Solutii micelare

23
UNIVERSITATEA “OVIDIUS” DIN CONSTANTA FACULTATEA DE STIINTE APLICATE SI INGINERIE CHIMIA SI MANAGEMENTUL PRODUSELOR DE CONSUM SI MEDIU SOLUTII MICELARE FOLOSITE LA ELIBERAREA CONTROLATA A MEDICAMENTELOR Prof. coord.: Masteranzi Conf. univ. dr. Popescu Viorica Ablalim Camel Barzu Maria Ciornei Elena 2014

description

curs

Transcript of Solutii micelare

Page 1: Solutii micelare

0

UNIVERSITATEA “OVIDIUS” DIN CONSTANTA

FACULTATEA DE STIINTE APLICATE SI INGINERIE

CHIMIA SI MANAGEMENTUL PRODUSELOR DE CONSUM SI MEDIU

SOLUTII MICELARE FOLOSITE LA

ELIBERAREA CONTROLATA A

MEDICAMENTELOR

Prof. coord.: Masteranzi

Conf. univ. dr. Popescu Viorica Ablalim Camel

Barzu Maria

Ciornei Elena

2014

Page 2: Solutii micelare

1

Cuprins

1 - Micela. Definitie. Intrebuintari. Utilizari ………………………….….…………… pg. 2

2 - Sisteme cu eliberare controlata ……………………………………….…………… pg. 3

2.1. Definitie ……………………………………………………………….……… pg. 3

2.2. Clasificarea sistemelor cu eliberare controlata ……………………..………… pg. 5

3 – Sinteza si aplicatiile agarului grefat cu poliacrilamida ca o matrice pentru eliberarea

controlata a medicamentelor din 5-ASA (acid 5-aminosalicilic)…………………...…… pg. 11

4 – Profile pentru eliberarea medicamentului din solutii micelare de PLA-PEO-PLA

…………………………………………………………………………………………… pg. 18

Concluzii ……………………………………………………………………………. pg. 20

Bibliografie ……………………………………………………………………….… pg. 21

Page 3: Solutii micelare

2

Capitolul 1 – Micela. Definitie. Intrebuintari. Utilizari

O micela este un agregat de molecule surfactante imprastiat intr-un lichid coloid.

Lichidul coloid este format din substante dispersate la nivel microscopic si uniform prin alta

substanta. Surfactantii (sau mai precis tensidele) sunt folositi in industria cosmetica pe post de

agenti de curatare.

Cele mai multe solutii micelare se bazeaza pe tipul de micele denumit „ulei in apa”.

Scopul acestor solutii micelare concepute special pentru fata este de a curata bland pielea fara

a fi nevoie de limpezire.

Puterea lor de curatare este mult prea mica pentru a asigura o curatare in profunzime asa

cum are nevoie tenul sau pentru a indeparta machiajul. Exista foarte multe tipuri de produse de

machiaj si pe unele dintre ele solutiile micelare le pot indeparta, dar pe cele mai multe nu. De

aceea, cel mai indicat mod de a folosi aceste solutii este pentru indepartarea ultimelor urme de

machiaj. [1]

Se recomanda sa se limpezasca tenul dupa folosirea solutiilor micelare, este un produs

de curatare care are in compozitie agenti de curatare. Producatorii afirma ca nu este nevoie de

limpezire, dar eu prefer sa limpezesc produsele de curatare indiferent de textura lor pentru a

putea aplica produse cosmetice pe tenul perfect curat.

Pentru ca solutiile micelare sunt produse de curatare care se limpezesc de pe ten, iritantii

care se regasesc la sfarsitul listei de ingrediente sau listati dupa conservanti, sunt (de cele mai

multe ori) problematici doar pentru tenul sensibil.

Figura 1.1 Micela

Page 4: Solutii micelare

3

Capitolul 2 - Sisteme cu eliberare controlata

2.1. Definitie

Un sistem cu eliberare controlata este o formula sau un dispozitiv care permite

introducerea unui medicament in organism si care imbunatateste eficacitatea si siguranta

sistemului prin controlul vitezei de eliberare, perioadei de eliberare si a locului de eliberare a

medicamentelor in organism.

Intr-un sistem cu eliberare controlata, un medicament/principiu activ este eliberat intr-

un mod predeterminat, predictibil si reproductibil. Astfel, concentratia principiului activ (PA)

va fi ajustata astfel incat sa previna depasirea nivelului de toxicitate sau sa nu fie sub nivelul

terapeutic optim (vezi figura 2.1).

Rationamentul obtineri unui astfel de sistem este acela ca face posibila atingerea unei

concentratii eficiente, mentinerea constanta a nivelului optim pentru o perioada mai lunga de

timp.

Figura 2.1 Sisteme farmaceutice de administrare a medicamentelor: I eliberare imediata; II

eliberare sustinuta; III eliberare controlata.

Intr-o administrare standard, concentratia de principiu activ in sange, atinge foarte rapid

un maxim, ca apoi sa scada foarte rapid la o valoare la care este necesara repetarea dozei. Uneori

concentratia maxima este mai mare decat nivelul terapeutic eficient si poate chiar sa depaseasca

pragul de toxicitate. [2]

Page 5: Solutii micelare

4

Formele standard de administrare, conduc la un regim in care alterneaza perioadele de

supradozaj cu cele de pierdere a eficacitatii preparatului. Sistemele cu eliberare controlata

elimina variatiile de concentratie a principiului activ din sange, conducand la un regim de

administrare mult mai eficient.

Procesul de eliberare controlata include administrarea sistemului terapeutic, eliberarea

agentului activ farmacologic din sistem si transportul principiului activ la locul de actiune din

organism.

Conceptul de eliberare controlata a fost propus de medicul Judah Folkman in 1964 cand

a observat ca o capsula din silicon poate fi implantata in corp si poate elibera PA cu o viteza

constanta. Acesta este primul exemplu de sistem cu eliberare controlata, mai precis un sistem

de tip rezervor

In anul 1980, s-au aplicat cu succes sistemele cu eliberare controlata in tratarea

diabetului, pentru a minimaliza fluctuatiile de concentratie a insulinei din organism. Astfel,

notiunea de eliberare controlata a fost extinsa si in cazul sistemelor in care se realizeaza o

eliberare cu caracter liniar.

Se pot distinge trei mari etape in evolutia sistemelor de eliberare controlata:

1. etapa macro

2. etapa micro

3. etapa nano

Etapa macro este reprezentata de dispozitive macroscopice: Ocusert (insert ocular),

Progestesert (dispozitiv intrauterin), Implanon (implant contraceptiv subcutanat), Transderm

Scop (sistem transdermal), Oros si Duros (sisteme osmotice). Acestea sunt in general sisteme

de tip rezervor, fabricate din polimeri nedegradabili, care prezinta o cinetica de ordin zero

(viteza de eliberare constanta).

Etapa micro este reprezentata de sisteme microscopice: Decapeptyl, Lupron, Locteron

(microparticule injectabile), ReGel (formula lichida ce se gelifica cand este injectata in corp).

Acestea sunt in general sisteme de tip matrice, fabricate din polimeri degradabili.

Etapa nano este reprezentata de lipozomi, micele, polimeri dendritici, nanoparticule

(nanosfere si nanocapsule) si sistemele conjugate polimer-medicament (in care molecula de

Page 6: Solutii micelare

5

medicament este legata chimic de molecula de polimer). In aceste sisteme, matricea polimerica

are nu numai rol in controlul cineticii de eliberare a PA, dar si in transportul activ sau pasiv al

PA. Astfel se poate vorbi de terapia la tinta. Obiectivele terapiei la tinta constau in cresterea

concentratiei PA la locul de actiune si reducerea concentratiei PA in alte parti ale organismului.

[3]

2.2. Clasificarea sistemelor cu eliberare controlata

Sistemele cu eliberare controlata urmaresc ca un PA si o matrice polimerica, intr-un

mod economic, sa dea un produs care, in contact cu organismul sau mediul inconjurator, sa

conduca la eliberarea in timp a PA dupa un profil cinetic ce corespunde cel mai bine unei situatii

cerute. Cel mai frecvent se doreste o viteza constanta de eliberare a PA, care in analogie cu

cinetica chimica, corespunde unei cinetici de ordin zero.

Un principiu comun de clasificarea a sistemelor cu eliberare controlata are la baza modul

de preparare a acestora. Astfel, ele se clasifica in:

1. sisteme fizice, cand se face incorporarea fizica a unui PA intr-o matrice (polimerica sau

nepolimerica);

2. sisteme chimice, cand PA este legat prin legaturi chimice de polimer.

Sisteme fizice

Sistemele fizice se clasifica la randul lor in:

a) Sisteme erodabile

PA amestecat fizic cu o matrice este eliberat in timp ce suportul este consumat (erodat)

de mediul cu care vine in contact prin procese fizice de dizolvare sau chimice cum ar fi reactiile

de hidroliza a legaturilor covalente sau a puntilor de reticulare dintre laturile din compozitia

matricei. In acest caz, distinctia principala fata de alte preparate este completa disparitie in timp

a preparatului, cu avantaje atat pentru organisme, cat si pentru mediul inconjurator. Eliberarea

PA este controlata in principal de procesul de dizolvare.

Page 7: Solutii micelare

6

b) Sisteme rezervor

Un sistem rezervor consta dintr-o membrana nedegradabila sau biodegrabila polimerica

care limiteaza viteza de eliberare si separa ca un miez principiul activ de mediul biologic.

Sistemele rezervor au fost preparate sub forma de capsule, microcapsule, fibre sau tuburi cu

capetele inchise.

Doua tipuri diferite de membrane, omogene sau microporoase, au fost utilizate in

prepararea de sisteme rezervor. Membranele microporoase au avantajul ca principiul activ

difuzeaza prin porii care contin acelasi mediu ca rezervorul. Difuzia controlata in membrane

omogene, pe de alta parte, depinde de coeficientul de partitie membrana-principiu activ.

Eliberarea transdermala a principiilor active utilizeaza ambele mecanisme.

c) Sisteme matrice

In acest tip de sistem, PA este dispersat uniform intr-o matrice insolubila (faza

polimerica). Ca si sistemele rezervor, sistemele matrice pot fi preparate in diferite forme,

incluzand nanoparticule si microsfere care pot fi injectate direct. Daca sistemul matrice este

preparat dintr-un polimer biodegradabil, mecanismul de eliberare este, in cele mai multe cazuri,

o combinatie dintre eliberarea controlata de difuzie si eliberarea controlata chimic.

Viteza de difuzie scade in timp in cazul eliberarii dintr-un sistem cu matrice

nedegradabila si, din aceasta cauza, este dificil sa se obtina un sistem matrice care sa conduca

la o viteza constanta de eliberare si reproductibila pentru perioade mai lungi de timp. 0 solutie

posibila o reprezinta sistemele matrice cu geometrie speciala (preparate semisferice) care pot

compensa scaderea vitezei de difuzie in timp. Sistemele matrice au fost utilizate pentru

eliberarea diferitelor principii active; astfel preparatele Nitro Dur si Nitro Dur II au la baza

polimeri nedegradabili.

Sisteme chimice

Aceste sisteme se bazeaza pe sinteza de polimeri ce contin in compozitia lor PA.

Legaturile chimice dintre polimer si PA pot fi de tip ionic sau covalent. In primul caz legatura

se face pe baza schimbului ionic dintre polimeri incarcati pozitiv, de tip cationit sau negativ, de

tip anionit, cu PA de tip bazic respectiv de tip acid. Factorii care influenteaza viteza de eliberare

Page 8: Solutii micelare

7

a PA dintr-o astfel de matrice schimbatoare de ioni sunt competitia dintre ioni, taria ionica si

pH-ul. Aceste produse sunt utilizate, in principal, in administrarea orala.

PA poate fi legal covalent de un lant polimeric. In astfel de sisteme, PA este eliberat

treptat prin ruperea legaturii chimice in urma reactiilor de hidroliza sau a reactiilor enzimatice.

Un avantaj semnificativ pentru sistemele chimice este acela ca 70-90% din masa

preparatului il reprezinta PA. La lantul polimeric se poate atasa un anticorp care se distribuie la

un anumit organ obtinandu-se astfel un preparat tinta. O cerinta importanta pentru sistemele

chimice este necesitatea ca polimerii utilizati sa fie biocompatibili in organism si biodegradabili

in mediul unde sunt utilizati. [4]

Mecanismele de eliberare a principiilor active

In ceea ce priveste mecanismele de eliberare a principiului activ, acestea sunt clasificate

in sisteme controlate de solvent, sisteme cu difuzie controlala si sisteme controlate chimic.

Aceste clasificari reprezinta situatii teoretice, unde viteza de eliberare a principiului activ este

controlata predominant de interactiunile cu solventul, cum ar fi umflarea polimerului, de difuzia

printr-o matrice polimerica sau membrana, sau printr-un proces chimic cum ar fi degradarea

polimerului, eroziunea sa sau ruperea legaturii chimice dintre principiul activ si suportul

polimeric. Mecanismele de eliberare sunt legate de modul de preparare a sistemelor.

a) Sisteme cu eliberare controlata de solvent

Aceste sisteme includ doua mecanisme: umflarea polimerului si osmoza. In prima

categorie intra hidrogelurile (polimeri initial solubili in apa care au fost insolubilizati prin

reticulare). In aceste sisteme, viteza de umflare (si astfel viteza de eliberare a PA) depinde de

balanta hidrofil/hidrofoba a matricei polimerice si de gradul de reticulare.

Osmoza reprezinta al doilea mecanism al eliberarii controlate de solvent. Sistemele

osmotice sunt compuse dintr-un rezervor ce contine PA care este inclus intr-o membrana

selectiva pentru apa. Membrana permite trecerea apei dar nu permite trecerea PA. Membrana

polimerica are o mica deschidere prin care PA este eliberat ca rezultat al modificarii presiunii

hidrostatice din sistem.

Page 9: Solutii micelare

8

b) Sisteme cu eliberare controlata de difuzie

Sistemele rezervor si matrice reprezinta sisteme in care eliberarea PA este controlata de

fenomenul de difuzie. In sistemele rezervor, viteza de eliberare este strict controlata de viteza

de difuzie a PA prin membrana polimerica. In cazul sistemelor matrice, viteza de eliberare este

controlata de viteza de difuzie a PA prin matricea polimerica.

c) Sisteme controlate chimic

In categoria sistemelor cu eliberare controlata chimic, intra preparatele in care viteza de

eliberare a PA este predominant controlata de viteza de degradare a polimerului, viteza de

eroziune fizica a polimerului sau viteza de rupere a legaturii chimice PA-polimer.

Doua metode se utilizeaza pentru obtinerea acestor sisteme: realizarea de sisteme

matrice bazate pe polimeri degradabili si sisteme polimer-PA separate de grupa distantiera.

Transformarea unui astfel de sistem intr-un material solubil in apa este descrisa de procesul de

bioeroziune. Bioeroziunea poate implica un proces de natura chimica sau unul de natura fizica

d) Sisteme regulate

Stimuli cum ar fi temperatura, variatia de pH, campuri magnetice si electrice,

ultrasunetele, iradierea cu microunde si lumina vizibila pot controla viteza de eliberare a PA.

Aceste sisteme ajusteaza concentratia PA si profilul cinetic in functie de nevoile fiziologice.

Astfel, aceste sisteme incearca sa imite mecanismele naturale de biofeedback.

Locurile de actiune a sistemelor cu eliberare controlata

Progresele in realizarea sistemelor cu eliberare controlata ofera un semnificativ grad de

libertate in alegerea locului de actiune. In timp cele mai multe preparate traditionale sunt

injectate sau ingerate, sistemele polimerice cu eliberare controlata pot fi plasate intr-o cavitate

a organismului, pot fi implantate sau pot fi atasate pe piele.

a) Eliberarea transdermala

In eliberarea transdermala sistemul de eliberare controlata este atasat pe piele.

Avantajele comune recunoscute ale eliberarii transdermice a PA sunt usurinta intreruperii

debitului de principiu activ prin simpla indepartare de pe piele a sistemului si evitarea

Page 10: Solutii micelare

9

metabolizarii la trecerea prin ficat - unul din cele mai importante dezavantaje ale caii de

administrare orale. Sistemele transdermale constau in mod obisnuit dintr-un rezervor de PA, o

membrana care limiteaza difuzia si un strat adeziv pentru atasare pe piele. Aceste sisteme sunt

aplicabile numai PA cu potenta mare, deoarece viteza de difuzie prin piele si suprafata de

aplicare sunt in general mici. In plus, pot aparea iritatii locale ale pielii la concentratii mari de

medicament.

b) Eliberarea bucala

Sistemele de eliberare de acest tip pot fi atasate si indepartate usor. PA absorbite pe cale

bucala vor evita bariera hepatica, constituind un avantaj pentru eliberarea peptidelor si

proteinelor. Preparatele cu eliberare bucala sunt eficiente pentru ca ele urmaresc timpul de

retentie in mucoasa printr-un mecanism de bioadeziune. Cresterea timpului de stationare in

mucoasa bucala se poate face utilizand polimeri sau combinatii polimerice cum ar fi

hidroxipropil celuloza, etilceluloza, polimetacrilatul si poliacrilatul de sodiu care au proprietati

adezive in contact cu saliva. Preparatele de acest tip includ tablete adezive, geluri adezive si

plasturi adezivi.

c) Eliberarea in tractul gastrointestinal

Administrarea orala a PA este cea mai populara cale de administrare a medicamentelor.

PA este absorbit de diferite membrane in lungul tractului gastrointestinal, astfel incat forma

dozata sa migreze in circulatia sanguina. PA pot fi susceptible degradarilor in diferite moduri,

prin hidroliza in stomac, prin reactie enzimatica in intestinul subtire, sau metabolizare pe peretii

intestinului, cauzata de microorganismele din colon. Astfel, eforturile in eliberarea controlata

orala sunt indreptate in urmatoarele directii:

1. preparate care sa dea un profil cinetic de eliberare bine definit,

2. cresterea timpului de tranzit a PA,

3. imbunatatirea absorbtiei peptidelor,

4. eliberare numai la nivelul intestinului sau colonului.

d) Eliberarea nazala

Aceste sisteme sunt utilizate in primul rand pentru administrarea peptidelor, deoarce se

evita bariera hepatica. Transportul PA administrat nazal se face in functie de solubilitatea si

Page 11: Solutii micelare

10

masa molara. Proteinele cu masa molara ridicata nu pot trece prin mucoasa nazala. Proteinele

cu masa mai mica cum ar fi oxitocina si somatostatina au o biodisponibilitate comparabila cu

cele administrate intravenos. PA pot fi administrate intranazal sub forma de aerosoli, pulberi

sau particule mici. Sterilitatea, stabilitatea, toxicitatea si efectele adjuvantilor trebuie luate in

consideratie alaturi de alti excipienti utilizati in procesul de preparare a acestor sisteme.

e) Eliberarea oculara

PA aplicate la nivel ocular sunt permanent drenate de catre secretia lacrimala. In plus,

multe PA au o permeabilitate scazuta prin cornee. Astfel, PA administrate cu ajutorul picaturilor

au o biodisponibilitate mica. Sistemele cu eliberare controlata pot produce o crestere a

absorbtiei PA in structurile oculare, fie prin cresterea permeabilitatii prin cornee sau prin

scaderea pierderilor de transport a PA prin cornee.

f) Eliberarea cardiovasculara

Majoritatea sistemelor de eliberare controlata pentru sistemul cardiovascular consista in

stenturi cardiace care au un invelis de medicament. Functia principala a stentului consta in

deschiderea vaselor sanguine blocate. Medicamentul din invelis este eliberat controlat pentru a

previne reblocarea vasului sanguin.

Page 12: Solutii micelare

11

Capitolul 3 - Sinteza si aplicatiile agarului grefat cu poliacrilamida ca o matrice pentru

eliberarea controlata a medicamentelor din 5-ASA (acid 5-aminosalicilic)

Agarul a fost modificat prin grefare chimica cu microunde asistata cu monomerul

acrilamida, rezultand agar grefat cu poliacrilamida (Ag-g-PAM). Gradele sintetizate de Ag-g-

PAM au fost caracterizate prin tehnici standard de caracterizare fizico-chimica (spectroscopie

FT-IR, analiza elementara, microscopie electronica cu scanare (SEM)) pentru a stabili grefarea

propusa. Sintetizarea copolimerul grefat (Ag-g-PAM) a fost investigata (in vitro) pentru

eliberare controlata si orientata in colon a acidului 5-amino-salicilic (5-ASA).

Bolile inflamatorii intestinale, incluzand sindromul intestinului iritabil, colita ulcerativa

si boala Crohn sunt considerate, pe toata durata vietii, boli cronice inflamatorii distructive grave

in tractul gastro-intestinal [GIT]. Colita ulcerativa, daca nu este tratata, duce la cancer de colon

[5].

Acidul 5-aminosalicilic este un agent terapeutic activ pentru colita ulcerativa si boala

Crohn. 5-ASA nu poate fi administrat pe cale orala in tratamentul colitei deoarece este instabil

in mediu acid (stomac) si este, de asemenea, absorbit de intestinul subtire. Aproximativ 30%

din pacienti sunt in imposibilitatea de a tolera tratamentul cu 5-ASA, din cauza efectelor

adverse.

Este de dorit sa se administreze acidul 5-aminosalicilic special pentru colonul cu

purtatori de toxicitate redusa, [6]. Au fost dezvoltate pentru livrarea medicamentului in colon,

noile sisteme polimerice de tip acrilic compuse din ester degradabil sau legaturi amidice legate

de 5-ASA.

Transportul la colon a medicamentelor a castigat recent o importanta in abordarea

nevoilor specifice in terapia bolilor de colon. Transportul medicamentului specific pentru colon,

prin eliberarea controlata ofera o terapie mai eficienta pentru astfel de boli cronice. Transportul

medicamentului vizat pentru colon ar asigura tratamentul direct la locul bolii, dozarea mai mica

si mai putine efecte secundare sistemice.

Eliberarea controlata se refera la utilizarea unui dispozitiv de transport cu un obiectiv

de eliberare a medicamentului in corpul pacientului cu o viteza determinata, la anumite ore sau

cu profile de eliberare specifice, adica distributia temporala a medicamentului.

Page 13: Solutii micelare

12

Avantajele terapeutice de transport controlat al medicamentelor sunt:

- eliberarea medicamentului la o rata predeterminata;

- mentinerea medicamentului la nivel optim si eficient pentru o durata prelungita;

- reducerea efectelor secundare;

- reducerea frecventei de administrare;

- transportul medicamentului in apropierea locului de actiune;

- utilizarea mai eficienta a agentului activ.

In general, eliberarea si absorbtia medicamentelor administrate oral sunt influentate de

pH-ul gastro-intestinal. Gradientul de pH in tractul gastro-intestinal nu este intr-o ordine

crescatoare. In stomac intervalul de pH este 1,5-2 si 2-6 in conditii de repaus alimentar si

respectiv, de hranire.

pH-ul acid este responsabil pentru degradarea diferitelor medicamente sensibile la pH.

In intestinul subtire, pH-ul creste usor, de la 6,6 la 7,5 si scade pana la 6,4 la colonul drept. pH-

ul de colon stang este de 6,6 si, respectiv 7,0.

Prin urmare, eventuala evaluare a variatiei pH-ului in GIT duce la dezvoltarea cu succes

a diferitelor sisteme de transport a medicamentelor specifice de colon.

Fiind sintetice, sistemele macromoleculare hibride bazate pe terapeutica polimerica

ofera o oportunitate inovatoare de a proiecta produse farmaceutice noi care au un potential real

de a imbunatati eficacitatea in boli ce pun viata in pericol, cum ar fi cancerul.

Agarul natural este un polizaharid care se acumuleaza in peretii celulari ai algelor

agarophyte.

Copolimerii grefati sunt tipuri speciale de polimeri care se incadreaza in clasificarea

copolimerilor ramificati. "Grefarea" este o metoda in care monomerii sunt legati covalent

(modificat) pe catena polimera.

Cea mai eficienta metoda de sinteza a copolimerilor grefati implica mecanismul de

polimerizare prin aditia de radical liber. Radicalii liberi pe catena polimerica pot fi generati in

diverse moduri, cel mai contemporan fiind prin iradiere cu microunde.

Page 14: Solutii micelare

13

Copolimerii grefati sunt utilizati eficient ca agent de floculare pentru tratarea apelor

uzate, ca o matrice de eliberare controlata de medicamentelor, vascozifiant, agent de chelare,

bioadeziv si agent reducator a medicamentelor.

Acest studiu a fost realizat prin altoirea asistata de microunde, a PAM pe catena agar.

S-a studiat eliberarea de medicament in vitro a acidului 5-aminosalicilic (un medicament utilizat

in tratamentul colitei inflamatorii) inclus in diferite grade de Ag-g-PAM, folosind metoda de

dizolvare de medicamentului – denumita metoda USP (United States Pharmacopeia)

Ulterior, profilul de eliberare a medicamentului a fost reprezentat grafic. Studiul a fost

efectuat in mediu de dizolvare acid (cu pH 2,0) si neutru (cu pH 7,0). Viteza de eliberare a

medicamentului inclus in aceasta matrice este inerent independenta de procentajul de

altoire/grefare (%G).

Studiu s-a efectuat pentru toate gradele (clasele) de Ag-g-PAM in doua seturi, si anume:

la pH 2,0 reprezentat de stomac si, respectiv, la pH 7,0 reprezentand tractul gastrointestinal

inferior. In figura nr. 3.1 se observa reprezentarea grafica a profilelor de eliberare a

medicamentului (eliberarea medicamentului cumulativ vs. timpul scurs).

Figura 3.1 Profilul de eliberare a medicamentelor in mediu de dizolvare acid - pH 2,0

(figura a), respectiv mediu neutru - pH 7,0 (figura b).Rezultatele sunt reprezentate de medie ±

deviatia standard S.D. (n = 3).

Page 15: Solutii micelare

14

In figura 3.2 s-a descris mecanismul propus de eliberare a medicamentului din matricea

de tablete, la diferite pH-uri, 2 respectiv 7.

Figura 3. 2. Reprezentare schematica a mecanismului de eliberare a medicamentului din

matricea tabletei la diferite valori ale pH-ului.

Sinteza agarului grefat cu poliacrilamida (Ag-g-PAM) folosind azotat de amoniu

ceric (CAN) ca initiator de radicali liberi

1 g de agar a fost dizolvat in 40 ml de apa distilata. Cantitate dorita de acrilamida se

dizolva in 10 ml apa si se adauga in solutia de agar. Acestea s-au amestecat bine si s-au

transferat intr-un pahar borosil de 1000 ml, iar apoi s-a adaugat o cantitate catalitica de azotat

de amoniu ceric (CAN). Paharul a fost ulterior pus pe placa rotativa a cuptorului cu microunde.

Astfel, s-a efectuat iradierea cu microunde la o putere de 800 W. Periodic, iradierea cu

microunde a fost oprita cum amestecul incepe sa fiarba (~ 65 ◦ C) si se raceste plasand vasul in

apa rece ca gheata. Acest lucru a fost facut pentru a preveni formarea de vapori, care pot contine

acrilamida si, prin urmare, pot fi toxici / cancerigeni.

Acest ciclu de racire cu iradiere de microunde a fost repetat pana cand s-a lasat un gel

ca masa sau pana la 3 min din timpul de iradiere (daca nu a avut loc gelifierea). Odata ce acest

Page 16: Solutii micelare

15

proces s-a finalizat, vasul si continutul sau, a fost in final racit si pastrat netulburat pentru a

completa reactia de grefare.

Mai tarziu, gelul ca masa lasat in vas se toarna intr-un exces de acetona pentru a

indeparta impuritatile cerice si homopolimerii. Precipitatul rezultat de copolimer grefat a fost

colectat si uscat in cuptorul cu aer cald. Ulterior, a fost pulverizat, cernut si purificat. Altoirea

(grefarea) la suta de varsta din acest cuptor cu microunde asistat sintetizat Ag-g-PAM a fost

evaluat ca:

% Altoire = greutatea copolimerului grefat – greutatea polizaharidei

greutatea polizaharidei ∙ 100

Mecanismul de sinteza propus a fost descris in schema nr.1 si detaliile de sinteza a

diferitelor grade a copolimerului grefat a fost aratat in Tabelul 3.1.

Tabelul 3.1. Sinteza claselor de agar grefat cu poliacrilamida

Clasa de

polimer

Masa -

agar

(g)

Masa -

acrilamida

(g)

Masa -

CAN

(g)

Timpul de

iradiere (pana la

formarea

gelului) (s)

Grefiere %

(altoire %)

Vascozitate

intrinseca

(dl/g)

Ag-g-PAM 1 1 10 0.1 18 864 4.36

Ag-g-PAM 2 1 10 0.2 32 1144 9.74

Ag-g-PAM 3 1 10 0.3 125 1114 9.00

Ag-g-PAM 4 1 5 0.2 54 487 3.15

Ag-g-PAM 5 1 15 0.2 30 1563 10.82

Agar (Ag) - - - - - 2.96

% Altoire = greutatea copolimerului grefat − greutatea polizaharidei

greutatea polizaharidei ∙ 100

Este evident din tabelul 3.1 ca viscozitatile intrinseci ale tuturor claselor de Ag-g-PAM

sunt mai mari decat cea de agar. Acest lucru se explica prin cresterea volumului hidrodinamic

datorita altoirii lanturilor de PAM la catena principala polimerica (agar).

Iradierea cu microunde a amestecului de reactie a fost continuata pana cand se stabileste

un gel de masa vascoas. Detaliile de sinteza sunt prezente in Tabelul 3.1.

Gradul optimizat a fost determinat prin procentul sau de grefare ridicat si prin

viscozitatea intrinseca (care este proportionala cu masa moleculara). Din tabelul 3.1, este

evident ca grefarea este optimizata la concentratie de 15 g acrilamida si de 0,2 g concentratie

de CAN din amestecul de reactie (~ 50 ml), cand puterea de microunde este mentinuta la 800

W. Mecanismul propus de grefare asistata cu microunde a fost descris in figura 3.3. Au fost

sintetizate e serie de cinci clase ale copolimerilor grefati.

Page 17: Solutii micelare

16

Purificarea copolimerul grefat prin metoda de extractie cu solvent

Orice poliacrilamida oclusa (PAM) formata prin reactia de formarea de homopolimer

concurent a fost indepartat din copolimerul grefat sintetizat ca mai sus, prin extractie cu solvent,

folosind un amestec de acid acetic - formamida (1:1).

Figura 3.3 Reprezentarea schematica a mecanismului pentru sinteza cu "microunde

asistate" a Ag-g-PAM

Page 18: Solutii micelare

17

Concluzii

O matrice bazata pe agar grefat cu poliacrilamida (Ag-g-PAM) a fost sintetizata prin

metoda asistata de microunde. Procesul este mult mai potrivit pentru productia la masa

comerciala, deoarece aceasta duce la un control mai bun si reproductibilitate ridicata a

procentului de altoire in produsul final. S-a constatat ca in procentul de altoire inferioara rata

de eliberare a medicamentului este mai mare. Prin urmare, am ajuns la o relatie empirica de

"crestere exponentiala" intre procentul de altoire (de diferite grade de Ag-g-PAM) si valoarea

t50 corespunzatoare.

Viteza de eliberare a medicamentului inchis la aceasta matrice de agar grefat este

scazuta in mediu acid si este mult mai mare in mediu neutru. Acest lucru duce la punerea in

aplicare a acestei matrice de agar grefat ca un potential candidat pentru tractul gastro-intestinal

scazut vizat de transport de medicamente.

Page 19: Solutii micelare

18

Capitolul 4 – Profile pentru eliberarea medicamentului din solutii micelare de

PLA-PEO-PLA

In aceasta lucrare s-a studiat efectul blocului de PLA ( polilactid) cu privire la durata si

cristalinitatea profilelelor de eliberare a medicamentului. Eliberarea medicamentului s-a

dovedit a fi mult mai rapida pentru polimeri cu blocuri PLA cristaline in comparatie cu blocuri

PLA amorfe. Viteza de eliberare a medicamentului depinde de asemenea semnificativ de durata

blocului PLA.

Eliberarea continua a medicamentului 1 a fost observata pe o durata de pana la 20 de

zile iar pt medicam 2 pe o durata de pana la 10 zile. Prin comparare, eliberarea acestor

meicamente fara transportatori polimerici se produce in peste 4-6 ore. Rezultatul obtinut

impreuna cu mecanismul propus pentru eliberarea medicamentelor sugereaza ca, interactiunile

polimer-medicament au profile de eliberare cu impact semnificativ cauzand eliberarea lenta si

continua a medicamentelor.

Transportori de medicamente polimerice au fost in mod traditional considerate

importante pentru intensificarea stabilitatii medicamentelor, cresterea solubilitatii acestora

precum si imbunatatirea proprietatilor de transport a moleculelor farmaceutice. [7]

Am studiat schimbarile de comportament a medicamentelor fata de doi parametri:

greutatea moleculara si cristalinitatea blocului PLA hidrofobic. Pe masura ce concentratia

polimerului creste in solutie, fragmentele finale hidrofobe se asociaza cu vecini micelei pentru

a forma o retea de micele reticulate sau de agregate mari.

Toate unitatile de L-lactida din blocul PLA, pe care le-am notat cu seriile lactide “L”,

formeaza agregate cu nuclee cristaline, in timp ce triblocurile cu amestec racemic cu unitati de

d- si l – lactide in nucleul PLA, care este notat cu “R”serii lactidice de la micela cu nuclee

amorfe.

Medicamentele folosite in acest studiu (sulindac si tetracaina) sunt hidrofobe, cu

solubilitate foarte scazuta in apa (Fig 4.1 si Fig. 4.2) si, deci , vor prefera faza separata in

nucleele hidrofobe ale micelelor.

Page 20: Solutii micelare

19

Figura 4.1 - Stuctura micelelor (sub forma de floare) formate din copolimeri tribloc in

solutie apoasa. Polimerii seriilor R-lactida formeaza micele cu nuclee amorfe (stanga), iar

polimerii seriei L-lactide formeaza micelle cu nuclee cristaline (dreapta)

In figura 4.2 este reprezentata distributia medicamentelor in nucleul PLA pentru seriile

polimerice de L-lactida (figura a) si seriile polimerice de R-lactida (figura b). Eliberarea

medicamentelor cu seriile L-lactide este mult mai rapida deoarece medicamentul este localizat

la periferia nucleului din cauza gradului ridicat de incorporare in interiorul nucleului. Pentru

seriile polimerice R-lactide medicamentul poate patrunde in interiorul nucleului si, prin urmare,

eliberarea lui este mai lenta. [9]

Figura 4.2 - Distributia medicamentelor in nucleul PLA pentru seriile polimerice de L-

lactida (figura a) si seriile polimerice de R-lactida (figura b)

In figura 4.3 este reprezentata eliberarea medicamentului din nucleul micelei. Regiunea

umbrita reprezinta nucleul care contine medicamentul. Medicamentul este eliberat la limita

regiunii umbrite si apoi difuzeaza din matricea de polimer in apa. Se presupune ca

Page 21: Solutii micelare

20

medicamentul este dispersat uniform in nucleul PLA (a) pentru polimerii seriei R-lactida, in

timp pentru polimerii seriei L-lactida, acesta se afla la limita a nucleului (b).

Figura 4.3 - Eliberarea medicamentului din nucleul micelei

Concluzii

In acest studiu s-a aratat comportamentul la eliberarea medicamentelor: sulindac

(medicament anti-inflamator) si tetracaina (anestezic local) din agregate de copolimeri tribloc

PLA-PEO-PLA in solutie. Pentru aceste medicamente au fost obtinute viteze de eliberare de

ordinul zero extinse pe o perioada de 4-20 zile.

Vitezele de eliberare ale medicamentelor s-au dovedit a fi direct dependente de

cristalinitatea si greutatea moleculara a blocului hidrofob de PLA. Se observa ca viteza de

eliberare a fost mult mai rapida la polimerii cu blocuri cristaline PLA, comparativ cu cei cu

blocuri amorfe PLA.

Prin schimbarea dimensiunii blocului hidrofob, viteza de eliberare poate fi modificata

in mod semnificativ. Diferenta in vitezele de eliberare a medicamentelor cu structuri chimice

diferite si un model simplificat utilizat pentru a potrivi datele de eliberare sugereaza ca

interactiunea puternica a medicamentelor cu polimer este un motiv major pentru eliberarea lenta

a medicamentelor din solutia de polimer.

Degradarea PLA juca un rol important; acest lucru va fi explorat in studii viitoare. Prin

utilizarea acestor informatii putem obtine viteza de eliberare a medicamentelor in functie de

aplicatia specifica. [10]

Page 22: Solutii micelare

21

Concluzii

In urma studiilor efectuate se observa ca viteza de eliberare a medicamentului inchis la

matricea de agar grefat este scăzută în mediu acid și mult mai ridicata în mediu neutru, si de

aceea putem spune ca utilizarea matricei de agar grefat este eficienta pentru tractul gastro-

intestinal scazut (pH-ul neutru).

Aceasta viteza de eliberare este dependenta de cristalinitatea si greutatea moleculara a

polimerilor cu blocuri de polilactid (PLA). Eliberarea medicamentului s-a dovedit a fi mult mai

rapida pentru polimeri cu blocuri PLA cristaline in comparatie cu blocuri PLA amorfe.

In concluzie, eliberarea controlata a medicamentelor este cel mai indicat sistem

farmaceutic, deoarece acesta incadreaza fluxul intre limita minima terapeutica si cea toxica, iar

efectele sunt pozitive si de durata.

Page 23: Solutii micelare

22

Bibliografie

1. K.K. Jain (2008) Drug Delivery Systems ISBN 978-1-58829-891-1 page 1

2. A.S. Hoffman (2008) The origins and evolution of controlled drug delivery systems Journal

of Controlled Release 132, page 153

3. A.S. Hoffman (2008) The origins and evolution of controlled drug delivery systems Journal

of Controlled Release 132, pages 154-156

4. W. Mark Saltzman, Drug Delivery: Engineering Principles for Drug Therapy (Topics in

Chemical Engineering), Oxford University Press, 2001, ISBN 0-19-508589-2

S. Satyanarayan, K. Babu, in: N.K. Jain (Ed.), Advances in Controlled and NovelDrug Delivery,

CBS Publishers & Distributors, New Delhi, 2001, pp. 89–119.

6. M.A. Peppercorn, Ann. Intern. Med. 3 (1984) 377–386.

7. K. Kataoka, M. Yokoyama, G.S. Kwon, T. Okano, Y. Sakurai, Block copolymer micelles as

vehicles for drug delivery, J. Control. Release 24 (1993) 119–132.

8. N. Sanabria-DeLong, S.K. Agrawal, S.R. Bhatia, G.N. Tew, Controlling hydrogel properties

by crystallization of hydrophobic domains, Macromolecules 39 (2006) 1308–1310.

9. R.J.E. Grouls, E.W. Ackerman, H.H.M. Korsten, L.J. Hellebrekers, D.D. Breimer, Partition

coefficients (n-octanol/water) of N-butyl-p-aminobenzoate and other local anesthetics

measured by reversed-phase high pressure liquid chromatography, J. Chromatogr. B, Biomed.

Sci. Appl. 694 (1997) 421–425.

10. G. Caron, P. Gaillard, P. Carrupt, B. Testa, Lipophilicity behavior of model and medicinal

compounds containing a sulfide, sulfoxide or sulfone moiety, Helv. Chim. Acta 80 (1997) 449–

462.