oana

IAŞI 2011

1

CUPRINS INTRODUCERE Capitolul I. Ciroza hepatică - o problemă de sănătate publică

1.1. Etiologia cirozelor hepatice 1.2. Date de epidemiologie ale cirozelor hepatice

Capitolul II. Date de fiziopatologie a cirozei hepatice

2.1.Hipertensiunea portală din ciroza hepatică Capitolul III. Complicaţiile cirozei hepatice Capitolul IV. Metode invazive de evaluare a fibrozei hepatice - Puncţia biopsie hepatică Capitolul V. Metode noninvazive de evaluare a fibrozei hepatice

5.1. Ultrasonografia abdominală standard şi cu agenţi de contrast

5.2. Computer tomografia 5.3 Rezonanţa magnetică nucleară; Elastografia RMN 5.4. Elastografia hepatică - transient, real time, ARFI 5.5. Markeri serologici noninvazivi ai fibrozei hepatice

5.5.1. Markeri serologici direcţi 5.5.2. Markeri serologici indirecţi

PARTEA PERSONALA Capitolul VI. Motivația și obiectivele studiului. Loturi și metode de studiu Capitolul VII. Rezultatele generale ale analizei lotului 1 de pacienţi Capitolul VIII. Rezultatele studiului privind corelarea unor parametri cu prezenţa / absenţa varicelor esofagiene la pacienţi cu ciroză hepatică Child A

2

8.1. Performanţa markerilor noninvazivi în aprecierea prezenţei varicelor esofagiene la subgrupuri de pacienţi ai lotului 1 cu etiologie variată Capitolul IX. Rezultatele studiului de validare a modelului de prognoză 9.1. Analiza lotului nou de pacienţi. Corelarea scorurilor mixte cu prezenţa varicelor esofagiene 9.2. Modelarea prognozei pe mărimi ale varicelor Capitolul X. Corelații clinice și endoscopice ale nivelului trombocitelor în lotul experimental Capitolul XI. Modelul logistic de prognoză pentru prezenţa și mărimile varicelor esofagiene Capitolul XII. Discuţii

12.1. Date epidemiologice în judeţul Botoşani. Corelaţii clinico-biologice în ciroza hepatică

12.2. Corelaţii clinico-biologice şi endoscopice la pacienţii cu ciroză hepatică Child A încadraţi în lotul martor. Markeri non invazivi de predicţie a varicelor esofagiene

12.3. Corelaţii clinice, biologice şi endoscopice în lotul experimental. Verificarea modelului de prognoză în lotul experimental Capitolul XIII. Performanţe. Dificultăţi şi limite ale studiului. Direcţii viitoare de cercetare

CONCLUZII BIBLIOGRAFIE CURRICULUM VITAE LISTA CU LUCRARI PUBLICATE

3

INTRODUCERE

Ciroza hepatică defineşte în mod clasic stadiul final comun al diferitelor leziuni hepatice cronice şi progresive, care se caracterizează prin fibroză difuză cu necroze celulare, prezenţa nodulilor de regenerare cu dezorganizarea arhitecturii normale a parenchimului hepatic, distrugerea şi redistribuirea circulaţiei(1).

Ciroza hepatică, patologie complexă, mai actuală ca oricând, este o provocare pentru medicul internist şi gastroenterolog.

Practica zilnică ne aduce frecvent în contact direct cu asemenea cazuri, la care asistăm uneori neputincioşi la evoluţia progresivă, nefavorabilă spre insuficienţă hepatică ireversibilă şi deces. Totuşi există la momentul de faţă suficiente dovezi că stadiul de fibroză 4 din cirozele hepatice de etiologie virală poate să diminue, ceea ce dă speranţe atât pacienţilor cât şi medicilor prin ameliorarea semnificativă a morbidităţii şi mortalităţii asociată acestei afecţiuni(2,3).

Deşi sunt descrise în prezent numeroase posibilităţi în diagnosticul cirozei hepatice în practica curentă se folosesc doar câteva, mai accesibile sub raportul cost eficienţei, al posibilităţilor de dotare tehnică şi de laborator. Noile direcţii de cercetare caută să ofere o alternativă la evaluarea fibrozei prin manieră invazivă, reprezentată de puncţia biopsie hepatică sau evaluarea prezenţei varicelor esofagiene prin alte metode decât cea endoscopică. Primul deziderat a fost atins, metodele elastografice și testele biochimice înlocuind la acest moment în mare parte biopsia hepatică. În privința evaluării noninvazive și nonendoscopice a prezenței varicelor esofagiene, studiile din literatură sunt într-un stadiu inițial, dar cu rezultate promițătoare. Una dintre alternative este utilizarea markerilor serologici, care are ca principale caracteristici accesibilitatea şi posibilitatea de adaptare la un program de screening şi cu anumite precauţii sunt înalt reproductibile(4-6).

4

CAPITOLUL I. . Ciroza hepatică- o problemă de sănătate publică

Cirozele hepatice au o largă răspândire şi o constantă

tendinţă de creştere a frecvenţei în toata lumea fiind considerate o problemă de sănătate publică. Urmând acestei tendinţe globale, România se situează într-o zonă intermediară ca prevalenţă şi incidenţă a cirozelor hepatice(7). Deşi beneficiem de puţine date în literatura de specialitate, bazate în general pe documentările raportate la simpozioanele naţionale, se poate considera aria geografică a judeţului Botoşani o regiune cu prevalenţă înaltă a cirozei hepatice. Pentru zona geografică a judeţului Botoşani datele statistice indică o prevalenţă de 7% pentru infecția virală C, cea mai înaltă din România alături de judeţele Giurgiu,Vaslui, Neamţ, Galaţi şi Prahova. Prevalenţa infecţiei este mai mare în mediul rural (p=0,004) şi la persoanele cu nivel socio-economic (p=0,0001) şi educaţional redus (p=0,006)(8). Datele epidemiologice alarmante se confirmă şi prin numărul mare de pacienţi depistaţi cu boală hepatică cronică prin intermediul Programului Naţional de Evaluare a Stării de Sănătate a Populaţiei derulat în România în anii 2008-2009.

Capitolul II. Date de fiziopatologie a cirozei hepatice

Fibroza hepatică este un proces cicatriceal, reparator caracterizat prin acumularea progresivă a matricei fibrilare extracelulare la nivel hepatic. Deşi rata de progresie la ciroza hepatică este variabilă în raport cu etiologia, fibroza hepatică acompaniază toate afecţiunile cronice hepatice. Mecanismele generale ale fibrogenezei sunt identice indiferent de cauză. Dezvoltarea fibrozei are un impact major asupra funcţiilor hepatice prin modificarea compoziţiei matricei extracelulare, ceea ce determină schimbări biochimice şi metabolice importante la nivel hepatic. Progresia fibrozei hepatice se face insidios către ciroză hepatică. În stadiul de ciroză hepatică, fibroza hepatică

5

avansată se asociază cu formarea de noduli de regenerare şi modificări angioarhitecturale, ce duc la apariţia şi progresia hipertensiunii portale şi a complicaţiilor acesteia. Odată apărute aceste modificări, ele sunt parţial reversibile sau chiar ireversibile şi reprezintă o problemă de sănătate majoră prin complicaţiile grave asociate hipertensiunii portale şi prin creşterea riscului de apariţie a carcinomului hepatocelular(9).

Capitolul III. Complicaţiile cirozei hepatice

În acest capitol sunt detaliate complicațiile ce pot însoți în evoluție ciroza hepatică și anume ascita, hidrotoraxul, encefalopatia hepatică, peritonita bacteriană spontană, sindromul hepatorenal, sindromul hepatopulmonar şi hipertensiunea porto-pulmonară.

De asemenea sunt prezentate mecanismele fiziopatologice, evoluția, manifestările clinice, modalitățile diagnostice asociate formării și prezenței varicelor esofagiene.

Capitolul IV. Metode invazive de evaluare a fibrozei hepatice

- Puncţia biopsie hepatică

Puncţia biopsie hepatică este considerată gold standard-ul evaluării activităţii bolii hepatice şi a fibrozei. Biopsia hepatică este o manevră invazivă asociată cu morbiditate şi mortalitate (0,001- 0,003%), care necesită spitalizare obligatorie. Ea se poate însoţi de complicaţii minore sau majore (chiar deces!). Pentru această metodă există variabilitate în interpretarea histologică, erori diagnostice (subestimarea fibrozei) în până la 20% din cazuri(10). De asemenea histopatologia oferă doar date statice şi nu reflectă dinamica proceselor de depunere şi degradare ale matricei extracelulare, se utilizează mai multe sisteme de scoruri pe criterii etiologice. Prezenţa unor contraindicaţii, durerea cauzată pacientului, caracterul invaziv, asocierea de complicaţii, costul ridicat fac din puncţia biopsie hepatică o metodă mai puţin agreată de pacienţi şi prin urmare şi de clinicieni (11).

6

Cerinţele unui marker ideal pentru evaluarea fibrozei hepatice sunt(12):

1. Specificitate hepatică; 2. Caracterul noninvaziv; 3. Uşor de realizat tehnic; 4. Să fie măsurabil printr-o metodă sensibilă, rapidă şi

reproductibilă; 5. Nivelurile serice sa fie independente de alterările funcţilor

hepatice, renale sau ale sistemului reticuloendotelial; 6. Capacitatea de a reflecta unul sau mai multe din procesele

următoare : stadiul de fibroză, activitatea de depunere a matricei extracelulare, activitatea de degradare a matricei;

7. Posibilitatea de a urmări progresia sau regresia fibrozei în evoluţia naturală sau sub tratament;

8. Să aibă sensibilitate şi specificitate cât mai apropiată de 100% şi să realizeze diferenţierea dintre fibroza absentă sau nesemnificativă (F0/F1 Metavir) de fibroza semnificativă ( ≥ F2).

Capitolul V. Metode noninvazive de evaluare a fibrozei

hepatice Ultrasonografia abdominală standard şi cu agenţi de contrast este prezentată cu avantajele sale de necontestat privind accesibilitatea și posibilitățile inovatoare tehnice, ce promit o dezvoltare continuă a posibilităților de diagnostic. De asemenea recunoscută și acceptată în ghidurile actuale este evaluarea elastografică hepatică - transient, real time, ARFI pentru determinarea noninvazivă a gradului de fibroză hepatică și cu numeroase studii, care vor impune utilizarea pe viitor și a acestor metode legate de prezența cirozei hepatice și a varicelor esofagiene. Sunt amintite și evaluările prin computer tomografie și rezonanţa magnetică nucleară ( elastografia RMN). Un spațiu larg este acordat detalierii stadiului actual de cunoaștere în privința diagnosticului noninvaziv al fibrozei hepatice (ciroza hepatică) și al complicației acesteia, în principal fiind vizate varicele esofagiene, folosind ca markeri noninvazivi

7

parametrii serologici, clasificați în markeri serologici direcţi și indirecţi. Sunt exemplificate studii numeroase, care au avut drept obiect analiza corelațiilor a diverși parametri, exprimați sub o formă simplă sau complexă - scoruri multicomponent, cu prezența stadiului de ciroză hepatică și cu prezența varicelor esofagiene. PARTEA PERSONALĂ Capitolul VI. Motivația și obiectivele studiului. Loturi și metode de studiu

Cirozele hepatice reprezintă una din marile probleme ale patologiei gastroenterologice, de asemenea o problemă de sănătate publică prin incidenţa crescută, severitatea complicaţiilor şi costurile pe care le presupune îngrijirea acestor pacienţi.

Interesarea cu precădere a vârstelor active de către procesul morbid al cirozei hepatice are un impact dramatic asupra capacităţii de muncă a subiecţilor afectaţi.

Costul serviciilor medicale solicitat de îngrijirea pacienţilor cirotici este un efort financiar semnificativ din partea statului şi a familiei.

În pofida aplicării măsurilor de profilaxie, ameliorării metodelor de diagnostic şi eficienţei sporite a măsurilor terapeutice, ciroza hepatică continuă să constituie o problemă majoră de sănătate publică, deoarece:

• nu s-a obţinut o reducere semnificativă a morbidităţii prin această boală în urma aplicării măsurilor de profilaxie (asepsie, seringi de unică utilizare, imunizare activă faţă de infecţia cu virusul hepatitic B ) sau a terapiilor antivirale specifice;

• nu s-au efectuat programe de screening ale populaţiei în privinţa depistării precoce a infecţiilor virusale B sau C;

• nu există o dotare uniformă cu mijloace de investigare medicală, arii mari geografice nu sunt acoperite cu serviciu de specialitate gastroenterologic;

8

• nu sunt aplicate protocoalele de diagnostic şi terapie pe nivel de competenţe în privinţa bolilor hepatice, şi în particular pentru ciroza hepatică;

• se menţine un procent de letalitate ridicat în ciroza hepatică datorită complicaţiilor multiple şi severe.

Supravieţuirea bolnavilor cu forme severe de boală nu a fost îmbunătăţită semnificativ cu schemele de tratament aplicate.

Nivelul de cunoaştere actual în acest domeniu al evaluării non invazive pentru determinarea prezenţei varicelor esofagiene, după parcurgerea datelor din literatura de specialitate, arată că acest demers este încă la începuturile sale, dar promite să se impună în speranţa înlocuirii metodelor endoscopice în evaluarea pacientului cirotic. Numeroase studii publicate atât în ţară cât şi în străinătate au demonstrat corelaţii ale diverşilor parametri clinici, biologici şi ecografici cu varicele esofagiene cu rezultate variabile.

Rezultatele studiilor de specialitate nu pot fi extrapolate nemijlocit pe cazuistica din teritoriu. În areale diferite parametrii cirozelor hepatice pot să difere semnificativ, în funcţie de caracteristicile genetice proprii populaţiei, de condiţiile de mediu şi de condiţiile socio-economice.

Pornind de la aceste premise şi având drept repere date din literatură, am considerat utilă efectuarea unui studiu asupra cazurilor de ciroză hepatică internate în Spitalul Judeţean ,,MAVROMATI” Botoşani, în compartimentul de gastroenterologie precizând că este primul studiu de acest fel din această arie geografică.

Studiul, în mod particular în cea de-a doua parte, şi-a propus evidenţierea unor markeri neinvazivi de predicţie a prezenţei şi a gradului varicelor esofagiene şi diferenţierea puterii lor de predicţie pornind de la analize uzuale de laborator şi dotari minime.

Această ,,evidenţiere” non invazivă a varicelor esofagiene constituie în prezent o necesitate în condiţiile existenţei a numeroase centre în România deficitare în mijloace de investigaţii endoscopice şi neacoperite de un serviciu de gastroenterologie.

9

În plus, în practica medicală, există numeroase cazuri în care pacienţii nu sunt complianţi şi refuză explorările invazive.

OBIECTIVELE STUDIULUI Cercetările personale s-au desfăşurat pe mai multe direcţii, fiecare cu obiective proprii:

� analiza descriptivă a loturilor în funcţie de parametrii demografici, etiologie, complicaţii, manifestări clinice, determinări biologice;

� evidenţierea caracterelor endoscopice ale cirozei hepatice, precum şi modalitatea de evoluţie la pacienţii incluşi în studiu;

� determinarea corelaţiei unor parametri clinici, de laborator şi ecografici (diametrul longitudinal maxim al splinei) cu prezenţa şi gradul varicelor esofagiene;

� puterea de predicţie a scorurilor ASPRI, SPRI, AAR, API, APRI şi a numărului de trombocite, a splenomegaliei, în ceea ce priveşte prezenţa şi gradul varicelor esofagiene;

� aplicabilitatea în practica curentă a parametrilor propuşi prin verificarea reproductibilităţii şi acurateţei acestora pe un eşantion nou de pacienţi;

� efectuarea screeningului endoscopic la pacienţii diagnosticaţi cu ciroză hepatică conform consensurilor în vigoare.

TIPUL STUDIULUI

Studiul a fost unul de tip prospectiv - retrospectiv, interesând 296 pacienţi, înrolaţi începând cu anul 2007 şi s-a desfăşurat pe o perioadă de 4 ani. Studiul cuprinde 3 părţi:

- Studiul 1, în prima parte a cercetării, este un studiu clinic cu caracter retrospectiv, descriptiv pe un eşantion de 205 pacienţi diagnosticaţi cu ciroză hepatică în perioada 1.01.2007-30.12.2008.

- Studiul 2, a cuprins un sublot de 126 pacienţi cu ciroză hepatică clasa Child A şi este de asemenea un studiu retrospectiv. Pe acest sublot am efectuat o analiză iniţial descriptivă şi ulterior prin prelucrare matematică s-a construit un model de prognoză pentru prezenţa varicelor esofagiene folosind diferiţi parametri.

10

- Studiul 3, a fost de tip prospectiv, a înrolat 91 pacienţi cu ciroză Child A, s-a desfăşurat în perioada 1.01.2009-30.10.2010, cu prelucrarea în continuare a datelor pacienţilor în anul în curs, 2011. Pe acest lot experimental am efectuat verificarea datelor prognozate în modelul studiului 2.

Pentru studiu s-a folosit o fişă de evaluare complexă, alături de calculul matematic propus de estimare a prezenţei varicelor esofagiene, urmat de efectuarea endoscopiei digestive superioare.

Instrumentul de lucru folosit a fost foaia de observaţie a pacientului, alături de o fişă de urmărire- cu datele clinice şi paraclinice înregistrate la momentul internării, pe durata internării, la externare şi la următoarele intervale faţă de momentul internării : 6 săptămâni, 3 luni, 6 luni şi un an.

Evaluarea endoscopică digestivă superioară s-a efectuat de către un singur examinator după metoda clasică, utilizând un videoendoscop OLYMPUS GIF 220 (Olympus, Japonia). La examenul endoscopic s-au consemnat:

- prezenţa/absenţa varicelor esofagiene, - gradul varicelor esofagiene; - sângerarea activă, stigmatele de sângerare; -prezenţa gastropatiei portale hipertensive, a varicelor gastrice, a ulcerului peptic, a gastritei hemoragice, a sindromului Mallory-Weiss sau alte leziuni.

S-a folosit clasificarea varicelor esofagiene (VE) în absente şi prezente, respectiv pe grade, după Ghidul Societăţii Japoneze de Endoscopie. Monitorizarea de screening endoscopic a ţinut seama de recomandările actuale stabilite la conferinţele de consens internaţionale, Baveno V precum şi AASLD (Asociaţia Americană de Studiu a Ficatului), ASGE (Societatea Americană de Endoscopie) (2007) şi EASL (Societatea Europeană de Studiu a Bolilor Ficatului) (2008).

Diagnosticul de ciroză hepatică a fost susţinut de elementele clinice, biologice şi ecografice. Cum există controverse în ceea ce priveşte afirmarea stadiului de ciroză compensată şi decompensată s-a preferat utlizarea clasificării

11

gravităţii cirozei prin scorul Child Pugh, deşi acesta nu cuprinde manifestări ca hemoragia digestivă sau hepatocarcinomul. Controalele periodice au urmărit şi monitorizat aspectele următoare: recidiva hemoragică, mortalitatea, apariţia sau agravarea complicaţiilor specifice cirozei, evaluarea clasei de severitate Child. Pentru studiul 3 nu am mai utilizat fişa de urmărire, ci doar evaluarea prin consultul iniţial de introducere în clasa corectă de diagnostic şi severitate, respectiv ciroză hepatică compensată, clasa Child A. Pacienţii au avut un bilanţ clinic, biologic complet, cu înregistrarea ecografică a valorii diametrului maxim al splinei, calculul predictiv al prezenţei şi al gradului varicelor esofagiene, urmat de examinarea endoscopică digestivă superioară pentru confirmarea sau nu a predicţiei. A urmat introducerea într-un nou model matematic de predicţie cu estimări de prognoză.

Capitolul VII. Rezultatele generale ale analizei lotului 1 de

pacienţi Lotul general a cuprins 205 pacienţi diagnosticaţi cu

ciroză hepatică, cu raportul de participare femei/ bărbaţi de 115 versus 90. Vârsta medie a pacienţilor incluşi în studiu este de 56 ± 2 ani, extremele fiind 19 şi 81 de ani. Provenienţa dominantă a pacienţilor a fost din mediul rural 123 (60%) şi restul de 82 (40%) au avut provenienţă urbană, majoritatea aparţinând oraşului Botoşani.

La pacienţii înrolaţi am efectuat o analiză a asocierilor comorbidităţilor. Marea majoritate a pacienţilor (60%) nu a prezentat asocieri cu alte patologii, ciroza hepatică evoluând ca unic proces de morbiditate, fiind singura cauză a apariţiei complicaţiilor evolutive.

Spectrul etiologic a fost în mod detaliat analizat considerând şi asocierile duble de tipul alcool şi prezenţă de virus hepatic, precum şi coinfecţiile virale. Am considerat că o analiză grosieră doar pe etiologiile mari nu ar reflecta întru totul marea diversitate de situaţii, pe care de altfel o întâlnim în practica zilnică şi necesită abordări diferenţiate terapeutice.

12

Analiza etiologică pe întreg lotul (femei, bărbaţi, mediu rural şi urban) arată 20,9% etiologie unică alcoolică şi 31,1% asociere alcool cu virus (19% VHC şi alcool, restul de 12,1% fiind reprezentată de asocierea VHB şi alcool). Pe locul doi în paleta etiologică se află situat, cu valori semnificative, etiologia virală VHC cu un procent de 17,56% (36,56% valori cumulate cu asociaţia etanolică), urmată de etiologia virusală VHB 10,73% (22,83 % în valoare cumulată). Coinfecţiile VHB cu VHC, VHB cu VHD, respectiv VHB cu VHD cu VHC reprezintă 1,46%, 2,92% şi respectiv 0,48%, procente relativ mici, lipsite de semnificaţie. Am analizat modalitatea de internare a pacienţilor internaţi prin ambulatorul de specialitate sau prin serviciul-unitatea de primire urgenţe. Datele arată că 65% din aceşti pacienţi au fost dirijaţi pentru internare din ambulatorul de specialitate (52% după consultaţia medicului specialist gastroenterolog şi 13% după consultaţia medicului internist sau alte specialităţi. 35% din pacienți au fost internaţi prin serviciul urgenţe.

Cauzele care au determinat internarea pacienţilor au fost decompensarea vasculară importantă în 22% din cazuri, hemoragia digestivă superioară 10,2%, encefalopatia hepatică la 9% din totalul internaţilor şi evaluarea unei ciroze de novo 52%.

Analiza stării de nutriţie decelează un status nutriţional bun la 68,29% dintre pacienţi, obezitate la 12,12%, iar restul entităţilor clinice de denutrţie uşoară, medie şi severă sunt într-o reprezentare progresiv descrescătoare cu diferenţe nesemnificative la repartiţia între sexe. 11% s-au încadrat în categoria denutriţiei uşoare ( 11,2% femei şi 10,8% bărbaţi ), 7% au fost încadraţi după evaluare cu denutriţie medie ( 6,7% femei şi 7,3% bărbaţi), restul fiind reprezentat de pacienţii ce au prezentat un grad de denutriţie severă.

Au fost repartizaţi în clasa de severitate CHILD A 126 de pacienţi (61,2% din total) din care 72 femei, 67 de pacienţi în clasa CHILD B (32,78% din total) cu raport femei vs. bărbaţi 39:28 şi 6,12% dintre pacienţii incluşi în lot au corespuns, după aplicarea criteriilor de evaluare Child, categoriei de severitate C.

13

Examenul endoscopic a stabilit tipul de leziune prezentă şi caracterizarea completă a acestora – figura 1. În principal, cea mai frecventă asociere a fost între varicele esofagiene şi gastropatia portală hipertensivă.

0 20 40 60 80 100 120 140

număr pacienţi

varice esofagiene

esofagită

leziuni Mallory Weiss

varice gastrice

gastropatie hipertensivă

ulcer gastric

ulcer duodenal

polipi gastrici

alte leziuni

Incidenţa leziunilor endoscopice

Figura 1. Incidenţa leziunilor endoscopice la pacienţii din lotul 1

Hemoragia variceală a fost etiologia dominantă, fiind cauza a 74% dintre hemoragiile digestive superioare la pacienţii cirotici cuprinşi în actualul studiu: 60% prin efracţia varicelor esofagiene, 2,3% prin efracţia varicelor gastrice şi 1,7% prin ruptură de varice gastrice şi esofagiene.

În medie, ulcerul peptic a determinat 10,1% din episoadele iniţiale de hemoragie digestivă superioară, gastropatia portal – hipertensivă 10,1%, gastrita hemoragică şi duodenita erozivă 7,1%, sindromul Mallory – Weiss 5,5%, alte etiologii 2%. La 2% din cazuri etiologia a fost incertă. Nu a existat o corelaţie semnificativă între sexul pacienţilor şi sursa sângerării, exceptând cazurile cu sindrom Mallory-Weiss, care au o predilecţie masculină şi sunt asociate cu vârstele mai tinere comparativ cu celelalte etiologii ( p< 0,05).

Hemoragia variceală predomină în fiecare clasă clinică (50,1%- Child A, 62,7%- Child B, 74% - Child C) cu menţiunea că hemoragia simultană din surse variceală gastrică şi esofagiană s-au înregistrat doar la pacienţii aflaţi în clasele Child B şi C. Datele obținute arată o creştere semnificativă statistic ( p= 0,014)

14

a riscului hemoragiei variceale o dată cu creşterea severităţii afecţiunii hepatice.

Forma clinică predominantă de prezentare a hemoragiei digestive superioare a fost hematemeza asociată cu melenă (62%), 20% au avut hematemeză, 15, 6% - melenă, iar 2,4% au avut hematochezie

Episodul hemoragic a fost uşor în 41% din cazuri, moderat la 36% şi sever la 33%, existând o creştere proporţională, dar nesemnificativă statistic a severităţii hemoragiei cu vârsta.

Severitatea hemoragiei iniţiale este corelată semnficativ cu severitatea cirozei, rata hemoragiilor severe fiind mult mai mică în clasa Child A ( 5,5%), comparativ cu clasele Child B ( 20,3%) şi C ( 29,8% ). În ce priveşte hemoragiile uşoare şi medii există o distribuţie relativ uniformă între cele trei clase Child.

Efracţia varicelor esofagiene este principala cauză a sângerării atât în hemoragiile severe (86,9%), cât şi în hemoragiile medii ( 62,5%) şi uşoare ( 51%). Leziunile de gastropatie portală hipertensivă şi gastroduodenită erozivă determină în majoritatea cazurilor hemoragii medii sau uşoare şi numai în 4,6% din cazuri dau hemoragii severe. De asemenea sindromul Mallory – Weiss este diagnosticat preponderent în hemoragiile medii şi uşoare. Ulcerul peptic constituie etiologia hemoragiei într-o proporţie variind de la 13.8% ( hemoragii moderate ) la 6,6% ( hemoragii severe ).

Capitolul VIII. Rezultatele studiului privind corelarea unor

parametri cu prezenţa / absenţa varicelor esofagiene la pacienţi cu ciroză hepatică Child A

Pentru studiul cu numărul doi am încercat realizarea unui model matematic folosind parametrii uzuali clinici şi paraclinici cu putere de predicţie asupra prezenţei varicelor esofagiene. Analiza a fost realizată pe un sublot de 126 de pacienţi participanţi la studiul 1, selectaţi după scorul de gravitate al cirozei hepatice CHILD-PUGH, ei încadrându-se în clasa de severitate A.

Parametrii urmăriţi au fost demografici, clinici, serologici: nivelul trombocitelor, valoarea TGP, TGO şi ecografici, valoarea

15

diametrului maxim al splinei în combinaţii deja cunoscute în literatura de specialitate sub forma scorurilor SPRI, ASPRI, AAR, APRI, API. Tabelul I. Calcularea indexurilor SPRI, ASPRI, AAR, APRI, API Indicator Calcul

SPRI Diametrul longitudinal al splinei (cm) / numărul de trombocite ( 10 6 / ml ) * 100

ASPRI Vârsta (ani) : < 30 = 0 ; 30-39=1 ; 40-49=2 ; 50-59=3 ; 60-69=4 ; ≥70=5 ASPRI = vârsta + SPRI

AAR TGP/TGO

APRI TGP/42/numărul de trombocite*100

API API=vârsta+numărul de trombocite

Vârsta (ani) : < 30 = 0 ; 30-39=1 ; 40-49=2 ; 50-59=3 ; 60-69=4 ; ≥70=5 Trombocite x1000 , >225=0 , 200-224=1 , 175-199=2 , 150-174=3 , 125-149=4 , <125=5

Prezenţa comorbidităţilor nu s-a corelat cu semnificaţie

statistică cu prezenţa / absenţa varicelor esofagiene

Rezultatele endoscopiei digestive superioare marcate prin

prezenţa sau absenţa varicelor esofagiene sunt sintetizate în privinţa corelaţiei pe grupe de interes ( intervale de vârstă, sex, mediu de provenienţă, etiologie, parametri clinici, nivelurile trombocitelor) în tabelul II. Din analiza univariată şase parametri au fost găsiţi cu semnificaţie statistică pentru cele două grupuri care au prezente, respectiv absente varicele esofagiene şi anume: vârsta, trombocitopenia, splenomegalia, prezenţa circulaţiei

colaterale abdominale, scorurile SPRI şi ASPRI .

Pentru parametrii enunţaţi şi dovediţi la analiza statistică univariată cu valoare de semnificaţie statistică în corelarea cu grupurile definite de prezenţa respectiv absenţa varicelor esofagiene s-a efectuat analiza prin regresia logistică

multivariată, iar rezultatele sunt expuse în continuare.

16

Nivelul trombocitelor corelat cu cele două grupuri enunţate a generat o curba ROC cu o arie bună de 0,682 în condiţiile unui p de 0,004 cu un interval de încredere de 0,581- 0,783. Din

analiza valorilor de separare a trombocitelor se poate fixa pragul

de 98 000 elemente/mmc. Pentru acest prag sensibilitatea este

66%, iar specificitatea este 55,6%. .

Analiza predictivă a scorului SPRI duce la obţinerea unei curbe ROC cu o arie bună de 0,699, cu un p - 0,002 şi un interval de încredere calculat cu limita inferioară 0,599 şi limita superioară de 0,799. Astfel am stabilit că o valoare prag pentru

scorul SPRI ≥ 15,5 are puterea cea mai mare de predicţie pentru

prezenţa varicelor esofagiene, dovedind o sensibilitate de 67 %

şi o specificitate de 66,7%.

Analiza ROC a măsurat o arie de sub curbă cu o valoare de 0,686 şi un p-0,003 excelent pentru confortul statistic de semnificaţie, în condiţiile unor limite ale valorilor cuprinse în intervalul de încredere 0,585 - 0,788. Se poate stabili o valoare

prag şi pentru scorul ASPRI ≥ 19,3 valoare de la care există

puterea cea mai mare de predicţie pentru prezenţa varicelor

esofagiene, valori care se asociază cu o sensibilitate de 64.9 %

şi o specificitate de 63 %. Tabel II. Relaţia asocierii prezenţei sau absenţei varicelor esofagiene cu parametri variaţi prin analiza univariată

Variabile VE Chi

p Odds ratio P-value P A Sex barbati:femei)

99 (44:55)

27 (10:17 0,47 0,73 (0,3-1,76) 0,491

Mediu (urban:rural)

99 (40:59)

27 (15:12) 1,98

1,84 (0,78-4,35) 0,159

Varsta < 30 6 1

11,829 0,037

Varsta 30-39 7 1 Varsta 40-49 12 4 Varsta 50-59 41 4 Varsta 60-69 15 11 Varsta ≥ 70 18 6 Etiol. alcoolica 47 52 0,387 1,31 (0,55-3,11) 0,534

VHC 45 54 0,611 1,41 (0,59-3,4) 0,434

17

VHB 32 67 0,406 1,36(0,52-3,55) 0,524

VHB+VHD 4 95 2,021 0,33 (0,07-1,6) 0,155 VHC+Alcoolic 15 84 1,09 2,23 (0,47-10,42) 0,296

VHB+Alcoolic 12 87 0,477 1,72(0,36-8,21) 0,49 alte etiologii 2 97 0,554 0,457 Comorbiditati Cardio vasculare 53 46 0,764 0,67 (0,28-1,62) 0,382 Respiratorii cornice 5 94 1,31 0,42 (0,09-1,9) 0,252 Diabet zaharat 21 78 0,094 1,18 (0,4-3,5) 0,759 Obezitate 10 89 0,477 0,64 90,18-2,24) 0,49

IRC 4 95 0,006 1,09 90,11-10,22) 0,937 Boli maligne extrahepatice 6 93 0,225 1,67 (0,19-14,56) 0,636

Splenomegalia 12 87 0,477 1,72 (0,36-8,21) 0, 004 CCA 57 42 8,502 3,87 (1,5-10,01) 0,004 Angiectazii 76 23 0,085 1,15 (0,43-3,07) 0,771 Eritem palmar 45 54 0,009 1,04 (0,44-2,45) 0,926

Purpura 7 92 0,404 1,97 (0,23-16,81) 0,525

Trpenieabsenta 8 2

13,984 0,003

Trpenie usoara 39 21

Trpenie medie 37 4

Trpenie severa 15 0

Toate datele lotului de pacienţi cu ciroză hepatică Child A au fost introduse în schema unui model statistic, la care s-au calculat parametrii specifici de verificare a veridicităţii şi puterii de prognoză pentru cele două situaţii luate în considerare şi anume de predicţie a prezenţei, respectiv a absenţei varicelor esofagiene. Rezultatele obţinute în urma estimării modelului prin aplicarea testului Hosmer-Lemeshow arată că modelul este

semnificativ statistic, cu o bună concordanţă a modelului cu datele analizate. Se poate astfel spune că circa 60,5% (Nagelkerke R Square) din varianţa iniţială este regăsită în model.

18

Analiza clasificărilor predictive privind prezenţa şi absenţa varicelor esofagiene arată un procentaj global foarte bun al clasificărilor corecte de 85.2 %, indicând o bună adecvanţă a modelului. Analiza prin curba ROC a modelului statistic în întregime arată o bună comportare a acestuia cu o arie de sub curbă de 0.825 ( interval de incredere 0.74-0.91 ) figura 2.

Figura 2. Curba ROC pentru modelul statistic în întregime de predicţie a prezenţei varicelor esofagiene

Analiza clasificărilor predictive privind prezenţa şi absenţa varicelor esofagiene arată un procentaj global foarte bun al clasificărilor corecte de 85.2 %, indicând o bună adecvanţă a modelului. Se poate totuşi observa că are loc o clasificare mai bună pentru cazurile de prezenţă a varicelor esofagiene (92,6%) decât pentru cele de absenţă (59,3%). Ilustrarea datelor este realizata in tabelul III.

19

Tabel III. Prognoza prezenţei / absenţei varicelor esofagiene în cadrul modelului

Valori observate

Valori prognozate de model Varice esofagiene Clasare

corectă (%) Absenţa Prezenţa

Varice esofagiene absența prezența

16 11 59,3%

7 88 92,6% Clasare corectă (%) 85,2%

Puterea de predicţie a indicatorilor ASPRI, SPRI, trombocite, splină este relativ similară dacă se consideră valoarea exprimată de ariile ROC analizată graficul ce urmează.

Figura 3. Reprezentarea ROC comparativă pentru splenomegalie, SPRI, ASPRI

20

Variabila Aria Eroare

standard p-

value interval de

incredere 95% inferior superior

splenomeg 0,65

4 0,059 0,015 0,539 0,769

Scor SPRI 0,69

9 0,051 0,001 0,613 0,814

Scor ASPRI 0,68

6 0,052 0,001 0,599 0,803

Capitolul IX. Rezultatele studiului de validare a modelului de prognoză

În intervalul de 2 ani, care s-a derulat în continuarea studiului precedent, a fost urmărit un lot nou de 91 pacienţi, diagnosticaţi cu ciroză clasa Child A, lot pe care o să-l denumim şi lotul 2 sau experimental ( de control). Criteriile de includere şi de selecţie a pacienţilor au fost similare cu criteriile utilizate pentru lotului anterior.

Caracteristicile etiologice comparative ale lotului 1 şi 2 sunt cuprinse în figura 4. Se observă o distribuţie relativ omogenă în ambele loturi a principalelor etiologii reprezentate de alcool ca unică etiologie (28% lot 1, 30% lot 2) sau în asociaţie (18% lot 1, 15% lot 2) şi etiologia virusală VHC (29%).

21

0 10 20 30 40 50

alcool

alcool+VHB

alcool+VHC

VHB

VHC

VHB+VHD

VHB+VHC

alte etiologii

lot1 lot2

Fig 4.Reprezentarea spectrului etiologic comparativ în lot 1 şi 2 Urmează cu procente de 20% etiologia virusala VHB şi la distanţă asocierile bivirusale (VHB+VHD), (VHB+VHC) şi cauzele rare.

Rezultatele obţinute după examinarea prin endoscopie digestivă superioară s-au exprimat prin clasificarea în grade (absente,1,2,3) şi sunt ilustrate comparativ în figura 5. Se pot observa diferenţele mici în repartiţia pe grade a varicelor esofagiene, dar totuşi semnificative mai ales la categoria absente 29% în lotul 1 faţă de 36% în lotul 2 şi pe palierul varicelor esofagiene de gradul 2, unde datele arată o incidenţă de 24% în lotul 1 şi 18% în lotul 2. Analiza prezenţei şi mărimii varicelor esofagiene arată o repartiţie neomogenă între cele două loturi, deşi criteriile de includere au fost similare, a fost acelaşi examinator, cu acelaşi instrument de lucru. Datele obţinute în studiul de faţă se suprapun peste raportările din literatură, care includ variaţii largi în privinţa incidenţei varicelor esofagiene la ciroticii compensaţi, încadraţi în clasa de severitate Child A.

22

0 10 20 30 40 50 60

absente

gradul1

gradul2

gradul3

lot 1 lot2

Figura 5. Repartiţia varicelor esofagiene pe grade, comparativ în lotul 1 şi 2

Am calculat valori reprezentative sub forma mediilor pentru parametrii luaţi în calcul ASPRI, SPRI, AAR, API, APRI în determinarea prezenţei / absenţei varicelor esofagiene. Se pot propune astfel valori orientative pentru aprecierea prezenţei varicelor esofagiene, utilizând datele din tabelul IV, unde valoarea mediei pentru scorul SPRI este de 18,7, iar pentru scorul ASPRI de 21,1. Se observă din reprezentarea valorilor si în diagrame box plot ca nu există putere de discriminare pentru scorurile APRI, AAR, API în privinţa prognozei prezenţei sau absenţei varicelor esofagiene. Există o suprapunere pe un interval majoritar, care discreditează precum s-a menţionat valoarea scorurilor menţionate.

23

Tabel IV. Compararea grupurilor determinate de prezenţa/absenţa varicelor esofagiene

Varice esofagiene Cazuri Media

Abatere standard

Eroarea standard a mediei

Scor SPRI Prezente 58 18,7 6,70 0,88

Absente 33 11,5 2,83 0,49

ASPRI Prezente 58 21,1 6,76 0,89

Absente 33 14,4 3,14 0,55

AAR Prezente 58 1,3 0,31 0,04

Absente 33 1,3 0,31 0,05

API Prezente 58 7,3 1,51 0,20

Absente 33 7,1 1,39 0,24

APRI Prezente 58 2,1 1,53 0,20 Absente 33 1,8 1,33 0,23 9.2. Modelarea prognozei pe mărimi ale varicelor Importanţa acestor determinări rezidă din datele documentate şi înscrise în ghiduri de atitudine în faţa varicelor mari. Se încearcă determinarea unor valori ale parametrilor, care sugerează prezenţa de varice esofagiene mari şi impune de necesitate introducerea terapiei profilactice cu beta blocante sau profilaxia endoscopică pentru evitarea episoadelor de sângerare variceală.

Prelucrarea datelor privitor la scorurile propuse utilizând testul Levene şi t student arată posibilitatea utilizării doar a scorurilor ASPRI şi SPRI pentru departajarea varicelor esofagiene mici de cele mari.

24

Figura 6. Reprezentarea în box plot a mărimii VE după parametri variați Aceste reprezentări în diagrame box plot sunt mult mai sugestive, ele evidenţiind foarte clar care ar putea fi graniţa între gradele variceale pentru parametrii luaţi în considerare şi de asemenea, care dintre parametri are posibilitatea de corelare cu mărimile variceale. Se observă că nu există un marker cu toate calităţile ideale, a cărui plajă de valori să facă o distincţie clară între gradele varicelor esofagiene, de altfel nu este citat nici în literatura de specialitate un asemenea răspuns. Cel mai aproape de acest deziderat se situează în ordine descrescătoare

25

splenomegalia, ASPRI, SPRI, trombocitopenia. Datele ilustrate ne arată clar necesitatea de abordare pe grupuri mai largi, în cazul nostru grupa cu varice mari şi mici, la care să se poată stabili matematic limite mai clare. De aceea majoritatea studiilor au folosit împărţirea pe varice esofagiene mari şi mici, având mai ales suportul importanţei terapeutice secundare.

Capitolul X. Corelații clinice și endoscopice ale nivelului trombocitelor în lotul experimental

Analiza corelaţiei nivelului trombocitelor cu scorurile

propuse, ne arată relaţia de inversă proporţionalitate a mărimii trombocitelor cu valoarea SPRI şi ASPRI astfel că la grupul predominant reprezentat de 59 de pacienţi cu trombocitopenie sub 125 000 elem/mmc am obţinut o valoare medie pentru SPRI de 19,16 cu o abatere standard de 6,256 şi o eroare standard de 0,814 calculat pentru un interval de încredere 95% cu limitele 17,52-20,79. Se poate observa că intervalul de valori obţinut pentru scorul SPRI variază larg de la un minimum de 9 până la maximum de 46,15, dar pentru palierul valorilor de trombocite sub 125 000/mmc sunt asociate valori ale SPRI peste 11,25. Există o superpozare a valorilor SPRI pe o arie mică de graniţă între intervalele de valori ale trombocitelor şi anume intervalul 11,25 – 13,20.

Pentru ASPRI am calculat o valoare medie de 21,84, cu o abatere standard de 6,077 şi o eroare standard de 0,791 corespunzător grupului majoritar de pacienţi cu trombocitopenie sub 125 000 / mmcm în condiţiile unui interval de încredere de 95% cu limita inferioară de 20,254 şi limita superioară de 23,421. Spectrul de valori pentru scorul ASPRI s-a desfăşurat de la un minimum de 9,66 până la un maxim de 46,15. Au existat suprapuneri de graniţă, dar intervalul net de valori ascendente a corespuns palierului de valori ale trombocitelor sub 125 000 / mmc.

Valorile medii pentru ASPRI şi SPRI corespunzător trombocitopeniei sub 125 000 / mmc sunt mai mari, la o distanţă semnificativă de valorile medii corespunzătoare grupului cu

26

trombocite normale, unde s-a obţinut un SPRI de 9,71, respectiv 12,71 pentru ASPRI. Se menţine valoarea redusă de discriminare în grupuri cu nivel normal şi cu nivel sub limita normalului a trombocitelor pentru scorurile APRI, API, AAR, care au variaţii nesemnificative fără posibilitatea considerării lor în evaluarea obiectivă a pacientului cirotic

Grupurile omogene ( cu medii egale) determinate de nivelul trombocitelor în rândul scorurilor SPRI şi ASPRI suportă o analiză de comparaţie prin aplicaţia statistică Tukey, care defineşte prezenţa semnificaţiei de utilizare a acestora în grupuri largi, eşantioanele utilizate fiind astfel reprezentative.

Am efectuat reprezentarea sub forma graficelor liniare a valorilor mediilor calculate pentru scorurile APRI, API, AAR, ASPRI şi SPRI. Se poate uşor aprecia corelaţia ascendentă a scorurilor dovedite cu valoare in raport cu nivelurile trombocitelor- figura 7.

27

Figura 7. Reprezentarea sub forma mediilor a scorurilor AAR, API, APRI, ASPRI și SPRI în raport cu nivelurile trombocitelor

Observaţia cea mai importantă este că există asociere între nivelul trombocitelor şi gradul varicelor esofagiene şi anume cu cât scade valoarea trombocitelor cu atât tinde să crească gradul varicelor esofagiene.

Capitolul XI. Modelul logistic de prognoză pentru prezenţa și mărimile varicelor esofagiene

Pentru aplicarea şi calcularea prognozelor este necesară verificarea estimativă a semnificaţiei şi a modelului experimental. Această etapă a fost efectuată şi pe lotul martor într-un capitol anterior, iar datele le vom folosi în modelarea ce urmează.

Utilizând datele ce caracterizează lotul nou, experimental, s-a estimat un model logistic pentru prezenţa/absenţa varicelor

esofagiene. Rezultatele obtinute în urma estimării modelului arată că acesta este semnificativ statistic cu o semnificaţie globala a modelului indicată de testul Hosmer-Lemeshow de 0,172 (chi-square 11,55 şi df 8 ).

De asemenea, analiza valorilor rezumative denotă o bună concordanţă a modelului cu datele introduse astfel circa 56,9% (Nagelkerke R Square) din varianţa initială este regăsită în model.

28

În privinţa valorilor prognozate de modelul martor s-a obţinut un procentaj global al clasificărilor corecte bun de 84,6%, indicând o bună adecvanţă a modelului. Se poate observa că are loc o clasificare mai bună pentru cazurile de absenţă a varicelor esofagiene (87,8%) decât pentru cele de prezenţa acestora (82,7%) exprimate în tabelul V

Tabel V. Valoarea de prognoza a modelului 1 pentru prezenţa / absenţa varicelor esofagiene

Valori observate

Valori prognozate de model varice esofagiene Clasare

corectă (%) absente prezente

Varice esofagiene absente 29 4 87,88% prezente 10 48 82,76% Clasare corectă (%) 84,62%

Ilustrarea grafică a modului de clasificare oferit de modelul estimat este realizat în figura 8. Reamintesc că s-au folosit simbolurile 0 şi 1 pentru cazurile de absenţă, respectiv prezenţa varicelor esofagiene.

29

Figura 8. Reprezentarea grafică a estimărilor în cadrul modelului experimental

Următorul model logistic matematic s-a obţinut dupa analiza coeficienţilor modelului 1, care va fi verificat pentru prognoză în lotul martor 2 pentru aprecierea prezenţei/absenţei varicelor esofagiene. El este caracterizat de următoarea funcţie de prognoză: Funcţia de prognoza= - 4,97861 + 1,051562 x (scor SPRI) - 0,54453 x (scor ASPRI) Această funcţie a fost calculată pentru valorile SPRI şi ASPRI (singurii dovediţi cu semnificaţie statistică pentru prezenţa/absenţa varicelor esofagiene) ale pacienţilor din lotul 2 şi se va utiliza curba ROC pentru a găsi valoarea de cut off, care permite o prognoză acceptabilă Tabel VI. Prezenţa / absenţa varicelor esofagiene prognozată în lotul 2 prin analiza datelor lotului 1

30

Valori observate

Valori prognozate de model

varice esofagiene Clasare corectă (%) absenta prezenta

Varice esofagiene absente 13 14 48,15 % prezente

25 70 73,68 % Clasare corectă (%) 68,03 %

Testele de validare ale modelului utilizând funcţia de

prognoză enunţată sub forma prezentată anterior arată o diminuare a performanţelor modelului după aplicarea pe lotul 2. Se observa un procentaj de 68,03% de clasări corecte, faţă de 84,62% de clasificări corecte în lotul 1, cu precizarea că modelul prognostichează mai bine cazurile de prezenţă a varicelor esofagiene 73,68%, decât cazurile de absenţă a varicelor esofagiene 48,15%.

Analiza ROC pe cele două loturi experimental şi martor ne permite o apreciere a acurateţei modelelor şi permite stabilirea unor valori cut off. Astfel curba ROC a modelului 1 este în figura 9(stânga), cu următorii indicatori statistici ai ariei de sub curba: arie 0,902, p<0,001, eroare standard 0,035 şi interval de incredere 95% cu limitele 0,83-0,97.

31

Figura 9. Curba ROC pentru lotul martor si lotul experimental în cadrul modelului

Aplicând modelul de prognoza obţinut din estimarea lotului 1 la lotul de control se obţine curba ROC ilustrată în figura 9(dreapta), cu indicatorii statistici următori: o arie bună de 0,727, eroare standard 0,051, p<0,001 şi interval de încredere 95% cu limitele 0,62-0,82, care denotă o proprietate bună de separare a prezenţei/absenţei varicelor esofagiene. Deoarece semnificaţia statistică este p<0,001 se poate spune că modelul face o distincţie foarte bună între cazurile cu varice esofagiene prezente şi varice esofagiene absente. Dacă pentru modelul iniţial al lotului 1, pentru determinarea prezenţei varicelor esofagiene am obţinut pentru aria ROC o valoare excelentă de 0,902 la validarea în lotul 2, martor, după aplicarea funcţiei de prognoză se obţine o arie ROC mai mică, de 0,727. Am efectuat şi analiza prognozei cu datele lotului 1 cu validare în lotul experimental şi în privinţa clasificării varicelor esofagiene în mari ( semnificative clinic ) şi mici. Analiza similară în cadrul unui nou model de clasificare a varicelor

esofagiene în mici şi mari evidenţiază pentru modelul experimental o clasare corectă în 85,7% din cazuri. Se observă diferenţe notabile între cele două compartimente, doar 42,1% clasificări corecte pentru varicele esofagiene mari şi clasificare foarte bună pentru 97,2% dintre varicele esofagiene mici (Tabelul VII). Diferenţele de clasare arată că prognozarea varicelor esofagiene mari, care reprezintă aşa cum s-a enunţat targetul terapeutic, rămâne o problemă.

32

Tabel VII. Estimarea prognozată de modelul 1 privind prezenţa varicelor esofagiene mari / mici

Valori observate

Valori prognozate de model

varice esofagiene Clasare corectă (%) mici mari

varice esofagiene Mici 70 2 97,2%

Mari 11 8 42,1%

Clasare corectă (%) 85,7% Şi din analiza acestui model de clasificare s-au desprins SPRI şi ASPRI ca elemente cu semnificaţie statistică şi au fost utilizate în formularea funcţiei de prognoză, ce va fi testată în modelul lotului 2 pentru aprecierea acurateţei reproducerii rezultatelor prognozate. Pentru exprimarea modelului de prognoză pentru clasarea varicelor esofagiene s-au utilizat scorul SPRI şi ASPR. Acesţi coeficienţi au fost obţinuţi prin analiza statistică a lotului martor şi aplicaţi celui experimental. Prin urmare s-a obţinut următorul model logistic, cu următoarea funcţie de prognoză, model care va fi verificat pentru prognoză în lotul 2 de date: Funcţia de prognoză = - 4,80812 + 0,199725 * (scor SPRI) - 0,0012 * (scor ASPRI) Deşi am efectuat verificarea modelului utilizând funcţia logistică cu pragul de clasificare de 0,5 şi datele de clasificare au fost similare lotului martor, au fost corect clasate un procent mai mic din varicele esofagiene 71,3%. Se observă că modelul prognostichează mai bine cazurile de varice esofagiene mici (85,5%) decât cazurile de varice esofagiene mari (47,8%).

33

Clasarea corectă a aproape jumătate din varicele esofagiene mari 47,8%, cele care au risc mare de ruptură şi necesită profilaxie primară sau secundară a hemoragiei digestive superioare este doar încurajatoare (Tabel VIII). Se menţine procentul bun de clasificare pentru varicele esofagiene mici de 85,5%. Şi la acest model de prognoză a mărimilor varicelor esofagiene se înregistrează o diminuare a performanţelor la testele de validare, dar minimă comparativ cu modelul de prognoză pentru prezenţa varicelor esofagiene. Astfel totalul clasificărilor corecte a scăzut de la 85,7% la 71,3%, pentru varicele mici de la 97,2% la 85,5% , cu menţinere a rezultatelor pentru varicele mari la valori nesatisfăcătoare 42,1% în lotul 1 şi 47,8% în lotul 2. Tabel VIII. Estimarea pe grade a varicelor esofagiene prognozată în lotul 2 prin analiza lotului 1

Valori observate

Valori prognozate de model

varice esofagiene Clasare corectă (%) mici mari

varice esofagiene Mici 65 11 85,5% Mari 24 22 47,8% Clasare corectă (%) 71,3%

În graficul următor se ilustrează modul de clasificare oferit de modelul estimat în privinţa clasificărilor corecte a prezenţei varicelor mari şi mici.

34

Figura 10. Reprezentarea grafică a clasărilor corecte a prezenţei varicelor mici şi mari în cadrul modelului estimat Pentru o fixare mai bună a valorilor cut off, deci o clasare mai bună, se poate utiliza analiza ROC. Pentru lotul experimental evaluarea prin curba ROC privind discriminarea varice esofagiene mari /mici obţine o valoare de 0,741 (figura 11), iar pentru lotul martor o valoare a ariei mai mică de 0,727 (figura 12).

Deoarece semnificaţia statistică este <0,001 se poate spune că modelul face o distincţie foarte bună între cazurile de varice esofagiene mari şi varice esofagiene mici.

Putem alege una dintre valorile cutoff drept prag de separare a varicelor mari de varicele mici, în sensul că dacă valoarea funcţiei de prognoză calculată pentru un pacient este mai mare decât valoarea cutoff aleasă, atunci respectivul pacient este prognosticat cu varice esofagiene mari. Astfel, de exemplu, alegând cutoff = - 1,13748, va rezulta aproximativ o senzitivitate, deci cazuri cu varice esofagiene mari prognosticate corect, de 63,2% şi circa 12,5 % cazuri fără varice esofagiene, prognosticate fals pozitiv. Aplicând modelul estimat la lotul de control se obţine curba ROC din figura 11, cu indicatorii statistici următori : arie

35

0,741, eroare standard 0,048 şi interval de încredere 95% (0,64-0,83). Modelul denotă o proprietate bună de separare a varicelor mari de varicele mici. Figura 11. Curba ROC a prezenţei varicelor esofagiene mari/mici în lotul 2

Aplicând modelul estimat la lotul de control se obţine curba ROC din figura 12, cu indicatorii statistici următori : arie 0,727, eroare standard 0,051 şi interval de încredere 95% (0,62-0,82). Modelul denotă o proprietate bună de separare a varicelor mari de varicele mici.

Figura 12. Curba ROC a prezenţei varicelor esofagiene mari/mici în lotul 2 prognozate de analiza lotului 1

36

CONCLUZII � Din datele epidemiologice obţinute transpare o dominanţă

clară a etiologiei virale C şi etanolice. În cazul etiologiei virale C prevalenţa acesteia, mult mai mare comparativ cu judeţele limitrofe, situează judeţul Botoşani în arealul de prevalenţa înaltă la nivelul României. Predomină adulţii situaţi în intervalul de vârsta 50-59 de ani.

� Etiologia etanolică este predominantă, chiar şi în rândul sexului feminin, lucrul îngrijorător fiind prezenţa acesteia la vârste tinere, chiar sub 30 ani. În acest sens, considerăm utilă şi necesară aplicarea unor programe naţionale menite să educe tinerii asupra riscurilor şi consecinţelor acestui flagel.

� Cea mai afectată a fost populaţia activă din punct de vedere socio-economic, ceea ce implică pe lângă costuri mari ale spitalizării, costul tratamentelor, al urmăririi şi un absenteism ridicat din activitatea productivă.

� Trombocitele şi splina sunt parametri bine corelaţi cu prezenţa/absenţa varicelor esofagiene având semnificaţie statistică în analiza uni - şi multivariată, ei caracterizând relevant hipertensiunea portală din ciroza hepatică. Se poate stabili ca un prag pentru trombocitopenie o valoare ≤ 98 000/ mm3 şi respectiv o splenomegalie cu o valoare ≥ 150 mm în axul longitudinal, care se corelează cu prezenţa varicelor esofagiene.

� Se poate pune problema evitării internării la un număr important de pacienţi, care ar putea fi evaluaţi în ambulator sau internare de zi, mai ales pentru complicaţiile preponderente reprezentate de decompensările vasculare, prin introducerea unor criterii riguroase stabilite la nivel naţional.

� Hemoragia variceală a fost etiologia dominantă pentru hemoragiile digestive superioare, fiind cauza a 74% dintre hemoragiile digestive superioare la pacienţii cirotici cuprinşi în actualul studiu. Forma clinică predominantă de prezentare a hemoragiei digestive superioare a fost hematemeza asociată cu melenă la 62% din cazuri.

37

� Severitatea hemoragiei iniţiale este corelată semnficativ cu severitatea cirozei, rata hemoragiilor severe fiind mult mai mică în clasa Child A ( 5,5%), comparativ cu clasele Child B ( 20,3%) şi C ( 29,8% ). În ce priveşte hemoragiile uşoare şi medii există o distribuţie relativ uniformă între cele trei clase Child.

� Efracţia varicelor esofagiene este principala cauză a sângrării atât în hemoragiile severe ( 86,9%), cât şi în hemoragiile medii ( 62,5%) şi uşoare ( 51%).

� Markerii non invazivi sunt mai ales utili la o categorie de pacienţi considerată cu risc, la care nu se poate efectua biopsie hepatică,când nu există aparatura pentru explorarea diagnostică sau accesul la specialist este limitat. De asemenea indicaţiile acestor markeri sunt pentru monitorizarea cirozei hepatice.

� Analiza multivariată a identificat 6 parametri independenţi corelaţi cu prezenţa varicelor esofagiene: vârsta, trombocitopenia, splenomegalia, prezenţa circulaţiei colaterale abdominale, scorurile SPRI şi ASPRI. Aceştia şi-au menţinut puterea de predicţie atât la utilizarea testului Levene cât şi la testul t-student, ceea ce este incurajator pentru integrarea în perspectivă a markerilor non-invazivi în protocolul de evaluare al pacienţilor cu ciroză hepatică cu un raport cost-beneficiu eficient prin limitarea explorărilor endoscopice.

� Analiza statistică a modelului iniţial studiat arată o putere de discriminare bună cu o clasificare corectă pentru prezenţa varicelor esofagiene de 85,2% cu o arie ROC de 0,825.

� Dimensiuni ale diametrului maxim al splinei peste 164 mm susţin prezenţa varicelor esofagiene de cel puţin gradul 2, de unde şi concluzia necesităţii introducerii terapiei profilactice cu beta blocante. Se observă o evoluţie de directă proporţionalitate între mărimea splinei şi mărimea varicelor esofagiene.

� Un nivel al trombocitelor sub 84 000/mm3 se corelează cu prezenţa de varice esofagiene mari ( gradul 2 şi 3 ) ele evoluând într-o relaţie de inversă proporţionalitate.

38

� Se poate stabili o valoare prag şi pentru scorul ASPRI ≥ 19,3 valoare de la care există puterea cea mai mare de predicţie pentru prezenţa varicelor esofagiene, valori care se asociază cu o sensibilitate de 64.9 % şi o specificitate de 63 %.

� Am stabilit că o valoare prag pentru scorul SPRI ≥ 15,5 are puterea cea mai mare de predicţie pentru prezenţa varicelor esofagiene, dovedind o sensibilitate de 67% şi o specificitate de 66,7%.

� Nu există putere de discriminare pentru scorurile APRI, AAR, API în privinţa prognozei prezenţei sau absenţei varicelor esofagiene sau discriminării pe mărimi ale acestora.

� Performanţele diagnostice ale markerilor noninvazivi sunt diferite pe loturile de pacienţi diagnosticaţi cu ciroză hepatică VHC, VHB şi alcoolică aflaţi în clasa de severitate Child A.

� Intervalul de valori a scorului ASPRI cuprins între limitele 12,4 şi 20 se asociază cu posibilitatea existenţei de varice esofagiene absente sau mici, iar valorile peste pragul de 20 (cu o medie situată în dreptul valorii de 24,2 ) sunt sugestive pentru prezenţa de varice esofagiene mari, care impun o atitudine profilactică. Pentru scorul SPRI valori mai mari decât pragul de 17,2 se asociază cu prezenţa de varice esofagiene mari, care impun profilaxie specifică cu beta blocante.

� Se observă că nu există un marker cu toate calităţile ideale, a cărui plajă de valori să facă o distincţie clară între gradele varicelor esofagiene. Cel mai aproape de acest deziderat se situează în ordine descrescătoare splenomegalia, ASPRI, SPRI, trombocitopenia.

� Pentru modelul iniţial al lotului 1, pentru determinarea prezenţei varicelor esofagiene am obţinut pentru aria ROC o valoare excelentă de 0,902 la validarea în lotul 2, după aplicarea funcţiei de prognoză se obţine o arie ROC mai mică, de 0,727.

� Analiza clasificărilor predictive pe lotul 1, privind prezenţa şi absenţa varicelor esofagiene arată un procentaj global foarte bun al clasificărilor corecte de 85.2 %, indicând o bună adecvanţă a modelului. Se poate totuşi observa că are loc o

39

clasificare mai bună pentru cazurile de prezenţă a varicelor esofagiene (92,6%) decât pentru cele de absenţă (59,3%).

� Pentru modelul iniţial al lotului 1, pentru determinarea prezenţei varicelor esofagiene s-a obţinut pentru aria ROC o valoare excelentă de 0,902 la validarea în lotul 2, martor, după aplicarea funcţiei de prognoză se obţine o arie ROC mai mică, de 0,727. Testele de validare ale modelului utilizând funcţia de prognoză arată o diminuare a performanţelor modelului după aplicarea pe lotul 2. Se observă un procentaj de 68,03% de clasări corecte, faţă de 84,62% de clasificări corecte în lotul 1, cu precizarea că modelul prognostichează mai bine cazurile de prezenţă a varicelor esofagiene 73,68%, decât cazurile de absenţă a varicelor esofagiene 48,15%.

� Studiul de validare pe mărimi ale varicelor esofagiene a clasat corect un procent mai mic din varicele esofagiene 71,3%. Modelul prognostichează mai bine cazurile de varice esofagiene mici (85,5%) decât cazurile de varice esofagiene mari (47,8%). Şi acest model de prognoză a mărimilor varicelor esofagiene a înregistrat o diminuare a performanţelor la testele de validare. Astfel totalul clasificărilor corecte a scăzut de la 85,7% la 71,3%, pentru varicele mici de la 97,2% la 85,5% , cu menţinere a rezultatelor pentru varicele mari la valori nesatisfăcătoare 42,1% în lotul 1 şi 47,8% în lotul 2.

� Utilizarea markerilor noninvazivi este cost-eficientă şi poate îmbunătăţi managementul medical al pacienţilor cu ciroză hepatică prin limitarea examinarii endoscopice la un subgrup de pacienţi consideraţi cu risc.

� Datele obţinute sunt doar promiţatoare, fiind necesare studii largi cu criterii riguroase de aplicare în privinţa utilitaţii scorurilor şi la acest moment evaluarea de screening pentru determinarea prezenţei, mărimii şi caracterelor varicelor esofagiene ramâne indiscutabil endoscopia digestivă superioară.

40

BIBLIOGRAFIE

1. Grigorescu M. Tratat de Hepatologie. Ed. Medicală Natională ; 2004 ,653-654. 2. Durand F, Valla D. Assesment of Prognostic of Cirrhosis, Semin Liver Dis, 2008, 28(1):110-122. 3. Planas R, Balleste B, Alvarez M, et al.Natural history of decompensated hepatitis C virus related cirrhosis. A study of 200 patients. J Hepatol 2004;40(5):823. 4. Pinzani M. Fibrosis in chronic liver disease: diagnosis and management. J Hepatol 2005, 42(Suppl 1):S22. 5. Grigorescu M, et al. Etiological profile of chronic hepatitis and liver cirrhosis in Romania.A multicenter study. Rom J Gastroenterol 2001;10(3):199-201. 6. Gheorghe C, Gheorghe L. Epidemiologia si istoria naturala a infectiei virale C. Actualitati în diagnosticul şi tratamentul hepatitelor cronice virale,sub. Red. M. Grigorescu şi C. Stanciu . Ed. Medicala Universitara ,,Iuliu Hateganu” Cluj-Napoca 2008; 11-25. 7. Grigorescu M, Radu C, Pascu O, et al. Etiological profil of chronic hepatitis and liver cirrhosis in Romania.A Multicenter Study. Rom J Gastroenterol 2001;10(3):199-204. 8. Gheorghe L. Prevalența infecției virale C în populația generală din România. Comunicare orală. Conf Națională de Gastroenterologie , Sibiu, iunie 2007. 9. Rogriguez- Vilarrupla A, Fernandez M, Bosh J, Garcia –Pagan J. Current concepts on the pathophysiology of portal hypertension. Ann Hepatol 2007; 6(1):28-36. 10. Piccinino F, Sagnelli E, Pasquale G, Giusti G. Complications following percutaneous liver biopsy. A multicentre retrospective study on 68 276 biopsies. J. Hepatol. 1986;2:165-73. 11. Myers RP, Fong S, Shaheen A. Utilization rates, complications and costs of percutaneous liver biopsy: a population-based study including 4275 biopsies. Liver Int 2008;28(5):705-12. 12. Grigorescu M. Noninvasive biochemical markers of liver fibrosis. J Gastrointestinal Liver Dis 2006; 15(2): 149-159.

41

CURRICULUM VITAE

DATE PERSONALE: Nume, prenume: ARHIP OANA Data,locul nasterii: 17.02.1974, Botoşani Stare civila: căsătorită, 2 copii Adresa: str. Calea Naţională, nr 105, ap 7 Parinţi: Isac Ioan şi Elena E-mail: oanaarhip2@yahoo.com STUDII : Studii medii :

o 1980-1984 : Şcoala Generală Nr 2, Botoşani( clasele I-IV) o 1984-1988 : Şcoala Generală Nr 6, Botoşani (clasele V-

VIII) o 1988-1992 : Liceul Sanitar Botoşani, cu examen de

bacalaureat 2002 Studii universitare :

o 1992-1998 : Universitatea de Medicină şi Farmacie ,, Gr. T. Popa ” Iaşi, Facultatea de Medicină

o Examen de licenţă: 1998, Facultatea de Medicină ACTIVITATE PROFESIONALĂ: Stagiatura: 1999: Spitalul Judeţean ,,Mavromati” Botoşani Rezidenţiat Gastroenterologie : 2000-2005 Institut de Gastroenterologie şi Hepatologie Iaşi Specialitate Gastroenterologie : martie 2005 Primariat Gastroenterologie: 2010 LOCUL DE MUNCĂ: Spital Judeţean ,,Mavromati” Botoşani – compartiment de gastroenterologie- medic specialist, din 2005 până în prezent

42

ACTIVITATE ŞTIINŢIFICĂ: Lucrări in extenso:

1. Oana Arhip, Cristina Cijevschi Prelipcean et al. Corelatii clinice si biologice privind varicele esofagiene la pacientii cu ciroza hepatica compensata. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi 2010, iul-sept;114(3):671-6.

2. Oana Arhip, Cristina Cijevschi Prelipcean et al. Markeri non invazivi pentru varicele esofagiene in ciroza hepatică compensata. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi 2011, ian-mar; 115(1):64-9.

Poster: 1. Oana Arhip . Efficiency of treatement with Ursofalk in

patients with gallblader stones associated with liver cirrhosis. Poster-III Falk Gastro- Conference- Symposium 167,sept 2008, Mainz.

Lucrări apărute în reviste de specialitate şi manifestări ştiinţifice:

1. Cristina Cijevschi Prelipcean, Catalina Mihai, Oana Arhip, Nicoleta Cabiniuc. Epidemiology of liver cirrhosis in North Est of Romanian . Abstract poster abstract. Falk Liver week 2003(part II)Liver Disease : Advances in treatement and prevention 2003,149.

2. Cristina Cijevschi Prelipcean, Catalina Mihai, V.Drug,Oana Arhip. Etiological factors in chronic pancreatitis. Gastroenterology Week Freiburg 2004, Pancreatitis: advances in pathobiology, diagnosis and treatment,59.

3. Cristina Cijevschi, E. Zbranca, Catalina Mihai, V. Drug, Oana Arhip. Increases of the fracture risk in patients with liver cirrhosis. Gastroenterology Week Freiburg 2004. Gastroenterology yesterday-today-tomorrow: a review and preview,102.

4. Cristina Cijevschi,Catalina Mihai, E. Zbranca, V. Drug, Oana Arhip. Prevalence of osteoporosis in patients with ulcerative colitis. Gastroenterology yesterday-today-tomorrow: a review and preview,166.

43

5. Andreea Brumaru, Nicoleta Cabiniuc, Oana Arhip, Catalina Mihai, C.Stanciu. Complicatii tardive ale chistului hidatic hepatic operat. Roumanian Journal of Gastroenterology,2004,vol13,supl 1,138.

6. Catalina Mihai,Cristina Cijevschi, B. Mihai,Mariana Graur, Oana Arhip, V. Drug. Raspunsul la terapia antivirala a pacientilor cu diabet zaharat si hepatita cu virus C. Roumanian Journal of Gastroenterology,2004,vol 13,supl.1,170.

7. Elena Toader, Lidia Rusu, Liliana Croitoru, Oana Arhip, Camelia Mihaila. Epidemiology of ulcerative colitis in north-eastern roumanian areas.Journal of Preventive Medicine 2006;14(3-4):71-78. Participare la numeroase simpozioane naţionale şi internaţionale de specialitate LIMBI STRĂINE: o Engleza- mediu o Franceza – avansat AFILIERI PROFESIONALE: o Membră a Societăţii de Gastroenterologie şi

Hepatologie(SRGH) o Membră a Societăţii de Endoscopie Digestivă(SRED)