Tehnologia de Obtinere a Medicamentului Anafranil 10mg Drajeuri 30kg

5/17/2018 Tehnologia de Obtinere a Medicamentului Anafranil 10mg Drajeuri 30kg - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/tehnologia-de-obtinere-a-medicamentului-anafranil-10mg-drajeuri-30kg 1/22

TEHNOLOGIA DE OBŢINERE AMEDICAMENTULUI ANAFRANIL

10MG DRAJEURI 30KG

STUDENT: NĂSTASE SIMONA

DISCIPLINA: INDUSTRIA MEDICAMENTULUIFACULTATEA DE MEDICINĂ SI FARMACIESPECIALIZAREA: FARMACIE, ANUL V



Cuprins

Cap.1: Substanț a activa.................................................................................................31.1.Metode de obț inere a substanț ei active1.2.Proprietăț i fizice și chimice ale substanț ei active1.3.Metode de analiză a substanț ei active1.4.Proprietăț i farmacologice ale substanț ei active

Cap.2: Forma farmaceutică 2.1 Formula de fabricaț ie2.2 Descrierea procesului tehnologic și al echipamentului folosit2.3 Metode de analiză a formei farmaceutice

Cap.3: Controlul calităț ii formei farmaceutice

Cap.4: Încadrarea farmacologică a medicamentului

Cap.5: Reguli de bună practică de fabricaț ie a anafranilului

Cap. 6: Bibliografie



Cap 1.Substanța activă

1.1. Metode de obținere a substanței active

Anafranil 10mg reprezintă denumirea comercială a substanț ei: clorhidrat declomipramină.

Clorhidratul de clomipramină se obț ine prin sinteză in urma reacț iei dintreimipramină și două molecule de acid clorhidric, prezenț a clorului in poziț ia 3 fiindfavorabilă acț iunii antidepresive.

Imipramină

Clomipramină

1.2. Proprietăți fizice si chimice ale substanței active

Clorhidratul de clomipramină este o pulbere cristalină, albă sau slab gălbuie , fără miros. Substanț a este solubilă în apă și cloroform, puț in solubilă în acetona și alcool, practic insolubilă în eter.

Identificare: Clorhidratul de clomipramină se identifică astfel:Spectru in infraroșu trebuie să corespundă celui obț inut cu clorhidrat de clomipramină(substanță de referință )prin dispersie in bromura de potasiu(reactiv-R)



Spectru in ultraviolet al soluț iei 0.003% m/v în acid clorhidric 0.1 mol/L prezintă unmaxim la 252nm.0.1g clorhidrat de clomipramină se dizolvă în 2 mL acid nitric 250g/L (R) ; se obț ine ocoloraț ie albastru-intens. Prin diluare cu apă la 10 mL , coloraț ia devine verde , apoi

galbenă.Soluț ia obț inută anterior se filtrează. La filtrat se adaugă 0.15mL nitrat de argint 20g/L(R); se formează un precipitat alb, cazeos.

Punct de topire: 189-194 grade Celsius

1.3 Metode de analiză a substanței active

Pentru clorhidratul de clomipramină se vor aplica urmatoarele metode de

analiză: determiarea pH-ului, controlul limitei de metale grele si impurităț i înruditechimic, pierdere prin uscare, reziduu prin calcinare, dozare.Determinarea pH-ului

pH=3,8 – 5,2 (10% m/V)

pH-ul reprezintă cologaritmul zecimal al concentraț iei ionilor de hidrogen dintr-o soluț ie apoasă ; este un număr convenț ional ce caracterizează aciditatea saualcalinitatea soluț iilor, conform prevederilor din tabelul 1.

Tabelul 1

pH Reacț ia soluț ieiMai mic decat 2,0 Puternic acidă

2,0 – 4,0 Acidă 4,0 – 6,5 Slab acidă 6,5 – 7,5 Neutră 7,5 – 10,0 Slab alcalină

10,0 – 12,0 Alcalină Mai mare decat 12,0 Puternic alcalină

Când valoarea pH-ului se află la limită, pentru aprecierea reacţiei soluţiei sefoloseşte valoarea cea mai îndepărtată faţă de reacţia „neutră”. Spre exemplu, pH-ul4,0 corespunde reacţiei „acide”, pH-ul 7,5 corespunde reacţiei „slab alcaline”.



Determinarea pH-ului se poate efectua prin metoda potenţiometrică saucolorimetrică. Determinarea pH-ului se efectuează prin metoda potenţiometrică , dacănu se prevede altfel.

Metoda potenț iometrică pH-ul unei soluț ii se exprimă în raport cu pH-ul unei soluț ii de referinț ă , conformformulei: pH= pHs – (E – Es)/K în care :

pH = pH-ul soluț iei de analizat;pHs = pH-ul soluț iei de referinț ă;

E = potenț ialul soluț iei de analizat ( în volț i);Es = potenț ialul soluț iei de referinț ă cu pH cunoscut (pHs) ( în volț i);K = constantă care variază cu temperatura , conform prevederilor din tabelul 2:

Tabelul 2

Temperatură ( în grade Celsius) K15 0,057220 0,0582

25 0,059230 0,060135 0,0611

Practic, determinarea potenț iometrică a pH-ului se efectuează prin măsurareadiferenț ei de potenț ial dintre doi electrozi (electrod-indicator si electrod de referinț ă)introduși în soluț ie. În mod obișnuit , se folosește ca electrod-indicator electrodul desticlă care permite efectuarea unor determinări în serie și nu este influenț at de prezenț aagenț ilor oxidanț i sau reducători. Acest electrod poate fi folosit în inter valul de pH 2,0

– 10,0. În intervalul dintre două titrări electrodul se păstrează în apă. Ca electrod de referinț ă se folosește în mod obișnuit electrodul de calomelsaturat. În intervalul dintre două titrări electrodul se păstrează în soluț ie saturată de clorură de potasiu. Se mai poate folosi electrodul de argint – clorură de argint.

Etalonarea aparatului. Aparatul pentru determinarea pH-ului trebuie etalonat cusoluț ii- tampon pentru etalonare , cu pH diferit , pentru a verifica , pe de o parte ,



integritatea electrodului de sticlă si, pe de altă parte , pentru a verifica dacă reacț iaelectrodului corespunde unei funcț ii liniare. Etalonarea trebuie efectuată cu cel puț indouă soluț ii - tampon pentru etalonare; etalonarea cu o singură soluț ie – tampon pentru etalonare poate conduce la reziltate necorespunzătoare.

Cele două soluț ii-tampon pentru etalonare trebuie astfel alese încât să prezinte odiferenț ă de pH care să nu depășească patru unitaț i , iar pH-ul soluț iei de analizat să fiesituat între ele. Prima soluț ie-tampon pentru etalonare se introduce într-o cuvă. Butonul„temperatură” se reglează la temperatura soluț iei. Butonul „calibrare” se ajustează până ce aparatul arată valoarea de pH prevăzută în tabel pentru temperatura respectivă.Pentru cea de-a doua soluț ie-tampon pentru etalonare, introdusă într -o altă cuvă ,aparatul trebuie să arate o valoare care să difere cu ±0,05 unităț i de pH faț ă de valoareacorespunzătoare; în caz contrar, electrodul de sticlă este înlocuit. Dacă diferenț apersistă se înlocuiesc soluț iile-tampon pentru etalonare. Dacă electrodul este fisurat, pentru cele două soluț ii-tampon pentru etalonare se obț in valori de pH practic identice.

Prepararea soluț iilor-tampon pentru etalonare

Tetraoxalat de potasiu 0,05 mol|L. 12,61 g tetraoxalat de potasiu ( R) se dizolvă înapă și se completează cu același solvent la 1000 mL, într-un balon cotat.

Hidrogenotartrat de potasiu-soluț ie saturată la 25 °C. Un exces dehidrogenotartrat de potasiu (R) se agită energic cu apă încalzită la aproximativ 25 °C șise filtrează. Se prepară la nevoie.

Citrat monopotasic 0,05 mol|L. 11,41 g citrat monopotasic (R) se dizolvă în apăși se completează cu același solvent la 1000 mL, într-un balon cotat. Se prepară la

nevoie. Hidrogenoftalat de potasiu 0,05 mol|L. 10,13 g hidrogenoftalat de potasiu (R)

uscat, în prealabil, la 110-130 °C timp de 2h, se dizolvă în apă și se completează cuacelași solvent la 1000 mL, într-un balon cotat.

Dihidrogenofosfat de potasiu 0,025 mol|L si hidrogenofosfat de disodiu anhidru

0,025 mol|L. 3,39 g dihidrogenofosfat de potasiu (R) și 3,53 g hidrogenofosfat dedisodiu anhidru (R), uscate, în prealabil, la 110-130 °C timp de 2h, se dizolvă în apă șise completează cu același solvent la 1000 mL, într-un balon cotat.

Dihidrogenofosfat de potasiu 0,0087 mol|L și hidrogenofosfat de disodiu

anhidru 0,0303 mol|L. 1,18 g dihidrogenofosfat de potasiu (R) si 4,30 ghidrogenofosfat de disodiu anhidru (R) , uscate, în prealabil, la 110-130 °C timp de 2h, se dizolvă în apă și se completează cu același solvent la 1000 mL, într-un balon cotat.

Tetraborat de sodiu 0,01 mol|L. 3,80 g tetraborat de sodiu (R) se dizolvă în apăși se completează cu același solvent la 1000 mL , într-un balon cotat. Se păstrează feritde dioxidul de carbon din aer.



Carbonat de sodiu anhidru 0,025 mol|L și hidrogenocarbonat de sodiu 0,025

mol|L. 2,64 g carbonat de sodiu anhidru (R) si 2,09 g hidrogenocarbonat de sodiu (R)se dizolvă în apă și se completează cu același solvent la 1000 mL , într-un balon cotat.

Substanț ele folosite la prepararea soluț iilor-tampon pentru etalonare trebuie să

prezinte un înalt grad de puritate.Soluț iile-tampon pentru etalonare cât și soluț iile- probă se prepară cu apă proaspăt fiartă și răcită.

Soluț iile-tampon pentru etalonare trebuie conservate în recipiente rezistente laagenț i chimici și pot fi folosite timp de cel mult 3 luni de la preparare. La apariț ia unorflocoane , soluț iile trebuie reînnoite după prealabila sterilizare a recipientelor.

În cazul efectuării unui număr mare de determinări , aparatul trebuie reetalonat. Soluț iile- probă și soluț iile-tampon pentru etalonare trebuie să prezinte aceeași

temperatură. pH-ul poate fi determinat potenț iometric în soluț ii sau în suspensii apoase,

incolore sau colorate, sau în soluț ii gelifiate.pH-ul determinat în soluț ii sau în suspensii neapoase sau parț ial apoase nu

prezintă decât valori orientative.

Controlul limitei de metale grele : Cel mult 0,001 % metale greleReziduu de la calcinare, prelucrat conform prevederilor de la „Controlul

limitelor pentru impurităț i anorganice” și completat cu apă la 10mL, se compară cu 10mL soluț ie-etalon (0,01 mg ion plumb).

Controlul limitelor pentru impurităț i anorganiceImpurităț ile anorganice în proba de analizat pot poveni din materiile prime, din

procesul de fabricaț ie , dintr-o purificare incompletă sau dintr-o conservarenecorespunzătoare. Limitele admise pentru impurităț ile anorganice în proba deanalizat, exprimate in grame( % m/m), se apreciază prin comparare cu soluț ii-etalon,conform prevederilor din monografiile respective.

La determinarea limitelor pentru impurităț ile anorganice trebuie respectateurmătoarele condiț ii generale:eprubetele în care se efectuează reacț iile trebuie să fie identice( incolore, de aceeași

înălț ime și cu diametrele – interior și exterior- egale);substanț ele din care se prepară soluț iile-etalon trebuie să corespundă condiț iilor decalitate prevăzute la capitolul „Reactivi”; stabilirea modificărilor care au loc în soluț ii se efectuează privind straturile de lichidorizontal, pe un fond negru (tulbureala, opalescenț a) sau de sus în jos , pe un fond alb(coloraț ia);



reactivii se adaugă în ordinea prevăzută , și, pe cât posibil, în mod identic ( în acelașitimp, în volume egale etc.), atât în soluț ia de analizat , cât și în soluț ia-etalon.

Când pentru o anumită impuritate în monografie se prevede „...nu trebuie să deareacț ia...”, se procedează astfel: la soluț ia de analizat se adaugă reactivii prevăzuț i, cu

excepț ia reactivului principal care pune în evidenț ă impuritatea respectivă. Soluț ia seîmparte în două și unei păr ț i i se adaugă reactivul principal. Cele două soluț ii secompară între ele. Nu trebuie să se observe nici o diferenț ă.

Observaț ie! Ori de câte ori în cadrul controlului se decelează prezenț a uneiimpuritaț i pe care monografia respectivă nu o prevede, aceasta trebuie semnalată.

Controlul limitei pentru metale grele, se efectuează conform FRX, astfel: printehnica de lucru aplicată la controlul ionilor de metale grele ca impurităț i se deceleazănumai ionii metalelor grele care precipită sub formă de sulfuri în mediu acid, iar limitaadmisă se apreciază prin comparare cu o soluț ie-etalon de ion plumb.

Ionul plumb formează cu sulfura de sodiu, în funcț ie de concentraț ie, o coloraț ie

brună sau un precipitat negru. Sensibilitatea limită a reacț iei este de 0,0005 mg/mL.Soluția de bază. 0,1599 g nitrat de plumb(II) (R) se dizolvă în 100 mL apă, se

adaugă 1 mL acid acetic 300 g/L (R) și se completează cu apă la 1000 mL, într -unbalon cotat (soluț ia A).

10,0 mL soluț ie A se diluează cu apă la 100 mL, într -un balon cotat (soluț ia B).Soluție-etalon de ion plumb. 10,0 mL soluț ie B se diluează cu apă la 10 mL ,

într-un balon cotat.Soluț ia-etalon conț ine 0,001 mg Pb²⁺ /mL.

Soluț ia-etalon se prepară la nevoie. Tehnica de lucru. 10 mL soluț ie de analizat, de concentraț ia prevăzută în

monografia respectivă, se neutralizează, dacă este necesar, cu acid acetic 300 g/L (R)sau cu hidroxid de sodiu 100 g/L (R).

În paralel, se pregătește proba-etalon conform prevederilor din monografiarespectivă.

În ambele eprubete se adaugă câte 1 mL acid acetic 300 g/L (R) , 0,05mLformaldehidă (R) , 0,1 mL sulfură de sodiu-soluț ie (R) , se agită și se compară după 1minut, privind stratul de lichid de sus în jos, pe un fond alb. Soluț ia de analizat nu

trebuie să prezinte o coloraț ie mai intensă decât coloraț ia probei-etalon.La substanț ele care conț in mai mult de 0,05 % fer ca impuritate, soluț ia deanalizat se încălzește la fierbere, se alcalinizează cu amoniac 100 g/L (R) și sefiltrează.

În soluț ia filtrată se determină metalele grele conform prevederilor anterioare.



Impurităț i înrudite chimic. Se procedează conform prevederilor de la „Cromatografiepe strat subț ire”

Absorbant: silicagel G (R). Developant: metanol (R)-eter de petrol (R) (50:50).

Solu ț ii de aplicat: Soluț ia a: clorhidrat de clomipramină 0,10% m/V în cloroform (R); Soluț ia b: un mL soluț ie a se diluează cu cloroform (R) la 100mL într -un balo

cotat.Pe linia de start a plăcii cromatografice, în punctele a și b, se aplica soluț iile:a: 10 µL soluț ie a (10 µg clorhidrat de clomipramină); b: 10 µL soluț ie b (0,1µg clorhidrat de clomipramină). Placa cromatografică se introduce în vasul cromatografic cu developant, se lasă

până când acesta a migrat pe o distanț ă de aproximativ 15 cm de la linia de start, sescoate, se usucă la aer, se ț ine in vapori de iod (R) și se examinează la lumina zilei.

Dacă pe cromatogramă, în dreptul punctului a, pe lângă pata principală,corespunzătoare clorhidratului de clomipramină, mai apar și alte pete, mărimea șiintesitatea coloraț iei acestora nu trebuie să depășească mărimea și intensitateacoloraț iei petei din dreptul punctului b.

Pierdere prin uscare. Cel mult 0,5%0,5 g clorhidrat de clomipramină se usucă la 105 °C pâna la masă constantă

Reziduu prin calcinare . Cel mult 0,1%

g clorhidrat de clomipramină se calcinează cu acid sulfuric (R)

Dozare. 0,3 g clorhidrat de clomipramină se dizolvă în 50 mL cloroform (R), se adaugă6 mL acetat de mercur (II) în acid acetic anhidru (R), 0,2 mL galben de metanil înmetanol (I) și se titrează cu acid percloric 0,1 mol/L în acid acetic anhidru (R) până lacoloraț ie roșie.

1 mL acid percloric 0,1 mol/L în acid acetic anhidru corespunde la 0,03513 gclorhidrat de clomipramină.

Proprietăț i farmacologice ale substanț ei active

Clorhidratul de clomipramină este un antidepresiv cu spectru larg de activitate,latenț ă scurtă, efectele terapeutice apărând în prima saptămână de tratament, înadministrare orală.



Clomipramina acț ionează inhibând recaptarea serotoninică. În perfuzii, intra-venos, în timpul administrării apare efectul sedativ sau o stare de euforie, senzaț ie debine.

Efectele adverse sunt reduse pe aparatul circulator, tensiunea arterială poate fi

labilă, fără simptome subiective. Poate apărea tahicardie, fără palpitaț ii, dispnee,modificări EKG. De asemenea, se remarcă hiposalivaț ie, transpiraț ii, cefalee, tulburăride acomodare, tulburări de micț iune, ameț eli, constipaț ie, tremurături.

Clomipramina nu se asociază cu inhibitoare ale monoaminooxidazei(IMAO);este interzisă în intoxicaț ia cu alcool, hipnotice sau analgezice, în delir acut, glaucom, primul trimestru de sarcină.

Clorhidratul de clomipramină se poate asocia cu neuroleptice, tranchilizante,hipnotice. Dacă un bolnav a primit anterior IMAO trebuie să întrerupă acestemedicamente cel puț in 14 zile, după care se poate administra clomipramina.Clomipramina asociată cu clonidină sau guanetidină, poate accentua sau diminua

efectele acestora asupra tensiunii arteriale.



Cap.2 Forma farmaceutică

2.1. Formula de fabricație

Medicamentul Anafranil 10 mg are ca și substanț ă activă clorhidratul declomipramină.Un drajeu conț ine:

- 10 mg clorhidrat de clomipramină; - lactoză monohidrat; - amidon de porumb;- hipromeloză; - stearat de magneziu;- dioxid de siliciu coloidal;- talc;- copovidonă; - dioxid de titan( E 171);- zahăr; - povidonă; - oxid galben de fer (E 172);- macrogol;- celuloză microcristalină.

Un drajeu cu masa de 70 mg conț ine:

- 10 mg clorhidrat de clomipramină - 60 mg excipienț i

190 kg vor conț ine:- 30 kg clorhidrat de clomipramină - 160 kg excipienț i.

2.2. Descrierea procesului tehnologic și al echipamentului folosit

Medicamentul, Anafranil, se află sub formă de drajeuri. Drajeurile fac parte dincategoria „Comprimate acoperite” reprezentând comprimatele destinate să sedezagrege la nivelul stomacului și care sunt prevăzute în Farmacopeea Română ed. a-X-a (FRX) la monografia „Compressi obducti”.

Conform FRX, suplimentul din 2004, drajeurile sunt comprimate acoperite cuunul sau mai multe straturi formate din amestecuri de diverse substanț e, rășini naturalesau sintetice, gume, gelatine, adaosuri insolubile inactive, zaharuri, substanț eplastifiante, polioli, ceruri, coloranț i și aromatizanț i sau substanț e active.



Substanț ele pentru acoperire sunt aplicate, in general, sub formă de soluț ie saususpensie in condiț ii care permit evaporarea solventului.

Procedeul tehnic de obț inere a drajeurilor se numește drajefiere.Drajefierea este cea mai veche metodă de acoperire a comprimatelor și se face în

tobe de acoperire, în sisteme de comprimare în cuplu conectate printr-un sistem detransfer al nucleului către mașina de comprimare.Cerinț ele privind nucleele- comprimatele ca atare- sunt următoarele:

să aibă o curbură optimă pentru a ușura aplicarea învelișului pe margineacomprimatului;să fie suficient de rezistente pentru a nu provoca ruperea învelișului și pentru a nu sedesface în timpul drajefierii;

învelișul reprezintă, de obicei, 30-50% din masa totală a comprimatului.

Fazele drajefierii Izolare (sigilare) : nu este o fază obligatorie. Aceasta constă în acoperirea

nucleului cu un înveliș subț ire, izolator obț inut din soluț ii de compuși polimericiinsolubili în apă ( soluț ie acetonică, soluț ie de derivaț i celulozici, acrilici). Sigilareatrebuie sa evite păstrarea apei în nucleu, apă ce provine din soluț iile de zahăr care seadaugă peste nucleu pentru drajefiere. De asemenea, izolarea trebuie să evite migrareacompușilor și a substanț elor active din nucleu în stratul de acoperit.În învelișul de sigilare se pot adăuga plastifianț i: ulei de ricin, ceruri, parafină, care săasigure plasticitatea filmului. Învelișul trebuie să fie subț ire.

Predrajefiere( învelire intermediară)- nucleul obț inut anterior se acoperă cu un înveliș care să-i modifice profilul apropiindu-l de forma finală. În această etapă masaprodusului crește cu 25%.Subacoperirea se poate realiza în două moduri:

1. Prin adăugare alternativă a unei soluț ii calde de zahăr în care s-a adăugat gumăarabică sau gelatină pentru a facilita aderarea învelișului de nucleu până cenucleele încep să se lipească între ele după care se alternează adăugarea depulberi de acoperire cu pulberi fine(talc, caolin) pentru a evita aderareanucleelor;

2.

În siropul de zahăr și macromolecule se suspendă pulberile de pudrare(adsorbante)Fiecare din aceste faze este urmată de operaț ia de uscare. Operaț ia se repetă de 4-8 ori.

Netezire( îngroșare sau stratificare)- peste nucleul oarecum neregulat obț inutanterior se adaugă iniț ial sirop concentrat și cald din care se depun cristale mari pesuprafaț ă apoi în următoarele 5-10 aplicări se adaugă soluț ii de zahăr din ce în ce



mai diluate și reci până se obț ine o suprafaț ă netedă a drajeului. Fiecare adăugareeste urmată de uscare progresivă și lentă la 40-60°C timp de câteva ore. Acest proces durează câteva zile.

Finisare și colorare – se aplică câteva straturi de sirop diluat în care s-a dizolvatcolorantul. Fiecare fază este urmată de uscare. Ca și coloranț i se folosesc oxizii defer, lacuri de aluminiu.

Lustruirea – suprafeț elor li se imprimă luciul caracteristic. Această etapă serealizează în tobe speciale asemănătoare celor de drajefiere care sunt căptușite îninterior cu o pânză impregnată cu ceruri sau cu introducerea unor bucăț i de ceară întobe sau pulverizarea unor soluț ii organice de ceruri.

Pentru efectuarea acestor operaț ii se utilizează tobele de drajefiere.

Toba de drajefiere este confecţionată din metal (inox, cupru cositorit, fier galvanizat)care să transmită bine căldura, şi să prezinte inerţie faţă de diferite substanţe chimice şisă aibă o rezistenţă mecanică corespunzătoare. Turbina de drajefiere are o formăelipsoidală având diferite mărimi şi anume diametrul cuprins între 70-150 cm. Aceastase roteşte în jurul axului, pe care este fixată, cu o viteză de 12-40 rot/min. Axul pe careeste fixată este înclinat la diferite unghiuri în funcţie de faza de drajefiere. Pentru

început toba este fixată la un unghi de aproximativ 450. Viteza de rotaţie se poate reglaîn funcţie de faza de lucru şi este mai mică în fazele iniţiale urmând să se foloseascăviteze mai mari în fazele finale ale drajefierii (lustruirea drajeurilor).

Figura1. Turbina de drajefiere

Nucleele drajeurilor care sunt introduse în turbină sunt separate de praf apoi în turbinăeste introdus siropul de acoperire în care sunt suspendaţi diferiţi auxiliari. Auxiliarii pot fi introduşi şi sub formă de pulberi care pot fi adăugaţi alternativ cu siropul deacoperire. Turbina este prevăzută cu sisteme de ventilaţie şi căldură corespunzătoare. Nucleele drajeurilor sunt menţinute în turbină până când stratul de acoperire este



corespunzător. Operaţia de drajefiere este delicată şi durează timp îndelungat. În timpuloperaţiei de drajefiere încălzirea cazanului poate fi realizată în mai multe moduri: - încălzire directă la flacără; - încălzire cu vapori de apă care circulă prin serpentinele care înconjoară turbina;

- folosind aparate care emit radiaţii infraroşii şi care acţionează de la o distanţă relativmică de 20-25 cm;- prin introducerea unui curent de aer cald în turbina de drajefiere.Prin introducerea aerului cald în timpul rotaţiei turbinei se măreşte viteza de evaporar ea apei. Pentru ca operaţia să fie satisfăcătoare unele turbine sunt prevăzute cudispozitive de aspirare, care au rolul de a absorbii aerul umed şi unele pulberi formateîn timpul mişcării turbinei datorită frecării nucleelor. Umplerea cazanului cu nucleetrebuie să fie făcută cu multă atenţie. În general, volumul ocupat de nucleele drajeurilor trebuie să fie de aproximativ 2/3 din volumul cazanului de drajefiere. O supraîncărcarea turbinei poate duce la deformarea nucleelor sau chiar la sfărâmarea unor sâmburi şi

de asemenea la pierderea unei părţi din material în timpul mişcării turbinei. O umplerecu cantităţi mai mici de nuclee face ca frecarea să fie redusă iar învelişurile rezultate săfie neuniforme. Mişcarea de rotaţie a turbinei are loc în sens invers acelor de ceasornicceea ce permite o intervenţie uşoară în timpul operaţiei de drajefiere.

Pentru ambalare se utilizează metoda de ambalare in benzi. Două folii de plasticcare se derulează de pe două role vin una in faț a celeilalte, pe deasupra unor cilindrii.În acest moment din palnia de alimentare cu produsul cad drajeurile între cele două foi,care se lipesc, la cald, prin presare cu ajutorul rolelor.

Fașiile cu medicamentul ambalat sunt tăiate in benzi cu numărul dorit de

drajeuri, prin trecerea intre două cuț ite.

2.3. Metode de analiză a formei farmaceutice

Identificarea și determinarea purităț ii substanț ei medicamentoase:- identificarea și controlul purităț ii prin determinarea constantelor fizico-chimice:



punct de topire, punct de fierbere, punct de picurare, interval de distilare, pierdere prinuscare,densitate, vâscozitate, putere rotatorie, indice de refracț ie, indice de peroxid,indice de iod, indice de saponificare, indice de hidroxid.- identificarea prin reacț ii chimice: a substanț ei medicamentoase ca atare-

identificarea prin metode fizico-chimice:spectrofotometria în ultraviolet și vizibil,spectrofotometrie în infraroșu, polarografie, metode cromatografice (cromatografiepe hartie, cromatografie în strat subtire,electroforeza, cromatografie de gaze,HPLC-cromatografie de lichide de înaltă performanț ă)

- controlul purităț ii substanț ei medicamentoase: controlul impurităț ilor anorganice,controlul impurităț ilor organice, controlul impurităț ilor biologice (pirogene, toxice,hipotensive, etc)

- determinarea apei din proba de analizatprin 2 metode: titrarea cu reactiv Karl-Fischer( soluț ie metanolică de dioxid de sulf, iod și piridină) și antrenarea cu vaporide solvenț i organici.

Dozarea substanț elor medicamentoase prin :- metode chimice (gravimetrice, titrimetrice acido-bazice în mediu apos și în

mediu anhidru, volumetrie prin precipitare, complexonometrie, nitritometrie,redoxometrie, pierdere prin uscare, reziduu prin calcinare

- metode fizico-chimice: electrometrice (potenț iometrie, polarografie),spectrometrice (spectrofotometria în UV, spectrofotometria de absorbț ieatomică), cromatografia de lichide de înaltă performanț ă (HPLC)

Determinari biologice în controlul medicamentelor :- controlul sterilităț ii- contaminarea microbiană - controlul eficacităț ii conservanț ilor antimicrobieni

Determinări farmacotehnice: - dezagregare – este testul prin care se determină timpul necesar transformării

comprimatelor în particule fine atunci când sunt introduse într-un mediu lichid în condiț ii specifice;

- dizolvare – testul prevăzut de farmacopee prin care se stabilește cantitatea desubstanț ă activă dizolvată dintr -o formă farmaceutică solidă cu administrareorală, într -un anumit timp. În monografia individuală se prevede: tipul de aparat,mediul de dizolvare, numărul de rotaț ii pe minut, metoda de dozare a substanț eidizolvate, cantitatea minimă de substanț ă activă( în procente faț ă de conț inutuldeclarat), care trebuie să se dizolve în timpul sau în timpii-test.



Determinarea bioechivalenț ei. Acest proces se efectuează pe loturi de animale și,ulterior, pe oameni care trebuie să îndeplinească anumite condiț ii referitoare la varstă,sex, stare fiziologică și patologică ș.a. și care sunt trataț i în condiț ii standardizateconform normelor în vigoare în vederea obț inerii de rezultate privind echivalenț a

medicamentelor.



Cap. 3. Controlul calității formei farmaceutice

Controlul calităț ii este partea din „Buna practică de fabricaț ie” care se referă laoperaț iile de verificare a nivelului calităț ii: acceptarea sau refuzul materiilor prime,

intermediare sau finite și estimarea stabilităț ii produselor farmaceutice în timp.Controlul se definește prin „verificarea conformităț ii cu caracteristicile prestabilite pentru un medicament, urmate de o apreciere sau judecată.

Calitatea unui medicament este asigurată prin efectuarea unui control sever și permanent, care are la bază metode, procedee și teste specifice.

Astăzi, conceptul de control al calităț ii a evoluat la cel de asigurare a calităț ii șila calitate totală. Controlul calităț ii totale este conceptul de a produce un medicamentperfect printr-o serie de măsuriși exigenț e organizate pentru a preveni sau eliminaerorile la toate nivelurile de fabricare.

Controlul calităț ii este asigurat de „Serviciul de asigurare a calităț ii” care

răspunde de fiecare șarjă realizată în întreprindere. Calitatea medicamentelor este creată pe tot parcursul lungului și dificilului

proces de concepț ie și producere, începând cu design-ul uzinei de medicamente șicontinuând cu design-ul produsului și al procesului de fabricaț ie propriu-zis. Design-ulprodusului include cercetarea și dezvoltarea, preformularea, consideraț ii fizice,chimice,, terapeutice și toxicologice, medicamentul fiin supus în toate aceste etapeunui riguros control fizic, chimic si biologic.

Odată cu trecerea la producț ia industrială a medicamentului, pentru controlulanalitic sunt luate în considerare materiile prime(incluzând specificări și teste pentru

substanț ele medicamentoase și auxiliare), operaț iile de producț ie, cât și controlul petot parcursul procesului de fabricaț ie a medicamentului și proceduri specifice deinspecț ie pentru produsul finit.

De asemenea, sunt controlate materialele și recipientele de condiț ionare șietichetele pentru a se constata asigurarea producț iei funcț ionale, furnizată de sistemulde închidere a recipientului, contra unor factori externi de umiditate, oxigen, lumină,evaporare, cât și a eventualelor interacț iuni între medicamente sau între medicament șirecipientul de condiț ionare.

Tot acest control laborios și permanent nu se poate efectua decât pe eșantioane

prelevate prin randomizare din fiecare lot de fabricaț ie. În afară de acest control, înindustrie se mai efectuează în mod obligatoriu și un control continuu pe rpobe luate laintervale de timp, determinate prin calcul statistic. Acest control se integrează înansamblul de măsuri luate pentru supravegherea fabricaț iei. Astfel este, de exemplu,controlul microbiologic al blocului steril, care trebuie efectuat regulat.



Calitatea omogenă a unui lot de fabricaț ie se obț ine respectând riguros toatefazele de fabricare și condiț ionare supraveghind să nu se utilizeze decât materii primeperfect controlate.

Asigurarea calităț ii depinde mult și de prelevarea corectă a eșantioanelor,

adecvată testelor și procedeelor analitice, cât și de dozare a formei finite. Toatecontroalele efectuate sunt înscrise în dosarul lotului de fabricare a medicamentului.Eșantioanele de materii prime și de produse finite trebuie să se păstreze într -o

eșantiotecă timp de un an și vor fi examinate sistematic în cazul unor reclamaț ii privind comercializarea medicamentului. De asemenea, recomandări particulareprivesc reactivii și substanț ele de referinț ă utilizate în procedeele analitice. Pentruunele categorii de medicamente, cum este și cazul Anafranilului, se prevede un controldublu. Astfel de produse sunt menț inute în carantină, chiar după ce au fost declarateconforme normelor de calitate de către fabricant, până cand aceste rezultate suntconfirmate de un labotaror de control guvernamental care să autorizeze

comercializarea lor.O altă etapă o constituie supravegherea calitaț ii medicamentelor în stadiul de

comercializare. La nivelul depozitelor și farmaciilor se efectuează investigaț ii periodice privind medicamentele industriale stocate sau care urmează să fie distribuite.Controlul calităț ii medicamentelor industriale se efectuează și pe parcursul utilizăriilor, pentru urmărirea stabilităț ii, eficacităț ii, verificarea timpului de valabilitatea.

Rezultatele controalelor efectuate se utilizează la întocmirea unei fișe de controlpentru formula de fabricare și procesul de preparare.



Cap.4. Încadrarea farmacologică a medicamentului

Anafranil 10 mg este un antidepresiv triciclic,inhibitor neselectiv al recaptăriimonoaminelor, din clasa derivaț i ai dibenzazepinei , imipramine.

Indicații

Anafranil este utilizat în tratamentul depresiei și tulburărilor afective.Alte afecț iuni ce pot fi tratate cu Anafranil sunt tulburările obsesiv-compulsive, stări de panică și fobii, afecț iuni dureroase cronice și enurezis nocturn la copii.

Anafranil și pacienții vârstnici În general, pacienț ii vârstnici necesită doze mai micidecât pacienții tineri sau devârstă mijlocie. Este mai probabil ca reacțiile adverse să apară la paciențiivârstnici.

Anafranil și copiiiAnafranil nu trebuie administrat copiilor decât dacă a fost prescris de către medic.

Reacțiile adverse posibile

Ca toate medicamentele, Anafranil poate provoca reacții adverse, cu toate că nuapar la toate persoanele.

În mod normal acestea nu necesită atenție medicală și pot să dispară în timpultratamentului, pe măsură ce corpul se obișnuiește cu medicamentul. Cele mai frecvente reacții adverse sunt somnolență, oboseală, amețeală, neliniște,

creșterea apetitului, gură uscată, constipație, încețoșarea vederii, dureri de cap,tremurături, palpitații, greață, transpirații, creșteri în greutate și tulburărisexuale.

La începutul tratamentului, Anafranil poate crește senzația de anxietate, dar acest efect dispare în general în două săptămâni.



Cap.5. Reguli de bună practică de fabricație a medicamentuluiAnafranil

I. Definirea clară a procesului de fabricaț ie și revizuirea lui sistematică în acord cu

experienț a dobândita, astfel încât să fie asigurată fabricarea în mod consecvent a produselor medicamentoase de calitatea cerută si în conformitate cu specificaț iile lor;II. Validarea etapelor critice ale procesului de fabricaț ie și a schimbărilor semnificative ale acestuia;III. Asigurarea tuturor mijloacelor necesare pentru aplicarea R.B.P.F. si anume:a) personal calificat si instruit în mod corepunzator;b) local si spaț iu adecvate;c) echipamente, și întretinere corespunzatoare;d) materiale, recipiente si etichete corespunzatoare;e) proceduri si instructiuni aprobate;f) depozitare si transport corespunzatoare.IV. Redactarea clară și fără ambiguităț i a instrucț iunilor și procedurilor, aplicabile înmod specific facilităț ilor respective;V. Instruirea operatorilor pentru respectarea corectă a procedurilor; VI. Înregistrarea manuală sau cu instrumente de înregistrare a tuturor rezultatelor dintoate etapele procesului de fabricaț ie, evidenț iindu-se în acest mod respectareariguroasă a formulei și procedurii, astfel încât produsul obț inut să corespundă calitativși cantitativ specificaț iilor; abaterile semnificative trebuie înregistrate si analizate îndetaliu;

VII. Documentele de fabricaț ie și de distribuț ie trebuie să oglindească fidel istoriculcomplet al unei serii; acestea trebuie sa fie păstrate și să fie exprimate într -o formăclară si accesibilă; VIII. Distribuț ia produselor medicamentoase în condiț ii care să nu prejudiciezecalitatea acestora;IX. Existenț a unui sistem eficient de retragere, în caz de necesitate, a oricărei seriide produs;X. Examinarea reclamaț iilor asupra produselor medicamentoase comercializate,investigarea cauzelor defectelor de calitate si luarea măsurilor corespunzătoare, atât în

ceea ce privește produsul necorespunzător reclamat, cât si pentru prevenirea repetăriideficienț ei.XI. Localurile trebuie să fie situate într -un mediu care, împreuna cu măsurile deprotecț ie a fabricaț iei, să conducă la un risc minim de contaminare a materialelor șiproduselor.XII. Localurile trebuie să fie riguros întretinute asigurându-se ca operaț iile de

întretinere și reparare să nu prezinte nici un risc pentru calitatea produselor. Localurile



tre buie să fie curăț ate și, unde este cazul, dezinfectate conform unor proceduri scrise,detaliate.XIII. Iluminatul, temperatura, umiditatea si ventilaț ia trebuie să fie corespunzatoareastfel încât să nu aibă efecte nedorite, directe sau indirecte, fie în timpul fabricaț iei și

depozitării produselor medicamentoase, fie asupra bunei funcț ionări a echipamentului XIV. Localurile trebuie să fie proiectate și dotate astfel încât să asigure protecț iemaximă împotriva pătrunderii insectelor sau a altor animale. XV. Trebuie luate măsuri pentru a controla intrarea persoanelor neautorizate. Zonelede producț ie, de depozitare și de Control al calităț ii nu trebuie să fie utilizate ca locuride trecere pentru personalul care nu lucrează acolo.



Cap.6. Bibliografie

1. Aurelia Nicoleta Cristea - Tratat de farmacologie, Ed. Medicală, Bucureşti,

2005;2. Farmacopeea Română, Ed. X, Editura Medicală, București 20053. Gh. Dănilă – „Chimie farmaceutică” vol.1, Editura All, 1996 4. Iuliana Popovici, Dumitru Lupuleasa - Tehnologie farmaceutică vol.I, Ed.

Polirom, Iaşi, 2001; 5. Memo-Med, ediț ia a 16 a, București, 20106. Sorin Leucuț a : " Tehnologie farmaceutică industrială ", Editura Dacia, 2001

Tehnologia de Obtinere a Medicamentului Anafranil 10mg Drajeuri 30kg

Documents

Transcript of Tehnologia de Obtinere a Medicamentului Anafranil 10mg Drajeuri 30kg