Supliment special Conferin]a Societ`]ii Na]ionale de...

Revista Hipocrate România Octombrie 2013

Supliment special Conferin]a Societ`]ii Na]ionale de Oncologie Medical` din România Hipocrate iPadRevista este acum la degetul tău. La propriu

Conferința Societății Naționale de Oncologie Medicală din România

Oncologia, la 60 de ani de la descoperirea structurii dublu-helix ADN, de cătreJames Watson șiFrancis Crick.Citiți la interior unarticol al luiJames Watson despre direcția în carevor merge cercetarea,diagnosticul și tratamentul malignităților

Cel mai important congresoncologic din RomâniaCurs ESMO

Ediția a XII-a, Poiana Brașov, 16-19 octombrie 2013Programul şi abstracte ale lucrărilor

Laurea]ii Premiului Nobel pentru Medicin` vin în revista Hipocrate

În fiecare din cei 6 ani de existență, revista Hipocrate v-a introdus în universul fascinant al Premiului Nobel, prezentând, în articole în premieră pentru presa medicală românească,

profilul câștigătorilor și implicațiile descoperirilor lor asupra domeniului medical

Octombrie 2013 | 3

ASCO 2013

SPECTACOLUL ȘTIINȚEI.La Chicago, în fiecare an, are loc întâlnirea mondială a oncologilor. Peste 30.000 de specialiști definesc astfel prezentul și viitorul luptei împotriva cancerului. Parcurgeți în paginile 4-13 cele mai importante momente ale ASCO 2013

ASCO 2013

| Octombrie 20134

„Studiile prezentate în aceast` zi ilus-treaz` progresele care se fac împotriva can-cerelor avansate care sunt rezistente la tera-piile tradi]ionale. Exist` în curs de dezvolta-re noi medicamente ]intite [i noi agen]i imu-noterapici, care pot reprezenta strategii viabi-le în oprirea progresiei acestor boli dificile”, a afirmat moderatorul conferin]ei de pres` Gregory Masters, MD, FACP, membru al Co-mitetului de Comunica]ii pentru Cancer al ASCO [i totodat` medic oncolog la Centrul pentru Cancer Helen F. Graham din Newark, Del. „Iar un alt studiu sugereaz` c` partenerii pacien]ilor cu cancer orofaringian HPV pozi-tiv nu par a avea niveluri crescute ale infec]ii-lor HPV bucale, comparativ cu popula]ia ge-neral`”.

Rezultatele cheie ale studiilor includ urm`toarele:

l Terapia de între]inere cu pazopanib întârzie rec`derile la femeile cu cancer ova-rian avansat. Rezultatele unui studiu de faz` III asupra femeilor cu cancer ovarian avan-sat arat` c`, în compara]ie cu placebo, me-dicamentul cu ]inte multiple pazopanib

prelunge[te supravie]uirea în absen]a bolii cu 5,6 luni, în condi]iile administr`rii dup` chimioterapia ini]ial`.

l O nou` combina]ie imunoterapic` pare promi]`toare în tratamentul melano-mului metastatic. Un studiu de faz` II arat` c` ad`ugarea la ipilimumab (Yervoy) a GM-CSF (Sargramostin, Leukine), un amplifi-cator al liniei celulare albe utilizat pe scar` larg`, asigur` prelungirea supravie]uirii gene-rale în compara]ie cu administrarea doar de ipilimumab. Acest prim studiu asupra trata-mentului cu GM-CSF [i ipilimumab confirm` ideea combin`rii abord`rilor imunoterapice pentru beneficiul pacien]ilor.

l Anticorpul investiga]ional anti-PD-1 ni-volumab manifest` o puternic` activitate an-ti-canceroas` la pacien]ii cu melanom avan-sat. Rezultatele unui studiu de faz` I extins, re-alizat pe termen lung, asupra tratamentului cu nivolumab indic` faptul c` noua imunoterapie este foarte activ` ca agent unic la pacien]ii a c`ror boal` a progresat în ciuda terapiei siste-mice standard. Ratele de mic[orare a tumorilor [i supravie]uirea general` medie au fost mar-cat îmbun`t`]ite în compara]ie cu ratele istori-

Progrese importante în tratamentul cancerelor agresive multiple, precum [i noi date privitoare la riscul de cancer corelat cu HPVÎn data de 1 iunie a acestui an, în cadrul celei de-a 49-a Întâlniri Anuale a Societăţii Americane de Oncologie Clinică (ASCO - American Society of Clinical Oncology) au fost prezentate noile progrese obţinute în lupta împotriva melanomului, a cancerului ovarian şi a cancerului colorectal. Cercetătorii au anunţat de asemenea rezultate încurajatoare cu privire la infecţiile HPV în rândul partenerilor pacienţilor cu cancere de cap şi gât HPV pozitive

Octombrie 2013 | 5

ce pentru medicamentele imunoterapice folo-site în prezent pentru acest context patologic.

l Studiile ini]iale sugereaz` c` selume-tinib poate fi primul medicament activ pen-tru formele avansate de melanom ocular. Un studiu de faz` II raporteaz` c` medicamentul ]intit selumetinib manifest` o puternic` acti-vitate clinic` la pacien]ii cu forme de mela-nom ocular avansat care g`zduiesc anomali-ile obi[nuite ale genei Gnaq/Gna11.

l Partenerii pacien]ilor cu cancer orofa-ringian corelat cu HPV nu au niveluri crescu-te ale infec]iilor HPV la nivelul cavit`]ii buca-le. Rezultatele unui studiu asupra pacien]ilor cu cancer orofaringian HPV pozitiv [i asupra partenerilor lor indic` faptul c` partenerii nu au rate crescute ale infec]iilor HPV în compa-ra]ie cu popula]ia general`, precum [i c` ris-cul acestora de a dezvolta cancere orofarin-giene corelate cu HPV r`mâne sc`zut. Cuplu-rile de persoane care sunt împreun` de câ]i va

ani pot fi reasigurate c` nu este necesar s`-[i modifice comportamentul intim ca urmare a diagnosticului unuia dintre parteneri de can-cer orofaringian HPV pozitiv.

l Cetuximab este superior fa]` de beva-cizumab în combina]ie cu chimioterapia cu FOLFIRI pentru tratamentul de prim` linie al cancerului colorectal metastatic. Un stu-diu de faz` III arat` c` tratamentul de prim` linie cu cetuximab (Erbitux) plus FOLFIRI conduce la un câ[tig de aproximativ patru luni în ceea ce prive[te supravie]uirea, com-parativ cu administrarea de bevacizumab (Avastin) plus FOLFIRI. În condi]iile în care ambele combina]ii terapeutice sunt folosite în prezent pentru cancerul colorectal avan-sat care nu asociaz` alter`ri ale genei KRAS, aceste noi rezultate indic` faptul c` cetuxi-mab este op]iunea mai bun` pentru terapia de prim` linie atunci când este utilizat îm-preun` cu FOLFIRI.

Studii de referin]` care ofer` noi speran]e pentru reducerea la nivel global a deceselor prin cancer cervical, primele terapii pentru dou` forme rare de cancer [i progrese terapeutice în cancerele cerebral [i de sân

În 2 iunie, înaintea sesiunii plenare a celei de-a 49-a Întâlniri Anuale a Societ`]ii Americane de Onco-

logie Clinic` (ASCO), au fost comunicate re-zultatele ob]inute în cinci studii pivotale; re-zumatele selectate pentru sesiunea plenar` a ASCO reprezint` rezultatele cele mai impor-tante ale cercet`rii clinice în cancer, având cele mai mari merite [tiin]ifice [i cel mai pu-ternic impact aspra cercet`rii [i practicii on-cologice.

„Rezultatele de ast`zi arat` c` progresele se pot realiza la ambele capete ale spectrului tehnologic, de la cele mai noi medicamente pân` la simpla utilizare a o]etului pentru de-tectarea cancerului cervical”, a spus mode-ratorul conferin]ei de pres` [i lectorul ASCO Jyoti Patel, MD, oncolog la Centrul Compre-hensiv de Cancer Robert H. Lurie al Univer-sit`]ii de Nord-Vest din Chicago, Ill. „Este cu atât mai important cu cât unele dintre cele mai mari progrese prezentate la aceast` întâl-

nire sunt realizate împotriva cancerului cer-vical, care afecteaz` cele mai dezavantajate femei din fiecare societate. În acela[i timp, datorit` studiilor prezentate ast`zi, pacien]ii cu cancere de tiroid`, de sân [i cancere ce-rebrale vor tr`i mai bine, iar în unele cazuri mai mult”.

Rezultatele cheie ale studiilor includ urm`toarele: l Strategie eficient` [i rentabil` de scree-ning pentru cancerul cervical promite a sal-va mii de vie]i ale femeilor din ]`rile cu ve-nituri mici. Un studiu clinic major realizat în India demonstreaz` c` screeningul bianual pentru cancer cervical utilizând inspec]ia vi-zual` cu acid acetic realizat de speciali[ti din asisten]a de s`n`tate primar` este eficient [i poate fi implementat pe scar` larg`. Aceast` abordare a redus ratele de deces prin cancer cervical cu aproape o treime, iar cercet`torii estimeaz` c` ar putea salva 22.000 de vie]i în

ASCO 2013

| Octombrie 20136

India [i 73.000 în întreaga lume, în fiecare an.l Primul tratament biologic eficient pentru femeile cu forme metastatice sau cu rec`deri ale cancerului cervical. Un studiu randomi-zat de faz` III raporteaz` c` ad`ugarea de be-vacizumab (Avastin) la chimioterapia stan-dard a îmbun`t`]it supravie]uirea femeilor cu forme avansate de cancer cervical. Aceas-ta este prima dat` când un medicament bio-logic a prelungit semnificativ supravie]uirea în acest context patologic. l Ad`ugarea de bevacizumab la chimiote-rapia standard nu ofer` beneficii pacien]ilor cu glioblastom nou diagnosticat. Un studiu de faz` III realizat asupra pacien]ilor cu gli-oblastom, cea mai agresiv` form` de cancer

cerebral, sugereaz` c` bevacizumab (Avas-tin) nu trebuie utilizat în terapia de prim` li-nie. Pacien]ii trata]i cu bevacizumab plus te-mozolomid au avut mai multe efecte adverse decât cei trata]i doar cu temozolomid, f`r` nicio îmbun`t`]ire în ceea ce prive[te supra-vie]uirea general`. l Sorafenib este primul medicament din ultimele trei decade care s-a dovedit efici-ent pentru anumite cancere agresive de ti-roid`. Rezultatele intermediare ale unui stu-diu de faz` III indic` faptul c` medicamen-tul cu ]inte multiple sorafenib (Nexavar) prelunge[te supravie]uirea în absen]a progre-siei bolii la pacien]ii cu cancer tiroidian dife-ren]iat, care este rezistent la terapia standard cu iod radioactiv. Întârzierea cre[terii tumo-rii îmbun`t`]e[te calitatea vie]ii pacien]ilor, scutind-i de spitaliz`ri [i tratamente invazive. l Terapia prelungit` cu tamoxifen reduce substan]ial riscul de recuren]` a cancerului de sân [i a deceselor asociate. Un studiu ran-domizat de faz` III realizat în Marea Britanie raporteaz` c` femeile cu forme incipiente de cancer de sân care au primit tamoxifen timp de 10 ani dup` tratamentul pentru cancerul primar, au avut rate cu aproximativ 25 % mai mici de recuren]` [i de deces prin cancer de sân în compara]ie cu cele care au primit me-dicamentul timp de cinci ani, dup` cum se recomand` în prezent. Aceste rezultate vor influen]a probabil asisten]a sutelor de mii de femei aflate sub tratament cu tamoxifen în în-treaga lume.

În data de 3 iunie, la cea de-a 49-a Întâlnire Anual` a Societ`]ii Americane de Oncologie Cli-

nic` (ASCO) au fost prezentate alte noi re-zultate ale unor ample studii clinice. Studii-le au identificat o promi]`toare nou` terapie ]intit` pentru cancerul pulmonar avansat [i dou` alternative de tratament în cancerul de sân care pot reduce riscul de efecte adver-se invalidante. În plus, cercet`torii au descris noi observa]ii genomice care ar putea redu-ce inegalit`]ile dintre femeile afro-america-

ne cu privire la cancerul de sân [i totodat` au ar`tat c` lipsurile de medicamente pentru cancer continu` s` afecteze asisten]a oferit` pacien]ilor din Statele Unite.

„Din postura de medici este esen]ial s` oferim pacien]ilor cea mai bun` calitate a vie]ii posibil`, în parte prin reevaluarea regi-murilor de tratament pentru a reduce efecte-le adverse f`r` a compromite supravie]uirea. Unele dintre cercet`rile de ast`zi fac exact acest lucru”, a afirmat moderatorul [i lectorul ASCO Andrew D. Seidman, MD, medic onco-

Studii eviden]iind progrese în tratamentul [i preven]ia cancerelor pulmonar [i mamar [i care ofer` noi introspec]ii privitoare la lipsa de medicamente oncologice la nivel na]ional în SUA

Octombrie 2013 | 7

log la Centrul Memorial pentru Cancer Sloan-Kettering din New York, NY. „O asisten]` de calitate în cancer înseamn` totodat` a asi-gura pacien]ilor tratamentele corecte în mo-mentele corecte, iar noi înv`]`m ast`zi c` lip-surile în ceea ce prive[te medicamentele on-cologice interfer` în continuare aceast` misi-une. Aceast` criz` care continu` nu trebuie uitat` – ea necesit` ast`zi solu]ii urgente din partea factorilor de reglementare, a factorilor de decizie politic` [i a produc`torilor.”

Rezultatele cheie ale studiilor includ urm`toarele: l Datele unei supravegheri arat` c` lipsa de medicamente pentru cancer persist`, medi-cii adaptându-se în diferite moduri. Un stu-diu de supraveghere care a inclus 250 de on-cologi [i hematologi din Statele Unite relev` faptul c` lipsa de medicamente oncologice a fost comun` la mijlocul [i finalul anului 2012 [i c` a afectat asisten]a acordat` paci-en]ilor. Medicii au raportat c` au fost adesea for]a]i s` foloseasc` medicamente originale mai scumpe în locul genericelor standard [i c` au trebuit s` întârzie sau s` modifice trata-mentul. Un al doilea studiu realizat de ASCO a confirmat aceste rezultate. l Dou` regimuri chimioterapice adjuvante obi[nuite au eficacitate comparabil`, îns` di-fer` din punct de vedere al efectelor adverse. Un studiu de faz` III raporteaz` c` la o doz` mai mic`, regimul s`pt`mânal de chimiote-rapie adjuvant` cu paclitaxel (Taxol) pentru femeile cu cancere de sân în forme incipi-ente a fost comparabil cu regimul de dozare standard, de dou` ori pe s`pt`mân`, îns` a produs substan]ial mai pu]ine efecte adverse. Aceste rezultate ar putea avea drept rezultat mai mul]i medici care s` aplice programul de administrare s`pt`mânal` [i s` conduc` la o îmbun`t`]ire a calit`]ii vie]ii pacientelor precum [i la poten]iale economii. l Radioterapia auxiliar` este o alternativ` si-gur` pentru chirurgia ganglionilor axilari [i poate reduce riscul de edem limfatic. Rezul-tatele unui studiu randomizat de faz` III in-dic` faptul c` femeile cu forme incipiente de cancer de sân [i ganglioni santinel` pozitivi au o supravie]uire la cinci ani la fel de bun` atât dup` radioterapia axilar` cât [i dup` chi-rurgia ganglionilor limfatici. Cu toate acestea îns`, ratele de limfedem au fost substan]ial mai mari în grupul tratat prin chirurgie decât în cel care s-a efectuat radioterapie. l Numeroase femei afro-americane cu can-cer de sân cu debut precoce sau triplu ne-gativ au muta]ii mo[tenite ale genelor core-late cu cancerul de sân. Un amplu [i com-

prehensiv studiu asupra profilurilor gene-tice ale femeilor afro-americane cu can-cer de sân care sunt supuse unui risc cres-cut arat` c` peste 20 % dintre aceste femei au anomalii mo[tenite în cel pu]in una dintre cele 18 gene cunoscute a produce suscepti-bilitate pentru cancer de sân. De[i acest stu-diu a urm`rit o popula]ie selectat` de femei afro-americane, rezultatele sugereaz` c` prin screeningul anumitor femei afro-americane cu cancer de sân, precum [i al rudelor lor, se poate ajuta la identificarea celor cu risc cres-cut de boal`, care ar putea beneficia de un screening mai intensiv [i de strategii de pre-ven]ie a cancerului. l Medicament ]intit, primul din clasa sa, îmbun`t`]e[te supravie]uirea pacien]ilor cu forme avansate de cancer pulmonar. Rezul-tatele unui amplu studiu de faz` II indic` o promi]`toare nou` terapie de a doua linie pentru formele avansate de cancer pulmo-nar. Inhibitorul proteinei de [oc termic (Hsp) 90 ganetespib în combina]ie cu regimul stan-dard de docetaxel a prelungit supravie]ui-rea general` în compara]ie cu administrarea doar de docetaxel.

| Octombrie 20138

ASCO 2013

Roche a anun]at recent rezulta-tele unui amplu studiu inde-pendent (GOG240), sponso-

rizat de Institutul Na]ional pentru Can-cer (NCI) din SUA [i coordonat de Gru-pul de Oncologie Ginecologic` (GOG - Gynecologic Oncology Group), care a ar`tat c` ad`ugarea de Avastin (be-vacizumab) la chimioterapie (paclita-xel [i cisplatin sau paclitaxel [i topote-can) a prelungit vie]ile femeilor cu for-me avansate de cancer cervical, în com-para]ie cu administrarea doar de chimi-oterapie. Studiul [i-a îndeplinit obiecti-vul principal de îmbun`t`]ire a supra-vie]uirii generale cu o reducere semni-ficativ` statistic de 29% a riscului de de-ces pentru femeile care au primit Avas-tin plus chimioterapie în compara]ie cu cele care au primit doar chimioterapie (HR=0,71, p=0,0035).

GOG240 este un studiu indepen-dent de faz` III destinat evalu`rii profilu-rilor de eficacitate [i siguran]` ale trata-mentului cu Avastin plus chimioterapie la femeile cu cancer cervical în stadiul IVb sau la cele cu cancer cervical care a persistat sau a prezentat rec`deri dup` tratamentul standard. În studiu au fost înrolate 452 de femei din Statele Unite [i Spania, care au fost randomizate într-unul din cele patru bra]e de tratament: 1. paclitaxel [i cisplatin, 2. paclitaxel, cisplatin [i Avastin (15 mg/kg la fiecare trei s`pt`mâni), 3. paclitaxel [i topote-

can [i 4. paclitaxel, topotecan [i Avas-tin (15 mg/kg la fiecare trei s`pt`mâni).

Femeile care au primit Avastin plus chimioterapie au tr`it în medie cu 3,7 luni mai mult în compara]ie cu cele care au primit numai chimioterapie; su-pravie]uirea general` (OS) medie a fost de 17 luni cu Avastin plus chimiotera-pie, în compara]ie cu 13,3 luni în cazul administr`rii doar de chimioterapie. Nu au fost observate noi semnale privitoare la siguran]` corelate cu Avastin, iar sigu-ran]a general` a fost în concordan]` cu cea observat` în studiile pivotale anteri-oare realizate asupra Avastin pentru di-ferite tipuri de tumori.

Rezultatele studiului GOG240

Avastin în combina]ie cu chimio-terapia a redus riscul de deces cu 29% în compara]ie cu administrarea doar de chimioterapie (HR=0,71, p=0,0035).

Supravie]uirea general` medie a fost de 17,0 luni pentru femeile care au primit Avastin plus chimioterapie în compara - ]ie cu 13,3 luni pentru chimioterapie.

Femeile care au primit Avastin plus chimioterapie au prezentat o reducere de 33% a riscului de agravare a bolii sau de deces (supravie]uire în absen]a progre-siei; PFS) în compara]ie cu administra-rea doar de chimioterapie (PFS medie: 8,2 luni vs. 5,9 luni; HR=0,67, p<0,002).

Avastin administrat împreun` cu

chimioterapia a condus la reducerea di-mensiunilor mai multor tumori (rat` de r`spuns) decât administrarea doar de chimioterapie (48% vs. 36%, p=0,0078).

Nu au fost observate noi semnale privitoare la siguran]`, iar siguran]a gene-ral` a fost în concordan]` cu cea obser-vat` în studiile pivotale anterioare asupra Avastin pentru diferite tipuri tumorale.

„La nivel mondial, cancerul cer-vical este al treilea ca frecven]` în rân-dul femeilor, iar cele care au o form` avansat` a acestui cancer au nevoie de medicamente noi”, a spus Hal Barron, M.D., director medical Global Product Development. „Dorim s` mul]umim GOG pentru coordonare [i NCI pen-tru sus]inerea pe care au asigurat-o stu-diului. Inten]ion`m s` discut`m aceste date încurajatoare cu autorit`]ile de re-glementare”.

Se estimeaz` c` în întreaga lume, în fiecare an exist` diagnosticate mai mult de jum`tate de milion de cazuri de cancer cervical, aproximativ 85% dintre acestea fiind în ]`rile în dezvol-tare. Pe lâng` tratamentul eficient, este de asemenea esen]ial ca mai multe fe-mei s` aib` acces la vaccinare împotri-va HPV, cauza vastei majorit`]i a cance-relor cervicale [i totodat` s` se realize-ze screeningul de urm`rire a leziunilor precanceroase, abord`ri care pot pre-veni dezvoltarea unor cazuri de boal` avansat`.

Avastin adăugat chimioterapiei a îmbunătăţit supravieţuirea la femeile cu cancer cervical avansat, în comparaţie cu administrarea doar de chimioterapie

Avastin în cancerul de col uterin

Octombrie 2013 | 9

Studiul clinic de faz` III FIRE-3 a raportat c` tratamentul de prim` linie cu cetuxi-mab (Erbitux) plus FOLFIRI (acid foli-

nic, fluorouracil, irinotecan) asigur` un avan-taj de supravie]uire de aproximativ patru luni pentru pacien]ii cu cancer colorectal metas-tatic, în compara]ie cu bevacizumab (Avas-tin) plus FOLFIRI. Medicamentele ]intite ce-tuximab [i bevacizumab, ambele în combina - ]ie cu chimioterapia, sunt aprobate [i utilizate în mod comun ca terapie ini]ial` dar, pân` la acest studiu, nu era clar care abordare era mai bun` pentru pacien]ii cu forme non-mutante ale genei KRAS.

Aceste rezultate sugereaz` c` tratamen-tul de prim` linie cu cetuximab în combina - ]ie cu FOLFIRI este superior, în timp ce beva-cizumab ar putea fi rezervat pentru terapia de a doua linie. „Acest grad al beneficiului pen-tru supravie]uire a fost echivalent cu benefi-ciul pentru supravie]uire observat în studii-le clinice care au condus la aprobarea cetu-ximab [i bevacizumab în acest context pato-logic”, a afirmat Volker Heinemann, MD, PhD, profesor de oncologie medical` la Universita-tea din Munchen, Germania. „B`nuiam c` ce-tuximab va produce un r`spuns mai bun, îns`

nu [tiam c` acest lucru se va traduce într-o su-pravie]uire superioar`”.

Cetuximab ]inte[te receptorul factoru-lui epidermal de cre[tere (EGFR), blocând cre[terea tumoral`. Acest agent medicamen-tos este în prezent aprobat numai pentru paci-en]ii f`r` muta]ii ale genei KRAS la nivelul tu-morii, ceea ce înseamn` aproximativ 60% din-tre toate cazurile de cancer colorectal. Studi-ile anterioare au ar`tat c` muta]iile la nivelul KRAS submineaz` activitatea tratamentelor anti-EGFR. Bevacizumab ]inte[te o protein` de-numit` VEGF, care este implicat` în cre[terea vaselor de sânge de la nivelul tumorii. Se pare c` statusul muta]iei KRAS nu afecteaz` respon-sivitatea la bevacizumab. Cercet`torii lucreaz` de asemenea pentru identificarea markerilor moleculari care au valoare pedictiv` pentru r`spunsul la bevacizumab în compara]ie cu cetuximab.

În studiul de fa]`, pacien]ii au fost rando-miza]i pentru a primi FOLFIRI (regim Tourni-gand) la fiecare dou` s`pt`mâni plus cetuxi-mab (400 mg/m² ziua 1, iar apoi 250 mg/m² s`pt`mânal = bra]ul A) sau bevacizumab (5 mg/kg la fiecare dou` s`pt`mâni = bra]ul B). Popula]ia de tip inten]ie de tratament (ITT) a

Cetuximab, superior faţă de bevacizumab în prima linie de tratament pentru cancerul colorectal avansat

Rezultatele studiului clinic de faz` III FIRE-3

| Octombrie 201310

ASCO 2013

inclus to]i pacien]ii care aveau încheiat` cel pu]in o cur` de terapie. De[i ini]ial recrutarea a fost independent` de statutul KRAS, o modi-ficare a restrâns includerea la tumorile KRAS de tip s`lbatic (WT), recrutarea fiind încheiat` în octombrie 2012. Obiectivul principal al stu-diului a fost rata de r`spuns obiectiv (ORR, ci-tirea investigatorilor).

În rândul celor 735 de pacien]i din popu-la]ia ITT, KRAS-WT a fost identificat` la 592. Dintre ace[tia, 297 pacien]i au fost randomiza - ]i pentru bra]ul A iar 295 pentru bra]ul B. Vâr-sta medie a fost de 64 de ani, 66% dintre paci-en]i au fost de sex masculin, iar ECOG PS 0-1 s-a observat la 98% dintre pacien]i. Durata me-die a tratamentului a fost de 4,7 luni în compa-ra]ie cu 5,3 luni. În analiza ITT, ORR a fost com-parabil` în bra]ele A [i B (62% în compara]ie cu 57%, odds ratio 1,249), iar o superioritate semnificativ` a fost identificat` pentru pacien - ]ii evaluabili din bra]ul A. PFS medie a popula - ]iei ITT a fost aproape identic` (10,3 în compa-ra]ie cu 10,4 luni, HR 1,04, p=0,69), dar cu toate acestea supravie]uirea general` (OS) a indicat un r`spuns semnificativ mai bun în bra]ul A în compara]ie cu bra]ul B (28,8 în compara]ie cu 25,0 luni, HR 0,77, p=0,0164, 95% CI: 0,620-0,953). Mortalitatea la 60 de zile a fost sc`zut` în ambele bra]e de tratament (1,01% în compa-ra]ie cu 2,71%).

De[i FOLFIRI reprezint` chimioterapia standard pentru pacien]ii cu cancer colorec-tal metastatic din ]`ri precum Germania, în alte ]`ri – cum este cazul [i al Statelor Unite, paci-en]ii beneficiaz` mai frecvent de tratament cu FOLFOX (acid folinic, 5-fluorouracil, oxalipla-tin).

Ambele regimuri chimioterapeutice au fost identificate a fi foarte eficiente în combi-na]ie cu cetuximab [i bevacizumab în studiile anterioare. Un studiu de compara]ie direct` în-tre bevacizumab plus FOLFOX fa]` de cetuxi-mab plus FOLFOX este în curs de desf`[urare.

„Pacien]ii care se confrunt` cu forme avansate de cancer colorectal, împreun` cu medicii acestora, se lupt` cu toate puterile pentru a asigura prelungirea vie]ilor lor. În stu-diul FIRE-3, terapia ini]ial` cu FOLFIRI [i cetu-ximab a ajutat la atingerea acestui ]el”, a spus Richard M. Goldberg, MD, lector în cadrul ASCO [i expert în cancerele gastrointestinale. „În studiu a fost prescris` ini ]ial chimioterapie, iar în ambele grupuri în cele din urm` tumori-le au crescut într-un ritm similar. Sunt necesare cercet`ri suplimentare pentru a se explica be-neficiul general pentru supravie]uire observat în acest studiu, fiind dat` lipsa îmbun`t`]irii în ceea ce prive[te supravie ]uirea în absen]a pro-gresiei bolii”.

Rezumat privitor la eficacitate: ORR a fost în favoarea FOLFIRI plus cetuximab (62% în compara]ie cu 58%, p= 0,183), îns` nu a atins nivelul semnificativ în cadrul popula]iei ITT; ORR a fost semnificativ mai mare la pacien]ii care au primit FOLFIRI plus cetuximab (72,2% în compara]ie cu 63,1%, p= 0,017), dintre cei care au putut fi evalua]i din punct de vedere al r`spunsului; Nu a putut fi observat` nicio diferen]` referitoare la PFS între cele dou` bra]e de tratament (HR 1,06, p= 0,547); OS a fost semnificativ mai lung` (HR 0,77, p = 0,017) la pacien]ii trata]i cu FOLFIRI plus cetuximab, în compara]ie cu FOLFIRI plus bevacizumab.

STUDIU

Concluzii: FIRE-3 este prima compara]ie direct` a tratamentelor cu FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab la pacien]ii cu mCRC cu KRAS de tip s`lbatic; Tratamentul de prim` linie cu FOLFIRI plus cetuximab a condus la o diferen]` a OS medie semnificativ` clinic, de 3,7 luni (HR 0,77) atunci când a fost comparat cu regimul cu FOLFIRI plus bevacizumab; Profilurile de toxicitate au fost conform a[tept`rilor [i au putut fi gestionate pentru ambele combina]ii.

STUDIU

ANALIZÃ EXPLORATORIE DE SUBGRUP PENTRU OS

Sex: B`rba]i 0.73 (0.56 - 0.94) Femei 0.88 (0.61 - 1.29)

Vârst`: ≤ 65 0.75 (0.56 - 1.01) > 65 (0.80 (0.58 - 1.09)

Localizare: colon 0.88 (0.67 - 1.16) rect 0.62 (0.43 - 0.89)

Num`r de determin`ri 1 0.78 (0.56 - 1.09) metastatice: >1 0.77 (0.58 - 1.02)

Boal` limitat` la ficat: nu 0.79 (0.61 - 1.02) da 0.74 (0.50 - 1.10)

Metastaze sincrone: da 0.75 (0.59 - 0.97) nu 0.83 (0.54 - 1.25) Leucocite: <8/nl 0.68 (0.51 - 0.90) ≥8/nl 0.92 (0.66 - 1.28)

HR (95% CI)

În favoarea: FOLFIRI + cetuximab FOLFIRI + bevacizumab0.1 1 10

Octombrie 2013 | 11

Amgen a anun]at în cadrul ASCO rezultatele ob]inute din trei ana-lize asupra Vectibix® (panitu-

mumab) în combina]ie cu FOLFOX, un regim chimioterapic bazat pe oxalipla-tin`, ca tratament de prim` linie pentru cancerul colorectal metastatic (mCRC). Aceste analize includ descrierea noi-lor biomarkeri predictivi ai r`spunsului clinic la Vectibix, în condi]iile activ`rii muta]iilor la nivelul KRAS (dincolo de exonul 2) [i a muta]iilor NRAS, denumi-te în mod colectiv RAS.

„Amgen a ajutat la determinarea muta]iilor genei KRAS ca biomarker pentru lipsa de r`spuns la tratamentul anti-EGFR”, a afirmat Dr. Sean E. Har-per, vice pre[edinte executiv al Depar-tamentului de Cercetare [i Dezvoltare al Amgen. „Identificarea de noi biomarkeri poate ajuta în mod suplimentar la iden-tificarea pacien]ilor cu aceast` boal` in-curabil` care sunt adecva]i pentru un astfel de tratament”.

Biomarkerii RAS au fost identifi -ca]i într-o analiz` retrospectiv` predefi-nit` de subset a studiului PRIME, unde RAS a fost definit` prin exonii 2, 3 [i 4 ai KRAS [i NRAS. Statusul muta]ional al tumorilor a fost determinat prin secven - ]ierea Sanger în paralel cu utilizarea ki-turilor de scanare SURVEYOR® (CRC RAScan™) pe baz` de WAVE® de la Transgenomic, Inc. (TBIO). În aceast` analiz` exploratorie, pacien]ii cu mCRC cu RAS de tip s`lbatic c`rora li s-a admi-nistrat Vectibix în combina]ie cu FOL-FOX au prezentat o îmbun`t`]ire a su-pravie]uirii generale (OS) medii de 26,0 luni în compara]ie cu 20,2 luni pentru pacien]ii trata]i doar cu FOLFOX (HR = 0,78, 95% IC, 0,62 – 0,99).

Pacien]ii cu tumor` cu RAS mutant` au avut rezultate inferioare în ceea ce

prive[te supravie]uirea în absen]a pro-gresiei bolii (PFS) (HR = 1,34, 95% IC, 1,07 – 1,60) [i OS (HR = 1,25, 95% IC, 1,02 – 1,55) atunci când au primit Vectibix în combina]ie cu chimioterapie cu FOL-FOX comparativ doar cu FOLFOX. Aces-te rezultate au sugerat c` starea muta]iei RAS dincolo de KRAS poate fi predictiv` pentru rezultatele negative ale pacien ]ilor trata]i cu Vectibix plus FOLFOX pentru mCRC.

Într-o analiz` exploratorie separat` [i actualizat` a unei urm`riri mai lungi a OS în cadrul studiului PRIME (obiec-tiv principal PFS), a fost observat` o îmbun`t`]ire a OS la pacien]ii cu mCRC cu exon 2 KRAS de tip s`lbatic trata]i cu Vectibix în combina]ie cu FOLFOX. OS medie a fost de 23,8 luni în compara]ie cu 19,4 luni pentru pacien]ii trata]i doar cu FOLFOX (HR = 0,83, 95% CI, 0,70 – 0,98). În ambele analize ale PRIME, eve-nimentele adverse cel mai frecvent ra-portate pentru bra]ele de tratament cu Vectibix au inclus rash, hipomagnezie-mie [i diaree. Profilurile evenimentelor

adverse pentru popula]iile cu tumor` de tip s`lbatic [i mutant` au fost similare.

Într-o analiz` obiectiv` secundar` de subset separat` a studiului PEAK, pa-cien]ii cu mCRC cu RAS de tip s`lbatic trata]i cu Vectibix în combina]ie cu FOL-FOX au avut o PFS medie de 13,1 luni în compara]ie cu 9,5 luni (HR = 0,63, 95% CI, 0,43 – 0,94) pentru pacien]ii trata]i cu bevacizumab în combina]ie cu FOL-FOX. OS medie nu a fost atins` în bra ]ul cu Vectibix, îns` HR al OS a fost în favoarea acestuia (HR = 0,55, 95% IC, 0,33 – 1,01). Evenimentele adverse cel mai frecvent raportate pentru bra]ul de tratament cu Vectibix au inclus rash, hi-pomagneziemie [i deshidratare. Profilu-rile evenimentelor adverse pentru po-pula]iile cu tumor` de tip s`lbatic [i mu-tant` au fost similare. Nu au fost identifi-cate toxicit`]i noi pentru Vectibix.

Analiza biomarkerilor din studiul de fază 3 PRIME (‘203) şi din studiul de fază 2 PEAK (‘509)

Muta]iile adi]ionale ale genei RAS, corelate cu r`spunsul clinic la Vectibix

S U R S A : Amgen. News Release Details. New Analyses Identify Predictive Biomarkers For Vectibix® (Panitumumab) In Patients With Metastatic Colorectal Cancer. http://wwwext.amgen.com/media/media_pr_detail.jsp?year=2013&releaseID=1820728

| Octombrie 201312

ASCO 2013

Rezultatele studiului clinic de faz` III LUME-Lung 1 au demonstrat c` ninte-danib, un compus investiga]ional, tri-

plu inhibitor oral al angiokinazei, în combina - ]ie cu docetaxel, extinde cu 2,3 luni durata de via]` a pacien]ilor cu cancer pulmonar cu alt tip de celule decât cele mici (NSCLC) [i cu his-tologie de tip adenocarciom, comparativ cu placebo în combina]ie cu docetaxel.1 Aceste rezultate au fost prezentate în cadrul celei de-a 49-a Întâlniri Anuale a Societ`]ii Americane de Oncologie Clinic` (ASCO), din Chicago.

„Pentru Boehringer Ingelheim, cancerul nu reprezint` o simpl` afec]iune, de aceea ne dorim ca pacien]ii s` ob]in` cele mai bune re-zultate”, spune Prof. Klaus Dugi, Senior Corpo-rativ pentru Medicin` la Boehringer Ingelhe-im. „De aceea suntem încânta]i c` putem pre-zenta aceste rezultate în cadrul ASCO, pentru doi compu[i diferi]i, afla]i în diferite stadii de analiz`, [i anume nintedanib [i afatinib, fieca-

re adresându-se nevoilor specifice ale pacien - ]ilor cu cancer pulmonar avansat.”

Nintedanib este un triplu inhibitor al an-giokinazei care blocheaz` simultan trei recep-tori ai factorilor de cre[tere: receptorii factoru-lui de cre[tere a endoteliului vascular (VEGFR 1-3), receptorii factorului de cre[tere deriva]i din plachete (PDGFR alpha [i beta), precum [i receptorii factorului de cre[tere a fibroblas-telor (FGFR 1-3).2 To]i cei trei receptori repre-zint` componente esen]iale în formarea [i men]inerea noilor vase de sânge formate (an-giogenez`), blocarea acestora putând condu-ce la inhibarea angiogenezei, care joac` un rol vital în cre[terea [i dezvoltarea tumorii.3,4

Nintedanib se afl` în prezent în curs de in-vestigare pentru pacien]ii cu diverse tumori so-lide, printre care NSCLC în stadiu avansat, can-cerul ovarian, cancerul hepatic (carcinom al celulelor hepatice), cancerul renal (carcinom al celulelor renale) [i cancerul colorectal.

Rezultatele studiului LUME-Lung 1 reprezintă primele progrese după aproape un deceniu de cercetare în scopul de a îmbunătăţi rata de supravieţuire în cazul pacienţilor pentru care tratamentul iniţial cu un regim de chimioterapie nu a avut rezultate

LUME-Lung 1: Nintedanib în combina]ie cu chimioterapia conduce la extinderea duratei de via]` a pacien]ilor cu cancer pulmonar cu histologie de tip adenocarciom

Octombrie 2013 | 13

Studiul LUME-Lung 1 a demonstrat îmbun`t`]irea supravie]uirii generale, cu un tratament de linia a doua care se adaug` chi-mioterapiei, în compara]ie cu tratamentul ex-clusiv prin chimioterapie. Rata de supravie - ]uire pentru pacien]ii cu adenocarciom a fost extins` semnificativ în cazul tratamentului cu nintedanib în combina]ie cu docetaxel, com-parativ cu placebo al`turi de docetaxel (12,6 vs. 10,3 luni).

LUME-Lung 1 este un studiu de faz` III, randomizat, deschis, destinat investig`rii tra-tamentului cu nintedanib în combina]ie cu docetaxel la pacien]ii cu NSCLC local/me-tastatic dup` ce au urmat un tratament de li-nia întâi cu placebo [i docetaxel. Studiul a în-rolat un num`r de 1.314 pacien]i din Europa, Asia [i Africa de Sud, randomiza]i cu ninteda-nib 200 mg de dou` ori pe zi, în combina]ie cu docetaxel 75mg/m2 o dat` pe zi, timp de trei s`pt`mâni (n=655) sau placebo plus doce-taxel (n=659).

LUME-Lung 1 este parte a unui program mai amplu derulat de Boehringer Ingelhe-im, fiind o component` a studiilor de faz` III LUME-Lung pentru nintedanib, care investi-gheaz` profilul de siguran]` [i de eficien]` pentru nintedanib în cazul pacien]ilor cu NSCLC dup` un tratament de linia întâi cu chi-mioterapie. Aproape 2.000 de pacien]i au fostînrola]i în studiu, f`când din acesta unul dintre cele mai ample studii de faz` III pentru pacien - ]ii cu NSCLC de pân` în prezent.

Obiectivul principal al studiului a fost cre[terea perioadei pân` la progresia bolii în tratamentul de linia a doua pentru pacien]ii cu NSCLC.i Combina]ia dintre nintedanib [i do-cetaxel a demonstrat o perioad` semnificativ mai mare pân` la progresia bolii, comparativ cu placebo (3,4 luni vs. 2,7 luni, respectiv), in-dependent de tipul histologic al tumorii.

„Rezultatele studiului LUME-Lung 1 sunt deosebit de importante, deoarece de aproa-pe zece ani nu au mai fost înregistrate rezul-tate în ceea ce prive[te progresia general` a bolii la pacien]ii cu NSCLC care au urmat un tratament de linia a doua. Mai mult, este pen-tru prima dat` când un tratament anti-angio-genic a demonstrat un real beneficiu pen-tru pacien ]ii cu NSCLC, dup` ce tratamen-tul ini]ial cu chimioterapie nu a avut rezulta-te”, a comentat PD. Dr. Martin Reck, [ef al De-partamentului de Oncologie Toracic` din ca-drul Clinicii pentru Afec]iuni Pulmonare din Grosshansdorf, Germania [i investigator princi-pal al studiului LUME-Lung 1. „Este important de [tiut c` pacien]ii cu NSCLC au un pronostic rezervat, deoarece tumora va progresa inevita-bil dup` prima linie de tratament. Nintedanib

ar putea a[adar s` constituie o nou` op]iune de tratament atât de necesar`.”

Cele mai frecvente efecte adverse obser-vate în cadrul studiului LUME-Lung 1 au fost cele de natur` gastrointestinal`, precum [i cre[terile enzimelor hepatice, situa]ii care au fost gestionate prin tratament de suport sau prin reduceri ale dozei (efecte adverse obser-vate în cazul tratamentului cu placebo vs. nin-tedanib: grea]` 18% vs. 24%, stare de vom` 9% vs. 17%, diaree 22% vs. 42% [i enzime hepatice crescute 8% vs. 29%). Renun]area la tratament datorit` efectelor adverse a fost similar` în am-bele bra]e de tratament, situa]ie constatat` de asemenea [i în cazurile de hipertensiune de gradul trei, hemoragii sau tromboz`.

Exist` mai multe tipuri de cancer pulmo-nar, [i fiecare dintre acestea necesit` un trata-ment special. Adenocarciomul pulmonar este cel mai frecvent tip de cancer pulmonar, ce re-prezint` 48% dintre toate NSCLC (NSCLC re-prezint` 85% dintre toate tipurile de cancer de pl`mân).7

B I B L I O G R A F I E1. Reck M et al. Nintedanib (BIBF 1120) + docetaxel in NSCLC patients progressing after first line chemotherapy: LUME Lung 1, a randomized, double-blind phase 3 trial. Oral Presentation at the 49th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO), Chicago, IL, USA 31 May – 4 June 2013.2. Hilberg F, Roth GJ, Krssak M, et al. BIBF1120: triple angiokinase inhibitor with sustained receptor blockade and good anti-tumor efficacy. Cancer Res 2008;68: 4774-82. 3. Folkman N. Clinical applications of research on angiogenesis.N Engl J Med 1995;333: 1757-63.4. Bousquet C, Lamande N, Brand M, et al. Suppression of angiogenesis, tumor growth, and metastasis by adenovirus-mediated gene transfer of human angiotensinogen. Mol Ther 2006;14:175-82.5. Ferlay J, Shin HR, Bray F, et al. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008. Int J Cancer 2010; 127 2893-917.6. Cancer Research UK. UK lung cancer incidence. CancerStats – Key Facts 2009. [Online] Available at: http://info.cancerresearchuk.org/cancerstats/types/lung/incidence/ [Last Accessed May 2013].7. Howlader N, Noone AM, Krapcho M, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2010, [Online] National Cancer Institute. Bethesda, MD, http://seer.cancer.gov/csr/1975_2010/, based on November 2012 SEER data submission, posted to the SEER web site, 2013. [Last Accessed May 2013].

Despre cancerul pulmonarCancerul pulmonar este cea mai frecvent` [i mai mortal` form` de cancer din lume: este responsabil de 1,6 milioane de noi cazuri de cancer anual. Datorit` prognozei sale slabe, 1,38 milioane de decese pe an pot fi atribuite cancerului de pl`mâni.5 În total, cancerul pulmonar este cauza a 18% din toate cazurile de deces survenite în urma cancerului.2 13% dintre toate noile cazuri de cancer sunt cancere pulmonare6, iar fumatul este considerat cauza principal`.

STATISTICĂ

| Octombrie 201314

JURĂMÂNTUL LUI HIPOCRATE

60 de ani de la descoperirea structurii dublu-helix ADNJames Watson, alături de Francis Crick, este deschizătorul de drum al medicinei moderne. Oncologia îi datorează în mare măsură evoluția spectaculoasă în materie de diagnostic și tratament, din ultimele decenii

James Watson are acum 86 de ani [i este înc` activ. Recent, a publicat un articol de referin]`, pe care îl sumariz`m în paginile urm`toare, despre perspectivele în în]elegerea [i tratarea cancerului

Octombrie 2013 | 15

James Dewey Watson s-a n`scut în Chicago, Illinois, în data de 6 aprilie 1928, fiind singurul copil al lui James D. Watson, om de afaceri

[i Jean Mitchell. Tân`rul Watson [i petrecut întrea-ga copil`rile [i adolescen]` în Chicago unde timp de opt ani a fost elev la [coala Gramatic` Horace Mann iar doi ani i-a petrecut la Liceul South Shore. Ulteri-or acesta a primit o burs` [colar` la Universitatea din Chicago, pentru ca în vara anului 1943 s` fie admis la colegiul experimental de patru ani al acestei in-stitu]ii.

În 1947 a primit titlul B.Sc. (Bacalaureat în [tiin - ]e), cu specializare în zoologie. În perioada acestor ani, interesul sù din copil`rie de a urm`ri p`s`rile s-a maturizat într-o dorin]` serioas` de a înv`]a gene-tic`, iar acest lucru a devenit posibil atunci când a primit o burs` de cercetare pentru studii postuniver-sitare în zoologie, la Universitatea Indiana din Bloo-mington, unde [i-a ob]inut doctoratul în zoologie în anul 1950. La Universitatea Indiana a fost puternic in-fluen]at atât de c`tre geneticienii H. J. Muller [i T. M. Sonneborn, precum [i de c`tre S. E. Luria, microbio-logul de origine italian` pe care îl puteam reg`si ul-terior în personalul Departamentului de Bacteriolo-gie de la Universitatea Indiana. Teza de doctorat a lui Watson, realizat` sub abila îndrumare a lui Luria, a fost un studiu asupra efectelor radia]iilor X dure asu-pra multiplic`rii bacteriofage.

În perioada septembrie 1950 – septembrie 1951 [i-a petrecut primul an postdoctoral în Copenhaga, la Consiliul Na]ional de Cercetare. O parte a acestui an [i-a petrecut-o împreun` cu chimistul Herman Kalc-kar, iar restul cu microbiologul Ole Maaløe. Aici s-a ocupat din nou de bacteriofage, încercând s` studi-eze soarta ADN-ului particulelor virale infectante. În prim`vara anului 1951 a mers împreun` cu Kalckar la Postul Zoologic din Napoli unde, în cadrul unui simpozion de la sfâr[itul lui mai l-a întâlnit pe Mau-rice Wilkins [i a v`zut pentru prima dat` modelul de difrac]ie a razelor X la ADN-ul cristalin. Acest fapt l-a îndemnat s` schimbe direc]ia cercet`rii c`tre chimia structural` a acizilor nucleici [i proteinelor. Din ferici-re, acest lucru a devenit posibil când, la începutul lui august 1951, Luria a stabilit cu John Kendrew ca aces-ta s` lucreze la Laboratorul Cavendish, unde [i-a în-ceput activitatea în primele zile din octombrie 1951.

Curând l-a cunoscut pe Crick [i cei doi [i-au des-coperit interesul comun pentru dezv`luirea structurii ADN-ului. Aveau convingerea c` ar fi posibil` intuirea corect` a structurii lui, având la îndemân` atât dove-zile experimentale de la King’s College, cât [i exami-narea atent` a posibilelor configura]ii stereochimice ale lan]urilor polinucleotidice. Primul lor efort serior, spre sfâr[itul toamnei, în 1951, a fost nesatisf`c`tor. Al doilea lor efort, bazat pe dovezi experimentale [i pe o mai bun` studiere a literaturii privitoare la acidul nu-cleic, a dus, la începutul lui martie 1953, la propune-rea structurii dublu helicale complementare.

În acela[i timp, Watson studia experimental structura TMV, folosind tehnici de difrac]ie a raze-

lor X. Obiectivul lui era s` descopere dac` subunit` - ]ile lui chimice, puse în eviden]` ceva mai devreme în cadrul elegantelor experimente ale lui Schramm, sunt dispuse în spiral`. Acest obiectiv a fost atins la începutul lui iunie 1952, când folosirea tuburilor de raze X cu anod rotativ, construite de curând la Ca-vendish, a permis demonstrarea categoric` a struc-turii în spiral` a virusul.

Din 1953 pân` în 1955, Watson a activat la In-stitutul de Tehnologie din California, în calitate de Cercet`tor Senior în Biologie. Acolo a colaborat cu Alexander Rich în studiul cu difrac]ie de raze X al ARN-ului. În 1955-1956 s-a întors la Cavendish, unde a lucrat din nou cu Crick. În timpul acestei vizite, cei doi au publicat mai multe articole despre principiile generale ale structurii virusului.

Începând din toamna lui 1956, a fost membru al Departamentului de Biologie de la Harvard, mai întâi ca Profesor Asistent, apoi, din 1958, ca Profe-sor Asociat [i ca Profesor din 1961. În aceast` pe-rioad`, interesul lui major în cercetare a fost rolul ARN-ului în sinteza proteinelor. Printre colaborato-rii sì din aceast` perioad` se num`r` biochimistul elve ]ian Alfred Tissières [i biochimistul francez Fran-çois Gros. În timpul cercet`rii s-au adunat multe do-vezi experimentale în sprijinul teoriei ARN-ului me-sager. Principalul sù colaborator în prezent este fizi-cianul Walter Gilbert care, dup` cum a spus Watson, „a descoperit de curând cât de interesant` este bio-logia molecular` experimental`“.

Printre distinc]iile acordate lui Watson se num`r`: Premiul John Collins Warren de la Spita-lul General din Massachusetts, cu Crick, în 1959; Pre-miul Eli Lilly pentru Biochimie, în acela[i an; Premiul Lasker, cu Crick [i Wilkins, în 1960; Premiul Research Corporation, cu Crick, în 1962; calitatea de membru al Academiei Americane de Arte [i Stiin]e [i al Aca-demieo Na]ionale de [tiin]e [i calitatea de membru strìn al Academiei Daneze de Arte [i [tiin]e. Este de asemenea consultant pe lâng` Comitetul Consultativ pe probleme [tiin]ifice al pre[edintelui.

Watson este nec`s`torit. Hobby-urile lui sunt studierea p`s`rilor [i plimb`rile.

Watson, Crick [i modelul dublu-helix ADN

| Octombrie 201316

www.revista-hipocrate.ro CONTRAVIZITĂ

Interesul lui Jim Watson pentru cancer s-a manifestat public pen-tru prima dat` prin cursurile pe

care le-a ]inut despre oncoviru[i dup` ce s-a al`turat Departamentului de Biologie al Universit`]ii Harvard, în toamna lui 1956. Ceva mai târziu, pentru Introducerea în Biologie II, ul-timele 10 prelegeri ale sale s-au con-centrat asupra modului în care can-cerul poate fi indus de oncovirusuri ADN, dintre care cel mai mic ar fi avut suficient ADN pentru 3-5 protei-ne. În lucrarea sa ap`rut` în 1965, Bi-ologia Molecular` a Genei, ultimul ca-

pitol („Viziunea unui genetician asu-pra cancerului“) a adus în discu]ie ideea c` un virus ar putea avea capa-citatea de a declan[a ciclul celulelor. Devenind director al Laboratorului Cold Spring Harbor în 1968, a schim-bat aspectul central al cercet`rilor sale de la genetica microbian` la can-cer (prin recrutarea lui Joe Sambrook de la laboratorul lui Renato Dulbec-co de la Institutul Salk). Printre ma-rile realiz`ri de la Laboratorul Cold Spring Harbor se num`r`: descope-rirea în 1977 a fragment`rii ARN-ului de c`tre Richard Roberts [i Phil Sharp

(MIT). Pe vremea aceea, pentru JDW era necesar s`-[i dedice mare parte din timp politicii [tiin]ifice, mai în-tâi pentru a ob ]ine acceptarea de In-stitutul Na]ional de S`n`tate a sigu-ran]ei procedurilor de recombinare a ADN-ului (1973-1978), iar apoi pentru a sus]ine [i a gestiona rolul INS în Pro-iectul Genomului Uman (1986–1992). În 2008, punctul principal de interes al lui JDW s-a mutat spre vindecarea cancerului prin studierea intens` a biochimiei celulelor canceroase mai degrab` decât a originilor lor gene-tice.

Implicarea lui James Watson în studiul

cancerului

Octombrie 2013 | 17

Pân` acum [tim c` muta]iile din cel pu]in câteva sute de gene umane (dintr-un total de 21.000 de gene) au devenit ‘ro]i motri-

ce’ importante ale cre[terii celulare anormale [i ale procesului de diviziune generatoare ale can-cerului uman. Acestea se comport` astfel deoa-rece codeaz` componentele proteice ale ‘cìlor de transduc]ie a semnalului’ care permit semna-lelor externe (factori de cre[tere) s` se deplaseze de la receptorii de suprafa]` ai celulei la promote-rul cheie – regiuni de amplificare de pe cei 24 de cromozomi umani. Acolo ace[tia activeaz` atât exprimarea genelor necesare pentru cre[terea [i diviziunea celular`, cât [i evitarea mor]ii celulare programate, aceasta din urm` facilitând mult re-zisten]a din ce în ce mai mare a celulelor cance-roase agresive de stadiu terminal la radio- [i chi-mioterapie. Fapt mai important, exist` multiple cì moleculare care determin` cre[terea [i pro-liferarea celular`, fiecare avându-[i proprii recep-tori de suprafa]` specifici, transductori citoplas-matici [i promotori [i amplificatori ai expresiei genice. Între aceste cì exist` un mare poten]ial

de comunicare, permi]ând noilor muta]ii ADN s` creeze noi cì c`tre cancer atunci când cele pre-existnte sunt blocate. [tim deja c ̀apari]ia rezisten ]ei la Zelboraf, un medicament împotriva melano-mului ]intit asupra genei BRAF, rezult` frecvent din încruci[area cìlor driver, la fel întâmplân-du-se [i cu rezisten]a la medicamentele ]intite Iressa [i Tarceva atunci când sunt utilizate împo-triva cancerelor pulmonare cu implicarea EGFR. Rezisten]a la medicamentele anti-canceroase cu ]int` genic` survine de asemenea ca o consecin]` a modific`rilor radicale ale modelelor subiacen-te ale expresiei genice care înso]esc tranzi]iile ce-lulare epitelio-mezenchimale (EMTs) la care ce-lulele canceroase sunt supuse atunci când me-diile lor înconjur`toare devin hipoxice. EMTs ge-nereaz` celule mezenchimale flotante ale c`ror forme flexibile [i poten]ial în continuare crescut de a genera ATP le asigur` capacitatea de a re-aliza mi[c`ri amoeboide ce le permit s` metas-tazeze în alte loca]ii din corp [i, doar când apar aceste mi[c`ri, majoritatea cancerelor devin cu adev`rat amenin]`toare de via]`.

2. Cì moleculare c`tre cancer, a[a cum o relev` secven]ializarea ADN

Vasta majoritate a agen]ilor utiliza]i pentru a distruge direct celulele canceroase (radia - ]ii ionizante, majoritatea agen]ilor chimio-

terapeutici [i unele terapii ]intite) ac]ioneaz` prin generarea direct` sau indirect` de specii reactive de oxigen care blocheaz` etape cheie din ciclul celular. În condi]iile în care cancerele mezenchi-male evolueaz` din proprii progenitori ai celule-lor epiteliale, aproape în mod inevitabil acestea posed` cantit`]i mult crescute de antioxidan]i care blocheaz` efectiv terapii oxidante altfel extrem de eficiente. Un alt element cheie pentru o mai bun` în]elegere o constituie motivul [i modul în care medicamentul anti-diabetic metformin (pro-dusul farmaceutic cu cel mai mare num`r de pre-scrieri din lume) distruge în mod eficient celulele mezenchimale cu deficit oxidant p53 - -.

De[i mortalitatea prin numeroase cancere – [i în mod particular prin cele cu celule hematopo-

ietice – este într-o sc`dere constant`, cel mai im-portant element statistic ar putea fi faptul c` atât de multe cancere epiteliale (carcinoame) [i prac-tic toate cancerele mezenchimale (sarcoame) r`mân în mare m`sur` incurabile. Chiar dac` o varietate din ce în ce mai mare de medicamen-te concepute inteligent, cu ]int` genic`, se afl` în prezent în uz clinic, în general acestea opresc doar temporar ravagiile fatale ale cancerelor ma-jore, cum sunt cele pulmonar, colonic [i de sân, care au devenit metastatice [i au dep`[it posibi-lit`]ile chirurgicale [i radioterapice. Chiar dac` în curând vom avea cuno[tin]e ample privitoare la modul în care majoritatea cancerelor apar [i func]ioneaz`, la nivel genetic [i biochimic, ‘vin-decarea’ lor pare acum un obiectiv mai descura-jant decât atunci când a fost declarat „R`zboiul împotriva cancerului” de c`tre Pre[edintele ame-rican Nixon în decembrie 1971.

1. Introducere

Oxidan]i, antioxidan]i [i incurabilitatea curent` a cancerelor metastatice

| Octombrie 201318


Mult timp, ceea ce a împiediacat în mare m`sur` crearea de medicamente efi-ciente împotriva celulelor canceroase

mezenchimale a fost ignorarea cìlor de semna-lizare ac]ionate extern, care pot fi stimulate c`tre cre[terea celulelor stem [i diferen]ierea consecu-tiv`. Pân` acum, o mare parte a aten]iei a fost fo-calizat` asupra cìi de semnalizare Wnt care tri-mite b-catenina în nucleul celular pentru a acti-va factorul de transcrip]ie TCF atât pentru roluri esen]iale în EMTs cât [i pentru func]ionarea celu-lelor stem. Aproape dou` decade am avut prac-tic permanent în fa]a ochilor un element chiar [i mai important — unul sau mai mul]i mediatori citokinici ai inflama]iei [i imunit`]ii, în particular interleukina IL6. De exemplu, nivelurile serice de IL6 cresc constant pe m`sur` ce cancerele incu-rabile devin din ce în ce mai mult amenin]`toare de via]`. Probabil c` exist` bucle autocrine aco-lo unde citokina care se leag` de receptorii de

suprafa]` ai celulelor respective pune în mi[care în avala cìle de activare a genelor care nu doar genereaz` mai multe molecule de IL6, ci [i con-fer` celulelor canceroase o aur` de imortalitate aproape real` blocând calea major` c`tre apop-toz`. Împingerea citokinelor celulelor canceroa-se mezenchimale altfel silen]ioase s` cresc` [i s` se divid`, explic` probabil motiul pentru care agen]ii anti-inflamatori cum este aspirina produc la persoanele care o consum` regulat o cre[tere mai redus` a cancerelor.

Din nefericire este foarte dificil de cunoscut num`rul foarte mare de proteine, în afar` de ci-tokine, care se mo[tenesc [i a c`ror expresie cre[te sau descre[te atunci când celulele cance-roase mezenchimale ies din starea latent`, [i la fel se întâmpl` cu proteinele pe care trebuie s` ne focaliz`m în dezvoltarea medicamentelor. În mod ideal ar trebui s` ne concentr`m în primul rând [i în mare m`sur` pe identificarea inhibito-rilor prolifer`rii celulelor canceroase, în opozi]ie cu inhibitorii cre[terii celulelor canceroase. Inhi-bând deci sinteza blocurilor de construc]ie mole-culare vom încetini nu numai metabolismul celu-lelor canceroase ci [i pe cel al celulelor cu func - ]ionare normal` ale organismului. Prin contrast, blocând proteinele care parcurg în mod specific ciclul celular s-ar putea l`sa neatins` func]ionarea normal` a vastei majorit`]i a celulelor organismu-lui, producând astfel mult mai pu]ine efecte ad-verse.

3. Citokinele IL6-like determin` celulele mezenchimale s` ini]ieze proliferarea celular`

4. Activatorul transcrip]iei genei Myc permite celulelor s` treac` prin ciclul celular

Mult timp considerat` a fi un element cheie, dac` nu elementul cheie, prote-ina împotriva c`reia s-a considerat ne-

cesar` dezvoltarea de medicamente de inhiba-re a prolifer`rii celulare este puternicul activator al transcrip]iei genice Myc. Cunoscut la început pentru rolul sù în cancerele cu limfocite forma-toare de sânge (de ex. limfomul Burkitt), Myc a fost acum identificat a fi un element declan[ator cheie al cancerelor pulmonare cu celule mici, ra-pid fatale, precum [i probabil un element motri-ce al multor cancere incurabile, în stadiu termi-nal, printre care se num`r` cancerele de sân cu receptor negativ [i ductale. Simultan, acesta acti-veaz` sinteza a mai mult de 1000 de proteine di-ferite necesare pentru parcurgerea de c`tre mul-

te celule a ciclului celular. De[i r`mâne de stabi-lit precis modul în care acest polipeptid de aproa-pe 400 de aminoacizi func]ioneaz` la nivel mo-lecular, acesta pare a juca un rol unic care nu poate fi gestionat de nicio alt` clas` de factori de transcrip]ie. Spre deosebire de prima noastr` b`nuial` c` Myc este oarecum un specificator de activare-inactivare a activit`]ii genice, acesta este un amplificator nonlinear al exprim`rii care ac ]io-neaz` în mod universal asupra genelor active, ex-ceptând genele timpurii imediate care devin ex-primate înaintea Myc. Au fost deja depuse efor-turi serioase pentru a se dezvolta medicamen-te care blocheaz` activit`]ile sale de promova-re a prolifer`rii celulare. Din nefericire îns`, toa-te aceste eforturi directe au e[uat pân` în prezent.

Octombrie 2013 | 19

Modul în care Myc este activat nu numai în celulele canceroase ci [i în dezvol-tarea uman` normal` r`mâne în mare

m`sur` a fi stabilit. De asemenea, nu se cunoa[te nici modul în care proteina BRD4, la nivel mo-lecular, ajut` la activarea sintezei Myc în leuce-mia MLLAF9. Pân` când JQ1 va intra în clinic` împotriva leucemiei, nu vom putea [ti cu sigu-ran]` dac` rezisten]a la JQ1 va compromite utili-tatea sa clinic`. Din nefericire, r`spunsul este pro-babil da, deoarece activarea artificial` a Myc prin intermediul bypass-ului BRD4 conduce la rezis-ten]a la JQ1. Mai mult, sunt deja cunoscute mul-tiple moduri de a activa exprimarea Myc în ce-lulele normale, fiecare începând prin semnale de legare la anumi]i receptori specifici ai suprafe -

]ei celulare, apoi trecând prin unul sau mai mul-te straturi de traductori de semnal c`tre nucleu pentru a activa transcrip]ia genelor necesare pen-tru cre[terea [i diviziunea celular`. Sinteza Myc nu este numai în aval de calea de transduc]ie de semnal a citokinei Jak–Stat3, ci [i în aval de calea HER2–RAS–RAF–SHp2–ERK3 care ajut` la orien-tarea cre[terii multor, dac` nu majorit`]ii, cance-relor de sân. Apoi, dac` acestea intr` la rândul lor în c`ile de activare genic` dependente de protei-na BRD, r`mâne a se stabili în viitor. O multitudi-ne de medicamente specifice inhibitoare ale Myc ar putea exista în arsenalul nostru înainte de a pu-tea dep`[i faza de întârziere a mor]ii ca urmare a cancerelor incurabile, pentru a putea ajunge la vindec`ri îndelungate.

Faptul c` proteina BRD4 este un c`lcâi al lui Achile în AML incurabil` a de-venit cunoscut nu printr-o observa]ie

întâmpl`toare, ci prin utilizarea unei noi [i pu-ternice metodologii de detectare a sl`biciunilor moleculare cu specificitate pentru celulele canceroase. În inima acestei tehnologii s-a aflat dezvoltarea în ultimii câ]iva ani, de c`tre Greg Hannon la Laboratorul Cold Spring Harbor, a moleculelor ARN scurte în ac de p`r (shRNAs - short hairpin RNA), concepute în mod specific pentru separarea func]ion`rii genelor umane unice. O bibliotec` shRNA specific`, con ]inând multiple probe (între patru [i [ase) pentru fie-care gen` uman`, posed` aproximativ 100.000

de shRNAs. Testarea extensiv` a tuturor împo-triva doar unui singur tip de cancer reprezint` în continuare o formidabil` provocare logis-tic`, probabil s` necesite intervale de la 1 la 2 ani pentru oricare laborator de prestigiu. Se poate îns` acum apela la bibliotecile mult mai mici [i mult mai focalizate de c`tre laboratoa-rele [tiin]ifice de înalt` calitate [i de nivel uni-versitar, în condi]iile în care deja exist` indicii privitoare la vulnerabilit`]ile moleculare care ar putea fi g`site. Pornind de la faptul c` for-mele invariabil incurabile de leucemie acut` mieloblastic` (AML) î[i au originea în rearanja-mentele unei gene cheie implicat` în remode-larea cromozomal` epigenetic`, Chris Vakoc [i

7. Detectarea vulnerabilit`]ilor cheie ale celulelor canceroase prin screeningul ARNi

6. Myc este activat prin multiple c`i moleculare

5. Proteinele bromodomeniului 4 joac` roluri esen]iale în men]inerea nivelurilor Myc necesare pentru cre[terea [i diviziunea

celulelor leucemice

Un mod puternic [i neanticipat de a reduce nivelurile Myc în cancerele hematopoietice a rezultat din des-

coperirea faptului c` natura incurabil` a leuce-miei mieloide acute(AML) MLL-AF9 depinde de prezen]a înc` nu binecunoscutului bromodome-niu 4 (BRD4) proteic. Atunci când JQ1, dezvoltat anul trecut pentru a trata forma rar` de carcinom NUT dependent de BRD4 [i utilizat asupra celule-

lor umane MLL-AF9AML, acestea din urm` [i-au oprit rapid multiplicarea [i s-au diferen]iat în ma-crofage. În acela[i timp, nivelurile Myc au sc`zut rapid. Fapt [i mai important, JQ1 nu blocheaz` producerea normal` de macrofage, sugerând c` nivelurile de Myc din celulele stem formatoare de macrofage nu depind de BRD4. Formarea acesto-ra trebuie s` depind` de un remodelator cromo-zomal diferit.

| Octombrie 201320


8. Func]ionarea BRD4 este vital` nu numai pentru leucemiile cu cre[tere rapid`, ci [i pentru multe, dac` nu pentru majoritatea limfoamelor [i mieloamelor periculoase

Trebuie s` afl`m, cât mai repede [i cât mai detaliat posibil cât de departe se extind ac]iunile anticanceroase ale medicamen-

tului JQ1, dincolo de AML cu specificitate MLL-AF9. [tim deja c` la [oareci acesta opre[te la fel de bine tulpinile rearanjate non-MLL, mai u[or curabile, ale AML, cât [i toate formele de leuce-mie limfocitar` acut` (ALL).

Capacitatea BRD4 de a cre[te nivelurile Myc probabil se extinde astfel peste aproape toate le-ucemiile. R`mâne în continuare de v`zut dac` proteinele polycomb ale ALL, ca [i cele ale AML, inactiveaz` de asemenea proteinele p16 [i p19 codate de CdKn2a, de inhibare a ciclului celular. JQ1 opre[te de asemenea cre[terea la [oareci a multor limfoame cu celule B [i T cu cre[tere ra-pid`, fapt care sugereaz` c` proteinele BRD4 ne-tratate ale acestora î[i men]in crescute nivelurile

de Myc necesare pentru ca aceste cancere s` de-vin` fatale. În limfoamele rezistente la JQ1, sinte-za Myc trebuie s` fie activat` pe o cale diferit`. Li-niile celulare ale majorit`]ii victimelor umane ale mielomului multiplu human prezint` frecvent o sensibilitate crescut` la JQ1. Aici „cocktailul” de JQ1 [i deja larg utilizatul inhibitor proteazic Vel-cade asigur` amplificarea reciproc` a ac]iunilor anti-mielom. Atunci când JQ1 va deveni disponi-bil clinic pe scar` larg`, ar putea prelungi con-siderabil cei 3 – 5 ani de via]` în plus asigura]i majorit`]ii victimelor melanomului prin adminis-trarea de Velcade. De asemenea, JQ1 încetine[te semnificativ cre[terea unui num`r mic, dar real de linii celulare derivate din numeroase cance-re solide majore (de ex. de prostat` [i melanom). Este posibil ca BRD4 s` fi intrat în ac]iune târziu, odat` cu progresia cancerelor ca agresivitate. De

Johannes Zuber de la Laboratorul Cold Spring Harbor indicat activatorul genic BRD4 drept cea mai pronun]at` poten]ial` sl`biciune a unei AML umane MLL-AF9. Descoperirea a fost f`cut` prin screening-ul bibliotecilor cu doar aproximativ 1000 de probe concepute pentru a bloca 234 de gene codificând proteinele che-ie implicate în exprimarea genic` orientat` epi-genetic.

Mai recent, Vakoc a identificat alte trei ele-mente proteice majore (Menin, Ezh1/2 [i Eed) care ac]ioneaz` împreun` cu BRD4 pentru a face AML MLL-AF9 incurabil` de c`tre medica-mentele anticanceroase curente. Ezh1/2 [i Eed codeaz` proteinele policomb care blocheaz` expresia genic` specific`, în timp ce gena Me-nin, la fel ca [i gena BRD4, activeaz` expresia ge-nic`. Pierderea func]ional` a Ezh1/2 [i Eed blo-cheaz` expresia proteinelor p16 [i p19 (codate de gena CdKn2a) care au roluri r`spândite de blocare a progresiei ciclului celular. Rolul mo-lecular al proteinei Menin implic` probabil deja cunoscuta sa legare de MLL. La fel ca BRD4, aceasta ar putea avea un rol în cre[terea nivelu-rilor Myc. Aflarea modului în care astfel de de-penden]e de remodelare a cromozomilor apar [i evolueaz` în timpul progresiei tumorale va avea un impact direct asupra implement`rii clinice a terapiile anti-canceroase cu baz` epigenetic`.

Octombrie 2013 | 21

10. Celulele cu proliferare rapid`, dirijate de nivelurile crescute ale Myc, au vulnerabilit`]i

ale ciclului celular

Celulele proliferative sub niveluri mari ale Myc parcurg mai pu]in eficient ciclul mi-totic decât celulele dirijate de niveluri re-

duse ale Myc. Motivul pentru care nivelurile cres-cute ale Myc conduc la numeroase anomalii cro-

mozomiale generate mitotic a fost explicat re-cent printr-un amplu screening al ARNi conceput pentru a identifica genele „letale sintetic” care au func]ie vital` numai în condi]iile unor niveluri crescte ale Myc. Fapt complet nea[teptat, aces-

9. Regulatorul ciclului circadian, prin reglarea negativ` a nivelelor Myc func]ioneaz` ca un

important supresor tumoral

Rolul extrem de important al Myc în trece-rea celulelor canceroase prin ciclul celu-lar a fost recent reînt`rit de dou` scree-

ninguri recente independente ale ARNi, menite a identifica gene ale c`ror pierdere a func]iei distru-ge selectiv celulele canceroase. În e[antionarea seturilor diferite de gene, acestea au inclus gena CSNKe care codeaz` protein-kinaza cazein kina-za 2 epsilon. Pe lâng` numeroasele ]inte multiple pentru fosforilare [i degradare mediat` proteo-zomic consecutiv`, intervine [i gena pentru fac-torul de transcrip]ie PER2, a c`rui legare selec-tiv` de ADN dezactiveaz` func]iile unui num`r mare de gene, printre care se num`r` [i Myc. Este deja cunoscut` de mult timp implicarea PERI-OD 2 (PER2) ca protein` ceas în centrul ritmuri-lor circadiene ale celulelor animale. Ulterior, oa-recum în mod nea[teptat, PER2 a fost identificat` a func]iona ca supresor tumoral, cu absen]a am-belor sale copii f`când s` creasc` rata cancere-lor induse de radia]ii. Acum pare evident c` ac ]iu-nea sa anti-canceroas` provine din capacitatea sa de a dezactiva Myc. În absen]a PER2, nivelurile Myc cresc mult, explicând astfel motivul pentru

care tumorile de numeroase tipuri afi[eaz` nive-luri mai mari de CSNKe decât cele care se g`sesc în celulele normale echivalente. Bunul sim] suge-reaz` c` inhibitorii specifici ai CSNKe trebuie tes-ta]i curând împotriva unei mari variet`]i de can-cere la om.

[i mai mare importan]` este e[ecul JQ1 în a opri cre[terea marii majorit`]i a liniilor celulare tumo-rale solide. Nivelurile crescute ale Myc necesa-re, s` spunem, cancerelor de prostat` [i de sân ar putea fi în schimb asigurate de interven]ia une-ia sau mai multora din cele aproximativ alte 35 de proteine BRD sau a altor regulatori ai croma-tinei. Din nefericire, nu cunoa[tem înc` modul în care vasta majoritate a acestora func]ioneaz`, dincolo de faptul c` buzunarele BRD ale acesto-ra, legându-se de grupurile acetil, ajut` la activa-rea ([i nu dezactivarea) genelor. Blocarea, nean-

ticipat`, de c`tre JQ1 a func]iilor spermei a con-dus la descoperirea recent` a unui bromodome-niu specific testicular (BRDT), esen]ial pentru re-modelarea cromatinei în timpul spermatogene-zei. Ocuparea buzunarului acetil-lisinic BRDT de c`tre JQ1 genereaz` un efect contraceptiv com-plet [i reversibil. Dovezile ini]iale sugereaz` c` BRDT nu promoveaz` sinteza Myc. Ar putea exis-ta [i ar putea fi descoperi]i, de exemplu activatori genici ai BRD specifici pentru cancerele de sân sau de prostat`. Iar mai important de aflat ar fi dac` ace[tia activeas` sau nu [i sinteza Myc.

| Octombrie 201322


tea au punctat rolurile cheie pentru genele acti-vatoare ale SUMO, SAE1 [i SAE2 implicate în de-gradarea proteic` cu specificitate proteozomic`. Atunci când func]ionarea acestora a fost blocat`, numeroae gene dirijate de Myc au fost cumva dezactivate [i, dup` cum era de a[teptat, multe dintre acestea sunt implicate în formarea [i distru-gerea axului mitotic. O mult mai pu]in anticipat` clas` a doua este implicat` în degradarea prote-ic` bazat` pe ubiquitin`, mediat` proteozomic.

Vulnerabilitatea la nivelul crescut de Myc este de asemenea generat de livrarea subopti-mal` a CD kinazei 1 (CDK1) care func]ioneaz` cu cicline de tip A la sfâr[itul fazei S a ciclului ce-lular. Atât timp cât nivelurile Myc sunt cele ale ce-lulelor normale, celulele proliferative au sufici-ent` CDK1. Atunci îns` când nivelurile crescute ale Myc produc cicluri celulare mai rapide, sunt necesare cantit`]i mai mari de CDK1 pentru a îm-piedica diviziunile celulare e[uate.

Astfel, aceasta devine un candidat principal pentru dezvoltarea unui medicament eficient îm-potriva cancerelor dirijate de nivelurile crescute ale Myc.

Trebuie s` ne concentr`m mult mai mult pe gama larg` de vulnerabilit`]i metabo-lice [i oxidative care apar ca o consecin]`

a ce[terii [i prolifer`rii necontrolate ale celule-lor canceroase. Pe m`sur` ce cancerele umane cap`t` statuturi glicolitice mai agresive, stresul metabolic în continu` cre[tere al acestora le face vulnerabile în mod special la sc`derea brusc` a resurselor lor energetice de ATP vital. 3-bromo-piruvatul, puternicul inhibitor dublu al hexoki-nazei [i al fosforil`rii oxidative, distruge celulele periculoase ale carcinomului hepatocelular de 10 ori mai rapid decât celulele hepatice norma-le, având astfel capacit`]i vindicative, cel pu]in la [obolani, în condi]iile unui cancer altfel incura-bil.

Inhibitorul hexokinazic de 2-deoxiglucoz`, foarte diferit structural, prin capacitatea sa de blo-care a glicolizei, are de asemenea poten]ialul de a fi un important medicament împotriva canceru-lui. Fapt deloc surprinz`tor, acesta func]ioneaz` chiar [i mai bine atunci când este combinat cu inhibitori ai fosforil`rii oxidative generatoare de ATP, cum este cazul medicamentului cu ]int` mi-tocondrial` Mito Q.

Un mediator cheie al r`spunsului celular la nivelurile de ATP în sc`dere îl constituie AMPK, protein kinaza dependent` de AMP, care în mo-mentele de stres nutri]ional fosforileaz` protei-

ne ]int` cheie pentru a îndep`rta metabolismul de tiparele de cre[tere anabolic`. Prin inhibarea mTOR acesta încetine[te sinteza proteic`, iar prin fosforilarea acetil-CoA carboxilazei încetine[te sinteza lipidic`. C`ile glicolitice care produc blo-curile de contruc]ie celulare sunt controlate indi-rect de AMPK prin fosforilarea factorului de tran-scrip]ie p53. p53 activat încetine[te glicoliza în timpul opririi ciclului celular prin activarea genei sale ]int` TIGAR. Proteina sa respectiv` distruge regulatorul cheie al fructozo 2,6-bisfosfatului gli-colitic, blocând totodat` alte cicluri celulare prin activarea genei p21.

11. Distrugerea selectiv` a celulelor canceroase prin exploatarea sl`biciunilor

metabolice [i oxidative specifice cancerelor

Octombrie 2013 | 23

Modul în care p53 activeaz` apoptoza a fost relevat pentru prima dat` prin ele-gantele studii asupra expresiei genice

realizate în laboratorul lui Bert Vogelstein de la Johns Hopkins în 1997. De[i c`utând gene expri-mate numai în timpul apoptozei, cercet`torii în cauz` au descoperit un set de 13 gene induse de p53 (genele PIG), fiecare dintre acestea fiind pro-babil juc`tori cheie în sinteza celular` a speciilor reactive de oxigen (ROS; H2O2, radia]ia OH2 [i 2 superoxizi de O2). PIG3, de exemplu, codeaz` o oxidoreductaz` quinonic` care este un generator potent al ROS.

Genele ]int` ale p53 joac` de asemenea ro-luri majore în procesele din aval prin activarea sintezei a aproximativ 10 proteine diferite cu func]ie mitocondrial`, cum ar fi BAX, PUMA [i NOXA, precum [i a unor receptori de tipul DR4 [i DR5 care, în moduri ce r`mân a fi elucidate, ajut` la realizarea multor etape succesive de proteoliz` în cadrul apoptozei.

La fel de important, p53 activeaz` sinteza proteinelor cheie implicate în eliminarea apopto-toc` a celulelor care nu au un viitor pe termen lung, de exemplu prin stres metabolic care nu poate fi sus]inut sau în condi]ii de deteriorare a

cromozomilor celulari produe de expunere la ra-dia]ii ultraviolete sau ionizante. Deci, eliminarea unor astfel de celule implic` seturi complexe de evenimente de degradare cu sediu în principal mitocondrial. Pe m`sur` ce se desf`[oar` etape-le succesive ale apoptozei, celulele respective pe cale s` moar` î[i pierd func]iile mitocondriale [i elibereaz` citocromul c, culminând cu disolu]ia celular` cu eliberarea ADN-ului.

Capacit`]ile apoptotice crescute ale celu-lelor canceroase epiteliale în stadiu pre-coce, în compara]ie cu celulele normale

echivalente, reflect` con]inutul crescut al acesto-ra de factor de transcrip]ie p53 activat. Supraex-primarea [i amplificarea represorilor p53 MDM2 [i MDM4 sunt comune la diferite tipuri de cancer.

În cazul melanoamelor, func]ionarea p53 este în mod comun întrerupt` de supraexprima-rea MDM4. Exist` deja un medicament care prin inhibarea MDM4 face ca melanomul s` fie mult mai tratabil. Aflarea mai multor detalii despre motivul pentru care activarea p53 conduce une-ori la oprirea ciclului celular (senescen]`) [i în circumstan]e diferite are drept rezultat apopto-za, r`mâne o provocare important` pentru viito-rul apropiat.

12. Distrugerea preferen]ial` a celulelor canceroase prin apoptoz` reflect` niveluri

crescute de p53

13. P53 induce apoptoza prin activarea sintezei genelor a c`ror func]ie principal` o

constituie sinteza de specii reactive de oxigen

| Octombrie 201324


Exist` deja experimente asupra celulelor hematopoietice în care capacitatea de dis-trugere a celulelor canceroase de c`tre ge-

neratorul de ROS tiroxid de arsenic (As2O3) s-a dovedit a fi invers propor]ional` cu nivelurile de con]inut de glutation, antioxidantul celular ma-jor. De asemenea, As2O3 distruge puterea reduc-tiv` a thioredoxinei, necesar` pentru câteva eta-pe cheie ale metabolismului celular. Capacitatea sa de a inhiba atât thioredoxina cât [i glutationul, l`rge[te poten]ialul acestuia de utilizare cu suc-ces împotriva multor cancere majore, dincolo de leucemia promieloblastic`. De asemenea, capa-bil de a amplifica efectul citotoxic al As2O3 este [i acidul ascorbic care, de[i cunoscut pentru ro-lul sù antioxidant la nivelul celulelor, este con-vertit în acid formdehidroascorbic.Din neferici-re, pân` în prezent nu avem înc` modalit`]i efi-ciente clinic de a reduce nivelurile de glutation. Reducerea acestora prin utilizarea medicamentu-lui butionin sulphazin` – care blocheaz` sinteza acestuia – conduce rapid la reglarea superioar` a factorului de transcrip]ie Nrf2 care la rândul sù produce reglarea superioar` a sintezei de glutati-on. Un mod mult mai general de a reduce nivelu-rile de antioxidant implic` utilizarea de motexa-fin gadolinium, membru al unei clase de molecu-le de porfirin` denumite texafirine. Din neferici-re îns`, studiile clinice concepute pentru a indica amplificarea de c`tre acesta a eficien]ei chimio-

[i radioterapiei au demonstrat pân` acum doar prelungiri modeste ale duratei de via]`.

Selectându-se compu[i care induc apoptoza în mod preferen]ial la nivelul celulelor canceroa-se, în opozi]ie cu celulele normale, produsul na-tural piperlongumin` din planta Piper longum s-a dovedit recent a fi un poten]ial medicament îm-potriva cancerului. Fapt [i mai interesant, ac]iu-nea sa este mediat` prin legarea sa de situsurile active ale câtorva antioxidan]i celulari cheie (de ex. glutation S transferaza [i carbonil reductaza 1), cunoscu]i a participa în r`spunsurile cheie la stresul oxidativ indus de ROS.

Proteina non-toxic` anti-angiogen` en-dostatin` (descoperit` [i promovat` la sfâr[itul anilor ́90 în Laboratorul din Bos-

ton al lui Judah Folkman [i acum readus` în discu]ie de c`tre Yongzhang Luo în Beijing) se dovede[te a avea o activitate anti-cancer numai dac` este folosit` împreun` cu agen]ii chimiote-rapeutici conven]ionali. Acest fapt, care m` in-trig` de mult` vreme, s-ar putea datora compo-nentei chimioterapeutice care furnizeaz` ROS-ul necesar pentru exterminarea celulelor can-ceroase [48]. Dac` endostatina este folosit` sin-gur`, hipoxia produs` de ac]iunea ei ar putea

s` nu fie suficient` pentru exterminarea celule-lor canceroase. O explica]ie similar` ar putea fi valabil` pentru avastina lui Genentech, care la rândul ei func]ioneaz` numai în asociere cu chimioterapia. În schimb, eliminarea celulelor de melanom BRAF mutant cu Zelboraf func]io-neaz` foarte bine în absen]a oric`rei surse direc-te de ROS. E posibil ca stresul metabolic provo-cat de faptul c` acesta închide cìle RAS–ERK s` duc` la închiderea cìlor Nrf2, permi]ând ROS s` creasc` pân` la nivelul necesar pentru exter-minarea celulelor de melanom deja sl`bite de medicament.

14. Amplificarea distrugerii apoptotice utilizând medicamente preexistente care

reduc nivelurile de antioxidan]i

15. Medicamentele anti-angiogene func]io -neaz` numai dac` sunt folosite în asociere cu

generatorii de specii reactive de oxigen

Octombrie 2013 | 25

Avem deja la dispozi]ie un medicament relativ non-toxic, extrem de bine testat, care distruge preferen]ial celulele stem

mezenchimale. Într-un articol în continuare mult subapreciat publicat cu trei ani înainte în Can-cer Research, personalul laboratorului lui Ke-vin Struhl de la [coala Medical` Harvard a ar`tat pentru prima dat` faptul c` metforminul, un blo-cant al fosforil`rii oxidative de stadiu 2, ]inte[te în mod selectiv celulele stem. În condi]iile utiliz`rii acestuia cu agen]i chimioterapici meni]i a bloca cre[terea tumorilor xenografice, acesta induce o remisiune prelungit` dac` nu chiar vindec`ri re-ale. Atunci îns` când metforminul a fost exclus din aceste experimente, multiplicarea consecu-tiv` a celulelor stem mezenchimale indestructibi-le a permis acestor tumori xenografice s` creasc` în forme amenin]`toare de via]`, ar`tând c` trata-mentul chimioterapic în sine nu distruge celulele stem. Aceast` capacitate crescut` a acestui mult utilizat medicament antidiabetic de a distruge ce-lulele canceroase mezenchimale de stadiu avan-sat explic` probabil motivul pentru care persoa-nele care îl utilizeaz` în mod regulat au inciden]e reduse ale multor tipuri de cancer.

Faptul c` metforminul ac]ioneaz` mult mai eficient împotriva celulelor p53- - sugereaz` faptul c` acesta ar putea fi cel mai activ împotriva can-cerelor în stadiu avansat, cu o mare majoritate a c`ror celule [i-au pierdut ambele gene p53. Prin

contrast, cancerele în forme incipiente sensibile la chimio- [i radioterapie, împotriva c`rora s-a fo-calizat cea mai mare parte a dezvolt`rii de medi-camente oncologice, ar putea foarte bine s` ma-nifeste un r`spuns redus la administrarea de met-formin.

Pân` la finalul anului 2013 ar trebui s` [tim dac` acesta îmbun`t`]e[te în mod radical vreu-na dintre terapiile aflate în prezent în uz. Trebu-ie ini ]iat` dezvoltarea de medicamente puternic focalizate, cu scopul de a se g`si al]i compu[i în afar` de metformin care distrug în mod selectiv celulele stem. Iar motivul pentru care metformi-nul distruge preferen]ial celulele stem p53- - tre-buie investigat [i mai activ.

17. Metforminul ]inte[te (distruge) în mod selectiv celulele stem ale cancerelor

mezenchimale

Timp de mai bine de un deceniu, au existat dovezi prea mult` vreme ignorate c` celu-lele stem au niveluri mai reduse de ROS

decât descendentelor lor diferen]iate. Cu numai un an înainte, experimente [i mai conving`toare au ar`tat c` celulele stem ale cancerului la sân con]in de asemenea niveluri mai reduse de ROS decât cele care se afl` în celulele progenitoare canceroase de tip epitelial. Toate celulele stem, fie normale sau canceroase, au probabil niveluri mai reduse de ROS ca rezultat al nivelurilor lor mai mari corespunz`toare de molecule antioxi-dante proeminente, cum este cazul glutationului

[i tioredoxinei. Cel mai probabil, aceste cantit`]i crescute au evoluat cu scopul protej`rii ARN-ului cromozomial împotriva leziunilor induse de ROS în regiunea mai expus` a ADN-ului cromozomi-al, pe m`sur` ce acesta este supus la modific`ri în compactare pe m`sur` ce parcurge ciclul celular.

R`mâne îns` în continuare de stabilit dac` toate celulele în curs de diviziune au niveluri crescute de antioxidan]i. Dac` acest lucru este adev`rat, toate celulele stem vor fi în mod inerent mult mai rezistente la distrugerea apoptotic` in-dus` de ROS decât celulele progenitoare, mai di-feren]iate [i mult mai pu]in bogate în antioxidan]i.

16. Nivelul redus de specii reactive de oxigen în celulele stem reflect` un nivel crescut de

antioxidan]i

| Octombrie 201326


De când m` concentrez asupra în]elegerii [i vindec`rii cancerului (am predat un curs despre cancer

la Harvard în toamna lui 1959), am observat c` multe persoane bine inten]ionate consum` supli-mente nutritive cu antioxidan]i pentru prevenirea [i chiar pentru tratarea cancerului. Cel mai influ-ent sus]in`tor al valorii lor a fost marele chimist de la Caltech, Linus Pauling, care, spre sfâr[itul ilustrei sale cariere, a scris o lucrare împreun` cu Ewan Cameron în 1979, Cancerul [i vitamina C, despre poten]ialul vitaminei C ca agent anti-can-cer. La momentul mor]ii lui din cauza unui can-cer de prostat`, în 1994, la 93 de ani, Linus lua 12 g de vitamina C în fiecare zi. În lumina ultime-lor informa]ii, care sugereaz` faptul c` imposibi-litatea de a trata cancerul în ultimele stadii se da-toreaz` tocmai excesului de antioxidan]i, a venit momentul s` ne punem întrebarea dac` nu cum-va consumul de antioxidan]i provoac` mai de-grab` decât previne cancerul.

În orice caz, studiile clinice deja foarte nu-meroase care utilizeaz` antioxidan]ii beta-caro-

ten, vitamina A, vitamina C, vitamina E [i sele-niu nu au dovedit eficien]a acestora în preveni-rea cancerului gastrointestinal [i nici în prelungi-rea speran]ei de via]`. De fapt, se pare c` au redus pu ]in durata vie]ii celor care le-au luat. E posibil ca informa]iile ulterioare s` arate c` folosirea an-tioxidan]ilor, în special a vitaminei E, provoac` un num`r mic de cancere care nu ar fi existat f`r` aceast` suplimentare a antioxidan]ilor.

Am face bine s` mânc`m coac`ze pentru c` au gust bun, nu pentru c` ar putea s` previn` can-cerul.

Lumea fizicii [tia înc` de acum 20 de ani c` nu are de ales decât s` se avânte în plin dup` bosonul Higgs. Spre marea u[urare a

lumii civilizate, acum în sfâr[it l-au g`sit. Biologia [i medicina trebuie la rândul lor s`-[i stabileasc` ]eluri majore—ca atunci când am promis pentru prima dat` lumii, în 1988, c` genomul uman, înc` nedescoperit,

avea s` se dovedeasc` mai târziu indispen-sabil în tratarea majorit`]ii cancerelor, a[a c` ne-am avântat. Îns` dac` vom continua s` avans`m în ritmul lejer de ast`zi, al s`pt`mânii de lucru de cinci zile, victoria noastr` final`, mereu la 10–20 de ani departe, pe care lumea o proiecteaz` cu pl`cere, va r`mâne ve[nic inaccesibil` victime-lor cancerului [i familiilor lor. Faptul c` acum nu avem niciun general cu influen]` sau

putere, cum ar fi Eisenhower sau, [i mai bine, un Patton, care s` conduc` r`zboiul împotriva cancerului pe care îl duce ]ara noastr`, spune to-tul. E mare nevoie de un lider care s` pun` lu-

mea dezvoltatoare de medicamente anti-cancer s` munceasc` zi [i noapte.

Terapiile pe baz` de genom personal, atât de aplaudate acum, s-ar putea dovedi ni[te unelte mult mai pu]in importante pentru medicina viito-rului decât ne îndeamn` gazetele s` sper`m. Diri-jarea unor finan]`ri mai consistente de la guvern, pentru dezvoltarea de medicamente anti-metasta-tice inovative, c`tre institu]ii academice de mare calitate ar fi de mai mare folos Institutului Na]io-nal pentru Cancer (NCI) decât sumele mari care se cheltuie acum pentru testarea unor medica-mente de la care nu sper`m mari realiz`ri.

Cel mai mare obstacol în avansarea eficient` c`tre un adev`rat r`zboi împotriva cancerului ar putea s` provin` în realitate de la natura inerent conservatoare

a institu]iilor implicate în cercetarea cance-rului. Acestea se dedic` înc` elabor`rii de ames-tecuri de medicamente îndreptate împotriva mo-leculelor care încurajeaz` dezvoltarea (cum ar fi

18. Este posibil ca suplimentele nutritive cu antioxidan]i ce distrug radicalii liberi s` fi

provocat mai multe cancere decât au preîntâmpinat

19. Un program mult mai rapid pentru dezvoltarea de medicamente anti-metastatice

Octombrie 2013 | 27

Întreaga sum` de bani necesar` pentru me-todologiile ARNi de descoperire a restului de ]inte moleculare majore pentru dezvolta-

rea de viitoare medicamente anti cancer nu tre-buie s` dep`[easc` 500–1000 de milioane de do-lari. Din nefericire, este pu]in probabil ca NCI s`-[i mai asume un mare proiect [tiin]ific, în con-di]iile în care are atâtea dificult`]i în continua-rea finan]`rii actualelor programe privitoare la cancer. Bugetul NCI pentru [tiin]` e înc` domi-nat de proiectul Atlasul Genomului pentru Can-cer (TCGA) care, prin îns`[i natura sa, g`se[te nu-mai stimulen]i ai celulelor canceroase, [i nu vul-nerabilit`]i.

De[i ini]ial am sprijinit TCGA în ob]inerea de fonduri, nu o mai fac acum. [i mai multe injec]ii de 100 de milioane de dolari anual, cheltuite în acest mod, nu vor duce probabil la medicamen-tele cu adev`rat revolu]ionare de care avem o ne-voie disperat`. Din fericire, prima mare monito-rizare pentru întregul genom ARNi, sprijinit` de o mare firm` farmaceutic`, tocmai a debutat cu Pfizer, împreun` cu Laboratorul Cold Spring Har-bor. Totu[i, chiar dac` înc` al]i câ]iva gigan]i se al`tur`, lucrând separat,

împreun` se vor concentra în mod firesc asu-pra cancerelor majore, cum ar fi cel de sân, de co-lon sau de pl`mâni. M` îndoiesc c` vor porni cu-rând împotriva melanomului sau a cancerului de esofag, de pild`. Greg Hannon, de la Cold Spring Harbor va fi probabil primul om de [tiin]` acade-mician care abordeaz` provoc`rile experimenta-le non-triviale ale întregului genom, 100.000 de monitoriz`ri ARNi, atât prin colaborarea sa cu Pfi-zer, cât [i prin utilizarea fondurilor oferite de Fun-da]ia Lustgarten din Long-Island, care caut` s` sprijine o monitorizare ampl` pentru cancer de pancreas, [i de grupul „împotriva cancerului“ de la Hollywood, care urm`re[te g`sirea unor medi-

camente pentru cancerul la sân. Cu toate c` en-tuziasmul nostru pentru mari monitoriz`ri ARNi r`mâne departe de a fi împ`rt`[it în mod univer-sal, lipsa fondurilor nu ar trebui s` ne împiedice s` vedem curând dac` metodologiile pentru în-tregul genom se ridic` la nivelul a[tept`rilor. La-boratorul Cold Spring Harbor are, din fericire, re-sursele necesare pentru a înainta, aproape ca [i cum ar fi vorba despre un r`zboi real. Un sprijin financiar suplimentar, care s` permit` multor in-stitu]ii academice dedicate cancerului s` folo-seasc` la nivel macro descoperirea pe baz` de ARNi a ]intelor, precum [i s` treac` la primele eta-pe ale dezvolt`rii de medicamente, nu este pes-te puterea organismelor de finan]are a cercet`rii apar]inând guvernelor lumii, nici peste aceea a super-miliardarilor, atât de mul]i în lume. Princi-palul factor care ne împiedic` s` învingem multe cancere metastatice în deceniul urm`tor ar putea s` nu mai fie lipsa de cuno[tin]e, ci incapacitatea tot mai mare a lumii de a-[i direc]iona în mod in-teligent „puterea monetar`“ c`tre cauze care pot ajuta societatea [i omenirea.

20. Un miliard de dolari ar putea fi suficient pentru identificarea tuturor proteinelor

necesare pentru vindecarea celor mai multe cancere în metastaz`

HER2, RAS, RAF, MEK, ERK, PI3K, AKT [i mTOR) c`ilor de transducere a semnalului, în locul ce-lor îndreptate împotriva moleculelor Myc care în-curajeaz` în mod special ciclul celulelor. Acum sunt mai necesare multe medicamente anti-Myc, în afar` de noii [i promi]`torii inhibitori BRD4 cum ar fi JQ1, precum [i multe medicamente care s` inhibe moleculele antioxidante care cel mai probabil sunt responsabile pentru incurabi-

litatea cancerului de pancreas, de pild`. Acestea ar trebui s` sporeasc` eficien]a tuturor regimuri-lor radio- [i chimio-terapeutice actuale. Drept ur-mare, probabil c` vor trata multe cancere care acum sunt incurabile. R`mâne de v`zut cum vor interac]iona ca „parteneri de amestec“ cu noile terapii specifice care nu genereaz` ROS. Tot atât de important` ar putea fi c`utarea de medica-mente care s` previn` descompunerea p53.

CONFERINȚA SNOMR 2013

| Octombrie 201328

Octombrie 2013 | 29

DR. ISTVAN PETAKMolecular Pharmacologist, Scientific Director of KPS Diagnostics Co, Hungary

PROF. KONSTANTINOS PAPAZISISTheagenion Cancer Hospital, Thessaloniki, Greece

DR. DANIEL KEIZMAN Meir Medical Center, Head of GU Cancer, Tel Aviv, Israel

PROF. GUY JERUSALEMCentre Hospitalier Universitaire du Sart-Tilman - Liege, Belgium

PROF. DR. MICHAEL UNTCHHelios Klinikum, Berlin, Germany

DR. MAGED GHALYThe Center for Head & Neck Oncology, NorthShore-LIJ-Stereotactic-Radiation-Center, New York, USA

PROF. JURGEN BRUNSAGAPLESION-Diakonieklinikum Hamburg, Germany

PROF. DORIS HENNE BRUNSUniversitatsklinikum, Ulm, Germany

DR. LOUISE S. WILKINSON St George’s Healthcare NHS Trust, London, United Kingdome, Ruxandra Pietrosanu MD, Maidstone Hospital Kent, London, UK

PROF. DR. LUIS COSTAProfessor of Medicine & Biology of Cancer – Faculdade de Medicina de Lisboa, Portugal

DR. MAGED GHALYThe Center for Head & Neck Oncology, NorthShore-LIJ-Stereotactic-Radiation-Center, New York, USA

DR. FEDERICCO CAPUZZO Medical Oncology Department at the Ospedale Civile in Livorno

PROF. EVANGELOS AKRIVIADISAristotle University of Thessaloniki, Greece

PROF. BERNARD ESCUDIERInstitut Gustave Roussy, Paris, France

PROF. DIRK SCHRIJVERSMedische Oncologie, Antwerpen, Belgium

PROF. STEPHEN HARLANDUniversity College London Hospitals, London, UK

Echipa care a f`cut posibil` organizarea edi]iei 2013 a Conferin]ei Societ`]ii Na]ionale de Oncologie Medical` din România:

PROF. DR. FLORIN BåDULESCUDR. MIKE SCHENKERDR. MARIUS GEANTå

Conferin]a Societ`]ii Na]ionale de Oncologie Medical` din RomâniaEdiţia a XII-a, Poiana Braşov, 16-19 octombrie 2013Cel mai important congres oncologic din România Prezenţă remarcabilă a 16 lideri de opinie din străinătate

CONFERINȚA SNOMR 2013

| Octombrie 201330

FINAL SCIENTIFIC PROGRAMMETHURSDAY 17TH OCTOBER

15:00-16:00 PERSONALIZED MEDICINES IN ONCOLOGY

15:00-15:30 Personalized medicine in oncology…in which way? Dr. Marius Geanta (Public Helth Genomics Network Europe / National Task Force Manager Romania)

15:30-16:00 The concept of personalized medicine in oncology Dr. Istvan Petak (Molecular Pharmacologist, Scientific Director of KPS Diagnostics Co, Hungary)

16:00-16:30 ACTUALITIES IN METASTATIC RENAL CARCINOMA

16:00-16:30 Critical issues in the decision to switch therapy in mRCC: clinical perspectives

Prof Konstantinos Papazisis, Theagenion Cancer Hospital, Thessaloniki, Greece

16:30-17:00 Optimizing mRCC therapy: Learning from experience Daniel Keizman MD PhD, Meir Medical Center, Head of GU Cancer, Tel Aviv, Israel

17:00-17:20 COFEE BREAK

17:20-18:50 ACTUALITIES IN BREAST CANCER

17:20-17:50 Challenges for clinicians in metastatic breast cancer Daniela Grecea, Cluj Napoca, Romania

17:50-18:20 Targeting PI3-Kinase pathway in hormone-resistant advanced HR+ HER2- breast cancer

Prof Guy Jerusalem, Centre Hospitalier Universitaire du Sart-Tilman-Liege, Belgium

18:20-18:50 Myocet-first line option in metastatic breast cancer Prof. dr. Michael Untch, (Helios Klinikum, Berlin, Germany)

18:50-19:20 Advances in antiHER2 treatment of HER2 positive breast cancer

Prof. dr. Michael Untch, (Helios Klinikum, Berlin, Germany)

FRIDAY 18TH OCTOBER

08:30-09:30 ESMO - SNOMR COURSE

Neoadjuvant treatment in breast cancer. What to do after surgery?

Prof. dr. Michael Untch, (Helios Klinikum, Berlin, Germany)

How about St Gallen consensus 2013, and what now ? Prof. dr. Michael Untch, (Helios Klinikum, Berlin, Germany)

09:30-10:45 ACTUALITIES IN HEAD AND NECK CANCER

Chemotherapy and Biological Agents in the Head and Neck Cancer Management: A 2013 Update for the Medical Oncologist

Doru Paul, (Hofstra North Shore- LIJ School of Medicine, Hematology-Oncology Attending, Monter Cancer Center New York, USA)

Fractionated Stereotactic Body Radiation Therapy in the Treatment of Previously-Irradiated Recurrent Head and Neck Carcinoma

Dr. Maged Ghaly, (The Center for Head & Neck Oncology, NorthShore-LIJ-Stereotactic-Radiation-Center, New York, USA)



Course Introduction Alexandru Grigorescu

Developments in endocrine treatments for advanced breast cancer Robert Coleman

Personalized treatment for elderly breast cancer patients Etienne Brain

Adjuvant bisphosphonates for early breast cancer Robert Coleman

New directions in metastatic settting Etienne Brain

13:00-14:00 LUNCH BREAK


14:00-15:45

Some aspects of Palliative care in breast cancer Alexandru Grigorescu

Radiotherapy for breast cancer Dana Grecea

Triple negative breast cancer JohnCrown

HER2 therapeutics in the metastatic and adjuvant setting JohnCrown

Octombrie 2013 | 31


16:15-16:40 Detection and management of clinically occult breast cancer Gheorghe Peltecu

16:40-17:05 Strategy of treatment in breast cancer, Romanian experience Dan Jinga

17:05-17:25 Case presentation Dana Stanculeanu

17:25-17:45 Case presentation Dragos Median - All team

17:45-18:15 Transitory pain in cancer patient - diagnostic and therapeutic principles Oanea Donea (Bucharest, Romania)

18:15-18:45 Transitory pain in cancer patient - new therapeutic options Alexandru Grigorescu (Bucharest, Romania)

SATURDAY 19TH OCTOBER

09:00-10:15 Bone metastasis in breast cancer - surgical treatment options

Prof Jurgen Bruns, AGAPLESION-Diakonieklinikum Hamburg, Germany

Surgical treatment of liver metastasis in breast cancer Doris Henne Bruns (Ulm, Germany)

10:15-10:30 Closing remarks Alexandru Grigorescu


10:45-11:45 Different pathways in early diagnosis and treatment of breast cancer-UK experience

Louise S Wilkinson MD PhD, St George’s Healthcare NHS Trust, London, United Kingdome, Ruxandra Pietrosanu MD, Maidstone Hospital Kent, London, United Kingdome

11:45-12:15 Bone targeted agents in metastatic breast cancer patients Prof. Dr. Luis Costa (Lisabon, Portugal)

12:15-13:00Stereotactic Body Radiation Therapy for primary and metastatic solid tumors; recent update and institution experience

Dr. Maged Ghaly, (The Center for Head & Neck Oncology, NorthShore-LIJ-Stereotactic-Radiation-Center, New York, USA)

13:00-14:30 LUNCH BREAK

14:30-16:00 ACTUALITIES IN ONCOLOGY

Surgical treatment of gastric cancer Prof. Dr. Doris Henne Bruns (Ulm, Germany)

„How to make the journey of an ALK+ NSCLC patient a successful one” Federicco Capuzzo MD PhD, (Livorno, Italy)

Management of intermediate HCC, expert opinion Prof Evangelos Akriviadis (Aristotle University of Thessaloniki, Greece)


16:30-18:30 ACTUALITIES IN GENITO-URINARY CANCERS

16:30-17:00 Pazopanib, clinical advances in the treatment of metastatic renal cell carcinoma and patient preference Prof Bernard Escudier (Paris, France)

17:00-17:30 New advances in treating metastatic prostate cancer Prof Dirk Schrijvers (Medische Oncologie, Antwerpen, Belgium)

17:30-18:00Enhancing Hormonal Therapies and Enzimatic Mechanism of Action in metastatic Castration Resistant Prostate cancer with focus on Abiraterone

Prof Stephen Harland (University College London Hospitals, London, UK)

18:00-18:30 Actualities in Hormonoresistant Prostate Cancer Treatment Dana Stanculeanu (Institute of Oncology Bucharest, Romania)

SUNDAY 20TH OCTOBER

09:00 - 11:00 ACTUALITIES IN ONCOLOGY

09:00-09:30 Evaluation of geriatric oncology patients Conf Eugen PRADA (Director of Ana Aslan Institute, Bucharset, Romania)

09:30-10:00 Lung cancer: role of diagnosis and treatment opportunities Dr. Alexandru Grigorescu (Institute of Oncology Bucharest, Bucharest, Romania)

10:00-10:30 Immuno-oncology-what we have learn from clinical studies and early acces programm Florin Bacanu MD, Bucharest, Romania

10:30-11:00Role of antiangiogenic therapy in advanced ovarian cancer Motan Doina Elena (Suceava Hospital, Oncology Dep,

Suceava, Romania)

Inchiderea Congresului

11:15-12:30 GENERAL ASSEMBLY OF SNOMR 2013

PERSPECTIVE

| Octombrie 201332

Dirk Schrijvers*

Prostate cancer is a hormone-sensitive cancer, which natural evolution can be altered by hormonal manipulation. Sup-

pression of gonadal androgens by medical or surgical castration remains the mainstay of treat-ment for patients with advanced prostate cancer. However, the response to treatment is not dura-ble, and transition to a “castration-resistant” state is invariable. Recent advances in our understan-ding of the androgen receptor signalling pathway have led to the development of therapeutic strat-egies to overcome castration resistance.

A significant proportion of castration-resis-tant prostate cancers remain driven by ligand activation of the androgen receptor. Although the testes are the primary source of testosterone, testosterone can also be produced from periph-eral conversion of adrenal sex hormone precur-sors dehydroepiandrosterone and androstene-dione in the prostate and other tissues. CYP17A1 catalyzes two essential reactions in the produc-tion of DHEA and androstenedione: the hydrox-ylation and the subsequent cleavage of the C17-20 side-chain. Potent and selective inhibition of CYP17A1 by abiraterone depletes residual non-gonadal androgens and is an effective treatment for CRPC. Preclinical evidence that androgen biosynthesis in prostate cancer cells does not necessarily follow a single dominant pathway and residual androgens or alternative ligands (including administered glucocorticoids) can reactivate androgen receptor signalling sup-ports co-targeting of more than one enzyme in-volved in steroid genesis and combining a CY-P17A1 inhibitor with an anti-androgen.

Abiraterone is a rationally designed potent inhibitor of cytochrome P450, family 17, sub-family A, which is essential for synthesis of tes-tosterone from nongonadal precursors.

Dr. Schrijvers obtained his doctoral degree (PhD) in Medical Sciences after defending the thesis: “Anticancer drugs in head and neck can-cer: clinical pharmacologic studies.”

He received postgraduate training in epide-miology and public health, clinical pharmacol-ogy, management and palliative care.

Working for 2 years in Africa (Franceville,

Gabon) at the Centre International de Recher-ches Médicales he had the opportunity to study infectious diseases. After finishing his specializa-tion in Internal Medicine and Medical Oncolo-gy, he was employed at the Department of Med-ical Oncology of the University Hospital of An-twerp, Edegem, Belgium (1993-2000). Here he was responsible for new drug development, head and neck cancer, and palliative care. From 2000- 2001, he worked as a Medical On-cologist at the Department of Medical Oncology of the AZ. Jan Palfijn, Merksem, Belgium.

Actually, he is head of the Department Medical Oncology, Ziekenhuisnetwerk Antwer-pen- Middelheim, Antwerp, Belgium and is re-sponsible for new drug development, head and neck cancer, urological cancer and sup-portive and palliative care. He published more than 200 articles on infectious diseases, antican-cer drugs (phase I, II and III studies), head and neck cancer and palliative care and education in peer-reviewed journals. He both wrote and edited books on oncological emergencies, ad-vanced cancer care, principles of targeted ther-apy, prostate cancer, cancer prevention, palli-ative care, senior cancer patients and medical oncology and is an editorial member of journals on cancer treatment, palliative care and studio glass (Fjoezzz). Dr. Schrijvers is a certified mem-ber of ESMO (European Society for Medical On-cology) and BSMO (Belgian Society of Medical Oncology).

He is past Chairman of the ESMO Educa-tional Committee and actively participates as an ESMO Faculty member and in ESMO’s Palliative Care Working Group, and the Cancer Preven-tion Working group. He is past chairman of the ESMO publishing working group. He is Chair-man of the Education Committee of ECCO. As a member of the board of “Palliative Hulpverlen-ing Antwerpen (PHA)” and the “Witgele Kruis” Dr. Schrijvers actively supports the continuing care of cancer patients outside the hospitals in the Antwerp region. He is also a member of sev-eral advisory boards and serves on the commit-tee of National Cancer Guideline Development Organisation (KCE) and on the funding group of the “Vlaamse Liga tegen Kanker”, a Flemish cancer charity.

CONFERINŢA SOCIETĂŢII NAŢIONALE DE ONCOLOGIE MEDICALĂ DIN ROMÂNIA - POIANA BRAŞOV 2013

- Extrase din programul [tiin]ific -Enhancing Hormonal Therapies and Enzymatic Mechanism of Action in metastatic Castration Resistant Prostate Cancer with focus on Abiraterone

*Dirk Schrijvers MD, PhD, studied medicine at the Limburgse Universitai-re Campus, Diepenbeek, Belgium (1978-1981) and graduated from the Uni-versitaire Instelling An-twerpen, Wilrijk, Belgium (1981-1985). He obtained a degree in Tropical Me-dicine at the Institute of Tropical Medicine “Prins Leopold”, Antwerp, Bel-gium in 1986. From 1988 till 1993, he went on to specialize in Internal Me-dicine and Medical Onco-logy at the Universitaire Instelling Antwerpen, Ede-gem, Belgium.

Octombrie 2013 | 33

New advances in treating metastatic prostate cancer - focus on abiraterone

High-Dose Stereotactic Radiotherapy for H&N Cancer

Dirk Schrijvers

Prostate cancer is a hormone-sensitive cancer, which natural evolution can be altered by hormonal manipula-

tion. The androgen receptor is a key player in the regulation of prostate cancer. It is activat-ed by its ligands testosterone and hydrotes-tosterone to become an active transcription factor, that transcribes genes involved in cell proliferation, invasion, angiogenesis and metastatic potential.

Manipulation of the production of testos-terone is one of the possibilities in the treat-ment of prostate cancer. The hypophysal pro-duction of luteinizing hormone (LH), that stimulates the testicular production of testos-terone, can be influenced by LH releasing hor-mone (LHRH) antagonists (e.g. abarelix, de-garelix) and agonists (e.g. triptoreline, gonad-oreline, gosereline). Testosterone production by the testis can also be decreased by orchiec-tomy while testosterone production by the tes-tis, in the tumor or by the adrenal gland from androgens can be blocked by interference with the CYP 17 mechanism (e.g. ketocon-azole, abiteraterone acetate). Androgen pro-duction by the adrenal gland can be modified by steroids.

It is also possible to influence the andro-gen receptor directly. Androgen receptor an-tagonists (e.g. cyproteron acetat , bicalutamide , flutamide, enzalutamide) are able to block the binding of the ligand to the receptor or in-hibit its translocation to the cell nucleus, there-by inhibiting the activation of genes involved in carcinogenesis.

In around 80% of patients with prostate cancer, hormonal manipulation by castration leads to biochemical and clinical responses with an increase in quality of life. Unfortunate-ly, after a median time of 22-30 months, castra-tion-resistant prostate cancer (CRPC) develops and other means of treatment are needed. Un-til recently these patients had to be treated with docetaxel chemotherapy but a recent random-ized study showed activity of abiraterone ace-tate in this setting. After resistance to docetaxel in patients with CRPC several new treatments have been developed such as further hormon-al manipulation by abiraterone acetate or enzalutamide, chemotherapy with cabazitaxel, or radioactive isotopes with radium-223.

Hormonal manipulation is still the princi-pal treatment in patients with prostate cancer and there are some new treatment options af-ter developing castration-resistant disease in first- and second-line treatment.

Dr. Maged Ghaly

With the emerging role of Hu-man Papillomavirus (HPV) in head and neck cancers, two dis-

tinct head and neck tumors were identi-fied. HPV-associated H&N tumors (HPV+) has excellent outcome raises the questi-on of radiation dose de-escalation. HPV-unassociated H&N cancer (HPV-) repre-sents a major challenge with <50% long-term local control and survival. Trails of radiation dose intensification for HPV- di-sease associated concluded that tumor co-verage typically not a challenge, the goal

is to focus on normal tissue sparing. Ima-ge Guided Radiation Therapy (IGRT) pro-vides the tools to monitor positional chan-ges from day-to-day. Preclinical data show-ed high-dose radiotherapy resulted in sig-nificant increase in tumor apoptosis. Stere-otactic Body Radiotherapy (SBRT) or Ste-reotactic Ablative Radiotherapy (SABR) offers high dose treatment can be reprodu-cibly delivered with extreme precision. Re-cent studies investigate the role of (SBRT) intensified treatment to primary tumor to improve outcomes. Optimizing local con-trol was reported in several studies in re-current head and neck cancer.

PERSPECTIVE

| Octombrie 201334

Dr Maged Ghaly

A specialized type of external beam ra-diation therapy called uses focused radiation beams targeting a well-defi-

ned tumor, relying on detailed imaging, com-puterized three-dimensional treatment plan-ning and precise treatment set-up to deliver the radiation dose with extreme accuracy (i.e., stereotactically). There are two types of stereotactic radiation: Stereotactic radi-osurgery (SRS) refers to a single or several stereotactic radiation treatments of the bra-in or spine. Stereotactic body radiation the-rapy (SBRT) is used to treat small tumors in the chest, abdomen or pelvis that cannot be removed surgically or treated with conventi-onal radiation therapy. SRS/SBRT precisely deliver radiation beam utilizing different te-chniques. These techniques allow accura-te delivery of high dose of radiation to the tumor in a short amount of time. SRS/SBRT can be completed in one to five days rather

than over several weeks. The advantage of SRS/SBRT treatment is delivered with extre-me accuracy, minimizing the effect on near-by organs. Clinical Reports for Cranial Stere-otactic radiosurgery (SRS) and Stereotactic Body Radiotherapy (SBRT) are promising. Spine SBRT integrated framework facilitates successful palliation when medically appro-priate and may exploit well-studied radiobi-ological principles to clinical advantage. Ma-jor group studies of SBRT for medically ino-perable or operable stage I NSCLC reported 80% local control. Duodenal sparing SBRT for pancreatic adenocarcinoma is effective for local control with reduced complicati-ons. Prostate SBRT showed PSA control with follow-up in the range of 3-5 years are compa-rable to conventionally fractionated RT for si-milar patients with better toxicity profiles The American Society for Therapeutic Radiology and Oncology report on the social and eco-nomic benefits to early-stage, oow- to inter-mediate-risk prostate cancer.

Doru Paul

Cancers of the head and neck are a heterogeneous and complex group of diseases that differ in pathophy-

siology, prognosis, treatment, and effect on quality of life and require a multi-disciplinary approach to diagnose and treat. An estima-ted 550,000 new cases of head and neck can-cer are diagnosed each year worldwide, with the majority occurring in developing coun-tries. At the global level the mortality from

head and neck cancer both for men and for women is higher than the mortality from co-lorectal, stomach, prostate, breast (GLOBO-CAN data). The risk of smoking and alcohol use in the majority of head and neck cancer location has been well documented. HPV16 has been identified as a carcinogen for the base of the tongue, tonsil and the oropharynx and the incidence of HPV16 related cancers has been increasing over the last two deca-des. Squamous cell carcinomas of the oral cavity, pharynx (comprised of nasopharynx,

Stereotactic Radiotherapy (SRT) for primary and metastatic solid tumors ; recent update and institution experience

Chemotherapy and Biological Agents in the Head and Neck CancerManagement: A 2013 Update for the Medical Oncologist

Octombrie 2013 | 35

PERSPECTIVE

| Octombrie 201336

oropharynx, hypopharynx), and larynx make up for more than 90% of head and neck can-cers. Despite aggressive treatment, only 20% to 65% of patients who present with lo-cally advanced head and neck cancer rema-in alive and free of disease 5 years after stan-dard curative treatment. The majority of re-currences appear within two years of initi-al treatment. The medial survival of patients with recurrent/metastatic disease is less than one year and this is an area of high, unmet need. Chemotherapy is an important com-ponent of the various modalities used in the treatment of head and neck cancers and is used in different settings: neaoadjuvant, ad-juvant, unresectable and recurrent/metas-tatic disease. As shown in a recent compre-hensive meta-analysis, the overall benefit of chemotherapy at 5 years is 4.5% with a HR of 0.88 (P<0.00001). The highest benefit of che-motherapy was seen when used in combinati-on with radiotherapy (benefit at 5 years 6.5%, HR of 0.81 with P<0.0001). Recently, there has been some concern regarding the use of ne-oadjuvant chemotherapy due to toxicity con-cerns. Both the DECIDE and the PARADIGM trial did not show convincingly a survival advantage with the incorporation of induc-tion chemotherapy. Cetuximab, an anti–epi-dermal growth factor receptor (EGFR) mo-noclonal antibody, is an active agent used ei-ther alone or in combination with radiothera-py or with chemotherapy for the treatment of advanced head and neck squamous cell car-

cinoma. Cetuximab is used in combination with radiotherapy for the treatment of locally or regionally advanced disease. It is also used in recurrent locoregional disease or metasta-tic disease in combination with platinum-ba-sed therapy with 5-FU and also as single agent in recurrent or metastatic squamous cell car-cinoma of the head and neck progressing af-ter platinum-based therapy. The standard chemotherapy for fit patients with locally advanced disease remains concurrent Cispla-tin and radiation. In patients that can not tole-rate high dose Cisplatinum, weekly Carbopla-tin in combination with Paclitaxel is an effec-tive alternative. The key in the optimal mana-gement of head and neck cancer patients is the multidisciplinary approach by a team that besides surgery, radiation oncology and me-dical oncology specialists includes other spe-cialties like: plastic and reconstructive sur-gery, dentistry-prosthodontics, speech and swallowing therapy, specialized nursing care, nutrition support, diagnostic radiology, audi-ology, pathology, social worker. A significant progress in the survival and in the quality of life of patients with head and neck cancer will only come with a better understanding of the tumor biology of this disease allowing us to better tailor the treatment to the particula-rities of each patient and each individual tu-mor. Given the better prognostic of patients bearing HPV positive tumors an important qu-estion is how to modify the treatment accor-ding to the HPV status.

Prof Guy Jerusalem*

Objectives of the lecture:To emphasize on the evolving treatment

landscape for HR+ ABCTo describe emerging data regarding treat-

ment strategies and therapy management for patients with recurrent or resistant ABC

To discuss European and local challenges and treatment approaches in ABC utilizing pa-tient cases to illustrate the importance of evi-dence-based medicine in optimizing treat-ment for patients

Disease progression after initial ex-posure to endocrine therapy remains a

challenge. Various clinical presentations of resistance (acquired, de novo) may re-flect underlying differences in molecular mechanisms including1:

Loss of endocrine receptors expression or overexpression of endocrine-associated tran-scription factors and coactivators2,3

Increased expression or signalling of key signal transduction pathways, such as the EGFR/HER2 and PI3K/AKT/mTOR pathways4

Activation of epigenetic ER signalling by tamoxifen4

The activation of compensatory pathways may contribute to the development of resistan-ce to targeted therapies. Rational combinati-

“Targeting PI3-Kinase pathway in hormone-resistant advanced HR+ HER2- breast cancer”

Octombrie 2013 | 37

PERSPECTIVE

| Octombrie 201338

ons of agents to overcome crosstalk or com-pensatory pathways is a promising approach to manage resistance.

Endocrine therapies are currently used to treat hormone-receptor–positive breast can-cer. However, many cancers fail to respond or become resistant to these agents5,6

Crosstalk between endocrine receptors and PI3K/AKT/mTOR signaling is the rationa-le for dual inhibition:

mTOR can activate endocrine receptors signaling in an oestrogen-independent man-ner7

Blocking the PI3K/AKT/mTOR pathway induces apoptosis. Oestradiol suppresses this effect8

Hyperactivation of the PI3K/AKT/mTOR pathway is observed in endocrine-resistant breast cancer cells9. mTOR is a rational target to enhance the efficacy of endocrine therapy.

Clinical data have unequivocally demons-trated proof-of-principle of this approach in the advanced setting, and it is possible that this approach may also improve adjuvant treat-ment

A broad clinical program to evaluate the efficacy and safety of combining evero-limus with current standards of care to ex-tend/enhance clinical benefits from existing approaches has been undertaken. The phase 3 BOLERO program is evaluating the poten-tial of adding everolimus to endocrine thera-py to enhance or extend clinical benefit of the latter across the continuum of HR+ BC disease (ie, first-line and adjuvant settings).

BOLERO-2 trial: Phase III Study of Exemes-tane ± Everolimus in patients with advanced breast cancer progressing after non- steroidal aromatase inhibitors10,11:

Everolimus + Exemestane prolongs PFS (progression- free survival) and improves ORR

(overall response rate) and CBR (clinical be-nefit rate) vs placebo+ Exemestane in ER+ HER2– postmenopausal advanced breast can-cer patients previously treated with non- stero-idal aromatase inhibitors by both local (HR = 0.45 [95% CI, 0.38-0.54]) and central (HR = 0.38 [95% CI, 0.31-0.48]) assessment at the interim and final analyses.

The more than 2-fold increase in median PFS with everolimus versus placebo in pati-ents receiving exemestane for advanced breat cancer progressing on/after non- steroidal aro-matase inhibitors treatment in the BOLERO-2 trial represents the first major breakthrough in the management of HR+ advanced breast cancer since the discovery of aromatase inhi-bitors.

Clinical benefit of Everolimus + Exemes-tane treatment was consistent among all pro-spectively defined subgroups, regardless of metastatic site.

Most common grade 3 or 4 adverse events were stomatitis (8%), hyperglycemia (5%), and fatigue (4%). Adverse events reported were consistent with the safety profile of evero-limus; a higher percentage of patients discon-tinued Everolimus because of adverse events.

Higher discontinuation rates among Eve-rolimus -treated patients may be attributable to the longer treatment duration in the com-bination arm.

* Guy Jerusalem, MD, PhD, is currently the head of medi-cal oncology and director of the Breast Clinic at CHU du Sart-Tilman in Liége, Belgium, where he is also a full-time professor of medical onco-logy. Dr Jerusalem earned his medical degree and comple-ted an internship in internal medicine/medical oncology at the University of Liége. Following his medical trai-ning, Dr Jerusalem also ear-ned his PhD at the University of Liége. His research focused on the use of PET imaging for the staging, early response

evaluation, and end-of-treat-ment evaluation of patients with Hodgkin’s disease and non-Hodgkin’s lymphoma.Dr Jerusalem is an expert in the field of breast cancer and is actively involved in breast cancer research. He serves as the local principal investiga-tor for numerous phase I, II, and III breast cancer clinical trials initiated by the Euro-pean Organisation for Resear-ch and Treatment of Cancer (EORTC), International Breast Cancer Study Group (IBCSG), and the Breast Cancer In-ternational Research Group

(BCIRG). Dr Jerusalem is also a steering committee member for many clinical trials, inclu-ding CONFIRM, SOLE, SNAP, and BOLERO-3 and -6. He has authored or co-authored over 100 peer-reviewed origi-nal research articles, and has presented several commu-nications on breast cancer treatment and management. Dr Jerusalem is a member of the American Society of Cli-nical Oncology (ASCO), Euro-pean Society for Medical On-cology (ESMO), and Belgian Society of Medical Oncology (BSMO).

R E F E R E N C E S :1. Buzdar AU. Ann Oncol. 2009;20:993-999; 2. Johnston SRD. Clin Cancer Res. 2010; 16:1979-1987; 3. Musgrove EA, et al. Nat Rev Cancer. 2009:9(9):631-643; 4. Osborne CK, et al. Annu Rev Med. 2011;62:233-247.5. Bianco S, Gévry N. Transcription. 2012;3(4):165-70; 6. Zilli M, et al. Biochim Biophys Acta. 2009;1795:62-81.7. Yamnik RL, et al. J Biol Chem. 2009;284(10):6361-6369; 8. Crowder RJ, et al. Cancer Res. 2009;69(9):3955-3962; 9. Miller TW, et al. J Clin Invest. 2010;120(7):2406-2413.10. Baselga J, et al. N Engl J Med. 2012;366(6):520-529Piccart M, et al. Presented at the San Antonio Breast Cancer Symposium; December 4-8, 2012. Poster P6-04-02.

Octombrie 2013 | 39Octombrie 2013 | 39

PERSPECTIVE

| Octombrie 201340

Bernard EscudierInstitut Gustave Roussy, Villejuif, France

Better understanding of the physio-logy of clear cell carcinoma has led in the past years to a new generati-

on of drugs, aiming at targeting the VEGF/HIF pathway. Currently, many drugs have been approved for the treatment of RCC, in first, se-

cond and even third line: sorafenib, sunitinib, temsirolimus, bevacizumab, everolimus, pazo-panib and more recently axitinib. Thus, it be-comes urgent to try to define current strategies and future directions for RCC.

Several phase III have been reported, and current guidelines based on phase III trials have been recently updated (ESMO 2012 gui-delines), and more recent data presented after the guidelines have been written are still im-proving the current recommendations.

As an example, recent COMPARZ and PIS-CES studies provide important information on the comparative efficacy of pazopanib and su-nitinib in first line, as well as patient preferen-ce regarding these 2 drugs.

The current algorithm for RCC is summari-zed on the table below.

Although we have many drugs available, there are still a lot of remaining questions and challenges:

Is sequential therapy the best option for treatment in RCC?

In sequential therapy, when should we switch from VEGF blockade to mTOR inhibi-tion?

Is there still a role for immunotherapy, such as interferon?

Is there any role for combination therapy?Which are the new expected drugs n RCC?

With a lot of excitement for PD1/PDL1 inhibiti-on as well as cMET inhibition

l Dr Escudier is a MD, trained in Paris. He got his MD in 1981 as a car-diologist, and moved to Gustave Roussy Institu-te in 1983, initially in the Intensive Care Unit, and then took the lead of the Immunotherapy Unit, ma-inly in charge of develo-ping programs in renal cell carcinoma and in melanoma. His largest fi-elds of interest are renal cell carcinoma, immu-notherapy (cytokines, vaccine), and develop-ment of new strategies (antiangiogenic drugs, gene therapy). He has been largely involved in the development of new targeted therapies for RCC, and has been the PI of many trials in the field of RCC, from phase I to phase III.

l Dr Escudier is the head of the French Group of Immunotherapy since 1992, and the chairman of the GU tumor board at Gustave Roussy Institute in Villejuif, France.

l He is a member of ASCO, AACR, ESMO, and has been the chair of the GU Group of ESMO from 2008 to 2010, and is cur-rently the ESMO faculty coordinator for the GU group.

l He has published more than 290 papers in peer reviewed journals, mai-nly in the field of Renal Cancer.

Histology and setting Risk group Standard Option

Clear cell first lineGood or intermediate risk

Sunitinib Bevacizumab + IFN Pazopanib

Cytokines (including high dose IL2)

Poor risk Temsirolimus Sunitinib Another TKI

Clear cell second line Post cytokinesSorafenib Pazopanib Axitinib

Sunitinib

Post TKIs Everolimus Axitinib Sorafenib

Clear cell third line Post TKI/mTOR Sorafenib Rechallenge with same TKI

Post 2 TKIs Everolimus

Non clear cell histology

TemsirolimusSunitinibSorafenibEverolimus

Clinical advances in the treatment of metastatic renal cell carcinoma and patient preference insights

Octombrie 2013 | 41

Dr Daniel Keizman, MD, PhD (Tel Aviv, Israel, Head of GU Cancers, Meir Me-dical Center)

Last few years saw tremendous changes of treatment dogma in metastatic renal cell car-cinoma. As a result of availability of many the-rapeutic options the significance of treatment sequencing and treatment management, a no-teworthy part in itself in oncology, grew ever more important. There are many treatment op-tions and the treatment decision is often based on efficacy, safety and clinical experience. Ma-ximizing clinical benefit is of paramount im-portance. Sunitinib is an oral, multitargeted re-ceptor tyrosine kinase inhibitor approved for the treatment of advanced and/or metastatic RCC. Sunitinib is recommended in internati-onal treatment guidelines as first line therapy for mRCC. With more than 6 years of experi-ence and numerous successful trials Sunitinib has shown unsurpassed efficacy on multiple endpoints and a well-known and manageable

safety profile. Alongside first line treatment ma-jor importance is given to the second line treat-ment option. Axitinib (Inlyta) is an oral, mul-ti VEGFR inhibitor with the highest affinity for these receptors from all approved TKI used in mRCC treatment. Axitinib (Inlyta) is the first approved molecule to be compared in a tri-al with an active comparator (sorafenib) and showed significant improvement of primary objective, progression free survival.

Dr Federicco Capuzzo, MD, PhD (Li-vorno, Italy, Director of the Medical On-cology Department at the Ospedale Civile)

Personalized medicine is one of the gre-atest promise of the future. Tailoring medical treatment to the individual characteristics of each patient will improve drastically clini-cal outcome. Molecular testing in NSCLC is of paramount importance if targeted agents are to be used. As only the group that has a specific oncogenic driver mutation will res-pond to the specifically designed therapeu-tic agent, correct identification is mandatory. Due to differences and difficulties in various types of molecular testing, extensive experti-se is required from all involved counterparts. ALK mutation is known to be one of the key recognized drivers of the lung oncogenesis. Crizotinib (Xalkori) is the first approved ALK inhibitor to be used in patients who have

lung cancer positive for ALK mutation. In a phase III trial Crizotinib (Xalkori) demonstra-ted significant improvement when compared to standard second-line chemotherapy. This presentation sketch out some important as-pects about molecular testing and clinical va-lue of Crizotinib (Xalkori).

„Optimising mRCC therapy: Learning from experience”

„How to make the journey of an ALK+ NSCLC patient a successful one”

PERSPECTIVE

| Octombrie 201342

Octombrie 2013 | 43

YERVOY - Extras din rezumatul caracteristicilor produsuluiAcest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii

referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 din Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) pentru modul de raportare a reacţiilor adverse. Compoziţia calitativă şi cantitativă: fiecare ml de concentrat conţine ipilimumab 5 mg. Ipilimumab este un anticorp monoclonal anti-CTLA-4 complet uman (IgG1 ).κ Indicaţii terapeutice: YERVOY este indicat în tratamentul melanomului în stadii avansate (nerezecabil sau metastatic) la pacienţii adulţi trataţi anterior. Doze şi mod de administrare: Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat de medici specialişti cu experienţă în tratamentul cancerului. Adulţi Regimul de inducţie recomandat pentru YERVOY este de 3 mg/kg administrate intravenos pe durata a 90 de minute la fiecare 3 săptămâni, în total 4 doze. Pacienţilor trebuie să li se administreze regimul complet de inducţie (4 doze) în funcţie de tolerabilitate, indiferent dacă apar leziuni noi sau dacă leziunile existente progresează. Evaluarea răspunsului tumoral trebuie efectuată doar după finalizarea terapiei de inducţie. Testele funcţiei hepatice (TFH) şi testele funcţiei tiroidiene trebuie evaluate la momentul iniţial şi înaintea fiecărei doze de YERVOY. Orice semne sau simptome de reacţii adverse mediate imun, inclusiv diaree şi colită, trebuie evaluate în timpul tratamentului cu YERVOY (vezi tabelele 1A, 1B şi pct. 4.4 din RCP). Întreruperea definitivă a tratamentului sau omiterea dozelor: conduita terapeutică în cazul reacţiilor adverse mediate imun poate necesita omiterea unei doze sau întreruperea definitivă a terapiei cu YERVOY şi iniţierea corticoterapiei sistemice în doze mari sau, în unele cazuri, asocierea altei terapii imunosupresoare. Nu se recomandă reducerea dozelor. Dozele omise din cauza unei reacţii adverse nu trebuie administrate ulterior. Recomandările pentru întreruperea definitivă sau omiterea dozelor planificate sunt prezentate în tabelele 1A şi 1B din RCP. Copii şi adolescenţi: YERVOY nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. Grupe speciale de pacienţi Persoane vârstnice: nu sunt necesare ajustări specifice de doză la acest grup de pacienţi. Pacienţi cu insuficienţă renală: nu sunt necesare ajustări specifice de doză la pacienţii cu disfuncţie renală uşoară până la moderată. Pacienţi cu insuficienţă hepatică: siguranţa şi eficacitatea YERVOY nu au fost studiate la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Administrarea YERVOY se va efectua cu precauţie la pacienţii cu concentraţii plasmatice ale transaminazelor ≥ 5 x LSVN sau ale bilirubinei > 3 x LSVN înainte de iniţierea tratamentului. Mod de administrare: YERVOY poate fi folosit pentru administrare intravenoasă fără diluare sau poate fi diluat cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile sau soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile până la concentraţii între 1 şi 4 mg/ml. YERVOY nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus intravenos. Pentru instrucţiuni privind manipularea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6 din RCP. Contraindicaţii: hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare: ipilimumab este asociat cu reacţii adverse inflamatorii care sunt rezultatul activităţii imune crescute sau excesive (reacţii adverse mediate imun), corelată cel mai probabil cu mecanismul său de acţiune. Reacţiile adverse mediate imun, care pot fi severe sau ameninţătoare de viaţă, pot apărea la nivelul aparatului digestiv, la nivel hepatic, cutanat, al sistemului nervos, endocrin sau la nivelul altor sisteme şi organe. Deşi majoritatea reacţiilor adverse mediate imun au apărut în perioada de inducţie, s-a raportat şi debutul acestora la câteva luni după administrarea ultimei doze de ipilimumab. Cu excepţia cazurilor în care se identifică o altă cauză, diareea, creşterea frecvenţei scaunelor, scaunele sanguinolente, creşterile valorilor TFH, erupţiile cutanate tranzitorii şi endocrinopatia trebuie considerate inflamatorii şi corelate cu terapia cu ipilimumab. Diagnosticul precoce şi tratamentul adecvat sunt esenţiale pentru minimizarea complicaţiilor ameninţătoare de viaţă. Poate fi necesară iniţierea corticoterapiei sistemice cu doze mari în asociere sau nu cu o altă terapie imunosupresoare pentru controlul reacţiilor adverse severe mediate imun. Recomandări de tratament specific pentru ipilimumab în cazul apariţiei reacţiilor adverse mediate imun: Reacţii gastrointestinale mediate imun: ipilimumab este asociat cu reacţii gastrointestinale grave mediate imun. S-au raportat cazuri de deces din cauza perforaţiei gastrointestinale. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome gastrointestinale care ar putea fi sugestive pentru colită sau perforaţie gastro-intestinală mediate imun. Tabloul clinic poate include diaree, creşterea frecvenţei defecaţiilor, dureri abdominale sau hematochezie, cu sau fără febră. Diareea sau colita apărute după iniţierea terapiei cu ipilimumab trebuie evaluate imediat pentru a exclude cauzele infecţioase sau alte tipuri de cauze. Recomandările privind conduita terapeutică în caz de diaree sau colită, se bazează pe severitatea simptomelor. Pentru informaţii complete privind conduita terapeutică, inclusiv corticoterapia, vezi pct. 4.4 din RCP. Se poate avea în vedere asocierea altui medicament imunosupresor la corticoterapie. Infliximab nu trebuie utilizat în cazul în care se suspectează perforaţie gastro-intestinală sau sepsis (vezi RCP pentru infliximab). Hepatotoxicitate mediată imun: ipilimumab este asociat cu hepatotoxicitate gravă mediată imun. În studiile clinice, s-a raportat insuficienţă hepatică letală. Concentraţiile plasmatice ale transaminazelor hepatice şi bilirubinei trebuie evaluate înainte de administrarea fiecărei doze de ipilimumab deoarece modificările incipiente ale valorilor analizelor de laborator pot indica apariţia hepatitei mediate imun. Valorile

1

PERSPECTIVE

| Octombrie 201344

crescute ale TFH pot apărea în absenţa simptomatologiei clinice. Creşterea concentraţiilor plasmatice ale AST şi ALT sau bilirubinei totale trebuie evaluată pentru a se exclude alte cauze de leziuni hepatice, incluzând infecţii, progresia bolii sau efectul altor medicamente, şi monitorizată până la rezoluţie. În cazul pacienţilor cu concentraţii plasmatice crescute ale AST sau ALT în intervalul > 5-≤ 8 x LSVN sau ale bilirubinei totale în intervalul > 3-≤ 5 x LSVN suspectate a fi corelate cu ipilimumab, doza planificată de ipilimumab trebuie să se omită, iar rezultatele TFH trebuie monitorizate până la rezoluţie. După ameliorarea valorilor TFH (AST şi ALT ≤ 5 x LSVN şi bilirubina totală ≤ 3 x LSVN), terapia cu ipilimumab poate fi reluată începând cu următoarea doză planificată. În cazul pacienţilor cu concentraţii plasmatice crescute ale AST sau ALT > 8 x LSVN suspectate a fi corelate cu ipilimumab, tratamentul trebuie întrerupt definitiv şi trebuie iniţiată imediat corticoterapia sistemică în doze mari administrată intravenos (de exemplu metilprednisolon 2 mg/kg şi zi sau un echivalent). Pentru informaţii complete privind conduita terapeutică, vezi pct. 4.4 din RCP. Reacţii adverse cutanate mediate imun: ipilimumab este asociat cu reacţii adverse cutanate grave posibil mediate imun. În studiile clinice, a fost raportată necroliză epidermică toxică letală. Erupţia cutanată şi pruritul determinate de ipilimumab au fost predominant uşoare sau moderate (grad 1 sau 2) şi au răspuns la tratamentul simptomatic. Tratamentul erupţiei cutanate şi pruritului determinate de ipilimumab trebuie efectuat pe baza severităţii. Pentru pacienţii care prezintă o reacţie adversă cutanată severă (grad 3), doza planificată de ipilimumab trebuie omisă. Ipilimumab trebuie întrerupt definitiv la pacienţii cu erupţie cutanată foarte severă (grad 4) sau prurit sever (grad 3) şi trebuie să se iniţieze imediat corticoterapie sistemică în doze mari administrată intravenos (de exemplu metilprednisolon 2 mg/kg şi zi). Pentru informaţii complete privind conduita terapeutică, inclusiv corticoterapia, vezi pct. 4.4 din RCP. Reacţii neurologice mediate imun: ipilimumab este asociat cu reacţii adverse neurologice grave mediate imun. În studiile clinice, a fost raportat sindromul Guillain-Barré letal. S-au raportat şi simptome similare miasteniei gravis. Este posibil ca pacienţii să se prezinte cu slăbiciune musculară. Poate apărea şi neuropatie senzitivă. Neuropatia motorie de cauză neexplicată, slăbiciunea musculară sau neuropatia senzitivă cu durată > 4 zile trebuie evaluate şi trebuie excluse cauzele non-inflamatorii cum ar fi progresia bolii, infecţiile, sindroamele metabolice şi efectele medicamentelor. În cazul pacienţilor cu neuropatie moderată (grad 2) (motorie însoţită sau nu de neuropatie senzitivă) posibil corelată cu ipilimumab, trebuie să se omită doza planificată. Ipilimumab trebuie întrerupt definitiv la pacienţii cu neuropatie senzitivă severă (grad 3 sau 4) în cazul căreia se suspectează o corelaţie cu ipilimumab. Ipilimumab trebuie întrerupt definitiv la pacienţii cu neuropatie motorie severă (grad 3 sau 4) indiferent de cauza acesteia. Pentru informaţii complete privind conduita terapeutică, vezi pct. 4.4 din RCP. Endocrinopatie mediată imun: ipilimumab poate determina inflamaţie la nivelul organelor sistemului endocrin, în special hipofizită, hipopituitarism, insuficienţă suprarenaliană şi hipotiroidism, iar pacienţii se pot prezenta cu simptome nespecifice, care ar putea fi similare altor cauze, precum metastazele cerebrale sau boli subiacente. Tabloul clinic cel mai frecvent include cefalee şi fatigabilitate. Simptomele pot include şi tulburări ale câmpului vizual, modificări comportamentale, dezechilibre electrolitice şi hipotensiune arterială. Trebuie exclusă criza suprarenaliană drept cauză a simptomelor pacientului. Experienţa clinică corelată cu endocrinopatia asociată tratamentului cu ipilimumab este limitată. În cazul în care există semne de criză suprarenaliană (deshidratare severă, hipotensiune arterială sau şoc), se recomandă administrarea imediată de corticosteroizi intravenos cu acţiune mineralocorticoidă, iar pacientul trebuie evaluat pentru a se depista prezenţa sepsisului sau infecţiilor. În cazul în care există semne de insuficienţă suprarenaliană, însă pacientul nu este în criză suprarenaliană, trebuie să fie avute în vedere investigaţii suplimentare, inclusiv evaluări de laborator şi imagistice. Evaluarea rezultatelor analizelor de laborator pentru evaluarea funcţiei endocrine poate fi efectuată înainte de iniţierea corticoterapiei. Pentru informaţii complete privind conduita terapeutică, inclusiv corticoterapia şi terapia de substituţie hormonală, vezi pct. 4.4 din RCP. Alte reacţii adverse mediate imun: vezi pct. 4.4 şi 4.8 din RCP. Grupe speciale de pacienţi: pacienţii cu melanom ocular, melanom primar la nivelul SNC, pacienţii cu metastaze cerebrale active nu au fost incluşi în studiul clinic pivot. Reacţii asociate administrării în perfuzie: în studiile clinice, s-au raportat cazuri izolate de reacţii severe asociate administrării în perfuzie. În cazul apariţiei unei reacţii adverse severe asociate perfuziei, trebuie întreruptă perfuzia cu ipilimumab şi se va administra terapie medicamentoasă adecvată. Pacienţii cu reacţii asociate administrării în perfuzie, uşoare sau moderate, pot primi ipilimumab sub monitorizare atentă. Premedicaţia cu medicamente antipiretice şi antihistaminice poate fi luată în considerare. Pacienţi cu boli autoimune: pacienţii cu antecedente de boli autoimune (altele decât vitiligo şi cu deficite endocrine adecvat controlate, precum hipotiroidismul), inclusiv cei care necesită terapie imunosupresoare sistemică pentru bolile auto-imune active preexistente sau pentru menţinerea grefei în transplantul de organ, nu au fost evaluaţi în studiile clinice. Ipilimumab este un stimulator al limfocitelor T care mediază răspunsul imun şi poate interfera cu terapia imunosupresoare, ducând la exacerbarea afecţiunii subiacente sau la creşterea riscului de rejet al grefei. Administrarea ipilimumab trebuie evitată la pacienţii cu boli auto-imune active severe în care activarea imună suplimentară se asociază cu potenţial care pune viaţa în pericol şi ipilimumab trebuie utilizat cu precauţie la alţi pacienţi cu antecedente de boli autoimune, după o analiză

2

Octombrie 2013 | 45

atentă a raportului risc potenţial-beneficiu în mod individual. Pacienţi cu dietă cu restricţie de sodiu: fiecare ml de medicament conţine 0,1 mmol (sau 2,30 mg) sodiu. Se va avea în vedere acest aspect în tratamentul pacienţilor care respectă o dietă cu restricţie de sodiu. Administrare concomitentă cu vemurafenib: nu este recomandată. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune: Ipilimumab nu este metabolizat pe calea sistemului enzimatic al citocromului P450 (CYP) sau a altor enzime cu rol în metabolizarea medicamentelor şi nu se aşteaptă să aibă efect inhibitor sau inductor asupra enzimelor CYP sau a altor enzime cu rol în metabolizarea medicamentelor. Alte forme de interacţiune Corticosteroizi: Administrarea corticoterapiei sistemice înainte de iniţierea terapiei cu ipilimumab trebuie evitată din cauza potenţialului de interacţiune cu activitatea şi eficacitatea farmacodinamică a acestuia din urmă. Cu toate acestea, corticoterapia sistemică sau terapia cu alte imunosupresoare poate fi utilizată după iniţierea ipilimumab pentru tratamentul reacţiilor adverse mediate imun. Anticoagulante: Se ştie că administrarea anticoagulantelor creşte riscul de hemoragie digestivă. Deoarece hemoragia digestivă este o reacţie adversă asociată terapiei cu ipilimumab, pacienţii care necesită terapie anticoagulantă concomitentă trebuie monitorizaţi cu stricteţe. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea: Nu există date privind utilizarea ipilimumab la gravide. YERVOY nu este recomandat în timpul sarcinii sau la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive, cu excepţia cazurilor în care beneficiile clinice depăşesc riscul potenţial. Din cauza potenţialului de a determina reacţii adverse la copiii alăptaţi, trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu YERVOY având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie. Nu se cunoaşte efectul ipilimumab asupra fertilităţii la femei şi bărbaţi. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje: din cauza reacţiilor adverse potenţiale cum ar fi fatigabilitatea, pacienţii trebuie sfătuiţi să fie precauţi atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje până au certitudinea că ipilimumab nu are un impact nociv. Reacţii adverse: Ipilimumab este cel mai frecvent asociat cu reacţii adverse care sunt rezultatul activităţii imune crescute sau excesive. Majoritatea acestora, inclusiv reacţiile severe, au dispărut după iniţierea terapiei medicamentoase adecvate sau după oprirea administrării ipilimumab. La pacienţii la care s-a administrat ipilimumab 3 mg/kg în monoterapie în studiul MDX010-20, reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (≥ 10% dintre pacienţi) au fost diaree, erupţii cutanate, prurit, fatigabilitate, greaţă, vărsături, reducerea apetitului alimentar şi dureri abdominale. Majoritatea au fost uşoare până la moderate (grad 1 sau 2). Terapia cu ipilimumab a fost întreruptă din cauza reacţiilor adverse la 10% dintre pacienţi. Reacţiile adverse raportate la pacienţi cu melanom în stadii avansate aflaţi sub tratament cu ipilimumab 3 mg/kg în studiile clinice (n=767) sunt prezentate mai jos, pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă, definită astfel: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000). Infecţii şi infestări: Mai puţin frecvente: sepsis, şoc septic, meningită, gastroenterită, diverticulită, infecţii urinare, infecţii de tract respirator superior, infecţii de tract respirator inferior; Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi): frecvente: durere tumorală; mai puţin frecvente: sindrom paraneoplazic; Tulburări hematologice şi limfatice: frecvente: anemie, limfopenie; mai puţin frecvente: anemie hemolitică, trombocitopenie, eozinofilie, neutropenie; Tulburări ale sistemului imunitar: mai puţin frecvente: hipersensibilitate; Tulburări endocrine: frecvente: hipopituitarism (inclusiv hipofizită), hipotiroidism; mai puţin frecvente: insuficienţă suprarenaliană, hipertiroidism, hipogonadism; Tulburări metabolice şi de nutriţie: foarte frecvente: reducerea apetitului alimentar; frecvente: deshidratare, hipokaliemie; mai puţin frecvente: hiponatremie, alcaloză, hipofosfatemie, sindrom de liză tumorală; Tulburări psihice: frecvente: stare de confuzie; mai puţin frecvente: modificarea statusului mental, depresie, reducerea libidoului; Tulburări ale sistemului nervos: frecvente: neuropatie senzitivă periferică, ameţeli, cefalee, letargie; mai puţin frecvente: sindrom Guillain-Barré, sincopă, neuropatie craniană, edem cerebral, neuropatie periferică, ataxie, tremor, mioclonie, disartrie; Tulburări oculare: frecvente: vedere înceţoşată, dureri oculare; mai puţin frecvente: uveită, hemoragie în corpul vitros, irită, reducerea acuităţii vizuale, senzaţie de corp străin la nivel ocular, conjunctivită; Tulburări cardiace: mai puţin frecvente: aritmii, fibrilaţie atrială; Tulburări vasculare: frecvente: hipotensiune arterială, eritem facial tranzitor, bufeuri; Mai puţin frecvente: vasculită, angiopatie, ischemie periferică, hipotensiune arterială ortostatică; Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: frecvente: dispnee, tuse; mai puţin frecvente: insuficienţă respiratorie, sindrom de detresă respiratorie acută, infiltrat pulmonar, edem pulmonar, pneumonită, rinită alergică; Tulburări gastrointestinale: foarte frecvente: diaree, vărsături, greaţă; frecvente: hemoragie gastro-intestinală, colită, constipaţie, boală de reflux gastroesofagian, dureri abdominale; mai puţin frecvente: perforaţie gastrointestinală, perforaţie la nivelul intestinului gros, perforaţie intestinală, peritonită, pancreatită, enterocolită, ulcer gastric, ulceraţii la nivelul intestinului gros, esofagită, ileus; Tulburări hepatobiliare: frecvente: anomalii ale funcţiei hepatice; mai puţin frecvente: insuficienţă hepatică, hepatită, hepatomegalie, icter; Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: foarte frecvente: erupţii cutanate tranzitorii, prurit; frecvente: dermatită, eritem, vitiligo, urticarie, alopecie, transpiraţii nocturne, xerodermie; mai puţin frecvente: necroliză epidermică toxică, vasculită

3

PERSPECTIVE

| Octombrie 201346

leucocitoclastică, descuamare a pielii; Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv: frecvente: artralgii, mialgii, durere musculo-scheletică, spasme musculare; mai puţin frecvente: polimialgie reumatică, artrită; Tulburări renale şi ale căilor urinare: mai puţin frecvente: insuficienţă renală, glomerulonefrită, acidoză tubulară renală; Tulburări ale aparatului genital şi sânului: mai puţin frecvente: amenoree; Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: foarte frecvente: fatigabilitate, reacţii la locul administrării perfuziei, pirexie; frecvente: frisoane, astenie, edeme, durere; mai puţin frecvente: insuficienţă multiplă de organ, reacţii asociate administrării perfuziei; Investigaţii diagnostice: frecvente: creşterea concentraţiei plasmatice a alanin-aminotransferazei, creşterea concentraţiei plasmatice a aspartat aminotransferazei, creşterea concentraţiei plasmatice a bilirubinei, scădere în greutate; mai puţin frecvente: anomalii ale rezultatelor testelor funcţiei hepatice, creşterea concentraţiei plasmatice a creatininei, creşterea concentraţiei plasmatice a hormonului de stimulare tiroidiană, reducerea concentraţiei plasmatice de cortizol, reducerea concentraţiei plasmatice de corticotropină, creşterea concentraţiei plasmatice a lipazei, creşterea concentraţiei plasmatice a amilazei, reducerea concentraţiei plasmatice de testosteron. Reacţiile adverse suplimentare care nu sunt prezentate mai sus au fost raportate la pacienţii la care s-au administrat alte doze (fie < sau > 3 mg/kg) de ipilimumab în studiile clinice la pacienţi cu melanom şi au prezentat împreună o frecvenţă <1%: meningism, miocardită, cardiomiopatie, hepatită auto-imună, eritem polimorf, nefrită auto-imună, simptome similare miasteniei gravis, tiroidită auto-imună, hiperpituitarism, insuficienţă corticosuprarenaliană secundară, hipoparatiroidism, tiroidită, episclerită, blefarită, edeme oculare, sclerită, arterită temporală, fenomen Raynaud, proctită, sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară, psoriazis, hematurie, proteinurie, reducerea concentraţiei plasmatice a hormonului de stimulare tiroidiană, reducerea concentraţiei plasmatice a gonadotropinei, reducerea concentraţiei plasmatice a tiroxinei, leucopenie şi policitemie. Pentru informaţii complete privind reacţiile adverse mediate imun, vezi pct. 4.4 şi 4.8 din RCP. Raportarea reacţiilor adverse suspectate: după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale, Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1, Bucuresti 011478- RO, Tel: + 4 0757 117 259, Fax: +4 0213 163 497, e-mail: [email protected]. Supradozaj: Doza maximă tolerată de ipilimumab nu a fost determinată. În caz de supradozaj, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru semnele sau simptomele de reacţii adverse şi se va iniţia tratamentul simptomatic adecvat. Lista excipienţilor: vezi pct. 6.1 din RCP. Incompatibilităţi: în absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. Perioada de valabilitate: vezi pct. 6.3 din RCP. Precauţii speciale pentru păstrare: A se păstra la frigider (2°C-8°C). A nu se congela. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului după prima deschidere sau diluare, vezi pct. 6.3 din RCP. Natura şi conţinutul ambalajului: Cutie cu 1 flacon a 10 ml de concentrat steril. Cutie cu 1 flacon a 40 ml de concentrat steril. Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare: prepararea trebuie efectuată de personal instruit în conformitate cu reglementările de bună practică, în special în ceea ce priveşte condiţiile aseptice, aşa cum se descrie la pct. 6.6 din RCP. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă: Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG, Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge UB8 1DH, Marea Britanie. Data revizuirii textului: 30 Mai 2013. Pentru informaţii detaliate privind acest medicament, vă rugăm consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului, disponibil pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală restrictivă: PR. Acest material promoţional este destinat profesioniştilor din domeniul sănătăţii.

4

Laurea]ii Premiului Nobel pentru Medicin` vin în revista Hipocrate

În fiecare din cei 6 ani de existență, revista Hipocrate v-a introdus în universul fascinant al Premiului Nobel, prezentând, în articole în premieră pentru presa medicală românească,

profilul câștigătorilor și implicațiile descoperirilor lor asupra domeniului medical

2010Descoperirea fertiliz`rii in

vitroROBERT EDWARDS

2011Descifrarea mecanismelor

imunit`]ii BRUCE A. BUTLER

2006Descoperirea interferen]ei ARN

ANDREW Z. FIRE [i CRAIG C. MELLO2007

Descoperirea fenomenului de]intire a genelorOLIVER SMITHIES

2008Descoperirea rela]iei cauzale

HPV-cancer de col uterinHARALD ZUR HAUSEN

2009Descoperirea telomerazei

CAROL GREIDER

Prima pagină în presa medicală

Supliment special Conferin]a Societ`]ii Na]ionale de...

Documents

Transcript of Supliment special Conferin]a Societ`]ii Na]ionale de...