ModelSubiecte pentru examenul oral de Biofarmacie, anul IV, semestru II

1. Structura membranelor biologiceMembranele joaca un rol important in viata celulelor, ele determina absorbtia, distributia si eliminarea medicamentelor din organism si sunt “tinta’” principala a actiunii multor preparate farmacologice. Membranele contin proteine, lipide, glucide, ioni si apa. Glucidele sunt atasate proteinelor si lipidelor, membranele fiind considerate structuri glicoproteice si glicolipidiceIn compozitia moleculelor lipidice membranare intra fosfolipide, sfingolipide si steroli. Conform modelului de membrana in mozaic fluid propus de Singer si Nicholson, suprafata membranelor este alcatuita din fosfolipide strans impachetate intr-o structura de cristal lichid, orientate cu gruparile hidrofile spre suprafata externa si cu lanturile acizilor grasi, hidrofobe, spre interior, alcatuind o matrita lipidica in dublu strat, in care se gasesc dispersate proteine, extrinseci, care se pot deplasa pe ambele fete, precum si intrinseci, cu posibilitatea unei difuzii laterale lente. Unele proteine fac contactul cu mediul apos de pe ambele fete ale membranei si au rol in transportul specializat. Desi exista o organizare structurala, stratul dublu lipidic poseda si o anumita fluiditate care permite spre exemplu, fenomenul de pinocitoza. In structura membranei exista si enzime, precum si receptori pentru diferiti stimuli.

2. EpiteliulEpiteliul acopera suprafetele externe ale organismului si suprafetele interne ale organelor cavitare. Celulele epiteliale pot fi diferite si pot alcatui diverse tesuturi: tesut epitelial pavimentos, cubic, prismatic, cilindric etc care pot avea o asezare unistratificata sau pluristratificata a celulelor. Sub orice epiteliu se gaseste tesut conjunctiv bogat in vase de sange iar intre cele doua tesuturi se afla membrana bazala. Epiteliul nu este un strat continuu ci poseda diferite tipuri de jonctiuni intercelulare: jonctiuni stranse, jonctiuni largi si desmozomi.Jonctiunile stranse se formeaza intre proteine specifice ale doua membrane invecinate care fac un contact direct prin spatiul intercelular. La nivelul acestora distranta dintre celule este de aprox 2 Angstromi. Ele actioneaza ca bariere pentru difuzie in stratul dublu lipidic si unesc celulele invecinate printr-un strat continuu de celulele prin care nu pot trece nici moleculele mici – au rol in mentinerea functiei de bariera selectiva.Jonctiunile largi sunt mai raspandite in celule – la nivelul lor membranele celulare sunt separate prin spatii mai largi – 2-3 nm, in care exista filmente citoplasmatice care permit transferul intre celule. La acest nivel pot trece moleleculele pana la 1200 daltoni – micromolecule (ioni anorganici, glucide, aa) dar impiedica trecerea macromoleculelor.Desmozomii – asigura unor grupe de celule sa functioneze ca unitati structurale. Aceasta structura este formata dintr-o aglomerare de proteine care prezinta filamente ce realizeaza coeziunea dintre cele doua celule. Prezenta lor este mai insemnata in tesuturi care sunt supuse unui stres mecanic (cardiac, cutanat etc)

3. MucusulAcopera majoritatea epiteliilor prin care are loc absorbtia. Are rol protector si lubrifiant actionand ca o bariera mecanica datorita proprietatilor sale vascoelastice. Poate retine particule cu dimensiuni mai mici decat grosimea sa (pana la 600 micrometrii) si le poate deplasa odata cu deplasarea acestuia. Moleculele mici difuzeaza usor prin mucus, in timp ce moleculele mari raman o perioada mai mare in contact cu mucoasa.\ Astfel unele particule/ sisteme microparticulate bioadezive pot sa adere de epiteliu perioade mai lungi pana cand are loc detasarea mucusului datorita turnoverului sau relativ rapid.

1

Este alcatuit dintr-o polizaharida cu molecula mare numita mucina si circa 95% apa.Mucina este alcatuita dintr-un lant proteic constituit din cca 800 aa bogati in serina, treonina, prolina; cu lanturi laterale de oligozaharide (18 resturi intre care N-acetilgalactozamina, galactoza, fucoza).

4. Difuzia pasivaDifuzia pasiva este dependenta de gardientul de concentratie – de la compartimentul mai concentrat catre cel mai putin concentrat in substanta care difuzeaza. Prin transport pasiv pot trece prin celulele epiteliale moleculele mici ca apa si unele substante nepolare cu molecule mici.Viteza transportului pasiv depinde de solubilitatea moleculei in stratul dublu lipidic si este mai mare pentru moleculele care au un coeficient de repartitie lipide-apa mai mareCalea transcelulara de transfer a SM a fost tratata prin teoria pH-partitie. Moleculele SM acizi sau baze slabe sunt usor ionizabile. Formele neionizate fiind mai putin polare, se absorb mai usor prin membranele care sunt preponderent lipofile. Gradul de ionizare al moleculelor ofera proportia formelor neionizate care difuzeaza pasiv. Gradul de ionizare depinde de doi factori care se regasesc in ecuatia Henderson – Hasselbach: constanta de ionizare a substantei (pka=pH pentru care formele ionizate si neionizate sunt la egalitate) si pHul mediului in care se gasesc moleculele, care poate fi diferit de o parte si de alta a membranei

5. Difuzia facilitataIonii nu pot traversa membrana lipofila dar pot fi transportati prin canalele de transport hidrofil, facilitat de prezenta proteinelor in stratul dublu lipidic. Transferul se face conform gradientului de concentratie, dar prezenta unui transportor determina fenomenul de saturatie si competitie pentru acesta. Nu necesita consum de energie.Proteinele transportă moleculele prin membrană, fără să interacționeze direct cu interiorul hidrofob. Prin acest mecanism se transportă molecule polare și cu sarcină electrică cum sunt monozaharidele, aminoacizii, nucleotidele și ionii.Difuziunea facilitată este mediată de două clase de proteine distincte:

Proteine carrier (proteine transmembranare care își modifică conformația în mod reversibil, schimbarea conformației fiind generată de legarea de molecula de transportat).

Proteine canal –formează porii membranari care permit trecerea oricărei molecule de dimensiune și sarcină adecvată.

6. Transportul activSe realizeaza impotriva gradientului de concentratie. Spre deosebire de transportul pasiv in cazul transportului activ este nevoie de o pompa care necesita energie din partea organismului. Energia poate fi furnizata prin hidroliza ATP sub actiunea unei enzime, ATP-aza. Transportul activ este caracterizat de dependenta de energie, este saturabil, prezinta specificitate, este supus competitiei pentru transportor, viteza nu depinde de concentratie. Se regaseste in procese in care intervin enzime: metabolizare, absorbtie, excretie.

De exemplu, Na+ este pompat activ din celule, pe când K+ este pompat activ în celule. Deoarece ionii sunt încărcați electric, transportul lor prin membrană conduce la stabilirea unui gradient electric transmembranar.Citoplasma are o concentrație mare de molecule osmotice cum ar fi glucoza, aminoacizii și nucleotidele. Din această cauză în lipsa unui echilibru osmotic, apa tinde să intre în celulă prin osmoză ceea ce ar provoca umflarea și chiar spargerea celulei.

2

Echilibrul osmotic necesar este furnizat de gradiente de ioni, stabilite de către pompa Na+/K+. Astfel pompa stabilește o concentrație mare de Na+ în afara celulei. Iar pasajul K+ prin canalele deschise stabilește un potențial electric transmembranar.

7. Pinocitoza. Fagocitoza.Prin mecanismele descrise are loc absorbtia unor molecule mici. Moleculele mari pot fi absorbite cu o eficienta redusa prin fenomenul de endocitoza. Acesta poate fi impartit in:

Pinocitoza = procesul in care o picatura de lichid este inconjurata printr-o invaginare a mb care in final se internalizeaza ca o vezicula intracelulara. Continutul acesteia poate fi evacuat in citosol]

Fagocitoza = transferul transmembranar si eventual transcelular al unor macromolecule (toxina botulinica avand 900 000D) sau particule solide

Absorbtia orala a unor vaccinuri sau polipeptide implica endocitoza

8. TranscitozaTranscitoza reprezinta un proces de interes major pentru transportul la anumite regiuni tinta.Este important deoarece lumenul vaselor este inconjurat de celule endoteliale care fac o demarcare intre compartimentul vascular si extravascular.In timp ce moleculele mici pot trece transmembranar la nivelul patului capilar sistemic (cca 60 m2), moleculele mari sau particule pot trece din sistemul vascular doar prin endoteliul fenestrat (ficat, maduva osoasa, placile Peyer din intestin)Transportul prin celulele endoteliale prin fenomenul transcitozei implica:

endocitoza mediata de receptori Transcitoza transendoteliala care ar fi de interes pentru proteinele medicamentoase

9. Calea intercelulara.10. Anatomia si fiziologia cavitatii orale11. Absorbtia substantelor medicamentoase prin mucoasa bucala12. Medicamente administrate bucal13. Produse medicamentoase utilizate in cavitatea bucala14. Anatomia stomacului15. Fiziologia stomacului16. Comportamentul produselor medicamentoase in stomac.17. Anatomia intestinului subtire18. Fiziologia intestinului subtire.19. Absorbtia substantelor medicamentoase in intestinul subtire.20. Anatomia intestinului gros.21. Fiziologia intestinului gros.22. Tranzitul medicamentelor prin colon.23. Cedarea si absorbtia substantelor medicamentoase in colon.24. Administrarea rectala a medicamentelor25. Structura pielii.26. Traversarea pielii de catre substantele medicamentoase.27. Sisteme terapeutice transdermice. Structura. Exemple.28. Structura anatomica a ochiului.

3

29. Permeabilitatea si biodisponibilitatea oculara.30. Anatomia si fiziologia cavitatii nazale.31. Medicamente aplicate pe mucoasa nazala.32. Structura sistemului pulmonar33. Functiile sistemului pulmonar34. Factori care influenteaza depunerea particulelor medicamentoase in plamani.35. Absorbtia substantelor medicamentoase administrate pe cale pulmonara.36. Caile de administrare parenterala a medicamentelor. Enumerare.37. Calea intravenoasa.Caracterizare. Aspecte biofarmaceutice.38. Administrarea intraarteriala. Caracterizare. Aspecte biofarmaceutice.39. Calea intramusculara. Caracterizare. Aspecte biofarmaceutice.40. Calea subcutanata. Caracterizare. Aspecte biofarmaceutice.41. Alte cai parenterale. Enumerare. Caracterizare.42. Vasele sanguine. Caracterizare.43. Factori biofarmaceutici la administrarea parenterala a medicamentelor. Prezentare

generala.44. Etapele absorbtiei substantei medicamentoase din forma farmaceutica administrata i.m.

sau s.c. in sange45. Absorbtia vaginala. Aspecte biofarmaceutice.46. Aspecte anatomice si fiziologice ale vaginului.47. Absorbtia si efectul medicamentos la nivel vaginal.48. Aspecte anatomice si fiziologice ale uterului.49. Dispozitive intrauterine.

50. Biofarmacia. Definitie. Evolutie.Studiaza masura si cinetica eliberarii principiului activ din forma farmaceutica () precum si absorbtia

acestuia in corelatie cu factorii de tehnica farmaceutica, fizico-chimici si fiziologici la nivelul caii de administrare. Prin extensie studiul in vitro privind eliberarea din forma farmaceutica avand in vedere corelarea acestuia cu fenomenele in vivo, apartine tot de domeniul biofarmaciei.

51. Farmacocinetica- definitieSe ocupa, dupa cum arata si numele (farmacon- medicament si kinetos- miscare) cu studiul fenomenelor

de transfer al medicamentelor in organism si in principal cu studiul evolutiei concentratiei acestora in sange. Fazele principale ale evolutiei medicamentului in organism sunt:

Absorbtia, distributia, metabolismul si eliminarea. Se vorbeste despre lantul “eliberare – absorbtie- metabolizare- eliminare.” (LADME – liberation, absorbtion, distribution, metabolism).

52. Farmacocinetica clinica –definitieDomeniul este de importanta maxima pentru farmacist pentru aceea ca, in ultimele doua decenii a aparut

o noua specialitate farmaceutica – “farmacie clinica”. Farmacistul clinician este acela care individualizeaza tratamentul medicamentos in functie de anumiti parametri generali ai pacientului (greutate, varsta,sex), de unii parametri fiziologici sau fiziopatologici (in general gradul de afectare al rinichiului si al ficatului) si, atunci cand se dispune si de concetratia medicamentului la unul sau mai multe momente date, de parametrii

4

farmacocinetici individuali. Un caz special il prezinta medicamentele care sunt metabolizate diferit in functie de particularitati genetice in tipul si cantitatea de enzime ale pacientului

In acelasi context, medicul poate individualiza tratamentul in functie de stadiul bolii, stabilind limitele inferioara si superioara optime pentru concentratiile plasmatice ale medicamentului in functie de balanta intre eficienta si siguranta asociate medicamentului, bolnavului si bolii.

53. Rolul farmacistului clinician in sistemul de sanatate.Farmacistul clinician este acela care individualizeaza tratamentul medicamentos in functie de anumiti

parametri generali ai pacientului (greutate, varsta,sex), de unii parametri fiziologici sau fiziopatologici (in general gradul de afectare al rinichiului si al ficatului) si, atunci cand se dispune si de concetratia medicamentului la unul sau mai multe momente date, de parametrii farmacocinetici individuali.

54. Caile de administrare ale medicamentelor- prezentare generala.In functie de proprietatile si scopul administrarii substantele medicamentoase pot fi introduse in

organism pe diferite cai.De caile de administrare depinde :viteza evolutiei efectului ,expresia si durata lui in cazuri particulare calea de administrare determina caracteristicele actiunii medicamentelor.

Caile existente de administrare deobicei se subdivid in:enterale(prin tubul digestive ) si parenterale (ocolind tubul digestiv).

-enterale:-perorala,bucala,sublinguala,rectala -parenterale- caile injectabile (cu ingestia tegumentelor ):subcutanata, intramusculara, iv, intraarteriala,

intrasternala, intraperitoneala,subarahnoidiana, intraosoasa,samd. -Alte cai :inhalatorie,cutanata,nazala,conjunctivala,vaginala,uretrala,colonica.Fiecare din caile mentionate are avantajele si dezavantajele sale .

55. Transportul substantelor medicamentoase prin membrane biologice. Viteza si plenitudinea absorbtiei medicamentelor,traversarea barierelor biologice depind atit de

medicament cat si de organism.medicament Organism

-structura chimica-masa(greutatea ) moleculara-solubilitatea in apa si grasimi-constanta de ionizare (pKa)-afinitatea pentru tesut-concentratia plasmatica si interstitiala

-pH-ul mediului -presiunea hidrostatica-gradul de vascularizare a tesutului-tipul membrane sau barierei biologice-starea si permeabilitatea capilarelor-masa tesutului

Transportul prin memebrana se efectueaza:1.foarte usor trec moleculele cu coeficient de repartitie lipide/apa mare 2.usor trec substantele cu: masa moleculara mica ,lipofilie mare,nedisociate.3.greu trec substante cu masa moleculara mare, cuplate cu proteinele, ionizate (disociate).Membranele joaca un rol important in viata celulelor, ele determinand absorbtia,distributia si eliminarea

medicamentului in organism si sunt tinta principal actiuniii multor preparate farmacologice.De aici reiese marele interes pe care il manifesta farmacologia fata de interactiunea medicamentelor cu structurile membranare.

5

56. Tipurile de transport prin membrane.Tipurile de transport prin membrane:

pasiv specializat-filtrare-difuziune simpla

-transport active-difuziune de schimb -difuziune facilitate-pinocitoza

Particularitatile tipurilor de transport prin membrane

Filtrarea: -prin pori sau disconuitati ale membranei lipidice, umplute cu apa; - presupune un flux al apei determinat de diferentele de presiune hidrostatica si osmotica;-are loc dupa gradientul de concentratie sau electrochimic ;-penetreaza medicamentele hidrosolubile cu masa moleculara mica( sub 150 daltoni) prin epiteliu

mucoasei gastrointestinale,epidermis, dar mai mare (30 000) prin endoteliu capilarelor.

Difuziunea simpla:-la nivelul complexului lipoproteic membranar ;-trec usor medicametele liposolubile si neionizate;-are loc dupa gradientul de concentratie fara consum de energie;- este in functie de gradul de ionizare si deci de relatia dintre pK si pH precum si de constanta de

permiabilitate;

Transportul activ:-necesita sisteme transport ;-are loc cu consum de energie;-este limitat in unitate de timp;-functioneaza de regula contra gradientului de concentratie sau potentialului electric;-trec substantele ionizate si cu masa moleculara mare ;-se caracterizeaza printr-o specificitate sterica.

Difuziunea facilitata:-se efectueaza cu sisteme de transport;-dupa gradientul de concentratie sau electric ;-nu se consuma energie .

Difuziunea de schimb :-transportul in celula a unei substante,iar din celula a alteia,folosind acelasi sistem transportor .Pinocitoza :-inglobarea de catre celula a picaturii ce contine substanta dizolvata cu formarea veziculei ce se

detaseaza de membrana si se deplaseza in citoplasma -are loc cu consum de energie.

6

57. Factorii ce influenteaza transportul s.m. prin membrane si bariere biologiceDependenti de substanta medicamentoasa:-structura chimica -masa moleculara-constanta( pKa) si gradul de ionizare -liposolubilitatea -doza si concentratieDependenti de membrana:-tipul membrane -lipidele-porii-sistemele active de transport-polarizarea-starea fiziologica si patologica.Dependenti de mediul de pe cele doua suprafete ale membranei :-pH-ul mediului -proteine -vascularizarea si debitul sanguin-alte substante.

58. Exemple de bariere biologice.Peretele capilarului – este o membrana tipica lipoido- poroasa prin care se efectueaza schimbul de

substante dintre tesuturi (mediul interstitial) si sange. Peretele capilarului este cea mai usor permeabila bariera pentru substantele medic. In cazurile de patologie (boala actinica, inflamatie), factorii umorali (histamina)

Mucoasa gastro-intestinala – absorbtia se face predominant la niv intestinului subtireBariera hemato-encefalica- cea mai complexa bariera din punct de vedere anatomic si fiziologic.

Permeabilitatea acestei bariere determina gradul de actiune centrala a medicamentelor;Bariera placentara, epiteliul glandelor mamare.

59. Bariera hemato-encefalica- caracterizare60. Bariera placentara.- caracterizare.61. Epiteliul glandelor mamare- caracterizare.

62. Distribuirea medicamentelor in organism- prezentare generala.Pe masura resorbtiei in sange,substantele medicamentoase se supun unei distributii neuniforme in organe

si tesuturi,deseori complexe,ce influenteaza semnificativ intensitatea si durata actiunii curative si toxice. Distribuirea include: Transportul in sange –transportarea medicamentelor de la nivelul capilarelor caii de absorbtie la

nivelul capilarelor tesutului de actiune. Difuziunea in tesuturi -trecerea medicamentelor din compartimentul intravascular in: Interstitial prin membrana capilara

7

Intracelular prin membrana celulara

Distribuirea propriu-zisa –distribuirea in compartimente hidrice (intravascular, intercelular, intracelular) si tesuturi(uniforma,selectiva, bifazica).

Fixarea in tesuturi –stocare,legarea cu proteinele (plasmatice si tisulare ) si cu substraturi receptoare.

63. Transportul s.m. in sange.

64. Rolul fractiilor libera si cuplata din sange.Rolul fractiilor libera si cuplata Fractia libera :-responsabila de efectul farmacologic -capabila sa penetreze prin membranele si barierele fiziologice -se supune biotransformarii -se poate elimina mai rapid -determina o latenta mai mica, o potenta mai mare si o durata mai scurta de actiune Fractia cuplata: -esteinactiva farmacologic-reprezinta un depozit sanguin (echilibru dinamic cu fractia libera )-latenta si durata de actiune mare -intensitatea efectului redusa -se metabolizeaza si se elimina mai greu -limiteaza procesele de difuziune prin membranele si barierele fiziologice si distributia -creste hidrosolubilitatea preparatelor liposolubile cu consecinte positive.-poate capata proprietati antigenice -la proportia de cuplare cu proteinele peste 90% se pot constata interactiuni medicamentoase.

8

-capacitatea sangelui de a lega medicamente semnificativ scade in patologia ficatului,combustiii mari, diferite hipoproteinemii s.a.

Fractia libera difuzeaza in faza apoasa a organismului. Distribuirea sa mai departe a preparatului depinde de liposolubiliatea si afinitatea lui tisulara. Substantele cu liposolubilitate majora treptat se redistribuie in grasimile depozitelor adipoase cu circulatie sanguine lenta,formand rezerva adipoasa.Unele preparate poseda o afinitate chimica selectiva fata de anumite organe,tesuturi si sunt capabile sa formeze in ele rezerva tisulara (de ex. Concentratia unor glicozide cardiace in miocard e de 4-10 ori mai mare decat cea plasmatica).In intregime distribuirea medicamentelor se supune acelorasi legi care au fost mentionate mai sus.

65. Transformarile chimice ale substantelor medicamentoase in organism.Problemei biotransformarii medicamentelor,substantelor toxice si in general a xenobioticelor actualmente

acorda o atentie deosebita nu numai farmacologii,dar si toxicologii,oncologii,ingienistii,etc.Aceasta se explica prin aceea ca in ultimii ani drastic sa inrautatit starea ecologica.Legile biotransformarii medicamentului sunt universal si au aplicabilitate de aseamenea si pentru substante toxice.

Scopul strategic al biotransformarii este transformarea substantelor heterogene si potential periculoase pentru organism in substante destul de hidrosolubile ca aceastea cat mai repede sa se elimine cu urina (calea principala) bila,transpiratie,s.a.

9

Viteza individuala de biotransformare a unui si acelasi medicament poate sa difere de 6 si mai multe ori la persoanele cu ficatul sanatos.Procesele de detoxifiere sunt afectate foarte mult la bolnavii cu patologia acestui organ (hepatitele acute si cronice,ciroza).In tratamentul obisnuit (dozele,ritmul administrarii)al acestor bolnavi preparatele se retin usor in organism si are loc cu evolutia excesiva a reactiilor farmacologice si toxice.

66. Epurarea medicamentelor- prezentare generala.

67. Caile si mecanismele de eliminare ale s.m. din organism.

10

Substanta medicamentoasa,metabolitii lor, conjugatii se elimina pe diferite cai insa rolul hotarator in asigurarea procesului de eliminare il au rinichii.Circa 90% din substanta medicamentoasa se elimina prepoderent prin rinichi .

Caile de eliminare:1. Prin urina:-filtrare glomerulara-secretie tubulara -resorbtie tubulara2. Prin cale digestiva:-secretia salivara-mucoasa gastrica-bila-rectal3. Prin calea respiratorie:-secretie nazala-secretie bronsica-epiteliu alveolar 4. Prin lapte:-secretia laptelui5. Cutanata -secretie sudoripara -descuamarea celulelor epidermisului(cornoase etc.)-glandele sebacee

68. Eliminarea renala a s.m.Mecanismele de eliminare si resorbtie Caracterizarea:1.filtrare glomerulara –substantele hidrosolubile 2.secretie tubulara : -pasiva-substantele liposolubile -activa-substante cu structuri speciale prin intermediul sistemelor membranare

active, nespecifice, specializate pentru acizi si baze 3.reabsorbtia tubulara :-pasiva -substantele nedisociate la pH-ul urinei (4,5-7,5) -activa-cu ajutorul sistemelor membranare active-substantele ionizate sau

macromoleculare

Factorii ce influenteaza-diureza –volumul de urina eliminat ce variaza in dependenta de fluxul renal, starea de hidratare a

organismului si cea functionala a rinichilor,varsta.-pH-ul urinei influentiaza gradul de ionizare si respectiv procesul de reabsorbtie tubulara.Substantele

bazice se elimina la un pH acid iar cele acide la un pH bazic -mecanismul de eliminare – eliminarea cea mai intensa se constata prin secretia tubulara iar reabsorbtia

tubulara dimpotriva se opune proceselor de excretie.

11

-distributia in sectoarele hidrice – viteza de eliminare este invers proportionala cu numarul de sectoare hidrice in care se distribuie preparatul si cu Vd al acestuia.

-cuplarea cu proteinele – cu cat mai intens se cupleaza cu proteinele tisulare si plasmatice, cu atat mai lent se elimina.

-varsta – se constanta diminuarea fuctiei renale la varstnici -starile patologice – in insuficienta renala,cardiaca, hiper/hipotensiune arteriala, starea de deshidratare si

utilizarea concomitenta a altor medicamente.

69. Eliminarea s.m. pe cale digestiva.Mecanismele eliminarii :1.Secretia salivaraParticularitati :-studiul profilului farmacocinetic -monitorizarea farmacoterapiei cu determinarea concentratiei medicamentului (la

copii ) sau formei libere necuplate cu proteinele plasmatice - test de diagnostic a starii circulatiei sanguineSubstante: Pb, Hg, metale grele, alcool etilic, uree (metabolizare defectuoasa a substantelor proteice)2.Prin mucoasa gastrica : Particularitati: - prin difuziune simpla -posibilitatea participariii in ciclul enterogastric cu prelungirea duratei de actiune -posibilitatea diminuarii simptomelor intoxicatiei prin spalaturi gastrice . Substante: -substante bazice nedisociate la pH 7,4 al plasmei3.Prin bila -eliminarea la nivelul hepatocitului prin mecanisme fiziologice active - posibilitatea participarii la ciclul entero-hepatic -tratamentul afectiunilor biliare (infectiilor )-pentru efectuarea unor metode de diagnostic (colecistografia )-acumularea medicamentului in perioada de concentrare a bilei in vezica biliara, in perioada dintre mese -posibilitatea unor efecte toxice in obstructia biliara -realizarea de concentratii mari si prelungirea T1/2Se elimina: acizi, baze, glucuronoconjugati, hidrati de carbon.Rectala :-eliminarea substantelor reabsorbite la administrare orala /cele eliminate prin bila -insolubile (carbune,ulei de parafina, ) antiacide (saruri de bismut,caolin)sulfamide intestinale-solubile dar ce nu se absorb (aminoglicozidele , MgSO4)

70. Eliminarea s.m. prin calea respiratorie.Mecanisme:-prin secretie nazala-prin secretia glandelor bronsice-prin epiteliul alveolarSubstantele eliminate :-ioduri

12

-volatile si sublimabile (expectorante)-anestezice gazoase si volatileParticularitati:-efect pozitiv in cazul expectorantelor-efect nedorit de congestive pulmonara sau iritatia mucoaselor

71. Eliminarea s.m. pe cale cutanata.Mecanisme:-Prin secretia glandelor sudoripare si sebacee- prin descuamarea tesuturilor pielii(celule cornoase)Substante eliminate:-substante volatile, uree, ioduri, arsen, metale grele si griseofulvina.Particularitati:-efect pozitiv in tratamentul dermatomicozelor-depistarea unor compusi in piele,par indeosebi in intoxicatii

72. Eliminarea s.m. prin lactatie.Mecanisme:-La nivelul epiteliului glandelor mamare(laptele are un pH mai acid ca plasma 6,2-6,6)Particularitati:-cale nedorita-efecte farmacodinamince si toxice la sugarSubstante eliminate:Substante bazice:-alcool-alcaloizi(cafeina, nicotina,codeina, morfina, atropina)-bromuri, sedative;-Purgative(fenoftaleina)-antiepileptica(fenitoina,fenobarbital)

73. Avantajele aerosolilor.Asigura o administrare comoda la nivelul arborelui respirator, acceptata de pacienti;Substantele active evita bariera hepatica si actiunea sucurilor digestive;Absorbtia medicamentelor pe cale transpulmonara este comparabila cu cea obtinuta pe cale parenterala.

Substantele medicamentoase ca aerosoli administrate la acest nivel vor fi utilizate in foze reduse fata de alte cai de administrare.

Dispozitivele corespunzatoare pot asigura si o dozare exacta a medicamentului;In functie de marimea particulelor substantei active, se poate dirija nivelul de penetratie in arborele

respirator (fose nazale, faringe, laringe, trahee, bronhii, bronhiole, canale alveole si alveole pulmonare);Constituie o forma de administrare directa a substantelor medicamentoase pe piele si mucoase;Medicamentul nu se poate contamina in sistemul de dispozitive in care este conditionat.

74. Dezavantajele aerosolilor.

13

Dezavantajul aerosolilor este determinat de dispozitivele in care se face conditionarea primara, ce cuprind si sistemul de pulverizare a medicamentului. Acest dispozitiv va ridica pretul medicamentului;

Anumite tipuri de aparate necesita personal calificat pentru functionarea si intretinerea acestor dispozitive.

75. Clasificarea aerosolilor.- Se poate face in functie de diverse criterii: marimea particulelor, numarul fazelor in sistemul eterogen,

modul de administrare, metoda de preparare.

A. In functie de diametrul particulelor fazei dispersate aerosolii sunt:1. Aerosoli adevarati, cu diametrul particulelor de 0,05-5 microni; sunt destinati administrarii

transpulmonara;2. Pseudoaerosolii cu diametrul particulelor disperse cu valori peste 5 microni, destinati pielii si

mucoaselor; acest tip de aerosoli va utiliza ca medii de dispersie nu numai aer ci si hidrocarburi fluorurate, azot etc.

B. In functie de numarul fazelor componente, aerosolii sunt:1. Aerosoli bifazici, in care o faza interna este dispersata in cea externa (solid/gaz sau lichid/gaz);Aerosolii bifazici sunt constituiti dintr-o solutie a componentelor active in propulsorul lichid sau vaporii

acestuia. Solventul este alcatuit din gazul propulsor sau dintr-un amestec format din gazul propulsor si unii cosolventi: alcool, propilenglicol, PEG;

2. Aerosoli trifazici la care se adauga o faza nemiscibila cu cele doua componente, avand un continut cu cele 3 stari de agregare (gaz/lichid/solid sau 2 lichide nemiscibile si gaz);

Sistemele trifazice sunt alcatuite dintr-o suspensie sau emulsie a componentelor active asociata cu gazul propulsor, realizandu-se in primul caz cele trei faze din solid, lichid, faz, iar in cazul emulsiilor, cele trei faze sunt formate din lichidele nemiscibile si gaz.

C. Dupa modul de aplicare, aerosolii pot fi considerati:1. Aerosoli de uz intern – cei inhalati si care isi exercita actiunea la nivelul cailor respiratorii;2. Aerosoli de uz extern – sunt cei aplicati pe piele si mucoase (nazala, bucala, vaginala, auriculara).D. Aerosoli naturali si artificiali:- Aerosoli naturali care sunt mai frecvent intalniti la mare sau la munte;

- Aerosoli artificiali care sunt produsi de aparate, care se bazeaza pe folosirea aerului comprimat, la o presiune mai mare de 2-3 atmosfere, care disperseaza fin, in microparticule, mediul lichid, respectiv substanta chimica, pe care am introdus-o in aparat si pe care dorim sa o inhalam. Din punct de vedere al accesibilitatii, obtinerea si folosirea aerosolilor artificiali este mult mai facila, singurul impediment ar fi achizionarea unui aparat de aerosolizare.

76. Vascularizatia plamanilor.Plamanul are o dubla vascularizatie: functionala si nutritiva;Vascularizatia functionala realizeaza schimburile gazoase si este reprezentata de trunchiul pulmonar si

venele pulmonare care alcatuiesc mica circulatie.Vascularizatia nutritiva face parte din marea circulatie si este reprezentata de arterele si venele bronsice.

14

77. Ventilatia pulmonara.Este procesul prin care se realizeaza circulatia alternativa a aerului intre mediul ambiant si alveolele

pulmonar, antrenand astfel patrunderea aerului bogat in oxigen catre alveole si eliminarea dioxidului de carbon catre exterior.

78. Miscarile ventilatorii.Circulatia alternativa a aerului se realizeaza ca urmare a variatiilor ciclice ale volumului cutiei toracice

urmate difel de miscarea in acelasi sens a plamanului care este solidarizat de aceasta prin intermediul foitelor pleurale. Variatiile ciclice ale volumului aparatului toraco-pulmonar se realizeaza in cursul a doua miscari de sens opus, definite ca miscarea insiratorie si miscarea expiratorie.

79. Volumele si capacitatile pulmonare.In cursul miscarilor ventilatorii, patrund si ies din plamani cantitati de aer a caror marime este in functie

de talia persoanei, de varsta, de sex, de postura etc si a caror cuantificare poate aduce informatii asupra integritatii aparatului toraco-pulmonar. Evaluarea volumelor se face prin spirometrie si mai ales prin spirografie; spirometria se efectueaza cu ajutorul spirometrelor.

80. Sterilitatea. Definitie. Forme farmaceutice sterile.Este o exigenta fundamentala pentru a evita infectarea la administrarea medicamentului prin injectare;Starea sterila este definita prin absenta de microorganisme vii si nu este posibila decat in cazul unor

masuri de protectie;Formele farmaceutice parenterale sunt preparate printr-o metoda care asigura sterilitatea si evita prezenta

de contaminanti, pirogene cat si dezvoltarea de mici organisme numita metoda aseptica.Exemple: picaturi oftalmice, unguente oftalmice, injectii i.v., perfuzii etc.

81. Ce este metoda aseptica?Asepsia = ansamblu de masuri utilizate pentru a impiedica aportul exogen de microorganisme sau virisuri

intr-un organism viu, mediu inert, preparat medicamentos. Este realizata printr-o serie de metode fizice si chimice cat si printr-o serie de precautii din care se evita patrunderea microorganismelor.

Formele farmaceutice parenterale sunt preparate printr-o metoda care asigura sterilitatea si evita prezenta de contaminanti, pirogene cat si dezvoltarea de mici organisme numita metoda aseptica.

82. Formularea medicamentelor injectabile.In formularea preparatelor injectabile se va tine seama de calea de administrare;In functie de calea de administrare se alege si forma farmaceutica a medicamentului ce urmeaza a fi

injectat: solutii, suspensii, emulsii, pulberi, natura vehicolului si pH.- Pentru perfuzii trebuie respectate aceleasi exigente privind componentele (SA si auxiliare) ca si la

solutiile injectabile.Prepararea perfuziilor- La preparare se iau precautiile necesare pentru asigurarea stabilitatii fizico-chimice, microbiologice si

biologice. SA se dizolva sau se emulsioneaza in apa pentru preparate injectabile si solutia, respectiv emulsia se completeaza la volumul specificat (m/v).

15

- Dpdv tehnologic, prepararea este asemanatoare solutiilor injectabile;

- Solutiile perfuzabile hipotonice se izotonizeaza.

- La prepararea perfuziilor nu se admite adaos de solutii tampon pentru ajustarea pH-ului sau conservanti antimicrobieni;

- pH-ul solutiilor perfuzabile trebuie sa fie aproape de neutralitate daca nu se prevede altfel;

- continutul in SA se exprima in unitati de masa pentru 1000 mL solutie, in milimoli pe 1000 mL solutie sau miliechivalenti (mEq/L) pe 1000 mL solutie. Continutul in substante energetice se exprima uneori in calorii (cal).

83. Preparate perfuzabile- avantaje.- Administrarea perfuziilor prezinta urmatoarele avantaje:

- Au multiple utilizari (tratament medicamentos, alimentatie parenterala etc);

- Produc efect sistemic direct;

- Reprezinta un mijloc eficace de tratament pentru volnavii in stari de inconstienta;

- Efect rapid.

84. Preparate perfuzabile- dezavantaje.- Administrarea presupune personal calificat;

- Administrarea se poate face sub stricta supraveghere medicala;

- Datorita volumului mare administrat pot produce tulburari cardiovasculare sau alte complicatii;

- Pret de cost ridicat;

- Risc de septicemie, hepatita etc in cazul administrarii incorecte.

85. Emulsii parenterale- caracterizare generala.Emulsii parenterale – sunt forme eterogene (U/A) care contin o faza interna lipofila (ulei de soia, bumbac,

susan in procent de 10-20%), emulgatori (lecitina, polisorbati) si o faza externa hidrofila (apa). In modul acesta sunt prelucrate lipidele care au valoare energetica mai mare decat glucidele si proteinele. La preparare se impun exigente si anume: particuelel faei interne sa nu depaseasca 5 microni. In cazul nerespectarii acestor prevederi, pot aparea complicatii grave (chiar embolii grasoase. In afara de importanta lipidelor ca aport ridicat de calorii, emulsiile parenterale U/A prezinta avantajul ca sunt lipsite de efecte osmotice si nu irita endoteliul venos. Administrarea emulsiilor parenterale trebuie sa se faca incet si nu trebuie facuta timp indelungat. Industria produce emulsii parenterale tipizate sub diferite denumiri comerciale.

86. Echivalenta farmacologica.Este cand exista doua forme farmaceutice care contin substante diferite, dar care sunt capabile sa produca

acelasi efect farmacodinamic.

87. Echivalenta chimica.Este prezenta la doua forme farmaceutice diferite, dar care contin aceleasi doze din aceleasi substante

medicamentoase.

88. Echivalenta farmaceutica.

16

Este cand exista doua forme identice cu aceleasi doze de substanta activa, dar care pot diferi din punct de vedere al auxiliarilor utilizati.

89. Echivalenta biologica (bioechivalenta).Este cand exista doua forme identice sau diferite care contin aceeasi substanta in cantitati identice si care

administrate pe aceeasi cale realizeaza aceleasi concentratii sangvine in acelasi timp.

90. Utilitatea cunoasterii biodisponibilitatii din punct de vedere farmacoterapic.Variaţii ale biodisponibilităţii medicamentelor pot fi rezultatul modificării unor parametri farmacocinetici, ca de exemplu: latenţa, durata şi intensitatea efectului

terapeutic, cleareance-ul etc., cu consecinţe asupra efectului terapeutic al substanţelor medicamentoase.În funcţie de modul în care sunt afectaţi parametrii farmacocinetici, pot rezulta următoarele situaţii, şi

anume: a. întârzierea efectului terapeutic prin scăderea vitezei de absorbţie, evident mai ales la substanţe

medicamentoase cu debut rapid, ca de exemplu: analgezice, hipnotice etc.b. diminuarea efectului terapeutic prin scăderea cantităţii de substanţă absorbită şi diminuarea

concentraţiei sanguine la echilibru (Css), când administrarea se face în doze repetate la substanţe administrate în boli cronice, ca de exemplu: antihipertensive, antidiabetice, antiaritmice, antitiroidiene etc.

c. apariţia unor efecte adverse locale datorită scăderii vitezei de absorbţie prin creşterea timpului de stagnare la locul administrării (tetraciclina, doxiciclina etc.)

d. apariţia unor efecte adverse sistemice prin supradozare (creşterea vitezei de absorbţie), mai ales la medicamente cu indice terapeutic scăzut, ca de exemplu: digoxina, fenitoina etc.

Există substanţe medicamentoase la care diferenţa de biodisponibilitate între diferitele forme este mare, ca de exemplu: digoxina, cloramfenicolul, acidul acetilsalicilic, neostigmina etc.

Datorită problemelor legate de fluctuaţii ale biodisponibilităţii diferitelor forme farmaceutice, conţinând aceeaşi substanţă activă, se recomandă următoarele:

- înlocuirea de către farmacist a unui medicament cu alt medicament se poate realiza numai în cazul în care medicamentele respective sunt bioechivalente;

- nu este recomandată substituirea diferitelor medicamente, chiar dacă conţin aceeaşi substanţă medicamentoasă în cazul în care: substanţa medicamentoasă conţinută are indice terapeutic mic, medicamentul este o formă retard, substanţa medicamentoasă are aspecte particulare din punct de vedere farmacocinetic şi în cazul în care medicamentele respective sunt utilizate în tratamentul unor boli cu indice de mortalitate ridicat, ca de exemplu: cardiotonice, antianginoase, antidiabetice etc.

91. Biodisponibilitatea absoluta.Este reprezentată de cantitatea de substanţă medicamentoasă care este absorbită şi distribuită de la locul

administrării în teritoriul afectat. Determinarea concentraţiei substanţei medicamentoase în biofază este de cele mai multe ori foarte

dificil de determinat sau chiar imposibil. Avem însă la îndemână determinarea concentraţiei substanţei medicamentoase în plasmă (circulaţia arterială, venoasă), ştiind că această concentraţie este în echilibru cu concentraţia substanţei medicamentoase la locul de acţiune. Pentru determinarea biodisponibilităţii absolute, a unei forme farmaceutice cu o altă administrare decât intravasculară, se ia ca şi cale de referinţă calea intravasculară. Calea de referinţă absolută este calea intraarterială, cale în care este eliminat atât primul pasaj intestinal, hepatic şi pulmonar. Această cale este dificil de abordat datorită unor neajunsuri. De aceea, în mod frecvent se utilizează, ca şi cale de referinţă absolută, calea intravenoasă.

17

Biodisponibilitatea se determină pe un anumit număr de indivizi, care corespund din punct de vedere fiziologic pentru asemenea testări şi care se angajează să respecte condiţiile impuse de studiu, în urma semnării unui consimţământ informat.

Pentru determinarea biodisponibilităţii absolute se utilizează următoarele relaţii:- BD abs. =[cantitatea absorbită din preparatul testat / cantitatea absorbită din preparatul administrat

intravenos] x 100;- F = ASC p.o. / ASC i.v. [9];- F = ASC p.o. / ASC i.a. [9];- F = fracţie de substanţă absorbită peroral;- ASC = aria de sub curbă; - p.o. = peroral;- i.v. = intravenos;- i.a. = intraarterial. În situaţia în care nu se pot utiliza aceleaşi doze pentru ambele căi şi pentru substanţe

medicamentoase cu farmacocinetică liniară, formulele anterioare se pot corecta în următorul mod:

; [9]

în care D = doza Valoarea lui F trebuie să fie cât mai aproape de 1. Variaţii acceptabile ale lui F sunt între 0,75-1Există medicamente cu biodisponibilitate absolută per os foarte mare (F>0,9). În continuare sunt

prezentate substanţe medicamentoase cu biodisponibilitate per os foarte mare şi F>0,9 ca de exemplu: amoxicilina, cefalexina, clonidina, indometacin, metronidazol, fenobar- bital, sulfametoxazol, trimetoprim, teofilină, acid valproic etc.

Când la administrarea per os biodisponibilitatea absolută este mai mică decât 75% (F< 0,75), datorită unei absorbţii incomplete sau datorită unor biotransformări, în cazul primului pasaj se impune să fie luate următoarele măsuri de ordin terapeutic:

- alegerea altei căi de administrare, ca de exemplu în cazul: nitroglicerinei, izoprenalinei, care se administrează sublingual;

- administrarea per os a unor doze mai mari, pentru atingerea concentraţiei sanguine a medicamentelor în domeniul terapeutic, ca de exemplu: oxacilina, neostigmina, nifedipina etc.

Pentru substanţe medicamentoase cu F<0.75 se impune determinarea detaliată a biodisponibilităţii absolute.

Există substanţe medicamentoase care suferă un prim pasaj puternic la administrarea perorală, ca de exemplu: hormoni polipeptidici (insulină, ACTH), hormoni steroizi sexuali (testosteroni] etc.

92. Biodisponibilitatea relativa.Pentru determinarea biodisponibilităţii relative, se utilizează următoarele relaţii:

18

, în care:

ASCT = aria de sub curbă a preparatului testat,ASCR = aria de sub curbă a preparatului de referinţă. Biodisponibilitatea relativă se determină în următoarele situaţii: - când substanţa medicamentoasă nu poate fi administrată intravascular;- când se evaluează biodisponibilitatea unei substanţei medicamentoase administrate pe două căi

diferite;- când se studiază biodisponibilitatea unui produs generic comparativ cu produsul inovator (leader -

primul produs introdus în terapie). Pentru determinarea biodisponibilităţii relative este nevoie, în afară de determinarea ASC (care

exprimă cantitatea de substanţă medicamentoasă absorbită), şi de viteza cu care substanţa medicamentoasă este transferată în circulaţia sistemică.

Chiar dacă două suprafeţe ASC sunt egale, ele pot diferi ca poziţie în grafic, datorită modului de realizare a ASC în raport cu timpul.

93. Biodisponibilitatea optima.Prin determinarea biodisponibilităţii optime se evaluează două forme farmaceutice, dintre care una este

forma de referinţă cu biodisponibilitate maximă. Scopul determinării este găsirea formei cu biodisponibilitate optimă pentru o anumită cale de administrare. În continuare se va prezenta în ordine descrescătoare biodisponibilitatea relativă optimală a diferitelor forme farmaceutice administrate per os:

- soluţie apoasă;- emulsie U/A;- soluţie uleioasă;- emulsie A/U;- suspensie apoasă;- suspensie uleioasă;- pudră;- granule;- comprimate, capsule;- forme cu eliberare prelungită;- forme cu eliberare controlată. Chiar dacă, în general, este valabilă ordinea prezentată anterior, totuşi ea prezintă relativitate,

deoarece este dependentă atât de substanţa medicamentoasă respectivă, cât şi de substanţele auxiliare utilizate.

94. Factorii care influenteaza biodisponibilitatea. Biodisponibilitatea substanţelor medicamentoase este dependentă de diferiţi factori, şi anume:- factori dependenţi de medicament: factori dependenţi de substanţa medicamentoasă: a. gradul de dispersie al SM;b. solubilitatea substantelor; (starea fizica a SM, structura chimica, gradul de disociere);

19

c. marimea moleculei;d. doza. factori dependenţi de forma farmaceutică.- factori dependenţi de organisma. tipul de membrana biologica;b. pH-ul lichidelor apoase aflate în contact cu membranele absorbante;c. Variaţii ale pH-ului gastric cu implicaţii asupra biodisponibilităţii;d. Numărul de membrane traversate;e. Suprafaţa membrane;f. Existenţa membranelor biologice subţirig. Timpul de contact;h. Vascularizaţia şi debitul circulator local;i. Efectul primului pasaj (intestinal, hepatic, pulmonar);j. Modul de administrare.k. Factori fiziologici si patologici;

- factori dependenţi de alte condiţii:a. Factori dependenţi de asocierea medicament – medicament;b. Factori dependenţi de interacţiuni medicament-alimente;

95. Modelul monocompartimental.În mod convenţional, pentru acest tip de model se consideră organismul ca un singur compartiment,

deziderat realizat la substanţe medicamentoase care se distribuie uniform în toate compartimentele hidrice. Acest compartiment este caracterizat prin doi parametri: volumul compartimentului (volumul de distribuţie.); şi concentraţia substanţei medicamentoase în interiorul comparti- mentului.Dacă organismul este format dintr-un singur compartiment, atunci epurarea este singurul proces prin care

scade concentraţia medicamen- tului. Această afirmaţie este prezentată în figura nr. 3.15.

Absorbţie

Ka

20

Compartiment central

Ke

Eliminare

96. Modelul bicompartimentalMajoritatea medicamentelor nu se distribuie uniform, fapt pentru care este necesar un model mai complex

decât cel monocompartimental. Distribuţia în sânge şi ţesuturi nu este instantanee.Modelul bicompartimental are un compartiment central (spaţiul i.v.) + unele ţesuturi în care substanţa

medicamentoasă difuzează rapid şi un compartiment periferic format din restul ţesuturilor, cu care compartimentul central este în echilibru.

Absorbţie

KaCompartimentCentral

K1;2 Compartiment

Periferic Ke K2;1

Eliminare

Figura nr.3.16. Modelul farmacocinetic bicompartimental

Între compartimentul central şi cel periferic pot exista, din punct de vedere al instalării echilibrului, două situaţii, şi anume:

echilibrare rapidă (în acest caz fiind vorba de un compartiment periferic superficial), echilibrare lentă (în acest caz fiind vorba de un compartiment periferic profund).

97. Modelul multicompartimental.Pentru substanţele medicamentoase cu indice terapeutic mic sau pentru evidenţierea eliminării substanţei

medicamentoase în secreţia lactată se utilizează modelul multicompartimental pentru studiul cineticii acestora în diferite ţesuturi.

98. Formulari masticabile- aspecte biofarmaceutice.Se pot utiliza comprimate de mestecat, destinate administrarii unor medicamente in cazul in care pacientii

nu pot inghiti comprimatele. In aceste cazuri se formuleaza comprimate cu rezistenta mecanica mai mica, avand excipienti cu gust placut, edulcoranti necariogeni (manitol), edulcoranti sintetici si aromatizanti. Ca

21

substante medicamentoase se pot asocia unele care nu au indice terapeutic mic (vitamina C, acid acetilsalicilic etc.). aceste medicamente sunt de fapt medicamente perorale cu actiune generala.

99. Comprimate pentru supt- aspecte biofarmaceutice.Sunt comprimate cu actiune locala la nivelul cavitatii bucale, de obicei antiseptica (ambazona, borat

fenilmercuric, uleiuri volatile, anestezice locale, antibiotice de uz oral etc.). se formuleaza cu excipienti placuti la gust, dar care sa confere o rezistenta mecanica mare si un timp de dezagregare prelungit. Se pot folosi in acelasi scop si pastile, obtinute prin turnarea in matrite a unor formulari pe baza de zahar (asemanatoare bomboanelor dropsuri).

100. Comprimat bioadeziv aplicabil pe mucoasa bucala- caracterizare.Aceste preparate, de obicei comprimate, contin pe langa SM si excipienti care dupa imbibare manifesta o

adeziune crescuta fata de mucoasa, prelungind stationarea la locul de aplicare in scopul exercitarii unui efect de mai lunga durata. Astfel de excipienti sunt acidul poliacrilic (Carbopol), tragacantha, hidroxipropilmetilceluloza etc. O astfel de medicatie este posibila cu nitroglicerina, produsul fiind plasat intre buza si gingie, sau intre gingie si mucoasa obrazului. Cedarea SM poate prezenta variatii intre subiecti, ea fiind mai mare in cazul in care acestia vorbesc mai mult, fapt care creste eroziunea comprimatului.

O alta formulare a unui comprimat bioadeziv a fost cea comercializata in Japonia, continand fie un corticosteroid, dexametazona, pentru aplicare pe afte, fie cu prostaglandina PGD2alfa pentru indepartarea ortodontica a dintilor sau cu lidocaina, ca anestezic local. In aceste cazuri comprimatul este constituit din 2 straturi: unul cu polimer bioadeziv impreuna cu SM, iar cel de-al doilea alcatuit dintr-un excipient inert, lactoza, spre a usura aplicarea la locul de actiune. Dupa o presare cu degetul a comprimatului pe locul dorit, are loc imbibarea polimerului bioadeziv care mentine apoi produsul medicamentos atasat pe mucoasa, o perioada mai lunga.

O formulare bioadeziva continand un corticosteroid (acetat de hidrocortizona) si un antibiotic sau chimioterapic (sulfat de neomicina, metronidazol, tetraciclina) s-a preparat prin incorporarea acestora impreuna cu polimeri bioadezivi (acid poliacrilic, hidroxipropilceluloza, polivinilpirolidona etc.) intr-o baza anhidra lipofila. Dupa aplicarea produsului in cavitati hemoragice dupa interventii de chirurgie maxilo-faciala, in special in care exista dificultatea formarii si pastrarii cheagului de sange, acest preparat a dovedit o prelungita adeziune si efecte antimicrobiene si antiinflamatorii notabile. Preparatul s-a dovedit un sistem bioadeziv protector alveolar la pacienti expusi alveolitei postextractionale uscate.

101. Cum influenteaza motilitatea intestinala absorbtia s.m. in intestinul subtire ?Motilitatea intestinala are un rol important in absorbtie. Ea se caracterizeaza prin grupe de 1-3 contractii

secventiale separate de 5-40 secunde de inactivitate. Numarul de contractii este determinat de natura fizica si chimica a alimentelor. Hidratii de carbon stimuleaza cel mai mare numar de contractii, iar numarul lor descreste sub influenta proteinelor si lipidelor. Tipul contractiilor este de segmentare si peristaltice. Peristaltismul intestinal este o continuare a celui gastric. Faza I este lipsita de activitate, faza a II-a demareaza activitatea, faza a III-a este perioada de activitate intensa dupa care in faza IV activitatea inceteaza. Activitatea interdigestiva dureaza cca 150 de minute; cand un complex ajunge in ileon altul incepe in duoden. Intensitatea undei scade spre ileon.

102. Exemple de contaminanti alimentari.

22

Pesticide, DDT, lindan, aldrin, dieldrin. Daca ajung in organism pot determina inductie enzimatica. In consecinta pot micsora concentratiile plasmatice ale fenobarbitalului, difenilhidantoinei. Alcoolul poate micsora timpul de injumatatire al tolbutamidei.

103. Exemple de inhibitori de momoaminooxidaza.Pargilina, fenelzina, nialamida, tranilcipromina, izocarboxazid.

104. Exemple de alimente cu caracter acid.Produse animaliere (carne, oua, branza); vegetale (arahide, nuci); fructe (afine, prune); cereale si derivate

(paine, macaroane, prajituri).

105. Exemple de alimente cu caracter alcalin.Produse lactate (lapte, smantana, unt); fructe uscate (castane, migdale, nuci de cocos); vegetale (toate

felurile, exceptie porumb, linte); fructe (toate tipurile exceptie prune, afine).

106. Ce reprezinta « sindromul restaurantelor chinezesti » ?Utilizarea excesiva a unui aditiv alimentar, glutamatul L-monosodic, existent in concentrate uscate pentru

supe, poate conduce la dureri de cap, senzatie de arsuri la extremitati, presiune faciala, dureri pseudoanginoase etc. („sindromul restaurantelor chinezesti” in care produsul se foloseste in mod curent). Efectul pare a fi legat de o hiponatremie severa.

107. Care sunt alimentele care pot modifica timpul de protrombina ?Alimentele de origine vegetala pot avea repercursiuni in terapia anticoagulanta. Produse vegetale de tipul

spanac, varza etc., pot modifica timpul de protrombina al unor pacienti stabilizati cu o terapie anticoagulanta, datorita continutului bogat de vitamina K al acestor vegetale.

108. Care sunt bacteriile anaerobe existente la nivelul colonului ?Cele mai importante bacterii anaerobe sunt Bacteroides sp. si Bifidobacterium.

109. Care sunt bacteriile aerobe existente la nivelul colonului ?Escherichia coli, enterococi si Lactobacillus.

110. Forme farmaceutice utilizate in tratamentul colonului prin administrare rectala.Tratamentul colonului prin administrare rectala:- Se folosesc: a. Microclisme medicamentoase (eneme);b. Spumele medicamentoase aplicate rectal.- Exista cercetari care dovedesc absorbtii bune rectale pentru substante precum: morfina, 6-

mercaptopurina, salbutamol etc.;- Nifedipina in baze de supozitor constituie din polietilenglicoli s-a absorbit rapid, realizand

concentratii plasmatice utile in tratament de urgenta antihipertensiv.

111. Caracterizarea glandelor sudoripare.

23

Glandele sudoripare sunt tubuloase, cu partea secretorie in forma de tub incolacit (glomerul secretor) situata in stratul subcutanat sau in stratul profund al dermului. In corp sunt cca 3 milioane de astfel de glande. Secretia lor contine 99% apa si alti componenti minori, are un pH de aproximativ 5.

112. Caracterizarea glandelor sebacee.Glandele sebacee anexate radacinii parului sunt de tip acinos, situate in derm, cu dimensiuni 0,2-2 mm.

Produsul de secretie, sebum, se elimina la radacina parului si suprafata pielii printr-un canal excretor scurt. Sebumul contine trigliceride, esteri grasi, scualen, esteri de colesterol si colesterol. Lipidele mentin un pH de cca 5 la suprafata pielii.

113. Exemple de acceleratori de penetrare ai pielii.Tensioactivii se pare ca determina o hidratare dar si o modificare conformationala a proteinelor prin care

se explica efectul lor de promotori ai transportului cutanat. Laurilsulfatul de sodiu, cel mai puternic tensioactiv, denatureaza proteinele, produce o hidratare suplimentara ceea ce usureaza transferul, dar aplicat in produse un timp mai indelungat are efecte iritante.

Cea mai importanta clasa de acceleratori de penetrare este cea care fluidizeaza canalele lipidice. Dimetilsulfoxidul, decilmetilsulfoxidul si Azona (azacicloalcan-2-ona) actioneaza astfel. Totusi, DMSO desi bun solvent, are actiune iritanta. Propilenglicolul singur sau asociat cu Azona are efecte favorabile asupra absorbtiei.

114. Factori care duc la cresterea absorbtiei s.m. prin piele.Varsta pielii determina un grad diferit de penetrare. La nou nascuti stratul cornos nu este pe deplin

dezvoltat, deci este posibila o absorbtie mai rapida si mai intensa. Efectul poate fi favorabil pentru absorbtia unor SM, dar poate determina chiar si intoxicatii (hexaclorofen in concentratii mari). La adulti si batrani stratul cornos este mai putin hidratat, ceea ce duce la cresterea functiei bariera.

Regiunea anatomica pe care se aplica preparatul medicamentos are grosimi diferite si determina absorbtia cu viteze diferite. Zona plantara, palmara este o bariera mai puternica pentru absorbtie decat zona anterioara a bratelor, zona auriculara, zona presternala, spatele.

Preparatele oclusive pot creste semnificativ absorbtia in multe cazuri. Un unguent gras impiedica perspiratia, apa se acumuleaza in stratul cornos, creste hidratarea acestuia, ceea ce conduce la cresterea permeabilitatii atat pentru substantele polare cat si cele nepolare.

Cresterea temperaturii creste agitatia termica, difuzia moleculelor SM si transportul lor, modificand totodata si fiziologia pielii (fluxul sangvin), contribuind prin cresterea sa la cresterea absorbtiei cutanate.

Starea de boala poate influenta absorbtia cutanata. Inflamatia, dermatitele, cresc penetrarea chiar daca epiteliul nu este lezat.

115. Structura sistemului transdermic adeziv cu cedare controlata prin difuzie.Progresele in formularea formelor farmaceutice cutanate destinate absorbtiei sistemice o reprezinta

sistemele terapeutice transdermice. Acestea sunt alcatuite dintr-un rezervor medicamentos acoperit de un strat impermeabil, iar pe partea opusa o membrana polimerica sintetica avand o porozitate cunoscuta si un film adeziv pentru fixare pe tegument.

In alte sisteme terapeutice transdermice nu exista o membrana poroasa care sa controleze viteza de cedare ci aceasta este determinata de formularea matritei in care s-a incorporat substanta medicamentoasa. Cedarea este controlata prin difuzie.

24

116. Structura corneei.Corneea cuprinde mai multe tesuturi suprapuse, diferentiate si lipsite de vascularizatie. Nutritia sa se face

prin imbibare in lichidele inconjuratoare. In regiunea centrala are o grosime de 0,5 mm. De la exterior spre interior cuprinde: epiteliul, membrana Bowman, stroma, membrana Descemet si endoteliul.

Epiteliul este de natura lipofila si este format din mai multe randuri de celule, constituind cca 10% din grosimea corneei. Se regenereaza rapid. Stroma este de natura hidrofila si reprezinta cca 90% din grosimea corneei.

Se compune din lamele de colagen paralele unele fata de altele. Stroma este separata de epiteliu prin membrana Bowman si de endoteliu prin membrana Descemet, ambele formate din colagen. Endoteliul este un strat monocelular, avand un caracter lipofil ca si endoteliul. Este totusi mult mai permeabil decat epiteliul, reprezentand o bariera slaba. Endoteliul este in contact cu umoarea apoasa a camerei anterioare.

117. Caracterizarea injectiilor subconjunctivale.Solutiile injectabile si perfuzabile isi au rolul in tratamentul intraocular, mai ales in timpul interventiilor

chirurgicale pe ochi.

118. Caracterizarea colirelor - aspecte biofarmaceutice.- Se folosesc frecvent;

- Sunt ieftine;

- Durata actiunii este mica;

- Necesita administrari frecvente;

- BD este mica.

119. Unguentele oftalmice- aspecte biofarmaceutice.- Se prepara din excipienti sterilizati, netoxici, inerti, avand in asociere si emulgatori spre a favoriza

contactul cu moacasa hidrofila;- Produc dificultati in vedere si de aceea se aplica pe timpul noptii;

- Au avantajul unei durate prelungite de contact cu corneea.

120. Alergia la polen si influenta asupra absorbtiei s.m. la nivel nazal.Alergia la polen se manifesta printr-o rinoree si un clearance al mucusului mai rapid (3-6 minute),

probabil si prin alcalinizarea secretiei nazale care creste activitatea ciliara.

121. Substantele medicamentoase si adjuvantii folositi in picaturile pentru nas- aspecte biofarmaceutice.

Medicamentele administrate in afectiuni locale in nas sunt destinate in principal tratamentului unor alergii nazale (cromoglicat), pentru actiune decongestiva (efedrina) si cu actiune antiinfectioasa (neomicina).

Medicamentele administrate nazal pentru actiune sistemica sunt cele care dupa administrare perorala pot fi inactivate in tubul digestiv sau prin efectul primului pasaj hepatic. In aceasta categorie intra peptidele. S-au facut studii care au dovedit o absorbtie sistemica buna dupa administrarea nazala a propranololului, progesteronei, enkefalinelor, xilinei, nicardipinei, metoprololului, ergotaminei etc.

25

Deoarece mucoasa nazala are o capacitate de metabolizare redusa, se pot administra peptide pe aceasta cale. S-a constatat o buna absorbtie a hormonului luteininizant de cedare (LHRH), peptidei natriuretice, interferonului etc. Insulina, calcitonina au dat raspunsuri variabile. Prezenta unor acceleratori de absorbtie a condus la o crestere semnificativa a absorbtiei in aceste cazuri (saruri biliare, deoxicolat de sodiu). Calea nazala se dovedeste astfel o cale alternativa pentru administrarea unor medicamente, pentru care solutiile de pana in prezent ca forme farmaceutice si cai de administrare nu sunt cele mai corespunzatoare.

Prezenta agentilor de crestere a vascozitatii in picaturile pentru nas duce la o micsorare a clearance-ului solutiei aplicate, fara ca aceasta sa fie puternic semnificativa. In schimb, aplicarea unor produse bioadezive determina o stationare prelungita, cu posibilitatea unei cresteri a biodisponibilitatii sistemice.

122. Tipurile de preparate faramaceutice utilizate local la nivel nazal.Tipurile de preparate farmaceutice utilizate local- Sunt picaturile pentru nas si aerosolii;

- O picatura dintr-o solutie nu acopera integral suprafata mucoasei absorbante dar un exces (peste 100 microlitri) se elimina prin inghitire;

- Administrarea de aerosol (o apasare pe buton sau doua) ofera o distributie locala buna.

123. Caracterizarea mucoasei nazale. Substante care se absorb prin mucoasa nazala.Cavitatea nazalaCavitatea nazala este formata din cele doua fose nazale care comunica cu exteriorul prin nari si cu

faringele prin 2 orificii numite coane; la intrarea in nari, firele de par opresc impuritatile din aerul inspirat. Fosele nazale comunica si cu mici cavitati, pline cu aer, sapate in oasele din jur, numite sinusuri.

Fozele nazale sunt despartite de septul nazal si sunt captusite de mucoasa nazala, bogat vascularizata, care incalzeste aerul inspirat (este vorba de mucoasa respiratorie care captuseste partea inferioara a foselor nazale). Mucoasa nazala care captuseste partea superioara a foselor nazale se numeste mucoasa olfactiva (cu rol in olfactie/miros). Mucusul produs de celulele mucoasei nazale asigura umiditatea, retine praful si unele microorganisme.

Medicamente aplicate pe mucoasa nazala:- Tratamentul unor alergii locale (cromoglicat);

- Actiune decongestiva (efedrina);

- Actiune antiinfectioasa (neomicina).

- Sunt cele care, dupa administrarea perorala, pot fi inactivate in tubul digestiv sau prin efectul primului pasaj hepatic;

- In aceasta categorie intra peptidele;

- S-au facut studii care au dovedit o buna absorbtie sistemica dupa administrarea nazala in cazul propranololului, progesteronului, xilinei, nircadipinei, metoprololului, ergotaminei etc.;

124. Caracterizarea dispozitivului presurizat de conditionare si preparare a unui aerosol de inhalare.

In scopul eliberarii medicamentului sub forma de aerosol se folosesc:1. Recipiente presurizate de conditionare si preparare a aerosolilor, unele cu valva dozatoare;

26

2. Nebulizatoare;3. Inhalatoare pentru pulberi.

Recipientele presurizate- Folosesc drept propulsori hidrocarburi fluorurate si clorurate;

- Astazi se impun restrictii privind utilizarea lor, recomandarile UE si ANMDM fiind de inlocuire treptata a lor deoarece sunt implicati in teoria deteriorarii stratului de ozon din atmosfera pamantului;

- Alternativa o poate constitui folosirea inhalatoarelor de pulberi, sau inlocuirea cu alti propulsori care sa nu prezinte riscul de mai sus.

Inhalatoarele pentru pulberi- Au un dispozitiv tubular, cu un rotor actionat prin aspirare cu gura de catre pacient, care fluidizeaza o

pulbere medicamentoasa plasata in locasul de aerosolizare al dispozitivului.

Dispozitivele presurizate de aerosolizare- In cazul acestora este importanta constructia valvei care este responsabila de marimea particulelor

produse si forma jetului de particule eliminat la apasarea pe buton;- Un dispozitiv suplimentar aplicat la iesirea aerosolului, un prelungitor (spacer), permite depunerea

dupa formare a picaturilor mai mari, orientand spre caile respiratorii ale pacientului un aerosol cu o polidispersie mai redusa a particulelor si de finete dorita.

125. Structura sistemului terapeutic intrauterin Progestasert.- Dispozitivul comercializat Progestasert cedeaza 65 microni pe zi. Cedarea cu viteza constanta dureaza

aproximativ 1 an;- Progesterona se elimina din organism prin metabolizare. De aceea actiunea fertilizanta poate fi

asigurata doar de doze mari de progesterona sau de administrarea de levonorgestrel, un analog sintetic care rezista metabolismului hepatic;

- Dupa administrare, progesterona se elibereaza local, apoi este absorbita in circulatia generala si urmeaza apoi procesele farmacocinetice;

- Concentratiile uterine cu progesterona cresc iar efectul contraceptiv s-a dovedit clinic;

- S-au cercetat si fabricat si sisteme intrauterine de tip matrita, non-biodegradabile sau biodegradabile cu progesterona.

126. Caracterizarea glandelor salivare.Glandele salivare:a. Submandibulare; b. Parotide; c. Sublinguale

Parotida – cea mai mare, pereche;- Predominant seroasa;

- Ducte intercalate, lungi;

- Secretie apoasa;

- Parotina: mentine troficitatea smaltului dentar;

- Produsul de secretie: ductul Stenon, in cavitatea bucala.

27

Submandibulara – glanda pereche;- Predominant mixta;

- Ducte intercalate de dimensiuni medii;

- Bogata in tesut limfoid;

- Ductul principal: Wharton, orificii in vecinatatea frenului lingual.

Sublinguala:- Multipla, predominant mucoasa;

- Parenchim: acini mucosi, rar, micsti;

- Ducte intercalate foarte scurte;

- Duct principal: unic: Bartholin; multiplu: Rivinius.

Glandele salivare mici sunt situate in sau sub mucoasa orala. Glanda parotid si submaxilara produc o saliva apoasa, in timp ce glandele sublinguale produs mai ales o saliva vascoasa. Cantitatea de saliva produsa intr-o zi este de cca 1 litru. Debitul este de 0,5 mL/min dar in caz de stimulare ajunge la 7 mL/min. Saliva este hipotona (110-120 mOsm/L) si are pH intre 6,2-7,6, dar in jurul dintilor poate sa scada la pH=3-4 din cauza actiunii bacteriilor asupra glucidelor.

127. Tesutul epitelial al mucoasei orale- caracterizare.Tesutul epitelial al mucoasei orale este compus din celule scuamoase stratificate. In cazul palatului si

limbii sunt celule epiteliale cheratinizate, in timp ce la nivelul obrajilor sunt mai elastice si necheratinizate.

128. Cum poate fi masurata absorbtia bucala?Absorbtia bucala poate fi masurata. Metoda clasica consta in administrarea unei solutii medicamentoase

in gura subiectului, iar dupa mentinerea solutiei o anumita perioada de timp, se goleste si se recolteaza, gura se clateste, iar cantitatea de SM neabsorbita se determina cantitativ. Exista unele neajunsuri, determinate de faptul ca profilul concentratiilor absorbite in functie de timp se realizeaza din experimente separate, de posibilitatea inghitirii sau de schimbari in fluxul salivar.

129. Compozitia salivei.In compozitia salivei, pe langa apa intra o glicoproteina numita mucina, ioni, enzime: amilaza, ptialina

(care incep hidroliza poliglucidelor) si lipaza (care hidrolizeaza trigliceridele). Saliva contine lizozim, o enzima bactericida. Prezenta sa precum si a fluxului salivar scade concentratia bacteriilor prezente in gura care pot distruge tesutul si forma carii.

130. Caracterizarea modului in care se absorb nitratii organici la nivel sublingual si prin piele.Nitratii organici (nitroglicerina, dinitratul de isosorbid) se absorb rapid. Nitroglicerina administrata in

solutie alcoolica in doze de pana la 5 mg se absoarbe in 30-60 de secunde, mai rapid decat are loc absorbtia in plasturi (STT). In cazul administrarii nitratilor se cunoaste instalarea efectului de toleranta. Terapia prelungita cu nitroglicerina administrata bucal sau transdermic poate conduce la un astfel de efect. Administrarea bucala a nitroglicerinei produce un efect profilactic al crizelor de angina pectorala mai prelungit decat dupa administrare sublinguala, datorita unei durate mai mari de actiune. Pentru tratamentul crizelor, ambele cai de

28

administrare sunt comparabile ca efect, dar in general se prefera calea sublinguala. In acest caz este important ca medicamentul, de obicei un comprimat, trebuie sa se dezagrege intr-un timp foarte scurt. (sub 3-5 minute).

131. Exemple de steroizi care se absorb bine pe cale bucala.Steroizii se pot absorbi bine pe cale bucala. Deoxicorticosterona se absoarbe dar sunt necesare doze

triple fata de calea i.m. testosterona si metiltestosterona se absorb mai bine decat dupa administrarea perorala. In cazul metiltestosteronei exista un efect al primului pasaj heatic insemnat, incat medicamentul administrat per os are biodisponibilitate redusa. Administrarea bucala este eficienta, dar este important ca dezagregarea comprimatului sa fie lenta, pentru a elibera treptat hormonul, cerinta motivata de solubilitatea redusa in apa a acestuia. Daca dezagregarea este rapida, absorbtia bucala este insuficienta, iar prin inghitire nu se va putea evita efectul primului pasaj hepatic si micsorarea biodisponibilitatii. De aceea dezagregarea comprimatelor cu metiltestosterona ar trebui sa se se prelungeasca pana la 30-45 minute, comprimatul fiind plasat intre gingie si mucoasa bucala. O alternativa a acestui mod de administrare l-ar putea constitui administrarea orala cu doze superioare celei care determina saturarea enzimelor de metabolizare (cca 10 mg) la care sa se adauge doza terapeutica dorita (cel putin 10 mg hormon), deci, in total, 20 mg metiltestosterona.

132. Compozitia mucusului stomacal.Mucusul este alcatuit din galactoza, N-acetilglucozamina si fructoza. El protejeaza mucoasa gastrica fata

de autodigestia din pepsina si acid clorhidric. Se regenereaza continuu, turnoverul de la producere la digestie fiind de 4-5 ore.

133. Forme farmaceutice flotabile- aspecte biofarmaceutice.Forme farmaceutice cu retentie gastrica prelungita pot fi cele care asigura flotarea pe continutul gastric

fluid. Acest obiectiv este avantajos pentru produsele care contin SM acizi slabi solubili in apa. S-au preparat astfel de forme farmaceutice, capsule sau comprimate cu un continut de polimeri hidrodispersabili cu densitate mai mica decat apa si care se imbiba si floteaza in stomac (alginat de sodiu, hidroxipropilmetilceluloza etc.). Intrucat simpla flotare nu garanteaza remanenta gastrica, in lipsa bioadeziunii, intarzierea evacuarii gastrice este posibila doar dupa administrarea acestor preparate in prezenta alimentelor. Evacuarea gastrica a acestor forme farmaceutice unitare, flotabile sau ne-flotabile se faca dupa cca 2 ore la subiectii la ca s-au administrat pe stomacul gol, dar dupa cca 4 ore daca administrarea lor s-a facut impreuna cu alimente. Capsulele flotabile raman in stomac atata vreme cat alimentele sunt prezente in stomac. Administrate pe stomacul gol raman sub 2 ore in stomac in timp ce cu un pranz evacuarea lor poate intarzia pana la 12 ore (7-9 ore). Administrarea de 10 mL a unui lichid anti-reflux (Gaviscon lichid) pe stomacul gol s-a evacuat in cca 20 minute; administrarea sa cu 30 de minute inaintea unui pranz usor a prelungit sederea in stomac peste 3 ore.

Studii de biodisponibilitate a oxprenololului din comprimate flotabile cu oxprenolol administrate pe stomacul gol la voluntari sanatosi a condus la niveluri medicamentoase plasmatice asemenatoare cu cele obtinute dupa administrarea unor comprimate cu oxprenolol cu cedare rapida. In schimb, daca administrarea comprimatelor flotabile s-a facut cu alimente, BD oxprenololului a fost crescuta semnificativ.

134. Sisteme farmaceutice gonflabile- aspecte biofarmaceutice.Sistemele farmaceutice gonflabile reprezinta o modalitate de a creste rezidenta gastrica. Acest fapt se

poate realiza prin aceea ca prin imbibare si umflare diametrul lor crescut nu le permite sa treaca prin pilor.

135. Caracterizarea mucoasei intestinului subtire.

29

Mucoasa intestinului subtire este alcatuita din seroasa, tunica musculara, submucoasa si mucoasa. Mucoasa este acoperita de epiteliu, dintr-un singur strat de celule epiteliale cilindrice sau enterocite. El acopera criptele si vilii.

Mucoasa intestinului subtire are o suprafata mare, care este crescuta mult de cute sau plici circulare sau valvule conivente ale lui Kerckring, de vili si microvili (marginea in perie) si are o marime de cca 200 metri patrati la un adult.

Plicile Kerckring cresc suprafata cu un factor de 3. Sunt dezvoltate mai ales in duoden si jejun si patrund in lumen cu cca 8 mm. Suprafata membranei mucoase a intestinului subtire poseda cca 5 milioane de vili, fiecare cu o lungime de 0,5-1 mm. Fiecare vil contine o arteriola, o venula si un canal limfatic terminal numit lacteal sau chilifer.

Fiecare enterocit are aproape 1000 microvili care se proiecteaza in lumenul intestinal. Membrana care formeaza microvili este bogata in proteine, colesterol, glicolipide si contine enzime.

136. Compozitia sucului intestinal.(intestinul subtire).Sucul intestinal produs de glandele intestinale are o compozitie similara cu lichidul extracelular in

privinta compozitiei in electroliti. Are pH=7,5-8 si o enzima, enteropeptidaza care transforma tripsinogenul in tripsina.

137. Secretia pancreatica- prezentare generala.Secretia pancreatica provine din pancreas, care secreta cca 1 litru de suc pe zi. Sucul pancreatic contine

un lichid alcalin si enzime. Este izotonic cu lichidul extracelulare. Contine majoritatea enzimelor care digera alimentele. Proteazele sunt secretate ca precursori inactivi care se convertesc in forma activa in lumen. Amilaza si lipaza pancreatica sunt secretate insa in forma activa. Secretia fazei apoase si a componentei alcaline este reglata de pH-ul chimului care ajunge in intestin din stomac. Secretia pancreatica este reglata de cantitatea de grasimi si proteine care ajung in duoden.

138. Secretia biliara- prezentare generala.Secretia biliara provine din ficat. Toate celulele hepatice formeaza cotinuu mici cantitati de bila care este

secretata in canaliculele biliare care se colecteaza si concentreaza in vezicula biliara. Bila se formeaza intr-o cantitate de 700-1200 mL pe zi. Contine acizi biliari, fosfolipide (lecitina), colesterol si bilirubina. Sodiul si potasiul se gasesc in aceleasi proportii ca si in plasma, dar concentratiile de clor si bicarbonat sunt mai mici. Sarurile biliare sunt derivati de colesterol. Acidul cholic si chenodeoxicholic sunt sintetizati in ficat. Acizii biliari sunt slab absorbiti in intestinul subtire proximal dar se absorb printr-un proces activ in ileonul terminal. Dupa absorbtie, acizii biliari sunt resecretati in bila. Acest proces se numeste recirculare enterohepatica. Sarurile biliare au actiuni importante: emulsioneaza grasimile din alimente prin reducerea tensiunii interfaciale producand o dispersare a picaturilor de grasimi in apa si ajuta la absorbtia acizilor grasi, monogliceridelor, colesterolului si altor lipide din tractul intestinal prin incorporare in micele. Cel mai important pigment al bilei este bilirubina. Prin formarea sa are loc cel mai important mijloc de eliminare a hemului rezultat din degradarea hemoglobinei.

139. Principalii componenti alimentari. Caracterizare.Principalii componenti alimentari sunt glucidele, proteinele si grasimile.

30

Dintre glucide, in alimentatie intra in principal amidonul (cu doua polizaharide importante – amiloza si amilopectina) glucoza si lactoza. Hidratii de carbon nedigerati (celuloza) reprezinta fibrele alimentare. Amilazele salivare si pancreatice incep hidroliza amidonului la un pH apropiat de cel neutru. Amilaza salivara isi inceteaza activitatea in stomac. Digestia poliglucidelor are loc in principal in duoden prin prezenta unor cantitati mari de amilaza secretata de pancreas. Oligozaharidele care rezulta din digestie se formeaza inainte ca chimul sa ajunga in jejun. Produsii de digestie sunt maltoza si maltrioza. Carbohidratii se absorb in regiunea proximala a intestinului subtire si sunt absorbiti inainte de a ajunge in ileon. Dizaharidele sunt digerate la monozaharide de catre enzimele marginii in perie iar absorbtia urmeaza hidrolizei. Glucoza se absoarbe rapid si complet prin difuzie pasiva si transport activ totodata.

Digestia proteinelor are loc in principal in intestinul subtire sub influenta enzimelor proteolitice ale secretiei pancreatice. Din stomac ele ajung in duoden mai ales sub forma de polipeptide mari. Sub atacul enzimelor pancreatice, tripsina si chimotripsina sunt transformate in polipetide mici, apoi carboxipolipeptidazele le hidrolizeaza pana la aminoacizi. Membrana in perie contine diferite enzime pentru hidroliza polipeptidelor mici care au mai ramas. Aminoacizii se absorb apoi. Aminoacizii naturali sunt sub forma izomerilor L si sunt transportati impotriva gradientului de concentratie printr-un mecanism activ in prezenta de transportor. Cantitati foarte mici de proteine ar putea sa se absoarba intacte.

Grasimile alimentare contin trigliceride compuse din glicerol si acizi grasi. Exista si cantitati reduse de colesterol, fosfolipide si esteri de colesterol in chim. Grasimile sunt emulsionate de sarurile biliare fiind astfel supuse mai usor actiunii enzimelor digestive. Trigliceridele sunt hidrolizate la monogliceride si acizi grasi de catre lipaza sucului pancreatic si lipaza celulelor epiteliale intestinale. Acizii grasi cu lant scurt si mediu se absorb pasiv prin epiteliu in sange. Acizii grasi cu lant lung si monogliceridele raman in micele si sunt internalizate de epiteliu. Ele se reasambleaza in trigliceride in celula si se excreta in limfa sub forma de mici picaturi numite chilomicroni cu marimea de 0,1 microni.

140. Efectul alimentelor asupra biodisponibilitatii medicamentelor.Efectul alimentelor asupra BD SM poate avea cauze diferite: 1. Alimentele influenteaza absorbtia; 2. Unele componente nutritive din alimente pot influenta metabolizarea medicamentelor; 3. Alimentele pot modifica excretia renala a SM; 4. Unele substante farmacologic active din alimente pot modifica raspunsul unor SM care se

administreaza concomitent.

141. Exemple de substante farmacologic active din alimente.Substantele farmacologic active din alimente pot fi diferite: 1. Alimente de origine vegetala sau animala pot contine: 5-hidroxitriptamina (ananas, banane); 3, 4

dihidroxifenilalanina (fasole); oxalati (spanac etc.); tiramina (branzeturi fermentate) etc.; 2. Alimente de origine marina: neurotoxine in pesti otravitori;3. Aditivi alimentari: conservanti, antioxidanti, sechestranti, tensioactivi, agenti de maturare, coloranti,

edulcoranti etc.;4. Contaminati in alimente: micotoxine, toxine bacteriene, antibiotice, pesticide etc.;5. Apa si bauturile alcoolice si nealcoolice: metale, xantine, alcool etc.

142. Ce medicamente se recomanda a se administra concomitent cu alimente sau lapte?

31

Indometacin, fenitoina, fenilbutazona, nitrofurantoina, steroizii, clorura de potasiu, aminofilina, sarurile de fier etc. (au actiune iritanta asupra mucoasei gastrice).

143. Toxicocinetica- definitieAd literam se ocupa de cinetica toxinelor in organism dar, in masura in care, in functie de doza, un

medicament poate fi si toxic sau chiar foarte toxic, toxicocinetica si farmacocinetica se suprapun. Atunci cand corelam efectele toxice ale unui medicament cu concentratia sa in sange, putem spune in egala masura ca facem toxocinetica si farmacocinetica. Metodele de lucrur sunt aceleasi, diferind doar scopul urmarit prin aplicarea acestor metode.

144. Toxicologia clinica – definitieSe ocupa de probleme in principal cu problemele de tratament al intoxicatilor. Aici, pe langa metodele

generale de reanimare si terapie intensiva, valabile pentru grupe mari de toxice,, se adauga si metode de tratament “antidotic” specifice pentru fiecare tip de toxic.dat fiind capacitatea de adaptare a daunatorilor si mijloacele de combatere a lor sunt in continua schimbare.

Trebuie mentionat ca, la fel ca la medicamente (in special la antibiotice), cu cat compusii utilizati sunt mai activi, cu atat si toxicitatea lor pentru organismul uman este mai mare. Legatura stransa intre toxicologia clinica si toxicocinetica este legata de faptul ca tratamentul antidotic trebuie corelat cu concentratia toxicului in sange sau la nivelul unor organe cu tropism crescut pentru toxic.

145. Istoricul biofarmaciei.Se accepta ca farmacocinetica incepe cu doua articole ale lui Torsten Theorell care a publicat in 1937

doua lucrari despre cinetica distributiei substantelor administrate in corp. termenul de farmacocinetica se pare ca a fost introdus de F.H. Dost in 1953 iar cel de biofarmacie de catre J. Wagner care a scris o carte fundametnala in 1971 – “ Biopharmacy …

Bazele matematice ale domeniului au fost puse de catre Aldo Resigno si Giorgio Segre a caror carte ramane a fi pe deplin inteleasa in intregime probabil in secolul urmator. Traducerea ei in engleza ”Drug and Tracer Kinetics” este o carte fundamentala in ingineria chimica

Intre cei care si-au adus contributii importante in farmacocinetica mentionam pe Loo Riegelman, Gerhard Levi… di SU. In ceea ce priveste sutdiile de farmacocinetica legate de evaluarea bioechivalentei medicamentelor o contributie importanta ii revine lui Vinod Shah.

La capitolul biofarmacie o contributie fundamentala a avut-o Takeru Higuchi, singura lege teoretica in domeniu, “legea radacinii patrate” purtand numele lui.

In Romania primele articole de biofarmacie si farmacocinetica au fost scris de prof. Nicolae Bonciocat, ilustru chimist, fizician si matematician in 1968 in 1968 iar din interiorul lumii farmaceutice domeniul a fost introduc de prof. Sorin Leucuta, incepand in anul 1971

146. Faza farmacodinamica- caracterizareFaza in care are loc actiunea medicamentului;Eficienta unei SM depinde de cantitatea care ajunge la locul de actiune si de durata mentinerii unei

concentratii corespunzatoare;Intensitatea raspunsului biologic depinde in general de concentratia SM in plasma.Faza farmacodinamica are doua etape:1. Fixarea moleculeor de SA pe substratul reactiv;

32

2. Declansarea actiunii farmacodinamice.Declansarea modificarii biologice locale (actiunea primara) se manifesta apoi la nivel de tesut, organ,

organism (actiune farmacodinamica). Aceasta faza face obiectul farmacodinamiei.

147. Constanta de ionizareConstanta de ionizare (pKa) – reflecta solubilitatea in lichidele biologice; solutiile apoase ale SM (in

general, electroliti organici slabi) fiind un amestec de ioni si molecule neionizate care vor favoriza difuzia prin membrana celulara a fractiunii neionizate, dependent de coeficientul de partaj lipide/apa;

148. Solubilitatea- definita cantitativ.In termeni cantitativi reprezinta concentratia de substanta medicamentoasa intr-o solutie saturata, la o

anumita temperatura.

149. Polimorfismul si forma de cristalizare -aspecte biofarmaceutice.Polimorfismul – poate influenta solubilitatea, ceea ce va indica modificatia activa in formularea de

medicamente;Polimorfismul este intalnit in clasa sulfamidelor in proportie de 40%, hormonii steroizi 67%, derivatilor

barbiturici 63%. In EP sunt prevazute peste 36% SM care prezinta polimorfism.In realizarea unor astfel de medicamente, se folosesc amestecuri in proportii diferite din 2 sau mai multi

polimorfi cu conditia de a obtine solubilitate si BD a fiecarui efect therapeutic este convenabil in practica medicala.

Hidratii care se pot forma in timpul cristalizarii SM in apa sunt cause de modificarea BD.Formele anhidre sunt mai solubile decat cele hidratate si cu absorbtie mai rapida, motiv pentru care se

prefer in formularea si prepararea medicamentelor. Exemple de forme anhidre mai solubile decat cele hidratate sunt: succinilsulfatiazolul, cafeina si ampicilina;

Ampicilina se gaseste sub forma anhidra si trihidrat. In studiile de dizolvare in vitro si in cele de BD la animal si om se constata ca ampicilina anhidra este mult mai solubila decat ampicilina trihidrat.

150. Emulsii- aspecte biofarmaceutice.Emulsii – emulsiile administrate pe cale orala cu actiune imediata sunt cele de tip U/A, avand substanta

dizolvata in faza interna sau externa.SM poate ajunge la nivelul membranei celulare pornind din faza interna cu interventia emulgatorului

(necesar stabilirii emulsiei) si care faciliteaza procesul de absorbtie prin eliminarea la interfata epiteliului. Microparticulele de ulei cu substanta liposolubila se comporta ca micele, asigurand eliberarea la interfata

mucus-epiteliu.Absorbtia substantei dizolvata in faza externa este influentata de proprietati chimice si fizice ale acesteia,

de formularea emulsiei si conditiile fiziologice ale tractului gastro-intestinal.Emulsiile de tip A/U actioneaza ca preparate cu actiune prelungita avand in vedere procesele de difuzie

prin faza apoasa a substantei in cea uleioasa, interventia emulgatorului si transportul in mediul gastric, hidrofil, cu influente provocate de pH, continut alimentar, vascozitate, peristaltismul gastrointestinal.

Emulsiile multiple A/U/A preparate cu actiune prelungita; in prima etapa, dupa administrare, emulsiile multiple transfera substanta dizolvata din mediul hidrofil in lipofil pentru a ajunge la o emulsie de tip U/A din care substanta dizolvata in ulei sa fie in echilibru cu cea din apa. Aceeasi factori vor prelungi timpul necesar pasajului transmembranar pentru a se realiza absorbtia, respectiv BD substantelor incorporate in emulsii.

33

151. Solutii medicamentoase- aspecte biofarmaceutice.Solutii – solutia = ff in care SM este dizolvata in momentul prepararii medicamentului si moleculele sunt

disponibile pt absorbtie, imediat dupa administrare.In mediul gastric – reactii in care substanta poate ramane dizolvata sau sufera transformari care o fac mai

putin solubila.Substantele din compozitia medicamentului (conservanti, macromolecule, cosolventi) sau din sucul

gastric, prezenta unor alimente pot favoriza reactii cu SA formand noi compusi si cu alte proprietati: proprietati, solubilitate, coeficient de partaj, difuziune.

Vascozitatea mediului poate influenta difuzia substantei, efectul asupra absorbtiei depinde de concentratia si de modificarile peristaltismului gastric.

Cu o prezentare sub forma de pulbere sau granule, preparatele vegetale, instant pt ceaiuri, provin din una sau mai multe preparate din produse vegetale. La administrare sunt destinate realizarii ex-tempore a unei solutii pentru uz oral.

In acest fel principiile active extrase din plante prin diverse procedee sunt prelucrate in forme solide care asigura stabilitatea fizico-chimica ale acestora.

Folosirea unui vehicul uleios pentru substante insolubile a dovedit o crestere a BD a acestora. Astfel de substante sunt avantajate in absorbtie de sarurile biliare, peristaltismul si pH-ul gastric.

BD solutiilor medicamentoase este cea mai mare in raport cu celelalte forme farmaceutice lichide si solide orale avand SA dizolvata la nivel de molecule si ioni disponibili pt absorbtie.

152. Suspensii -aspecte biofarmaceutice.Suspensii – suspensia e forma farmaceutica lichida in care SM este in stare solida, in cea mai mare parte,

cu o fractiune dizolvata in faza externa (apoasa). Faza solida constituie un rezervor care va mentine saturarea fazei continue in masura in care are loc absorbtia moleculelor dizolvate.

In suspensiile uleioase, SA va fi absorbita in functie de procesul de dizolvare, de difuziune sau particulele solide sunt transferate in lichidul gastric si, apoi, prin dizolvare, sunt disponibile absorbtiei.

Factori care pot influenta absorbtia sunt dependenti de:- SA (solubilitate, marimea particulelor, concentratie, polimorfism, densitate, proprietati de suprafata);

- Conditii de formulare a unei suspensii floculanta si defloculanta (caracteristici ale fazei externe, prezenta substantelor auxiliare ca: agenti de floculare, vascozifianti, tensioactivi si conservanti).

- Comportarea in organism.

153. Pulberi -aspecte biofarmaceutice.Pulberi – pulberea medicamentoasa este cea mai simpla forma solida dozata de uz oral locul ei fiind

preluat de noi sisteme de conditionare, capsule sau comprimate.- Dupa administrarea pulberii dozate cu apa (dizolvate sau dispersate in apa) anterior administrarii un

rol important in absorbtia substantei medicamentoase il are umectarea acesteia, proprietate dependenta de caracteristicile fizico-chimice (structura chimica, cristalina, grad de hidratare, marimea particulelor, interactiuni cu alte substante).

- Aglomerarea particulelor in formatiuni mai mult sau mai putin voluminoase se datoreaza fortelor de adeziune intre particule cauzate de absorbtia umiditatii la suprafata particulelor.

34

- Aglomeratele cu substantele putin hidrofile se pot inconjura cu aer, ceea ce diminueaza si mai mult dizolvarea.

- Pentru a asigura dizolvarea substantelor medicamentoase, se respecta o anumita granulometrie in care marimea particulelor sa corespunda atat pulberii care se administreaza oral cat si pentru realizarea altor forme farmaceutice cu tehnologii mai complicate (crp, drajeuri) la care eliberarea si dizolvarea SM costituie etapa limitanta a procesului de absorbtie in organism.

154. Granule -aspecte biofarmaceutice.Granulele – ff solida, de uz oral obtinuta prin aglutinarea unei pulberi si formarea unor aglomerari de

particule egale ca marime si forma (granule – forma intermediara in procesul de obtinere al comprimatelor).- Granulele obtinute pe cale umeda utilizeaza un aglutinant lichid (sirop simplu, solutie de glucoza sau

derivati de celuloza etc.) iar cele obtinute prin compactare utilizeaza uneori lianti solizi.- Transformarea unei pulberi in granule prin intermediul unui aglutinant mareste coeziunea particulelor,

confera o mai multa solubilitatea SA in lichidul gastric, cu o absorbtie si BD crescute.- Fiecare etapa a procesului de granulare se respecta factorii care pot influenta principalele calitati

necesare granulelor, granulometria pulberii primare, natura si cantitatea subst auxiliare, forma si marimea granulelor, conditiile de uscare si selectarea granulelor.

- Formulari speciale, includ granulele efervescente, gastrorezistente, pentru realizarea de suspensii cu eliberare prelungita sau modificata, formulari care respecta si conditiile de formulare, preparare ale preparatelor efervescente, enterosolubile, suspensiilor cu actiune prelungita sau controlata.

- Realizate ca o forma solida de prezentare si administrate pacientilor ca solutii (granulele efervescente) sau suspensie fluida (granulele pentru suspensii reconstituibile) se obtine avantajele unei absorbtii rapide cu BD SA la nivelul preparatelor lichide.

155. Capsule- aspecte biofarmaceutice.Capsule – cps gelatinoase, moi (elastice) si tari (dure) sunt considerate ff solide datorita consistentei

invelisului de gelatina, continutul poate fi lichid (solutii, emulsii, suspensii) sau solid (pulberi, granule, microtablete).

Conditiile de administrare (cantitatea de apa, pozitia corpului, variatiile intra si interindividuale ale pH-ului gastric, temperatura si umiditatea, timpul pastrarii) pot fi cauze care prelungesc durata de dizolvare a invelisului de gelatina, incetinind absorbtia substantelor in interiorul capsulei.

Cps dure se deosebesc de cele moi prin compozitia gelatinei, forma cps, tehnologia de fabricatia, continutul medicamentos pt a asigura stabilitatea, curgerea in cps si dizolvarea.

Cps prezinta un mare avantaj biofarmaceutic: contin SM sub forma de pulbere fina intr-o stare ideala pt a forma solutie sau dispersie in lichidul gastrointestinal.

156. Comprimate- aspecte biofarmaceutice.Comprimatele – utilizate cu cea mai mare frecventa dintre ff orale pentru actiuni terapeutice diferite:

imediata, eliberare si absorbtie accelerata, actiune prelungita sau o cedare cu viteza controlata in vederea realizarii unei concentratii constante de SA in sange timp de 24h, zile, saptamani.

Comprimatele conventionale, cu actiune imediat (imediatly release – I.R.) reprezinta un sistem fizic solid in care SM dispersata omogen, va fi eliberata si dizolvata in organism dependent de factorii de formulare, preparare si administrare.

35

Comprimat prin dezintegrare rezulta macroparticule, granule, agregate care prin deagregare rezulta particule

157. Suprafata pielii.Suprafata pielii nu este uniforma, pe ea fiind prezente orificii, cute si proeminente. Orificiile sunt de 2

tipuri: unele sunt mari, conducand in cavitatile naturale (gura, nas etc.) iar altele sunt mici, de abia vizibile cu ochiul liber, dar bine vizibile cu lupa. Ultimele raspund fie foliculilor pilosi (din acestea rasar fire de par), fie glandelor sudoripare ecrine (pori).

Toate orificiile, dar mai ales cele mari, precum si cele foliculare, sunt intens populate de microbi, fenomen ce explica frecventa mare a foliculitelor. Orificiile foliculare reprezinta totodata si locul unde absorbtia percutanta a apei, electrolitilor, medicamentelor (unguente, creme etc.) si altor substante, este maxima. Cutele pielii sunt de 2 feluri: congenitale (sau structurale) si functionale, ultimele aparand odata cu imbatranirea pielii si scaderea elasticitatii.

Cutele structurale sunt fie cute mari (plica axilara, inghinala etc.) fie microcute. Cutele mari au unele particularitati fiziopatologice ca: umiditatea mai mare fata de restul pielii, un pH alcalin sau neutru, pilozitate mai accentuata. Datorita acestor caractere, ele pot prezenta unele imbolnaviri specifice ca: micoze, fisuri etc.

Cutele mici sau microcutele sunt prezente pe toata suprafata pielii reunind orificiile porilor; ele determina astfel mici suprafete romboidale care constituie expresia unei elasticitati normale. Aceste microcute dispar la nivelul cicatricelor, in starile de atrofie epidermica sau de scleroza dermica (sclerodermice). La nivelul palmelor microcutele sunt asezate in linii arcuate dispuse paralel, realizand amprentele, cu caractere transmisibile ereditar, importante pentru identificarea juridica a individului. Crestele dintre cute, dispuse de asemenea in linii paralele, prezinta pe ele orificiile porilor sudoripari. Cutele functionale se constituie ca urmare a scaderii elasticitatii cutanate si a contractiilor musculare (riduri).

158. Culoarea pielii.Culoarea pielii depinde de : cantitatea de pigment melanic care confera nuante de la pielea alba (lipsa

pigmentului), pana la cea neagra (excesul de melanina). Cantitatea de melanina este determinata genetic, dar variatiile culorii pielii, dupa latitudinea geografica (de la pol la ecuator), arata si o adaptare. Melanina variaza intre anumite limite si in functie de expunerea la razele UV.

Gradul de vascularizatie capilara determina nuanta roz-rosie. Vascularizatia mai abundenta a fetei produce si anumite particularitati morbide regionale: bolile congestive ale fetei sunt mai numeroase. Culoarea pielii depinde si de cantitatea de hemoglobina (paloarea in anemii). Pielea copiilor mici este bogat vascularizata si mai subtire, motiv pentru care este roz.

159. Grosimea pielii.Grosimea pielii influenteaza culoarea ei: pielea copiilor mici este mai subtire si e roz, pielea de pe palme

si talpi are o culoare galbuie datorita stratului cornos (keratinei) mai ales in conditii de hiperkeratoza. Abundenta keratohialinei (strat granulos) confera pielii o culoare alba.

Grosimea pielii variaza dupa regiuni: e subtire pe fata, frunte, organe genitale, este mai groasa pe toracele anterior, abdomen si marile pliuri. Grosimea creste la spate si pe suprafetele extensorice ale membrelor, cea mai groasa e la palme si talpi. Dintre straturile pielii epidermul este cel mai subtire (intre 0,03 si 1 mm), dermul este mai gros (are intre 0,5-2 mm la fata, 2 mm pe torace) iar hipodermul are variatii mari regionale.

36

160. pH-ul pielii- aspecte generale.pH-ul pielii. In general, pielea are un pH = 5,5. pH-ul pielii variaza usor in functie de zona, aciditatea este

mai pronuntata la axile si mucoasele intime si este usor diferita in functie de varsta. pH-ul pielii normale este unul usor acid.

161. Dermul- descriere.Dermul – constituie scheletul rezistent conjunctivo-fibros al pielii. El este separat (si totodata reunit) de

epiderm prin membrana bazala.Membrana bazala este alcatuita dintr-o impletire de fibre epidermice si dermice. Ea indeplineste o

functie de filtru selectiv pentru substantele provenite din derm si care servesc la nutritia epidermului, dar constituie si a 2a bariera pentru substantele ce ar putea patrunde din epiderm.

162. Hipodermul- descriere.Hipodermul – este stratul care separa pielea de straturile subiacente. El este alcauti din lobuli de celule

grase (lipocite) continand trigliceride, cu rol de rezerva nutritiva si de izolator termic si mecanic. Acesti lobuli sunt separati prin septuri conjunctive in care se gasesc vase si nervi. O structura tegumentara mai deosebita este linia apocrina. Ea se intinde de la axila in regiunea mamelonara si coboara convergent lateral spre perineu. Este alcatuita din aglomerari celulare clare ce, structural, se apropie de culele glandulare mamare. In aceasta acceptiune, glanda mamara poate fi privita ca o glanda apocrina enorma cu o structura corelata cu functia sa secretorie.

163. Forme adezive cutanate.Forme adezive cutanate - Sunt produse destinate a fi aplicate pe piele;

- Clasificare: Forme adezive nemedicamentoase (pentru a fixa materialul de pansament – emplaste cauciucate sau

pentru a izola/proteja pielea – pansamente adezive, gelatine); Forme adezive medicamentoase – pentru actiune locala si sistemica (STT).

164. Avantajele formelor farmaceutice cu eliberare modificata (piele).Se elimina degradarea substantelor sub influenta sucului gastric;Se evita influenta variabilelor fiziologice din traiectul tubului digestiv si efectele primului pasaj hepatic;Este o posibilitate de aplicare in cazul substantelor cu timp de injumatatire scurt sau indice terapeutic

scazut;Se evita inconvenientul administratii pe cale i.v.;Permit oprirea tratamentului in orice moment;Permite pastrarea actiunii terapeutice pe timpul unei perioade mai lungi de timp;Reducerea incidentei si severitatii efectelor adverse sistemice;Eliberarea si difuzia substantelor active se produce dupa o cinetica bine definita.

37

165. Dezavantajele formelor farmaceutice cu eliberare modificata (piele).Nu se aplica pentru substante care necesita concentratii plasmatice ridicate sau nu sunt tolerate pe piele;Substantele care asigura o buna absorbtie transdermica si actioneaza sistemic in concentratii mici sunt in

numar restrans comparativ cu alte cai de administrare – scopolamina, nitroglicerina, nicotina, progesteron, estradiol, clonidina).

166. Clasificarea STT in functie de tehnologia de obtinere.- Sisteme cu rezervor si membrana;

- Sisteme matrita (monolitice);

- Sisteme cu rezervor multilamelar;

- Sisteme microcompartimentate (microrezervoare).

167. Sisteme cu rezervor si membrana- descriereComponente: - folie impermeabila de plastic metalizat;- Rezervor cu o concentratie determinata substantei medicamentoase dizolvata (in etanol), suspendata in

lichide vascoase (ulei de silicon) sau dispersata cu un polimer solid (poliizobutilena);- O membrana cu proprietati speciale de permeabilitate: poate fi poroasa sau neporoasa;

- Strat adeziv pe suprafata externa a membranei, compatibil cu SM; hipoalergenic si presosensibil.

168. Sisteme cu rezervor si membrana- exemple.- Scopolamina pentru actiune in raul de miscare de 3 zile;

- Nitroglicerina pentru o actiune de prevenire a atacului de angina pectorala pe o perioada de 24h;

- Clonidina administrata in HTA cu actiune de 7 zile;

- Estradiol recomandat in menopauza cu actiune de 3-4 zile.

169. Sisteme matrita (monolitice)- descriere si exemple.Componente:- Folie impermeabila;

- Folie ocluziva de aluminiu;

- Rezervor cu o dispersie a SM intr-o matrita de polimer hidrofil sau lipofil cu suprafata si grosimea bine determinate;

- Polimerul adeziv nu participa la eliberarea SA ci formeaza o pelicula adeziva in jurul rezervorului;

- Exemple: nitroglicerina cu un timp de actiune constanta de 24h.

170. Sisteme cu rezervor multilamelar- descriere si exemple.Componente:- Folie impermeabila de plastic metalizat;

- Rezervor cu mai multe straturi in care concentratia de SM scade catre zona de aplicare pe piele (rezervorul cel mai departe de piele are concentratia mai mare); prin difuzie scade concentratia initiala a substantei, gradientul de concentratie realizat va propulsa moleculele SA spre locul de absorbtie;

- Strat adeziv;

- Exemplu: nitroglicerina

38

171. Sisteme microcompartimentate (microrezervoare)- descriere.Componente:- Folie ocluziva;

- Strat adeziv;

- Matrita de polimer cu rezervoare microscopice de SM.

172. Climara plasturi menopauza.Compozitie: Climara – plasture de 12,5 cm2 continand 2,9 mg estradiol intr-o matrita acrilata adeziva;Climara forte – plasture de 25 cm2 continand 7,8 mg estradiol intr-o matrice acrilata adeziva.Actiune terapeutica – inceperea perioadei climacterice este caracterizata prin aparitia unei scaderi din ce

in ce mai pronuntate a productiei de estrogeni ovarieni. Aceasta conduce la o deficienta estrogenica in organismul femeii care da nastere la diverse tulburari si dereglari ale starii generale de bine pana cand organismul se adapteaza singur la scaderea productiei de estrogeni. Deficitul de estrogeni si simptomele sale caracteristicie perioadei climacterice sunt reduse rapid si sigur prin administrarea regulata a hormonilor deficienti. Plasturele Climara creste estradiolul sangvin. Ajunge in circulatia sangvina prin piele (transdermic) si conduce la un nivel hormonal constant.

Indicatii – terapie de substitie estrogenica la pacientele cu tulburari datorate climacteriului natural sau indus chirurgical (doar pentru afectiuni necanceroase) de ex. Simptome vasomotorii (bufeuri, transpirarii), tulburari de somn, atrofii cauzate de insuficienta productiei de estrogeni endogeni.

173. Nitroderm TTS.Compozitie – SA: 1,2,3-propanetriol trinitrat (nitroglicerina) 25 mg (Nitroderm TTS 5) si 50 mg

(Nitroderm TTS 10). Excipienti: dimeticona, silica aerogel, silicon adeziv medical.Indicatii – tratamentul profilactic al crizelor de angina pectorala;Actiune: vasodilatator coronarian si antianginos.Actiune terapeutica: provoaca VD coronariana ameliorand aprovizionarea cu sange a miocardului

ischemic; provoaca VD sistemica, indeosebi venoasa dar si arteriolara (la doze mari) micsorand presarcina si postsarcina, ceea ce usureaza munca inimii si scade consumul de oxigen al miocardului; dozele mari diminueaza presiunea arteriala. Pentru adiministrarea perlinguala efectul apare in 2-5 minute si dureaza 10-30 minute; pentru aplicarea pe piele efectul apare in 20-60 min si dureaza 3-6 ore; in cazul introducerii i.v. efectul este imediat si dispare repede dupa oprirea perfuziei.

174. Formularea medicamentelor oftalmice.Formularea medicamentelor oftalmice:- pH-ul;

- ideal => pH echivalent cu cel al lacrimilor (7,4);

- pH-ul dorit trebuie optimizat pentru stabilitate;

- pH = 4-9.

- Tonicitatea = presiune osmotica exercitata de sarurile din solutiile apoase;

- Presiunea osmotica a lichidului apos intraocular;

- Izotonicitatea = foarte importanta in cazul solutiilor intraoculare.

- Limpiditatea – solutiile oftalmice nu contin ingrediente nedizolvate sau particule straine;

39

- Filtrare;

- Conditii aseptice.

- Vascozitatea – solutiile si suspensiile oftalmice pot contine polimeri care sa le confere vascozitate si sa prelungeasca timpul de contact cu corneea;

- Polimerii hidrofili utilizati: metilceluloza, hidroximetilceluloza, hidroxietilceluloza, alcool polivinilic etc.

- Substante active: clasificate in clase farmacologice; ne intereseaza: Stabilitatea; Reactiile de degradare fizico-chimice, exemple; Toleranta pe mucoasa oftalmica.- Substante auxiliare: substante care ajusteaza pH-ul, sisteme tampon;

- Antioxidanti, chelatanti;

- Conservanti;

- Izotonizanti;

- Agenti de crestere a vascozitatii.

175. Preparate oftalmice moderne- obiective.Preparate oftalmice moderne – obiective- Cresterea BD:a. Agenti de vascozitate:- Strategie importanta a cercetarilor recente din domeniul preparatelor oftalmice; Polimeri hidrofili: derivati de celuloza, PVA, acid poliacrilic; Avantaje: formularea de solutii care se pot administra prin picurare, preparare usoara, prelungirea

remanentei; Dezavantaje: efectul asupra BD a fost minimal la om, semnificatie clinica modesta/buna.b. Geluri:- Majoritatea agentilor de vascozitate fomreaza geluri la concetratii mari in apa;

- Avantaje: Prelungirea remanentei; Reducerea expunerii sistemice;- Dezavantaje: Crestere limitata a BD; Reducerea numarului de administrari; Reduc complianta pacientului:Pilopine HS gel (Alcon); Timoptic (Merck);c. Prodroguri- Cresterea permeabilitatii corneei prin modificarea hidrofiliei sau lipofiliei medicamentului.

Eliberarea controlata a SMa. Nanoparticule:- Latex pilocarpina-acetoftalat de celuloza (pilocarpina absorbita pe particule care au fost suspendate

intr-o solutie apoasa (pH=4.5));

40

- Piloplex – dispersie apoasa polimerica de pilocarpina sub forma de sare si copolimerul de acid acrilic-laurilmetacrilat.

b. Implanturi1. Implanturi biodegradabile:- Fabricate din polimeri hidrofobici dar biodegradabili;

- SM este eliberata prin eroziunea suprafetei implanului;2. Implanturi solubile:- Au la baza polimeri hidrofili solubili in apa;

- Lacrisert.

176. Anestezice inhalatorii- aspecte biofarmaceutice si exemple.- Agentii anestezici inhalatori sunt un grup de substante cu structuri si proprietati comune (exceptie

protoxidul de azot) cu acelasi mecanism de actiune care au capacitatea de a mentine anestezia (componenta de hipnoza in special) si, uneori, de a o induce.

Halotan (C2HBrClF3) – este o hidrocarbura halogenata cu fluor, introdus in medicina in anul 1956:- Proprietati fizice:

- Punctul de fierbere: 50.2C;

- Densitatea: 1.868 g/cm cub (la 20 de grade);

- Solubilitate: 3,45 mg/mL;

- Greutate moleculara: 195,89;

- Coeficientul de partitie creier/sange: 1,9;

- Nu este inflamabil sau exploziv.

Enfluran (C3H2ClF5O);- Efluranul este folosit pentru inducerea si mentinerea anesteziei generale in timpul interventiei

chirurgicale, de asemenea, pentru analgezie in timpul nasterii.- Proprietati fizice:

- Punctul de fierbere: 56,5C;

- Solubilitate: practic insolubil (5,620 mg/L);

- Greutate moleculara: 183,97;

- Toxicitate: 5,4 mL/kg;

- Coeficient de partitie creier/sange: 1,3

- Volatil

Isofluran (C3H2ClF5O);- Isofluran este un izomer structural al enfluranului;

- Nu este inflamabil;

- Toxicitate mica;

- Prezinta un miros intepator de eter;

- Coeficient de partitie creier/sange – satisfacator.

- Greutate moleculara mica;

41

- Punct de fierbere: 48,5 C;

Desfluran (C3H2F6O);- Miros intepator de eter;

- Agent incolor, neinflamabil;

- Coef de partitie creier/sange: 1,3 – satisfacator;

- Greutate moleculara mica;

- Densitate supraunitara;

- Punct de fierbere scazut = 22,8C;

- Are un coeficient de partitie gaz/sange scazut (0,42) asemanator protoxidului de azot; inducerea anesteziei este foarte rapida teoretic insa este limitata de mirosul intepator.

Sevofluranul (C4H3F7O)- Densitate supraunitara;

- Greutate moleculara: 200,05 (mica);

- Punct de fierbere: 58,6C;

- Coeficient de partitie creier/sange: 1,7;

- Este neinflamabil;

- Are un miros placut;

- In prezenta apei sau absorbantelor de CO2 sufera reactii de hidroliza;

Singurul anestezic gazos folosit la momentul actual este protoxidul de azot”- Asocierea anestezicelor volatile cu N2O; avantaje;

- Reduce necesarul de anestezic volatil (cu aproximativ 50%);

- Apare efectul celui de-al doilea gaz: administrarea de N2O in concentratie crescuta accelereaza rata preluarii unui al doilea gaz (anestezic volatil administrat concomitent).

Anestezice inhalatorii volatile care se folosesc in medicina:- Halotanul, enfluranul, isofluranul, sevofluranul si desfluranul care sunt lichide la temperatura camerei,

solubile in sange si in apa, au greutati moleculare similiare si nu sunt inflamabile sau explozibile.

42