CURS 26.10

SISTEMUL NERVOS VEGETATIV curs 3 B

Domeniul adrenergic

Domeniul adrenergic are două componente:

Nervoasă -neuronii şi sinapsele la care neurotransmitatorul este o catecolamină, şi

Endocrină - medulosuprarenala, ce secretă hormoni cu structură catecolaminică

Catecolamine

noradrenalina -norepinefrina,adrenalina –epinefrina, dopamina,

Catecolamine

• Sinteza: - se face pornind de la aminoacidul TIROZINĂ, care prin hidroxilare dă DOPA, care decarboxilată dă DOPAMINA, care prin β-hidroxilare produce NORADRENALINA, care prin N-metilare dă ADRENALINA.

• β-hidroxilarea are loc în veziculele granulare din terminaţiile axonale.

Catecolamine

• Sinteza se poate opri la dopamină, noradrenalină, adrenalină în funcţie de structuri:

• dopaminergice

• noradrenergice

• adrenergice

Sinteza catecolaminelor

Catecolamine

• Sinteza este: - de novo• - prin recaptare din fanta

sinaptică• Depozitarea: - noradrenalina este depozitată

sub formă inactivă, legată de ATP în vezicule granulare cu Ø=450Å, din terminaţiile adrenergice. O veziculă include 15000 molecule de mediator chimic.

• Veziculele din medulosuprarenală au Ø=1000-5000Å.

Catecolamine

• Eliberarea: - stimularea simpatică cu frecvenţă mare sau impulsul nervos eliberează din granulele de depozit în fanta sinaptică de cantităţi mari de noradrenalină – succesiv se produce:

• – depolarizarea membranei presinaptice cu influx de ioni de Ca2+

• – exocitoza veziculelor• – eliberarea mediatorului chimic

(noradrenalină)

Eliberarea mediatorului din vezicule, in spaţiul sinaptic –se face printr-un proces de exocitoză

Recaptarea - prin transport activ in butonul presinaptic, in citoplasma căruia va fi parţial degradat,

Degradare în fantă sub influenţa MAO extracelulare şi COMT.

Receptorii pentru catecolamine

• Receptorii alfa sunt de două subtipurialfa1 cu localizare post sinaptică la nivelul

organelor efectoare: bronşii, perete vascular, trombocite, muşchi radiar al irisului, tract gastrointestinal, capsulă splenică, insule Langherhans,

alfa2 cu localizare atât sinaptică cât şi nesinaptică.

Receptorii pentru catecolamine

• Receptorii beta sunt -beta1 - ce predomină la nivelul inimii şi intestinului şi beta2 localizaţi în pereţii vasculari, bronhii şi uter.

• Receptori dopaminergici (DA), - de două subtipuri, DA1 şi DA2, localizaţi atat central cât şi periferic

Receptorii adrenergici

Acţionarea receptorilor

Acţionarea receptorilor alfa1 implică inozitoltrifosfatul -fosfatidilinozitol ca mesager secund, cu creşerea consecutivă a concentraţei de Ca++ intracelular.

Acţionarea receptorilor alfa2 şi beta implică AMPc ca mesager secund.

Bioinactivarea catecolaminelor

• se realizează prin:

recaptare, prin mecanisme active, în citoplasma butonului presinaptic,

difuziune în spatiul extracelular,

Bioinactivarea

• Bioinactivarea se face prin intervenţia a două sisteme enzimatice - COMT şi MAO, metabolitul rezultat este acidul vanililmandelic,

• bioinactivare, are loc în citoplasma butonului axonal şi în mai mică masură în fantă.

• La nivelul receptorilor adrenergici, diferite medicamente pot acţiona ca agoniste sau ca antagoniste.

Medicamentele agoniste

neselective – ce acţionează receptori: alfa1 şi alfa2, beta1 şi beta2, cu spectru larg de

acţiune – adrenalina, selective: stimulante alfa1 - fenilefrina, metoxamina; stimulante alfa2 - clonidina;stimulante beta1 şi beta2 -izoprealina; stimulante beta1 - dobutamina; stimulante beta2 - salbutamolul.

Subsţantele antagoniste

• blochează receptorii: alfa1 şi alfa2 - fentolamina;alfa1 - prazosinul;beta1 şi beta2 - propranololul; beta1 - atenolol, metoprolol.

SIMPATOMIMETICELE• Simpatomimeticele directe, actioneaza ca :

• agonişti neselectivi, alfa şi beta - cu spectru larg de activitate -adrenalina, noradrenalina, dopamina,

• agonişti selectivi - alfa1 adrenergici -fenilefrina, metaraminolul, metoxamina,

• agonişti selectivi alfa2 adrenergici –clonidina.

SIMPATOMIMETICELE

• agonişti alfa parţialiali - alcaloizii din secara cornută,

• agonişti beta-adrenergici neselectivi -izoprenalina

• agonişti beta 1-adrenergici -dobutamina

• agonişti beta 2 -adrenergici -salbutamolul, terbutalina, fenoterolul

BRONHODILATIN,

• Substanta activa: isoprenalinum

• Compozitie: 1 comprimat contine 10 mg clorhidrat de izoprenalina.

BRONHODILATIN,

• Actiune terapeutica: Simpatomimetic cu efecte adrenergice neselective (stimuleaza receptorii 1 si 2). Nu are afinitate pentru receptorii . Produce bronhodilatatie si vasodilatatie generala, inclusiv pulmonara. Creste pulsul si debitul cardiac. Izoprenalina este eliminata rapid din sange si nu are efecte cumulative.

• Farmacocinetica: Administrata sublingual, se absoarbe inegal si limitat, iar disponibilitatea este insuficienta. Este metabolizata pe cale enzimatica.

• Indicatii: Astm bronsic (tratamentul crizei), bronsita spastica, atelectazii postoperatorii, pregatirea si favorizarea aerosoloterapiei cu alte medicamente (antibiotice, secretolitice, cortizon, cromoglicat), evitarea eventualelor spasme bronsice si usurarea respiratiei in conditii de terapie intensiva;

BRONHODILATIN,

• realizarea bronhodilatatiei pentru teste functionale respiratorii. Bloc atrio-ventricular partial sau total, tratamentul si profilaxia acceselor Adams-Stockes, sindrom de sinus carotidian, bradicardie.

DOBUTAMIN GIULINI, pulbere injectabila

• Substanta activa: dobutaminum

• Prezentare farmaceutica: Flacon injectabil cu 530 mg liofilizat, continand 280 mg dobutamina hidroclorica (corespunzand la 250 mg dobutamina).

• Actiune terapeutica:

• Dobutamina este o amina simpatomimetica sintetica, cu actiune inotrop pozitiva, explicata în principal de actiunea agonista pe receptorii cardiaci.

DOBUTAMIN

• Creste contractilitatea, creste volumul bataie si debitul cardiac. Dobutamina are, de asemenea, efecte agoniste pe receptorii periferici 2. Are actiune cronotrop pozitiva si efecte pe vasele periferice, mult mai putin importante decat celelalte catecolamine. Dobutamina actioneaza direct si independent de concentratia sinaptica de catecolamine, dar nu afecteaza receptorii de dopamina si nu afecteaza eliberarea endogena de noradrenalina.

DOBUTAMIN

• Dobutamina actioneaza direct si independent de concentratia sinaptica de catecolamine, dar nu afecteaza receptorii de dopamina si nu afecteaza eliberarea endogena de noradrenalina

DOBUTAMIN

• Dozare si mod de administrare: Doza trebuie ajustata individual. Debitul necesar al perfuziei depinde de raspunsul pacientului la tratament si de aparitia efectelor adverse.

DOBUTAMIN

• La adulti: experienta a aratat ca cei mai multi pacienti raspund la doze între 2,5 si 10 g/kg corp/min. Doze peste 40 g/kg corp/min au fost administrate în cazuri individuale. La copii: s-au utilizat doze între 1 si 15 g/kg corp/min.

DOBUTAMIN

• Exista dovezi ca doza minima eficace este mai mare la copii decat la adulti. Se recomanda atentie la doze mari. La doze peste 7,5 g/kg corp/min se observa cele mai multe efecte secundare si mai ales tahicardie.

DOBUTAMIN

• Se recomanda ca doza sa fie redusa gradat înainte de întreruperea dobutaminei. Din cauza timpului de înjumatatire scurt, dobutamina trebuie administrata în perfuzie intravenoasa continua. Durata tratamentului perfuzabil depinde de necesitatile clinice si este stabilita de medic.

DOBUTAMIN

• În timpul administrarii de dobutamina trebuie atent monitorizate frecventa cardiaca, ritmul cardiac, tensiunea arteriala, fluxul urinar si debitul perfuziei. Daca este posibil, presiunea venoasa centrala si presiunea capilara pulmonara de ocluzie trebuie monitorizate continuu.

SALBUTAMOL, aerosol

• Compozitie: Substanta activa: salbutamol 20 mg. Excipienti: trioleat de sorbitan; gaz propulsor: triclorofluorometan si diclorofluorometan pana la 10 ml. O doza contine 100 mg salbutamol. Un flacon (container) contine 200 doze.

SALBUTAMOL

• Mecanism de actiune: Salbutamolul este un agonist specific pentru receptorii  adrenergici localizati in muschii netezi ai bronhiilor. Stimularea receptorilor  adrenergici produce dilatarea muschilor netezi ai bronhiilor.

SALBUTAMOL

• Receptorii  sunt stimulati numai daca sunt administrate doze crescute de medicament. Salbutamol este eficace in tratamentul obturatiei reversibile a bronhiilor din cursul crizei de astm bronsic si in tratamentul bronsitelor cronice spastice si a emfizemului pulmonar

• Salbutamol are un timp scurt de actiune (aproximativ 4 ore) si incepe sa actioneze curand dupa administrare (in aprox. 5 minute). Dupa inhalare, 10-20% din doza ajunge in tractul respirator. Restul medicamentului ramane in cavitatea bucala si in gat de unde este inghitit si mai tarziu absorbit din tractul digestiv.

SALBUTAMOL

• Cantitatea de medicament ramasa care ajunge in tractul respirator este absorbita si intra in circulatie, dar nu este metabolizata la nivelul plamanilor. Medicamentul ajunge in ficat unde este metabolizat pana la sulfati, si este excretat in mare parte prin urina, partial sub forma nemetabolizata.

SALBUTAMOL

• Dupa administrarea intravenoasa, timpul de injumatatire variaza intre 4-6 ore. Cea mai mare parte a medicamentului, administrat oral sau sub forma de aerosol, este excretata din organism in 72 ore. Salbutamol se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 10%.

• Salbutamol aerosol este folosit pentru tratamentul astmului bronsic, eliminarea spasmelor bronhiilor si inlaturarea obturarii reversibile a tractului respirator. Medicamentul poate fi folosit profilactic inainte de efort la persoanele care sufera de astm indus de efortul fizic, si inaintea unor contacte anticipate cu alergeni, care in mod obisnuit produc atacurile de dispnee.

• Salbutamol este folosit in special in tratamentul astmului usor, mediu si sever, cu conditia ca administrarea sa sa nu intarzie administrarea de glucorticoizi inhalatori.

• Contraindicatii: Salbutamol aerosol nu va fi administrat la pacientii sensibili la substanta activa sau la celelalte componente ale aerosolului.

• Reactii adverse: Medicamentul poate provoca tremor muscular, in special la nivelul mainilor. Acest simptom este dependent de doza si este adesea observat in timpul administrarii agonistilor receptorilor . Durerile de cap pot aparea sporadic. Medicamentul produce dilatarea vaselor periferice, care poate duce la o usoara accelerare compensatorie a batailor cardiace. Simptomele de hipersensibilitate apar foarte rar (ex. edem vasomotor, urticarie, spasm al bronhiilor, hipotensiune insotita de lesin.

• Foarte rar pot aparea spasme musculare. Bronhospasmul paradoxal poate aparea ca in cazul tuturor medicamentelor sub forma de aerosoli. In acest caz este necesara oprirea administrarii de salbutamol si administrarea unui alt bronhodilatator cu durata scurta de actiune. Utilizarea medicamentelor care stimuleaza receptorii 2 adrenergici poate determina hipokaliemie semnificativa. La copii pot aparea sporadic simptome de hiperexcitabilitate. Inhalatiile pot cauza iritarea mucoasei orale si faringiene. Aritmia (inclusiv fibrilatia atriala, tahicardia supraventriculara si spasmele aditionale) poate aparea la anumiti pacienti.

SIMPATOLITICE

• Acţionează antagonist la nivelul sinapselor simpatice terminale.

• După mecanismul de acţiune, sunt:• simpatolitice directe - blocante ale receptorilor

adrenergici, ce blochează direct receptorii alfa sau beta,

• simpatolitice indirecte -neurosimpatolitice ce blochează terminaţiile adrenergice, impiedicând eliberarea noradrenalinei in fantă.

SIMPATOLITICE

inhibă competitiv acţiunea catecolaminelor la nivelul receptorilor alfa periferici.

bIocantele alfa adrenergice sunt substanţe care blochează receptorii alfa:

neselectiv -alfa1 şi alfa2: fentolamina, tolazolina,

selectiv - receptorii alfa1: prazosinul.

BIocantele beta adrenergice

• blochează receptorii beta: neselectiv -beta1 şi beta2: - propranololul, pindololul,

• selectiv -receptorii beta1: metoprololul, atenololul.

• BIocantele beta adrenergice impiedică efectele beta ale simpatomimeticelor şi ale stimulării simpatice prin blocarea receptorilor beta postsinaptici.

Simpatoliticele indirecte

Blochează terminaţiile adrenergice periferice interferând, eliberarea in fantă a neurotransmiţătorului adrenergic.

Neurosimpatolitice -guanetidina şi reserpina.

ALCALOIZII DIN SECARA CORNUTA

• Acţionează ca agonişti parţiali sau antagonişti la nivelul receptorilor adrenergici sau serotoninergici:

ergotamina, dihidroergotamina şi metisergida,

ergometrina şi metilergometrina, bromocriptina.