DefiniDefiniţia hormonilorţia hormonilor(etimologic (etimologic „„a pune în mişcarea pune în mişcare””))

1) Definiţia clasică (Starling şi Bayliss, 1904): Compus chimic elaborat de o celulă sau un grup de celule specializate (celule endocrine), secretat în sange şi transportat prin sistemul circulator la o celulă ţintă, care răspunde printr-o modificare a funcţiei sale

ORICE TIP DE ŢESUT PRODUCE ŞI SECRETĂ SUBSTANŢE CARE POT INFLUENŢA FUNCŢIILE ALTEI CELULE! Ex. inima, rinichii, ţesutul adipos

Locul de sinteza a hormonilor1. In glandele endocrin2. In unele glande cu

secretie dubla;3. Difuz in diverse tesuturi

si celule – sistemul APUD;

4. In unele organe – inima, tractul digestiv, rinich,

ficat etc.

Clasificarea hormonilorClasificarea hormonilor• După sediul sintezei şi acţiunii1) Hormoni endocrini- ajung de la celula producătoare la celula

ţintă prin sînge

2) Hormoni paracrini- acţionează pe celule învecinate celulei ţintă fără a ajunge în circulaţia sangvină

3) Hormoni autocrini- secretaţi de o celulă în spaţiul extracelular şi acţionează ca moleule semnal pentru celula care i-a produs (celula secretoare şi celula ţintă sunt identice)

OBS. Un hormon poate acţiona endocrin faţă de un ţesut şi paracrin faţă de altul ex. somatostatina

Clasificarea hormonilorClasificarea hormonilor• După natura chimică

1) derivaţi din aminoacizi (Tyr-dopamina, catecolaminele, hh. tiroidieni şi Trp- melatonina)

2) peptide şi proteine mici (sub 200 aa): GnRH, TRH, vasopresina, ocitocina, PTH, leptina etc.

3) glicoproteine mari: insulina, TSH, LH, FSH, eritropoetina

4) derivaţi dintr-un nucleu steroidic (hh. steroizi): glucocorticoizi, mineralocorticoizi, sexuali

5) derivaţi vitaminici: retinoizii, calcitriol (pseudosteroizi)

6) derivaţi din acidul arahidonic: prostaglandine, tromboxani, leucotriene, lipoxine

Clasificarea hormonilorClasificarea hormonilor

• După solubilitate

1) hormoni liposolubili (steroizi, pseudosteroizi, tiroidieni, retinoizi)

2) hormoni hidrosolubili (catecolamine, peptide, proteine)

Hh. liposolubili versus hh. hidrosolubiliHh. liposolubili versus hh. hidrosolubilihh. liposolubili hh. Hidrosolubili

- au receptori intracelulari (nucleari sau citoplasmatici)

- au receptori membranari (la sup. celulelor)

- Nu necesită mesageri secunzi - necesită mesageri secunzi

- mec.: modulează exprimarea genelor şi sinteza proteinelor

- mecanism: modulează activitatea unor proteine

- exercită o reglare cantitativă a concentraţiei de proteine

- exercită o reglare calitativă ( a activităţii proteinelor)

- acţiune mai lentă DE CE? - acţiune mai rapidă

- stingerea semnalului hormonal este lentă (ore)

- stingerea semnalului hormonal este rapidă (sec, min)

- circulă transportaţi de proteine - circulă liber în sînge

Reglarea secreţiei Reglarea secreţiei endocrineendocrine

• Bioritmuri: ex. secreţie maximă de cortizol înainte de trezire, privarea de somn produce o uşoară rezistenţă la insulină şi HTA

• Reglarea nervoasă- transductori neuroendocrini - transfomă infomaţia nervoasă în mesaj hormonal

• Reglarea de tip feed-back (-) sau mai rar (+)

Tripla retroacţiune (feed-beack)Tripla retroacţiune (feed-beack)

Controlul secreţiei H•Ansa lungă: ↑hormonilor

din glanda ţintă →↓secreţia RH şi ↓tropi hipofizari

•Ansa scurtă: ↑hormonilor tropi hipofizari → ↓secreţia RH

•Ansa ultrascurtă: ↑RH → ↓propria lor secreţie

Mecanismul de acţiune al hormonilor Mecanismul de acţiune al hormonilor hidrosolubilihidrosolubili

• Receptorii (R)- GP oligomere, multidomeniale , membranare, cu specificitate mare hormoni- AGONIST-compus care se leagă de R şi declaşează un răspuns hormonal - ANTAGONIST- compus care se leagă de R dar nu declaşează un răspuns hormonal (blochează R)

• Familii de receptori de membrană- Receptori cuplaţi cu proteinele G- Receptori cuplaţi cu canale ionice- Receptori tirozin kinazici (cu activitate enzimatică intrinsecă)- Receptori serin kinazici- Receptori pentru citokine cuplaţi cu kinaze (activitate

enzimatică extrinsecă)

Proteinele GProteinele G• -pr membranare care leaga receptorul hh de sist generatore de

mes secunzi.

• Leagă nucleotide guaninice (GTP, GDP)• Localizare: partea citosolică a mb

• Tipuri:Gs- stimulează adenilat ciclaza (AC)-care transf ATP->AMPcGi- inhibă adenilat ciclaza (pt. α2, SS, angiotensina II) Gq- stimulează fosfolipaza C (PLC)Gt (transducina)- activează GMPc-fosfodiesteraza

• Alcătuire: complex heterotrimer αβγ - Subunitatea α: leagă GTP/GDP- Subunitatea β: inhibă activitatea subunităţii α

Formele proteinei GFormele proteinei G• Proteina G are două forme:• Forma activă (α-GTP):

- α leagă GTP şi este disociată de βγ (prezintă activitate GTP-hidrolazică- autocatalitică)

• Forma inactivă (αβγ-GDP):- Heterotrimerul leagă GDP

SISTEME EFECTOARE GENERATOARE DE SISTEME EFECTOARE GENERATOARE DE MESAGERI SECUNZIMESAGERI SECUNZI

• Mesagerii secunzi- poartă informaţia de la mesagerul prim (hormonul) in interiorul celulei şi modifică activitatea unor proteine intracelulare

• Tipuri:

1. Sistemul adenilat ciclazei

2. Sistemul guanilat ciclazei

3. Sistemul fosfolipazei C

4. Sistemul tirozin kinazei

Protein Kinaza A (AMPc dep)-Tetramer R2C2 inactiv subunitatea R = reglatoare iar C = catalitica-Legarea AMPc la R producedisocierea tetramerului, cu eliberarea celor 2 subunităţicatalitice active: R2C2 + 4AMPc

2C + 2 R(AMPc)2

-Catalizează fosforilări ale Ser Thr din proteine

SISTEMUL EFECTOR AL ADENILAT CICLAZEI

AMPc activează PKA (sau se leagăde un HRE de pe ADN)

STINGEREA MESAJULUIHORMONAL ÎN SISTEMULADENILAT CICLAZEI

au loc astfel:

1) PKA fosforilează R şiîi inactivează2) Fosfodiesteraza scade conc. intracelulară de AMPc3) Fosfoprotein fosfatazele defosforilează Ser şi Thr din proteine

Sistemul fosfolipazei C Sistemul fosfolipazei C (Sistemul mesagerial secund tip C)(Sistemul mesagerial secund tip C)

• Alcătuire: R, Prot Gq, PLC, protein kinaza C (DAG-dep sau Ca2+-CAM dep), fosfoprotein-fosfataza

• Mesagerii secunzi: inozitol 1,4,5-trifosfat (IP3) şi diacilglicerolul (DAG)

• Hormoni: CA via α1, ocitocina, GnRH, gastrina, eicosanoide

Fosfolipaza C (PLC): - enzimă membranară- Activată de Gq- Catalizează reacţia: PIP2 → IP3 + DAG( unde fosfatidil inozitol 4,5-difosfatul sau PIP2 este un

fosfolipid membranar)

SISTEMUL FOSFOLIPAZEI CIP3 e hidrosolubil, difuzează în citosol unde prin deschiderea unor canale ionice determină eliberarea Ca2+ dinRE în citoplasmă.

[Ca2+] cito: 10-7 pina la 10-6M[Ca2+] extracelular: 10-3M

Calmodulina – proteină 148 aa, ubicuitară-Fixează 4 Ca2+/moleculă-Complexul Ca2+CAM activează PKC-Ca2+/CAM dep, pompa de Ca2+din mb.

Sistemul guanilat ciclazei Sistemul guanilat ciclazei

• Alcătuire: R, Prot G, GC, protein kinaza GMPc-dep, FDE (fosfodiesteraza), fosfoprotein-fosfataza

• Mesager secund: GMPc• Hormoni sau mesageri primi: factorul atrial natriuretic

(FAN), NO

Guanilat ciclaza: - 2 izoforme: membranară (pt FAN), citoplasmatică (pt

NO)- Catalizează reacţia: GTP GMPc

Sistemul tirozin kinazei Sistemul tirozin kinazei

• Alcătuire: R cu activitate enzimatică intrinsecă• 4 clase de receptori:

• Hormoni sau mesageri primi: insulina, factori de creştere (cu specificitate tisulară redusă –insulin like GF sau IGF, EGF, PDGF- , cu specificitate tisulară crescută- NGF, eritropoetina, limfokine )

Mecanismul de acţiune al hormonilor

liposolubili (RECEPTORII NUCLEARI)

RECEPTORII NUCLEARI RECEPTORII NUCLEARI (pt hormonii liposolubili)(pt hormonii liposolubili)

tip I

- Pt H. steroizi

tip II

- pt hh tiroidieni, vitamina D, retinoizi

există în citoplasmă şi după legarea ligandului translocă în nucleu (ex. R pt glucocorticoizi)

există permanent în nucleu (ex. R pt hh tiroidieni)

- Se leagă de ADN ca homodimeri (jumătăţile de recunoaştere ale ADN sunt palindromice)

- Se leagă de ADN ca heterodimeri

Domeniile carboxiterminale mediază controlul transcripţiei.

Mecanismul de acţiune al hh. steroiziMecanismul de acţiune al hh. steroizi

Receptori intracelulari cu 2 situsuri

• Pt H- legare necovalentă

• Pt o porţiune de ADN (HRE)- legare prin leg.ionice (via Arg, Lys)

Recptorul steroidic este fixat în citoplasmă cu alte proteine, ex. HSP care maschează sarcinile + din situsul de legare al ADN .

Înainte de translocare, HSP disociază şi expune situsul de legare la ADN.

Mecanismul de acţiune al hh. tiroidieniMecanismul de acţiune al hh. tiroidieni

- la nivel nuclear (activează transcripţie gene: ATP-aza Na+/K+ şi GH)

- la nivel mitocondrial (activează respiraţia mitocondrială)

- la nivel membranar (activează pătrunderea aa hidrofobi)

Axul hipotalamo-hipofizar

• cu hipofiza anterioară: neuro-sanguină (sistem port)

• cu hipofiza posterioară: nervoasă (tract hipotalamo-hipofizar)

Axul hipotalamo-hipofizarPortul hipotalamo-hipofizar Tractul hipotalamo-hipofizar

HIPOFIHIPOFIZZAA

• Adenohipofiza Celule bazofile: hormonii tropi – tireotrop (TSH),z

adrenocorticotrop (ACTH), gonadotropi (FSH, LH), precum şi melanotropina, beta-endorfina;

Celulele acidofile: hormonii efectori –somatotropina (STH), prolactina (PL)

• Neurohipofiza secretă neurohormonii hipotalamici – antidiuretic

(ADH) şi oxitocina

Hormonii hipofizari tropiHormonii hipofizari tropi

1. ACTH – acţiune la zona fasciculată a cortexului suprarenalelor cu elaborarea glucocorticoizilor; acţiune permisivă în zonele globulară şi reticulară prin ionii K+ şi angiotensina II pentru sinteza aldosteronului.

glucocorticoizi şi melatonina ↓ACTH; ACTH ↑ secreţia insulinei, somatotropinei,

lipolizei, memoria, învăţarea, antidepresiv

2. Tirotropina (TSH)2. Tirotropina (TSH)

• Stimulează secreţia T4 (tiroxina) şi T3 (triodotironina) a tiroidei.

Secreţia TSH ↑- NA, estrogeni, durere, frig;

• Secreţia TSH ↓- somatostatina, hormonul de creştere (GH),glucocorticoidele, melatonina, dofamina.

3. Gonadotropinele3. Gonadotropinele• Hormonul luteinizant (LH) stimulează la

bărbaţi secreţia de testosteron (celulele Leydig), la femei stimulează producerea în ovare a estrogenei şi progesteronului, induce ovulaţia şi luteinizarea celulelor granuloase şi celulelor tecii interne;

• Hormonul foliculostimulant (FSH) induce creşterea folicului primar, cu estrogenii au acţiune permisivă pentru efectul LH.

Hormonii hipofizari efectoriHormonii hipofizari efectori• 1. Hormonul de creştere (GH,

somatotrop) exercită direct efectele asupra ţesuturilor organismului, nu acţionează asupra unei glande ţintă.

Stimularea creşterii: GH → somatomedine [IGF-1(in embrionară) şi IGF-2 (postembrionară)] → receptorii specifici IGF. Timpul de înjumătăţire în circulaţie a GH= 20 min, IGF-2 cu 20 ore. Insuficienţa de IGF, indifirent de cantitatea GH, provoacă nanism (pigmeii din Africa).

Rolurile GH

Metabolismul proteic↑ sinteza proteică →

anabolism↓ Catabolismul proteic↑ rata transportului

intracelular de AA pentru sinteza proteică

În sânge: ↑[Pr], ↓[AA], ↓[Ureea]

Metabolismul glucidic1. ↑glicemia prin: • ↑Gluconeogeneza hepatică• ↓transportul intracelular al

glucozei • ↓utilizarea glucozei la nivel

celular1. ↑insulinemia2. ↑nivelului GH în timp

induce insulinorezistenţă⇒ (reduce efectele insulinei) efect diabetogen DZtip II

• Metabolismul lipidic

– ↑lipoliza energogeneză bazată în special pe lipide cu păstrarea Pr. şi glucozei: Lipide →AGL→CC

– ↑cetogeneza hepatică– În sânge ↓[L], ↑[AGL],

↑[corpicetonici]

• Echilibrul hidromineral– ↑reabsorbţia de NaCl şi

apă– ↑ volemia– ↑reabsorbţia de Ca2+ şi

fosfor → oase

Alte efecte• ↑activitatea metabolică a

ficatului• ↑eritropoieza• ↑lactogeneza

GH şi creşterea structurilor GH şi creşterea structurilor scheletuluischeletului

• Stimularea utilizării proteinelor de către condrocite şi celulele osteogenice;

• Amplificarea ratei de reproducere a osteoblastelor cu predominarea sintezei asupra resorbţiei (osteoclastele) şi creşterea în grosime a osului (la maturi oasele cu osificare membranoasă – mandibula-acromegalie);

• Creşterea oaselor în lungime prin formarea de cartilajiu nou la nivelul epifizar, în prezenţa separării acestuia de diafize (în copilărie – gigantizm)

Reglarea secreţiei de GH

Prin intermediul altor hormoni

• Axul hipotalamohipofizar: dublu control prin sinteza de GRHşi GIHşi mecanism de feed back:

2. Prolactina2. Prolactina• La om îndeplineşte exclusiv rol de

stimularea a lactaţiei în perioada postpartum Împreună cu oxitocina.

• În timpul alăptării prolactina înhibă secreţia ovariană, întrerupe ciclul ovarian.

• Secreţia prolactinei este inhibată de PIF şi activată de TSH.

3. Hormonul melanotrop 3. Hormonul melanotrop (MSH)(MSH)

• Stimulează activitatea melanocitelor cu pigmentarea tegumentului;

• Stimulează steroidogeneza corticosuprarenală, în consecinţa similitudinei structurale cu ACTH, dar mai slabă de 10-20 ori.

• Stimulează secreţia ADH şi oxitocinei.

Hormonii neurohipofizeiHormonii neurohipofizei

1. Hormonul antidiuretic (ADH) Intensifică resorbţia apei din tubii distali şi colectori,

adică realizează concentrarea urinei. Efectul antidiuretic este mai puternic în condiţii de încărcare apoasă.

Secreţia ADH este activată de creşterea osmolarităţii mediului intern (osmoreceptorii hipotalamici), de volumul sângelui circulant şi presiunea arterială (baroreceptorii aortei, carotidieni, pulmonari şi volumoreceptorii atriilor şi venelor.

Insuficienţa ADH – diabet insipid (fără gust)

Acţiunea ADHAcţiunea ADH

2. Oxitocina2. Oxitocina

• Stimulează musculatura uterină maxim la termen, datorită impregnării cu estrogeni şi mai ales cu progesteron în timpul sarcinei.

• Declanşază secreţia lactată a glandei mamare în perioada de alăptare.

• Stimularea secreţiei de oxitocină se realizează pe cale neuro-reflexă (aferenţele de la nivelul tractului genital în timpul travaliului sau din zona mamelonară în perioada de alăptare.

Reglarea sintezei de OXTReglarea sintezei de OXT

Funcţia endocrină a pancreasului

Pancreasul sintetizează hormoni cu structură polipeptidicăla nivelul insulelor Langerhans:

– Celule α → glucagon

– Celule β → insulină

– Celule Δ → polipeptide pancreatice (somatostatina)

Mecanismul de acţiune al insulinei

Rolurile insulinei

Rolul PTH, CTL şi calcitoninei