MINISTERUL S II Al REPUBLICII MOLDOVA

UNIVERSITATEA DE STAT DE MEDICIN I FARMACIE

„NICOLAE TESTEMI ANU"

Cu titlu de manuscris

CZU616.12-008.331.1-008.9-056.7

Ghenadie Curocichin

Complexul deregl rilor metabolice la pacien ii hipertensivi:

caracteristica clinico-genetic

14.00.05 - medicin intern

Teza de doctor habilitat în medicin

Consultan i tiin ifici:

Vlada-Tatiana Dumbrava

dr. hab. în medicin , profesor universitar

Nicolae Barbacar

dr. hab. în biologie, profesor universitar

Chi in u 2009

2

Curprins pagina

Introducere...........................................................................................................................................................4

Capitolul I. Actualit i în domeniul deregl rilor metabolice la hipertensivi. Revista de literatur .................. 10

DATE EPIDEMIOLOGICE ....................................................................................................................... 13

RISCUL MORBID ASOCIAT SINDROMULUI METABOLIC ............................................................................ 15

CORELA IILE CLINICO-PATOGENETICE DINTRE COMPONENTELE SINDROMULUI METABOLIC, DIABETUL

ZAHARAT I BOLILE CARDIOVASCULARE ............................................................................................................ 17

GENETICA SINDROMULUI METABOLIC .................................................................................................. 43

Capitolul II. Material i metode de cercetare..................................................................................................... 63

ESTIMAREA DIMENSIUNILOR E ANTIONULUI NECESAR PENTRU STUDIU.................................................. 63

LOTURILE DE PACIEN I INCLU I ÎN STUDIU. .......................................................................................... 64

METODE DE EXAMINARE. .................................................................................................................... 66

STRUCTURA STUDIULUI. ...................................................................................................................... 77

CARACTERISTICA LOTURILOR DE STUDIU ............................................................................................. 77

Capitolul III. Prevalen a deregl rilor din componen a sindromului metabolic, conform adresabilit ii......... 86

Capitolul IV. Caracteristica insulinorezisten ei la pacien ii hipertensivi i compararea clasific rilor OMS,ATP III i IDF în depistarea sindromului metabolic. ........................................................................................ 95

EVALUAREA INSULINOREZISTEN EI ..................................................................................................... 95

Capitolul V. Caracteristica clinic a sindromului metabolic la pacien ii hipertensivi. ................................... 101

Capitolul VI. Caracteristica molecular-genetic a deregl rilor metabolice la hipertensivi. ........................... 117

FRECVEN ELE VARIANTELOR POLIMORFE ALE GENELOR ANALIZATE ................................................... 117

RELA IILE DINTRE PORTAJUL POLIMORFISMULUI GENELOR DIN SISTEMUL RAAS, COMPONENTELE

SINDROMULUI METABOLIC, DIABETUL ZAHARAT I COMPLICA IILE CARDIOVASCULARE. ................................... 121

RELA IILE DINTRE PORTAJUL POLIMORFISMULUI GENEI NOS, COMPONENTELE SINDROMULUI METABOLIC,

DIABETUL ZAHARAT I COMPLICA IILE CARDIOVASCULARE.............................................................................. 125

RELA IILE DINTRE PORTAJUL POLIMORFISMULUI GENELOR INSULINEI I SUBSTRATULUI I AL

RECEPTORULUI INSULINEI, COMPONENTELE SINDROMULUI METABOLIC, DIABETUL ZAHARAT I COMPLICA IILE

CARDIOVASCULARE. ....................................................................................................................................... 129

RELA IILE DINTRE PORTAJUL POLIMORFISMULUI GENEI IL-6, COMPONENTELE SINDROMULUI METABOLIC,

DIABETUL ZAHARAT I COMPLICA IILE CARDIOVASCULARE.............................................................................. 132

Capitolul VII. Discu ia rezultatelor ob inute. .................................................................................................. 134

PREVALEN A SINDROMULUI METABOLIC I A COMPONENTELOR ACESTUIA .......................................... 134

CARACTERISTICA INSULINOREZISTEN EI LA PACIEN II HIPERTENSIVI I COMPARAREA CLASIFIC RILOR

OMS, ATP III I IDF ÎN DEPISTAREA SINDROMULUI METABOLIC ...................................................................... 140

CARACTERISTICA CLINIC A SINDROMULUI METABOLIC LA PACIEN II HIPERTENSIVI. ........................... 143

FRECVEN ELE VARIANTELOR POLIMORFE ALE GENELOR ANALIZATE ÎN RELA IE CU COMPONENTELE

SINDROMULUI METABOLIC, DIABETUL ZAHARAT I RISCUL CARDIOVASCULAR. ................................................. 146

Încheiere ........................................................................................................................................................... 153

CONCLUZII .................................................................................................................................... 155

RECOMAND RI PRACTICE......................................................................................................... 157

3

Bibliografie ....................................................................................................................................................... 158

Anexe ................................................................................................................................................................ 195

Lista de abrevieri.............................................................................................................................................. 197

REZUMAT ...................................................................................................................................... 200

4

INTRODUCERE

Actualitatea studiului.

Afec iunile, în declan area c rora sunt implicate deregl rile metabolismului glucidic i

lipidic, constituie una din principalele cauze de mortalitate i invaliditate a popula iei în rile

dezvoltate i în cele în curs de dezvoltare. Conform datelor OMS [430], în anii 2002-2004

mortalitatea prin boli cardiovasculare (inclusiv cerebrovasculare) în rile regiunii Euro C, care

include i Republica Moldova, a constituit 2263 la 100 mii popula ie. rile din aceast regiune

pierd 15560 ani de via la 100 mii popula ie prin decese cauzate de aceste afec iuni, iar cifra

anilor tr i cu disabilitate în urma maladiilor sistemului cardiovascular constituie 1845 la 100

mii popula ie. Conform datelor statistice pentru anii 2005-2007, disponibile de la Ministerul

ii al Republicii Moldova, indicatorii men iona i sunt în ascensiune, cauzele predominante

fiind cardiopatia ischemic , bolile cerebrovasculare i hipertensiunea arterial [346-348].

Diabetul zaharat, de asemenea, prezint o problem major pentru sistemele de s tate public .

Conform statisticilor OMS, tre anul 2010 num rul prognozat de afecta i va dep i 230 mln., iar

tre anul 2025 – 300 mln. [427]. Prevalen a diabetului zaharat tip 2 în popula ia de vârst 20-79

ani a fost estimat de IDF în a. 2003 la nivel de 5,2% , iar în 2007 - de 7,3% [195]. Peste 70-80%

din persoanele cu diabet tip 2 sunt supraponderali sau obezi. Prevalen a diabetului în acest grup

dep te de 3,8 ori nivelul înregistrat la persoanele cu greutate normal , persoanele cu diabet

zaharat fiind i de dou ori mai frecvent afectate de infarct miocardic i ictus cerebral [196]. Este

necesar de men ionat, c pondera pacien ilor cu deregl ri de metabolism glucidic, considerate

“prediabet” i înso ite de deregl ri ale metabolismului lipidic cu un poten ial sporit proaterogen,

de asemenea este considerabil [426]. Afec iunile men ionate prezint o povar major , invocând

pierderi considerabile economice i sociale, ocupând primele locuri în spectrul problemelor

medico-sociale globale care influen eaz negativ economia rilor, c tând propor iile unei

epidemii [429].

În aceste afec iuni se identific factori comuni de risc atât din categoria factorilor

modificabili (obezitate, dislipidemie, hipertensiune arterial , sc derea toleran ei la glucoz ,

factori comportamentali), cât i din categoria celor care nu pot fi influen i prin interven ii

profilactice i curative (vârst , sex, ereditate agravat ). În ultimii ani aten ia cercet torilor în

domeniul bolilor cardiovasculare este axat pe elucidarea rolului complexului de deregl ri

metabolice de tip X sau a sindromului metabolic (SM) în instalarea riscului cardiovascular [194].

Interesul c tre aceasta entitate nozologic se explic prin existen a unei leg turi între prevalen a

sporit a deregl rilor dismetabolice i morbiditatea cardiovascular în cre tere, precum i riscul

sporit de diabet zaharat tip 2 la purt torii SM [93, 94, 96, 137, 146].

Din perspectiv biologic , existen a individului este un proces de realizare a interac iunii

5

genotipului cu mediul ambiant, iar polimorfismul genetic serve te drept baz de adaptare la

condi iile mediului. Importan a diferitor variante polimorfe ale genelor implicate în manifestarea

componentelor SM variaz de la popula ie la popula ie, iar pentru Republica Moldova informa ia

de acest gen practic lipse te. Sunt explorate insuficient a a domenii, cum ar fi interac iunea

diferitor variante polimorfe ale genelor în declan area SM i a altor factori de risc

cardiovascular, precum i interac iunea factorilor genetici cu cei modificabili în instalarea acestui

risc. Conform diferitor estim ri, ponderea factorului ereditar-genetic în declan area

hipertensiunii arteriale constituie 30-60% [215], iar rolul factorului ereditar-genetic pentru

componentele SM se estimeaz la 16-60%, constituind în medie 24% [244]. În ultimele decenii

este discutat activ ipoteza „genelor de supravie uire”, conform c reia predispozi ia ereditar

tre componentele principale ale SM s-a format în perioadele de foamete, în care indivizii cu

genotipurile ce cauzeaz depozitarea gr similor în organism, precum i anumite caracteristici ale

metabolismului lipidic i glucidic aveau avantaje în sensul supravie uirii i, deci, ponderea lor

cre tea în popula ie dup perioade de foamete. În lumea modern , îns , pentru care sunt

caracteristice hipodinamia, alimenta ia cu exces de calorii, iar riscul de foamete este redus,

aceste tr turi genotipice cap caracteristici patogenice [62, 300, 323, 370-372, 408, 423].

Strategiile contemporane de conduit a pacien ilor cu factori de risc cardiovascular i de

diabet zaharat tip 2 prev d combaterea acestor factori prin interven ii non-farmacologice i prin

administrare de medicamente. La pacien ii cu asemenea factori de risc tratamentul medicamentos

ini ial în majoritatea cazurilor se administreaz în baza cuno tin elor empirice, îns nu to i

pacien ii r spund uniform la administrarea acelora i preparate, iar selectarea preparatului potrivit

conduce la pierderi economice i de timp [114]. Totodat , majoritatea recomand rilor de

profilaxie i tratament al bolilor cardiovasculare i al diabetului acord o aten ie sporit corij rii

deregl rilor asociate în sindromul metabolic [158, 210, 257, 425].

Ipoteza de lucru

Din punct de vedere biologic, instalarea complexului de deregl ri metabolice (a

sindromului metabolic) reprezint rezultatul interac iunii dintre factorul predispozant ereditar-

genetic, factorii mediului ambiant i stilul de via . Elucidarea rolului factorului ereditar-genetic

în evolu ia sindromului metabolic prin analiza polimorfismului genelor, care codific

componentele implicate în procesul complicat de patogenie a acestuia, ar putea permite

identificarea persoanelor cu risc major de declan are a sindromului metabolic i de complica ii

cardiovasculare asociate acestui sindrom în stadiile preclinice cu realizarea de activit i

profilactice precoce în vederea reducerii riscului. Identificarea factorilor genetici de risc

cardiovascular este de o importan mai semnificativ în grupurile de pacien i hipertensivi, în

care prevalen a sindromului metabolic este mult mai înalt , iar prezen a acestuia multiplic

6

considerabil riscul de complica ii cardiovasculare i cerebrovasculare. Dint-un alt aspect,

informa ia mai ampl privind r spândirea fenomenului de deregl ri metabolice de tipul X în

popula ie în general i în grupurile de pacien i hipertensivi ar permite aten ionarea speciali tilor

asupra diagnostic rii precoce a acestora i lu rii de m suri profilactico-curative necesare.

Scopul i sarcinile lucr rii

Scopul: studierea particularit ilor complexului de deregl ri metabolice la pacien ii

hipertensivi în rela ie cu polimorfismul genelor candidate în scopul amelior rii diagnosticului

precoce al deregl rilor metabolice în diferite etape de acordare a asisten ei medicale i elabor rii

unor criterii prognostice ale complica iilor cardiovasculare pentru implementarea precoce a

activit ilor profilactice.

Sarcinile lucr rii:

- estimarea prevalen ei deregl rilor metabolice, componente ale sindromului metabolic,

conform datelor adresabilit ii;

- estimarea prevalen ei sindromului metabolic i a componentelor acestuia la pacien ii

hipertensivi;

- eviden ierea caracteristicelor specifice clinico-instrumentale ale sindromului metabolic la

pacien ii cu hipertensiune arterial ;

- estimarea frecven ei variantelor polimorfe ale unui set de gene candidate din sistemele RAAS

(ECA, AGTR-1), NOS (NOS3, NOS4), ale insulinei (INS, IRS-1) i citokinelor (IL-6) la

pacien ii hipertensivi;

- estimarea rela iilor posibile dintre portajul alelelor specifice polimorfe ale genelor studiate i

riscul major de apari ie a deregl rilor din componen a sindromului metabolic;

- estimarea rela iilor posibile dintre portajul alelelor specifice polimorfe ale genelor studiate i

riscul major de instalare a complica iilor cardiovasculare la pacien ii hipertensivi cu sindrom

metabolic asociat i f acesta;

- elaborarea în baza datelor ob inute în studiu a recomand rilor practice de optimizare a

diagnosticului sindromului metabolic în diferite etape de acordare a asisten ei medicale.

Suportul metodologic i teoretico- tiin ific al lucr rii l-au constituit ideile, studiile i

recomand rile în domeniu ale savan ilor notorii i organiza iilor interna ionale privind cercetarea

rela iei dintre deregl rile metabolice i riscul sporit cardiovascular i de diabet zaharat: erban

V., 1993, 1998, 2000, 2002, 2003, 2006; Hâncu N., 1999, 2000; Anestiadi Z., 1976, 1980, 2003;

Balabolchin M., 1994, 1995, 2000; Botnaru V., 1986, 1992, 2004, 2008; Dumbrava V-T., 1993,

2007; Babiuc C., et al. 2007; Istratii V. et al. 2006, 2007; Revenco, V. et al., 2004, 2006;

Vataman E., 2007; King H., 1999; Dedov I., 1998, 2003; Suciu I., 2005; De Leo, 2005; Turner

R., 1998; Kahn S., 2001; Guiot Y., 2001; Hanefeld M., 2001; ., 2007, .,

7

2004; OMS, 1999, 2003, 2008; EGIR, 1997, 1999, 2000, 2001, 2002, 2004; NCEP 2001; AACE

2003; IDF, 2005.

Noutatea tiin ific

Noutatea tiin ific a lucr rii const în faptul, c a în premier în Republica Moldova s-a

realizat un studiu epidemiologic, clinic i molecular genetic, gra ie c ruia pentru prima dat :

- s-au ob inut date noi cu privire la prevalen a deregl rilor metabolice în sindromul metabolic

în defini ia IDF (2005), conform adresabilit ii, ceea ce permis estimarea comparativ a

prevalen ei acestor deregl ri în Republica Moldova i în alte regiuni ale lumii.

- s-a estimat prevalen a sindromului metabolic la pacien ii hipertensivi afla i la eviden în

institu iile de asisten medical primar .

- s-au elucidat particularit ile clinice ale sindromului metabolic la pacien ii hipertensivi, s-au

stabilit rela iile existente dintre manifest rile clinice i indicatorii biochimici, care reflect

deregl rile metabolice la ace ti pacien i

- s-au demonstrat rela iile dintre variantele polimorfe ale genelor ECA i AGTR-1 i factorii de

risc cardiovascular, componentele constituente ale sindromului metabolic, la pacien ii

hipertensivi.

- s-au demonstrat leg turile dintre portajul alotipurilor specifice ale NOS i particularit ile

clinice, componentele sindromului metabolic i complica iile cardiovasculare la pacien ii

hipertensivi.

- s-au estimat frecven ele genotipurilor insulinei i substratului 1 al receptorului insulinei la

pacien ii hipertensivi cu sindrom metabolic i f acesta, s-au stabilit rela iile dintre portajul

alotipurilor specifice ale genelor, componentele constituente ale sindromului metabolic i

particularit ile clinice la pacien ii hipertensivi.

- s-a estimat polimorfismul genei IL-6 la pacien ii hipertensivi i s-au studiat rela iile acestuia

cu particularit ile clinice ale hipertensiunii arteriale i ale sindromului metabolic în acest grup

de pacien i.

- s-a testat posibilitatea utiliz rii polimorfismului genetic pentru perfec ionarea criteriilor de

prognoz a complica iilor cardiovasculare la pacien ii hipertensivi.

Semnifica ia practic

Prevalen a înalt a sindromului metabolic la pacien ii hipertensivi, constatat în prezentul

studiu, impune necesitatea screening-ului obligatoriu pentru acest sindrom la to i pacien ii cu

HTA.

În baza rezultatelor ob inute în studiu s-a propus o abordare stadializat a diagnostic rii

8

sindromului metabolic în diferite etape de acordare a asisten ei medicale, reie ind din

posibilit ile tehnice în fiecare etap .

În baza rezultatelor ob inute în prezentul studiu prin analiza discriminant s-a elaborat un

set de parametri clinici i paraclinici cu putere predictiv pozitiv privind sindromul metabolic

de 72,81% i cu putere predictiv negativ de 64,75%.

Rela iile dintre portajul variantelor polimorfe ale genelor studiate i manifest rile

specifice ale sindromului metabolic, precum i complica iile cardiovasculare la pacien ii

hipertensivi, depistate în prezentul studiu, au permis perfec ionarea sistemelor de estimare a

riscului cardiovascular cu includerea componentului de risc condi ionat genetic.

Postulatele înaintate spre sus inere

Conform datelor adresabilit ii în institu iile de asisten medical primar , prevalen a

sindromului metabolic în defini ia IDF (2005) la pacien ii hipertensivi dep te de circa 5,3 ori

nivelul înregistrat la pacien ii normotensivi, constituind 38,7%, fenomen ce impune necesitatea

screening-ului tuturor pacien ilor cu HTA pentru acest complex de deregl ri metabolice.

În pofida faptului, c prevalen a obezit ii în defini ia OMS, conform datelor

adresabilit ii, constituie 32,2%, prevalen obezit ii de tip abdominal, component central a

sindromului metabolic în defini ia IDF i factor de risc independent al complica iilor

cardiovasculare, este mult mai r spândit în popula ia studiat i constituie 71,1%.

Din componentele sindromului metabolic, conform defini iei IDF, adi ionale obezit ii

abdominale, prevalen a hipertensiunii arteriale, conform datelor adresabilit ii, constituie 48,5%,

nivelul glicemiei dep ind nivelele optime - 13,3%, iar valorile de colesterol total dep ind

nivelele optime - 32,1%.

Microalbuminurie se atest la 15,7–19,1% din popula ia general examinat în func ie de

metoda aplicat pentru determinare.

Sindromul metabolic la pacien ii hipertensivi este înso it de afectarea prin ateroscleroz a

vaselor de calibru mai mare, afec iunile având un grad sporit de risc de destabilizare a pl cii i,

prin urmare, a complica iilor.

La pacien ii hipertensivi cu sindrom metabolic diabetul zaharat de tipul 2 se asociaz de

5,56 ori, infarctul miocardic - de 5,6 ori, iar ictusul cerebral de 2 ori mai frecvent, decât la

persoanele hipertensive f sindrom metabolic.

Portajul genotipurilor specifice ale enzimei de conversie a angiotensinei, receptorului de

tip 1 al angiotensinei II, al nitroxid sintetazei, insulinei, receptorului insulinei i interleukinei-6 la

pacien ii hipertensivi influen eaz polimorfismul clinic al sindromului metabolic, severitatea

manifest rilor componentelor constituente ale acestuia, precum i riscul diabetului zaharat de tip

9

2, complica iile cardiovasculare i cerebrovasculare.

Aprobarea lucr rii

Rezultatele principale ale tezei au fost comunicate i discutate la nivelul diferitor foruri

de specialitate de nivel republican i interna ional: Conferin ele tiin ifice anuale ale

colaboratorilor i studen ilor Universit ii de Stat de Medicin i Farmacie “Nicolae

Testemi anu” (1995-2008); Primul Congres al Medicilor Interni ti din Republica Moldova

(Chi in u, Republica Moldova, 1992); Simpozionul Interna ional în Alergologie i Imunologie

Clinic (Alma-Ata, Kazahstan, 1992); al IX-lea Congres al Societ ii Estoniene de Medicin

Intern (Parnu, Estonia, 1995); a XXX-a Conferin Anual de Cardiologie (Sinaia, România,

1996); a VI-a Conferin Interna ional BIT+ (Chi in u, Republica Moldova, 2006); al II-lea

Congres al medicilor de familie din Republica Moldova (Chi in u, Republica Moldova, 2006);

al II-lea Congres Na ional de Genetic medical (Cluj Napoca, România, 2006); al XXXIV-lea

Congres Na ional al Societ ii Române de Diabet, Nutri ie i Boli Metabolice (Sinaia, România,

2008), al X-lea simpozion al FPAS (Bucure ti, România, 2008).

Rezultatele lucr rii au fost discutate i aprobate în cadrul edin ei comune a catedrelor

Medicina intern nr. 4 i Medicina de familie ale USMF „Nicolae Testemi anu” (proces-verbal

nr. 6 din 06.11.08), edin ei Seminarului tiin ifico-metodic de profil „Genetica” (proces-verbal

nr. 7 din 17.11.08), edin ei Comisiei tiin ifico-metodice de profil „Medicina intern (proces-

verbal nr. 8 din 24.11.08).

Datele ob inute în prezentul studiu sunt implementate în cadrul cursurilor de

perfec ionare în Medicina de familie, în ciclurile facult ii de perfec ionare a medicilor de

familie. Rezultatele lucr rii de asemenea au fost implementate în activitatea bazelor clinice ale

catedrei Medicina de familie, în Asocia ia Medical Teritorial Botanica mun. Chi in u i în

Clinica universitar de asisten medical primar .

Publica ii la tema tezei

În baza materialelor tezei au fost publicate 37 lucr ri tiin ifice, inclusiv 13 articole în

reviste recenzate, 5 articole de sintez f coautori.

Structura i volumul tezei

Lucrarea este expus pe 206 de pagini dactilografiate i include: introducere, 7 capitole,

încheiere, concluzii, recomand ri practice, bibliografie selectiv , care include 461 surse,

materialul ilustrativ fiind prezentat de 19 imagini i 43 tabele.

10

CAPITOLUL I. ACTUALIT I ÎN DOMENIUL DEREGL RILOR METABOLICE LA

HIPERTENSIVI. REVISTA DE LITERATUR .

Complexul de deregl ri metabolice, întâlnite frecvent în cluster, a fost men ionat pentru

prima dat , probabil, înc în anul 1923, când Kylin a observat c hipertensiunea, hiperglicemia i

guta au tendin de a se manifesta împreun [200, 221]. În 1956 J. Vague a observat prevalen a

sporit considerabil de boli cardiovasculare la pacien ii cu tip central de obezitate. În anii

ulteriori au fost acumulate dovezi, care completau cuno tin ele despre interdependen a

deregl rilor metabolice cu morbiditatea cardiovascular [406]. Acest sindrom este cunoscut în

literatura de specialitate sub denumiri de „sindrom polimetabolic” [27], „sindrom metabolic”

[58], „sindrom de abunden ” [264]. În anii 1988 – 1990, G. Reaven i Ferranini et al. bazându-

se pe analiza datelor din literatur i a observa iilor proprii au înaintat ipoteza cu privire la rolul

insulinorezisten ei în patogenia acestui sindrom i a complica iilor cardiovasculare ale acestuia,

propunând termenii de „sindrom de insulinorezisten ” sau „sindrom X” [12, 164, 200, 330],

care includeau în componen a lor insulinorezisten a, dereglarea toleran ei la glucoz ,

hiperinsulinemia, cre terea concentra iei de LDL-colesterol i de trigliceride, concentra ia redus

de HDL-colesterol i hipertensiunea arterial . În ultimii ani o serie de cercet ri au completat

no iunea de sindrom metabolic cu a a caracteristici, cum ar fi hiperurichemia, hipertrofia

ventriculului stâng, hiperfibrinogenemia, sclerochistoza ovarian , etc. [171, 177]. Totu i,

majoritatea cercet torilor sus in pozi ia lui G. Reaven i coaut., care stipuleaz insulinorezisten a

în calitate de cauz principal , care determin dezvoltarea deregl rilor polimetabolice,

hipertensiunii arteriale i complica iilor cardiovasculare.

Identificarea sindromului metabolic are o însemn tate clinic major , deoarece, pe de o

parte, condi ia aceasta este reversibil i poate disp rea, sau manifest rile ei pot fi reduse prin

administrarea unui tratament adecvat, iar, pe de alt parte, manifest rile sindromului metabolic

preced apari ia unor astfel de maladii, cum ar fi diabetul zaharat tip 2 i ateroscleroza, care, la

rândul lor prezint principalele cauze de mortalitate a popula iei [459]. Fiind foarte r spândit,

sindromul metabolic se asociaz cu un risc înalte de boli cardiovasculare i de diabet zaharat i

prezint o problem major de s tate public [137, 170, 221, 255, 316, 452]. Din aceast cauz

este foarte important de depistat indivizii cu sindrom metabolic cât mai precoce, pentru a-i

supune unei conduite intensive în modificarea stilului de via în vederea combaterii factorilor de

risc pentru a preveni evolu ia spre diabet zaharat tip 2 i afec iuni cardiovasculare manifeste.

Importan a clinic i epidemiologic a impus necesitatea elabor rii unor criterii clare de

diagnostic al sindromului metabolic. În ultimul deceniu au ap rut o serie de clasific ri. Prima

defini ie a fost elaborat de OMS în a. 1999 [424]. Aceasta defini ie avea la baz hiperglicemia

i/sau rezisten a la insulin (RI), în combina ie cu dou sau mai multe deregl ri asociate

11

(tensiunea arterial sporit , dislipidemia, obezitatea de tip central sau microalbuminuria).

Aceasta defini ie a provocat critici atât din partea clinicienilor, cât i din partea cercet torilor în

domeniu din motivul, c aceasta se baza pe estimarea rezisten ei la insulin prin aplicarea clamp-

testului, ceea ce f cea aplicarea ei imposibil atât în condi iile clinice, cât i în condi iile studiilor

epidemiologice. O defini ie modificat a fost propus de c tre European Group for the Study of

Insulin Resistance (EGIR) [43, 114]. Aceasta defini ie urma s fie mai simpl în aplicare din

motivul, c se baza pe concentra ia de insulin în sânge i nu pe rezultatele clamp-testului

euglicemic. Totodat , no iunea de rezisten la insulin este central în defini ia EGIR,

considerându-se c manifest rile SM sunt cauzate anume de insulinorezisten . Aceasta defini ie,

îns , era redus la indivizii la care RI era estimat f oricare dificult i. Astfel, indivizii cu

diabet zaharat au fost exclu i din defini ie din motivul, c disfunc ia celulelor beta, caracteristic

diabetului zaharat, face estim rile sensibilit ii la insulin nesigure. Defini ia EGIR a introdus

circumferin a abdomenului ca m sur de obezitate (94 cm pentru b rba i i 80 cm pentru femei)

i a inclus valorile maxime modificate pentru alte componente ale sindromului. În 2001 National

Cholesterol Education Program (NCEP) din S.U.A. a publicat defini ia Adult Treatment Pannell

III (ATP III) a sindromului metabolic [299]. Elaborat pentru a fi util clinic, aceasta defini ie nu

prevedea sensibilitatea la insulin , adoptând o abordare mai pu in „centrat pe glucoz ”,

atribuind tuturor componentelor o importan egal . Ea a p strat circumferin a abdomenului ca

sur a obezit ii, indicând îns valori diferite celor din EGIR (108 cm pentru b rba i i 88

pentru femei). Spre deosebire de defini ia OMS, aceasta defini ie nu a incorporat indicii de

inflama ie i cei hemostatici ca parte component a defini iei extinse. Clasificarea NCEP/ATP-

III a fost aplicat pe larg din motivul simplicit ii i din cauza, c majoritatea componentelor

propuse puteau fi apreciate în toate institu iile clinice i de cercetare în mod de rutin . American

Association of Clinical Endocrinology (AACE) a elaborat modific rile la defini ia SM dat de

NCEP (ATPIII) în baza conceptului, c rolul central îi revine rezisten ei la insulin [114].

Defini ia AACE indic patru deregl ri, care definesc sindromul metabolic: concentra ia înalt de

trigliceride, nivelul redus de HDL-colesterol, valorile tensionale majorate i cre terea nivelului

bazal sau postprandial al glicemiei. A a factori, cum ar fi obezitatea, diabetul gesta ional, bolile

cardiovasculare concomitente, istoricul familial de diabet, hipertensiunea, provenien a non-

european , vârst mai mare de 40 ani i un mod de via sedentar, sunt trata i ca factori ce

sporesc probabilitatea SM i nu ca factorii ce identific acest sindrom. Obezitatea a fost exclus

din defini ie din motivul, c aceasta a fost tratat ca factor ce contribuie la insulinorezisten i

nu drept consecin a acesteia. Excluderea obezit ii abdominale din defini ia SM a produs multe

critici, în special în lumina dovezilor acumulate, c aceasta este un factor de risc major al

diabetului zaharat tip 2 i al bolilor cardiovasculare. În toate clasific rile men ionate sunt

12

utilizate valori diferite ale acelora i criterii diagnostice pentru sindromul metabolic. Evident,

aplicarea unor clasific ri diferite în diferite studii a condus la publicarea unor date foarte

controverse cu privire la prevalen a SM în diferite popula ii, precum i la concluzii diferite cu

privire la rolul acestuia în instalarea unui risc cardiovascular [166]. Exist numeroase publica ii

cu date variate, care compar prevalen ele SM aplicând diferite criterii diagnostice [137, 146,

192]. În plus, practica clinic cotidian necesita o clasificare simpl i aplicabil în activitatea de

rutin . Situa ia descris a servit drept premis pentru un efort comun interna ional întreprins

pentru elaborarea unei defini ii noi de International Diabetic Federation (IDF) în tentativa de a

dep i problemele men ionate [9]. Sumarul comparativ al defini iilor SM este prezentat în tabelul

1 (anexa 1). În publica iile din domeniu exist indica ii, c clasific rile NCEP/ATP-III i IDF au

valoare similar în diagnosticarea SM la adul i, concordan a statistic între ele constituind 0,873.

Concordan a în depistarea SM între clasific rile IDF i OMS a constituit doar 0,511 în popula ia

studiat [166].

Este interesant de remarcat, c SM determinat în baza defini iilor (NCEP/ ATP-III, AHA

["NCEP ATP III revizuit "], IDF) a demonstrat un poten ial similar predictiv pentru mortalitate

cardiovascular în studiul cu o durat medie de supraveghere de 11,4 ani a unui lot de 20,789

europoizi cu vârste de 20-83 ani [217]. Toate trei defini ii ale SM au avut putere predictiv

similar i în privin a prognozei diabetului zaharat într-o cohorta din 822 persoane cu vârste de

40-69 ani supraveghea i 5,2 ani, din care 148 au evoluat c tre diabet zaharat tip 2 manifest [174].

De i exist indica ii asupra faptului, c prevalen a SM cre te cu vârsta [138], acesta este

frecvent întâlnit i la copii [48, 308, 422]. Federa ia Interna ional de Diabet (IDF) define te

grupele de risc în privin a SM la copii i adolescen i în baza criteriilor ce urmeaz . La vârsta de

6-10 ani – obezitate 90%ile determinat dup circumferin a abdomenului, iar în cazurile în care

SM nu poate fi diagnosticat sunt recomandate m sur ri ulterioare în cazul unui istoric familial

pozitiv de sindrom metabolic, diabet tip 2, dislipidemie, boli cardiovasculare, hipertensiune sau

obezitate. La vârsta de 10–16 ani – obezitate 90%ile (sau valori similare celor la adult, dac

este mai mic ) determinat dup circumferin a abdomenului; concentra ia de trigliceride serice

1,7 mmol/l (sau tratament specific pentru aceasta condi ie); concentra ia de HDL-colesterolului

<1,03 mmol/l la b ie i ori <1,29 mmol/l la fete (sau tratament specific pentru aceasta condi ie);

tensiunea arterial sistolic 130 mmHg, tensiunea arterial diastolic 85 mmHg, sau tratament

pentru hipertensiune arterial diagnosticat anterior; concentra ia glucozei plasmatice a jeun 5,6

mmol/l sau diabet tip 2 diagnosticat anterior. La vârst >16 ani SM se va diagnostica conform

criteriilor pentru adul i [452].

13

Date epidemiologice

Datele epidemiologice cu privire la SM variaz în diferite popula ii i în func ie de

criteriile aplicate în cercet rile efectuate, îns , indiferent de criteriile utilizate pentru depistare,

prevalen a acestui fenomen este alarmant , în special inându-se cont de consecin ele aferente

din prezen a acestui cluster de factori de risc pentru bolile cardiovasculare i diabetul zaharat tip

2.

Rezultatele studiului prevalen ei SM în baza criteriilor diagnostice NCEP ATP III,

realizat în S.U.A., atest c 22,8% de b rba i i 22,6% de femei au sindrom metabolic. Acest

studiu, bazat pe un lot reprezentativ de locuitorii adul i din S.U.A., care a inclus 3,305 afro-

americani, 3,477 americani de origine mexican i 5,581 europoizi, de asemenea a demonstrat c

SM se depisteaz la 4,6% de persoane cu mas corporal normal , la 22,4% de persoane cu

supraponderalitate i 59,6% de persoane obeze. Autorii constat , c SM mai frecvent se relev la

americani de origine mexican i mai rar la afro-americani [316].

Studiul efectuat pe un lot reprezentativ de adul i din regiunea Auckland, Noua Zeland , în

care au fost inclu i 1006 maori, 996 de persoane de origine de pe insulele Pacificului i 2020 de

indivizi de provenien european cu vârste cuprinse între 35 i 74 ani a demonstrat, c

prevalen a SM, aplicând defini ia NCEP ATPIII, constituie 32% la maori, 39% la persoanele de

origine de pe insulele Pacificului i 16% la indivizi de provenien european [150].

Prevalen a SM cre te cu vârsta. Morrison, J. A. et al. (2005) într-un studiu din Cincinnati,

Ohio i Washington, DC, S.U.A. cu durat de 9 ani au demonstrat, c la vârsta de 9-10 ani

prevalen a SM la fetele europoide i afro-americane constituia câte 0,2%, respectiv, iar la vârsta

de 18-19 ani prevalen a acestui sindrom constituia deja 3,5% la fetele afro-americane i 2,4% la

fetele europoide. SM în acest studiu se diagnostica în cazurile în care erau prezen i trei i mai

mul i indicatori din urm torii: glucoza sanguin 6,1 mmol/l, tensiunea arterial >130/85

mmHg, trigliceridele >1,7 mmol/l, HDL-colesterol <1,3 mmol/l i circumferin a abdomenului

>88 cm [286]. Totodat , se constata ascensiunea prevalen ei SM la persoanele tinere pe parcursul

unui deceniu. Dac în anii 1988-1994 în popula ia american cu vârst cuprins între 12 i 19 ani

se depistau 4,2% persoane cu SM (6,1% b ie i i 2,1% fete), crescând concomitent cu

ascensiunea IMC de la 0,1% în subgrupul cu IMC <85%ile pân la 28,7% - în subgrupul cu IMC

> 95%ile [75], în anii 1999-2000 prevalen a SM în aceea i popula ie deja constituia 6,4% (p <

0,001), acesta fiind depistat la 9,1% de b ie i i 3,7% de fete (p<0,01). În ultimul studiu SM s-a

depistat la 32,1% din adolescen ii supraponderali (IMC 95%ile pentru vârst i sex) i la 7,1%

din adolescen ii cu risc de supraponderalitate (IMC între 85 i 95 procentile) (p<0,001) [107].

Aceste rezultate corespund rezultatelor altor studii, care relateaz variabilitatea prevalen ei SM la

fetele preadolescente de la 0 pân la 25%, în func ie de defini ia folosit pentru SM pediatric

14

[67], precum i prevalen a de 39% la copiii i adolescen ii moderat obezi i de 50% la copiii i

adolescen ii cu obezitate marcat [422].

Datele studiului National Health and Nurtition Examination Survey (NHANES)

estimeaz , c 25% din popula ia adult american corespunde criteriilor diagnostice ale

sindromului metabolic [331, 431], procentul ridicându-se la 44 în cazul în care sunt considera i

numai americanii cu vârst de peste 50 ani [12].

Studiul prevalen ei SM la persoanele cu vârst ce dep te 20 de ani, realizat în S.U.A.

i bazat pe un lot de 3601 indivizi, a relevat, c prevalen a SM, conform defini iei NCEP ATP

III, constituie 34,5±0,9 % în popula ie în general, 33,7±1,6% la b rba i i 35,4±1,2% la femei.

Prevalen a SM, conform defini iei IDF, constituie 39,0 ± 1,1 % în popula ie în general, fiind de

39,9 ± 1,7 % la b rba i i 38,1 ± 1,2 % la femei. Aplicarea defini iei IDF a condus la estimarea

unei prevalen e mai înalte a SM în toate grupurile demografice, în special la b rba i de origine

mexican [137]. Prevalen a acestui sindrom în studiul Framingham Offspring Study, care a

cuprins 2,097 indivizi cu vârste între 50 i 81 ani i care nu au suportat ictus, a constituit 30,3%

la b rba i i 24,7% la femei [294].

Studiul cros-sec ional în popula ia urban din Beijing (China), care a cuprins 2334 de

participan i cu vârste între 60 i 95 ani (943 b rba i i 1391 femei), a relevat o prevalen medie a

SM, conform criteriilor NCEP ATP III, de 30,5% (17,6% la b rba i i 39,2% la femei). Aplicarea

criteriilor IDF a majorat prevalen a medie a SM în aceast popula ie pân la 46,3% (34,8% la

rba i i 54,1% la femei) [176]. În popula ia Kuweitului cu vârste de 30-60 ani (n=609)

prevalen a SM, depistat în baza aplic rii criteriilor NCEP ATPIII cu modific rile AHA, a atins

32,8%, fiind de 26% la persoanele de vârste cuprinse între 30 i 40 ani i de 34,4% în grupul de

vârst de 40-60 ani [8].

spândirea SM în popula iile europene manifest caracteristici similare altor popula ii.

Astfel, studiul prevalen ei SM i a rela iei acestuia cu mortalitatea din toate cauzele în popula ia

non-diabetic european bazat pe 11 studii prospective de cohort , care au inclus 6156 b rba i i

5356 femei f diabet cu vârst de 30-89 ani i cu mediana de supraveghere de 8,8 ani, a

demonstrat o prevalen a SM standardizat la vârst de 15,7 % la b rba i i 14,2 % la femei.

Este necesar de men ionat, c autorii au folosit defini ia modificat a SM recomandat de OMS.

SM se confirma la indivizii la care se înregistra hiperinsulinemie i dou sau mai multe semne

din urm toarele: obezitate, hipertensiune, dislipidemie sau dereglarea toleran ei la glucoz .

Autorii au conchis, c la europenii non-diabetici prevalen a general a SM constituie 15% [191].

Studiul prevalen ei SM în 9 popula ii izolate de pe insulele Adriaticii, din Croa ia i la emigran ii

de pe aceste insule cu utilizarea metodelor de regresie multi- i bivariate, în care în calitate de

variabile independente s-a analizat vârsta, sexul, caracterul de alimenta ie, fumatul, activitatea

15

fizic , educa ia, ocupa ia i anamneza eredocolateral , a relevat o prevalen general a

sindromului metabolic în popula ia studiat de 34%, variind de la o localitate la alta cu un

maximum de 53%. Vârsta indivizilor cu sindrom metabolic dep ea vârsta persoanelor f

sindrom, mediile fiind de 60,0 i 53,0 (P<0,001), respectiv. La femei sindromul metabolic se

diagnostica mai frecvent, decât la b rba i (39% vs. 28%; P<0,001). Cea mai înalt prevalen a

sindromului metabolic a fost constatat în grupul de provenien autohton (39%), iar cea mai

joas în popula ia mixt (21%), P = 0.017. Numai vârsta i nivelul universitar de studii la

examina i au demonstrat asocieri semnificative cu prezen a sindromului metabolic, prima

sporind probabilitatea lui, iar ultimul diminuând aceasta probabilitate [226].

În studiul The Countrywide Integrated Non-communicable Disease Intervention (CINDI),

realizat în Republica Moldova, a fost demonstrat prevalen a înalt a componentelor SM în

popula ia rural . Astfel, în grupul de vârst 25-64 ani excesul ponderal s-a înregistrat la 12,3%

rba i i 22,5% femei, hipertensiunea arterial - la 31,2% i 28,8%, iar hipercolesterolemia la

31,7% i 31,6%, respectiv [321, 322].

Totalizând cele expuse anterior, se poate conchide c prevalen a fenomenului numit

„sindrom metabolic” este înalt în toate popula iile studiate. Acest sindrom se remarc în toate

grupele de vârst , demonstrând o cre tere a r spândirii în grupele de vârst medie i avansat .

Totodat , prevalen a SM depinde de etnie, aria geografic de re edin a popula iilor studiate i

de criteriile diagnostice aplicate pentru depistarea acestuia.

Riscul morbid asociat sindromului metabolic

Aten ia deosebit pentru sindromul metabolic, care reprezint un cluster de factori de risc

cardiovascular, este cauzat de faptul, c prezen a acestui sindrom se asociaz cu o morbiditate i

mortalitate sporit . Rela iile dintre SM i riscul cardiovascular pot fi abordate din dou

perspective: considerând riscurile individuale conferite de c tre componentele individuale ale

acestuia i considerând componentele împreun drept un sindrom [163, 331]. O serie de dovezi

sugereaz , c componentele sindromului metabolic, ac ionând concomitent în mod sinergic,

majoreaz riscul dezvolt rii maladiilor cardiovasculare. Datele Framingham Heart Study au

demonstrat, c prezen a SM confer 10-20% din riscul estimat pentru urm torii 10 ani de a face

o maladie cardiovascular . Îns , cum se men ioneaz în raportul National Heart, Lung, and

Blood Institute/American Heart Association, analiza statistic cu utilizarea mai multor modele

atest , c adi ia factorilor de risc din componen a sindromului metabolic, care nu au fost deja

considera i de metoda Framingham de evaluare a riscului cardiovascular, nu adaog la valoarea

predictiv a metodei [164]. Studiul Botnia, realizat în Finlanda i în Suedia, a cuprins circa 4500

de indivizi supraveghea i din a. 1990 în tentativa de a identifica defectele metabolice precoce în

16

familiile cu diabet zaharat tip 2 [200]. Pacien ii au fost repartiza i în grupuri cu toleran a normal

la glucoz , toleran a dereglat la glucoz i diabet manifest. Studiul a relevat, c în toate

grupurile semnele anamnestice de cardiopatie ischemic (angina pectoral , administrarea

nitroglicerinei, infarct miocardic suportat) i ictus cerebral s-au remarcat mai frecvent la indivizii

cu SM (definit conform criteriilor OMS), decât la cei care nu prezentau acest sindrom (RR 2,96

i 2,27, respectiv). În plus, riscul de cardiopatie ischemic fiind mai înalt la indivizii cu SM i

toleran normal la glucoz (RR 1,73). Mortalitatea general i cea cardiovascular au fost mai

înalte la indivizii cu sindrom metabolic.

Alexander et al., (2003) au evaluat prevalen a cardiopatiei ischemice la pacien ii cu SM

utilizând datele studiului National Health and Nutrition Examination Survey III (NHANES III)

la indivizi cu vârste de peste 50 ani [12]. Analiza efectuat atest , c la utilizarea regresiei

univariate, SM prezicea prevalen a cardiopatiei ischemice cu diferen de anse de 2,07. În cazul

în care se aplica analiza de regresie multivariat , SM nu mai constituia un predictor semnificativ

al cardiopatiei ischemice, îns tensiunea arterial , HDL-colesterolul i diabetul persistau. O

analiz similar a datelor NHANES III, realizat de Ninomiya et al. (2004) cu utilizarea

tehnicilor statistice multivariate, a relevat c SM se asocia cu un risc sporit de infarct miocardic

i ictus cerebral [301]. Sattar N. et al. evaluând 4812 pacien i nondiabetici din studiul PROSPER

cu vârste cuprinse între 70 i 82 ani i 2737 b rba i nondiabetici din studiul BHRS cu vârste

cuprinse între 60 i 79 ani au relevat, c prezen a sindromului metabolic confer un grad de risc

sporit pentru diabet zaharat (RR=7,47) i un grad modest de risc (RR=1,27) al bolilor

cardiovasculare [353], concluzie ce a permis unor autori s pun la îndoial utilitatea

sindromului metabolic în calitate de factor de risc major cardiovascular [214].

În studiul prospectiv de cohort a 6255 locuitori din S.U.A. cu vârste de la 30 la 75 ani

(54% femei) din Second National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES II),

urm ri i în medie 13,3±3,8 ani, SM a fost diagnosticat aplicând criteriile NCEP/ATP III

modificate. Dup ajustare la vârst , sex i al i factori de risc, analiza riscurilor prin regresie

propor ional multivariat ajustat la ponderea grupelor dup Cox a relevat, c în compara ie cu

cei care nu au avut SM i boli cardiovasculare, riscul mortalit ii prin cardiopatie ischemic se

majora la persoanele cu SM de 2,02 ori i de 4,19 ori - pentru indivizii cu SM i boli

cardiovasculare preexistente. Riscul mortalit ii din cauze cardiovasculare a fost de 1,82 i 3,14,

respectiv, iar pentru mortalitatea general –1,40 i 1,87, respectiv. La persoanele cu SM, îns

diabet zaharat manifest, valorile riscului mortalit ii prin cardiopatie ischemic i din toate

cauzele cardiovasculare s-au dovedit a fi înalte. Diabetul se consider a fi predictor bun pentru

toate punctele finale. Autorii indic , c indivizii care aveau chiar i 1 sau 2 componente ale SM

prezint un risc sporit de mortalitate din cauza cardiopatiei ischemice i din alte cauze

17

cardiovasculare. Sindromul metabolic ad integrum este un predictor mai bun de mortalitate prin

cardiopatie ischemic , alte boli cardiovasculare, precum i din toate alte cauze, decât

componentele individuale ale acestui sindrom [255]. În popula ia de vârsta a treia din Beijing

riscurile de cardiopatie ischemic , ictus cerebral, boala arterelor periferice i bolile

cardiovasculare în general, utilizând criteriile NCEP/ATPIII, se estimeaz la 1,43, 1,45, 1,47 i

1,50, respectiv. Riscurile corespunz toare, utilizând criteriile IDF, constituie 1,69, 1,58, 1,42 i

1,73, respectiv. La pacien ii care corespundeau criteriilor IDF i care nu corespundeau criteriilor

NCEP/ATP III (n=436, 18,7%) s-a constatat un risc major de cardiopatie ischemic (1,66) i

ictus (1,53). Indiferent de criteriile aplicate pentru diagnosticarea SM, indivizii cu acest sindrom

prezint un risc sporit considerabil de cardiopatie ischemic , ictus cerebral i boal a arterelor

periferice [176]. Analiza a 11 studii de prevalen a SM în Europa a demonstrat, c dintr-un total

de 1119 decese înregistrate în perioada de supraveghere (8,8 ani), 432 au fost cauzate de

afec iuni cardiovasculare. Mediile pericolului de deces din toate cauzele i mortalitatea din cauze

cardiovasculare a persoanelor cu SM, în compara ie cu persoanele f acest sindrom, dup

ajustare în func ie de vârst , concentra ia colesterolului sanguin i fumat, au constituit 1,44 i

2,26, respectiv, la b rba i i 1,38 i 2,78 la femei. Autorii au conchis, c europenii non-diabetici

cu SM prezint un risc major de deces din toate cauzele, în special din cauze cardiovasculare

[191]. Rezultatele principale ale studiilor prevalen ei i riscului morbid sunt prezentate în tabelul

2 (anexa 2).

Astfel se poate conchide, c de i nu în toate studiile s-a demonstrat rolul sindromului

metabolic în instalarea unui risc cardiovascular sporit, rezultatele prezentate în majoritatea

lucr rilor citate atest , c atât componentele individuale, constituente ale sindromului metabolic,

cât i sindromul integral prezint un factor de risc major de mortalitate din toate cauzele, în

special din cauze cardiovasculare.

Corela iile clinico-patogenetice dintre componentele sindromului metabolic,

diabetul zaharat i bolile cardiovasculare

La momentul actual, patogenia SM nu este absolut clar . Elucidarea mecanismelor

patologice implicate în formarea SM poate ajuta la definitivarea c ilor optime de tratament al

sindromului i de profilaxie a consecin elor cardiovasculare i a diabetului zaharat tip 2, riscul de

apari ie a c rora este influen at de acest sindrom. În pofida faptului, c mecanismele exacte

responsabile pentru cre terea riscului cardiovascular la pacien ii cu SM nu sunt cunoscute, unele

posibilit i sunt expuse într-o serie de reviste de literatur [82, 93, 206, 360, 415]. În publica iile

disponibile exist indica ii la faptul, c nu ultimul rol în patogenia SM îi revine sistemului nervos

central (SNC), posibil, prin reglarea comportamentului alimentar, a activit ii fizice, a valorilor

18

tensionale i a metabolismului. Într-o serie de lucr ri se men ioneaz , c r spunsul redus

serotoninergic al SNC este asociat cu SM, hipoactivitate fizic i leziuni subclinice

aterosclerotice ale arterelor carotide [288-290]. Pe de alt parte, pe m sura aprofund rii

cuno tin elor despre efectele insulinei, majoritatea cercet torilor consider , c rezisten a la

insulin st la baza majorit ii manifest rilor sindromului metabolic. Ini ial conceptul SM se

baza numai pe rezisten a la ac iunile metabolice ale insulinei, hiperinsulinemia, dereglarea

toleran ei la glucoz , diabetul tip 2, hipertrigliceridemia i concentra iile reduse de HDL-

colesterol fiind atribuite rezisten ei la ac iunile insulinei asupra metabolismului hidra ilor de

carbon i lipidelor. De i caracteristicile men ionate într-o anumit m sur explic aterogeneza,

Reaven sus inea c hiperinsulinemia de la sine contribuie la aterogenitate. A adar, insulina, în

anumite circumstan e, are ac iune aterogen , conducând la cardiopatie ischemic i boli

cerebrovasculare asociate sindromului metabolic. În continuare vor fi examinate publica iile cu

privire la mecanismele posibile patogenetice ale sindromului metabolic i rolul acestora în

realizarea riscului major de boli cardiovasculare la purt torii acestui sindrom.

Insulinorezisten a i deregl rile metabolismului

Efectele metabolice ale insulinei

În condi ii fiziologice glucoza este utilizat ca substan energetic pentru creier, îns alte

organe utilizeaz atât glucoza, cât i acizii gra i pentru generarea energiei. Procesul de

homeostaz a glucozei men ine concentra iile ei plasmatice în limite relativ înguste între 3,3 i

8,3 mmol/l [78]. Deoarece glucoza este o molecul hidrofil , sunt necesare proteine speciale

transportatoare de glucoz (Glucose Transporter Protein), GLUT-proteine, pentru a permite

glucozei s penetreze prin membrane contra gradientului de concentra ie. Au fost identificate

cinci proteine GLUT. Una din ele, GLUT-4, se g se te pe membranele celulare ale celulelor

musculare i ale adipocitelor. În absen a insulinei, GLUT-4 exist în vezicule membranare

localizate în citosol. Insulina, legându-se cu receptorul ei, ini iaz cascada de semnalizare, care

conduce la translocarea GLUT-4 în membrana plasmatic , ce permite mi carea glucozei în

celul . Insulina este un hormon pleiotrop, care exercit o multitudine de efecte asupra

metabolismului i un spectru de procese celulare în diferite esuturi i organe ale organismului.

Principalele ac iuni metabolice ale insulinei sunt stimularea captur rii glucozei de c tre

musculatura scheletal i cord i supresia produc iei de glucoz i a lipoproteinelor cu densitate

foarte joas (VLDL) în ficat [440]. Alte efecte metabolice sunt: inhibi ia eliber rii glucozei din

ficat, inhibi ia eliber rii acizilor gra i liberi (free fatty acids, FFA) din esutul adipos i

stimularea proceselor prin care aminoacizii se incorporeaz în proteine [110]. Echilibrul între

produc ia de glucoz i utilizarea ei este reglat de c tre o serie de hormoni, de sistemul nervos i

19

de alte semnale metabolice. Insulina joac un rol principal în acest proces. În stare de foame,

secre ia insulinei este supresat , ceea ce conduce la sporirea gluconeogenezei în ficat i rinichi,

precum i la amplificarea gener rii de glucoz prin descompunerea glicogenului din ficat. În

stare de saturare, insulina generat de celulele pancreatice inverseaz aceste procese prin

inhibi ia glicogenolizei i gluconeogenezei, sporind capturarea i utilizarea periferic a glucozei

i reducând lipoliza i proteoliza. În consecin , excesul de glucoz este transformat în glicogen,

trigliceride (TG) i proteine. În cazul în care în celulele hepatice cantitatea de glucoz dep te

cantitatea care poate fi metabolizat sau depozitat în form de glicogen, insulina cauzeaz

transformarea excesului de glucoz în acizi gra i liberi (FFA). Ace ti acizi gra i liberi sunt

„împacheta i” în trigliceride în componen a lipoproteidelor cu densitate foarte joas (VLDL) i

transporta i în aceast form în sânge, fiind depozita i în form de gr sime în esutul adipos

[169]. Nu toate tipurile de celule sunt capabile s reduc transportul transmembranar al glucozei

în cazul hiperglicemiei, p strând astfel concentra ii stabile de glucoz intracelular . Drept

exemple pot fi celulele endoteliale ale capilarelor, celulele retinei, celulele mezangiale ale

glomerulelor renale, neuronii i celulele Schwann ale nervilor periferici. Astfel, parvin

complica ii în form de retinopatie, nefropatie i neuropatie [54]. Hiperglicemia produce i

efecte globale sistemice. Excesul de glucoz produce inflama ie vascular i modific statutul

imun prin stimularea citokinelor inflamatorii, moleculelor de adeziune celular i prin inhibarea

func iilor leucocitelor. Hiperglicemia poate produce cantit i excesive de superoxid în celulele

endoteliale, care ulterior poate activa diferite mecanisme ale leziunilor la nivel microvascular. În

final, hiperglicemia supreseaz rapid vasodilata ia dependent de endoteliu prin produc ie sporit

de radicali liberi [81, 104, 145, 219], fapte care sugereaz c hiperglicemia per se poate juca un

rol important în apari ia i progresarea leziunilor aterosclerotice.

Un studiu recent a demonstrat existen a unei corela ii semnificative între concentra iile

plasmatice de glucoz i mortalitate. În acest studiu s-au colectat date din 65 de surse în 52 ri

ale lumii, ceea ce reprezint 74% din toat popula ia lumii. Riscurile relative de cardiopatie

ischemic i ictus s-au ob inut din meta-analiza a mai mult de 200000 de indivizi din regiunea

Asia-Pacific i extrapolate pe toate popula iile cu ajustarea la al i factori de risc cardiovascular.

Autorii au constatat, c nivelul ce dep te nivelul optim al glicemiei este cauz a 21% de

decese prin cardiopatie ischemic i a 13% - prin ictus în toat lumea. Aceasta povar de

mortalitate dep te de dou ori nivelul mortalit ii numai prin diabet zaharat [80].

Gradul de alterare a metabolismului glucidic este influen at atât de sensibilitatea

esuturilor la insulin , cât i de capacit ile de rezerv ale celulelor pancreatice [273].

Rezisten a la insulin (RI) este o stare în care defectele în ac iunea insulinei sunt de a a natur ,

încât concentra iile ei normale nu produc semnal de absorb ie a glucozei, care rezult cu

20

hiperglicemie destinat s men in starea euglicemic intacelular [110]. Pancreasul

compenseaz r spunsul redus la insulin prin intensificarea secre iei de insulin pân când

necesit ile metabolice nu vor dep i capacit ile lui de rezerv i secre ia de insulin nu devine

insuficient [28]. Pe m sura cre terii glicemiei, survine dereglarea toleran ei la glucoz i,

ulterior, diabetul zaharat. A adar, exist un spectru continuu de r spunsuri, care variaz de la

sensibilitate normal la insulin pân la insulinorezisten sever . Similar, exist un spectru de

toleran la glucoz , care variaz de la normoglicemie la reducerea toleran ei la glucoz , i, în

final, la diabet. În literatura de specialitate sunt descrise o serie de condi ii de ordin genetic,

achizi ionate sau induse, care pot cauza rezisten la insulin . Printre ele se num obezitatea, în

special visceral , sindromul Cushing sau terapia cu steroizi, acromegalia, sarcina (diabetul

gesta ional), polichistoza ovarian , lipodistrofia genetic sau dobândit , asociat cu acumularea

de lipide în ficat, autoanticorpii c tre receptorul insulinei, muta iile receptorului de insulin ,

muta ii care cauzeaz obezitatea genetic [4].

Efectele insulinei de caracter non-metabolic

Unele din efectele insulinei pot fi considerate antiaterogene [440]. În vasele sangvine

insulina intensific produc ia de oxid nitric (NO), care are un efect vasodilatator, inhib

agregarea trombocitelor i a inhibitorului activatorului plasminogenului de tip 1 (PAI-1).

Insulina este considerat i un factor de cre tere, care stimuleaz proliferarea celulelor vasculare

i sinteza proteinelor de matrice [206].

RI poate fi implicat în lansarea a numeroaselor manifest ri ale SM. Se consider , c

cre terea concentra iilor plasmatice de acizi gra i liberi (FFA) joac un rol cheie în patogenia

rezisten ei la insulin prin efecte specifice, care blocheaz transduc ia semnalelor insulinei.

Cre terea concentra iilor de FFA la indivizii normali pân la un nivel comparabil cu nivelul la

obezi, de asemenea conduce la induc ia stresului oxidativ, a inflama iei i la alterarea reactivit ii

vasculare, adi ional la instalarea rezisten ei la insulin [402]. Din cauz , c rezisten a la insulin

rezult cu supresia insuficient a lipazei hormon-sensitive a adipocitelor, se produce lipoliza

sporit , conducând la cre terea concentra iilor de FFA. Astfel, apare un cerc vicios: lipoliz –

cre terea concentra iilor de FFA – rezisten a la insulin – inflama ie, caracteristic sindromului

metabolic. Ulterior, din motivul, c noile tr turi au fost detectate frecvent în asociere cu

sindromul metabolic, ele au fost incluse în componen a acestui sindrom. Ele includ cre terea

concentra iilor de inhibitor al activatorului plasminogenului de tip 1 (PAI-1) i concentra ia

sporit de protein C-reactiv (PC-R). Se consider , c aceste fenomene sunt legate atât cu

insulinorezisten a, cât i cu obezitatea [81, 83, 87, 86].

S-a demonstrat, c insulina supreseaz o serie de factori de transcrip ie cu ac iune

21

proinflamatorie, cum ar fi factorul nuclear NF- B (nuclear factor B, NF- B), factorul de

spuns de cre tere precoce Egr-1 (early grouth response, Egr-1), proteina activant -1 (AP-1) i

genele respective reglate de ele, care mediaz inflama ia [15, 85]. Dereglarea ac iunii insulinei în

stare de insulinorezisten , deci, rezult cu activarea acestor factori proinflamatori de transcrip ie

i amplific expresia genelor respective. S-a demonstrat, c insulina supreseaz activitatea de

legare a factorului nuclear NF- B, generarea radicalilor reactivi ai oxigenului (reactive oxygen

species, ROS) i expresia nicotinamid-adenin-dinucleotid-fosfat-(NADPH) oxidazei de explozie

respiratorie p47phox, i amplific expresia factorului nuclear I B în celulele mononucleare

(CMN), precum i reduce concentra iile plasmatice de molecule de adeziune intracelular -1

(intracellular adhesion molecules IAM-1) i a proteinei chemotactice a monocitelor-1 (monocyte

chemotactic proteine MCP-1) [85]. În plus, exist date care atest , c insulina inhib AP-1 i

Egr-1, doi factori de transcrip ie proinflamatorie i genele acestora, metaloproteinaza matriceal -

9, factorul tisular (TF) i PAI-1 [15, 84, 153]. A adar, insulina exercit efect antiinflamator

comprehensiv, având i un efect antioxidant, care se reflect prin supresia form rii de ROS i a

expresiei p47phox [65, 85]. Alte dou lucr ri demonstreaz ac iunea antiinflamatoare a insulinei.

În una din ele, insulinoterapia diabetului tip 2 cu durat de 2 s pt mâni a condus la reducerea

concentra iei de PC-R i MCP-1 [387]. În cea de a doua, insulinoterapia hiperglicemiei severe,

asociate cu cre terea concentra iilor de mediatori ai inflama iei, a rezultat cu o reducere rapid i

marcat a concentra iilor de ace ti mediatori [375]. În modele experimentale pe obolani, la care

inflama ia se inducea cu endotoxin , insulina reducea concentra iile de mediatori inflamatori: IL-

, IL-6, ai factorului de inhibi ie a migra iei macrofagilor (MIF) (macrophage migration

inhibition factor, MIF) i factorului de necroz a tumorii TNF- . Totodat , la aceste animale

insulina supreseaz expresia factorului proinflamator de transcrip ie CEBP i a citokinelor [208].

Pe acelea i modele cu traum termic , tratate cu insulin , se constat reducerea concentra iei de

mediatori inflamatori în ficat [207].

O alt ac iune relativ nou a insulinei este ac iunea antiapoptotic . Pe modele

experimentale de infarct miocardic acut, adi ia insulinei în solu ia de reperfuzie a condus la

mic orarea zonei de infarct cu 50% [211]. Recent s-a demonstrat, c acest fenomen este mediat

de p38MAPK (p38 mitogen-activated protein kinase) [61, 240]. Efectele cardioprotectoare ale

insulinei au fost demonstrate la persoanele cu infarct miocardic acut, insulina fiind administrat

în doze mici cu agentul trombolitic i heparin [65], i în cazul opera iilor pe arterele

coronariene, când insulina se administra în componen a solu iei glucoz -insulin -potasiu [326].

În cazul ictusului ischemic, administrarea insulinei în perioada acut pacien ilor cu hiperglicemie

i men inerea nivelului de glicemie sub 6,1 mmol/l produce un efect neuroprotector, având i

consecin e clinice benefice [162]. Totodat , s-a constatat c st rile de rezisten la insulin în

22

obezitate i în diabet zaharat tip 2 se asociaz cu dimensiuni mai mari ale infarctului miocardic,

decât la indivizii f diabet [61, 65]. Administrarea insulinei reduce aterogeneza la oarecii

deficitari în apo-E, iar drept consecin a deregl rii transmiterii semnalului insulinei la oarecii

substratul 2 al receptorului insulinei (insulin receptor substrat-2, IRS-2) se atrest avansarea

leziunilor vasculare proaterosclerotice [229, 362]. Concomitent, muta ia de tipul G792R a

substratului 1 al receptorului insulinei (insulin receptor substrat-1, IRS-1) provoac alterarea

reactivit ii vasculare, diminuarea expresiei nitroxid sintetazei endoteliale (NOS), care se

consider un factor important în patogenia cardiopatiei ischemice [128]. Efectele preparatelor,

care cresc sensibilitatea la insulin , din grupul tiazolidindionelor confirm ac iunea

antiinflamatoare a insulinei. La pacien ii cu diabet zaharat tip 2 troglitazonul i rosiglitazonul

exercit efecte antiinflamatorii concomitent cu efect antihiperglicemic [14, 152, 277]. Este

interesant de men ionat în acest context, c metforminul reduce concentra iile plasmatice ale

factorului de inhibare a migra iei macrofagilor MIF (macrophage migration inhibitory factor,

MIF) i concentra ia de mARN, specifice pentru pacien ii obezi, la care se constat concentra ii

înalte de aceast citokin i expresia sporit a acestea în celulele mononucleare [83]. De i exist

dovezi certe privind efectele antiinflamatorii ale tiazolidindionelor in vitro, se presupune c

aceste efecte in vivo sunt cauzate i de sensibilizarea esuturilor la ac iunea insulinei [82].

RI este considerat de mai mul i cercet tori dereglare primar , care st la baz i asociaz

componentele sindromului metabolic [12, 164, 200, 295]. Aten ioneaz rezisten a la insulin ,

homeostaza glucidic i rolul acestora în declan area bolilor cardiovasculare. În anii 70 ai

secolului XX studiul Helsinki Policeman Study a urm rit circa 1000 de b rba i f cardiopatie

ischemic pe parcursul a 9,5 ani i a constatat, c concentra iile plasmatice înalte de insulin

(utilizate ca surogat al rezisten ei la insulin ) se asociaz cu decese cardiovasculare i infarcte

nefatale de miocard [324]. Într-un alt studiu, care a urm rit peste 7000 de b rba i f diabet cu

vârste de 43-54 ani s-a relevat o asociere similar cu concentra ii plasmatice de insulin a jeun i

puncte finale manifeste prin cardiopatie ischemic [106]. Studiul San Antonio Heart Study a fost

unul din primele, care în mod prospectiv a testat ipoteza, c RI poate provoca tulbur ri

metabolice, care ar putea favoriza dezvoltarea cardiopatiei ischemice [192]. În prima faz a

studiului men ionat, care s-a ini iat în a. 1979, circa 1100 de mexicani i americani europoizi

non-hispanici au fost urm ri i în medie timp de 8 ani. La persoanele cu valori mai înalte de

insulin plasmatic a jeun în debutul studiului s-a înregistrat semnificativ mai frecvent diabet,

hipertensiune, hipertrigliceridemie i concentra ii reduse de HDL-colesterol [171]. Rela ia dintre

concentra iile plasmatice înalte de insulin i condi iile men ionate persista i dup ajustare la

vârst , etnie, sex, i/sau indexul masei corporale. Un alt studiu bine controlat, preocupat de

studierea rela iilor dintre nivelul de insulin i riscul cardiovascular, Quebec Cardiovascular

23

Study, a urm rit o cohort din peste 2000 de b rba i recruta i din regiunea ora ului Quebec,

Canada, pentru o perioad de 12 ani [96]. Concentra iile mai mari de insulin în plasm se

asociau în acest studiu cu un risc sporit de boli cardiovasculare, chiar i dup ajustare la valori

tensionale, utilizarea medicamentelor, istoricul familial, vârst , indexul masei corporale, fumat,

consumul de alcool i nivelele de lipoproteine plasmatice. Studiul EGIR-RISC (European Group

For The Study Of Insulin Resistance: Relationship Between Insulin Sensitivity And

Cardiovascular Disease), lansat în a. 2004, a folosit resursele din 20 de centre din 13 ri

europene, urm rind 1500 femei i b rba i s to i cu vârste cuprinse între 30 i 60 ani. Durata de

supraveghere este planificat pentru 10 ani. În studiu se determin sensibilitatea la insulin prin

metoda „insulin euglicemic clamp”, punctul primar final fiind grosimea complexului intima-

media al arterelor carotide, estimat ultrasonografic. Punctele finale secunde includ al i marcheri

ai bolilor cardiovasculare, cum ar fi modific rile ECG, raportul tensiunii arteriale glezn /um r,

simptome i evenimente clinice, dezvoltarea diabetului, dislipidemiei i hipertensiunii arteriale

[179]. A adar, insulina exercit o serie de efecte importante de caracter non-metabolic, care pot

fi implicate în patogenia sindromului metabolic. Printre acestea se numer efectul vasodilatator

i antiagregant, antiinflamator, antioxidant, antiapoptotic i prohipertensiv.

În rela ie cu mecanismele patogenetice ale SM, insulina are un spectru larg de efecte atât

de caracter metabolic, cât i non-metabolic, ultimele fiind determinate de modularea proceselor

de inflama ie, stresul oxidativ i reglarea tonusului vascular. Majoritatea efectelor non-

metabolice ale insulinei, cunoscute pân în prezent, au un caracter antiinflamator, citoprotector

i de reglare a proceselor de apoptoz celular . Analiza datelor disponibile din publica iile

analizate relev , c st rile de insulinorezisten pot conduce la progresarea accelerat a

proceselor aterosclerotice prin dou c i posibile: 1) hiperglicemie cu consecin ele ei sistemice –

inflama ia vascular , stimularea citokinelor inflamatorii i a mediatorilor de adeziune celular ,

inhibarea func iilor leucocitare i stimularea stresului oxidativ; 2) prin supresia efectelor

sistemice metabolice i non-metabolice ale insulinei, cum ar fi reglarea metabolismului lipidic,

efectele antiinflamatorii i antiapoptotice, i prin exagerarea efectului prohipertensiv al insulinei.

Obezitatea i insulinorezisten a: rolul adipocitokinelor

Obezitatea este o stare patologic asociat strâns cu alte tulbur ri metabolice, cum ar fi

rezisten a la insulin , diabetul tip 2, hiperlipidemia i alte st ri patologice, inclusiv steatoza

hepatic non-alcoolic (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD), majoritatea din ele fiind

considerate drept factori de risc major pentru bolile cardiovasculare. Drept consecin , apare

conceptul, conform c rui esutul adipos poate fi verig ini ial în geneza acestor st ri patologice,

datorit faptului c acesta secreteaz o serie de substan e implicate în patogenia lor.

24

Excesul de adipozitate, ca parte component a SM, poate juca un rol patofiziologic

important în avansarea spre diabet zaharat tip 2 i realizarea riscului bolilor cardiovasculare

asociat acestui sindrom. Rolul obezit ii în SM a fost evaluat de Grundy S. M. [163], care a

constatat c obezitatea se asociaz cu to i factorii de risc ai sindromului metabolic. Obezitatea, în

special cea visceral , poate conduce la intensificarea form rii acizilor gra i liberi prin lipoliz ,

care s-a demonstrat c reduc sensibilitatea la insulin prin dereglarea mobiliz rii transportorului

de glucoz GLUT4 [47, 189]. Studiul McLaughlin T., et al. (2007), care a cuprins 211

participan i aparent s to i, voluntari ai programului de sc dere a masei corporale, având

indexul masei corporale 30,0–34,9, a relevat c sensibilitatea la insulin la indivizii moderat

obezi variaz de 6 ori. Compararea treimii mai sensibile la insulin cu treimea rezistent la

insulin a eviden iat, c la ultima se înregistreaz valori tensionale sistolice i diastolice (139 ±

20 versus 123 ± 18 mm Hg i 83 ± 3 versus 75 ± 10 mmHg, respectiv) statistic semnificativ mai

ridicate (p < 0,001), nivele mai înalte a concentra iei de glucoz sanguin a jeun i postprandial

(5,7 ± 0,6 versus 5,3 ± 0,6 mmol/l i 7,7 ± 1,7 versus 5,8 ± 1,1 mmol/l, respectiv). La treimea

mai rezistent la insulin se remarc de asemenea concentra ii mai mari de trigliceride (2,2 ± 1,2

versus 1,3 ± 0,6 mmol/l), concentra ii mai joase de HDL-colesterolol (1,1 ± 0,2 versus 1,3 ± 0,3

mmol/l) i prevalen a toleran ei dereglate la glucoz (47% versus 2%). Rezultatele atest , c

magnitudinea factorilor de risc ai diabetului tip 2 i bolilor cardiovasculare variaz considerabil

la persoanele obeze moderat în func ie de gradul de sensibilitate la insulin . Astfel, o aten ie

deosebit urmeaz s fie acordat pacien ilor din grupul cu rezisten la insulin în vederea

profilaxiei diabetului i a bolilor cardiovasculare [263, 267].

În literatura de specialitate este discutat extensiv rolul esutului adipos în apari ia

rezisten ei la insulin . Organul adipos are inerva ie i vascularizare proprie, con ine dou

subtipuri de celule, care difer morfologic i func ional. Adipocitele albe, care sunt destinate

stoc rii energiei i cele brune, care servesc, în primul rând, pentru distribuirea energiei i nu

pentru p strarea ei. Depozitarea trigliceridelor i a acizilor gra i în esutul adipos alb se produce

datorit capacit ii insulinei de a stimula capturarea glucozei i lipogeneza. Se tie, c defectele

de distribuire a substan elor energetice între adipocite, cauzate de cre terea masei esutului

adipos i urmate de cre terea concentra iilor de acizi gra i circulan i, rezid cu dislipidemie,

obezitate, rezisten la insulin i diabet tip 2. Îns , i pierderea esutului adipos (de ex.:

sindroamele lipodistrofice) de asemenea conduce la rezisten la insulin i diabet tipul 2.

Aceste fenomene, controverse la prima vedere, pot fi explicate prin complexitatea func ional a

organului adipos i prin varietatea moleculelor de semnalizare secretate, având o denumire

comun „adipokine”, sau „adipocitokine”. Rolul esutului adipos i, în special al adipokinelor,

este cercetat extensiv pentru eviden ierea rela iilor dintre func iile biologice ale acestora i

25

dezvoltarea rezisten ei la insulin , precum i realizarea riscului sporit de evenimente

cardiovasculare i cerebrovasculare în cazul obezit ii abdominale [261, 262].

Substan ele secretate de c tre esutul adipos, adipokinele, pot fi repartizate în trei

categorii de baz : adipocitokinele implicate în procesul de inflama ie (IL-1 , 6, 8, 10, TNF- ,

TGF- ), substan ele fazei acute de inflama ie (amiloidul A seric, PAI-1, ASP), hormonii

implica i în rezisten a la insulin (leptina, adiponectina, resistina, visfatina). Nu toate aceste

peptide, îns , posed caracteristicile familiei citokinelor, i, în general, termenul „adipokine”, în

semnifica ia sa strict , se folose te pentru a identifica proteina produs i secretat de celulele

adipoase i nu de alte tipuri de celule prezente în esutul adipos. Studiile recente comunic , c

macrofagii prezen i în esutul adipos contribuie la producerea practic a cantit ii totale de TNF-

i în propor ii substan iale - de IL-6, produs în acest esut [421]. S-a demonstrat, c esutul

adipos uman în cultur elibereaz mai mult prostaglandin E-2, IL-8 i IL-6, decât adiponectin

sau leptin . Peste 90% din cantitatea produs de adipokine, cu excep ia adiponectinei i leptinei,

se datoreaz celulelor non-adipoase. Celulele non-adipoase, contrar esutului adipos subcutanat,

contribuie la producerea sporit a factorului de cre tere a endoteliului vascular (vascular

endothelial growth factor, VEGF) i de IL-6. Prezint interesant faptul, c producerea de TNF- ,

IL-8 i IL-10 de c tre esutul adipos la indivizii cu IMC 45 kg/m2 este mai mare, decât la

indivizii cu IMC 32 kg/m2, acesta diferen fiind datorat celulelor non-adipoase prezente în

esutul adipos [55, 120, 121]. Factorul de necroz tumoral (TNF- ), adiponectina, rezistina

[155, 164, 189] i leptina [332, 369] sunt studiate în calitate de substan e responsabile pentru

medierea leg turilor dintre adipozitate i rezisten la insulin .

Proteina stimulant a acil rii

esutul adipos produce cantit i substan iale de protein stimulant a acil rii (acylation-

stimulating protein, ASP), protein produs din interac iunea componentului C3, a factorului B

al complementului i a adipsinului [70]. ASP stimuleaz transportul glucozei prin stimularea

secre iei de insulin [6], intensific re-esterificarea acizilor gra i, facilitând depozitarea

trigliceridelor în adipocite [410]. Concentra iile plasmatice de ASP cresc la subiec ii obezi, iar

rezisten a la ASP poate contribui la redirec ionarea acizilor gra i spre ficat [70]. În modele

experimentale, oarecii cu deficit de ASP manifestau o diminuare moderat a masei esutului

adipos i o sensibilitate sporit la insulin , autorii explicând aceasta prin cantitatea redus de

trigliceride în esutul adipos [292].

Leptina

Gra ie descoperirii leptinei, un produs al genei ob, hormon primar sintetizat i secretat de

adipocitele mature, care se leag cu receptorii specifici în hipotalamus, esutul adipos este

26

considerat drept un „organ endocrin” [448]. Leptina reprezint un polipeptid de 16-kDa cu 167

de aminoacizi, structural omologic citokinelor. Adipocitele secreteaz leptina în cantit i direct

propor ionale masei esutului adipos i statutului nutri ional. Aceast secre ie este relativ mai

înalt în esutul adipos subcutanat, comparativ cu cel visceral [447]. Expresia i secre ia leptinei

sunt reglate de o serie de factori. De exemplu, fiind amplificate de c tre insulin , glucocorticoizi,

TNF- , estrogene, este diminuat de activarea receptorilor 3-adrenergetici, ac iunea

androgenelor, hormonilor glucocorticoizi i agoni tilor receptorului nuclear activat de

proliferatorii proxisomelor (peroxisome proliferator-activated nuclear receptor , PPAR- ).

Receptorii leptinei sunt membri ai superfamiliei receptorilor citokinici de clasa I i sunt expresa i

atât în sistemul nervos central, cât i la periferie [391]. Unele din efectele acestora, în special

cele legate de consumul, stocarea i utilizarea energiei, sunt mediate prin c ile hipotalamice, iar

altele sunt mediate prin ac iune direct asupra esuturilor periferice, inclusiv asupra esutului

muscular i celulelor pancreatice. Considerat ini ial drept hormon anti-obezitate, rolul primar

al leptinei este unul de semnal metabolic de suficien energetic , îns nu i de exces energetic

[415]. În modelele experimentale, muta iile genei leptinei ob/ob i ale genei receptorului leptinei

db/db la oareci, precum i muta iile genei leptinei fa/fa la obolani au condus la obezitate [391,

448]. Administrarea leptinei reduce consumul alimentar, masa corporal i cantitatea de esut

adipos la modelele experimentale cu gena mutant a leptinei. Tratamentul cu leptin

normalizeaz masa corporal la copiii cu obezitate pronun at , la care se determin muta ii în

gena leptinei [124]. Prezen a concentra iilor înalte de leptin circulant în obezitate la oameni

suport conceptul de rezisten la leptin , îns cauzele acestui fenomen sunt pu in cunoscute,

fiind presupuse defectele de semnalizare sau de transport al leptinei prin bariera hematocefalic

[415]. Exist dovezi, c leptina faciliteaz oxidarea acizilor gra i i reduce acumularea ectopic a

gr similor în esuturile non-adipoase, crescând astfel sensibilitatea la insulin [291]. Leptina

activeaz proteinkinaza dependent de 5’-AMP (AMPK) prin efecte directe asupra musculaturii

scheletale i indirect prin axa hipotalamus-sistemul nervos simpatic [272]. Activarea AMPK

influen eaz intensificarea -oxid rii i diminuarea esterific rii acizilor gra i în trigliceride,

conducând la reducerea acumul rii lipidelor în mu chi, esutul adipos i alte esuturi.

Factorul de necroz tumoral – alfa

Factorul de necroz tumoral -alfa (TNF- ) este expresat în abunden în esutul adipos în

obezitate i cantitatea lui descre te cu pierderea în greutate i ameliorarea sensibilit ii la

insulin . TNF- afecteaz semnalizarea insulinic in vitro i in vivo, reducând expresia

adiponectinei în esutul adipos i concentra iile ei circulante la indivizii obezi [340, 341].

Anticorpii anti TNF- sporesc sensibilitatea la insulin în modelele experimentale de obezitate,

27

confirmând rolul TNF- în dezvoltarea rezisten ei la insulin . Excesul de acizi gra i liberi

spore te nivelul de m-ARN al TNF- în esutul adipos i muscular, atât în modele experimentale,

cât i la om [119, 302]. oarecii cu TNF- blocat la alimentare cu diet bogat în gr simi nu

dezvolt insulinorezisten a, ceea ce confirm rolul acestei citokine în instalarea rezisten ei la

insulin indus de excesul de acizi gra i. Un argument suplimentar în favoarea implic rii TNF-

în dezvoltarea rezisten ei la insulin reiese din faptul, c tiazolidindionele (TZD) reduc expresia

acestuia în adipocite i contracareaz rezisten a la insulin indus de TNF- în modele

experimentale [415]. În literatura de specialitate este discutat rolul endocrin al TNF- i se

presupune, c efectele acestui factor se produc preponderent la nivel local i nu la cel sistemic.

Interleukina-6

Interleukina-6 (IL-6) se caracterizeaz prin ac iune pleiotrop i excesiv . Adi ional la

efectele hematologice, imunologice i hepatice, ea are o serie de propriet i endocrine i

metabolice. Este stimulator puternic al axei hipotalamo-hipofizar-adrenale i se afl sub un

control negativ din partea glucocorticoizilor. În teste acute IL-6 stimuleaz somatotropina, inhib

secre ia tireotropinei i reduce concentra iile serice ale lipidelor. Secre ia IL-6 în stres este

cauzat de catecolamine. Se consider , c supraproduc ia de IL-6 contribuie la declan area

patologiilor determinate de îmb trânire i de stresul cronic [315]. IL-6 este secretat în esutul

adipos, iar concentra iile ei plasmatice coreleaz cu masa corporal i gradul de rezisten la

insulin [34]. Exist indica ii, c IL-6 afecteaz în mod direct semnalizarea insulinic prin

induc ia supresorului de semnalizare a citokinelor-3 (suppressor of cytokine signalling-3, SOCS-

3), care inhib autofosforilarea receptorului de insulin , indus de insulin [361]. Se consider ,

IL-6 poate ac iona i prin mecanisme centrale, influen ând masa corporal i sensibilitatea la

insulin [416, 417].

Rezistina

Rezistina face parte din familia proteinelor secretate, numit FIZZ (found in

inflammatory zone). Ini ial ea a fost clonat din cauz , c expresia ei a fost redus la

administrarea TZD. Concentra iile de rezistin se constat sporite în modele experimentale de

obezitate indus alimentar i în cea provocat de defecte genetice [378]. La om, principala surs

de rezistin sunt, probabil, celulele sistemului imunitar, i nu adipocitele, nefiind absolut clar

dac aceasta protein joac un rol semnificativ în rezisten la insulin [354]. În modele

experimentale infuzia rezistinei provoac apari ia rezisten ei sistemice la insulin , diminueaz

transportul glucozei, stimulat de insulin , în celulele adipoase, efectele fiind opuse la infuzia

anticorpilor anti-rezistin . Infuzia de rezistin de asemenea spore te producerea hepatic de

28

glucoz , cauzat de rezisten a sever a esutului hepatic la insulin [327, 378].

Adiponectina

Adiponectina a fost descoperit prin metoda de analiz randomizat a secven elor mari

ale genelor expresate în adipocite, fiind identificat ca o substan specific esutului adipos,

molecula c reia este similar colagenului. Aceast citokin are o serie de func ii biologice,

precum func ia antidiabetic , antiaterosclerotic i antiiinflamatorie. Concentra iile plasmatice de

adiponectin se reduc pe m sura cumul rii esutului adipos visceral. Se presupune, c

concentra iile reduse de adiponectin , cauzate de obezitatea visceral , prezint o cale de leg tur

între obezitate, rezisten a la insulin i afec iunile vasculare [262]. Gena adiponectinei, adipoQ,

este expresat intens în adipocite i codific proteina, care este secretat i const din „coad ”

colagenoas i „cap” globular, omologic factorului C1q al complementului. Proteina formeaz

complexe dimer-trimer, circulând în sânge în concentra ii înalte. Contrar majorit ii

adipokinelor, expresia i concentra ia seric a adiponectinei nu este sporit , ci redus în st rile de

obezitate i de rezisten la insulin . În modele experimentale de obezitate, diminuarea

concentra iilor de mARN al adiponectinei se constata numai în esutul adipos visceral, ceea ce se

considera drept cauz a nivelului redus de adiponectin plasmatic . Reducerea masei corporale,

ob inute prin restric ie alimentar , spore te expresia mARN al adiponectinei pân la nivel

comparabil cu cel normal [269]. În popula ia general i la indieni Pima a fost demonstrat o

corela ie invers între concentra iile de adiponectin i IMC, indivizii cu concentra ii mai mari

de adiponectin prezentând un risc mai redus de a dezvolta diabet zaharat, decât cei cu

concentra ii mai mici [373]. Mecanismele responsabile pentru controlul sintezei adiponectinei nu

au fost stabilite în detalii pân în prezent, îns interven iile terapeutice i nutri ionale, ce

amelioreaz sensibilitatea la insulin , cum ar fi sl birea ponderal , restric ia caloric , tratamentul

cu tiazolidindione (TZD), intensific expresia genei adiponectinei în esutul adipos i

concentra iile ei circulante [73, 253, 269]. Expresia i secre ia adiponectinei este redus

semnificativ de TNF- i IL-6 [126, 127], fapt ce sugereaz c rezisten a la insulin indus de

TNF- i IL-6 poate fi cauzat , cel pu in par ial, prin mecanismul de reglare autocrin /paracrin

a sintezei i secre iei adiponectinei [415]. Se consider , c adiponectina i leptina ac ioneaz în

tandem, sensibilizând esuturile periferice la insulin , având, îns func ii similare i diferite.

Adiponectina globular amelioreaz rezisten a la insulin , îns nu i obezitatea în modele

experimentale de oareci ob/ob deficien i [437]. Au fost clonate dou tipuri de receptori ai

adiponectinei, AdipoR1 i AdipoR2. AdipoR1 este expresat excesiv în esutul muscular, iar

AdipoR2 este predominant expresat în ficat. Se consider , c ace ti receptori ai adiponectinei

servesc pentru proteinele globulare simple (AdipoR1) i complexe (AdipoR2 s leag cu ambele

29

forme). AdipoR1 i AdipoR2 mediaz efectele adiponectinei de oxidare a acizilor gra i i de

capturare a glucozei prin activarea kinazei AMP i liganzilor PPAR [436]. O serie de cercet ri

demonstreaz , c insulina, agoni tii -adrenergetici i glucocorticoizii inhib expresia genei

adiponectinei i secre ia ei, fenomene ce sus in ipoteza, c produc ia redus de adiponectin

poate juca un rol în rezisten a la insulin , indus de cateholamine sau glucocorticoizi [125, 447].

Visfatina

Visfatina este una din adipocitokinele identificate recent, cunoscut anterior ca factor

stimulant al coloniilor de celule pre-B (pre-B cell colony enhancing factor, PBEF), care este

produs predominant de esutul adipos visceral i manifest propriet i similare insulinei [144].

Expresia visfatinei este sporit în modelele experimentale de obezitate, concentra iile ei

plasmatice constatându-se sporite la persoanele cu obezitate abdominal i diabet zaharat de tip

2. Visfatina s leag cu receptorul insulinei într-un site diferit, de cel cu care s leag insulina, i

produce efect hipoglicemic prin reducerea eliber rii glucozei din hepatocite, stimulând utilizarea

ei de c tre esuturile periferice [38], poten ial care poate fi folosit în tratamentul rezisten ei la

insulin i al diabetului. Cunoscut ca PBEF, visfatina a fost identificat în celulele din zonele de

inflama ie i concentra iile ei au fost majorate în diferite st ri inflamatorii [144]. S-a demonstrat,

la om în esutul adipos subcutanat visfatina este mult mai expresat la subiec ii slabi i mai

sensibili la insulin , fiind mult mai redus la indivizii cu cantitate mai mare de lipide în esutul

muscular, sensibilitate joas la insulin i cu concentra ii sporite de marcheri inflamatorii.

Visfatina din esutul adipos subcutanat i cea din esutul adipos visceral sunt influen ate în mod

invers de IMC [411]. Concentra iile plasmatice de visfatin la persoanele obeze sunt reduse,

mARN al visfatinei fiind reglat diferen iat în esutul adipos subcutanat i cel visceral [313].

Totodat , visfatinei i se atribuie rolul important de substan reglatoare în procesele de

inflama ie, implicate în patogenia maladiilor asociate obezit ii [397], deoarece la om ea

activeaz leucocitele i induce produc ia de citokine: în monocitele CD14+ visfatina induce

produc ia de IL-1 , TNF- , i IL-6. La pacien ii cu boli inflamatorii intestinale cresc

concentra iile plasmatice de visfatin i expresia de mARN specific fiind m rit substan ial în

esutul intestinal al pacien ilor cu boala Crohn i colit ulceroas . Cele expuse anterior,

sugereaz ideea c visfatina poate fi considerat drept una din adipocitokinele proinflamatorii

[287]. Studiile recente indic , c la indivizii cu sindrom metabolic concentra iile plasmatice de

visfatin sunt sporite, în compara ie cu indivizii care nu corespund criteriilor diagnostice ale SM

[132]. În pofida faptului, c concentra iile plasmatice de visfatin i concentra iile de mARN

specifice sunt reduse considerabil în esutul adipos subcutanat la indivizii obezi, concentra iile

semnificativ majorate de mARN al visfatinei se înregistreaz în esutul adipos visceral al

30

subiec ilor obezi, comparativ cu subiec ii slabi. Concentra iile de visfstin circulant i

concentra iile de mARN al visfatinei în esutul adipos subcutanat coreleaz negativ cu IMC.

Concomitent, se constat corela ie pozitiv între concentra iile de mARN al visfatinei în esutul

adipos visceral i IMC. Infuzia acizilor gra i liberi induce rezisten la insulin , îns nu afecteaz

visfatina circulant sau mARN-ul acesteia. Aceste rezultate atest , c visfatina plasmatic este

redus în obezitate al om atunci, când mARN specific este reglat diferit în esutul adipos

subcutanat i cel visceral. Conform autorilor, visfatina nu are leg tur cu rezisten la insulin

provocat prin infuzia lipidelor sau prin evaluarea modelului de homeostaz (homeostasis model

assessment, HOMA) [313], fenomen confirmat i într-un alt studiu, în care voluntarii au fost

supu i unei suprasolicit ri alimentare timp de 7 zile, în urma c reia se observa reducerea

visfatinei serice, lipsind vre-o corela ie cu concentra iile de insulin , IL-6, glucoz seric ,

colesterol total, HDL- i LDL-colesterol, precum i cu func ia celulelor pancreatice i

rezisten a la insulin [382].

Apelina

Pentru prima dat apelina a fost caracterizat ca ligand al receptorului APJ de cercet tori

japonezi [392]. Apelina este o peptid scurt , eliberat din adipocite în urma stimul rii cu

insulin . Concentra iile plasmatice de apelin sunt sporite în obezitate asociat cu rezisten la

insulin i hiperinsulinemie. Exist trei forme de apelin , care con in 13, 17 sau 36 aminoacizi,

toate provenind din precursorul comun de 77 aminoacizi. În sistemul cardiovascular, apelina

produce vasorelaxarea dependent de endoteliu, mediat prin oxid nitric, i reduce valorile

tensionale, exercitând concomitent un efect inotrop pozitiv de lung durat [38, 393].

Apelina este expresat i secretat predominant de c tre adipocitele albe, îns mARN

specific i concentra iile decelabile de peptid sunt prezente i în alte organe i esuturi: rinichi,

cord i, într-o m sur mai mic , în esutul adipos brun. Expresia apelinei este intens în faza de

diferen iere a adipocitelor. În modele experimentale de obezitate, asociat hiperinsulinemiei, se

constat atât expresia sporit a apelinei în esutul adipos, cât i concentra ii plasmatice înalte de

aceasta. Expresia apelinei în adipocite este inhibat de insuficien a de insulin i de restric ia

alimentar . O alimentare abundent i cre terea concentra iei de insulin amplific expresia

apelinei în esutul adipos. Reglarea direct a expresiei apelinei în adipocite de c tre insulin se

remarc în modele experimentale i la om, fiind distinct asociat cu stimularea fosfatidilinositol

3 kinazei, protein kinazei C i protein kinazei mitogen-activabile (mitogen-activated protein

kinase, MAPK). Dalele acestea sugereaz , c insulina exercit un control direct asupra expresiei

genei de apelin în adipocite. La pacien ii obezi concentra iile plasmatice înalte de insulin sunt

înso ite de concentra ii majorate de apelin , sugerând, c reglarea apelinei de câtre insulin

31

regleaz concentra iile primei în sânge. Autorii consider , c apelina este implicat în patogenia

st rilor de obezitate asociate rezisten ei la insulin [49]. Un alt grup de autori comunic , c

expresia apelinei în esutul adipos este pozitiv reglat de TNF- , semnalizarea pentru induc ia

apelinei fiind realizat prin intermediul kinazei PI3, kinazei JNK i MAPK, dar nu prin activarea

protein kinazei C (PKC). Toate acestea sugereaz , c apelina poate fi înc o verig de realizare a

leg turii dintre obezitate i st rile asociate de inflama ie i rezisten la insulin [90]. Prezint

interes faptul, c stimularea receptorilor APJ ai apelinei produce reducerea TA prin mecanisme

antagoniste efectelor angiotensinei II (AT II), lansate în urma stimul rii receptorilor

angiotensinei de tip I (AGTR-1) [199]. Recent a ap rut o serie de comunic ri, care demonstreaz

interdependen a efectelor stimul rii receptorilor apelinei (APJ) i receptorilor angiotensinei II de

tip I [24, 203]. Concomitent, studierea mecanismelor de ac iune a apelinei demonstreaz , c

efectul final hipotensiv al acesteia se realizeaz în modele experimentale de diabet prin

fosforilarea nitroxid sintetazei endoteliale (eNOS), sugerând, astfel, c sistemul apelina-APJ

poate fi un factor important în condi ionarea rezisten ei la insulin i reglarea func iilor vasculare

la diabetici [393, 449, 450].

Analizând cele expuse în acest compartiment, se poate conchide c obezitatea visceral

este legat de insulinorezisten prin intermediul ac iunilor unei „orchestre” de substan e cu

denumire comun adipocitokine, unele din care mediaz i faciliteaz instalarea i progresarea

insulinorezisten ei, având concomitent efecte proinflamatorii i proaterosclerotice, iar altele

joac un rol de protec ie în privin a insulinorezisten ei legate de obezitate.

Insulinorezisten a i deregl rile metabolismului lipidic

S-a constatat, c distribuirea esutului adipos în organism este strâns legat de caracterul

deregl rilor metabolismului lipidic. Dou depouri de esut adipos, subcutanat i cel visceral, au

func ia de capturare i depozitare a acizilor gra i liberi (FFA). Excesul de FFA este nemijlocit

implicat în patogenia rezisten ei la insulin [440]. Acizii gra i liberi, fiind elibera i din esutul

adipos excesiv, în caz de obezitate, sunt depozitate în ficat, ceea ce conduce la intensificarea

produc iei de glucoz , trigliceride i a secre iei de lipoproteine cu densitate foarte joas (VLDL).

Alte schimb ri includ reducerea concentra iei de HDL-colesterol i sporirea concentra iei de

LDL-colesterol. Se consider , c FFA induc RI la nivelul transportului de glucoz mediat de

insulin prin dereglarea c ilor de semnalizare a insulinei [46]. În cazul indivizilor non-diabetici,

RI apare în perioada de 2-4 ore dup cre terea acut a concentra iei plasmatice de FFA i dispare

în 2-4 ore dup normalizarea concentra iei plasmatice de FFA [45, 184]. Excesul de FFA, de

asemenea, spore te gradul de stres oxidativ [60, 268]. Radicalii liberi de oxigen produ i pot

activa diferite c i ce contribuie la patogenez rezisten ei la insulin [202]. RI a esutului hepatic

32

poate contribui la cre terea concentra iilor de FFA din cauza c insulina stimuleaz capturarea

lor hepatic [46]. Eliberarea sporit de FFA din esutul adipos este înso it de reducerea

captur rii lor de c tre esutul muscular. Rezultatul final este afluxul sporit de FFAs în ficat, care

la rândul s u exacerbeaz RI. Dislipidemia este cea mai tipic consecin a rezisten ei la insulin

i a diabetului zaharat. Schimb rile specifice ale profilului lipidic i ale lipoproteinelor includ

majorarea concentra iilor de trigliceride din VLDL, diminuarea concentra iilor de HDL-

colesterol i formarea particulelor mici dense de lipoproteine cu densitate joas (LDL), care

rezult într-un profil dislipidemic foarte aterogen, sporind riscul de patologii cardiovasculare la

pacien ii cu rezisten la insulin [28]. Deregl rile lipidice men ionate sunt drept rezultat al

concentra iilor excesive de FFA în sânge. Fluxul sporit de FFA spre ficat rezult cu produc ia

sporit de VLDL, bogate în TG, care con in apolipoproteina B [239]. Reducerea concentra iilor

de HDL-colesterol este drept consecin a modific rilor de compozi ie a HDL i a

metabolismului acestuia datorit hipertrigliceridemiei [110], precum i clearance-ului sporit de

HDL-colesterol din circula ie [53]. Densitatea particulelor LDL este distribuit în cinci subfrac ii

discrete, principalele din care sunt anormal de mici i dense. Cantitatea i distribu ia relativ a

subfrac iilor depind de gradul de hipertigliceridemie [91]. Particulele LDL mici i dense sunt mai

aterogene, decât particulele LDL mai mari i plutitoare, din cauza c primele sunt mai toxice

pentru endoteliu, mai u or penetreaz prin membrana bazal endotelial având i susceptibilitate

înalt la oxidare [110].

RI la nivelul adipocitelor produce o eliberare sporit de acizi gra i, gra ie insuficien ei de

capturare a glucozei necesare în formarea trigliceridelor i diminuarea inhibi iei lipazei hormon-

senzitive. Cre terea concentra iei de acizi gra i, adi ional la rezisten a la insulin a esutului

muscular i a hiperinsulinemiei cauzate, stimuleaz ficatul s produc i s secreteze trigliceride

i lipoporoteide de densitate foarte joas (VLDL). Concentra iile înalte de VLDL în ser „aproape

întotdeauna” sunt asociate cu concentra ii reduse de lipoproteide de densitate înalt (HDL).

Acizii gra i, de asemenea, servesc în calitate de liganzi pentru receptorii activa i de proliferator

de peroxisome (PPAR), care reprezint receptori nucleari ce afecteaz expresia genelor. Tipul

al PPAR, care este activat de c tre fibrate, amplific oxidarea acizilor gra i, atenueaz sinteza

trigliceridelor i secre ia de VLDL. Stimularea PPAR amplific producerea de apolipoprotein

(apo) A-I, care spore te concentra ia de HDL. PPAR , se leag cu tiazolidindionele (TZD) care

stimuleaz receptorii i amplific sensibilitatea la insulin [155]. Rolul PPAR în declan area i

evolu ia afec iunilor cardiovasculare este intens cercetat, nefiind înc definit. Unele date

sugereaz , c fiind activat de c tre acizii gra i, PPAR poate stimula acumularea de lipide în

macrofagi. Îns , de asemenea s-a demonstrat, c activarea PPAR produce efluxul de colesterol,

iar tratamentul cu TZD în modelele experimentale de ateroscleroz conduce la inhibi ia form rii

33

ateromului [235].

adar, tulbur rile metabolismului lipidelor, instalate drept consecin a rezisten ei la

insulin , poart un caracter proaterosclerotic. Pe de alt parte, cre terea concentra iilor

plasmatice de FFA este abil s induc i s men in insulinorezisten a la nivelul esuturilor.

Insulinorezisten a, stresul oxidativ i disfunc ia endotelial

Se consider , c consecin ele cardiovasculare ale insulinorezisten ei se datoreaz , în mare

sur , disfunc iei endoteliale. Rezisten a la insulin se manifest , în primul rând, în esuturile

muscular i adipos, altele men inându- i sensibilitatea la insulin . Hiperinsulinemia

compensatorie, necesar pentru men inerea homeostazei, are un impact negativ asupra

esuturilor, care r mân sensibile la insulin . Astfel, sensibilitatea diferit la insulin a esuturilor

rezult în anormalit i i sindroame clinice asociate cu rezisten a la insulin [329]. Primul pas al

procesului de alterare tisular , influen at de hiperglicemie, este un flux mai mare de glucoz

prin membranele celulelor endoteliale, care dep te capacit ile sistemului mitocondrial de

transport al electronilor, rezultând cu produc ie de radicali liberi de oxigen. În plus la aceasta,

cresc concentra iile intracelulare de produse finale de glicare avansat (PGA) [105]. Stresul

oxidativ, instalat drept consecin a proceselor men ionate, reduce biodisponibilitatea NO prin

conversia NO disponibil în peroxinitrit. PGA induc producerea moleculelor de adeziune celular

în patul vascular. Rezultatul final fiind sporirea interac iunii endoteliului vascular cu monocitele

circulante i lansarea unei cascade de inflama ie [355, 356]. S-a constatat, c disfunc ia

endoteliului vascular, caracterizat prin reducerea biodisponibilit ii NO endoteliale în timpul

episoadelor acute de hiperglicemie, joac un rol extrem de important în aterogenez , fiind

observat chiar i la indivizii cu toleran normal la glucoz [219]. Spectrul de efecte finale ale

disfunc iei endoteliale este amplu i include diminuarea producerii i a sensibilit ii la oxid

nitric, ceea ce conduce la modificarea func ion rii endoteliului i reactivit ii acestuia, expresia

intens a moleculelor de adeziune celular , urmat de adeziunea crescut a monocitelor i

trombocitelor la peretele vascular, contribuind la formarea de celule spumoase, tromboz i

inflama ie, care se desf oar pe un fundal de activitate procoagulant sporit i func ie

fibrinolitic alterat , ultimele cauzând o stare protrombotic [135].

Este cunoscut faptul, c diabetul zaharat este asociat cu disfunc ie endotelial , îns

lucr rile recente au relevat, c disfunc ia endotelial se produce i în cazul unei rezisten e la

insulin prezente f diabet manifest [95, 190]. Cauzele acestui fenomen înc nu sunt clare, îns

una din ele, posibil, poate fi legat de angiotensina II, având c i comune de semnalizare cu

insulina [189]. Se consider , c st rile hiperinsulinemice pot cauza o cre tere a sensibilit ii c tre

angiotensina II, care, la rândul ei, poate conduce la intensificarea prolifer rii celulare, cre terea

34

concentra iei inhibitorului activatorului plasminogenului de tip 1, moleculelor de adeziune

intracelular de tip 1 i a proteinei chemoatractante a monocitelor de tip 1. Defectele de

sensibilitate la insulin pot reduce vasodilatarea endotelial stimulat prin insulin . Aceasta se

poate instala prin defecte ale c ii fosfatidilinositol 3-kinazei, care în condi ii obi nuite stimuleaz

nitroxid-sintetaza endotelial s produc oxidul nitric.

adar, stresul oxidativ i disfunc ia endotelial , ap rute în urma rezisten ei la insulin ,

contribuie substan ial la aterogenez i la instalarea hipertensiunii arteriale.

Insulinorezisten a i inflama ia cronic

Teoria inflamatoare de patogenie a afec iunilor aterosclerotice sus ine, c procesele de

aterogenez sunt indispensabil legate de procesul de inflama ie cronic nespecific [92, 175, 339,

398]. Observarea concentra iilor înalte de unele proteine de faz acut i de citokine inflamatorii

în circula ie a sugerat opinia, c indivizii obezi se caracterizeaz printr-o stare de inflama ie

cronic de intensitate joas i c aceasta ar fi cauzal legat de rezisten a la insulin i sindromul

metabolic. Este, îns , neclar contribu ia relativ a esutului adipos visceral sau subcutanat în

produc ia adipokinelor specifice în obezitate [109] i dac are inflama ia un caracter generalizat

sau local. Originea acestei inflama ii se reg se te, cel pu in par ial, în esutul adipos [81, 82],

inflama ia evoluând pe m sura diferen ierii acestuia [418]. Componenta ini ial a acestei

inflama ii poate proveni din infiltra ia progresiv a macrofagilor în esutul adipos pe m sura

cre terii volumului acestuia. Unele date demonstreaz , c cantitatea de macrofagi este mai mare

în esutul adipos ob inut de la animale obeze, comparativ cu esutul adipos ob inut de la animale

slabe. Se presupune, c sporirea produc iei de TNF- stimuleaz preadipocitele i endoteliocitele

produc proteina chemoatractant a monocitelor de tip 1 (monocyte chemoattractant protein-

1, MCP-1), recrutând astfel monocitele din m duva osoas . Cre terea concentra iilor locale i

sistemice de marcheri ai inflama iei poate fi rezultat al stimul rii reciproce a macrofagilor i

adipocitelor. Macrofagii i adipocitele au multiple caracteristici comune, cel pu in în profilurile

de expresie a genelor. De asemenea s-a constatat, c preadipocitele pot s diferen ieze în celule

similare macrofagilor [64]. Se presupune, c aceste evenimente reflect hipoxia în por iunile

esutului adipos, care precede angiogeneza i implic factorul cheie de r spuns tisular la hipoxie,

factorul de transcrip ie indus de hipoxie (transcription hypoxia inducible factor-1) [399].

Starea inflamatoare cronic este discutat ca fiind implicat în dezvoltarea rezisten ei la

insulin , patogenia diabetului zaharat tip 2 [364], precum i în progresarea aterosclerozei [256,

443, 444]. Datele existente sugereaz , c insulinorezisten a nu numai c este asociat , ci poate fi

i drept rezultat al unei produceri excesive de citokine proinflamatorii (de ex.: IL-6, rezistinei,

TNF i PC-R) i al unui deficit relativ de citokine antiinflamatorii (de ex.: adiponectinei), ap rute

35

ca r spuns la excesul de esut adipos în obezitate [110]. Rolul proinflamator al esutului adipos a

fost demonstrat înc în a. 1993 de Hotamisligil et al. i Feinstein et al., care comunic , c

citokina proinflamatoare TNF- induce rezisten a la insulin la animalele de laborator [129,

187]. Starea proinflamatoare în insulinorezisten se caracterizeaz prin cre terea concentra iei

de PC-R, produs în ficat în urma ac iunii diferitor citokine proinflamatorii (IL-6, IL-1, TNF- )

[135]. Unele cercet ri relateaz despre leg tura dintre inflama ia sistemic i sindromul

metabolic[13, 170]. Festa et al. au studiat rela iile dintre SM i marcherii inflamatori, inclusiv

proteina C-reactiv în studiul IRAS (Insulin Resistance Atherosclerosis Study) [131]. Utilizând

datele examin rii a circa 1000 de indivizi f diabet, autorii au demonstrat, c IMC,

circumferin a abdomenului i sensibilitatea la insulin , estimat prin testul de toleran la

glucoz i determinarea concentra iei de insulin a jeun, coreleaz cu concentra iile de PC-R,

fibrinogen i cu leucocitoza. În plus, num rul de manifest ri dismetabolice (dislipidemie,

obezitate visceral , RI, hipertensiune arterial ), prezente la indivizii lua i în studiu, s-a dovedit a

fi direct propor ional cu concentra iile de protein C-reactiv . Aceste date au fost confirmate i în

studiul WHS (Women s Health Study) [336]. Analizând rezultatele examin rii a 14,719 de femei

(participantele în WHS cu diabet sau terapie hormonal de substituire au fost excluse), autorii au

relevat, c participantele în studiu cu SM i cu concentra ii de protein C-reactiv dep ind 3

mg/L, dup ajustare la vârst , prezentau un risc relativ mai înalt de evenimente cardiovasculare

în viitor (infarct de miocard nefatal, ictus ischemic nefatal, revascularizare coronarian , deces

prin cauze cardiovasculare), decât cele cu SM i concentra ii joase de PC-R. Participantele cu

SM au avut rate de inciden în viitor a evenimentelor cardiovasculare de 5,9 la 1000 ani

individuali de via , în cazul în care concentra ia de PC-R dep ea nivelul de 3 mg/L i de 3,4 la

1000 ani individuali de via - în cazul în care concentra ia de PC-R era sub nivelul men ionat.

La persoanele cu diabet i cardiopatie ischemic se constat concentra ii înalte de

metaloproteinaze de matrice (MMP), ce poate avea importan pentru instabilitatea pl cilor

aterosclerotice [157]. Concentra iile serice de PC-R sunt un predictor al afec iunilor

cardiovasculare aterotrombotice i al diabetului zaharat tip 2. În studiul corela iilor între PC-R i

obezitate abdominal , lipide, apolipoproteine, tensiune arterial , factorii mediului i cei

comportamentali, independent de influen ele genetice, care a inclus 194 perechi de gemeni de

sex feminin s toase, s-a demonstrat c concentra iile de PC-R coreleaz distinct cu obezitatea

în general i, în special, cu obezitatea abdominal , tensiunea arterial i nivelele de lipide

sangvine. S-a presupus, c corela iile men ionate contribuie substan ial la asocierile dintre PC-R

i diabetul zaharat tip 2, precum i cu evenimentele coronariene [161].

Tratamentul diabetului cu TZD produce o reducere a concentra iei serice de MMP-9

[172]. În acela i studiu s-a demonstrat, c pacien ii cu diabet zaharat r spund la tratamentul cu

36

TZD printr-o reducere semnificativ a concentra iei de PC-R.

Este logic întrebarea: „Cum poate o stare inflamatoare cauza rezisten la insulin ?”

Primul din mecanismele posibile a fost descris de Hotamisligil et al [186], care au demonstrat c

fosforilarea serinei a IRS-1, indus de TNF- , conduce la fosforilarea serinei receptorului

insulinei, blocând fosforilarea normal a tirozinei în receptorul respectiv i, astfel, împiedic

transduc ia semnalului insulinei. De asemenea s-a demonstrat, c IL-6 i TNF- induc proteina

SOCS-3 (Suppressor of Cytokine Signaling-3, SOCS-3), care blocheaz transduc ia semnalului

citokinelor i fosforilarea tirozinei a IRS-1, cauzând ubiquitinarea i degradarea proteosomal a

IRS-1 i IRS-2 [113, 342, 361]. Aceasta, la rândul s u, reduce activarea Akt (protein kinaza B),

care, în mod normal, cauzeaz translocarea transporterului de glucoz sensibil la insulin ,

GLUT-4, în membrana plasmatic . Akt induce fosforilarea enzimei NOS i activarea ei pentru a

produce NO [101]. Proteina TRB3 blocheaz activarea Akt în ficat i, în consecin , reduce

ac iunea insulinei [103]. Exist date care atest , c Akt-2, proteina cheie implicat în transduc ia

semnalului insulinei, care mediaz fosforilarea i activarea NOS endoteliale i secre ia NO,

previne mobilizarea GTP-azei Rac-1 în membrana celular , prevenind generarea superoxidelor.

Generarea superoxidelor depinde de translocarea elementelor esen iale ale HADPH oxidazei,

cum ar fi p47phox, din citosol în membran . Acest proces este mediat de GTP-aza prooxidativ

Rac [35, 311]. În lipsa Akt-2 se produce translocarea sporit de Rac-1 în membran , produc ia

sporit de complex NADPH oxidaz , ceea ce conduce la amplificarea produc iei de superoxide i

stres oxidativ. S-a demonstrat, c oarecii lipsi i de protein kinaza B (Akt-2) dezvolt rezisten

la insulin i hiperglicemie moderat , asociat cu hiperinsulinemie [68].

Insulinorezisten a i sistemul de fibrinoliz

Numai factorii metabolici de risc cardiovascular, asocia i sindromului metabolic, nu

explic completamente morbiditatea înalt legat cu acest sindrom. Se tie, c secre ia factorului

protrombotic, a inhibitorului activatorului plasminogenului de tip 1 (PAI-1), în sindromul

metabolic este stimulat prin mai multe mecanisme, contribuind considerabil la manifest rile

acestuia [11]. Al i factori protrombotici în SM includ cre terea concentra iei serice de fibrinogen,

a factorului von Willebrand, a factorului VII, a trombinei i agregarea sporit a trombocitelor

[94]. Pornind de la ipoteza, c deregl rile hemostatice pot contribui la instalarea unui risc

cardiovascular sporit, Sakkinen P. et al. (2000), folosind datele colectate de la 322 indivizi f

diabet zaharat cu vârste cuprinse între 65 i 100 ani, participan i în Cardiovascular Health Study

în perioada aa. 1989-1990, au efectuat analiza factorial a 10 factori metabolici asocia i

sindromului metabolic i a 11 factori din domeniul procoagul rii, inflama iei i fibrinolizei

pentru a estima asocierea markerilor de risc de ordin metabolic cu cei hemostatici. Analiza

37

acestor factori a depistat patru factori independen i: masa corporal , concentra ia de

insulin /glucoz sangvin , lipidele i tensiunea arterial . Gra ie adi iei variabilelor hemostatice

au fost inclu i trei factori noi: inflama ia, proteinele dependente de vitamina K i activitatea

procoagulant . Inhibitorul activatorului plasminogenului (PAI-1) a demonstrat asociere cu

factorul masei corporale, ce sugereaz ipoteza c obezitatea este legat cu alter ri de fibrinoliz .

Fibrinogenul se asociaz cu factorul sumar al inflama iei, dar nu i cu activitatea procoagulant ,

sugerând, c fibrinogenul, în general, reflect gradul de inflama ie i nu poten ialul procoagulant.

Se poate conchide, c dac variabilele hemostatice contribuie la riscul cardiovascular sporit în

sindromul metabolic, ele, cu excep ia plasminogenuli i PAI-1, realizeaz acest risc independent

de tulbur rile metabolice cunoscute [345].

Studiul axat pe estimarea leg turilor între inhibitorul fibrinolizei, activat de trombin

(thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor, TAFI), i componentele sindromului metabolic la

pacien ii cu diabet zaharat tip 2 a relevat, c concentra iile plasmatice de PAI-1 sunt strâns

asociate cu componentele sindromului metabolic, cum ar fi IMC, concentra ia de trigliceride,

rezisten a la insulin , estimat cu aplicarea modelului homeostatic de evaluare a rezisten ei la

insulin (homeostasis model assessment of insulin resistance, HOMA), i cu rezultatele estim rii

a PC-R prin metoda cu sensibilitate înalt . Concentra iile plasmatice de TAFI manifest o

corela ie pozitiv i independent cu LDL-colesterolul. Concentra iile plasmatice de complex

plasmin- 2-antiplasmin (PAP), ca indicator al activit ii sangvine fibrinolitice, manifest

corela ie negativ semnificativ cu PAI-1, dar nu i cu TAFI. Pacien ii cu diabet tip 2 i sindrom

metabolic aveau concentra ii majorate considerabil de PC-R i foarte joase de PAP. Rezultatele

lucr rii atest , c concentra ia de LDL-colesterol reprezint factorul principal, care determin

nivelul de TAFI la pacien ii cu diabet tip 2, iar coexisten a sindromului metabolic i a

hipercolesterolemiei în mod sinergetic accelereaz inflama ia i deregl rile fibrinolitice prin

cre terea concentra iilor de TAFI i PAI-1, care inhib fibrinoliza [25]. Totodat , estimarea

secre iei endoteliale a activatorului tisular al plasminogenului (t-PA) la pacien ii obezi i la

obezii cu manifest ri ale sindromului metabolic nu a relevat diferen e semnificative, fenomen ce

indic c prezen a sindromului metabolic nu influen eaz disfunc ia endotelial fibrinolitic

cauzat de obezitate, ca atare [409].

adar, starea de inflama ie cronic în urma obezit ii viscerale i insulinorezisten ei este

asociat cu deregl ri în sistemul fibrinolitic i acestea, ac ionând în tandem, joac rolul unor

verigi de leg tur între sindromul metabolic i afec iunile cardiovasculare.

Insulinorezisten a i hipertensiunea arterial

Exist dovezi clinice în favoarea leg turii între RI i hiprtensiune arterial , numero i

38

pacien i cu hipertensiune arterial manifestând RI i hiperinsulinemie. Rudele normotensive de

primul grad ale pacien ilor cu HTA sunt mai rezistente la insulin i demonstreaz concentra ii

sanguine mai înalte de insulin , în compara ie cu persoanele din lotul de control. În plus,

hiperinsulinemia, ca surogat pentru estimarea rezisten ei la insulin , s-a dovedit a fi un factor

predictiv bun pentru apari ia hipertensiunii la pacien ii normotensivi. Totu i, leg tura între RI i

hiprtensiune nu este absolut din motivul, c circa 50% din pacien ii cu HTA esen ial nu

manifest rezisten la insulin [329]. Sunt presupuse o serie de mecanisme, prin care RI poate

influen a dezvoltarea HTA. Concentra iile înalte de FFA exercit efecte proinflamatorii, ce poate

produce o vasoconstric ie relativ , iar insulina, fiind hormon cu ac iune antiinflamatoare,

mic oreaz concentra iile de FFA i produce un efect vasodilatator [402]. Diminuarea

concentra iilor de NO produse de endoteliu, cînd acesta este în stare de rezisten la insulin ,

poate facilita vasoconstric ia produs de FFA. La indivizii cu RI se poate observa o reabsorb ie

renal de sodiu sporit , stimulat de insulin [110]. Totodat , concentra iile înalte de insulin

produc i men in stimularea sistemului nervos simpatic [20]. To i factorii men iona i conduc la

apari ia i men inerea HTA la pacien ii cu rezisten la insulin . Adi ional, disfunc ia endotelial

ca atare poate contribui substan ial la dezvoltarea HTA esen iale la aceste persoane [135].

Hiperinsulinemia poate conduce la hipertensiune atât prin stimularea mecanismelor

simpato-adrenale, cât i prin stimularea hipertrofiei musculaturii netede vasculare. Totodat ,

rezisten a la insulin poate provoca hipertrigliceridemie i un nivel redus de HDL-colesterol prin

stimularea produc iei concentra iilor înalte de catecholamine. Obezitatea abdominal ,

considerat de unii autori drept cauz a insulinorezisten ei în cazul sindromului metabolic, se

presupune a fi legat cu hipertensiunea arterial prin patru mecanisme posibile: tonusul vascular

înalt, condi ionat de biodisponibilitatea redus de NO din cauza stresului oxidativ [88],

concentra iile înalte de dimetilarginin asimetric (ADMA) în urma tulbur rilor de func ionare a

cascadei nitroxid sintetazei [245], cre terea tonusului simpatic [115] i produc ia sporit de

angiotensinogen de c tre esutul adipos, ce conduce la activarea sistemului RAAS [154]. Pe de

alt parte, obezitatea visceral , insulinorezisten a, disfunc ia endotelial , activarea sistemului

RAAS, concentra iile sporite de mediatori ai inflama iei i apneea în somn, presupuse ca factori

responsabili de dezvoltare a hipertensiunii arteriale la indivizii cu sindrom metabolic, ac ionând

în ansamblu, pot induce stimularea sistemului simpatoadrenal, vasoconstric ia, cre terea

volumului intravascular al lichidelor i reducerea gradului de r spunsuri vasodilatatoare, lansând,

astfel, i men inând hipertensiunea arterial la pacien ii cu sindrom metabolic [438].

adar, rezisten a la insulin , fiind considerat verig principal a sindromului metabolic,

cauzeaz un spectru larg de fenomene patologice, care favorizeaz apari ia i progresarea

afec iunilor cardiovasculare. Riscul major de afec iuni cardiovasculare i de diabet zaharat tip 2

39

este realizat prin deregl ri ale metabolismului lipidic, disfunc ie endotelial , inflama ie cronic ,

deregl ri ale sistemului fibrinolitic i hipertensiune arterial .

Rolul macronutrien ilor în dezvoltarea sindromului metabolic

Dac obezitatea visceral prezint o stare proinflamatoare i transduc ia semnalului

insulinei este modificat prin mecanisme de inflama ie, este logic întrebarea: care este originea

acestei st ri proinflamatorii? O serie de cercet ri demonstreaz , c ingerarea de macronutriente

poate induce stres oxidativ i r spunsuri inflamatorii.

Testarea ipotezei, c stresul oxidativ i insulinorezisten a sunt asociate la om, utilizând

studiul cros-sec ional a 2002 persoane f diabet zaharat din Framingham Offspring Study,

bazat pe comunitate, a relevat c instantaneu cu cre terea valorilor raportului 8-epi-

PGF /creatinin de la tertil la tertil , rezisten a la insulin , estimat prin metoda HOMA,

cre tea de la 18,0 în prima tertil pân la 27,5 în doua i 29,4% în treia; (P < 0,0001), de

asemenea i nivelele de rezisten la insulin (3,28; 3,83; i 4,06 unit i pentru prima, a doua i a

treia tertil , respectiv; P < 0,0001). Asocierea între rezisten a la insulin i stresul oxidativ se

diminua dup ajustare suplimentar la IMC (P = 0,06 între tertilele de prevalen a rezisten ei la

insulin ; P = 0,004 pentru media insulinorezisten ei determinate prin HOMA). Dou zeci i ase

la sut din participan i erau obezi (IMC 30 kg/m2), 39% aveau sindrom metabolic, conform

defini iei NCEP/ATP III, i 37% - glucoza matinal m rit (glucoza a jeun 5,6–6,9 mmol/l).

Printre 528 participan i obezi prevalen a rezisten ei la insulin a constituit 41,3, 60,6, i 54,2%,

respectiv, în trei tertile consecutive de raport al 8-epi-PGF /creatinin (P = 0,005). Într-un total

de 781 de persoane cu sindrom metabolic prevalen a rezisten ei la insulin a constituit 41,3%;

56,7%; i 51,7% (P = 0,0025), respectiv; iar printre 749 de pacien i cu glucoza a jeun m rit ,

prevalen a rezisten ei la insulin a constituit 39,6; 47,2 i 51,6% (P = 0.04). Autorii au conchis,

stresul oxidativ sistemic se asociaz cu rezisten a la insulin la indivizii cu risc obi nuit sau

sporit de diabet zaharat tip 2, concluzie persistent i dup ajustare la IMC [266].

Informa ia privind factorii de risc cardiovascular asocia i cu stresul oxidativ sistemic a

fost ob inut anterior din grupuri preselectate cu stadii avansate de boli cardiovasculare, f când

dificil evaluarea contribu iei fiec rui factor de risc la gradul de stres oxidativ i identificarea

acelor factori de risc care ac ioneaz independent, pentru ca informa ia s poat fi aplicat în

popula ia general . Studiul Keaney, J.F., Jr. et al. (2003) a avut drept scop determinarea

condi iilor clinice asociate cu stresul oxidativ sistemic în cohorta bazat pe comunitate din

Framingham Heart Study. Au fost examina i 2828 de indivizi la care în calitate de marcher al

stresului oxidativ sistemic s-a estimat nivelul de 8-epi-PGF (F2-isoprostan 8-epiPGF ) în

urin , indexat prin creatinin . S-au folosit modele de regresie a variabilelor multiple cu ajustare

40

la vârst i sex pentru evaluarea corela iilor clinice ale stresului oxidativ. În cazul ajust rii la

vârst i sex, nivelele majorate de 8-epi-PGF , indexate prin creatinin , au fost pozitiv asociate

cu sexul feminin, tratamentul hipertensiunii, fumatul, diabetul zaharat, concentra iile de glucoz

sangvin , indexul masei corporale i antecedentele personale de boli cardiovasculare.

Dimpotriv , vârsta i colesterolul total sangvin corelau negativ cu 8-epi-PGF în urin , indexate

prin creatinin . Dup ajustarea la o serie de covariabile - diminuarea cenzului de vârst i a

raportului de colesterol total/HDL cholesterol - sexul, fumatul, IMC, glicemia i bolile

cardiovasculare r mâneau asociate cu concentra iile de 8-epi-PGF în urin . Autorii au conchis,

fumatul, diabetul i IMC sunt strâns asociate cu nivelul stresului oxidativ sistemic, estimat

prin concentra iile de 8-epi-PGF indexate prin creatinin . Efectul IMC a fost influen at minim

de nivelul glicemiei i de diabet, fapt care sugereaz rolul important al stresului oxidativ în

realizarea impactului d un tor al obezit ii asupra bolilor cardiovasculare [220].

Ingerarea a 75 g de glucoz intensific degradarea superoxidelor de c tre leucocite la un

nivel de 140%, comparativ cu cel bazal, i spore te expresia p47phox, subunitatea NADPH

oxidazei, a enzimei care transform O2 în radical de superoxid. Volumul echicaloric de gr simi

ingerate rezult în acela i grad de stres oxidativ [279, 280]. Ingerarea glucozei conduce la reac ii

comprehensive inflamatorii, care reflect sporirea leg rii intranucleare de factorul nuclear NF-

B, diminuarea expresiei factorului intranuclear nuclear I i cre terea concentra iilor de

IKK i IKK , dou kinaze care fosforileaz I i I , care rezult cu ubichitinarea i

degradarea lor proteosomal [98]. Ingerarea glucozei, de asemenea influen eaz cre terea

concentra iilor a doi factori de transcrip ie proinflamatorii, AP-1 i Egr-1 [16]. AP-1 regleaz

transcrip ia metaloproteazelor de matrice, iar Egr-1 moduleaz transcrip ia factorului tisular (TF)

i PAI-1. Astfel, ingerarea glucozei amplific expresia metaloproteazelor de matrice 2 i 9 i

expresia TF i PAI-1. S-a constatat, c hrana mixt de la fast food induce activarea TNF- B,

diminueaz I , sporind IKK i IKK , concomitent cu cre terea gener rii de radicali

superoxid de c tre celulele mononucleare [17]. Este necesar de men ionat, c infuzia

intravenoas de trigliceride cu heparin la indivizii normali cu cre terea concentra iilor de acizi

gra i liberi pân la nivel comparabil cu cel observat la obezi, rezult cu un r spuns inflamator

[402]. Totodat , insulina inhib transcrip ia unei serii întregi de factori proinflamatori [15].

Toate genele, care sunt stimulate de o ingerare alimentar acut , la subiec ii obezi sunt

activate în starea bazal , concentra iile produselor acestor gene fiind majorate. Instantaneu cu

aceasta, reducerea aportului alimentar la obezi pân la 1000 ccal/zi pentru o perioad de 4

pt mâni diminueaz gradul stresului oxidativ i concentra ia mediatorilor de inflama ie [88]. În

mod similar, postul de 48 ore la indivizii normali reduce generarea radicalilor superoxid peste

50%, concomitent cu sc derea concentra iei de p47phox [89]. Este clar, c ingerarea alimentelor

41

este un factor major de reglare a stresului oxidativ. Radicalul superoxid generat în cadrul

stresului oxidativ este activator cel pu in a doi factori majori de transcrip ie proinflamatorii, NF-

B i AP-1. Primul regleaz activitatea de transcrip ie cel pu in a 125 gene, majoritatea din care

sunt proinflamatorii [413, 414, 419, 432]. A adar, nu este surprinz tor, c obezitatea prezint o

stare proinflamatoare, numeroase gene proinflamatorii fiind expresate suplimentar leg rii sporite

a NF- B, expresiei sporite de p65, proteinei din grupul NF- B i concentra iei reduse de protein

[151].

Se consider , c deopotriv cu obezitatea i ingerarea sporit de macronutriente exist

factori genetici i ai mediului ambiant, care declan eaz activarea mecanismelor de inflama ie i

induc stresul oxidativ. Ace ti factori genetici pot avea o importan mai semnificativ în grupele

etnice, în care sindromul metabolic se dezvolt în lipsa obezit ii. În aceste grupe, migra ia în

rile vestice cu economie avansat rezult cu adipozitate legat de sedentarism, care la rândul

u rezult cu fenotipul sindromului metabolic ca realizare a fondului genetic mo tenit. În

discu ia inflama iei induse de macronutrien i, rolul macronutrien ilor uneori se pune la îndoial ,

argumentul fiind c produsele alimentare consumate în zilele de azi nu difer de cele consumate

anterior i nu sunt evidente cauzele, din care anume ast zi ele ar trebui s exercite un efectul

proinflamator. Cauza ar putea consta în faptul, c cantitatea de alimente consumate în zilele de

azi este mult mai mare; por iile unei diete contemporane nu con in fibre, fructe i legume

suficiente. Aceast combina ie rezult cu inabilitatea insulinei, secretate endogen ca r spuns la

alimenta ie, de a supresa inflama ia generat de alimente. În acest context este interesant de

remarcat, c dieta de 900 ccal, bazat pe recomand rile Asocia iei Americane a Inimii (American

Heart Association step 2 diet), bogat în fructe i fibre, nu provoac stres oxidativ semnificativ

sau inflama ie, contrar efectelor dietei de la fast food cu acela i caloraj [278]. Intensificarea

gener rii radicalilor de superoxid, de asemenea rezult cu diminuarea biodisponibilit ii NO,

ultimul legându-se cu radicalul superoxid i formând peroxinitrat [227]. Adi ional la aceea, c

Akt i NOS sunt inhibate din cauza rezisten ei la insulin , diminuarea biodisponibilit ii NO

provoac reducerea efectelor NO. Mai mult decât atât, TNF- supreseaz expresia NOS.

Ac iunea acestor factori rezult cu dereglarea vasodilat rii mediate de endoteliu i a reactivit ii

vasculare [123]. Este necesar de men ionat, c deregl rile reactivit ii vasculare la indivizii obezi

i rezisten i la insulin pot fi reproduse în mod acut prin hran de 900 ccal de la fast food,

schimb rile proinflamatorii fiind similare celor în obezitate, care pot fi reproduse de aceea i

hran [17]. În obezitate concentra iile plasmatice de ADMA cresc, fenomen ce inhib activitatea

NOS, reducând astfel sinteza i secre ia NO [63], iar rosiglitazonul, reducând concentra iile

plasmatice de ADMA, amelioreaz reactivitatea vascular afectat în obezitate i în diabet de tip

2 [380]. Lucr rile ini iale cu folosirea glucozei, fri i i a bucatelor de la fast food au

42

demonstrat, c acestea au efect proinfalamator asociat stresului oxidativ, au ap rut i lucr ri în

care se demonstreaz c anumi i macronutrien i pot fi inofensivi i neinflamatori. Un dejun de

900 calorii bogat în fructe i fibre nu cauzeaz stres oxidativ sau inflama ie. Administrarea

vitaminei E înainte de administrarea glucozei, de asemenea supreseaz stresul oxidativ i

inflama ia. Alcoolul i sucul de portocale, fiind administrate în cantit i eucalorice, de asemenea

nu cauzeaz stres oxidativ i inflama ie. Deoarece sucul de portocale este bogat în flavonoizi i

vitamina C, este posibil, c unii macronutrien i pot supresa stresul oxidativ i reac iile

inflamatorii. Exist date care indic , c administrarea vitaminei E pacien ilor cu rezisten la

insulin reduce produc ia de citokine de c tre celulele mononucleare [97].

Starea proinflamatoare în obezitate i în sindrom metabolic are în originea sa un exces de

ingerare de calorii i, probabil, este rezultat al unei nutri ii excesive la majoritatea pacien ilor.

Starea proinflamatoare induce rezisten a la insulin , care provoac manifest ri clinice i

biochimice ale sindromului metabolic. Aceasta rezisten la ac iunea insulinei men ine i

avanseaz inflama ia prin cre terea concentra iilor de acizi gra i liberi i blocarea efectelor

antiinflamatorii ale insulinei. De i ace ti factori pot fi de o importan primordial la majoritatea

pacien ilor cu sindrom metabolic, exist c i prin care factorii genetici favorizeaz instalarea

stresului oxidativ i a inflama iei în sindromul metabolic. Ace ti factori pot avea o importan

major în anumite grupe etnice [31, 112, 328, 333]. Din motivul, c alimentarea excesiv ,

probabil, cauzeaz inflama ia, cel pu in în sindromul metabolic asociat cu obezitatea, cea mai

ra ional cale de a o combate este restric ia caloric . O alt modificare a stilului de via este

efortul fizic. Exerci iile sistematice diminueaz indicii de inflama ie, cum ar fi PC-R [69]. De i

mecanismele de ameliorare a manifest rilor sindromului metabolic în urma exerci iilor fizice nu

sunt studiate în detalii, efortul fizic prezint o cale eficient de profilaxie a diabetului în

popula ia cu prediabet [44, 405]. Atât limitarea aportului alimentar, cât i efortul fizic dozat

diminueaz inflama ia.

inând cont de prevalen a substan ial a sindromului metabolic, rolul acestuia în

instalarea riscului cardiovascular i a diabetului zaharat tip 2, din perspectiva profilaxiei primare,

este ra ional asumarea de c tre medicii din sistemul de asisten medical primar a unei tactici

active de depistare a persoanelor cu acest sindrom i de consiliere adecvat comportamental a

acestora în vederea aplic rii metodelor nemedicamentoase de profilaxie, cum ar fi alimenta ia

corect în privin a calorajului, calit ii produselor alimentare, substan elor micronutriente, a

efortului fizic adecvat, etc. Eficacitatea consilierii de modificare a comportamentului fiind relativ

joas , totu i, aplicarea acestei metode poate produce rezultate importante la nivel popula ional în

ceea ce prive te reducerea riscului de boli cardiovasculare i a diabetului zaharat.

43

Genetica sindromului metabolic

Prevalen a SM sau a sindromului de insulinorezisten este înalt în toate popula iile

studiate pân în prezent. Acest sindrom se înregistreaz în toate grupele de vârst , demonstrând o

cre tere a r spândirii în grupele cu vârste medii i avansate. Totodat , prevalen a SM depinde de

etnie, aria geografic de re edin a popula iilor studiate i de criteriile diagnostice aplicate

pentru depistare. Rezultatele majorit ii lucr rilor în domeniu atest , c atât componentele

individuale, constituente ale sindromului metabolic, cât i sindromul integral prezint un factor

de risc major de mortalitate din toate cauzele, în special din cauze cardiovasculare i din cauza

diabetului zaharat tip 2. Prevalen a înalt i varia iile ei de la popula ie la popula ie sugereaz

prezen a unei componente genetice puternice, care favorizeaz dezvoltarea sindromului

metabolic la unele popula ii.

Studiile de agregare în familii

În studii bazate pe familii, manifest rile fenotipice similare între rude reproduc informa ia

privind contribu ia general a genelor în varia ia caracteristicelor clinice. Pentru studiile

familiale sunt importante loturile mari, în special în cazurile în care este necesar compararea

transmiterii ereditare între subgrupuri de tineri i vârstnici, femei i b rba i.

Analiza a 98 indicatori cantitativi într-o cohort de 6148 participan i din Sardinia cu

vârste cuprinse între 14 i 102 ani i 34469 perechi de rude a membrilor acestei cohorte a relevat,

toate caracteristicile analizate au un component genetic semnificativ. Efectele genetice

explicau, în medie, 40% din variabilitatea a 38 de parametri de laborator ai sângelui, 51% din

variabilitatea a 5 indici antropometrici, 25% - a 20 de parametri de func ionare a sistemului

cardiovascular i 19% - pentru 35 caracteristici personale. Patru tr turi au manifestat caracter

X-linkat. Analiza bivariat atest , c în majoritatea manifest rilor determinantele genetice sunt

comune, inclusiv în numeroase tr turi personale i în cele legate de sindromul metabolic.

Totodat , s-a constatat, c în pofida diferen elor în m rimea efectului eredit ii, care era mai

pronun at pentru valorile tensionale la persoanele cu vârsta peste 42 ani, decât la persoanele

tinere, acelea i locusuri genetice contribuie la variabilitatea la tineri i vârstnici, b rba i i femei

[320].

Contribu ia efectelor genetice i ale mediului ambiant pentru asocierea deregl rilor

metabolice, care se includ în sindromul metabolic, r mâne o arie de interes deosebit în cercetare.

În scopul explor rii arhitecturii genetice a sindromului metabolic a fost examinat un lot de 289

perechi de gemeni vârstnici din Swedish Adoption/Twin Study of Aging cu vârste cuprinse între

52 i 85 ani, media de 65,5 ani, din care 140 perechi au crescut separat. Au fost evaluate

componentele sindromului metabolic, IMC, rezisten a la insulin , trigliceridele, HDL-

44

colesterolul i tensiunea arterial sistolic . S-a constatat, c toate cinci componente ale

sindromului metabolic sunt influen ate de un factor genetic latent comun, în timp ce numai trei

componente (trigliceridele, rezisten a la insulin i HDL-colesterolul) sunt influen ate de factorul

mediului ambiant specific indivizilor. S-a relevat, c factorul genetic influen eaz în mare

sur IMC, gradul de rezisten la insulin i, într-o m sur mai mic , trigliceridele, HDL-

colesterolul i tensiunea arterial sistolic , factorul mediului ambiant exercitâ influen similar

asupra trigliceridelor, HDL-colesterolului i, într-o m sur mai mic , asupra rezisten ei la

insulin . Tensiunea sistolic era legat cu sindromul metabolic, de i mai pu in, numai prin efecte

genetice [185].

În familiile din Québec Family Study s-a studiat similitudinea gradului de obezitate

abdominal i de tensiune arterial , folosind modelul de corelare bivariat familial . Rezultatele

au demonstrat, c gradul de obezitate abdominal coreleaz strâns cu valorile tensionale, în

special se eviden iaz raportul abdomen/coaps i tensiunea arterial diastolic , fenomen ce

sugereaz efectul genetic pleiotrop i/sau efectul mediului ambiant comun al familiei. Gradul

înalt de similaritate între so i i so ii a tensiunii arteriale cu raportul abdomen/coaps presupune

influen a mediului ambiant comun. Rezultatele acestui studiu confirm leg tura ereditar între

valorile tensionale i gradul de obezitate abdominal . Faptul, c rezultatele au fost înregistrate în

lotul de familii predominant normotensive i non-obeze sugereaz , c aceasta conexiune implic

i metabolice normale [334, 335].

O alt cercetare, axat pe studierea agreg rii familiale a clusterului factorilor de risc

cardiovascular, cuprin i în sindromul metabolic, bazat pe 1239 indivizi din 309 familii

participante la Quebec Family Study, a testat ipoteza efectelor pleiotrope genetice i/sau a

factorilor de mediu ambiant în obezit ii abdominale i lipidelor sanguine. A fost testat

similitudinea familial intercaracteristic între patru indicatori ai obezit ii corporale, tipului de

obezitate i a cinci indicatori ai lipidelor sanguine. Testele de probabilitate au relevat leg tura

semnificativ (P < 0,05) între obezitate abdominal i toate testele lipidice cu excep ia

colesterolului total, precum i între distribu ia gr similor corporale i HDL-colesterolul. Numai

la fra i/surori corela iile intercaracteristice au fost semnificative în privin a tuturor perechilor de

caracteristici de gr simi corporale – indicatori lipidici cu ponderea factorului genetic i/sau

ambian a comun ce varia de la 8% la 40%. Aceste date sugereaz , c ipoteza pleiotropiei

genetice nu poate fi exclus , îns factorii mediului ambiant sunt mai importan i decât genele

comune în determinarea covaria iei între obezitatea abdominal i lipidele sanguine [319].

Evaluarea parametrilor hemodinamici i metabolici la descenden ii normotensivi ai

pacien ilor cu HTA malign (vârsta medie 22±7 ani), în compara ie cu descenden ii normotensivi

ai persoanelor normotensive (vârsta medie 21±4 ani), a demonstrat c descenden ii pacien ilor cu

45

HTA malign au IMC mai mare (24±5 kg/m2), decât descenden ii normotensivilor (22±4 kg/m2).

Descenden ii persoanelor cu HTA au avut valori tensionale mai mari atât luate în oficiu, cât i

ob inute prin monitorizare nictimeral , demonstrând o variabilitate tensional i a frecven ei

contrac iilor cardiace mai mare, decât la descenden ii normotensivilor, precum i o sc dere a TA

nocturn mai mic . La descenden ii normotensivi ai persoanelor cu HTA malign au fost

înregistrate concentra ii mai reduse de HDL-colesterol, concentra ii mai mari de insulin i

noradrenalin în plasm i un raport mai mare insulin /glucoz în sânge (p < 0,05), decât în

grupul descenden ilor persoanelor normotensive. A adar, descenden ii persoanelor cu HTA

malign demonstreaz schimb ri hemodinamice, neuro-umorale i metabolice tipice pentru

sindromul metabolic [251].

Studiul, care a comparat descenden ii pacien ilor cu diabet zaharat tip 2 (n=253) cu

descenden ii persoanelor f diabet (n = 275) a constatat, c la descenden ii diabeticilor valorile

tensionale i profilul nictimeral al tensiunii arteriale nu se deosebea de ace ti parametri la

descenden ii non-diabeticilor, îns IMC, raportul abdomen/coaps , glicemia a jeun, peptida C,

indexul rezisten ei la insulin , concentra iile de trigliceride, apolipoprotein B (apoB) i raportul

apoA/apoB au fost semnificativ mai înalte în grupul descenden ilor non-diabetici ai persoanelor

cu diabet zaharat 2, în compara ie cu descenden ii non-diabetici ai persoanelor non-diabetice. În

pofida faptului, c profilul tensional la descenden ii diabeticilor a fost p strat, ei se caracterizau

prin prezen a componentelor sindromului metabolic [139].

Nauck, M.A., et al.(2003) dup supravegherea timp de 25 ani a rudelor de gradul 1 ale

pacien ilor cu diabet zaharat tip 2 au constatat, c dintr-un total 135 de participan i în studiu la

22 – se identifica toleran dereglat la glucoz , iar 42 au evoluat spre diabet. Dereglarea

metabolismului glucidic a demonstrat o asociere statistic semnificativ cu vârsta, IMC sporit,

raportul abdomen/coaps , valori tensionale sistolice sporite, concentra ii bazale majorate de

insulin , concentra ii înalte de acizi gra i liberi i trigliceride, precum i cu concentra ii reduse de

HDL-colesterol. Astfel, practic o jum tate din rudele de gradul 1 ale pacien ilor cu diabet zaharat

tip 2 au demonstrat deregl ri ale metabolismului glucidic asociate cu prezen a componentelor

sindromului metabolic [298]. Studierea schimb rilor sistemului fibrinolitic la descenden ii

normoglicemici ai pacien ilor cu diabet zaharat tip a demonstrat, c în acest grup se constat

activitatea sporit de PAI-1, ce indic asupra fibrinolizei reduse la ace ti indivizi. Asocieri între

concentra iile insulinei i activitatea sporit a PAI-1 nu au fost înregistrate [168].

Studiul din Buenos Aires, Argentina, axat pe determinarea asocierii componentelor

sindromului metabolic la 620 copii i la mamele lor a relevat prevalen a de 10,8% la copii i

11,0% la mamele lor. Prevalen a obezit ii centrale a fost mai redus la mamele copiilor f

sindrom metabolic (41,2% vs. 78,8%, respectiv; P < 0,001). Mamele copiilor f sindrom

46

metabolic aveau IMC mai redus (p < 0,001) i circumferin a abdomenului mai mic (p < 0,001).

Circumferin a abdomenului la mame era un predictor independent semnificativ al sindromului

metabolic la copiii lor (raportul probabilit ilor fiind 2,11), ce demonstreaz c circumferin a

abdomenului la mam prezice apari ia sindromului metabolic la copilul ei [181].

Clusterizarea sindromului metabolic în familii i prevalen a acestuia diferit în diferite

grupe etnice presupune existen a unei predispozi ii genetice. Studiul axat pe transmiterea

ereditar i clusterizarea componentelor sindromului metabolic, a fost realizat în diferite grupe

etnice din Canada în anii 1980-1990 i a inclus 873 indieni Cree-Ojibwa, 387 inui i i 2670

canadieni de provenien european . Analiza factorial a transformat 10 variabile antropometrice

i metabolice în trei factori independen i. S-a constatat, c trei factori, care împreun determin

64,3% de variabilitate, pot fi identifica i ca „factorul obezit ii” (suma ponderilor masei

corporale, taliei, circumferin elor abdominale i a coapsei i a HDL-colesterolului); „factorul

tensiunii arteriale” (suma ponderilor tensiunii arteriale sistolice i diastolice i a colesterolului

total) i „factorul lipidic/glucidic” (suma ponderilor trigliceridelor, colesterolului total, HDL-

colesterolului i glicemiei a jeun). Datele referitor la concentra iile bazale ale insulinei au fost

prezente numai într-un subgrup, îns analiza lor demonstreaz c acestea pot fi considerate a fi

într-un grup cu glicemia. Ponderile factorilor, generate prin analiza multifactorial , erau diferite

în grupuri etnice diferite, demonstrând dependen de prezen a diabetului i de sexul pacien ilor.

La indieni s-au înregistrat cele mai mari ponderi ale tuturor trei factori, iar la inui i - cele mai

inferioare ponderi ale factorului obezit ii i nu se deosebeau de grupul de provenien a european

în privin a celorlal i doi factori. A adar, sindromul metabolic având o prevalen substan ial în

diferite grupuri etnice variaz prin profilul manifest rilor fenotipice, unele din componente ale

sindromului fiind mai pronun ate în anumite grupuri [230].

Un instrument important în studierea transmiterii ereditare a diferitor maladii este

studierea familiilor cu mai multe genera ii relativ izolate geografic. Aplicarea acestei abord ri s-a

realizat în cinci familii s toase extinse arabe Omani, care a cuprins 1277 indivizi, demonstrând

prevalen a general a sindromului în defini ia IDF a constituit 23%. S-au constatat urm torii

indici de transmitere ereditar cu semnifica ie statistic înalt : talia (0,68), masa corporal (0,68),

IMC (0,68), HDL-colesterolul (0,63), leptina seric (0,55), procentul gr simii viscerale (0,53),

colesterolul total (0,53), insulina bazal în ser (0,51), indexul de rezisten a la insulin estimat

prin metoda HOMA (Homeostasis Model Assessment) (0,48), TG în ser (0,43), circumferin a

abdominal (0,40), TA diastolic (0,38) i glicemia postprandial (0,17). Gradul de heritabilitate

a sindromului metabolic, definit conform IDF, a constituit 0,38. Diferen ele substan iale în

gradul de transmitere ereditar a diferitor determinante ale sindromului metabolic sugereaz , c

unele din ele (masa corporal , IMC, concentra iile HDL-colesterolului) sunt sub influen

47

genetic semnificativ , iar altele sunt influen ate preponderent de factorii mediului ambiant [36].

Într-o serie de cercet ri a fost evaluat asocierea sindromului metabolic prezent la pacient

cu istoricul familial de boli cardiovasculare. Studiul Dallongeville et al. (2006) bazat pe un lot de

3441 indivizi cu vârste cuprinse între 35 i 64 ani cu aplicarea defini iei NCEP/ATPIII a relevat,

prevalen a sindromului metabolic în acest grup constituie 19,5% i istoricul de boli

cardiovasculare la p rin i este asociat cu sindromul metabolic la femei (43,0 vs. 36,8%; p <

0,001), îns nu i la b rba i (36,9 vs. 31,8%, p = 0,06). În mod similar, manifest rile premature

ale bolilor cardiovasculare la p rin i au fost asociate cu sindromul metabolic la femei (19,2 vs.

11,8%; p < 0,0007) i nu la b rba i (11,1 vs. 11,1%; ns). La femei cu sindrom metabolic, dup

ajustare la vârst i nivelul educa ional, probabilitatea ictusului prematur la p rin i a constituit

1,84; p = 0,049. Probabilitatea pentru infarctul de miocard sau ictus prematur la p rin i a

constituit 1,76 ; p=0,007 iar pentru infarctul de miocard, sau ictus prematur, sau angor pectoral la

rin i - 1,67 ; p=0,004. Dup ajustarea ulterioar la prezen a cardiopatiei ischemice i a altor

factori de risc cardiovascular la persoanele examinate, probabilitatea de a avea p rin i cu infarct

de miocard sau ictus prematur (1,75; p = 0,016), sau infarct de miocard, sau ictus, sau angor

pectoral la p rin i (1,79; p = 0,003) a r mas statistic semnificativ sporit la femei cu sindrom

metabolic. Autorii au conchis, c sindromul metabolic este asociat cu manifest rile premature ale

bolilor cardiovasculare la p rin i independent de factorii clasici de risc cardiovascular, fapt ce

sugereaz c sindromul metabolic contribuie la agregarea bolilor cardiovasculare cu manifest ri

premature în familii [79]. Rezultatele acestui studiu au fost confirmate pe un lot de 55 indivizi cu

manifest ri premature de boli cardiovasculare, 97 de descenden i ai acestora i 139 copii de

aceea i vârst din Split, Croa ia [344].

În studiul Cardiovascular Risk in Young Finns Study, care a cuprins 2265 adul i cu vârste

între 24 i 39 ani, s-a evaluat grosimea complexului intima-media, complian a arterei carotide i

dilatarea arterei brahiale, cauzat de fluxul sanguin, dup 21 ani de supraveghere. S-a constatat,

indivizii cu un istoric familial pozitiv de boli cardiovasculare aveau grosimea complexului

intima-media mai mare (p = 0,03), decât cei cu un istoric familial negativ. Indicii dilat rii arterei

brahiale i a complian ei arterei carotide nu au prezentat diferen e statistic semnificative între

loturile comparate (ambele p > 0,2), îns diferen ele în grosimea complexului intima-media au

mas similare dup ajustare la factorii curen i de risc (p = 0,008) i la factorii de risc în

copil rie, estima i 21 ani în urm (p = 0,002). Autorii au relatat, c num rul factorilor metabolici

de risc (componente ale sindromului metabolic conform NCEP/ATPIII) coreleaz mai strâns cu

grosimea complexului intima-media la indivizii cu un istoric familial de cardiopatie ischemic ,

comparativ cu persoanele p rin ii c rora nu aveau cardiopatie ischemic (p = 0,007). Autorii

presupun, c grosimea mai mare a complexului intima-media la descenden ii p rin ilor cu

48

cardiopatie ischemic poate fi explicat , cel pu in par ial, prin susceptibilitatea lor înalt la

factorii de risc metabolici [213].

Efectul pleiotrop (situa ia în care un set de gene afecteaz dou i mai multe

caracteristici) al genelor implicate în codificarea componentelor sindromului metabolic a fost

presupus înc în anul 1996. Pentru testarea acestei ipoteze au fost analizate 41 familii incluse în

San Antonio Family Heart Study. Studiul a identificat un grad înalt de corela ie genetic între

concentra iile de insulin bazal i stimulat cu IMC, HDL-colesterol, raportul abdomen/coaps ,

indicând c aceea i gen , sau set de gene, influen eaz fiecare din perechile de caracteristici

studiate [274]. Studiul corela iilor genetice a doisprezece factori tradi ionali i netradi ionali, care

fac parte din sindromul metabolic, inclusiv a factorilor lega i cu inflama ia, în 445 familii

participante la National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) Family Heart Study a relevat

existen a corela iilor genetice statistic semnificative între IMC, circumferin a abdomenului,

HDL-colesterol, trigliceride, insulin , inhibitorul activ rii plasminogenului de tip 1 i între

concentra iile sangvine de acid uric i toate variabilele numite, cu excep ia insulinei.

Concentra iile de protein C-reactiv i num rul de leucocite au fost în corela ie statistic

semnificativ între ele, ambele demonstrând corela ie genetic semnificativ cu circumferin a

abdomenului i concentra iile de insulin . Glicemia a jeun nu manifesta corela ii semnificative

nici cu una din caracteristicile studiate. Rezultatele sus in ipoteza efectului pleiotrop al genelor

asupra clusteriz rii caracteristicilor sindromului metabolic în familii, îns nu exclud cu

certitudine efectele mediului ambiant comun [389]. Hong Kong Family Diabetes Study a

examinat 79 familii (913 indivizi) în privin a agreg rii familiale i clusteriz rii diabetului zaharat

tip 2 i a sindromului metabolic predominant în familiile cu diabet zaharat tip 2, depistat la pân

la 40 ani. Din num rul familiilor investigate, 78% aveau cel pu in un membru cu vârsta de

instalare a diabetului zaharat tip 2 pân la 40 ani. Prevalen a sindromului metabolic la probanzi a

constituit 53% i 25% la siblingi. S-a constatat un indice înalt de recuren la siblingi a diabetului

zaharat tip 2 (4,3), a hipertensiunii arteriale (2,9) i a obezit ii centrale (2,0). A a indicatori,

cum ar fi IMC, circumferin a abdominal , tensiunea arterial , concentra iile plasmatice de

insulin , trigliceride, HDL-colesterol, gradul de rezisten la insulin , indicii func iei celulelor

pancreatice au avut grade înalte de transmitere ereditar , variind între 0,45 i 0,63. Analiza

cantitativ bivariat a demonstrat contribu ia diferen iat a factorilor genetici i ai mediului

ambiant în corela ia fenotipic între perechile de caracteristici metabolice. Indicii de obezitate au

demonstrat cel mai înalt grad de corela ie fenotipic cu celelalte caracteristici i au fost în mai

mare m sur influen i de factorii genetici, corela iile genetice constituind 0,29 – 0,60. Autorii

remarc agregarea familial semnificativ a diabetului zaharat tip 2 cu fenotipurile asociate,

inclusiv obezitatea, hipertensiunea arterial i dislipidemia, sugerând c clusterizarea tr turilor

49

metabolice se produce gra ie interac iunii efectelor genelor cu factorii comuni ai stilului de via

i ai mediului ambiant [241]. Estimarea transmiterii ereditare a sindromului metabolic, definit

conform criteriilor NCEP/ATPIII, i a componentelor acestuia în 89 familii din Northern

Manhattan Family Study, care au inclus 803 indivizi de origine spaniol caribean , a relevat

transmitere ereditar a sindromului metabolic în aceasta popula ie în 24% (p = 0,009), variind

între 16 i 60% - pentru componentele acestui sindrom. Analiza factorial a relevat doi factori

independen i: primul factor – lipide/glucoz / obezitate; factorul secund – tensiunea arterial .

Analiza gradului de transmitere ereditar a relatat efecte genetice semnificative asupra ambilor:

44% pentru primul factor - lipide/glucoz /obezitate i 20% pentru factorul secund – tensiunea

arterial . Rezultatele în grupul etnic studiat demonstreaz gradul moderat i înalt de transmitere

ereditar atât a sindromului metabolic ca atare, cât i a componentelor lui individuale, ce

sugereaz necesitatea cart rii genomului în scopul eviden ierii locusurilor de susceptibilitate

genetic c tre acest sindrom [244].

Obezitatea în copil rie se asociaz cu o constela ie de deregl ri metabolice, care include

dereglarea toleran ei la glucoz , hipertensiunea arterial i dislipidemia, cunoscute ca sindrom

metabolic. Evaluarea a 1030 copii de origine spaniol cu vârste de 4-19 ani din 319 familii

incluse în studiul Viva la Familia a demonstrat, c din copiii cu masa corporal mai mare decât

cea normal , 20% prezint sindrom metabolic. Probabilitatea sindromului metabolic era

considerabil majorat în func ie de cre terea IMC i a concentra iei serice de insulin a jeun. S-a

depistat un grad foarte semnificativ de transmitere ereditar a parametrilor, cum ar fi

circumferin a abdomenului, TG, HDL-colesterolul, TA sistolic , glicemia, nivelul

alaninaminotransferazei serice (ALT). Pleiotropismul identificat în privin a TA sistolice i

circumferin ei abdomenului, TA sistolice i glucozei serice, HDL-colesterolului i circumferin ei

abdominale, ALT i circumferin ei abdominale, precum i TG i ALT se presupune a fi în baza

clusteriz rii componentelor sindromului metabolic. Gradul semnificativ de transmitere ereditar

i pleiotropismul decelat în privin a componentelor SM indic asupra implic rii genetice

semnificative în instalarea sindromului metabolic la copiii supraponderali de origine spaniol

[56].

Analiza sindromului metabolic într-un lot de 432 indivizi din 68 familii de provenien

nipono-american cu aplicarea analizei factoriale a relevat, c trei factori complec i, interpreta i

ca lipide, adipozitate abdominal /insulin /glucoz /PC-R i tensiunea arterial explic 65% de

varia ie. Analiza transmiterii ereditare a relevat efecte semnificative genetice asupra tuturor trei

factori: lipide (h2 = 0,52, P < 0,001), adipozitatea abdominal /insulin /glucoz /PC-R (h2 = 0,27,

P = 0,016), i TA (h2 = 0,25, P = 0,026). Analiza realizat demonstreaz conving tor, c factorii

multivaria i individuali, componente ale sindromului metabolic, sunt mo teni i i demonstreaz

50

influen e genetice asupra mecanismelor patofiziologice aflate în baza acestui sindrom [26].

Utilizarea analizei factoriale în etapa 2 a studiului Kaiser Permanente Women Twins Study în

Oakland (CA) a permis identificarea a trei factori necorela i, care explicau 66% de varia ie a

manifest rilor componente ale sindromului metabolic la participantele în studiu în perioada aa.

1989-1990. Ace ti factori au fost interpreta i ca: 1) masa corporal /distribuirea gr simii, 2)

insulin /glucoz i 3) lipide: TG, HDL-colesterolul, diametrul maxim al particulelor de LDL.

Transmiterea ereditar a fiec rui factor în aceasta analiz s-a estimat în baza datelor identificate

la 140 perechi monozigote, 96 perechi dizigote de gemeni de sex feminin f diabet. Evaluarea

transmiterii ereditare s-a efectuat prin metodologia ANOVA i metodologia probabilit ii

maxime. Pentru factorul mas corporal /distribuirea gr simii gradul de mo tenire ereditar

sugereaz influen genetic moderat : 0,61 (p < 0,001), 0,14 (p > 0,05), i 0,71 (p < 0,001),

respectiv. Factorul insulin /glucoz a fost foarte transmisibil în sens ereditar: 0,87, 0,92, i 0,57,

respectiv (toate P < 0,001). Estimarea heritabilit ii factorului lipidic a relevat valori moderate i

consistente între metodele folosite: 0,25 (P < 0,10), 0,32 (P < 0,05) i 0,30 (P < 0,05), respectiv.

Rezultatele acestui studiu sugereaz prezen a influen elor genetice asupra tuturor trei „factori” i

presupun, c atât factorii genetici, cât i efectele mediului ambiant sunt implica i în clusterizarea

componentelor sindromului metabolic [111].

Evaluarea ipotezei, c copiii p rin ilor cu sindromul de insulinorezisten prezint un

grad mai mare de rezisten la insulin i profiluri nefavorabile în sensul riscului de boli

cardiovasculare, într-un studiu pe un lot de 220 copii europoizi, 36 copii afro-americani cu vârste

de 11-15 ani i 378 p rin i ai acestora a relevat, c la copiii care aveau cel pu in un p rinte cu

sindrom metabolic se înregistrau concentra ii statistic semnificativ mai mari de insulin seric a

jeun dup ajustare la sex, ras , vârst i stadiul de maturizare dup Tanner. Media IMC,

circumferin a abdomenului, raportul abdomen/coaps i procentul gr simii viscerale, de

asemenea au fost semnificativ mai mari la copiii cu p rinte afectat, îns diferen e semnificative

între loturi pentru concentra iile lipidelor sau pentru valorile tensionale nu au fost înregistrate.

Aceasta permite de a conchide, c rezisten a la insulin i obezitatea pot fi cele mai precoce

manifest ri ale sindromului metabolic la copiii cu anamneza ereditar agravat în privin a acestui

sindrom [314].

Estimarea riscului de apari ie concomitent la siblingi i a riscului de apari ie pe parcursul

vie ii a sindromului metabolic i a componentelor acestuia în cohortele urm rite prospectiv,

oferite de Genetic Analysis Workshop 13, cu utilizarea componentelor sindromului metabolic în

defini ia NCEP/ATPIII a relevat variabilitate considerabil a probabilit ilor în func ie de

perioada de timp, în care acestea au fost estimate. Din cele cinci componente examinate,

obezitatea i hiperglicemia aveau cele mai înalte probabilit i în abordarea cros-sec ional .

51

Ambele aveau cele mai mari probabilit i de apari ie pe parcursul vie ii. Îns , magnituda

probabilit ilor de apari ie pe parcursul vie ii a fost similar magnitudii probabilit ilor cros-

sec ionale, ambele fiind mai mici de 2. Astfel, rezultatele analizei non-parametrice a linkajului

pot numai sugera leg tura dintre un marcher i posibilitatea apari iei diagnosticului de nivel jos

al HDL-colesterolului, i respectiv, al sindromului metabolic. Prin urmare, rezultatele studiului

arat c probabilit ile de apari ie a sindromului metabolic i a componentelor acestuia variaz în

timp, iar probabilit ile de apari ie în timp nu sunt obligatoriu mai mari, decât cele stabilite prin

abordarea cros-sec ional . Magnitudele probabilit ilor nu pot prezice cu certitudine

probabilit ile pentru o analiz viguroas de linkaj [66].

Determinarea impactului anamnezei eredocolaterale agravate în privin a diabetului tip 2

i a fenotipului probandului asupra variabilelor antropometrice i metabolice ale rudelor de

gradul 1 au fost studiate la 2100 rude ale pacien ilor cu diabet zaharat tip 2 i la 388 indivizi f

istoric familial de diabet. T i ei au administrat testul peroral de toleran la glucoz pentru

estimarea secre iei de insulin [test incremental al raportului insulin /glucoz (I/G 30)] i testul

de sensibilitate la insulin [Homeostasis Model Assessment (HOMA) de insulinorezisten (IR)].

O parte din pacien i au realizat testul de clamp euglicemic (n = 75) i testul intravenos de

toleran la glucoz (n = 300). Pentru studierea efectului fenotipului specific al probandului,

secre ia de insulin i sensibilitatea la insulin au fost comparate între rudele de gradul I ale

probanzilor diabetici cu raportul m rit i redus abdomen/coaps i ale probanzilor cu debut

precoce i tardiv al diabetului. Indivizii cu anamneza eredocolateral agravat de diabet zaharat

s-au dovedit a fi mai rezisten i la insulin , conform indexului HOMA-IR mai mare (p = 0,006) i

nivelului mai jos de capturare a glucozei stimulate prin insulin (p = 0,001), identificând i mai

multe tr turi ale sindromului metabolic (p = 0,02), comparativ cu indivizii cu anamnez

eredocolateral neagravat de diabet. Secre ia de insulin ajustat la rezisten la insulin

(indexul de asimilare, disposition index, DI), de asemenea era mai joas la persoanele cu

anamneza familial agravat în privin a diabetului zaharat (p = 0,04). Rudele probanzilor

diabetici cu raportul abdomen/coaps mare au avut valori de capturare a glucozei, mediate prin

insulin , mai reduse, în compara ie cu rudele probanzilor cu in raport abdomen/coaps mic (p =

0,04). Rudele pacien ilor cu instalare precoce a diabetului (vârsta < 44 ani) aveau un grad mai

înalt de insulinorezisten , conform rezultatelor testului HOMA IR (p < 0,005), i un index de

asimilare (p < 0,005) mai mic, decât pacien ii cu o vârsta tardiv (> 65 ani) de instalare a

diabetului zaharat. A adar, instalarea precoce a diabetului zaharat i obezitatea abdominal

influen eaz semnificativ asupra fenotipului metabolic la rudele nondiabetice de gradul I [401].

The Strong Heart Study efectuat în anii 90 asupra cohortei din 4228 indieni americani cu

vârste cuprinse între 45 i 74 ani în trei centre: Arizona, Oklahoma, Dakota de Nord i de Sud a

52

relevat, c atât în lotul diabeticilor, cât i în lotul nondiabeticilor exist trei grupe de factori. La

nondiabetici clusterul din glucoz , IMC i insulin condi iona 35% (la b rba i) i 32% (la femei)

din totalitatea variabilit ii parametrilor studia i, iar clusterul din TA sistolic i TA diastolic era

responsabil pentru 25% i 22%, respectiv, la b rba i i la femei. Ambii clusteri au fost pozitiv

asocia i cu cardiopatia ischemic , îns nu i cu boala arterelor periferice. Componentul, care a

inclus HDL-colesterolul, TG i glucoza, se asocia pozitiv cu cardiopatia ischemic la femei, cu

diabet zaharat tip 2 i boala arterelor periferice - la ambele sexe. Asocia ia clusterilor factorilor

de risc i corela ia lor cu cardiopatia ischemic sugereaz existen a unor chei importante, care

pot fi folosite în elucidarea interrela iilor deregl rilor metabolice asociate cu insulinorezisten a i

diabetul zaharat, cu maladiile cardiovasculare [160].

Leg tura între diabetul zaharat i riscul sporit de dezvoltare a bolilor cardiovasculare,

precum i cu evolu ia lor accelerat , se consider bine stabilit . Datele din Strong Heart Family

Study (SHFS) au demonstrat un grad înalt de mo tenire a factorilor de risc cardiovascular,

precum i rolul diabetului zaharat, în calitate de predictor important, într-un grup de fenotipuri în

loturi mari de indieni americani din Arizona, Oklahoma i Dakota. Arhitectura genetic a acestor

corela ii, îns , r mânea pu in în eleas . În scopul de a determina deosebirea dintre efectele

genetice ale factorilor de risc cardiovascular în SHFS la diabetici i nondiabetici, 950 indivizi cu

vârste mai mari de 18 ani din 32 familii extinse au fost examina i în perioada aa. 1997-1999. S-a

remarcat, c factorii genetici care influen eaz IMC, distribuirea gr simii în corp, nivelul TG,

HDL-colesterolului i raportul abdomen/coaps sunt expresate diferit la indivizii cu diabet, în

compara ie cu nondiabeticii. Aceasta presupune, c în mediul genetic i ambian a creat de

diabetul zaharat pot exista determinante genetice diferite ale factorilor de risc cardiovasculari

[306].

Analiza indienilor americani din Strong Heart Study atest , c diferite variabile

caracteristice ale insulinorezisten ei se manifest în clustere, de i informa ia cu privire la

determinarea genetic a acestor clustere lipsea. În tentativa de a explora influen ele agreg rii

fenotipurilor de insulinorezisten i de a evalua contribu ia genetic i a mediului ambiant

asupra acestor factori, s-a utilizat abordarea de analiz a factorilor principali la participan ii

Strong Heart Family Study. Pentru analiza factorilor principali au fost selectate nou

caracteristici: IMC, Ta sistolic , TA diastolic , glucoza a jeun, HDL-colesterolul, logaritmul

natural al concentra iei plasmatice de insulin , logaritmul natural al concentra iei de TG,

procentajul gr simii trunculare i raportul abdomen/coaps . Analiza a relevat trei clustere:

glucoz /insulin /obezitate; tensiunea arterial i dislipidemia. Estimarea varia iei componentelor

i ajustarea la efectele vârstei, sexului i medica iei administrate, a permis depistarea gradului

semnificativ de mo tenire ereditar (h2) a factorilor men iona i: h2 = 0,67, h2 = 0,33 i h2 = 0,61,

53

respectiv. Analiza multivariat nu a relevat corela ii genetice semnificative între factorii stabili i.

Aceasta sus ine ipoteza, c ereditatea explic o propor ie substan ial din variabilitatea factorilor,

care stau la baza sindromului de insulinorezisten la indienii americani i c ace ti factori sunt

genetic independen i [307].

Clusterizarea între hipertensiunea arterial i alte deregl ri metabolice legate de

sindromul metabolic a fost investigat i confirmat în studii cros-sec ionale i prospective.

Studiile descenden ilor au demonstrat, c caracteristicele sindromului metabolic decelate în

clustere au componente familiale. R mânea, îns , neclar manifestarea clusteriz rii la siblingii

cu nivel diferit de TA i nedeterminat susceptibilitatea genetic responsabil pentru clusterizare

în familiile de hipertensivi. În scopul de solu ionare a acestor probleme au fost recruta i i

studia i siblingii de provenien japonez sau chinez cu valori similare de TA (siblingi

concordan i) sau cu valori diferite de TA (siblingi discordan i). S-au analizat diferen ele

variabilelor metabolice între sib ii hipertensivi i cei cu valori tensionale joase, s-a calculat

gradul de mo tenire poligenic a acestor variabile i sensibilitatea la insulin . Dup ajustare la

vârst , sex i IMC, sib ii hipertensivi (n =393) aveau concentra ii mai mari de TG (p <0,0001),

VLDL-cholesterol (p <0,0001), insulin a jeun (p <0,05) i rezisten la insulin , determinat

prin metoda HOMA (p <0,05), decât siblingii cu TA joas (n =389), nefiind decelate diferen e în

concentra iile de glucoz a jeun sau de HDL-colesterol. Sib ii hipertensivi, de asemenea,

prezentau concentra ii plasmatice mai mari de glucoz i de insulin în plasm dup 2 ore de

administrare peroral a 75 g de glucoz (p <0,001 i p <0,01, respectiv). Gradele de transmitere

ereditar a glicemiei matinale, a insulinemiei matinale i a rezisten ei la insulin (estimate prin

HOMA) au constituit 0,58; 0,43 i 0,46, respectiv; pentru TG, HDL-colesterol i IMC - 0,60;

0,63 i 0,54, respectiv. În familiile de hipertensivi sib ii cu grade extreme de TA s-au relatat

diferen e semnificative în variabilele metabolice legate de sindromul metabolic. Caracteristicile

de clusterizare i gradul estimat de transmitere ereditar a acestor variabile metabolice indic

asupra faptului, c sindromul metabolic este familial dup origine i transmis ereditar, cel pu in,

în familiile de hipertensivi de provenien japonez i chinez [433].

Pentru a elabora dou scoruri ipotetice multivariate în vederea estim rii m surii în care

pacientul este afectat de sindromul metabolic, în familiile cu hiperlipidemie combinat i HTA s-

au studiat factorii de risc ai aterosclerozei, fiind analizate datele clinice i biochimice de la 1149

indivizi. Scorurile au fost bazate pe un modelul structural de LDL-colesterol, HDL-colesterol,

TG, acid uric, creatinin , glucoz , insulin , TA sistolic i raportul abdomen/coaps . V rsta,

sexul i IMC s-au utilizat pentru ajustarea tuturor variabilelor. În analiza de segregare a 42

familii, f a utiliza informa ia referitoare la genotipare, gradul de transmitere ereditar i

variabilitatea cauzat de mediul ambiant, precum i componentele de covarian s-au calculat

54

pentru valorile individuale ale scorurilor pentru doi factori laten i. Primul scor demonstreaz

gradul de transmitere ereditar egal cu 42%; componentul de ambian a disp rut. Acest scor

reflect concentra iile de HDL, LDL-colesterol i TG. Al doilea scor demonstreaz gradul de

mo tenire egal cu 16%, cu componenta mediului ambiant egal cu 7%. Acesta include insulina,

acidul uric i creatinina. În c utarea cauzelor genetice ambele scoruri pot servi drept baz sau

punct de pornire pentru clasificarea ulterioar fenotipic a sindromului metabolic [225].

În concluzie, rezultatele lucr rilor citate pledeaz în favoarea prezen ei unei componente

genetice puternice în condi ionarea sindromului metabolic, fenomen confirmat prin

heritabilitatea semnificativ a componentelor sindromului i a sindromului integral în diferite

loturi de studiu. Fenomenul de transmitere ereditar a caracteristicilor complexe, componente ale

sindromului metabolic, necorelate între ele cu un grad înalt de heritabilitate, presupune prezen a

unui num r relativ limitat de locusuri cu efect pleiotrop asupra manifest rilor sindromului

metabolic, iar fenomenul de variabilitate în manifest rile acestui sindrom în popula iile de

provenien diferit pledeaz în favoarea ipotezei de interac iune intergenic în realizarea

componentelor constituente, caracteristice sindromului în cauz . Totodat , gradul semnificativ

de concordan a manifest rilor sindromului metabolic la indivizii care împ rt esc acela i

mediu ambiant, nefiind rude biologice, identificat într-o serie de cercet ri pledeaz în favoarea

rolului important al factorului mediului ambiant în declan area i progresarea sindromului

metabolic la persoanele predispuse genetic c tre acest complex de modific ri a metabolismului.

Strategia genelor candidate

Identificarea polimorfismului genelor, care confer susceptibilitate sporit la cardiopatie

ischemic , ictus cerebral, precum i la st ri metabolice legate de un risc major al acestor

complica ii, i elaborarea sistemelor de calculare a riscurilor cu luarea în considera ie a riscului

genetic poate contribui la profilaxia personalizat a acestor maladii [435]. Strategia genelor

candidate are la baz testarea polimorfismului genelor care codific factorii implica i în

patogenia unei sau altei maladii. De obicei, genele sau fragmentele genelor ale factorilor de

interes sunt amplificate prin reac ia de polimerizare în lan (polimerase chain reaction, PCR), iar

produsele de amplificare sunt degerate cu enzime cite-specifice, care recunosc locul polimorf. În

func ie de prezen sau absen a polimorfismului, produsul de amplificare va fi sau nu va fi

degerat de enzima specific . Electroforeza în gel de agaroz sau poliacrilamid a produselor

degerate enzimatic va releva prezen a sau absen a produselor de clivaj, rezultând cu num r

diferit de benzi, mobilitatea electroforetic a c rora va depinde de dimensiunile fragmentelor

expuse electroforezei.

55

Genele din sistemul RAAS

Gena care codific enzima de conversie a angiotensinei (ECA) influen eaz tonusul

vascular prin activarea angiotensinei II, vasoconstrictor puternic, i prin inactivarea bradikininei.

Polimorfismul inser ie/dele ie (I/D) al genei ECA este caracterizat prin prezen a (I) sau absen a

(D) a unei repet ri a secven ei alu de 287 pb în intronul 16 al genei. Acest polimorfism are un

impact semnificativ asupra vasoconstric iei. Exist indica ii asupra faptului, c acest polimorfism

joac un rol protector în privin a diabetului zaharat tip II, îns în cazul în care purt torii anumitor

variante polimorfe ale ECA dezvolt diabet, ei prezint un risc major de complica ii severe.

În ultimii decenii, polimorfismul I/D al genei ECA a fost studiat amplu în diferite

afec iuni cardiovasculare din motivul corela iei cu gradul de activitate a ECA în ser. Alela D este

asociat cu concentra ii serice mai înalte de ECA, fiind considerat drept factor de risc pentru

dezvoltarea CPI, hipertensiunii arteriale, diabetului tip 2 i a complica iilor acestuia [368]. O

serie de investiga ii au demonstrat leg tura pozitiv dintre portajul genotipului DD i riscul sporit

de infarct de miocard, îns rezultatele în hipertensiune, hipertrofie ventricular stâng ,

cardiomiopatie i restenoz dup angioplastie coronarian r mân controverse [303].

Prezen a sindromului metabolic, diagnosticat conform criteriilor OMS (1999), se asocia

cu portajul alelei D a ECA la pacien ii diabetici chinezi cu sindrom metabolic [236]. Autorii au

remarcat portajul alelei D (DD/ID) mai frecvent la pacien ii cu SM, în compara ie cu persoanele

SM (58% vs. 42%, p < 0,01). Prevalen a SM la pacien ii diabetici chinezi a constituit 75% .

Observa ia, c alela D este asociat cu SM sugereaz , c componentele SM (deregl ri în

homeostaza glucozei, rezisten a la insulin , hipertensiunea arterial , dislipidemia, obezitatea i

microalbuminuria) pot avea baze comune de predispunere genetic [236]. În ultimii ani în

literatura de specialitate se relateaz , c polimorfismul I/D, i anume genotipul DD, este legat de

susceptibilitatea sporit la sindromul metabolic, determinat conform criteriilor IDF, în unele

popula ii europene [312].

Genotiparea a 643 persoane cu diabet zaharat tip 2 din regiunea Rio Grande do Sul din

Brazilia nu a putut reproduce sau confirma rezultatele relatate anterior în popula ia predominant

europoid [77]. Acest fapt sugereaz , c asocierile polimorfismului genetic al ECA cu sindromul

metabolic la diabetici sunt etnic specifice. Exist indica ii conving toare, c alela D a genei ECA

este un factor puternic i independent de risc al CPI la pacien ii cu diabet zaharat tip 2. Acest

factor nu depinde de valorile tensionale sau de concentra ia de lipide la ace ti pacien i. Se

remarc risc relativ în cre tere progresiv la heterozigo i i homozigo i pentru alela D (de la 1,41

la 2,35, respectiv; p < 0.007), fapt ce sugereaz prezen a unui efect codominant asupra riscului

cardiovascular. În acest lot de pacien i cu DZ tip 2 circa ¼ cazuri de CPI puteau fi atribuite

56

prezen ei alelei D. A adar, identificarea pacien ilor purt tori ai genotipului D ar putea facilita

detectarea precoce a diabeticilor cu risc considerabil sporit de CPI pentru ini ierea precoce a unui

tratament adecvat [343]. În ultimii ani aten ia cercet torilor este focusat asupra interac iunii

produselor variantelor polimorfe ale genelor, care codific componentele sistemelor ce

func ioneaz în mod conjugat. De exemplu, studierea polimorfismului genelor ECA (I/D) i al

-adducinei (ADD1) Gly460Trp la 1287 indivizi selecta i randomizat a relevat, c portajul

combina iei DD a ECA i genei mutante a ADD1 agraveaz prognosticul de boli cardiovasculare

în aceea i m sur , ca i prezen a factorilor clasici de risc [242]. Metaanaliza a 118 investiga ii,

preocupate de asocierea portajului diferitor alele cu riscul cardiopatiei ischemice a inclus 43 733

de cazuri cu CPI i 82 606 de cazuri martori. La compararea frecven elor alelelor D sau I ,

varianta I/D a ECA se asocia cu riscul de CPI majorat cu 25% (raportul probabilit ilor 1,25).

Analiza în subgrupurile cu infarct miocardic, diabet tip 2, de sex masculin, ras alb , provenien

est-asiatic sau turc s-au depistat asocia ii semnificative. În alte loturi etnice, la femei sau în

grupuri cu risc redus asocia ii nu s-au decelat. Aceasta metaanaliz a prezentat dovezi în

favoarea asocierii pozitive moderate între varianta polimorf I/D a ECA i CPI [453].

Angiotensina ac ioneaz prin intermediul a doi receptori de baz : receptorul

angiotensinei II de tip 1 (AGTR1) i receptorul de tip 2 (AGTR2). Se accept în general, c

AGTR1 este receptorul dominant în sistemul cardiovascular. Gena AGTR1 este amplasat în

regiunea cromozomial 3q23–25 i are dimensiuni de cca 60 kb, care include cinci exoane i

patru introane. Exonul 5 este cel mai mare i unica regiune care codific receptorul. AGTR1 este

expresat în diferite organe: cord, mu chii scheletali, creier, ficat, pl mâni i glandele suprarenale.

Receptorul face parte din superfamilia receptorilor cupla i cu proteina, care se leag cu guanil

nucleotid (G-proteina), pentru care mesagerii intracelulari sunt fosfataza, calciul i protein

kinasele [108]. Inhibitorii ECA i antagoni tii AGTR1 sunt eficien i în tratamentul hipertensiunii

arteriale, insuficien ei circulatorii i a nefropatiei diabetice [59, 367]. În gena AGTR1 (GenBank

num rul de acces AF245699), A1166C (polimorfismul unui singur nucleotid (SNP) ID: rs5186),

prezent în regiunea netranslat , (UTR) 3' a mARN este studiat extensiv. Ea se asociaz cu

anumite efecte fenotipice, cum ar fi hipertensiunea arterial esen ial , tensiunea arterial

sistolic , infarctul de miocard, hipertrofia ventricular stâng , CPI, preeclampsia, viteza undei

pulsatile la europoizi i ictusul cerebral la japonezi [2]. De asemenea exist indica ii referitor la

efectele sinergetice ale polimorfismului A1166C al AGTR1 i I/D al ECA asupra cardiopatiei

ischemice [19, 439]. S-a comunicat i despre r spunsul exagerat al pacien ilor cu CPI, purt tori

ai genotipului CC al AGTR1, la angiotensina II [407] i despre faptul, c blocada farmacologic

a AGTR1 induce activitatea receptorului PPAR , care, la rândul s u, stimuleaz diferen ierea

adipocitelor [357]. Prezint interes faptul, c angiotensina II interac ioneaz cu receptorul

57

insulinei în peretele vascular, inhibând produc ia de NO stimulat de insulin , efectul fiind

mediat prin AGTR1 [21, 134].

În scopul elucid rii efectelor metabolice ale polimorfismului AGTR1 A1166C au fost

genotipa i 378 indivizi din Hertfordshire, Marea Britanie, caracteriza i în privin a sindromului

metabolic. Frecven a genotipurilor a constituit AA, 183; AC, 170; CC, 25. Genotipul CC se

asocia cu un IMC considerabil mai mic la b rba i i la femei (p = 0,01) i cu un raport mai redus

abdomen/coaps la b rba i (p = 0,01), cu tendin a similar la femei (p = 0,08). La purt torii

acestui genotip s-au înregistrat valori medii mai mici ale TAs, ale presiunii pulsatile, ale

colesterolului i trigliceridelor sangvine, de i fiind statistic nesemnificative. A adar, în acest

studiu genotipul 1166CC al AGTR1 a manifestat tendin de a predispune la însu iri

antropometrice i metabolice favorabile în privin a sindromului metabolic i riscului

cardiovascular [2]. Estimarea leg turii polimorfismului AGTR1 cu grosimea complexului

intima-media (CIM) la pacien ii hipertensivi a relevat, c frecven a alelei C1166 la hipertensivi

era semnificativ mai înalt , decât în lotul martor (22,00% vs. 6,00% pentru AC, p < 0,01;

18,67% vs. 8,00% pentru alela C, p < 0,05). Hipertensivii cu genotipul AC aveau grosimea

complexului intima-media i raportul grosimea intima-media a diametrului arterei carotide mai

mare, decât la pacien ii cu genotipul AA (CIM 1,14 ± 0,39 vs. 0,88 ± 0,16, p < 0,05; CIM/D

14,08 ± 2,88 vs. 10,51 ± 1,94, p < 0,01). Aceste rezultate suport presupunerea, c polimorfismul

A1166C al genei AGTR1 se asociaz cu hipertensiunea arterial i cu ateroscleroza arterelor

carotide în popula ia chinez studiat [451].

NO-sintetaza

Oxidul nitric (NO) este o substan omniprezent , care ac ioneaz în calitate de mediator

a mai multor func ii biologice [282-284]. NO este generat prin conversia L-argininei în L-

citrullin de c tre sintetazele de oxid nitric (NOS). NOS constituie o familie din cel pu in trei

izoforme principale: NOS endotelial (eNOS), NOS neuronal (nNOS) i NOS inducibl (iNOS)

[10]. În endoteliu NO este sintetizat de izoforma eNOS, care este codat de gena cu 26 exoni de

pe cromozomul 7q35-36 [258]. Rolul principal al NO sintetizat în endoteliu este reglarea

tonusului vascular, îns , eNO posed i alte func ii, precum sunt supresia prolifer rii celulelor

musculare netede, supresia agreg rii tombocitelor i modularea activ rii i adeziunii leucocitelor

[296, 297]. Produc ia de NO poate fi modificat de polimorfismul genei NO-sintetazei. Exist o

serie de indica ii asupra faptului, c polimorfismul genetic al eNOS se asociaz cu bolile

cardiovasculare în calitate de factor de susceptibilitate.

În intronul 4 al genei NOS3 exist polimorfismul NOS4ab, care con ine patru sau cinci

repet ri de 27 pb (numite a i b, respectiv). Acest polimorfism se asociaz cu concentra ii diferite

58

de NO în plasm [403].

În exonul 7, polimorfismul unui singur nucleotid G/T în pozi ia 894 duce la substituirea

aminoacizilor Glu-Asp în pozi ia 298 a proteinei mature (rs1799983). Aceasta substitu ie

faciliteaz poten ial clivajul enzimei în acest site, diminuând func ionalitatea eNOS [122, 394].

Acest polimorfism, numit NOS4A/G, se asociaz cu hipertensiunea arterial i infarctul de

miocard în popula iile japoneze [276, 363]. Exist indica ii asupra faptului, c polimorfismul

eNOS, i anume prezen a alelei T, condi ioneaz formele de hipertensiune arterial rezistente la

tratamentul medicamentos [204]. În plus, polimorfismul eNOS în hipertensiune arterial are un

caracter dependent de gender [317]. Relativ recent în literatur au ap rut indica ii asupra

faptului, c polimorfismul eNOS este legat de insulinorezisten [309], sindromul metabolic la

pacien ii cu diabet zaharat tip 2 [285], sindromul metabolic la pacien ii hipertensivi i cu

tr turile particulare ale sindromului metabolic, cum ar fi insulinorezisten a,

hipertrigliceridemia i concentra iile reduse de HDL-colesterol în popula ia general [156].

Frecven ele alotipurilor polimorfe ale eNOS difer de la popula ie la popula ie, sunt asociate cu

disfunc ia endotelial în cardiopatie ischemic i confer bolilor cardiovasculare grade diferite de

risc [180, 441]. Astfel, datele ob inute în popula iile studiate, predominant japoneze i britanice,

necesit a fi confirmate prin rezultatele studiilor în alte popula ii.

Genele insulinei i ale receptorilor insulinei

Anterior s-a presupus, c polimorfismul genei de insulin , caracterizat prin num rul

variabil de repet ri tandemice (variable number of tandem repeats, VNTR) depistat în

promotorul genei de insulin (INS VNTR), se asociaz cu concentra ii plasmatice înalte de

insulin . Se tie, în general, c hiperinsulinemia reprezint o tr tura-cheie a sindromului

metabolic. Testarea asocia iilor polimorfismului INS VNTR cu sindromul metabolic la

adolescen ii obezi a demonstrat, c între obezi i normoponderali nu exist diferen e în frecven a

genotipurilor INS VNTR, îns prevalen a SM la obezii purt tori ai genotipului I/I era

semnificativ mai înalt (P = 0,006), iar riscul de a dezvolta sindromul metabolic la indivizii cu

genotipul I/I era de 2,5 ori mai mare. Obezii homozigo i cu alela clasei I aveau concentra ii mai

mari de insulin plasmatic , valori mai înalte ale indexului insulinogenic i o sensibilitate redus

la insulin . Datele descrise sus in ipoteza, c varianta I a promotorului genei de insulin poate

predispune la dezvoltarea sindromului metabolic [351].

Regiunea IGF2–INS–TH a cromozomului uman 11p15 reprezint , de asemenea, o

poligen potent de risc cardiovascular. Genele amplasate în aceasta regiune sunt factorul de

cre tere similar insulinei II (IGF2), un factor fetal major de cre tere expresat i în maturitate,

insulina, reglator binecunoscut al metabolismului intermediar, i tirozinhidroxilaza (TH), enzima

59

care regleaz viteza reac iilor de sintez a aminelor. Fiecare din produsele men ionate are o serie

de c i poten iale, prin care poate influen a propriet ile legate de riscul cardiovascular atât la

nivel celular, cât i la nivel sistemic. Se consider , c regiunea genomic IGF2–INS–TH este

implicat în condi ionarea unei variet i de condi ii r spândite, inclusiv în sindromul metabolic,

diabetul zaharat tip 2 i cardiopatia ischemic . Analiza detaliat a haplotipurilor de la 2743

rba i britanici în rela ie cu masa corpului i distribuirea gr similor în corp, TA i trigliceridele

plasmatice a relevat 10 haplotipuri, care fiind reprezentate dup frecven de la *1(20.0%) pân

la *10(3.4%) au reprezentat 89% din toate haplotipurile identificate. Haplotipul *5 avea

propriet i de protec ie contra obezit ii. Purt torii haplotipului *4 aveau valorile tensionale

rite i ponderea majorat a gr simii corporale, haplotipul *6 se asocia cu un nivel înalt de TG

în plasm . Haplotipul *8 a demonstrat efecte similare, inclusiv i ca magnitud , haplotipului *4.

Autorii presupun, c inser ia lung de repet ri în promotorul genei de insulin (clasa III), care

rezult cu o produc ie redus de insulin , predispune la a a caracteristici ale sindromului

metabolic, cum ar fi hipertensiunea arterial , excesul de gr sime visceral sau concentra iile

înalte de trigliceride în plasm , i, din aceasta cauz , se întâlne te mai frecvent în cazurile de

diabet zaharat tipul 2, polichistoz ovarian i cardiopatie ischemic [337].

Studierea polimorfismului genelor candidate ale insulinei (INS), al genei receptorului

insulinei (INSR) i al genei substratului 1 al receptorului insulinei (IRS1) în tandem cu

examinarea a opt polimorfisme ale genelor enumerate la 163 indivizi din Yucatan, Mexico,

popula ia c ruia are prevalen a sporit de obezitate, diabet zaharat tip 2 i dislipidemie, prin

metoda RFLP a relevat c polimorfismul PstI al genei INS se asocia semnificativ cu

hipertrigliceridemia i cu prezen a a cel pu in unei componente a sindromului metabolic

(p=0,007 i 0,004, respectiv). Polimorfismul MaeIII al genei INS se asocia cu hiperinsulinemie

bazal (p=0,045). Analiza locusurilor multiple, care a inclus ambele polimorfisme ale genei INS,

a relevat asocia ii semnificative cu hipertrigliceridemia (p=0,006), hipercolesterolemia (p=0,031)

i cu prezen a a cel pu in unei componente a sindromului metabolic (p=0,009). Nici unul din

polimorfismele genelor INSR sau IRS1 nu se asocia cu nici cu unul din componentele

sindromului metabolic. Rezultatele studiului sugereaz , c gena insulinei poate fi o determinant

important a sindromului metabolic i, în special, a dislipidemiei în popula ia studiat [349].

Analiza aprofundat genetic a variantelor polimorfe ale genei IRS-1 i a leg turilor acestora cu

st rile de insulinorezisten nu a demonstrat prezen a acestei leg turi, de i au fost studiate i

aspectele de expresie a genei i diferen ele func ionale ale variantelor polimorfe [40]. Aceste

rezultate sunt în concordan cu rezultatele altor cercet ri de acest gen, în care nu s-a identificat

leg tura dintre polimorfismul receptorului insulinei i al transporterului de glucoz GLUT 4 cu

rezisten a la insulin , sindromul metabolic i diabetul zaharat de tip 2 [117, 231, 232].

60

Adrenoreceptorii

Polimorfismul genelor adrenoreceptorilor 2 i 3 ( 2AR i 3AR) prezint interes

pentru studierea lor în calitate de gene candidate din motivul leg turii acestora cu anumite

tr turi metabolice caracteristice sindromului metabolic. Este cunoscut, c 3AR este selectiv

stimulat de un grup de liganzi care mediaz r spunsurile lipolitice i termice în esuturile

adipoase brun i alb. Studiile moleculare au demonstrat, c 3AR la om este expresat

predominant în adipocitele viscerale, iar studiile in vitro cu agoni tii receptorului au demonstrat

activitatea lui i în alte esuturi, inclusiv în miocard i mu chii scheletali. S-a identificat

polimorfismul (Trp64Arg) genei receptorului 3AR, care se asociaz cu obezitatea, rezisten a la

insulin i instalarea mai precoce a diabetului zaharat tip 2 [248]. Estimarea leg turii

polimorfismului (Gln27>Glu) al 2AR i (Trp64>Arg) al 3AR cu IMC i metabolismul

hidra ilor de carbon i lipidelor la 122 de persoane obeze din 40 de familii a relevat, c alelele

27Glu ale 2AR i 64Arg ale 3AR au un efect protectiv contra deregl rilor metabolice

caracteristice sindromului metabolic la membrii familiilor cu obezitate din Polonia de sud [254].

Un alt studiu a demonstrat, c muta ia Gly16 în gena 2AR se asociaz cu insulinorezisten a

înalt , obezitate i valori tensionale sporite, fiind înso it de concentra ii plasmatice majorate de

norepinefrin , ceea ce pledeaz în favoarea implic rii polimorfismului 2AR în patogenia

insulinorezisten ei, hipertensiunii i obezit ii, p ilor componente ale sindromului metabolic

[259]. În suportul acestei ipoteze pledeaz i rezultatele estim rii polimorfismelor Gly16 i

Glu27, portajul c rora se asocia cu o masa mai mare de gr sime corporal , independent de IMC,

un raportul mai mare abdomen/coaps i concentra ii mai înalte de leptin în ser, fenomen în

favoarea asocierii polimorfismelor studiate ale 2AR cu obezitatea visceral [260]. Studiul de

monitorizare timp de 5 ani a cre terii valorilor tensionale i a masei corporale la 55 de persoane

cu IMC 25,0 kg/m2 în func ie de portajul variantelor (Arg16Gly) ale 2AR i (Trp64Arg) al

3AR a depistat o cre tere mai marcat a TA i a masei corporale în timp la purt torii

supraponderali ai alelei Gly16 a 2AR i ai alelei Arg64 a 3AR. Acela i studiu a relatat, c

alela Arg64 a 3AR este legat cu cre terea TA dependent de adaos în masa corporal prin

activitatea mai pronun at a sistemului simpatic, ce se confirm prin concentra ii sporite de

norepinefrin la purt torii alelei. Alotipul Gly16 al 2AR este legat de sporirea TA dependent

de masa corporal prin alt mecanism, i anume prin rezisten la leptin . Polimorfismele studiate

puteau prezice cre terea TA i adaosul ponderal la pacien ii din lotul studiat [218]. Este necesar

de men ionat, c i în cazul adrenoreceptorilor se constat diferen e în func ie de grupele etnice

i rasiale studiate. De exemplu, la femei afroamericane nu a putut fi demonstrat cu certitudine

dependen a dintre portajul alotipurilor 2AR Glu27 i 3AR Arg64 cu componentele

61

sindromului metabolic [338]. Rezultate similare negative în privin a polimorfismului 3AR

Trp64Arg au fost ob inute i în studiul a 1416 indivizi de origine japonez [388]. Rezultatele

studiului Bracale R. et al. (2007) în parte dau r spuns la divergen ele raportate anterior.

Polimorfismul Trp64Arg al 3AR în acest studiu a fost legat de rezisten la insulin numai în

subgrupul de b rba i obezi, IMC sporit fiind legat de vârst la pacien ii obezi cu polimorfismul

3AR studiat [50].

Interleukina-6

Interleukina-6 (IL-6) este o citokin cu ac iune pleiotrop , care a fost numit „citokin

pentru gerontologi” din motivul, c aceasta este legat de deregl rile metabolice dependente de

vârst , cum ar fi sindromul metabolic i diabetul zaharat tip 2. IL-6 este un reglator esen ial al

spunsului de faz acut asociat cu st rile de insulinorezisten , care includ diabetul zaharat tip

2 i obezitatea. Concentra iile sangvine înalte de IL-6 preced i pot prezice avansarea de la starea

de insulinorezisten i toleran dereglat la glucoz spre diabetul tip 2, fiind cunoscut faptul c

concentra iile înalte de citokine prezint un factor de risc al diabetului. Rela iile polimorfismelor

genei IL-6 cu componentele sindromului metabolic au fost studiate într-o serie de lucr ri.

Evaluarea leg turilor dintre polimorfismul unei singure nucleotide (single nucleotide

polymorphism, SNP) C-174G i A-598G i diabetul zaharat tip 2, parametrii sindromului

metabolic i inflama ia cronic de grad redus într-un studiu bazat pe popula ie, care a inclus 704

participa i vîrstnici a relevat, c atât alela -174G, c t i -598G se asociau semnificativ cu diabetul

tip 2 (-174G: raportul probabilit ilor = 1,51, P = 0,0096; -598G: raportul probabilit ilor = 1,56,

P = 0,0069), îns nu i cu dereglarea toleran ei la glucoz . Concentra iile circulante de IL-6 nu au

fost asociate cu polimorfismele studiate, îns erau legate cu concentra ii majorate de MCP-1, ce

indic efectul polimorfismelor asupra func ion rii sistemului imunitar. Datele men ionate

presupun implicarea polimorfismelor genelor componentelor sistemului imunitar în patogenia

diabetului de tip 2 [198]. Estimarea leg turii polimorfismelor -174 G/C i -573 G/C în regiunea

promotorului genei IL-6 cu caracteristicile cantitative din componen a sindromului metabolic,

definit conform IDF, la 878 indivizi normoglicemici, participan i în studiul KORA S4, a relevat

genotipul -174 CC este legat de talia mai mic (p = 0,01), circumferin ele mai mici ale

abdomenului (p = 0,002) i coapsei (p = 0,01) la b rba i. Acest genotip se asocia cu IMC

(p = 0,004) dup ajustarea la circumferin ele abdomenului i coapsei. Se presupune, c asocia ia

cu talia identific influen a IL-6 asupra cre terii cu implicarea metabolismului oaselor [159]. În

rezultatul examin rii a 490 indivizi supraponderali din Finnish Diabetes Prevention Study în

vederea identific rii rela iilor polimorfismelor din regiunile promotorii C-174G al IL-6 i G-

308A al TNF- s-a constatat, c alela -308A a genei TNF- se asociaz cu un risc dublu de

62

diabet tip 2, în compara ie cu genotipul G-308G (raportul probabilit ilor 1,80; P = 0,034).

Indivizii, la care sunt prezen i concomitent genotipul A-308A al genei TNF- i genotipul C-

174C al genei IL-6, prezentau un riscul de 2,2 ori mai mare (P = 0,045) de a face diabet zaharat

tip 2, decât indivizii f genotipurile de risc sporit. A adar, polimorfismul men ionat în regiunea

promotorie a genei TNF- poate fi considerat drept predictor de progresare de la starea de

toleran a dereglat la glucoz pân la diabet zaharat tip 2. Rezultatele studiului presupun i

existen a interac iunii de tipul gen -gen între genotipul de risc al TNF- i genotipul C-174C al

genei IL-6 [228]. Estimarea leg turilor polimorfismelor în pozi iile -597 (G/A), -572 (G/C) i -

174 (G/C) din regiunea promotorie a genei IL-6 cu componentele constituente ale sindromului

metabolic, definit conform criteriilor OMS, la 7553 danezi (6164 indivizi de vârst medie f

diabet i 1389 pacien i cu diabet tip 2) atest , c polimorfismele –174 G/C i –597 G/A sunt în

stare dezechilibru de linkaj (R2=0,95). Alela –174 G se asocia cu rezisten a la insulin (p<0,02)

i dislipidemia (p<0,007), iar alela –572 C - cu secre ia sporit de insulin în timpul testului

peroral de toleran la glucoz (p<0.0005). Analiza haplotipurilor în cadrul genotipurilor

compuse din toate trei variante ale promotorului genei IL-6 a demonstrat asocia ii cu diabetul de

tip 2 (p<0,002), obezitatea (p<0,02) i sindromul metabolic integral (p<0,01). Astfel,

polimorfismele unei singure nucleotide i anumite genotipuri ale genei IL-6 pot fi asociate cu o

serie de componente ale sindromului metabolic, precum i cu complexul criteriilor suficient

pentru a confirma diagnosticul de sindrom metabolic în defini ia OMS [173]. Evaluarea (SNP)

C-174G în gena IL-6 în studiul de tip caz-control la 704 vârstnici, participan i în KORA 4

(1999/2001), a demonstrat doar tendin a de asociere a polimorfismului C-174G cu diabetul de

tipul 2 (- 174G: raportul probabilit ilor 1.20, p = 0.21) [197].

Stephens, J.W. et al. (2007) în investiga iile consacrate polimorfismului -174G>C a

genei IL-6 la 571 diabetici, repartiza i în func ie de prezen a sindromului metabolic, au constatat

o leg tur distinct dintre genotipul i concentra iile plasmatice de IL-6. Concentra iile majorate

de IL-6 se asociau statistic semnificativ cu num rul de componente ale sindromului metabolic în

defini ia OMS. În lotul studiat, prevalen a sindromului metabolic a constituit 76% la purt torii

genotipului CC, în compara ie cu 56% - la pacien ii cu genotipul GG (p=0,007). Analiza

leg turilor polimorfismelor studiate cu componentele sindromului metabolic a relevat leg tura

lor doar cu IMC. Autorii consider , c genotipul GG al genei IL-6 este legat cu obezitatea per se

[377].

Receptorul interleukinei-6

Polimorfismul receptorului interleukinei-6, de asemenea, poate prezenta interes în sensul

63

leg turii acestuia cu dezvoltarea i progresarea sindromului metabolic. Anterior s-a raportat, c

polimorfismele Asp358Ala i CA-repetare în gena receptorului interleukinei-6 (IL-6R) se

asociaz cu obezitatea, la indienii Pima i la femeile spaniole, respectiv. Studierea

polimorfismelor IL-6R în rela ie cu obezitatea i sindromul metabolic în defini ia NCEP/ATP-III

în popula ia mediteranean , utilizând design-ul cros-sec ional cu examinarea a 390 indivizi din

popula ia general , a relevat, c ambele polimorfisme sunt în dezechilibru puternic de linkaj,

alelele Asp358 fiind asociate cu alelele care con in 149 CA-repetare (P < 0,0001). Indivizii

homozigo i în privin a alelelor Asp358 aveau IMC statistic semnificativ mai mare, decât

purt torii Ala358 (P < 0,05). Prevalen a sindromului metabolic s-a dovedit a fi semnificativ mai

mare la purt torii alelei Asp358, în compara ie cu homozigo ii Ala358 (P = 0,01). Aceasta

corela ie a r mas semnificativ i dup ajustare la vârst , sex, rezisten la insulin i IMC [118].

CAPITOLUL II. MATERIAL I METODE DE CERCETARE.

Estimarea dimensiunilor e antionului necesar pentru studiu.

În baza estim rii num rului necesar de participan i pentru prezentul studiu pentru

reprezentativitatea e antionului s-au examinat urm toarele condi ii:

Selectarea unit ii de cercetare astfel, încât ea s nu se repete.

Selectarea aleatorie a unit ii de cercetare din totalitatea statistic .

Reprezentativitatea e antionului, pentru extinderea rezultatelor cercet rii pentru

totalitatea statistic general .

Utilizarea formulei, prezentate în continuare, permite respectarea cerin elor de

reprezentativitate a e antionului selectat pentru studiul frecven ei unui singur fenomen în

popula ie [42]:

n = 15,4xPx(1-P)/W2 ,

unde:

n – num rul de indivizi care urmeaz a fi examina i (dimensiunile e antionului);

P – probabilitatea apari iei fenomenului, care în acest caz este dedus din datele din

literatura de specialitate referitoare la prevalen a în alte popula ii, în lipsa datelor publicate cu

privire la prevalen a fenomenului în popula ia studiat . Valoarea P s-a dedus ca fiind media

prevalen elor sindromului metabolic în popula iile europene examinate:

P = Pmax(34%) + Pmin(15%) / 2 = 0,245;

W – dimensiunile necesare ale intervalului de încredere. Dimensiunile necesare ale

intervalului de încredere de 95% constituie 0,1 (valorificat cu ± 5% sau de la 19,5% pân la

29,5% în cazul frecven ei fenomenului P egale cu 24,5%).

n = 15,4 x 0,245 x (1 – 0,245) / 0,12

64

n = 15,4 x 0,245 x 0,755 / 0,01

n = 284,86

Astfel, pentru ob inerea intervalului de încredere ± 5% în cazul prevalen ei de 24,5%,

calculat prin formula prezentat , dimensiunile minime ale e antionului necesar studiului ar

constitui 285 de persoane. În cazul prevalen ei de 30% cu acelea i dimensiuni ale intervalului de

încredere, volumul e antionului ar constitui 349 de persoane.

Printr-o alt metod cu utilizarea formulei

PqtxNPqNtn 22

2

+∆=

,

unde

n – dimensiunile e antionului reprezentativ

N – totalitatea integral

t – criteriul t -Student, cu gradul veridicit ii statistice stabilit la nivelul de 95,0 %,

t = 1.96

P – probabilitatea apari iei fenomenului

q - contra-probabilitatea apari iei fenomenului, determinat ca: q = 1 – P.

„Pxq” fiind maximal în cazul în care P=q = 0,5

x –limita admisibil a erorii, în cazul veridicit ii de 95% egal cu 0,05 (5,0 %).

Dimensiunile e antionului reprezentativ l-au constituit: 284 persoane în cazul prevalen ei

SM de 24,5%, 194 persoane în cazul prevalen ei minime de 15% i 340 de persoane în cazul

prevalen ei maxime a SM, raportate în literatura de specialitate, de 34%. A adar, dimensiunile

lotului general studiat au permis ob inerea datelor veridice atât la nivelul lotului integral, cât i în

loturile de vârst i sex.

Loturile de pacien i inclu i în studiu.

Lotul general

Lotul general l-au constituit 1025 de pacien i (288 b rba i i 737 femei) cu vârste

cuprinse între 16 i 84 ani, care s-au adresat primar la medicul de familie cu diverse probleme i

au exprimat acordul informat de a participa în studiu. Lotul a fost selectat din popula ia deservit

de c tre trei centre de asisten a medical primar : dou baze clinice ale catedrei Medicina de

familie a USMF N. Testemi anu, ef catedr profesor universitar G. Bivol - IMSP Clinica

universitar de asisten medical primar , centrul model al medicilor de familie Pro-San din

AMT Botanica mun. Chi in u i CS Ialoveni.

Criterii de includere în lotul general. Tuturor pacien ilor, care s-au adresat medicului de

65

familie, indiferent de problema de s tate, se propunerea de a participa în studiu. Din motivul,

în aceasta etap a studiului a fost trasat scopul de estimare a prevalen ei sindromului

metabolic dup adresabilitate în institu iile de asisten medical primar , drept criteriu de

includere a fost considerat consim mântul informat al pacientului de a participa în studiu în

aceasta etap .

Criterii de excludere. Din studiu au fost exclu i pacien ii cu diabet zaharat de tipul 1

insulinodependent, cu diabet zaharat de tipul 2 sub terapie cu insulin , pacien ii cu boli acute

i/sau cu afec iuni cronice în faze de acutizare, pacien ii cu boli cronice în faze decompensate,

infarct miocardic sau ictus cerebral suportat pe parcursul ultimului an. Dezacordul pacientului de

a participa, de asemenea era considerat drept criteriu de excludere din studiu.

Lotul de pacien i hipertensivi

Pentru realizarea etapelor ulterioare ale lucr rii, consacrate caracteriz rii clinice i

genetice a sindromului metabolic la pacien ii hipertensivi, din lotul general au fost preselecta i

201 de pacien i hipertensivi.

Criterii de includere. Pacien ii hipertensivi cu hipertensiune arterial gradele I, II i III

(ESH/ESC, 2007) sau cu valori tensionale normale i normale ridicate, afla i sub tratament

medicamentos antihipertensiv cu vârste peste 18 ani. Pacien ii au fost informa i referitor la

scopurile studiului, inclusiv referitor la examenul genetic molecular, având acordul lor pentru

participarea în studiu.

Criterii de excludere. Din studiu au fost exclu i pacien ii cu diabet zaharat de tipul 1

insulinodependent, cu diabet zaharat de tipul 2 sub terapie cu insulin , pacien ii cu boli acute

i/sau cu afec iuni cronice în faze de acutizare, pacien ii cu boli cronice în faze decompensate,

infarct miocardic sau ictus cerebral suportat pe parcursul ultimului an. Refuzul pacientului de a

participa în studiu era considerat drept criteriu de excludere.

Adi ional la loturile men ionate, au fost analizate 2 subloturi de pacien i: 50 de pacien i

hipertensivi inclu i în studiul cu insulinorezisten i 77 de pacien i cu hipertensiune arterial

gradele II i III, examina i detaliat clinic i paraclinic.

Lotul de pacien i hipertensivi inclu i în studiul cu insulinorezisten

Lotul a cuprins 50 de pacien i cu hipertensiune arterial gradele I, II i III. Pentru

formarea acestui lot s-au aplicat criteriile de includere i excludere folosite pentru lotul

pacien ilor hipertensivi.

Lotul de pacien i cu hipertensiune arterial de gradele II i III

Lotul a inclus 77 de pacien i, afla i sub supravegherea medicului cardiolog al Clinicii

universitare de asisten a medical primar , care au fost examina i detaliat clinic i paraclinic, în

66

conformitate cu recomand rile ESH/ESC de conduit a pacien ilor cu hipertensiune arterial

(2007) [257] i ale Protocolului clinic na ional „Hipertensiunea arterial ” (2008) [412]. Criteriile

de includere în lot au fost similare celor de includere în lotul cu pacien i hipertensivi, îns cu

modificarea limitei inferioare a gradului de hipertensiune arterial , încât lotul a inclus doar

pacien i cu HTA gradele II i III. Criteriile de excludere din acest lot erau identice celor pentru

lotul general de pacien i hipertensivi.

Metode de examinare.

Metode epidemiologice

În prezenta cercetare s-a folosit studiul cros-sec ional i în cohorte. Metoda istoric s-a

folosit pentru estimarea caracterului de alimenta ie, a gradului de efort fizic, a istoricului vie ii, a

vârstelor i cauzelor de decese la rudele de gradul I.

Metode clinice

Pacien ii din lotul general (n=1025), inclusiv i persoanele din lotul pacien ilor

hipertensivi (n=201), precum i din sublotul pentru studiul cu insulinorezisten (n=50) au fost

examina i în conformitate cu protocolul standard, care a inclus ancheta cu date demografice,

caracterul de alimenta ie, statusul de fum tor, consumul de alcool, gradul de activitate fizic ,

istoricul familial, istoricul medical, tratamentul administrat la momentul examin rii i partea

obiectiv cu datele morfometrice i valorile tensionale m surate repetat.

Lotul pacien ilor cu hipertensiune arterial de gradele II i III.

Adi ional la componentele protocolului aplicat în lotul general, datele privind anamneza

în acest lot au mai inclus: durata i nivelul cre terii TA, înregistrate anterior; antecedentele

eredocolaterale de boli renale; semnele subiective de boli renale; infec iile aparatului urinar,

hematuria, abuzul de analgezice, administrarea curent a contraceptivelor orale, a pic turilor

nazale, a cocainei, amfetaminelor, steroizilor, a preparatelor antiinflamatoare non-steroide, a

eritropoietinei, ciclosporinei; prezen a episoadelor de transpira ii, cefalee, anxietate, palpita ii;

prezen a episoadelor de sl biciune muscular i crampe musculare. S-au estimat antecedentele

personale i eredocolaterale de hipertensiune arterial i afec iune cardiovascular ; de

dislipidemie; de diabet zaharat; fumat; modul de alimentare; obezitatea; gradul de sedentarism;

sfor it i apnee în somn; gradul de stres în familie i la locul de munc . De asemenea au fost

estimate simptomele afect rii organelor int : ale creierului i ochilor (cefalee, vertije, tulbur ri

vizuale, atacuri ischemice tranzitorii, deficite motorii sau senzitive); ale cordului (palpita ii,

durere precordial , dispnee, edeme maleolare); ale rinichilor; ale arterelor periferice (extremit i

reci, claudica ie intermitent ) i semnele de diabet zaharat (sete, poliurie, nicturie, hematurie). În

plus, a fost evaluat i terapia antihipertensiv anterioar i administrat la momentul examin rii

67

(medicamentele administrate, regularitatea administr rii, eficacitatea acestora i reac iile

adverse).

Examenul clinic a inclus m surarea valorilor tensionale în condi ii standard cu

respectarea cerin elor tehnice, înregistrarea datelor morfometrice (masa corporal , talia,

circumferin a abdomenului la nivelul ombilicului, circumferin a coapsei la nivelul treimii medii,

calcularea raportului abdomen/coaps , calcularea indexului masei corporale, IMC), examenul

sistemic cu aten ionare asupra semnelor de hipertensiune secundar , leziuni de organe int .

Metode de laborator

Examenul de laborator al pacien ilor din lotul general (n=1025), inclusiv al celor din lotul

pacien ilor hipertensivi (n=201), precum i din sublotul inclus în studiul cu insulinorezisten

(n=50), a fost realizat conform protocolului standard, care a inclus cuantificarea hemoglobinei,

glicemiei bazale, creatininei i a colesterolului total în sânge, examenul sumar al urinei,

estimarea albuminei i creatininei în urin . Examenele de laborator în loturile men ionate s-au

realizat centralizat în laboratoarele CCD Botanica i CUAMP.

Pacien ii din lotul cu HTA de gr. II i III au fost examina i prin metode de laborator în

conformitate cu cerin ele recomand rilor ESH/ESC (2007) i ale protocolului na ional

„Hipertensiunea arterial ” (2008) în laboratorul Institutului de Cardiologie din RM i laboratorul

SpectroMed.

Examenul biochimic suplimentar al pacien ilor din sublotul inclus în studiul cu

insulinorezisten s-a realizat în laboratorul Institutului de Cardiologie din RM i laboratorul

SpectroMed. Concentra ia de glucoz în serul sangvin a jeun i la 2 ore dup ingerarea peroral a

75 g de glucoz s-a identificat prin metoda spectrofotometric (glucoz -oxidaz /peroxidaz ) cu

seturi de reactive Gluco-DAC. Concentra ia de colesterol s-a determinat în serul sanguin prin

metoda enzimatic -spectrofotometric (colesterol-oxidaz /peroxidaz ) cu setul de reactive Chol-

DAC.Lq. Concentra ia de trigliceride s-a determinat în ser prin metoda enzimatic -

spectrofotometric cu setul de reactive TG-DAC.Lq [458, 461, 460]. Concentra ia de HDL-

colesterol s-a estimat în serul sanguin prin metoda enzimatic -spectrofotometric cu precipitare

prealabil a hilomicronilor i lipoproteidelor cu densitate joas cu acidul fosfotungstic.

Concentra iile de LDL-colesterol s-au calculat prin formula Friedewald [LDL = TC - HDL -

TG/2,18 (mmol/l)] [142]. Concentra iile de insulin au fost estimate la 2 ore dup ingerarea

peroral a 75 g de glucoz prin metoda ELISA cu setul de reactive Accu-BindTM, codul

produsului 2425-300, produc tor Monobind Inc., Lake Forest, CA 92630, S.U.A. Concentra iile

de peptid C s-au determinat la 2 ore dup ingerarea peroral a 75 g de glucoz prin metoda

ELISA cu setul de reactive Accu-BindTM, codul produsului 2725-300, produc tor Monobind

68

Inc., Lake Forest, CA 92630, S.U.A. Concentra ia de creatinin sangvin s-a determinat prin

metoda cinetic . Aprecierea microalbuminuriei în lotul general i în loturile suplimentare de

studiu s-a realizat prin metoda ELISA, aparatul „Stat Fax” (laboratorul biochimic, sec ia

hemodializ i transplant renal a SCR). Rezultatele indicilor microalbuminuriei s-au verificat în

laboratorul centralizat de referin al Institutului Farmacologic din Bergamo, Italia.

Metode instrumentale

Examenul instrumental prevedea ECG în repaos, examenul fundului de ochi, USG a

organelor interne, EcoCG, examenul Doppler cu scanarea 2D duplex a vaselor magistrale

craniene. La indica ie s-a realizat monitorizarea tensiunii arteriale în condi ii de ambulatoriu timp

de 24 ore, tomografia computerizat , examenul RMN. În caz de necesitate pacien ii erau

consulta i de medicii speciali ti: neurolog, oftalmolog, urolog, nefrolog, endocrinolog.

Examenul EcoCG s-a efectuat cu aparatul Siemens Sonline Versa Plus, iar examenul

vaselor Doppler color cu 2D duplex cu aparatul Aloka 2000 (sec ia diagnostic func ional,

Institutul de Cardiologie din RM), conform protocoalelor standard implementate în Institutul de

Cardiologie.

Metode molecular-genetice

Investiga iile molecular-genetice s-au realizat în laboratorul Genetic Molecular al

Institutului de Genetic i Fiziologie a Plantelor al Academiei de tiin e a Moldovei.

Polimorfismul genelor candidate s-a identificat prin metoda de analiz a lungimii

fragmentelor amplificate i a fragmentelor polimorfe de restric ie (restriction fragment length

polymorphism, RFLP)

Amplificarea probelor de ADN uman cu primerii pentru determinarea polimorfismului

I/D al genei ECA forward i revers.

ECA forward 5' ctggagaccactcccatcctttct 3’

ECA revers 5' gatgtggccatcacattcgtcagat 3’

Condi ii de amplificare solu ie: pentru o reac ie în 30 l de solu ie.

H2O - 13,8 l

5x Mix tampon - 6,0 l

MgCl2 25mM - 3,0 l

dNTP (l mM fiecare) - 3,0 l

Primer forward - 1 l

Primer revers - 1 l

Polimeraza - 0,2 l - 1,0 U (5,0 U/ l)

69

ADN - 2 l

Condi ii de amplificare cicluri:

95 C - 3 min 1 ciclu

95 °C - 1 min

60 °C - 1 min 35 cicluri

72 °C - 2 min

72 °C - 7 min 1 ciclu

30 °C - 3 min

Master Mix pentru 30 probe de amplificare (solu ia se preg te te înainte de folosire la

0°C i se p streaz în baie de ghea ).

H2O- 414,0 l

Mix tampon- 180,0 l

MgCl2 25mM - 90,0 l

dNTP (l mM fiecare) - 90,0 l

Primer forward - 30 l

Primer revers - 30 l

Polimeraza - 6,0 l = 1,0 U (5,0 U/ l)

Eprubetele se marcheaz în prealabil, conform probelor de ADN, care se ad uga în ele.

Solu ia Master Mix se repartizeaz în trei eprubete, marcate în prealabil, în alicote câte 28

l la 0 °C.

În eprubete se introduc câte 2 l de ADN la 0 °C.

Punctele 1-3 se repet de 10 ori.

Produsele de amplificare se separ în gel de agaroz de 2% i se coloreaz cu etidiu

bromid. În cazul absen ei inser iei (D) se produce fragmentul de 190 pb, iar în cazul prezen ei (I)

- se produce fragmentul de 490 pb.

Amplificarea probelor de ADN uman cu primerii pentru determinarea polimorfismului

A1166C al genei AGTR-l forward i revers.

AGTR-l-Lforward:5'CTGGCTCCTTGCTGGTGTGG3’

AGTR-l -R revers:5' GGGCAAGCGTATATTTTCTGGTG 3’

Condi ii de amplificare solu ie: pentru o reac ie în 30 l de solu ie.

H2O - 13,8 l

5x Mix tampon - 6,0 l

MgCl2 25mM - 3,0 l

dNTP (l mM fiecare) - 3,0 l

Primer forward - 1 l

70

Primer revers - 1 l

Polimeraza - 0,2 l = 1,0 U (5,0 U/ l)

ADN -2,0 l

Condi ii de amplificare cicluri:

95 °C - 3 min 1 ciclu

95 °C - 1 min

55 °C - 1 min 35 cicluri

72 °C - 1 min

72 °C - 7 min 1 ciclu

30 °C - 3 min

Master Mix pentru 13 probe de amplificare (solu ia se preg te te înainte de folosire la 0

°C i se p streaz în baie de ghea )

H2O - 179,4 l

5x Mix tampon -78 l

MgCl2 25 mM - 39 l

dNTP (l mM fiecare) - 39 l

Primer forward - 13 l

Primer revers - 13 l

Polimeraza - 2,6 l (5,0 U/ l)

Eprubetele se marcheaz în prealabil, conform probelor de ADN, care se ad ug în ele.

Solu ia Master Mix se repartizeaz în trei eprubete, marcate în prealabil, în alicote câte 28

l la 0 °C.

În eprubete se introduc câte 2 l de ADN la 0 °C.

Punctele 1-3 se repet de 10 ori.

Produsul de amplificare (15 l ) se trateaz cu enzima de restric ie Dde I (2 U/ l) timp de

12 ore la 37 0C.

Solu ia tampon pentru reac ia de restric ie cu Dde I:

6 mM tris HCL, pH 7,9

6 mM MgCl250 mM NaCl

1 mM DTT (ditiotreitol)

Produsele de restric ie se separ în gel de agaroz de 2% i se coloreaz cu etidiu bromid.

Amplificarea probelor de ADN uman cu primerii pentru determinarea polimorfismului

genei NOS Asp298Glu forward i revers.

NOS forward 5' AAGGCAGGAGACAGTGGATGGA 3’

71

NOS revers 5' CCCAGTCAATCCCTTTGGTGCTCA 3’

Condi ii de amplificare solu ie: pentru o reac ie în 30 l de solu ie.

H2O - 13,8 l

5 x Mix tampon - 6,0 l

MgCl225mM- 3,0 l

dNTP (lmM fiecare)-3,0 l

Primer forward — 1 l

Primer revers - 1 l

Polimeraza - 0,2 l = 1,0 U (5,0 U/ l)

ADN - 2 l

Condi ii de amplificare cicluri:

95 C - 3 min 1 ciclu

95 °C - 1 min

58 °C - 1 min 35 cicluri

72 °C - 2 min

72 °C - 7 min 1 ciclu

30 °C - 3 min

Master Mix pentru 30 probe de amplificare (solu ia se preg te te înainte de folosire la 0

°C i se p streaz în baie de ghea ).

H2O- 414,0 l Mix tampon- 180,0 l

MgCl2 25mM - 90,0 l

dNTP (lmM fiecare) - 90,0 l

Primer forward - 30 l

Primer revers - 30 l

Polimeraza - 6,0 l = 1,0 U (5,0 U/ l)

Eprubetele se marcheaz în prealabil, conform probelor de ADN, care se adaug în ele.

Solu ia Master Mix se repartizeaz în trei eprubete marcate în prealabil, în alicote câte 28

l la 0 °C.

În eprubete se introduc câte 2 l de ADN la 0 °C.

Punctele 1-3 se repet de 10 ori.

Produsul de amplificare (15 l ) se trateaz cu enzima de restric ie Mbo I (2 U/ l) timp de

12 ore la 37 0C.

Solu ia tampon pentru reac ia de restric ie cu Mbo I:

10 mM tris HCl, pH 7,9

10 mM MgCl2

72

50 mM NaCl

1 mM DTT

Produsele de restric ie se separ în gel de agaroz de 2% i se coloreaz cu etidiu bromid.

Amplificarea probelor de ADN uman cu primerii pentru determinarea polimorfismului

genei NOS 4 a/b forward i revers.

NOS forward 5' TCTCTTGTGCTGTGGTCAT 3’

NOS revers 5' AGCCCTTCAGTCACCTGTA 3’

Condi ii de amplificare solu ie: pentru o reac ie în 30 l de solu ie.

H2O - 13,8 l

5 x Mix tampon - 6,0 l

MgCl225mM- 3,0 l

dNTP(lmM fiecare)-3,0 l

Primer forward — 1 l

Primer revers - 1 l

Polimeraza - 0,2 l = 1,0 U (5,0 U/ l)

ADN - 2 l

Condi ii de amplificare cicluri:

95 C - 3 min 1 ciclu

95 °C - 1 min

58 °C - 1 min 35 cicluri

72 °C - 2 min

72 °C - 7 min 1 ciclu

30 °C - 3 min

Master Mix pentru 30 probe de amplificare (solu ia se preg te te înainte de folosire la 0

°C i se p streaz în baie de ghea ).

H2O- 414,0 lMix tampon- 180,0 l

MgCl2 25mM - 90,0 l

dNTP (lmM fiecare) - 90,0 l

Primer forward - 30 l

Primer revers - 30 l

Polimeraza - 6,0 l = 1,0 U (5,0 U/ l)

Eprubetele se marcheaz în prealabil, conform probelor de ADN, care se adaug în ele.

Solu ia Master Mix se repartizeaz în trei eprubete marcate în prealabil, în alicote câte 28

l la 0 °C.

În eprubete se introduc câte 2 l de ADN la 0 °C.

73

Punctele 1-3 se repet de 10 ori.

Produsele de amplificare se separ în gel de agaroz de 2% i se coloreaz cu etidiu

bromid.

Amplificarea probelor de ADN uman cu primerii pentru determinarea polimorfismului

VNTR al genei INS forward i revers.

INS 23S 5’-TGCCTGTCACCCAGATC-3’

INS 23M 5’-TGCCTGTCTCCCAGATC-3’

Condi ii de amplificare solu ie: pentru o reac ie în 30 l de solu ie.

H2O - 13,8 l

5x Mix tampon - 6,0 l

MgCl2 25mM - 3,0 l

dNTP(lmM fiecare)-3,0 l

Primer forward - 1 l

Primer revers - 1 l

Polimeraza - 0,2 l = 1,0 U (5,0 U/ l)

ADN - 2,0 l

Condi ii de amplificare cicluri:

95 °C - 3 min 1 ciclu

95 °C - 1 min

55 °C - 1 min 35 cicluri

72 °C - 1 min

72 °C - 7 min 1 ciclu

30 °C - 3 min

Master Mix pentru 50 probe de amplificare (solu ia se preg te te înainte de folosire la 0

°C i se p streaz în baie de ghea )

H2O - 690 l

5 x Mix tampon - 300 l

MgCl2 25 mM - 150 l

dNTP(l mM fiecare) - 150 l

Primer forward - 50 l

Primer revers - 50 l

Polimeraza - 10 l (5,0 U/ l)

Eprubetele se marcheaz în prealabil, conform probelor de ADN, care se adaug în ele.

Solu ia Master Mix se repartizeaz în eprubete marcate în prealabil, în alicote câte 28 l

la 0 °C.

74

În eprubete se introduc câte 2 l de ADN la 0 °C.

Punctele 1-3 se repet de 10 ori.

Produsul de amplificare (15 l ) se trateaz cu enzima de restric ie Pst I (2 U/ l) timp de

12 ore la 37 0C.

Solu ia tampon pentru reac ia de restric ie cu Pst I:

90 mM tris HCl, pH 7,5

10 mM MgCl2

50 mM NaCl

Produsele de restric ie se separ în gel de agaroz de 2% i se coloreaz cu etidiu bromid.

Amplificarea probelor de ADN uman cu primerii IRS1_2 forward i revers pentru

determinarea polimorfismului genei IRS-1.

IRS1_2U forward 5' CTTTCTCCACCCGCCGAGATG 3’

IRS1_2L revers 5' CGATTCCCGAGGCAAATTAAA 3’

Condi ii de amplificare solu ie: pentru o reac ie în 30 l de solu ie.

H2O-13,8 l

5x Mix tampon - 6,0 l

MgCl2 25mM - 3,0 l

dNTP(l mM fiecare) - 3,0 l

Primer forward - 1 l

Primer revers - 1 l

Polimeraza - 0,2 l = 1,0 U (5,0 U/ l)

ADN-2,0 l

Condi ii de amplificare cicluri:

95 °C - 3 min 1 ciclu

95 °C - 1 min

52 °C - 1 min 35 cicluri

72 °C - 1 min

72 °C - 7 min 1 ciclu

30 °C - 3 min

Master Mix pentru 50 probe de amplificare (solu ia se preg te te înainte de folosire la 0

°C i se p streaz în baie de ghea ).

H2O-690 l

5x Mix tampon - 300 l

MgCl2 25mM - 150 l

dNTP(l mM fiecare) - 150 l

75

Primer forward - 50 l

Primer revers - 50 l

Polimeraza - 10 l (5,0 U/ l)

Eprubetele se semneaz în prealabil, conform probelor de ADN, care se adaug în ele.

Solu ia Master Mix se repartizeaz în cinci eprubete semnate în prealabil, în alicote a câte

26,7 l la 0 °C.

În eprubete se introduc câte 2 l de ADN la 0 °C.

Punctele 1-3 se repet de 10 ori.

Produsul de amplificare (15 l ) se trateaz cu enzima de restric ie Hinf I (2 U/ l) timp de

12 ore la 37 0C.

Solu ia tampon pentru reac ia de restric ie cu Hinf I:

6 mM tris HCl, pH 7,5

6 mM MgCl250 mM NaCl

1 mM DTT

Produsele de restric ie se separ în gel de agaroz de 2% i se coloreaz cu etidiu bromid.

Amplificarea probelor de ADN uman cu primerii pentru determinarea polimorfismului

genei IL-6 forward i revers.

IL-6 forward 5' GGAGTCACACACACTCCACCT3’

IL-6 revers 5' CTGATTGGAAACCTTATTAAG 3’

Condi ii de amplificare solu ie: pentru o reac ie în 30 l de solu ie.

H2O - 13,8 l

5 x Mix tampon - 6,0 l

MgCl225mM- 3,0 l

dNTP(lmM fiecare)-3,0 l

Primer forward - 1 l

Primer revers - 1 l

Polimeraza - 0,2 l = 1,0 U (5,0 U/ l)

ADN - 2 l

Condi ii de amplificare cicluri:

95 C - 3 min 1 ciclu

95 °C - 1 min

58 °C - 1 min 35 cicluri

72 °C - 2 min

72 °C - 7 min 1 ciclu

76

30 °C - 3 min

Master Mix pentru 30 probe de amplificare (solu ia se preg te te înainte de folosire la 0

°C i se p streaz în baie de ghea ).

H2O- 414,0 lMix tampon- 180,0 l

MgCl2 25mM - 90,0 l

dNTP (lmM fiecare) - 90,0 l

Primer forward - 30 l

Primer revers - 30 l

Polimeraza - 6,0 l = 1,0 U (5,0 U/ l)

Eprubetele se marcheaz în prealabil, conform probelor de ADN, care se adaug în ele.

Solu ia Master Mix se repartizeaz în cinci eprubete semnate în prealabil, în alicote a câte

28 l la 0 °C.

În eprubete se introduc câte 2 l de ADN la 0 °C.

Punctele 1-3 se repet de 10 ori.

Produsul de amplificare (15 l ) se trateaz cu enzima de restric ie Mse I (2 U/ l) timp de

12 ore la 37 0C.

Solu ia tampon pentru reac ia de restric ie cu Mse I:

6 mM tris HCl, pH 7,5

6 mM MgCl250 mM NaCl

1 mM DTT

Produsele de restric ie se separ în gel de agaroz de 2% i se coloreaz cu etidiu bromid.

Metode statistice

Prelucrarea statistic a rezultatelor ob inute s-a efectuat cu pachetele de programe

statistice SAS i SPSS-10, prin metode de analiz varia ional . Dependen ele statistice dintre

parametrii calitativi s-au prezentat prin tabele de contingen , iar pentru verificarea ipotezei de

independen a liniilor i coloanelor s-au folosit criteriile ² i, în cazurile în care a fost

recomandabil - criteriul U-Fisher. Diferen ele au fost considerate statistic semnificative la

valoarea probabilit ii p < 0,05. Valorile p situate între 0,05 i 0,1 au fost interpretate ca

indicatori de tendin e. Pentru estimarea diferen elor dintre mediile a dou loturi s-a utilizat

criteriul t-Student. A fost aplicat modulul de statistic parametric cu estimarea intervalului de

confiden (CI) 95%. Valorile p < 0,05 au fost considerate ca statistic semnificative. Valorile p

situate între 0,05 i 0,1 au fost interpretate ca indicatori de tendin e.

77

STRUCTURA STUDIULUI.

Caracteristica loturilor de studiu

Lotul general

Vârsta medie a persoanelor, luate în studiu, din lotul general a constituit 48,91 ± 0,46 ani.

Conform indicilor demografici, participan ii în studiu (n=1025) s-au repartizat în modul ce

urmeaz . Din num rul total de 1025 de participan i, b rba i - 288 (28,1%), femei - 737 (71,9%);

tori i - 780 (76,1%), nec tori i - 245 (32,9%). Dup nivelul de studii participan ii s-au

repartizat: f studii - 55 (5,8%), studii primare - 312 (33,1%), studii medii (10 clase de studii

colare) - 234 (24,8%), studii medii speciale i superioare (posesori ai diplomei de absolvire a

colegiului sau universit ii) - 343 (36,3%). La întrebarea privind angajarea în câmpul muncii s-au

înregistrat 927 r spunsuri (1025 anchete). Persoanele neangajate în câmpul muncii i pensionarii

au constituit 434 (46,9%), muncitorii i fermierii - 283 (30,5%) i func ionarii - 210 (22,7%)

78

Caracteristica demografic a pacien ilor din lotul studiat este prezentat în tabelul 3.

Tabelul 3

Caracteristica demografic a lotului de studiu.

Parametrul Num rul absolut Ponderea (%)Sex

rba i 288 28,1femei 737 71,9Statuts maritalnec torit 245 32,9

torit 780 76,1Educa ie

studii 55 5,8studii primare 312 33,1studii medii 234 24,8colegiu/universitate 343 36,3Angajare în câmpul muncii (n = 927)neangajat/pensionar 434 46,9muncitor/fermier 283 30,5func ionar 210 22,7

Datele morfometrice au inclus masa corporal , talia, circumferin a abdomenului m surat

la nivelul ombilicului, circumferin a coapsei m surat la nivelul treimii medii, calcularea

raportului abdomen/coaps , calcularea indexului masei corporale (IMC), calculat prin formula

Quetelet ca raport al masei corporale (kg) înmul ite cu 10000, împ it la talia (în cm) la p trat

M(kg)/T2(m)2. Estimarea datelor morfometrice a participan ilor în studiu a relevat urm toarele

valori (M±m): masa corporal 76,68±0,50 kg, talia 166,27±0,26 cm, circumferin a abdomenului

91,85±0,46 cm, circumferin a coapsei 105,33±0,40 cm, raportul abdomen/coapsa 0,92±0,03 cm

i IMC 27,72 ± 0,17 kg/m2. Datele privind parametrii morfometrici în lotul de studiu sunt

prezentate în tabelul 4.

Tabelul 4

Caracteristica lotului de studiu, conform datelor morfometrice.

Parametrul Valorile medii (M ± m)

Masa corporal (kg) 76,68 ± 0,50

Talia (cm) 166,27 ± 0,26

Circumferin a abdomenului (cm) 91,85 ± 0,46

Circumferin a coapsei (cm) 105,33 ± 0,40

Raportul abdomen/coaps 0,92 ± 0,03

Indexul masei corporale (kg/m²) 27,72 ± 0,17

Estimarea factorilor comportamentali, care manifest leg tura cu riscul sporit de

79

obezitate, diabet zaharat de tipul 2 i afec iuni cardiovasculare, a inclus evaluarea nivelului de

consum al produselor vegetale, a fumatului, a consumului de alcool i a nivelului de activitate

fizic . La întrebarea cu privire la consumul de legume i fructe s-au înregistrat 1018 r spunsuri

din 1025 anchete (99,32%). R spunsurile s-au repartizat în modul ce urmeaz : consum legume

i fructe mai rar de 1 dat pe s pt mân - 17 participan i (1,7%), cel pu in 1 dat pe s pt mân -

101 (9,9%), 3–5 ori pe s pt mân - 355 (34,9%), în fiecare zi - 545 (53,5%) de participan i care

au r spuns la întrebare.

În ceea ce prive te fumatul s-au înregistrat 1021 de r spunsuri din totalul de 1025 anchete

(99,61%). Au raportat, c sunt fum tori în prezent 139 (13,6%) de participan i i c au fumat în

trecut - 33 (3,2%). Nefum tori s-au dovedit a fi 849 (83,2%) de responden i. Din 169 de

spunsuri referitor la durata fumatului, s-a remarcat durat mai pu in de 1 an în 26 de cazuri

(15,4%), durat de 1–10 ani - în 58 (34,3%) i mai mult de 10 ani - în 85 (50,3%) de cazuri.

Rata r spunsurilor la întrebarea cu privire la consumul de alcool a constituit 1021 din

totalul de 1025 anchete (99,61%). Din num rul total de 1021 de responden i, 560 (54,8%) au

constatat c practic nu consum alcool, 292 (28,6%) - consum o dat în lun , 148 (14,5%) -

consum o dat în s pt mân i 21 (2,1%) - consum alcool zilnic.

La întrebarea referitor la nivelul de activitate fizic s-au recep ionat 1007 r spunsuri din

1025 anchete distribuite, rata de r spuns fiind de 98,24%. Au relatat, c nu practic activitate

fizic sau practic la un nivel minim 381 (37,8%) de responden i, practic activitate fizic mai

pu in de 30 minute pe zi - 120 (11,9%), timp de 30 – 60 minute pe zi - 134 (13,3%) i activitate

fizic cu o durat mai mare de 60 minute pe zi a fost relatat de 372 (36,9%) de responden i.

Rezultatele estim rii factorilor comportamentali sunt prezentate în tabelul 5.

În scopul estim rii sarcinii ereditare la pacien ii din lotul de studiu, s-a evaluat prezen a

afec iunilor cardiovasculare, a hipertensiunii arteriale, a diabetului zaharat i a afec iunilor renale

la rudele de gradul 1 ale acestora. Ratele de r spuns la întreb rile men ionate au constituit: 981

(95,70%), 992 (96,78%), 978 (95,42%) i 980 (95,61%), respectiv. Afec iuni cardiovasculare la

rudele de gradul 1 au relatat 333 (33,9%), rude de gradul 1 cu hipertensiune arterial au

men ionat 498 (50,2%), existen a rudelor de gradul 1 cu diabet zaharat au comunicat 157

(16,1%) i afec iuni renale la rudele apropiate au relatat 209 (21,3%) de responden i. Datele cu

privire la prezen a afec iunilor men ionate la rudele apropiate ale pacien ilor din lotul de studiu

sunt prezentate în tabelul 6.

80

Tabelul 5

Caracteristica lotului de studiu, conform factorilor comportamentali de risccardiovascular.

Parametrul Num rul absolut despunsuri în anchete

Ponderea(%)

Caracterul de alimenta ie(consum de legume i fructe)

1018

mai rar de1 dat /s pt mân

17 1,7

1 dat /s pt mân 101 9,93-5 ori/s pt mân 355 34,9în fiecare zi 545 53,5nu au indicat 7 0,7

Fumatul 1021fum tor la moment 139 13,6fum tor în trecut 33 3,2nu fumeaz , nici nu a fumat 849 83,2nu au r spuns 4 0,4Durata fumatului 169mai pu in de 1 an 26 15,41 – 10 ani 58 34,3mai mult de 10 ani 85 50,3nu au r spuns 2 1,1Consumul de alcool 1021nu consum 560 54,8o dat în lun 292 28,6o dat în s pt mân 148 14,5o dat în zi 21 2,1nu au r spuns 4 0,4Activitatea fizic 1007nu practic deloc 381 37,8mai pu in de 30 min/zi 120 11,930 – 60 min/zi 134 13,3mai mult de 60 min/zi 372 36,9nu au r spuns 18 1,7

Pentru estimarea preliminar a prezen ei patologiilor relevante scopurilor prezentului

studiu, în chestionar au fost incluse întreb rile care ineau de cuno tin ele pacien ilor referitoare

la bolile prezente la ei la momentul includerii în studiu i privind tratamentele administrate în

acel moment. Din totalul de 1007 r spunsuri primite (rata de r spuns 98,24%), 384 (38,1%) de

responden i au comunicat c sufer de boli renale cronice. Dintr-un total de 1000 de r spunsuri

valide (rata de r spuns 97,56%), 125 (12,5%) au relatat c sufer de diabet zaharat. Din 1010

81

spunsuri ob inute (rata de r spuns 98,54%), 480 (47,5%) constatau c sufer de hipertensiune

arterial .

Tabelul 6

Caracteristica lotului de studiu, conform factorilor ereditari de risc cardiovascular,de diabet zaharat tip 2 i de boli renale cronice.

Parametrul Num rul absolut despunsuri în anchete

Ponderea (%)

Afec iuni cardiovasculare la rudele de gradul 1spunsuri total 981 100spunsuri pozitive 333 33,9

Hipertensiune arterial la rudele de gradul 1spunsuri total 992 100spunsuri pozitive 498 50,2

Diabet zaharat la rudele de gradul 1spunsuri total 978 100spunsuri pozitive 157 16,1

Afec iuni renale la rudele de gradul 1spunsuri total 980 100spunsuri pozitive 209 21,3

Prezen a altor afec iuni cardiovasculare au relatat 253 (25,2%) din totalul de 1002

responden i, rata de r spuns constituind 97,76% (tabelul 7).

Tabelul 7

Prevalen a afec iunilor cardiovasculare, renale i a diabetului zaharatla pacien ii din lotul de studiu.

Boli asociate Num rul anchetelorvalide

Num rul absolut Ponderea (%)

Afec iuni renalecronice

1007 384 38,1

Diabet zaharat 1000 125 12,5Hipertensiune

arterial1010 480 47,5

Alte afec iunicardiovasculare

1002 253 25,2

Din totalul de 1025 de pacien i la momentul chestion rii 78 (7,6%) au relatat, c

administreaz tratament pentru afec iuni renale, 102 (10%) - tratament pentru diabet zaharat, 337

(32,9%) administrau tratament pentru hipertensiune arterial i 90 (8,8%) - pentru alte afec iuni

cardiovasculare (tabelul 8).

82

Tabelul 8

Ponderea pacien ilor din lotul de studiu afla i sub tratamentpentru diferite maladii (n = 1025)

Tratamentul curentpentru bolile

asociate

Num rul anchetelorvalide

Num rul absolut Ponderea (%)

Afec iuni renalecronice

1025 78 7,6

Diabet zaharat 1025 102 10,0Hipertensiune

arterial1025 337 32,9

Alte afec iunicardiovasculare

1025 90 8,8

Lotul pacien ilor hipertensivi

Pentru caracterizarea clinic a sindromului metabolic la hipertensivi i studierea

frecven ei alotipurilor genelor de interes au fost selecta i 201 pacien i hipertensivi, 79 b rba i i

122 femei cu vârste cuprinse între 18 i 79 ani, vârsta medie constituind 55,47 ± 0,84 ani.

Hipertensivi au fost considera i pacien ii cu diagnosticul confirmat de hipertensiune arterial în

baza m sur rilor consecutive ale valorilor tensionale în cadrul a dou i mai multe vizite la

medicul de familie, care administreaz tratament antihipertensiv independent de nivelul tensiunii

arteriale la momentul includerii în studiu.

Valorile tensionale sistolice au constituit în medie 161,85 ± 2,68 mm Hg, iar valorile

diastolice 96,09 ± 1,39 mm Hg. Indexul masei corporale în medie în lot - 30,31 ± 0,37 kg/m2.

Nivelul de glicemie a jeun a constituit 5,81 ± 0,18 mmol/l. Concentra iile serice de colesterol

total, trigliceride, HDL-colesterol i LDL-colesterol fiind 5,19 ± 0,08; 1,51 ± 0,08; 1,36 ± 0,05;

3,25 ± 0,14 (mmol/l), respectiv. Valorile medii ale parametrilor de baz în lotul studiat sunt

prezentate în tabelul 9.

Reparti ia pacien ilor din lotul de studiu, conform scal rii parametrilor examina i, este

prezentat în tabelul 10. Valori dep ind nivelele optime ale TA s-au constatat la 94,9% din

pacien i, valori normale i normale ridicate – la 21,2% din pacien i, iar valori clasificate ca fiind

hipertensiune arterial – la 78,7%. Glicemia în limitele valorilor optime s-a depistat la 64,4% de

pacien i, în limitele 5,6–7,0 mmol/l – la 20,9% i dep ind 7,0 mmol/l – la 14,7% de pacien i.

Diagnosticul de diabet zaharat, confirmat anterior, s-a constatat la 24,9% de pacien i. Obezitatea

visceral s-a constatat la 91,3% din pacien ii lotului. Concentra ii, dep ind nivelele optime, de

colesterol total s-au identificate în 57,1%, iar de trigliceride sangvine – în 35,3% din cazuri

Microalbuminuria s-a înregistrat la 94,3% din pacien i, iar la 5,7% - proteinurie.

83

Tabelul 9

Valorile medii ale parametrilor de baz în lotul de studiu.

Parametrul M mVârst (ani) 55,47 0,84TAs (mm Hg) 161,85 2,68TAd (mm Hg) 96,09 1,39IMC (kg/m2) 30,31 0,37Glucoz matinal (mmol/l) 5,81 0,18Colesterol total (mmol/l) 5,19 0,08Trigliceride (mmol/l) 1,51 0,08HDL-colesterol (mmol/l) 1,36 0,05LDL-colesterol (mmol/l) 3,25 0,14Albuminurie (mg/l) 17,43 1,56Proteina C-reactiv (U) 0,21 0,10

Tabelul 10

Grada iile parametrilor selectivi la pacien ii din lotul de studiu (n=201).Parametrul Criteriul de stratificare Ponderea (%)

Tensiunea arterial Valori optime (<130/85 mm Hg) 5,1Valori dep ind nivelele optime ( 130/85 mm Hg) 94,9Total 100Valori normale i normale ridicate (<140/90 mm Hg) 21,2HTA gr I 33,8HTA gr II 11,1HTA gr III 33,8Total 100

Glucoza bazal < 5,6 mmol/l 64,45,6 – 7,0 mmol/l 20,9> 7,0 mmol/l 14,7Total 100inclusiv diagnostic de diabet zaharat confirmat anterior 24,9

Obezitate visceral Absent . Circumferin a abdomenului B < 94 cm; F < 80 cm 8,7Prezent . Circumferin a abdomenului B 94 cm; F 80 cm 91,3Total 100

Colesterol total Nivelul optim (< 5,0 mmol/l) 42,9Nivelul dep ind valorile optime ( 5,0 mmol/l) 57,1Total 100

Trigliceride < 1,7 mmol/l 64,7 1,7 mmol/l 35,3

Total 100Albuminurie (urinanocturn )

< 30,0 mg/l 94,3

30,0 – 299,9 mg/l 5,7Total 100

Pentru analiza comparativ pacien ii au fost repartiza i în dou loturi în baza criteriilor

IDF (2005): hipertensivi cu sindrom metabolic (HTA cu SM) i hipertensivi f sindrom

metabolic (HTA f SM). În Tabelul 11 se prezint ponderea pacien ilor din ambele loturi cu

84

criterii pozitive ale SM.

Tabelul 11

Reparti ia num rului de criterii pozitive ale diagnosticuluisindromului metabolic în loturile de studiu.

Num rul criteriilor pozitive HTA SM

HTAcu SM

p

% %0 11,43 0,00 <0,0011 70,00 0,00 <0,0012 14,29 63,36 <0,0013 4,29 36,64 <0,001

Total 100 100În ambele loturi pacien ii nu se deosebeau dup vârst , sex, nivelul de studii, caracterul

ocupa iei, statusul de fum tor, frecven a consumului de b uturi alcoolice, gradul efortului fizic

cotidian.

Tabelul 12

Rezultatele analizei comparative a ponderii parametrilor selecta iîn loturile HTA cu SM i HTA f SM.

HTA f SM

(%)

HTA cu SM

(%)p

< 130/85 mm Hg 14,93 0,00 <0,001Valorile tensionale 130/85 mm Hg 85,07 100 <0,001

Total 100 100Valori TA normale 31,34 16,03 <0,05

HTA gr 1 23,88 38,93 <0,05HTA gr II 11,94 10,69 >0,05Gradele de HTAHTA gr III 32,84 34,35 >0,05

Total 100 1000 26,56 0,00 <0,001Circumferin a abdomenului

B 94 cm; F 80 cm 1 73,44 100 <0,001

Total 100 1000 91,8 51,54 <0,001Glucoza sangvina >5,6 mmol/l1 8,2 48,46 <0,001

Total 100 1000 88,57 36,64 <0.001Glucoza >5,6 mmol/l i/sau diabet zaharat1 11,43 63,36 <0.001

Total 100 100< 5,0 mmol/l 78,69 26,15 <0.001Colesterol total

5,0 mmol/l 21,31 73,85 <0.001Total 100 100

Loturile se deosebeau statistic semnificativ dup ponderea pacien ilor cu valori tensionale

dep ind nivelele optime. Valori TA normale i normale ridicate se înregistrau de circa dou ori

85

mai rar în lotul HTA cu SM. Totodat , în acest lot predominau pacien ii cu HTA gradul 1,

diferen a pentru HTA gradele II i III fiind nesemnificativ . Loturile se deosebeau statistic

concludent dup ponderea pacien ilor cu circumferin a m rit a abdomenului, ponderea

pacien ilor cu glicemie bazal dep ind nivelul optim, ponderea pacien ilor cu concentra ii de

colesterol total dep ind cele optime, precum i dup ponderea pacien ilor cu glicemie dep ind

nivelele optime sau cu diagnostic de diabet zaharat confirmat anterior. Rezultatele analizei

comparative sunt prezentate în tabelul 12

Lotul de pacien i hipertensivi inclu i în studiul cu insulinorezisten

Lotul l-au constituit 50 de pacien i hipertensivi, 15 b rba i i 35 femei cu vârste cuprinse

între 22 i 73 de ani. Vârsta medie (M±SD) a constituit 55,3 ± 13,58 ani. Valorile medii ale

datelor morfometrice principale i valorile tensionale medii în lot sunt prezentate în tabelul 13.

Tabelul 13.

Datele morfometrice i valorile tensionale înlotul de pacien i hipertensivi inclu i în studiul de insulinorezisten .

Indicii M m SD

Vârsta pacientului (ani) 55,30 1,92 13,58Masa corporal (kg) 79,96 2,18 15,42Circumferin a abdomenului (cm) 99,66 1,56 11,05Talia (cm) 166,18 0,92 6,54Circumferin a coapsei (cm) 102,02 1,58 11,19IMC (kg/m2) 28,97 0,77 5,45Raportul abdomen/coaps 0,98 0,00 0,01TA sistolic (mm Hg) 152,20 2,86 20,23TA diastolic (mm Hg) 93,00 1,17 8,27

Lotul de pacien i cu hipertensiune arterial de gradele II i III

În lot au fost inclu i 77 de pacien i din lotul studiat, 32 b rba i i 45 femei cu vârste

cuprinse între 33 i 79 ani, afla i la eviden a medicului cardiolog în Clinica universitar de

asisten medical primar , care au fost examina i detaliat clinic i paraclinic, în conformitate cu

recomand rile ESH/ESC de conduit a pacien ilor cu hipertensiune arterial (2007) [257] i ale

Protocolului clinic na ional „Hipertensiunea arterial ” (2008) [412]. Valorile medii ale indicilor

selecta i sunt prezentate în tabelul 14.

86

Tabelul 14

Valorile medii ale indicilor selecta i în lotul de pacien icu hipertensiune arterial de gradele II i III.

Indicii M SDVârsta (ani) 57,91 10,10TAs (mm Hg) 202,07 26,86TAd (mm Hg) 114,47 19,67Talia (cm) 166,41 8,38Masa (kg) 87,12 16,61Circumferin a abdomenului (cm) 104,43 13,64Circumferin a bra ului (cm) 33,04 6,75Circumferin a coapsei (cm) 52,77 7,80Raportul abdomen/coaps 2,02 0,43IMC (kg/m2) 31,44 5,42Uree (mmol/l) 5,61 1,84Colesterol total (mmol/l) 5,59 1,21LDL-colesterol (mmol/l) 3,25 1,14HDL-colesterol (mmol/l) 1,36 0,38Trigliceride (mmol/l) 1,51 0,68Fibrinogen (g/l) 3,91 0,92

CAPITOLUL III. PREVALEN A DEREGL RILOR DIN COMPONEN A

SINDROMULUI METABOLIC, CONFORM ADRESABILIT II.

Scopul acestui compartiment al lucr rii const în estimarea prevalen ei componentelor

sindromului metabolic i a sindromului metabolic ad integrum la pacien ii din sectorul de

asisten medical primar dup adresabilitate. În prezentul studiu s-a utilizat clasificarea

sindromului metabolic în defini ia IDF, gra ie faptului, c aceasta con ine date etnic specifice

referitor la diagnosticul obezit ii abdominale i nu necesit realizarea clamp-testului euglicemic,

care este dificil în condi ii de ambulatoriu. A adar, aceasta clasificare poate fi implementat i

în condi iile institu iilor de asisten medical primar . Adi ional, rezultatele cercet rilor

anterioare au demonstrat, c clasificarea IDF prezint o sensibilitate mai înalt în depistarea SM

[136, 176], iar SM, identificat în baza defini iilor NCEP/ATP III, AHA [NCEP/ATP III

revizuit ] i IDF, a prezint un poten ial similar predictiv pentru mortalitatea cardiovascular

[217] i diabetul zaharat de tipul 2 [174]. În etapa studiului prevalen ei SM, din considerentele

accesibilit ii, componentul „lipidic” a fost estimat dup nivelul colesterolului total sanguin, ceea

ce a constituit elementul de modificare a clasifica iei în prezentul studiu.

Prevalen a obezit ii abdominale în lotul de studiu.

Gradul de obezitate s-a estimat folosind indexului masei corporale (IMC), calculat ca

raport al masei corporale (kg) la circumferin a taliei (m) la p trat G(kg)/I2(m)2. Subponderali au

87

fost considerate persoanele cu valori ale IMC sub 18,50 kg/m2. Normoponderali - cu IMC în

intervalul de 18,50 i 24,99 kg/m2; supraponderali – pacien ii cu valori ale IMC de 25,00–29,99

kg/m2 i obezi - pacien ii cu valori ale IMC de 30,00 kg/m2 i mai mari. S-a utilizat clasificarea

urm toare a gradelor de obezitate: gradul I - pentru pacien ii cu IMC în intervalul de 30,0 –

34,99 kg/m2; gradul II - pentru pacien ii cu IMC în intervalul 35,00 – 39,99 kg/m2; gradul III -

pentru pacien ii cu IMC ≥40 kg/m2. Rezultatele estim rii prevalen ei obezit ii sunt prezentate în

tabelul 15.

Tabelul 15

Reparti ia valorilor indexului masei corporale în lotul de studiu (n = 1005).

Valoarea IMC (kg/m2) Num rul absolut Ponderea (%)< 18,50 21 2,1

18,50 – 24,99 293 29,225,00 – 29,99 370 36,830,00 – 34,99 232 23,135,00 – 39,99 68 6,8

> 40,00 21 2,1

Circumferin a abdominal s-a m surat la nivelul ombilicului. Prezen a obezit ii

abdominale se estima dup criteriile IDF (2005), conform c rora pentru europoizi obezitatea

abdominal se constat începând cu valorile circumferin ei abdominale 94 cm la b rba i i 80

cm la femei. Rezultatele sunt prezentate în tabelul 16.

Tabelul 16

Prevalen a obezit ii abdominale în lotul de studiu (n = 947).

Obezitate abdominal Num rul absolut Ponderea (%)Prezent 679 71,7Absent 268 28,3

Prevalen a tensiunii arteriale sporite în lotul studiat.

Valorile tensionale au fost m surate la pacien i în condi ii standard de 2 ori cu interval de

2-3 minute. Datele cu privire la valorile tensionale întâmpl toare la pacien ii din lotul de studiu

sunt prezentate în tabelul 17.

Tabelul 17

Reparti ia valorilor tensionale la pacien ii din lotul de studiu (n = 994).

Valorile tensionale Num rulabsolut

Ponderea(%)

Normale i optime TAs 129 mm Hg i TAd 84 mm Hg 381 38,3Normale înalte TAs 130-139 mm Hg i/sau Ad 85-89 mm Hg 73 7,4Hipertensiune arterial suspectat TAs 140 mm Hg i/sauTAd 90 mm Hg

540 54,3

Total 994 100

88

Diagnosticul de hipertensiune arterial se constata în cazul în care în cadrul a dou i mai

multe vizite valorile tensionale înregistrate dep eau cifrele de 140/90 mm Hg. Dintr-un num r

total de 994 pacien i, la 512 (51,5%) se înregistrau valori tensionale în limite normale.

Diagnosticul de hipertensiune arterial a fost confirmat la 482 (48,5%) de pacien i, inclusiv la

389 (39,1%) - hipertensiune arterial gradul I, la 75 (7,5%) - gradul II i la 18 (1,8%) pacien i -

gradul III. Diagnosticul de hipertensiune sistolic izolat a fost confirmat la 80 (8,0%) de

pacien i. Datele privind reparti ia pacien ilor hipertensivi, conform gradelor de hipertensiune

arterial , sunt prezentate în tabelul 18.

Tabelul 18

Reparti ia pacien ilor hipertensivi, conform gradelor de hipertensiune arterial (n = 994)

Gradul de hipertensiune arterial Num rulabsolut

Ponderea(%)

Normotensivi TAs 139 mm Hg i TAd 89 mm Hg 512 51,5Hipertensivi (HTA confirmat prin 2 i mai multe m sur ri) 482 48,5Din eiHTA gradul I TAs 140 – 159 mm Hg i/sau TAd 90 – 99 mm Hg 389 39,1HTA gradul II TAs 160 – 179 mm Hg i/sau TAd 100 – 109 mm Hg 75 7,5HTA gradul III TAs 180 mm Hg i/sau TAd 110 mm Hg 18 1,8Total 994 100Inclusiv cu hipertensiune sistolic izolat TAs 140 mm Hg iTAd < 90 mm Hg

80 8,0

Prevalen a deregl rilor metabolismului glucidic în lotul de studiu.

Analiza prevalen ei deregl rilor metabolismului glucidic la pacien ii din lotul de studiu a

relevat urm toarele. Dintr-un num r total de 992 de pacien i, 860 (86,7%) s-au dovedit a fi r

normoglicemici. Cu deregl ri de toleran a glucozei (glicemie a jeun în limitele 5,60 – 6,99

mmol/l) erau 49 (4,9%) pacien i, 83 (8,4%) de persoane prezentau valori ale glicemiei a jeun

dep ind 7,0 mmol/l, fiind considera i pacien i cu diabet zaharat. Rezultatele estim rii

concentra iilor de glucoz sangvin la pacien ii din lotul de studiu sunt prezentate în tabelul 19.

Tabelul 19

Prevalen a deregl rilor metabolismului glucidic în lotul de studiu.

Nivelul glicemiei (mmol/l) Num rul absolut Ponderea (%)< 5,60 860 86,7

5,60 – 6,99 49 4,9 7,0 83 8,4

Total 992 100

Prevalen a deregl rilor metabolismului lipidic în lotul de studiu.

Pentru evaluarea prevalen ei deregl rilor metabolismului lipidic la pacien i, din motivul

accesibilit ii tehnice i economice, în calitate de indicator surogat s-a determinat concentra ia de

colesterol total în sânge. Concentra ia de colesterol total în sânge s-a determinat la 989 pacien i.

89

Valorile concentra iilor de colesterol sanguin mai mici sau egale cu 5 mmol/l s-au înregistrat la

672 (67,9%) de pacien i. Valori de colesterol sanguin cuprinse între 5,0 i 6,5 mmol/l s-au

constatat la 244 (24,7%), iar dep ind 6,5 mmol/l (tabelul 20) - la 73 (7,4%) pacien i din lotul de

studiu.

Tabelul 20

Prevalen a hipercolesterolemiei în lotul de studiu.

Concentra ia colesterolului sanguin (mmol/l) Num rul absolut Ponderea (%) 5,0 672 67,9

5,0 – 6,5 244 24,7> 6,5 73 7,4Total 989 100

Prevalen a microalbuminuriei în lotul de studiu.

Microalbuminuria este considerat drept indicator al disfunc iei endoteliale în diabet

zaharat, hipertensiune arterial i în afec iunile renale cronice. În prezentul studiu acest indicator

a fost estimat prin dou metode: în urina nocturn i prin intermediul calcul rii raportului

albumina/creatinina [7, 304].

Evaluarea microalbuminuriei la un total de 985 de pacien i atest valori de la 0 pân la

29,99 mg/l la 796 (80,8%) de pacien i, iar microalbuminurie (valori ale albuminuriei de la 30,00

pân la 299,99 mg/l) - la 188 (19,1%) de pacien i. Numai la un pacient (0,1%) s-a înregistrat

albuminurie dep ind 300,00 mg/l. Verificarea microalbuminuriei calculând raportul

albumin /creatinin a relevat valori normale ale indicatorului (< 2,5 mg/mmol la b rba i i < 3,5

mg/mmol la femei) la 830 ( 84,3 %), iar valori sporite - la 155 ( 15,7 %) de persoane examinate

(tabelul 21).

Tabelul 21

Ponderea pacien ilor cu microalbuminurie (n = 985).

Metoda Valorile Num rul absolut Ponderea (%)0,00 – 29,99 796 80,8

30,00 – 299,99 188 19,1 300,00 1 0,1

Urina nocturn (mg/l)

Total 985 100,0Raportul

albumin /creatinin(mg/g)

< 2,5 b rba i< 3,5 femei

830 84,3

2,5 b rba i 3,5 femei

155 15,7

Total 985 100,0

adar, în lotul de studiu prevalen a obezit ii, conform OMS, a constituit 32,0%, a

obezit ii abdominale, conform IDF, – 71,7%; HTA de diferite grade s-a depistat la 48,5%, iar

90

HTA sistolic izolat – la 80% din pacien i. Valori ale glicemiei bazale dep ind nivelele optime

au fost înregistrate la 13,3% din pacien i, iar diabetul zaharat – în 8,4% de cazuri. Concentra ia

de colesterol total dep ind valorile optime s-a constatat la 32,1%, iar mai mare de 6,5 mmol/l –

la 7,4% din pacien ii lotului de studiu. Microalbuminuria estimat în urina nocturn s-a

diagnosticat la 19,1%, i prin metoda raportului albumin /creatinin - la 15,7% de pacien i.

Prevalen a asocierii componentelor sindromului metabolic.

În lotul de studiu a fost estimat prevalen a asocierii componentelor sindromului

metabolic. Dintr-un num r total de 928 cazuri analizate, asocierea valorilor tensionale dep ind

sau egale cu 130/85 mm Hg cu circumferin a normal a abdomenului s-a înregistrat la 92

(9,91%) de pacien i, iar asocierea valorilor tensionale 130/85 mm Hg cu obezitate abdominal

s-a constatat la 488 (52,59%) de pacien i, demonstrând o diferen statistic semnificativ ( 2 =

118,59; p < 0,001). Dependen similar s-a constatat i pentru leg tura gradului de

hipertensiune arterial cu obezitatea abdominal ( 2 = 72,44; p < 0,001). Este necesar de

men ionat, c aceasta dependen putea fi observat i la pacien ii cu hipertensiunea sistolic

izolat ( 2 = 72,13; p < 0,001).

Analiza asocierii circumferin ei abdomenului cu nivelul glicemiei a jeun la 918 pacien i a

relev valori ale glicemiei dep ind 6,0 mmol/l la 16 (1,85%) pacien i cu circumferin normal

a abdomenului i la 103 (11,22%) - cu circumferin abdominal m rit . Diferen a a fost statistic

semnificativ ( 2 = 13,48; p = 0,001).

Estimarea asocierii hipercolesterolemiei, identificate ca concentra ie a colesterolului

sanguin total mai mare de 5,0 mmol/l, cu circumferin a abdomenului la 915 pacien i atest

hipercolesterolemie în asociere cu circumferin a normal a abdomenului la 58 (6,34%) de

indivizi. Hipercolesterolemie în asociere cu circumferin a abdomenului m rit s-a înregistrat la

263 (28,74%) de pacien i din lotul de studiu, diferen a între loturi fiind statistic semnificativ ( 2

= 24,57; p < 0,001). În mod similar, în acest lot de pacien i a fost înregistrat leg tura statistic

semnificativ între gradul de m rire a circumferin ei abdomenului i gradul de

hipercolesterolemie ( 2 = 21,14; p < 0,001).

Prevalen a asocierii microalbuminuriei, determinate prin metoda direct în urina

nocturn , cu obezitatea abdominal s-a estimat la 913 pacien i. În rezultatul evalu rii asocierii

men ionate s-a constatat microalbuminurie în asociere cu circumferin normal a abdomenului

la 56 (6,13%), iar în asociere cu circumferin a abdomenului m rit - la 121 (13,25%) de pacien i

din lotul de studiu. Diferen a între loturi a fost statistic nesemnificativ . Prevalen a asocierii

microalbuminuriei, determinate prin metoda raportului albumin /creatinin cu obezitatea

abdominal a fost evaluat la 947 pacien i. La pacien ii cu circumferin a normal a abdomenului

valori de microalbuminurie dep ind nivelele normale au fost constatate în 53 (5,6%) de cazuri.

91

Valori de microalbuminurie dep ind nivelele normale au fost constatate în 90 (9,5%) de cazuri

cu obezitate abdominal , diferen a fiind statistic semnificativ ( 2= 6,37; p = 0,01).

Analiza asocierilor între hipertensiune arterial i hiperglicemie în loturile de pacien i

i cu obezitate abdominal a relevat urm toarele. La pacien ii f obezitate abdominal nu

s-a observat vre-o oarecare leg tur statistic semnificativ între prezen a hipertensiunii arteriale

i valorile glicemiei, îns în lotul de pacien i cu circumferin a abdominal m rit leg tura între

prezen a hipertensiunii arteriale i nivelul glicemiei demonstra o dependen statistic

semnificativ (n = 647; 2= 20,30; p < 0,001). Totodat , s-a constatat o leg tur statistic

semnificativ între prezen a valorilor sporite ale tensiunii arteriale i gradul de hiperglicemie (n =

964; 2= 34,84; p < 0,001).

Analiza leg turilor între prezen a hipertensiunii arteriale i nivelul de albuminurie în lotul

general (n = 957) nu a relevat leg turi statistic semnificative între parametrii examina i. Analiza

leg turilor existente între parametrii men iona i, în func ie de obezitatea abdominal , atest , c

leg turile între hipertensiunea arterial i nivelul de albuminurie, estimat în urina nocturn , nici

în lotul de persoane cu obezitate abdominal (n=639), nici în lotul celor cu circumferin a

abdominal normal (n=255), nu au fost statistic semnificative. Utilizarea raportului

albumin /creatinin a permis depistarea leg turii între prezen a hipertensiunii arteriale i nivelul

de albuminurie în lotul de pacien i f obezitate abdominal (n = 263; 2= 4,89; p = 0,0027),

îns în lotul de persoane cu obezitate abdominal aceasta leg tur nu a fost demonstrat .

Prevalen a sindromului metabolic în lotul de studiu.

Prevalen a sindromului metabolic în lotul studiat a fost estimat în baza defini iei IDF

(2005). Dintr-un num r total de 1025 (100%) de pacien i, 243 (23,7%) corespundeau criteriilor

IDF. Analiza prevalen ei sindromului metabolic în func ie de vârst i sex a relevat urm toarele.

În lotul de vârst pân la 30 de ani sindromul metabolic se depista la 6,0% de pacien i, la

persoanele de vârste cuprinse între 30 i 50 de ani – se constata la 14,8%, iar în lotul de vârst

peste 50 de ani acest sindrom se depista la 36,2% de pacien i. Diferen a dintre loturile comparate

s-a dovedit a fi statistic semnificativ ( 2 = 87,59; p < 0,001). Datele privind reparti ia

sindromului metabolic în loturile de vârste analizate în func ie de sex sunt prezentate în tabelul

22.

Tabelul 22

Reparti ia sindromului metabolic în loturile de vârste în func ie de sex.

Loturile devârste (ani)

rba i(%)

Femei(%)

Valoarea2

Valoareap

< 30 9,1 4,5 1,37 0,2430 – 50 20,8 12,6 3,77 0,05

> 50 28,5 39,2 4,95 0,03

92

Din datele prezentate în tabel se relev , c în lotul de vârst pân la 30 de ani diferen ele

dintre b rba i i femei, în ceea ce prive te prevalen a sindromului metabolic, nu sunt statistic

semnificative. În lotul de vârste cuprinse între 30 i 50 de ani, sindromul metabolic se depisteaz

circa de 2 ori mai frecvent la b rba i, aceasta diferen fiind statistic concludent (p = 0,05), iar

în lotul de vârst mai mare de 50 de ani acest sindrom se depisteaz statistic semnificativ mai

frecvent la femei (p = 0,03).

Este necesar de men ionat, c la pacien ii cu valori tensionale dep ind 130/85 mm Hg,

sindromul metabolic se constat statistic semnificativ mai frecvent, decât la pacien ii cu TA

130/85 mm Hg (n = 994; 38,33% vs 1,84%; 2 = 169,94; p < 0,001). La pacien ii cu valori ale

TA mai mari de 140/90 mm Hg SM se constata în 38,7% de cazuri, iar la normotensivi (TA <

140/90 mm Hg) – în 7,27% de cazuri (n = 994; 2=132,32; p<0,0001). Acela i tip de dependen

se constata pentru leg tura sindromului metabolic cu gradul de hipertensiune arterial . (n = 994;2 = 86,35; p < 0,001). Analiza factorilor individuali i ereditari în privin a leg turilor acestora cu

instalarea sindromului metabolic nu a relevat dependen a apari iei sindromului în func ie de

greutatea la na tere (n = 307; 2= 19,87; p = 0,87), îns a fost remarcat tendin de a avea o

greutatea mai mic la na tere la pacien ii cu sindrom metabolic. Sexul, de asemenea, nu a

demonstrat leg tur cu declan area sindromului metabolic. Nivelul de educa ie influen a

nesemnificativ asupra instal rii sindromului (n = 944; 2= 5,52; p = 0,14), îns nu i caracterul de

activitate la locul de munc (n = 927; 2= 3,33; p = 0,34). Caracterul alimenta iei, estimat prin

chestionare, a demonstrat doar o tendin slab de leg tur statistic cu dezvoltarea sindromului

metabolic în lotul de studiu (n = 1018; 2= 4,38; p = 0,22). Leg tura sindromului metabolic cu

factorul fumatului s-a dovedit a fi statistic semnificativ (n = 1021; 2= 8,98; p = 0,01).

Estimarea intensit ii expozi iei la un a a factor de risc, cum ar fi fumatul, a relevat tendin de

dezvoltare mai frecvent a sindromului la persoanele care fumau la moment, având o vechime

mai mare de fum tor (n = 168; 2= 7,40; p = 0,12). Nu s-a constat vre-o dependen între

prezen a sindromului metabolic i cantitatea de alcool consumat sistematic, precum i gradul de

activitate fizic raportat în anchete.

Analiza leg turilor instal rii sindromului metabolic cu factorii ereditari de risc al bolilor

cardiovasculare, diabet zaharat de tipul 2 i afec iuni renale a relevat urm toarele. Sindromul

metabolic avea tendin e de dezvoltare mai frecvent la persoanele cu anamneza eredocolateral

agravat de diabet zaharat (n = 978; 2= 2,52; p = 0,11). Prezen a afec iunilor renale cronice la

rudele de gradul 1 ale pacien ilor, de asemenea sporea probabilitatea de dezvoltare a sindromului

metabolic (n = 980; 2= 8,93; p = 0,003). Anamneza eredo-colateral agravat de hipertensiune

arterial sporea cu certitudine probabilitatea de dezvoltare a sindromului metabolic la probanzi

(n = 992; 2= 14,49; p < 0,001).

93

Microalbuminuria, determinat în urina nocturn , se constata statistic semnificativ mai

frecvent la pacien ii cu sindrom metabolic (n = 985; 2= 6,61; p = 0,01). În lotul de pacien i cu

sindrom metabolic valorile medii (M±m) ale microalbuminuriei au constituit 25,20 ± 1,38 mg/l,

iar în lotul de pacien ilor f acest sindrom - 20,92 ± 0,65 mg/l, diferen a fiind statistic

semnificativ (p = 0,005).

Rezultatele analizei leg turilor factorilor examina i cu prezen a sindromului metabolic la

pacien ii din lotul de studiu sunt prezentate în tabelul 23.

Tabelul 23

Leg turile statistice dintre factorii examina i i prezen a sindromului metabolic.Factorul Num rul de

observa ii(n)

Valoarea2

Valoareap

Greutatea la na tere 307 19,87 0,87Sexul 1025 0,49 0,49Nivelul de educa ie 944 5,52 0,14Caracterul activit ii profesionale 927 3,33 0,34Caracterul alimenta iei 1018 4,38 0,22Fumatul 1021 8,98 0,01Durata fumatului 169 1,31 0,52Consumul de alcool 1021 4,46 0,22Gradul de activitate fizic 1007 3,50 0,32Diabet zaharat la rudele de gr. 1 978 2,52 0,11Afec iuni renale cronice la rudele de gr. 1 980 8,93 0,003Hipertensiune arterial la rudele de gr. 1 992 14,49 < 0,001Alte maladii la rudele de gr. 1 981 1,10 0,30Microalbuminurie 985 6,61 0,01

adar, s-a constatat leg tura semnificativ între hipertensiune arterial i obezitate

visceral , inclusiv între obezitate visceral cu hipertensiune sistolic izolat . Obezitatea visceral

fiind cert legat cu hiperglicemia i gradul acesteia. Obezitatea visceral , de asemenea s-a

dovedit a fi veridic legat cu microalbuminuria, estimat dup raportul albumin /creatinin .

Hipertensiunea arterial a demonstrat o leg tur statistic veridic cu hiperglicemia în lotul

de pacien i cu obezitate visceral , îns nu i în lotul de pacien i cu circumferin a normal a

abdomenului. Leg tura între hipertensiunea arterial i microalbuminurie a fost statistic veridic

în lotul de pacien i f obezitate visceral , dar lipsea la pacien ii cu obezitate visceral .

Prevalen a sindromului metabolic, definit conform IDF (2005), a constituit 23,7% în lotul

general, 38,33% - în sublotul pacien ilor cu valori tensionale dep ind nivelele optime i 38,7% -

în sublotul de pacien i cu hipertensiune arterial . S-a observat o tendin nesemnificativ de

leg tur a caracterului de alimenta ie cu instalarea sindromului metabolic, precum i tendin a

sindromului metabolic de a se dezvolta mai frecvent la fum tori. Concomitent, s-a constatat

cre terea prevalen ei sindromului metabolic cu vârsta, fiind mai înalt la b rba i în lotul de vârst

30 – 50 de ani i la femei în lotul de vârst mai mare de 50 de ani.

94

Anamneza eredocolateral agravat în privin a diabetului zaharat, de regul , majoreaz

probabilitatea dezvolt rii sindromului metabolic la pacient. Anamneza eredocolateral agravat

în privin a HTA i a afec iunilor renale cronice cu certitudine spore te probabilitatea apari iei

SM la pacient.

În lotul de studiu microalbuminuria a demonstrat o leg tur statistic semnificativ cu

prezen a sindromului metabolic.

Tabelul 24

Valoarea prognostic a complexului de factori în dezvoltarea sindromului metabolicla pacien ii din lotul de studiu (n=1025).

Factorul Diagnosticul

negativ al

sindromului

metabolic

Diagnosticul

pozitiv al

sindromului

metabolic

Dimensiunile

lotului inclus în

analiz

fumat în

prezent

15,28% 8,26%

fumat în trecut 2,82% 4,55%

Fumatul

nefum tor 81,90% 87,19%

1021

negativ 76,50% 23,50%Boli renale la

rude de gr. 1 pozitiv 85,71% 14,29%

978

negativ 53,17% 38,98%HTA la rude de

gr. 1 pozitiv 46,83% 61,02%

992

Microalbuminurie (mg/l) 20,91 ± 0,65 25,20 ± 1,38 985

Vârsta (ani) 46,57 ± 0,54 56,28 ± 0,65 1025

Valoarea prognostic 64,75% 72,81%

Analiza discriminant pas cu pas a totalit ii parametrilor studia i a relevat, c exist un

set din cinci parametri mai importan i, prin care se deosebea semnificativ sublotul de pacien i cu

sindrom metabolic de sublotul de pacien i f sindromul men ionat. Ace tia au fost: fumatul,

prezen a afec iunilor renale la rudele de gradul 1, prezen a hipertensiunii arteriale la rudele de

gradul 1, prezen a microalbuminuriei la pacient i vârsta pacientului. Analiza discriminanta

folosind aceste 5 variabile permite de a prezice corect instalarea sindromului metabolic (putere

predictiv pozitiv ) în 72,81% i lipsa acestui sindrom (putere predictiv negativ ) în 64,75%

(tabelul 24).

95

CAPITOLUL IV. CARACTERISTICA INSULINOREZISTEN EI LA PACIEN II

HIPERTENSIVI I COMPARAREA CLASIFIC RILOR OMS, ATP III I IDF ÎN

DEPISTAREA SINDROMULUI METABOLIC.

Evaluarea insulinorezisten ei

Insulinorezisten a s-a estimat în lotul de pacien i hipertensivi (n=50), aplicându-se patru

metode:

- aprecierea concentra iei de insulin în ser

- aprecierea concentra iei peptidei C în ser

- calcularea indexului HOMA (Homeostasis Model Assessment)

- calcularea indexului QUICKI (Quantitative Insulin Sensitivity Check Index)

Normativele concentra iilor de insulin în ser au constituit 11,0-15,3 µU/ml [457], a

concentra iei peptidei C - 0,5-3,0 ng/ml [455, 457]. Indexul HOMA a fost calculat prin formula:

HOMA= Insulina (µU/ml) x Glicemia (mmol/l) / 22,5 [188]. Indexul QUICKI a fost calculat

prin formula: 1/[log Insulina (µU/ml) + log Glicemia (mmol/l) x 18,182] [188, 216, 457].

Insulinorezisten i au fost considera i pacien ii cu valorile HOMA mai mari de 2,4 i cu valorile

QIUCKI mai mici de 0,167 [188].

De i în lotul analizat au fost inclu i pacien ii afla i sub tratament antihipertensiv, valori

tensionale dep ind nivelele optime (>130/85 mm Hg) s-au constatat la 92% din pacien i, iar

valori ale TA >140/90 mm Hg – la 88%. Hiperglicemie bazal (>6,1 mmol/l) s-a depistat la

26%, hiperglicemie bazal prezent la momentul investiga iei sau diagnostic de diabet zaharat de

tipul 2, confirmat anterior, – la 32% din pacien i. Obezitate abdominal , conform criteriilor

NCEP/ATP III [ 102 cm (b) i 88 cm (f)], a fost constatat la 76% din pacien i. Ponderea

pacien ilor cu concentra ia de trigliceride sangvine dep ind 1,7 mmol/l a constituit 44%, iar

ponderea pacien ilor cu concentra ii reduse de HDL, conform OMS [<0,9 mmol/l (b) si <1,0

mmol/l (f)], - 8,0%, fiind de 36,0% conform criteriilor IDF [<1,0 mmol/l (b) si <1,3 mmol/l (f)].

Este necesar de men ionat, c 18,0% din pacien ii examina i aveau un raport

albumin /creatinin în urin dep ind 3,5 mg/mmol, valoare ce corespunde criteriului de

microalbuminurie, conform OMS (1999).

Din num rul total de 50 de pacien i hipertensivi, valori ale insulinei serice mai înalte de

normale ( 15,3 µU/ml) s-au identificat la 34,0% din pacien i, iar valori dep ind nivelele

normale de peptid C ( 3,0 ng/ml) - la 48%. Conform clasific rii sindromului metabolic în

redac ia OMS (1999), semne de insulinorezisten , care au inclus, adi ional la prezen a

concentra iilor înalte de insulin în ser (dep ind quartila superioar de norm ), glicemie bazal

6,1 mmol/l i/sau TTGO pozitiv (glicemia 120 min 7,8 mmol/l) i/sau diagnostic de diabet

96

zaharat de tipul 2 confirmat anterior, au manifestat 74% din pacien ii examina i.

Aplicarea indexului HOMA a permis depistarea insulinorezisten ei la 46% din pacien ii

lotului examinat. Utilizarea indexului QUICKI a identificat 74% de pacien i din lotul

hipertensivilor ca având insulinorezisten . Datele cu privire la r spândirea insulinorezisten ei în

lotul de pacien i hipertensivi în func ie de metodele i criteriile aplicate sunt prezentate în tabelul

25.

Tabelul 25

spândirea insulinorezisten ei la pacien ii hipertensivi (n=50).

Criteriile aplicate Ponderea pacien ilor

cu insulinorezisten (%)

Hiperinsulinemie

(insulina seric 15,3 µU/ml)

34,0

Peptida C în ser 3,0 ng/ml 48,0

HOMA ( 2,4) 46,0

QUICKI ( 0,167) 74,0

Criteriul complex conform OMS (1999) 74,0

Din tabel se relev , c de i determinarea peptidei C în ser la pacien ii hipertensivi mai

frecvent atest valori mai înalte de cele normale, decât aprecierea insulinei serice, calcularea

indexului complex QUICKI permite depistarea unui procent mai mare de indivizi

insulinorezisten i, acest procent fiind similar procentului de indivizi insulinorezisten i, identificat

folosind complexul de criterii propus de OMS.

Datele, prezentate în tabelul 26, înregistrate în lotul de pacien i hipertensivi examina i

(n=50), atest prezen a unui criteriu pozitiv de diagnostic al SM în defini ia OMS la 6,0% din

pacien i, dou criterii – la 38,0%, trei criterii – la 38,0% i patru criterii pozitive – la 18,0%.

Conform defini iei IDF a SM, nici un criteriu pozitiv nu s-a constatat la 8,0%, un criteriu – la

30,0%, dou criterii – la 40,0% i trei criterii concomitent – la 22,0% din pacien i. Aplicarea

criteriilor diagnostice de SM în defini ia NCEP/ATP III a relevat absen a oric rui criteriu pozitiv

la 4,0% din cei examina i, un criteriu – la 10,0%, dou – la 18,0%, trei – la 44,0%, patru – la

18,0% i 5 – la 6,0% din pacien ii examina i.

97

Tabelul 26

Corespunderea pacien ilor din lotul de studiu criteriilor de diagnostic alsindromului metabolic în func ie de defini ia aplicat pentru diagnosticare.

Num rul de criterii pozitive pentru diagnosticul SM Ponderea pacien ilor (%)

1 6,0

2 38,0

3 38,0

4 18,0

Defini ia OMS (1999)

Total 100,0

0 8,0

1 30,0

2 40,0

3 22,0

Defini ia IDF (2005)

Total 100,0

0 4,0

1 10,0

2 18,0

3 44,0

4 18,0

5 6,0

Defini ia NCEP/ATP III (2002)

Total 100,0

Din datele prezentate reiese c , în func ie de metoda aplicat pentru determinarea

insulinorezisten ei, acest fenomen este prezent la majoritatea pacien ilor hipertensivi. Mai mare

fiind procentul pacien ilor cu insulinorezisten (74,0 %), estimat prin metoda QUICKI i prin

aplicarea criteriului complex recomandat de OMS (1999), iar cel mai mic (34,0 %) se depisteaz

prin dozarea insulinei în ser.

Compararea clasific rilor OMS, NCEP/ATP III i IDF

O întrebare fireasc în urma analizei rezultatelor ob inute: „În ce m sur diferite

clasific ri ale SM sunt capabile s identifice pacien ii cu acest sindrom în lotul hipertensivilor?”

Compararea clasific rilor OMS, NCEP/ATP III i IDF, aplicate într-un lot din 50 de pacien i cu

grade diferite de hipertensiune arterial , a produs urm toarele rezultate: 68,0% din pacien ii lua i

în studiu corespundeau defini iei sindromului metabolic în redac ia OMS (1999), 68,0% -

98

defini iei NCEP/ATP III , iar 58,0% - defini iei IDF (2005).

Reie ind din posibilit ile organizatorice i financiare ale sectorului de asisten medical

primar din republic , au fost testate suplimentar posibilit ile de identificare a sindromului

metabolic într-o modificarea proprie a clasific rii IDF, care const în substituirea criteriilor TG

1,7 mmol/l, HDL <1,0 mmol/l (b) i <1,3 mmol/l (f) cu un singur criteriu: colesterolul total

5,0 mmol/l. Datele privind rezultatele aplic rii clasific rilor men ionate sunt prezentate în tabelul

27.

Tabelul 27

Rezultatele aplic rii diferitor clasifica ii ale SM înlotul de pacien i hipertensivi (n=50).

Clasifica ia aplicat Ponderea pacien ilorcu diagnosticul pozitiv (%)

OMS (1999) 68,0

NCEP/ATP-III (2002) 68,0

IDF (2005) 58,0

IDF (2005) cu modif. 80,0

Datele prezentate în tabel demonstreaz , c ponderea pacien ilor hipertensivi cu sindrom

metabolic variaz de la 58,0 %, în cazul în care se aplic criteriile IDF (2005), pân la 68,0 % -

la aplicarea criteriilor diagnostice ale OMS (1999) i NCEP/ATP-III (2002). Concomitent, se

observ , c modificarea, men ionat anterior, a clasific rii IDF spore te cu 12% num rul de

pacien i diagnostica i ca având SM.

Este necesar de men ionat, c din 50 de pacien i inclu i în aceasta analiz , 40 (80%) de

pacien i corespundeau cel pu in unei clasific ri a SM, iar 66% (33 de pacien i) - corespundeau

criteriilor cel pu in a dou clasific ri. Acest fapt confirm suplimentar, c în lotul de pacien i

hipertensivi, indiferent de clasifica ia aplicat , ponderea indivizilor cu sindrom metabolic este

sporit considerabil, în compara ie cu lotul de popula ie analizat în studiul anterior de prevalen

a sindromului metabolic, conform datelor adresabilit ii, în care ponderea SM a constituit 23,7

%.

Estimarea puterii diagnostice predictive, a specificit ii i a sensibilit ii diferitor metode

de estimare a insulinorezisten ei, în raport cu diferite clasific ri ale sindromului metabolic, a

produs urm toarele rezultate. În diagnosticarea sindromului metabolic, conform criteriilor

NCEP/ATP-III, metoda QUICKI ( 0,167) avea putere diagnostic pozitiv de 70,23% i

sensibilitate - 76,47%, putere diagnostic negativ de 38,46% i specificitate - 31,25% ( 2 =

0,34; p > 0,05). Metoda HOMA (> 2,4) avea putere diagnostic pozitiv de 86,96% i

99

sensibilitate - 58,82%, putere diagnostic negativ de 48,15% i specificitate - 81,25% ( 2 =

5,51; p < 0,05). Dozarea peptidei C ( 3,0 ng/ml) avea putere diagnostic pozitiv de 87,50% i

sensibilitate - 61,76%, putere diagnostic negativ de 50,00% i specificitate - 81,25% ( 2 =

8,07; p < 0,01). Dozarea insulinei în ser ( 15,3 µU/ml) avea putere diagnostic pozitiv de

88,24% i sensibilitate - 44,12%, putere diagnostic negativ de 42,42% i specificitate - 87,50%2 = 4,85; p < 0,05).

În diagnosticarea sindromului metabolic, conform criteriilor OMS, metoda QUICKI (

0,167) avea putere diagnostic pozitiv de 91,89% i sensibilitate - 100,0%, putere diagnostic

negativ de 100,0% i specificitate - 81,25% ( 2 = 37,33; p < 0,001). Metoda HOMA (> 2,4)

avea putere diagnostic pozitiv de 100,0% i sensibilitate - 67,65%, putere diagnostic negativ

de 59,26% i specificitate - 100,0% ( 2 = 20,04; p < 0,001). Dozarea peptidei C ( 3,0 ng/ml)

avea putere diagnostic pozitiv de 95,83% i sensibilitate - 67,65%, putere diagnostic negativ

de 57,69% i specificitate - 93,75% ( 2 = 16,43; p < 0,001). Dozarea insulinei în ser ( 15,3

µU/ml) avea putere diagnostic pozitiv de 100,0% i sensibilitate - 50,00%, putere diagnostic

negativ de 48,48% i specificitate - 100,0% ( 2 = 12,12; p < 0,001).

În diagnosticarea sindromului metabolic, conform criteriilor IDF, metoda QUICKI (

0,167) avea putere diagnostic pozitiv de 62,16% i sensibilitate - 79,31%, putere diagnostic

negativ de 53,85% i specificitate - 33,33% ( 2 = 1,01; p > 0,05). Metoda HOMA (> 2,4) avea

putere diagnostic pozitiv de 78,26% i sensibilitate - 62,07%, putere diagnostic negativ de

59,26% i specificitate - 76,19% ( 2 = 7,18; p < 0,01). Dozarea peptidei C ( 3,0 ng/ml) avea

putere diagnostic pozitiv de 79,17% i sensibilitate - 65,52%, putere diagnostic negativ de

61,54% i specificitate - 76,19% ( 2 = 8,49; p < 0,01). Dozarea insulinei în ser ( 15,3 µU/ml)

avea putere diagnostic pozitiv de 88,24% i sensibilitate - 51,72%, putere diagnostic negativ

de 57,58% i specificitate - 90,48% ( 2 = 9,67; p < 0,01).

La pacien ii care corespundeau criteriilor cel pu in a dou clasifica ii ale sindromului

metabolic, metoda QUICKI ( 0,167) avea putere diagnostic pozitiv de 72,97% i sensibilitate

- 81,82%, putere diagnostic negativ de 53,85% i specificitate - 41,18% ( 2 = 3,08; p > 0,05).

Metoda HOMA (> 2,4) avea putere diagnostic pozitiv de 91,30% i sensibilitate - 63,64%,

putere diagnostic negativ de 55,56% i specificitate - 88,24% ( 2 = 12,15; p < 0,001). Dozarea

peptidei C ( 3,0 ng/ml) avea putere diagnostic pozitiv de 91,67% i sensibilitate - 66,67%,

putere diagnostic negativ de 57,69% i specificitate - 88,24% ( 2 = 13,55; p < 0,001). Dozarea

insulinei în ser ( 15,3 µU/ml) avea putere diagnostic pozitiv de 94,12% i sensibilitate -

48,48%, putere diagnostic negativ de 48,48% i specificitate - 94,12% ( 2 = 9,07; p < 0,01).

Rezultatele analizei sunt prezentate în tabelul 28.

Datele prezentate în acest tabel atest , c diferite metode de estimare a insulinorezisten ei

100

Tabelul 28

Rezultatele analizei puterii diagnostice a diferitor metode de estimare ainsulinorezisten ei în func ie de clasifica iile folosite pentru

defini ia sindromului metabolic.

Clasifica ia NCEP/ATP-III

MetodaPuterea

diagnosticpozitiv (%)

Putereadiagnostic

negativ(%)

Sensibilitatea

(%)

Specificitatea(%)

Valoarea2

Valoareap

QUICKI 70,23 38,46 76,47 31,25 0,34 > 0,05HOMA 86,96 48,15 58,82 81,25 5,51 < 0,05Dozarea

peptidei C87,50 50,00 61,76 81,25 8,07 < 0,01

Dozareainsulinei

88,24 42,42 44,12 87,50 4,85 < 0,05

Clasifica ia OMSQUICKI 91,89 100,0 100,0 81,25 37,33 < 0,001HOMA 100,0 59,26 67,65 100,0 20,04 < 0,001Dozarea

peptidei C95,83 57,69 67,65 93,75 16,43 < 0,001

Dozareainsulinei

100,0 48,48 50,00 100,0 12,12 < 0,001

Clasifica ia IDFQUICKI 62,16 53,85 79,31 33,33 1,01 > 0,05HOMA 78,26 59,26 62,07 76,19 7,18 < 0,01Dozarea

peptidei C79,17 61,54 65,52 76,19 8,49 < 0,01

Dozareainsulinei

88,24 57,58 51,72 90,48 9,67 < 0,01

Lotul de pacien i cu diagnostic de SM, conform criteriilora cel pu in dou clasifica ii

QUICKI 72,97 53,85 81,82 41,18 3,08 > 0,05HOMA 91,30 55,56 63,64 88,24 12,15 < 0,001Dozarea

peptidei C91,67 57,69 66,67 88,24 13,55 < 0,001

Dozareainsulinei

94,12 48,48 48,48 94,12 9,07 < 0,01

au putere diagnostic pozitiv i negativ diferit în func ie de clasifica ia aplicat a sindromului

metabolic. Gradul de sensibilitate i specificitate, de asemenea este diferit în func ie de

clasifica ie.

Totalizând datele înregistrate se poate afirma, c cele mai viguroase rezultate în sensul

puterii diagnostice pozitive în privin a sindromului metabolic, indiferent de clasifica ia aplicat ,

le produce metoda de estimare a insulinorezisten ei prin dozarea insulinei în ser. Aceasta este

urmat de dozarea peptidei C în ser i metoda HOMA. Metoda QUICKI, de i posed o putere

101

diagnostic considerabil i un grad înalt de sensibilitate, nu produce rezultate statistic veridice

în cazul aplic rii clasifica iilor NCEP/ATP-III i IDF, cu toate c în cazul aplic rii clasifica iei

OMS aceasta metod are o putere diagnostic pozitiv de 91,89 %, sensibilitate de 100,0 % i

specificitate de 81,25 %, având cel mai înalt grad de veridicitate statistic ( 2 = 37,33; p <

0,001), în compara ie cu alte metode testate de identificare a insulinorezisten ei.

CAPITOLUL V. CARACTERISTICA CLINIC A SINDROMULUI METABOLIC LA

PACIEN II HIPERTENSIVI.

Analiza parametrilor, selecta i pentru examinare, în func ie de prezen a sau absen a

sindromului metabolic la pacien ii hipertensivi (n=201) a relevat, c în lotul pacien ilor

hipertensivi cu sindrom metabolic, în compara ie cu hipertensivii f acest sindrom, se

constatau valori mai înalte de albumin în urina matinal (17,23 ± 0,96 mg/l vs. 13,81 ± 1,26

mg/l; p < 0,05), de i în ambele loturi aceste valori nu au atins nivelul diagnostic de

microalbuminurie. Raportul albumin /creatinin s-a dovedit a fi mai mare în lotul de hipertensivi

cu SM (16,15 ± 0,91 mg/mmol vs. 12,74 ± 1,12 mg/mmol; p < 0,05), practic la to i pacien ii din

ambele loturi acest indice dep ea valorile diagnostice ale microalbuminuriei. Concentra iile de

creatinin seric erau mai înalte la pacien ii din lotul HTA cu SM, în compara ie cu nivelele

înregistrate în lotul HTA f SM (86,66 ± 1,44 mkmol/l vs. 78,95 ± 2,18 mkmol/l; p < 0,005).

Concentra iile de glucoz matinal i de colesterol total au fost veridic mai înalte în lotul

hipertensivilor cu sindrom metabolic (ambele p < 0,0001). Concentra ia de trigliceride de

asemenea era mai înalt în lotul hipertensivilor cu SM (1,63 ± 0,1 mmol/l vs. 1,23 ± 0,1 mmol/l;

p < 0,01). De i, concentra iile de HDL- i LDL-colesterol nu se deosebeau statistic semnificativ

în loturile comparate, valorile indexului de aterogenitate calculat ca log(trigliceride/HDL-

colesterol) [102] constituiau: 0,004 în lotul HTA f SM i 0,063 - în lotul HTA cu SM.

Rezultatele comparative ale valorilor medii ale parametrilor studia i în loturile de studiu sunt

prezentate în tabelul 29.

A adar, pacien ii hipertensivi cu sindrom metabolic se deosebesc de hipertensivii f

acest sindrom printr-o serie de particularit i, care includ un grad mai înalt de disfunc ie

endotelial , exprimat printr-un nivel mai mare de albuminurie i de glicemie, i modific ri

proaterogene ale spectrului lipidic, exprimate prin concentra ii majorate de colesterol total,

trigliceride i un index m rit de aterogenitate a plasmei.

Pentru caracterizarea clinic detaliat a sindromului metabolic la hipertensivi, lotul de

studiu a cuprins 77 de pacien i hipertensivi, afla i la eviden a medicului cardiolog în Clinica

universitar de asisten medical primar , 32 (41,6%) b rba i i 45 (58,4%) femei cu vârste

102

cuprinse între 33 i 79 ani; vârsta medie (M±SD) fiind 57,91 ± 10,1 ani, care au exprimat

consim mânt informat de a participa în studiu. Pacien ii au fost examina i clinic i paraclinic în

conformitate cu recomand rile ESC/ESH (2005) i protocolul na ional „Hipertensiunea arterial ”

(2008). Valorile tensionale (M ± SD) sistolice înregistrate în lipsa tratamentului antihipertensiv

constituiau 202,07 ± 26,86 mm Hg, valorile tensiunii diastolice înregistrate în lipsa tratamentului

Tabelul 29

Rezultatele comparative ale parametrilor selectivi în loturile de studiu.

HTA f SM HTA cu SM Valoareap

M m M mIMC 29,55 0,64 30,68 0,45 >0,05

TAs (mm Hg) 158,16 5,04 163,74 3,12 >0,05TAd (mm Hg) 96,77 2,82 95,74 1,54 >0,05

Albumina în urin(mg/l)

13,81 1,26 17,23 0,96 0,033

Raportulalbumin /creatinin

(mg/mmol)

12,74 1,12 16,15 0,91 0,020

Creatinina seric(mkmol/l)

78,95 2,18 86,66 1,44 0,004

Glucoza matinal(mmol/l)

4,92 0,2 6,23 0,23 0,000

Colesterolul total(mmol/l)

4,69 0,13 5,43 0,09 0,000

Trigliceridele (mmol/l) 1,23 0,1 1,63 0,1 0,006HDL-colesterol

(mmol/l)1,24 0,08 1,41 0,05 >0,05

LDL-colesterol (mmol/l) 2,95 0,25 3,38 0,17 >0,05Indexul de aterogenitate

a plasmei-0,06 0,04 0,04 0,03 >0,05

Proteina C-reactiv (U) 0,16 0,16 0,23 0,13 >0,05

- 114,47 ± 19,67 mm Hg. Dup nivelul educa ional pacien ii s-au repartizat în modul ce

urmeaz : cu studii medii incomplete 9 (11,7%), cu studii medii i medii speciale - 33 (42,9%), cu

studii superioare - 35 (45,5%) persoane. Indicii antropometrici (M ± SD) în lotul general au

constituit: talia 166,41 ± 8,38 cm; masa corporal 87,12 ± 16,61 kg; circumferin a abdomenului

104,43 ± 13,64 cm, valorile normale etnic-specifice conform IDF (2005) constituind < 94 cm

pentru b rba i i < 80 cm; circumferin a coapsei 52,77 ± 7,80 cm; circumferin a bra ului 33,04 ±

6,75 cm; raportul abdomen/coaps 2,02 ± 0,43, valorile normale în defini ia OMS (1999) fiind

0,9 pentru b rba i i 0,85 pentru femei, i IMC 31,44 ± 5,42 kg/m2, norma conform OMS

(2004) constituind 18,50 – 24,99 kg/m2.

Rezultatele examenului biochimic de baz (M ± SD) în lotul de studiu: proteina total

103

69,06 ± 6,45 g/l; glicemia a jeun 6,03 ± 2,35 mmol/l, dep ind valorile normale < 5,6 mmol/;

creatinina seric 90,02 ± 15,79 mkmol/l; ureea 5,61 ± 1,84 mmol/l; acidul uric 269,08 ± 148,31

mmol/l; clearence-ul creatininei 87,77 ± 6,47 ml/min; colesterolul total 5,59 ± 1,21 mmol/l;

trigliceridele 1,51 ± 0,68 mmol/l, valorile normale fiind < 1,7mmol/l; LDL-colesterol 3,25 ± 1,14

mmol/l; HDL-colesterol 1,36 ± 0,38 mmol/l, limitele minime indicate de IDF fiind de

1,03mmol/l pentru b rba i i de 1,29mmol/l pentru femei; fibrinogenul 3,91 ± 0,92 g/l; proteina

C-reactiv 0,20 ± 0,81 U. Indicii de baz ai examenului biochimic sunt prezentate în tabelul 30.

Tabelul 30

Valorile medii ale parametrilor biochimici de baz în lotul de studiu.

Parametrul Valoareamedie(M)

Deviereastandard

(SD)

Eroareamediei

(m)

Valorinormale

[133]Proteina total (g/l) 69,06 6,45 0,89 60-80

Glicemia a jeun (mmol/l) 6,03 2,35 0,29 3,5-6,1

Creatinina seric (mkmol/l) 90,02 15,79 2,02 B 80-115F 53-97

Clearence-ul creatininei(ml/min/1,73 m2) 87,77 6,47 3,74

90*B 90-137F 72-121

Acid uric (mkmol/l) 269,08 148,31 20,37 B 202-416F 143-357

Uree (mmol/l) 5,61 1,84 0,23

2,1-7,1(<60 ani)

2,9-8,2 (>60ani)

Colesterol total (mmol/l) 5,59 1,21 0,15 3,63-5,15LDL-colesterol (mmol/l) 3,25 1,14 0,14 <3,4

HDL-colesterol (mmol/l) 1,36 0,38 0,05 B 0,91-1,68F 0,91-2,07

Trigliceride (mmol/l) 1,51 0,68 0,08 <1,7Fibrinogen (g/l) 3,91 0,92 0,14 2,0-4,0

Proteina C-reactiv , metodacantitativ (U) 0,20 0,81 0,10 <0,2-8 mg/l

(cantitativ)*Levey, A.S., Coresh, J., Balk, E. et al. National Kidney Foundation Practice Guidelines for Chronic KidneyDisease: Evaluation, Classification, and Stratification. Ann Intern Med, 2003. 139(2): p. 137-147 [238].

Pacien ii din lotul de studiu au fost examina i în vederea prezen ei criteriilor sindromului

metabolic, conform defini iei IDF (2005). Obezitatea central , constatat în baza circumferin ei

abdomenului, s-a depistat la 65 (84,4%) de pacien i, iar în baza raportului abdomen/coaps - la

70 (90,9%) de pacien i. Valorile tensionale la to i pacien ii corespundeau criteriilor respective.

Valorile concentra iei de colesterol total (n = 68) s-au distribuit în modul ce urmeaz : la 15

(22,1%) pacien i s-au repartizat în intervalul 5,00 – 6,49 mmol/l, la 53 (77,9%) – dep ind sau

104

egale 6,50 mmol/l. Concentra ii majorate ( 1,7 mmol/l) de trigliceride (n = 68) s-au înregistrat la

24 (35,3%), fiind în limitele normei la 44 (64,7%) pacien i. Un nivel redus de HDL-colesterol [<

1,0 mmol/l (B), < 1,3 mmol/l (F)] s-a constatat la 16 (23,9%) pacien i, (n = 67). Concentra ie

bazal de glucoz în plasm (n = 68) sub nivelul de 5,6 mmol/l s-a relevat la 46 (67,6%), în

intervalul de 5,60– 6,99 mmol/l - la 10 (14,7%) pacien i i egal sau mai mare de 7,00 mmol/l -

la 12 (17,6%) pacien i. Toate criteriile de diagnostic al sindromului metabolic au fost constatate

la 40 (52%) de pacien i din lotul de studiu. Datele cu privire la corespunderea pacien ilor

hipertensivi i a participan ilor în studiul de prevalen criteriilor diagnostice ale sindromului

metabolic în defini ia IDF sunt prezentate în tabelul 31.

Tabelul 31

Corespunderea criteriilor diagnostice IDF ale sindromului metabolic în lotul dehipertensivi i în studiul de prevalen .

Criteriul Corespunderea(% de pacien i)

Pacien iihipertensivi

(n=77)

Pacien ii dinstudiul deprevalen(n=1024)

p

Circumferin a abdomenului 94 cm (b); 80 cm (f) 84,4 71,7 <0,01

Concentra ia bazal a glucozei în plasm 5,6 mmol/l 32,3 13,3 <0,001

Diagnosticul de diabet tip 2, confirmat anterior 27,3 12,5 <0,01

Concentra ia de trigliceride 1,7 mmol/l 35,3

HDL-colesterol < 1,0 mmol/l (b), < 1,3 mmol/l (f) 23,932,1*

Tensiune arterial sistolic 130 mm Hg,

Diastolic 85 mm Hg sau tratament pentru HTA100,0 61,7 <0,001

Complexul integral de criterii al IDF 52,0 23,7 <0,001

*Colesterolul total > 5 mmol/l

Analiza datelor din acest tabel relev , c în lotul de pacien i hipertensivi mai frecvent se

deceleaz pacien i atât cu sindrom metabolic în general, cât i cu factori de risc – componente

constituente ale sindromului metabolic. Aceste date coreleaz cu rezultatele studiului de

prevalen , în care au fost constatate fenomene similare de concentrare a indivizilor cu multipli

factori de risc în sublotul pacien ilor cu valori tensionale normale ridicate i cu hipertensiune de

diferite grade.

Analiza lotului studiat în privin a condi iilor cronice asociate legate cu cre terea riscului

cardiovascular global la momentul includerii în studiu a relevat urm toarele. Ictus cerebral au

suportat 10 (13,0%) pacien i, inclusiv la 1 (1,3%) ictus repetat. În 8 cazuri din 10 ictusurile au

105

fost suportate la vârste pân la 60 ani. Infarct miocardic au suportat 13 (16,9%) pacien i, inclusiv

la 6 (7,8%) - infarct miocardic repetat. Nou cazuri de infarct miocardic primar i 3 cazuri de

infarct miocardic repetat s-au produs la vârste pân la 60 ani. Dintr-un total de 77 de pacien i, 14

(18,2%) cu angin pectoral , la 11 (14,3%) cu clasa func ional II i 3 (3,9%) - cu clasa

func ional III. Aritmii cardiace s-au înregistrat la 3 (3,9%) pacien i, la 1 (1,3%) - fibrila ie

atrial i la 2 (2,6%) - extrasistolii supraventriculare frecvente.

Tabelul 32

Reparti ia patologiilor asociate în lotul de studiu (n = 77).

Num rul depacien i

Ponderea(%)

Infarct de miocard 13 16,9Clasa func ional

II 11 14,3Angin pectoral

III 3 3,9Tipul

Extrasistolie supraventricular 2 2,6Aritmii

Fibrila ia atrial paroxistic 1 1,3Clasa func ional NYHA

I 1 1,3II 15 19,5

Insuficien circulatorie cronic

III 2 2,6Gradul

1 4 5,22 5 6,5

Angioretinopatie hipertensiv

3 2 2,6Ictus cerebral 10 13,0

Diabet zaharat de tipul 2 21 27,3Insuficien renal cronic Gradul

2 1 1,3Semne ultrasonografice de infec ie

renal suportat37 48,1

Semne de litiaz renal 6 7,8Altele 14 18,2

Insuficien circulatorie cronic clinic manifest , estimat dup criteriile NYHA, s-a

constatat la 18 (23,4%) pacien i, la 1 (1,3%) - de gradul I, la 15 (19,5%) - de gradul II i de

gradul III - la 2 (2,6%) pacien i. Angioretinopatie hipertensiv avansat (gradul III) s-a decelat la

2 (2,6%) pacien i. Diabetul zaharat de tipul 2 a fost diagnosticat la 21 (27,3%) de pacien i.

Insuficien renal cronic de gr. 2, conform National Kidney Foundation's Kidney Disease

Outcomes Quality Initiative (KDOQI) (rata filtra iei glomerulare înre 60 i 89 ml/min/1,73m2)

[238, 366], s-a determinat la 1 (1,3%) pacient. Semne ultrasonografice de inflama ie renal

suportat au fost constatate la 37 (48,1%) de pacien i, iar semne de litiaz renal - la 6 (7,8%)

pacien i. Alte patologii, care au inclus cele gastrointestinale, pulmonare, oncologice i afec iunile

tiroidiene, s-au înregistrat la 14 (18,2%) pacien i, o singur patologie - la 11 (14,3%), asociere de

106

dou patologii - la 2 (2,6%) i asociere de 3 patologii - la 1 (1,3%) pacient. Datele referitoare la

ponderea patologiilor asociate sunt prezentate în tabelul 32.

Repartizarea în dou loturi, hipertensivi f sindrom metabolic (n = 37) i hipertensivi cu

sindrom metabolic (n = 40), s-a realizat în baza criteriilor diagnostice ale sindromului metabolic

în defini ia IDF (2005). Ulterior compararea acestor loturi s-a efectuat prin dou metode

statistice folosind criteriul t-Student pentru analiza datelor parametrice i a criteriului U-Fisher

pentru compararea indicilor non-parametrici. Loturile comparate erau omogene dup ponderea

rba ilor i femeilor, nivelul de studii, na ionalitate (tabelul 33).

Tabelul 33

Datele compar rii loturile de studiu în func ie de sex, nivelul de studii i na ionalitate.

Hipertensivi

SM

Hipertensivi

cu SM

Valoarea

N % N % p (1,2)

Sexul B 17 45,9 15 37,5 >0,05

F 20 54,1 25 62,5 >0,05

Total 37 100,0 40 100,0

Studii medii incomplete 4 10,8 5 12,5 >0,05

medii speciale 13 35,1 20 50,0 >0,05

superioare 20 54,1 15 37,5 >0,05

Total 37 100,0 40 100,0

Na ionalitate

moldovean/român 13 44,8 21 55,2 >0,05

rus 8 27,6 8 21,1 >0,05

ucrainean 5 17,2 8 21,1 >0,05

belorus 1 3,4 0 0,0 >0,05

evreu 1 3,4 1 2,6 >0,05

german 1 3,4 0 0,0 >0,05

Loturile erau omogene în ceea ce prive te reparti ia gradelor de hipertensiune arterial

(tab. 34). Concomitent, pacien ii din lotul pacien ilor hipertensivi cu sindrom metabolic

men ionau mai frecvent, decât hipertensivii f sindrom metabolic, instabilitatea valorilor

tensionale i salturi tensionale (42,5% vs. 19,4%, p <0,05). Necesit s fie men ionat faptul, c în

pofida prezen ei obezit ii abdominale la 100% de pacien i din lotul de pacien i cu sindrom

107

metabolic (criteriul de includere, conform clasific rii IDF) versus 67,6% în lotul

hipertensivilor f sindrom metabolic (p < 0,001), diferen e statistic semnificative în ceea ce

prive te reparti ia gradelor de obezitate în defini ia IMC, conform recomand rilor OMS, nu au

fost depistate (p > 0,05 în toate subcategoriile, cu excep ia categoriei de IMC normal).

Datele examenului clinic

Estimarea frecven ei patologiilor asociate în loturile comparate a relevat, c în acestea nu

s-au remarcat diferen e statistic semnificative pentru prevalen a anginei pectorale, inclusiv

analizate dup clasele acesteia, a aritmiilor cardiace înregistrate i a formelor acestora, precum i

a insuficien ei circulatorii cronice i a claselor func ionale ale acesteia. S-a constatat, îns , o

prevalen semnificativ mai înalt a infarctului de miocard în lotul hipertensivilor cu sindrom

metabolic, comparativ cu lotul hipertensivilor f acest sindrom (30,0 % vs. 5,4%, respectiv, p <

0,05). Prevalen a de ictusuri cerebrale, suportate de pacien ii din lotul cu sindrom metabolic,

dep ea circa de 2 ori nivelul înregistrat în lotul hipertensivilor f acest sindrom, îns diferen a

între lote nu a atins gradul de semnifica ie statistic (17,5% vs. 8,1%, p > 0,05). Diferen ele în

prevalen a gradelor de retinopatie hipertensiv între loturi nu s-au dovedit a fi statistic

semnificative. De asemenea, nu se atest diferen semnificativ între loturi în privin a

prevalen ei insuficien ei renale cronice, estimate conform recomand rilor National Kidney

Foundation (2003) [238], a semnelor de litiaz renal i a altor patologii. Prevalen statistic

semnificativ mai mare a diabetului zaharat de tipul 2 în lotul de pacien i cu sindrom metabolic

(45,0% vs. 8,1%, p < 0,001) se datoreaz aplic rii criteriilor de includere în lotul de hipertensivi

cu sindrom metabolic. Datele privind reparti ia gradelor de HTA i a patologiilor asociate sunt

prezentate în tabelul 34.

adar, clinic pacien ii hipertensivi cu SM se deosebeau de hipertensivi f SM prin

faptul, c primii statistic semnificativ mai frecvent au suportat infarct de miocard i au avut

tendin de a suporta mai frecvent ictusuri cerebrale. Totodat , la pacien ii din lotul HTA cu SM

statistic veridic mai frecvent s-a înregistrat diabet zaharat. S-a remarcat o prevalen a mai mare a

anginei pectorale i a claselor func ionale mai avansate ale acesteia la pacien ii hipertensivi cu

SM, fenomene ce pledeaz în favoarea leziunilor aterosclerotice ale arterelor coronariene de grad

mai avansat la ace ti pacien i. Aceasta ipotez se confirm i prin faptul, c frecven a infarctelor

de miocard este veridic mai mare la pacien ii din acest lot. Calcularea riscurilor relative (RR) ale

complica iilor a relevat urm toarele. Riscul relativ de diabet zaharat de tip 2 la pacien ii cu SM a

constituit RR=5,57 (95% intervalul de încredere 2,75-12,30; p < 0,001), riscul relativ de ictus

cerebral la ace ti pacien i - RR=2,13 (95% intervalul de încredere 0,91-5,20; p < 0,087), iar

riscul relativ de infarct miocardic - RR=5,55 (95% intervalul de încredere 1,32-35,41; p <

0,013).

108

Tabelul 34

Caracteristica comparativ a loturilor.Reparti ia gradelor de hipertensiune arterial i a patologiilor asociate.

Hipertensivi SM

Hipertensivicu SM Valoarea

N % N % p (1,2)Gradul de HTA 2 15 37,1 16 40,0 >0,05

3 22 62,9 24 60,0 >0,05Total 37 100,0 40 100,0

Inclusiv acuze de salturi tensionale 7 19,4 17 42,5 <0,05Angin pectoral angin pectoral 32 86,5 31 77,5 >0,05

CF 2 4 10,8 7 17,5 >0,05CF 3 1 2,7 2 5,0 >0,05

Total 37 100,0 40 100,0Aritmii aritmii 36 97,3 38 95,0 >0,05

Extrasistolie supraventricularfrecvent 1 2,7 1 2,5 >0,05

Fibrila ie atrial 0 0,0 1 2,5 >0,05Total 37 100,0 40 100,0

Insuficien a circulatoriecronic

NYHA 0 30 81,1 29 72,5 >0,05

NYHA 1 0 0,00 1 2,5 >0,05NYHA 2 6 16,2 9 22,5 >0,05NYHA 3 1 2,7 1 2,5 >0,05

Total 37 100,0 40 100,0Num rul de IM suportate IM 35 94,6 28 70,0 <0,01

IM Diagnosticat 2 5,4 12 30,0 <0,05Total 37 100,0 40 100,0

Num rul de ictusurisuportate ictus 34 91,9 33 82,5 >0,05

Ictus diagnosticat 3 8,1 7 17,5 >0,05Total 37 100,0 40 100,0

Angioretinopatiehipertensiv 0 32 86,5 34 85,0 >0,05

Gradul 1 1 2,7 3 7,5 >0,05Gradul 2 3 8,1 2 5,0 >0,05Gradul 3 1 2,7 1 2,5 >0,05

Total 37 100,0 40 100,0Insuficienta renala

cronic * Lipse te 37 100,0 39 97,5 >0,05Gradul 2 1 2,5 >0,05

Total 37 100,0 40 100,0Diabet zaharat de tipul 2 Absent 34 91,9 22 55,0 <0,001

Diagnosticat 3 8,1 18 45,0 <0,001Total 37 100,0 40 100,0

Litiaza renal Nu sunt semne 34 91,9 37 92,5 >0,05Semne prezente 3 8,1 3 7,5 >0,05

Total 37 100,0 40 100,0Alte patologii

concomitente (num rul) 0 33 89,2 30 75,0 >0,051 3 8,1 8 20,0 >0,052 1 2,7 1 2,5 >0,053 1 2,5 >0,05

Total 37 100,0 40 100,0* Levey, A.S., Coresh, J., Balk, E. et al. National Kidney Foundation Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation, Classification,and Stratification. Ann Intern Med, 2003. 139(2): p. 137-147 [238].

109

Utilizând metodele statisticii parametrice cu aplicarea criteriului t-Student, s-au efectuat

compara ii ale datelor morfometrice între cele dou loturi examinate. Dintre parametrii

morfometrici compara i separat, nu au fost depistate diferen e statistic semnificative între loturi

pentru vârst , talie i circumferin a coapsei. S-a remarcat o tendin a spre valori mai mari ale

masei corporale, circumferin ei abdomenului i IMC în lotul de hipertensivi cu sindrom

metabolic, în compara ie cu lotul de hipertensivi f acest sindrom. Diferen e statistic

semnificative s-au înregistrat pentru circumferin a bra ului, acesta fiind de 31,06 ± 1,00 i 34,58

± 1,00 cm, respectiv, în lotul de pacien i f sindrom metabolic i în lotul de pacien i cu

sindrom metabolic (p < 0,05). De asemenea, raportul abdomen/coaps s-a dovedit a fi statistic

semnificativ mai mare în lotul de hipertensivi cu sindrom metabolic: 2,10 ± 0,08 versus 1,91 ±

0,05 în lotul f sindrom metabolic (p < 0,05). Rezultatele compara iei indicilor morfometrici

sunt prezentate în tabelul 35.

Tabelul 35

Evaluarea comparativ a indicilor morfometrici la pacien ii hipertensivi cu sindrommetabolic i la pacien ii f acest sindrom.

Hipertensivi SM

(n = 37)

Hipertensivicu SM

(n = 40)Valoarea

pM m M m

Vârsta pacientului (ani) 57,89 2,00 57,93 1,00 > 0,05Talia (cm) 166,52 2,00 166,33 1,00 > 0,05Masa corporal (kg) 84,42 3,00 89,28 2,00 > 0,05Circumferin a abdomenului (cm) 100,88 3,00 107,28 2,00 > 0,05Circumferin a bra ului (cm) 31,06 1,00 34,58 1,00 < 0,05Circumferin a coapsei (cm) 52,94 1,00 52,65 1,00 > 0,05Raportul abdomen/coaps 1,91 0,05 2,10 0,08 < 0,05IMC (kg/m2) 30,45 1,11 32,20 0,74 > 0,05

Datele din acest tabel denot , c pacien ii hipertensivi cu SM se deosebeau de

hipertensivii f acest sindrom prin circumferin a mai mare a bra ului i printr-un raport

abdomen/coaps mai mare.

În loturile de studiu au fost compara i factorii comportamentali de risc pentru boli

cardiovasculare, diabet zaharat de tipul 2 i obezitate: gradul de efort fizic, caracterul de

alimenta ie, fumatul, consumul de alcool. Nu s-au observat diferen e semnificative între loturi

referitor la gradul de efort fizic zilnic (p > 0,05), precum i la modul de petrecere a timpului liber

în sensul efortului fizic (p > 0,05). Estimarea preferin elor alimentare, de asemenea nu a relevat

diferen e semnificative între loturile comparate în privin a consumului de gr simi animaliere (p >

0,05) sau a produselor s rate excesiv (p > 0,05). Compararea loturilor în ceea ce prive te fumatul

a eviden iat, c fum tori s-au recunoscut statistic semnificativ mai frecvent hipertensivii din lotul

110

SM (20,6% vs.2,6%, p < 0,01), ace tia fiind i fum tori în mod sistematic (26,5% vs. 7,9%,

p < 0,05). Diferen de calitate a produselor de tutun consumate nu s-a depistat (p > 0,05), de

asemenea în ce prive te i vechimea fumatului (p > 0,05). Evaluarea consumului de b uturi

alcoolice nu a relevat diferen e statistic semnificative între loturile comparate nici în ceea ce

prive te cantitatea de alcool consumat zilnic, exprimat în doze standard/zi, (p > 0,05 în ambele

cazuri).

Pentru estimarea diferen elor de povar ereditar între pacien ii loturilor de studiu, s-au

analizat datele accesibile referitor la cauzele de deces al rudelor de gradul I, care a inclus

num rul de decese prin cauze cardiovasculare, cauze cerebrovasculare, cauze renale, din cauza

maladiilor neoplazice i din alte cauze. Analiza comparativ a cauzelor de deces la rudele de

gradul I nu a eviden iat diferen e statistic semnificative între loturi nici pentru una din cauzele

examinate.

Analiza vârstelor de deces din cauzele men ionate, de asemenea nu a relevat diferen e

statistic semnificative privind vârsta de deces a rudelor de gradul I în func ie de lotul de cauze

examinate (tabelul 36).

În pofida faptului, c diferen ele nu au fost statistic semnificative, aten ioneaz faptul, c

decesele din cauze cardiovasculare i cerebrovasculare, precum i din cauze neoplazice la rudele

pacien ilor cu sindrom metabolic, în general, surveneau la vârste mai tinere. Printre descenden ii

hipertensivi ai pacien ilor din loturile examinate, la copiii pacien ilor hipertensivi cu SM s-a

remarcat o tendin de instalare mai precoce a hipertensiunii arteriale, comparativ cu copiii

pacien ilor hipertensivi f SM, diferen ele îns fiind statistic nesemnificative.

Tabelul 36

Cauzele i vârstele medii de deces ale rudelor de gradul Iale pacien ilor din loturile de studiu.

Ruda Hipertensivi SM

Hipertensivicu SM

ValoareaCauzele decesului

Vârsta (ani) Vârsta (ani)M m M m p

Mama 75,83 5,00 63,80 6,00 0,16Cauze cardiovasculareTata 66,25 3,00 63,00 4,00 0,52

Mama 77,75 4,00 67,50 3,00 0,06Cauze cerebrovasculareTata 64,40 3,00 69,00 4,00 0,38

Mama 64,00 - 72,00 - -Cauze renaleTata - - - - -

Mama 86,00 6,00 66,25 6,00 0,08Cauze neoplaziceTata 64,00 10,00 67,50 3,00 0,75

Mama 80,00 3,00 79,20 3,00 0,85Alte cauzeTata 65,63 5,00 67,11 6,00 0,85

Vârsta depist rii HTA la copii 37,67 4,00 34,75 2,00 0,54

111

De asemenea s-a analizat prevalen a deceselor premature din cauze cardiovasculare,

cerebrovasculare, neoplazice, renale i din altele la rudele de gradul I ale pacien ilor din lotele de

studiu. Deces prematur fiind considerat decesul rudei de gr I, femeie de vârsta pân la 65 ani,

rbat de vârsta pân la 55 ani (tabelul 37).

Tabelul 37

Ponderea cauzelor de decese premature la rudele de gradul Iale pacien ilor din loturile de studiu.

Grupul de cauzeHipertensivi

SMHipertensivi

cu SMValoarea

N % N % p (1,2)Cauze cerebrovasculare 0 7 100,0 7 58,3 <0,01

1 0 0,0 5 41,7 <0,01Total 7 100,0 12 100,0

Cauze cardiovasculare 0 12 75,0 10 71,4 >0,051 4 25,0 4 28,6 >0,05

Total 16 100,0 14 100,0Cauze renale 0 0 0,0 1 100,0

1 1 100,0 0 0,0Total 1 100,0 1 100,0

Cauze neoplazice 0 3 75,0 7 87,5 >0,051 1 25,0 1 12,5 >0,05

Total 4 100,0 8 100,0Alte cauze 0 13 81,3 18 90,0 >0,05

1 3 18,8 2 10,0 >0,05Total 16 100,0 20 100,0

Din tabelul 30 se relev , c ponderea pacien ilor a c ror rude de gradul I au decedat

prematur din cauze cardiovasculare în ambele loturi nu prezenta deosebiri semnificative.

Ponderea rudelor decedate prematur din cauze cerebrovasculare era semnificativ mai înalt la

pacien ii din lotul hipertensivilor cu SM, comparativ cu lotul hipertensivilor f SM (41,7% vs.

0,0%, p < 0,01). Ponderea deceselor premature ale rudelor de gradul I din cauze renale a fost

practic identic , iar ponderile deceselor premature din cauze neoplazice i din alte cauze nu se

deosebeau statistic semnificativ (p > 0,05).

Datele examenului biochimic.

Compararea parametrilor biochimici, înregistra i la pacien ii din loturile de studiu, nu au

relevat diferen e statistic semnificative pentru valorile concentra iilor de creatinin seric , acid

uric, uree, colesterol total, LDL-colesterol, fibrinogen i protein C-reactiv . Concentra ia de

protein general fiind semnificativ mai mare în lotul cu sindrom metabolic (71,50 ± 1,00 g/l), în

compara ie cu lotul hipertensivilor f sindrom metabolic (66,21 ± 1,00 g/l), (p < 0,01).

Semnificativ mai mare s-a dovedit a fi i nivelul glicemiei a jeun în lotul de pacien i cu sindrom

112

metabolic (6,80 ± 0,44 vs. 4,92 ± 0,09 mmol/l, p < 0,01). Din indicii metabolismului lipidic, au

fost depistate diferen e statistic semnificative pentru concentra iile trigliceridelor i ale HDL-

colesterolului sanguin. Concentra ia trigliceridelor fiind mai înalt în lotul cu sindrom metabolic

(1,75 ± 0,12 vs. 1,16 ± 0,06 mmol/l, p < 0,01). Totodat , în lotul de pacien i cu sindrom

metabolic s-au înregistrat concentra ii de HDL-colesterol semnificativ mai mici, în compara ie

cu acestea în lotul hipertensivilor f sindrom metabolic (1,27 ± 0,05 vs. 1,47 ± 0,08 mmol/l, p

< 0,05). Rezultatele compar rii parametrilor biochimici studia i sunt prezentate în tabelul 38.

Tabelul 38

Datele comparative ale parametrilor biochimici în loturile de pacien i hipertensivicu sindrom metabolic i hipertensivi f sindrom metabolic.

ParametrulHTA f SM

(n = 37)

HTA cu SM

(n = 40) Valoarea

M m M m p

Protein total (g/l) 66,21 1,00 71,50 1,00 < 0,0005

Glucoz matinal (mmol/l) 4,92 0,09 6,80 0,44 < 0,0001

Creatinin seric (mkmol/l) 92,44 3,20 88,33 2,61 > 0,05

Acid uric (mmol/l) 254,37 33,70 281,26 25,00 > 0,05

Uree (mmol/l) 6,11 0,40 5,25 0,30 > 0,05

Colesterol total (mmol/l) 5,55 0,20 5,61 0,20 > 0,05

Trigliceride (mmol/l) 1,16 0,06 1,75 0,12 < 0,0001

LDL-colesterol (mmol/l) 3,40 0,19 3,15 0,20 > 0,05

HDL-colesterol (mmol/l) 1,47 0,08 1,27 0,05 < 0,05

Fibrinogen (g/l) 3,94 0,20 3,90 0,20 > 0,05

Protein C-reactiv (U) 0,14 0,14 0,26 0,15 > 0,05

adar, pacien ii hipertensivi cu SM se caracterizau prin concentra ii mai înalte de

protein general în sânge, de glucoz sangvin bazal , prin concentra ii considerabil mai mari

de trigliceride în sânge i un nivel redus considerabil de HDL-colesterol.

Datele examenului Doppler cu scanare 2D duplex a vaselor cerebrale

În scopul estim rii gradului de extindere a afect rii vaselor cerebrale prin ateroscleroz ,

precum i a caracterului de alterare a acestora în loturile de studiu, s-au analizat rezultatele

Dopplerografiei cu scanare 2D duplex a vaselor cerebrale. S-a analizat num rul de vase afectate

la fiecare pacient, grosimea complexului intim /media i consisten a pl cilor aterosclerotice

depistate. Afec iuni univasculare au fost depistate la 36,8% de pacien i din lotul hipertensivilor

113

cu SM versus 25,0% - în lotul hipertensivilor f SM. Afec iuni bivasculare s-au constatat la

18,4% de pacien i cu SM versus 21,9% - la pacien ii f SM. Afec iuni trivasculare s-au

înregistrat în 7,9% de cazuri în lotul hipertensivilor cu SM i în 6,3% de cazuri - în lotul

hipertensivilor f SM. Diferen ele între loturi în ceea ce prive te frecven ele afec iunilor uni-,

bi- i trivasculare nu au atins gradul de semnifica ie statistic . Numai în cazul afect rii a patru

vase cerebrale s-a constatat o frecven mai mare în lotul de hipertensivi f SM (9,4% vs.

0,0%; p < 0,01). Diferen ele frecven elor grosimii normale i m rite a complexului intim /media

a arterei carotide comune de asemenea nu au fost statistic semnificative, complexul intim /media

fiind îngro at în 68,4% de cazuri în lotul HTA cu SM i în 65,6% de cazuri - în lotul HTA f

SM. Pl cile aterosclerotice de consisten moale au fost depistate în 23,7% i în 21,9% de

cazuri, respectiv, în loturile HTA cu SM i HTA f SM (p > 0,05). Pl cile de consisten mixt

erau prezente la 7,9% din pacien ii hipertensivi cu SM, dar lipseau la to i hipertensivii f SM

(p < 0,05). Placi de consisten dur au fost diagnosticate doar la 1 (3,9%) pacient din lotul HTA

SM.

În scopul compar rii gradului de severitate a procesului aterosclerotic în vasele cerebrale,

au fost estimate mediile grosimii complexului intim /media i mediile gradului de stenozare a

arterelor afectate prin ateroscleroz în loturile de studiu. Valorile medii ale grosimilor

complexului intim /media erau practic identice. În pofida faptului, c nu s-au atins grade de

diferen statistic semnificative între loturi pentru gradul de stenozare a arterelor magistrale ale

capului, în care s-au depistat pl ci aterosclerotice, în lotul hipertensivilor cu SM se remarc o

tendin a de stenozare mai pronun at a arterelor de calibru mai mare i anume a arterelor carotide

comune, iar în lotul de hipertensivi f SM prevaleaz stenozarea mai pronun at a arterelor de

calibru mai mic, cum ar fi arterele carotide interne. Reie ind din considerentele, c riscul

evenimentelor cerebrovasculare este în mare m sur cauzat de gradul maxim de stenoz a unui

sau a mai multor vase afectate de ateroscleroz , a fost analizat gradul de stenozare maxim în

totalitatea vaselor afectate. Grade mai avansate de stenoz a arterelor carotide comune s-au

observat la pacien ii hipertensivi cu SM (27,5% i 31,0% vs. 20,0 i 23,75%), iar stenozare

maxim , mai pronun at la nivelul arterelor carotide interne, s-a remarcat la hipertensivii f

SM (28,3% i 30,0% vs. 16,7% i 20,0%). Diferen ele, îns , nu au fost statistic semnificative

(tabelul 39).

Astfel, analiza rezultatelor examenului Doppler cu scanarea 2 D duplex a vaselor

magistrale ale capului relev , c în loturile comparate nu se atest diferen e statistic

semnificative pentru num rul de vase afectate concomitent prin ateroscleroz , îns la pacien ii

hipertensivi cu SM se afecteaz arterele de calibru mai mare, iar leziunile aterosclerotice sunt în

faze mai avansate de evolu ie, purtând un risc major de instabilitate (pl cile moi i eterogene).

114

Acest fenomen este confirmat prin prevalen a de 2 ori mai mare, de i statistic nesemnificativ , a

ictusurilor cerebrale în lotul de pacien i hipertensivi cu SM.

Tabelul 39

Grosimea complexului intim /media i gradul de stenozare aterosclerotic aarterelor magistrale ale capului în loturile comparate.

Hipertensivi SM

Hipertensivicu SM

Valoarea

M m M m pGrosimea complexului

intim /media (mm) 0,90 0,00 0,91 0,00 -Gradul de stenoz (%),

media în lotArtera carotid comun dreapt 2,50 1,00 4,34 2,00 >0,05Artera carotid comun stâng 2,97 2,00 4,08 2,00 >0,05Artera carotid extern dreapt 0,00 0,00 0,00 0,00 -Artera carotid extern stâng 0,00 0,00 0,00 0,00 -Artera carotid intern dreapt 2,66 2,00 1,32 1,00 >0,05Artera carotid intern stâng 3,75 2,00 1,05 1,00 >0,05

Gradul maxim de stenoza arterelor afectate (%)

Artera carotid comun dreapt 20,00 7,07 27,50 7,16 >0,05Artera carotid comun stâng 23,75 8,00 31,00 5,10 >0,05Artera carotid extern dreapt - - - - -Artera carotid extern stâng - - - - -Artera carotid intern dreapt 28,33 6,01 16,67 1,67 >0,05Artera carotid intern stâng 30,00 8,42 20,00 0,00 >0,05

Datele examenului Ecocardiografic

În scopul evalu rii gradului de afectare a cordului i a frecven ei instal rii cordului

hipertensiv în loturle de studiu, au fost compara i indicatorii Ecocardiografici selectivi relata i la

afectarea cordului în hipertensiune arterial . Ace tia au inclus: dimensiunile atriului stâng,

grosimea septului interventricular, grosimea peretelui posterior al ventriculului stâng, frac ia de

ejec ie. De asemenea a fost comparat prevalen a afect rii func iei de relaxare, a zonelor de

hipochinezie, prevalen a i gradele de insuficien valvular . Din tabelele 40, 41 i 42 se relev ,

valorile medii ale grosimii septului interventricular, ale grosimii peretelui posterior al

ventriculului stâng, dimensiunile atriului stâng nu se deosebeau între loturi, toate ele dep ind

limitele normei. De asemenea nu s-au remarcat diferen e între valorile medii ale frac iei de

ejec ie în loturi.

115

Tabelul 40

Indicii ecocardiografici selectivi la pacien ii din loturile comparate.

Parametrul Hipertensivi SM

Hipertensivicu SM Valoarea

M m M m p

Dimensiunile AS (mm) 39,77 0,82 40,47 0,77 0,54

Grosimea SIV (mm) 11,10 0,46 11,82 0,52 0,30

Grosimea PPVS (mm) 11,09 0,41 11,24 0,36 0,78

Frac ia de ejec ie (%) 60,71 1,27 60,26 1,60 0,83

În pofida faptului, c diferen ele nu a atins un grad de semnifica ie statistic , afectarea

func iei de relaxare s-a constatat mai frecvent în lotul de hipertensivi cu SM (50% vs. 43,8), în

acest lot fiind înregistrate mai frecvent i zonele de hipochinezie a ventriculului stâng (7,5% vs.

3,1%).

Tabelul 41

Prevalen a gradelor de afectare a func iei de relaxare a miocardului în loturile de studiu.

Hipertensivi

SM

Hipertensivi

cu SM

Valoarea

% % p (1,2)

Func ia de relaxare

Neafectat 53,1 47,5 >0,05

Afectarea relax rii VS 43,8 50,0 >0,05

Afectarea relax rii VS si VD 3,1 2,5 >0,05

Total 100 100

Zone de hipochinezie

Lipsesc 96,9 92,5 >0,05

VS 3,1 7,5 >0,05

Total 100 100

Compararea prevalen ei gradelor de insuficien valvular în loturile de studiu nu a

relevat diferen e statistic semnificative în prevalen a gradelor 1 i 2 ale insuficien ei valvulei

mitrale (p >0,05), îns gradul 3 de insuficien mitral se identifica mult mai frecvent în lotul de

hipertensivi cu SM (7,5% vs. 0,0%, p <0,05). În ceea ce prive te prevalen a insuficien ei

valvulelor tricuspide, aortice i a arterei pulmonare, diferen ele au fost statistic nesemnificative

(tabelul 42).

116

Tabelul 42

Prevalen a gradelor de insuficien valvular a cordului în loturile comparate.

Parametrul

Hipertensivi

SM

Hipertensivi

cu SM

Valoarea

p (1,2)

% %

Gradul de insuficien a VM 1 63,3 62,5 >0,05

2 36,7 30,0 >0,05

3 0,0 7,5 <0,05

Total 100,0 100,0

Gradul de insuficien a VT 0 26,7 32,5 >0,05

1 50,0 55,0 >0,05

2 23,3 12,5 >0,05

Total 100 100

Gradul de insuficien a VAo 0 76,7 82,5 >0,05

1 16,7 7,5 >0,05

2 6,7 10,0 >0,05

Total 100,0 100,0

Gradul de insuficien a VAp 0 73,3 70,0 >0,05

1 26,7 30,0 >0,05

Total 100,0 100,0

În concluzie, de i valorile medii ale atriului stâng, ale grosimii septului interventricular i

a peretelui posterior al ventriculului stâng nu prezentau deosebiri statistic semnificative în

loturile comparate, indicatori mai mari s-au relevat în lotul de hipertensivi cu SM, frac ia de

ejec ie în acest lot fiind mai redus . În acest lot de asemenea s-a remarcat o tendin de afectare

mai frecvent a func iei de relaxare, precum i o pondere mai înalt a pacien ilor cu zone de

hipochinezie a ventriculului stâng. Ponderea mai mare a pacien ilor cu un grad mai avansat de

insuficien a valvulei mitrale în lotul de hipertensivi cu SM, probabil, se explic prin aceea, c

în acest lot mai frecvent se depista i func ia de relaxare a ventriculului stâng afectat , iar

ponderea mai mare a pacien ilor cu zone de hipochinezie a VS în acest lot, ar putea fi explicat

prin frecven a considerabil m rit a infarctelor de miocard suportate de pacien ii din acest lot.

117

CAPITOLUL VI. CARACTERISTICA MOLECULAR-GENETIC A DEREGL RILOR

METABOLICE LA HIPERTENSIVI.

Frecven ele variantelor polimorfe ale genelor analizate

Frecven ele genotipurilor genelor candidate au fost estimate în baza analizei RFLP la 201

pacien i hipertensivi. În etapa ini ial , frecven ele genotipurilor ale genelor de interes au fost

analizate în lotul de hipertensivi integral. Frecven ele genotipurilor ECA cu inser ie (I) sau

dele ie (D) a elementului Alu de 287-pb în intronul 16 al genei s-au distribuit în modul ce

urmeaz : II – 23%, DD – 24%, ID – 53% (fig. I)

23,0%

24,0%

53,0%

II DD ID

Fig. I. Frecven ele genotipurilor ECA în lotul general.

Frecven ele genotipurilor receptorului angiotensinei II de tip 1 cu variantele de citozin

sau adenin în pozi ia 1166 s-au distribuit: AA – 47%, CC – 12,5%, AC – 40,5% (fig. II).

47,0%

12,5%

40,5%

AA CC AC

Fig. II. Frecven ele genotipurilor AGTR-1 în lotul general.

Reparti ia frecven elor genotipurilor NO-sintetazei endoteliale NOS3 (asp298glu) este

118

prezentat în fig. III i constituie: AA – 11,5%, GG – 37,0%, AG – 51,5%.

11,5%

37,0%51,5%

AA GG AG

Fig. III. Frecven ele genotipurilor NO-sintetazei endoteliale NOS3 (asp298glu) în lotul general.

Frecven ele genotipurilor NO-sintetazei endoteliale cu polimorfism de tip a/b în intronul

4 (NOS4ab) s-au distribuit dup cum urmeaz : aa – 9,0%, bb – 48,5% i ab – 42,5% (fig. IV).

9,0%

48,5%

42,5%

aa bb ab

Fig. IV. Frecven ele genotipurilor NOS4ab în lotul general.

Frecven ele genotipurilor insulinei în func ie de polimorfismul detectat prin digestia cu

Pst-I s-au repartizat în modul urm tor: I/I – 18,1%; III/III – 26,6%; I/III – 55,3% (fig. V).

119

26,6%

18,1%

55,3%

III/III I/I I/III

Fig. V. Frecven ele genotipurilor insulinei în lotul general.

Frecven ele genotipurilor substratului I al receptorului insulinei (IRS-1) în func ie de

polimorfismul detectat în urma digestiei cu enzima Hinf-I s-au distribuit în lotul general astfel:

II-28,5%, RR-16,0% i IR-55,5% (fig. VI).

28,5%

16,0%

55,5%

II RR IR

Fig. VI. Frecven ele genotipurilor substratului I al receptorului insulinei în lotul general.

Frecven ele genotipurilor interleukinei-6 (IL-6) în func ie de polimorfismul detectat în

digestia cu enzima Mse-I s-au distribuit în lotul general în modul ce urmeaz : (fig. VII).

120

34%

15%

51%

AA BB AB

Fig. VII. Frecven ele genotipurilor IL-6 în lotul general.

Reparti ia genotipurilor în func ie de prezen a sindromului metabolic a relevat o tendin

cert de acumulare a genotipului DD al ECA în lotul de pacien i hipertensivi f sindromul

metabolic, iar genotipul ID prevala în lotul de hipertensivi cu SM. Tendin a de acumulare a

genotipului CC al receptorului angiotensinei II de tip I, AGTR-1, s-a remarcat în lotul

hipertensivilor f SM. Genotipul NO-sintetazei, NOS4aa, de asemenea manifesta tendin de

acumulare în lotul hipertensivilor f sindrom metabolic. Genotipurile polimorfe NOS3

(asp298glu) AA, GG i AG s-au repartizat practic egal în ambele loturi. Nici într-un caz

diferen ele nu au atins valori de semnifica ie statistic (U-Fisher = 1,96). În ceea ce prive te

reparti ia genotipurilor polimorfe ale genelor insulinei i a substratului I al receptorului insulinei

în func ie de prezen a sindromului metabolic nu s-au remarcat diferen e statistic semnificative.

Reparti ia genotipurilor interleukinei-6 a relevat o tendin de acumulare a genotipului BB în

lotul de pacien i f sindrom metabolic. Datele privind reparti ia genotipurilor studiate în func ie

de prezen a sindromului metabolic sunt prezentate în tabelul 43.

Datele prezentate în tabel atest , c , de i nu exist diferen e statistic semnificative între

loturi pentru frecven a genotipurilor, genotipul DD al ECA se detecteaz mai rar în lotul de

hipertensivi cu sindrom metabolic, iar genotipul ID are tendin a de acumulare în acest lot,

frecven a genotipului II fiind practic egal în ambele grupe. Frecven a genotipului CC al AGTR-

1 este mai joas în lotul HTA cu sindrom metabolic, frecven ele genotipurilor AA i AC fiind

practic egale în ambele loturi comparate. Genotipul aa al NOS se detecteaz de circa 2 ori mai

rar la pacien ii hipertensivi cu sindrom metabolic, frecven a genotipurilor bb i ab fiind practic

egal în ambele loturi. Referitor la frecven ele variantelor polimorfe AA, GG i AG ale NOS, nu

s-au relevat tendin e de acumulare a unui anume genotip într-un lot sau altul. Pentru reparti ia

121

genotipurilor insulinei între pacien ii hipertensivi cu sindrom metabolic i f acesta diferen e

semnificative nu s-au observat, de i exista o tendin de frecven mai redus a genotipului I/I la

pacien ii cu sindrom metabolic. Se constat o frecven de 2 ori mai mic a genotipului BB al IL-

6 în grupul hipertensivilor f sindrom metabolic.

Tabelul 43.

Reparti ia genotipurilor studiate în func ie de prezen a sindromului metabolic.

HTA f SM(%)

HTA cu SM(%)

ValoareaU-Fisher

Valoareap

ECA II 24,29 22,31 0,316 >0,05DD 30,00 20,77 1,436 >0,05ID 45,71 56,92 1,650 >0,05

Total 100 100AGTR-1 AA 44,29 48,46 -0,564 >0,05

CC 17,14 10,00 1,418 >0,05AC 38,57 41,54 -0,409 >0,05

Total 100 100NOS4ab aa 12,9 6,9 1,370 >0,05

bb 45,7 50,0 -0,581 >0,05ab 41,4 43,1 -0,232 >0,05

Total 100 100NOS3 (asp298glu) AA 14,3 10,0 0,891 >0,05

GG 35,7 37,7 -0,280 >0,05AG 50,0 52,3 -0,310 >0,05

Total 100 100INS III/III 28,6 28,4 0,023 >0,05

I/I 23,8 14,8 1,207 >0,05I/III 47,6 56,8 -0,970 >0,05

Total 100,0 100,0IRS-1 II 31,0 34,6 -0,403 >0,05

RR 16,7 11,1 0,855 >0,05IR 52,4 54,3 -0,200 >0,05

Total 100,0 100,0IL-6 AA 28,2 37,2 -1,301 >0,05

BB 21,1 11,6 1,756 >0,05AB 50,7 51,2 -0,068 >0,05

Total 100 100

Rela iile dintre portajul polimorfismului genelor din sistemul RAAS, componentele

sindromului metabolic, diabetul zaharat i complica iile cardiovasculare.

Analiza manifest rilor SM i ale complica iilor cardiovasculare în func ie de portajul

alotipurilor I sau D ale ECA a relevat la purt torii alotipului D (genotipurile DD i DI) valori

dep ind nivelele optime de colesterol total (59,5% vs. 49,6%), un num r mai mare de infarcte

122

miocardice (19,6% vs. 14,3%) i de ictusuri suportate (14,3% vs. 9,5%). Diferen ele dintre

loturile comparate nu au atins gradul de semnifica ie statistic . Totodat , în lotul cu purt tori ai

alotipului D mai frecvent, decât la nepurt tori, diferen ele fiind statistic semnificative, erau

prezente trei i mai multe componente constituente ale SM (29,2% vs. 13,0%; p < 0,05). La

purt torii genotipului DD ponderea pacien ilor cu trei i mai multe criterii pozitive a constituit

31,3%, fiind statistic semnificativ mai înalt , decât la purt torii genotipului II (13,0%, p(DD-II) <

0,05). Ponderea pacien ilor purt torii ai genotipului DD cu IMC >30 kg/m2 a constituit 100%,

printre purt torii genotipului II - 85,0% i 91,4% - printre purt torii genotipului ID, diferen ele

fiind statistic semnificative (p(DD-II) < 0,05). Nu s-au depistat diferen e statistic semnificative între

purt torii genotipurilor II, DD sau DI în ceea ce prive te gradele de HTA, circumferin a

abdomenului sau nivelul de glicemie bazal . Totodat , printre purt torii genotipului DD se

remarca o pondere mai mare de persoane cu ictusuri suportate 23,5% vs. 9,5% în lotul

purt torilor genotipului II i 10,3% - în lotul purt torilor genotipului DI. Frecven a infarctelor

suportate în lotul purt torilor genotipului DD a constituit 17,7%, în lotul purt torilor genotipului

II – 14,3%, iar în lotul purt torilor genotipului DI – 20,5%. Diferen e statistic semnificative între

loturile comparate pentru frecven a i clasa func ional a angorului pectoral, a modific rilor

complexului intima-media sau a num rului i dimensiunilor pl cilor aterosclerotice în arterele

magistrale ale capului nu au fost depistate. Astfel, portajul alotipului D este legat de valorile

sporite ale IMC, de hipercolesterolemie, num rul mai mare de criterii ale SM prezente i de

probabilitatea mai înalt de ictusuri i infarcte de miocard suportate (fig. VIII).

85,0%

100,0%

91,4%

13,0%

31,3%28,3%

9,5%

23,5%

10,3%14,3%

17,7%20,5%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

IMC > 30kg/m2 3 criterii pozitiveale SM

Ictusuri cerebrale IM suportat

II DD ID

p(DD-II) < 0,05

p(DD-II) < 0,05

Fig. VIII. Particularit ile metabolice i frecven a IM i a ictusurilor cerebrale

în func ie de polimorfismul genei ECA.

Analiza manifest rilor SM i a complica iilor cardiovasculare în func ie de polimorfismul

123

A/C al genei AGTR-1 a relevat, c purt torii genotipului CC aveau IMC > 30 kg/m2 practic în

100% de cazuri, purt torii genotipului AA – în 89,9%, iar purt torii genotipului AC – în 91,7%.

Diferen a dintre loturile cu CC i AA a fost statistic semnificativ (p(CC-AA) < 0,05). De i

ponderea persoanelor cu dou componente ale SM era mai mare în lotul cu purt tori ai

genotipului AA (56,4% vs. 36,0% în lotul cu CC i 37% - în lotul cu AC; p(AA-AC) < 0,05),

ponderea persoanelor cu trei i mai multe componente constituente ale SM s-a dovedit a fi

statistic semnificativ mai înalt în lotul de purt tori ai genotipului AC, constituind 33,3% vs.

20,2% - în lotul cu genotip AA i 20,0 - în lotul cu genotip AC (p(AA-AC) < 0,05). În loturile de

purt tori ai genotipurilor AA i AC se determina o pondere mai înalt a persoanelor cu nivelul

glicemiei dep ind valorile optime ( > 5,6 mmol/l - 33,0% i 44,2%, respectiv, versus 20% - în

lotul cu genotip CC. Diferen a între loturile cu AC i CC a fost statistic semnificativ (p(AC-CC) <

0,05). O tendin similar s-a remarcat i pentru frecven a deregl rilor metabolismului glucidic

în func ie de genotipul existent. Ponderea pacien ilor cu DZ sau cu nivel al glicemiei bazale >6,1

mmol/l a constituit în lotul cu genotip AA - 46,8%, în lotul cu genotip AC - 48,2%, iar în lotul cu

genotipul CC - doar 32%. Concentra iile de colesterol sangvin dep ind nivelele optime ( 5,0

mmol/l), de i statistic nesemnificativ, aveau tendin similar de se identifica preponderent la

persoanele din loturile cu genotipuri AA (54,6%) i AC (63,6%). În lotul de pacien i purt tori ai

genotipului CC valorile colesterolului sangvin dep ind nivelele optime s-au constatat doar la

44% de pacien i (fig. IX). Pentru gradele de HTA diferen e semnificative în loturile comparate

nu s-au relevat.

90%

100%

92%

20% 20%

33% 33%20%

44%47%

32%

48%

55%

44%

64%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

IMC > 30kg/m2 3 criterii pozitiveale SM

Glicemia > 5,6mmol/l

DZ sau glicemia >6,1 mmol/l

Colesterol 5,0mmol/l

AA CC AC

p(CC-AA) < 0,05 p(AA-AC) < 0,05 p(AC-CC) < 0,05

Fig. IX. Particularit ile metabolice în func ie de polimorfismul genei AGTR-1.

Ponderea pacien ilor cu ictusuri suportate a constituit 10,5% în lotul cu genotipul AA,

46,4% - în lotul cu genotip CC i 7,2% - în lotul cu genotip AC (P(CC-AC) < 0,05). Ponderea

124

cazurilor de infarct miocardic în loturile cu AA, CC i AC a constituit 21,1%, 18,2% i 14,3%,

respectiv, diferen ele fiind statistic nesemnificative. Ponderea pacien ilor cu angor pectoral, de

asemenea nu prezenta diferen e statistic semnificative, constituind în loturile cu AA, CC i AC

21,1%, 27,3%, 10,7%, respectiv. Analiza rezultatelor examenului Doppler + 2D duplex al

arterelor magistrale craniene în func ie de genotip a relevat indura ia complexului intima-media

la 100% din pacien ii purt tori ai genotipului CC, la 97% - purt tori ai genotipului AA i la

87,5% - purt tori ai genotipului AC (P(CC-AC) < 0,05). De i cazuri de suprafa neregulat a

complexului intima-media în lotul cu CC nu s-au constatat, iar în loturile cu AA i AC s-au

înregistrat în 20,0% i 8,3%, respectiv (P(AA-CC) < 0,01), îngro area complexului intima-media s-

a decelat mai frecvent, de i statistic nesemnificativ, în lotul pacien ilor purt tori ai genotipului

CC (72,7%), comparativ cu loturile de purt tori ai genotipurilor AA i AC (68,6% i 62,5%,

respectiv). O tendin similar s-a relatat i în cazul criteriului complex (grosimea complexului

intima-media 0,9 mm i/sau placa aterosclerotic ), criteriul fiind pozitiv la 81,8% din purt torii

genotipului CC, la 71,4% - purt tori ai genotipului AA i la 66,7% - purt tori ai genotipului AC

(fig. X).

97,0%100,0%

87,5%

68,6%72,7%

62,5%

20,0%

0,0%8,3%

71,4%

81,8%

66,7%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

CIM indurat CIM 0,9 mm CIM suprafa aneregulat

CIM 0,9 mm sau placaterosclerotic

AA CC AC

P(CC-AC) < 0,05P(AA-CC) < 0,01

Fig. X. Particularit ile afect rii arterelor magistrale ale capului

în func ie de polimorfismul genei AGTR-1.

Astfel, portajul genotipului CC al receptorului AGTR-1 s-a dovedit a fi legat cu un grad

mai înalt de obezitate, portajul genotipului AC – cu prezen a mai multor componente ale

sindromului metabolic i cu deregl rile mai pronun ate ale metabolismului glucidic i lipidic.

Totodat , genotipul CC se asocia cu o frecven mai mare de ictusuri cerebrale, cu indura ia i

îngro area complexului intima-media al arterelor magistrale ale capului. Leg turi semnificative

125

ale portajului unui anume genotip cu angorul pectoral sau cu infarctul de miocard în prezentul

studiu nu s-au depistat.

Rela iile dintre portajul polimorfismului genei NOS, componentele sindromului

metabolic, diabetul zaharat i complica iile cardiovasculare.

Analiza manifest rilor SM i ale complica iilor cardiovasculare în func ie de

polimorfismul Asp/Glu al genei NOS (NOS3A/G) a relevat IMC >30 kg/m2 la 100% din

purt torii genotipului AA, la 84,4% - din purt torii genotipului GG (p(AA-GG) < 0,05), iar la

purt torii genotipului AG acest indicator înregistra 96,7%. Practic 100% din purt torii

genotipului AA aveau HTA de gradul III, în timp ce acest grad de hipertensiune se înregistra

doar la 84,9% din purt torii genotipului GG i la 88,2% din purt torii genotipului AG (p(AA-GG) <

0,05). Ponderea pacien ilor cu valori ale glicemiei bazale dep ind nivelele optime a constituit

22,2% la purt torii genotipului AA, 29,0% - la purt torii genotipului GG i 42,9% - la purt torii

genotipului AG, diferen ele fiind statistic nesemnificative. O tendin similar s-a constatat i

pentru ponderea pacien ilor cu concentra ii de colesterol sangvin mai înalte de cele optime,

ponderea fiind de 55,6%, 64,5% i 71,4%, respectiv, la purt torii genotipurilor AA, GG i AG.

Nici unul din purt torii genotipului AA nu prezenta mai mult de dou criterii diagnostice

pozitive ale SM, trei i mai multe criterii pozitive înregistrându-se la 23,5% din purt torii

genotipului GG i la 32,4% din purt torii genotipului AG (p(AA-GG) < 0,05; p(AA-AG) < 0,05). În

ceea ce prive te rela ia dintre portajul genotipurilor i frecven a persoanelor cu circumferin a

abdomenului m rit nu s-au depistat diferen e semnificative (fig. XI).

100,0%

84,4%

96,7% 100,0%

84,9%88,2%

0,0%

23,5%32,4%

22,2%

29,0%

42,9%

55,6%

64,5%71,4%

0,0%

10,0%

20,0%

30,0%

40,0%

50,0%

60,0%

70,0%

80,0%

90,0%

100,0%

IMC > 30kg/m2 HTA gr III 3 criterii pozitive aleSM

Glicemia > 5,6 mmol/l Colesterol 5,0 mmol/l

AA GG AG

p(AA-GG) < 0,05 p(AA-GG) < 0,05 p(AA-GG) < 0,05;

p(AA-AG) < 0,05

Fig. XI Particularit ile metabolice în func ie de

polimorfismul genei NOS3A/G (Asp/Glu).

Analiza rezultatelor examenului Dopplerografic cu scanarea 2D duplex a vaselor

126

cerebrale a relevat o tendin evident de prevalen a persoanelor cu indura ia complexului

intima-medie în lotul de purt tori ai genotipului AA (100%); în loturile cu GG i AG acest semn

fiind prezent la 93,8% i 93,1% de pacien i, respectiv. La purt torii genotipurilor AA, GG i AG

suprafa neregulat a complexului intima-media s-a decelat în 0,0%, 18,8% i 10,3%, respectiv

(P(AA-GG) < 0,05). În loturile comparate nu s-au determinat diferen e în privin a propor iei

pacien ilor cu complexul intima-media îngro at, în privin a num rului de pl ci aterosclerotice

depistate în bazinele arterelor carotide sau a criteriului complex (grosimea complexului intima-

media 0,9 mm i/sau plac aterosclerotic ) (fig. XII).

100,0%93,8%93,1%

55,0%

68,0%69,0%

0,0%

18,8%

10,3%

66,0%68,0%

75,0%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

CIM indurat CIM 0,9 mm CIM suprafa a neregulat CIM 0,9 mm sau placaterosclerotic

AA GG AG

P(AA-GG) < 0,05

Fig. XII Specificul afect rii arterelor magistrale ale capului în func ie de polimorfismul

genei NOS3A/G (Asp/Glu).

Analiza rela iei dintre polimorfismul A/G al genei NOS i complica iile cardiovasculare a

relevat, c ponderea persoanelor cu ictus cerebral suportat la purt torii genotipurilor AA, GG i

AG a constituit 22,2%, 14,7% i 8,8%, respectiv, diferen ele între loturi fiind statistic

nesemnificative. Ponderea pacien ilor cu infarct de miocard suportat la purt torii genotipurilor

AA, GG i AG a constituit 0,0%, 23,6% i 17,7%, respectiv (p(AA-GG) < 0,01; p(AA-AG) < 0,05). În

privin a ponderii pacien ilor cu angor pectoral i clasa func ional a angorului pectoral nu s-au

decelat diferen e între loturile comparate (figura XIII).

127

22,2%

14,1%

8,8%

0,0%

23,6%

17,7%

22,2%

17,6% 17,6%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

Ictus cerebral IM suportat Angina pectoral

AA GG AG

p(AA-GG) < 0,01; p(AA-AG) < 0,05

Fig. XIII Frecven a complica iilor cardiovasculare în func ie de

polimorfismul genei NOS3A/G (Asp/Glu).

adar, portajul genotipului AA al NOS3 era legat de gradul mai pronun at de obezitate,

valorile mai înalte de tensiune arterial i mai pu ine criterii pozitive ale SM, prezente

concomitent la un pacient. Totodat , purt torii genotipului AA al NOS aveau tendin de a face

mai frecvent ictus cerebral i statistic semnificativ mai rar – infarct de miocard. Portajul acestui

genotip manifesta tendin de a fi legat pozitiv cu indura ia complexului intima-media, dar

negativ cu suprafa a neregulat a acestuia.

Analiza rela iei polimorfismului NOS4ab cu componentele SM a relevat, c propor ia

purt torilor alotipurilor ab i bb este mai mare printre pacien ii cu IMC > 30 kg/m2, iar obezitatea

de gradul III se constata în exclusivitate la purt torii acestor genotipuri (8,8% vs. 0,0%; p <

0,05). Circumferin a abdomenului dep ind cifrele normale se identifica mai frecvent la

purt torii acestor genotipuri (93,2% vs. 72,2%; p < 0,05). Valorile glicemiei dep ind nivelele

optime la purt torii acestor genotipuri se identificau statistic semnificativ mai frecvent, decât la

purt torii genotipului aa (38,2% vs. 11,8%; p<0,05). Ponderea purt torilor genotipurilor bb i ab,

care corespundeau criteriului diagnostic de SM (glicemia bazal >5,6 mmol/l sau diagnosticul de

DZ confirmat) s-a dovedit a fi statistic semnificativ mai înalt , comparativ cu purt torii

genotipului aa (47,8% vs. 22,2%, respectiv, p < 0,05). S-a remarcat o tendin marcant de

prevalen a persoanelor cu valori tensionale mai înalte printre put torii genotipului aa, 100%

dintre care aveau valorile TA 140/90 mm Hg, în compara ie cu lotul purt torilor alotipurilor ab

i bb, 94,4% care aveau valori de TA 140/90 mm Hg (U-Fisher = 1,93; p > 0,05).

Concomitent, dac HTA de gr. I nu s-a înregistrat nici la unul (0,0%) din purt torii genotipului

aa versus 36,9% din purt torii genotipurilor ab i bb (p < 0,001), HTA de gr III era mai frecvent

relevat la purt torii genotipului aa, în compara ie cu purt torii genotipurilor ab i bb (77,8% vs.

128

29,6% respectiv; p < 0,001). Diferen e în privin a distribuirii persoanelor cu valori ale

colesterolului sangvin dep ind nivelele optime sau cu num rul de criterii diagnostice pozitive

de SM, în func ie de portajul genotipurilor NOS4ab, nu au fost relatate (fig. XIV, XV).

Analiza rela iei polimorfismului NOS4ab cu complica iile cardiovasculare nu a eviden iat

diferen în privin a ponderii pacien ilor cu angor pectoral sau a gravit ii acestuia. Ponderea

pacien ilor cu IM suportate avea tendin prevalent la purt torii genotipurilor ab i bb versus

purt torii genotipului aa (19,0% vs. 14,3%, respectiv). Ponderea pacien ilor cu IM suportat era

statistic semnificativ mai mare printre purt torii genotipurilor ab i bb, în compara ie cu

purt torii genotipului aa (12,7% vs. 0,0%, respectiv, p < 0,05).

61,5%

28,6%

8,8%

0,0%

93,0%

72,0%

26,4%

16,7%

29,6%

77,8%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

IMC > 30kg/m2 Obezitatea grIII

Obezitateabdominal

(IDF)

3 criteriipozitive ale SM

HTA gr III

ab+bb aa

p < 0,05

p < 0,05

p < 0,05p < 0,001

Fig. XIV Profilul obezit ii i hipertensiunii arteriale în func ie de

portajul alotipurilor polimorfe a i b ale genei NOS4.

38,2%

11,8%

47,8%

22,2%

56,1%64,7%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

Glicemia > 5,6 mmol/l DZ sau glicemia > 6,1mmol/l

Colesterol 5,0 mmol/l

ab+bb aa

p < 0,05

p < 0,05

Fig. XV Deregl rile metabolismului glucidic i concentra iile colesterolului sangvin în

func ie de portajul alotipurilor polimorfe a i b ale genei NOS4.

129

Diferen statistic semnificativ pentru IM repetate nu s-a decelat. Ponderea pacien ilor

cu ictusuri cerebrale suportate s-a dovedit a fi mai mare printre purt torii genotipului aa, în

compara ie cu purt torii genotipurilor ab i bb (21,4% vs. 11,1%, respectiv). De i diferen ele nu

au atins gradul de semnifica ie statistic , tendin a a fost v dit (U-Fisher = 1,83). În privin a

num rului de vase cu pl ci aterosclerotice, depistate prin Dopplerografie + 2D duplex, precum i

în privin a schimb rilor patologice ale complexului intim -media, diferen e, în func ie de

portajul unor anume genotipuri, nu au fost depistate.

Astfel, portajul genotipului aa s-a dovedit a fi legat de grade mai avansate de

hipertensiune arterial , iar portajul genotipurilor ab i bb - de grade mai avansate de obezitate, în

special de cea visceral , de valori ale glicemiei dep ind valorile optime i DZ tip 2. În plus,

purt torii genotipurilor ab i bb aveau tendin de a face mai frecvent infarcte de miocard, iar

purt torii genotipului aa - ictusuri cerebrale.

Rela iile dintre portajul polimorfismului genelor insulinei i substratului I al

receptorului insulinei, componentele sindromului metabolic, diabetul zaharat i

complica iile cardiovasculare.

Analiza rela iei portajului diferitor genotipuri ale insulinei cu particularit ile metabolice

a relevat absen a diferen elor semnificative între purt torii genotipurilor III/III, I/III i I/I în ceea

ce prive te distribuirea gradelor de obezitate, obezitatea abdominal i gradele de HTA.

Persoanele cu valori tensionale mai înalte de cele optime predominau printre purt torii

genotipului I/I, 100% din care aveau valorile tensionale > 130/85 mm Hg versus 90,6% - în lotul

purt torilor genotipului III/III i 95,4% - în lotul purt torilor genotipului I/III (p(I/I-III/III) < 0,01;

p(I/I-I/III) < 0,05). De asemenea, nu s-a constatat diferen e statistic semnificative între loturile de

purt tori ai diferitor genotipuri în privin a hiperglicemiei i valorilor colesterolului total dep ind

cele nivelele optime. La purt torii genotipului I/I în 100% se identifica cel pu in o dereglare

component a SM versus 92,4% - printre purt torii genotipului III/III i 96,3% - printre purt torii

genotipului I/III (p(I/I-III/III) < 0,05; p(I/I-I/III) < 0,05).

Analiza complica iilor cardiovasculare în func ie de portajul genotipurilor insulinei nu a

relevat diferen e între loturile comparate în privin a prevalen ei i a claselor func ionale ale

anginei pectorale. Frecven a infarctelor de miocard, îns , a fost semnificativ mai mare la

purt torii genotipului III/III, constituind 27,8%, în loturile de purt tori ai genotipurilor I/I i I/III

- 21,4% i 13,7%, respectiv (p(III/III-I/III) < 0,05). Num rul de ictusuri suportate, dimensiunile

complexului intima-media i r spândirea afec iunilor aterosclerotice în vasele magistrale ale

capului în loturi nu se deosebeau statistic semnificativ (fig. XVI).

130

Analiza în func ie de portajul alotipurilor atest prezen a la 100% din homozigo ii I/I mai

mult de o component a SM, în compara ie cu lotul de heterozigo i I/III i de homozigo i III/III,

în care acest procent a constituit doar 92,1% (p < 0,05). Ponderea pacien ilor cu valori tensionale

>130/85 mmHg în lotul homozigo ilor I/I a constituit 100%, iar în lotul de heterozigo i I/III i

homozigo i III/III aceasta pondere constituia doar 90,0% (p < 0,01). Infarctele de miocard

repetate s-au constatat la 22,2% din homozigo ii III/III i numai la 3,4% din pacien ii din lotul

format de heterozigo i I/III i homozigo i I/I (p < 0,05).

Fig. XVI Tr turile clinico-metabolice ale purt torilor diferitor genotipuri ale insulinei.

Astfel, datele privind specificul profilului metabolic i al tabloului clinic în func ie de

polimorfismul genei insulinei, înregistrate în prezentul studiu, atest , c portajul alelei I, i, în

special, starea homozigot I/I în cazul polimorfismului VNTR sunt legate de valorile tensionale

care dep esc nivelele optime i prezen a deregl rilor metabolice din componen a SM. Portajul

alelei III, i, în special, starea homozigot III/III este legat de frecven a mai înalt a infarctelor

de miocard la pacien ii hipertensivi.

Analiza caracteristicilor metabolice i clinice în func ie de polimorfismul substratului 1 al

receptorului insulinic (IRS-1) a relevat, c , de i distribuirea gradelor moderate de obezitate era

similar la purt torii genotipurilor II, IR i RR, gradele extreme de obezitate (gradul III-IV,

conform OMS) au fost constatate numai la purt torii genotipurilor IR i RR (6,5% i 6,7%,

respectiv) (p(II-IR) <0,05; p(II-RR) < 0,01). Hipertensiunea arterial de gr. III se depista la 26,3% din

purt torii genotipului II, la 50,0% - din purt torii genotipului RR i la 33,3% - din purt torii

genotipului IR (p(II-RR) < 0,05). Referitor la indicatorii de obezitate abdominal , glicemie bazal ,

131

ai concentra iei de colesterol sanguin, ai diabetului zaharat i ai num rului componentelor SM,

prezente concomitent la un pacient, diferen e statistic semnificative între loturi nu s-au

înregistrat.

De i nu s-au relatat diferen e statistic semnificative între loturile comparate în privin a

frecven ei i claselor func ionale ale anginei pectorale, frecven a infarctelor de miocard la

purt torii genotipului II a constituit 43,8%, la purt torii genotipului RR – 25% i la purt torii

genotipului IR – 6,6% (p(II-IR) < 0,01). Diferen ele au fost concludente atât în cazul infarctelor

suportate o singur dat (p(II-IR) < 0,05), cât i în cazul infarctelor de miocard repetate (p(II-IR) <

0,05). Num rul de ictusuri cerebrale suportate nu se deosebea concludent în loturile comparate,

îns afec iunile aterosclerotice bivasculare erau relatate de 14,3% de purt tori ai genotipului II,

de 7,7% de purt tori ai genotipului RR i de nici unul din purt torii IR (p(II-IR) < 0,05). Deosebiri

între loturi în privin a grosimii complexului intima-media nu s-au identificat. Datele cu privire la

particularit ile metabolice i clinice în func ie de polimorfismul IRS-1 sunt prezentate în fig.

XVII.

0,0%

6,7% 6,5%

26,3%

50,0%

33,3%

43,8%

25,0%

6,6%

14,3%

7,7%

0,0%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

45%

50%

Obezitate gr. III-IV HTA gr. III IM suportat Afec iuni ateroscleroticecerebrale bivasculare

II RR IR

p(II-IR) < 0,05;p(II-RR) < 0,01

p(II-RR) < 0,05 p(II-IR) < 0,01p(II-IR) < 0,05

Fig. XVII. Particularit ile metabolice i clinice în func ie de polimorfismul IRS-1.

În plus, analiza în func ie de portajul alotipurilor a relevat, c prezen a gradelor extreme

de obezitate depind de portajul alelei R, purt torii c reia prezint obezitate de gr. III-IV în 6,6%

de cazuri versus 0,0% - la nepurt torii acestei alele (p < 0,01). Totodat , homozigo ii II statistic

au f cut infarcte de miocard semnificativ mai frecvent, comparativ cu lotul care include

heterozigo i IR i homozigo i RR (43,8% vs. 11,5%; p < 0,01). Este necesar de men ionat, c

portajul alelei R (loturile cu IR i RR) este legat de hiperglicemie de dou ori mai frecvent

(54,2%), decât absen a acestei alele (25,0%; lotul cu II), (p < 0,05).

Datele prezentate ne permit de a conchide, c polimorfismul VNTR al genei de insulin

este implicat în modific rile metabolice i clinice la pacien ii hipertensivi: portajul alelei I, în

132

special în stare homozigot , are leg tur cu valorile majorate ale tensiunii arteriale i prezen a

deregl rilor din componen a SM, iar portajul alelei III - cu riscul sporit de infarct miocardic.

Polimorfismul substratului 1 al receptorului insulinic la hipertensivi este implicat în mecanismele

de reglare a tensiunii arteriale i de declan are a deregl rilor din componen a SM, portajul

alotipului R afectând negativ metabolismul glucidic i demonstrând o leg tur evident cu

obezitatea de grade foarte avansate i hipertensiunea arterial . Polimorfismul IRS-1

demonstreaz o leg tur evident cu patogenia leziunilor aterosclerotice, portajul genotipului II

fiind asociat cu frecven a sporit a infarctelor de miocard.

Rela iile dintre portajul polimorfismului genei IL-6, componentele sindromului

metabolic, diabetul zaharat i complica iile cardiovasculare.

Examinarea rela iilor polimorfismului genei IL-6 cu particularit ile metabolice,

specificul tabloului clinic i complica iile cardiovasculare a relevat obezitate de gr. III i IV,

conform criteriilor OMS, la 14,8% de purt tori ai genotipului BB, la 5,1% - de purt tori ai

genotipului AB i nici la unul (0,0%) din purt torii genotipului AA (p(AA-BB) < 0,01; p(AA-AB) <

0,05).

Diferen e statistic semnificative în privin a frecven ei obezit ii abdominale, a

concentra iilor de colesterol total, a valorilor glicemiei dep ind nivelele optime sau a diabetului

zaharat nu s-au decelat. Cel pu in un criteriu diagnostic al SM s-a identificat la 68,8% din

purt torii genotipului BB, la 31,8% din purt torii genotipului AA i la 35,9% din purt torii

genotipului AB (p(AA-BB) < 0,05; p(BB-AB) < 0,05), îns prezen a a trei i mai multe criterii pozitive

instantaneu la un pacient au fost constatate mai frecvent la heterozigo ii AB (33,3%), la

homozigo ii AA, îns , procentul acestor asocieri constituia 22,7%, iar la homozigo ii BB - doar

6,3% (p(AA-AB) < 0,05; p(BB-AB) < 0,05). Valori tensionale mai înalte de cele optime (>130/85 mm

Hg) s-au constatat la 100,0% din purt torii genotipului BB, la 95,6% din purt torii genotipului

AA i la 93,0% din purt torii genotipului AB (p(BB-AB) < 0,05) (fig. XVIII). Datele prezentate

permit de a conchide, c polimorfismul genei IL-6 este implicat în patogenia SM prin

mecanismele de reglare a tensiunii arteriale i prin mecanismele metabolismului glucidic i

lipidic.

133

0,0%

14,8%

5,1%

31,8%

68,8%

35,9%

22,7%

6,3%

33,3%

95,6%100,0%

93,0%

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

Obezitate gr. III 1 criteriudiagnostic al SM

3 criteriidiagnostice ale

SM

TA >130/85 mmHg

AA BB AB

p(AA-BB) < 0,01;p(AA-AB) < 0,05

p(AA-BB) < 0,05;p(BB-AB) < 0,05

p(AA-AB) < 0,05;p(BB-AB) < 0,05

p(BB-AB) < 0,05

Fig. XVIII Num rul deregl rilor metabolice în func ie de polimorfismul genei IL-6.

Valori ale glicemiei bazale >6,1 mmol/l s-au identificat la 38,4% din purt torii

genotipului AA, la 38,4% din purt torii genotipului AB i numai la 19,2% din purt torii

genotipului BB (p(AA-BB) < 0,05). În mod similar, concentra ii înalte de trigliceride sangvine (

1,7 mmol/l) s-au decelat la 47,4% din purt torii genotipului AA, la 37,8% din purt torii

genotipului AB i numai la 8,3% din purt torii genotipului BB (p(AA-BB) < 0,05; p(BB-AB) < 0,05).

Criteriul IDF „Concentra ia bazal a glucozei în plasm 5,6 mmol/l sau diagnosticul de diabet

tip 2 stabilit anterior” s-a dovedit a fi pozitiv la 52,9% din purt torii genotipului AA, la 48,0%

din purt torii genotipului AB i numai la 20,0% din purt torii genotipului BB (p(AA-BB) < 0,01;

p(BB-AB) < 0,01) (figura XIX).

38,4%

19,2%

38,4%

52,9%

20,0%

48,0% 47,4%

8,3%

37,8%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

Glicemia 6,1 mmol/l Glicemia 5,6mmol/l sauDZ

TG 1,7mmol/l

AA BB AB

p(AA-BB) < 0,05

p(AA-BB) < 0,01;p(BB-AB) < 0,01

p(AA-BB) < 0,05;p(BB-AB) < 0,05

Fig. XIX. Particularit ile metabolismului lipidic i glucidic

în func ie de polimorfismul genei IL-6.

134

În plus, analiza în func ie de portajul anumitor alotipuri ale genei IL-6 a relevat, c

purt torii alotipului B prezentau gradele III i IV de obezitate statistic semnificativ mai frecvent,

decât nepurt torii (7,2% vs. 0,0%; p < 0,001). Purt torii alotipului A mai rar aveau o dereglare

metabolic din componen a SM, decât nepurt torii (34,4% vs. 68,8%; p < 0,05), îns mai

frecvent relatau instantaneu trei deregl ri metabolice (29,4% vs. 12,0%; p < 0,05), valori ale

glicemiei bazale dep ind nivelele optime sau DZ tip 2 (50,0% vs. 20,0%; p < 0,001),

concentra ii de trigliceride >1,7 mmol/l (41,1% vs. 8,3%; p < 0,05).

Analiza r spândirii i a gradului de afectare a vaselor magistrale prin leziuni

aterosclerotice, a grosimii complexului intima-media i a frecven ei complica iilor

cardiovasculare (angor pectoral, infarcte de miocard) i cerebrovasculare (ictusuri cerebrale

suportate) nu a relevat diferen e statistic semnificative în func ie de portajul anumitor alotipuri

ale genei IL-6.

Datele prezentate permit de a conchide, c polimorfismul genei IL-6 este implicat în

patogenia sindromului metabolic prin mecanismele de reglare a tensiunii arteriale i prin

mecanismele metabolismului glucidic i lipidic.

CAPITOLUL VII. DISCU IA REZULTATELOR OB INUTE.

Prevalen a sindromului metabolic i a componentelor acestuia

În compartimentul studiului consacrat prevalen ei sindromului metabolic i a

componentelor constituente ale acestui s-a relatat, c 36,8% din popula ia studiat sunt

supraponderali, iar 32,0% au diferite grade de obezitate, conform defini iilor OMS [428]. Datele

înregistrate confirm faptul, c obezitatea este o problem major nu numai în rile economic

dezvoltate, dar i în rile în curs de dezvoltare. Conform datelor OMS (2007), prevalen a

obezit ii variaz în popula ia adult din regiunea european de la ar la ar în limite de la 32%

pân la 79% la b rba i i de la 28% la 78% la femei, crescând de 3 ori i mai mult din anii 1980

chiar i în rile cu un nivel tradi ional redus de obezitate. Obezitatea este un factor de risc major

pentru bolile cardiovasculare i diabet zaharat tip 2. Pierderile din cauza obezit ii în regiunea

european au constituit 12 milioane de ani de via în anul 2000 [51]. Este îngrijor tor faptul, c

indicii de prevalen ai obezit ii de tip visceral înregistrate în studiul propriu au constituit

71,1%. Se tie, c anume acest tip de obezitate este legat de dezvoltarea sindromului metabolic

[194] i, deci de un risc sporit considerabil de boli cardiovasculare i de diabet zaharat tip 2, fiind

legat patogenetic cu insulinorezisten a i deregl rile proaterogene ale metabolismului lipidic,

inflama ia cronic i hipertensiunea arterial [57, 267, 352, 395]. Datele proprii privind

prevalen a obezit ii în general i a celei viscerale, în particular, sunt în concordan cu

rezultatele studiilor efectuate în regiunea european [51].

135

În propriul studiu prevalen a hipertensiunii arteriale a constituit în medie 48,5%. Aceste

rezultate difer de cele identificate în studiul CINDI, realizat în comuna L pu na, jud. Hânce ti,

în care prevalen a hipertensiunii arteriale în popula ia adult studiat atingea nivelul de 32,2% la

rba i i 28,8% la femei [321] i de rezultatele studiilor de prevalen efectuate pe întreg

teritoriul Republicii Moldova în anii 80-90, în care prevalen a HTA constituia 27,8% - printre

locuitorii rurali cu vârste cuprinse între 30 i 55 ani i 14,7% - în grupul de vârst 18-69 ani

[454]. Aceasta diferen poate avea mai multe explica ii. Una din explica iile posibile a acestei

discrepan e poate fi structura popula iilor studiate dup vârst i sex. Ce de a doua explica ie –

const , posibil, în diferen a criteriilor de diagnostic al HTA aplicate în anii 80-90 de metodele de

studiu aplicate. Cercet rile men ionate s-au bazat pe metode clasice epidemiologice de screening,

iar în prezentul studiu s-a folosit metoda de eviden iere dup adresabilitate în institu iile

medicale. Este bine cunoscut faptul, c persoanele de vârste mai tinere se adreseaz mai rar în

institu iile medicale, fiind mai pu in predispuse s participe în studii. Pe de alt parte, trebuie

luat în considera ie acel moment, c o parte semnificativ de pacien i se adreseaz medicilor de

familie pentru re ete compensate, având diagnosticul de o boal cronic confirmat anterior.

adar, exist probabilitatea, c e antionul de studiu din aceast lucrare s-a „deplasat” în rela ie

cu totalitatea general . Este posibil, c ajustarea rezultatelor ob inute în prezentul studiu la

structura de vârst i sex a popula iei generale ar putea produce valori mai apropiate de valorile

de prevalen a fenomenelor studiate în popula ia general . Îns , scopul acestui studiu a constat

în identificarea frecven ei fenomenului sindromului metabolic în practica cotidian a medicilor

de familie.

Exist o corela ie semnificativ între concentra iile plasmatice de glucoz i mortalitate.

Datele colectate din 65 surse în 52 ri ale lumii, reprezentând 74% din toat popula ia lumii, cu

calcularea riscurilor relative de cardiopatie ischemic i ictus, ob inute prin meta-analiza a peste

200000 de indivizi i extrapolate pe toate popula iile cu ajustarea la al i factori de risc

cardiovascular, atest , c un nivelul ce dep te valorile optime al glicemiei condi ioneaz 21%

din decesele prin cardiopatie ischemic i 13% - prin ictus în toat lumea. Aceasta povar de

mortalitate dep te de dou acest indicator cauzat numai de diabet zaharat [80].

Prevalen a deregl rilor metabolismului glucidic în lotul de studiu, estimat prin testul de

glicemie bazal , a constituit 13,3%, inclusiv 4,9% - se manifesta prin toleran a dereglat la

glucoz i 8,4% - corespundeau criteriilor de diagnostic de diabet zaharat tip 2. Rezultatele

proprii, în general, corespund nivelului de prevalen a diabetului zaharat tip 2 identificat în

rile regiunii europene, care constituie 8,4% [195]. Datele ob inute sunt în concordan cu cele

existente pentru Republica Moldova, în care aceasta prevalen se estimeaz la 8,0% [22]. Este

necesar de men ionat, c dereglarea toleran ei la glucoz s-a estimat în prezentul studiu de

136

prevalen doar în baza valorilor glicemiei a jeun. Estimarea glicemiei postprandiale i aplicarea

testului de toleran la glucoz oral ar putea constata nivele mai înalte de prevalen a toleran ei

alterate la glucoz .

În studiul nostru de prevalen estimarea deregl rilor metabolismului lipidic din

considerentele accesibilit ii la nivelul asisten ei medicale primare i a costului a fost utilizat

aprecierea concentra iei sangvine a colesterolului total. A fost constatat c nivelul mai înalt de

optim ( 5,0 mmol/l) [158] al colesterolului îl aveau 32,1% din pacien ii lotului studiat, din care

7,5% aveau valorile colesterolului sanguin mai mari de 6,5 mmol/l. Datele ob inute sunt în

concordan cu rezultatele studiului CINDI, în care hipercolesterolemia a fost constatat la

31,7% b rba i i 31,6% femei din lotul studiat cu vârstele cuprinse între 25 i 64 ani [321].

Microalbuminuria nu face parte din componentele constituente ale SM, conform

clasifica iei IDF (2005), fiind, îns , parte component a clasifica iei SM în defini ia OMS (1999).

Ea este considerat drept un indicator al afect rii organelor int la pacien ii cu hipertensiune

arterial în prezen a SM i în absen a diabetului zaharat manifest [237]. În plus, în cazul

hipertensiunii arteriale microalbuminuria este considerat drept indicator al disfunc iei

endoteliale la nivelul rinichilor [318]. În prezentul studiu gradul de microalbuminurie la pacien ii

din lotul de studiu s-a estimat prin dou metode: în urina nocturn i prin calcularea raportului

albumin /creatinin . Utilizarea primei metode a permis depistarea microalbuminuriei (de la

30,00 la 299,99 mg/l) la 19,1% de pacien i, iar a raportului albumin /creatinin a permis

identificarea a 15,7% din pacien i ca având microalbuminurie. Astfel, în lotul de studiu

prevalen a microalbuminuriei varia de la 15,7% pân la 19,1% în func ie de metoda aplicat .

Aceste date corespund, în general, datelor ob inute de Leoncini G. et al. (2005), care au relatat o

prevalen a microalbuminuriei de 12% în popula ia general i de 19% la pacien ii cu SM (p =

0,04) [237]. Conform datelor prealabile din studiul realizat în Republica Moldova, prevalen a

microalbuminuriei în popula ia general constituie 14,9% [71]. Deci, rezultatele proprii sunt în

concordan cu cele înregistrate în popula ia general a Republicii, diferen a nesemnificativ

fiind, probabil, explicabil prin fenomenul de „deplasare” a e antionului de studiu fa de

totalitatea general .

Numero i autori consider , c prevalen a microalbuminuriei în popula ie este

subestimat , dar valorile înregistrate în prezentul studiu sunt îngrijor toare, indicând c cel pu in

15,7% din popula ia, care se adreseaz medicului de familie, prezint un grad de disfunc ie

endotelial decelabil prin metode de laborator. Aceasta, probabil, i argumenteaz o revizuire a

pachetului de investiga ii obligatorii pentru pacien i la nivelul institu iilor de asisten medical

primar în vederea eviden ierii mai riguroase a pacien ilor cu un risc cardiovascular înalt.

Analiza prevalen ei asocierilor componentelor constituente ale sindromului metabolic

137

atest , c valori tensionale dep ind 130/85 mm Hg se identific circa de 5 ori mai frecvent la

pacien ii cu obezitate visceral , decât la persoanele f obezitate de acest tip (52,59% vs.

9,91%; 2 = 118,69; p < 0,001). Dependen a se men inea i în cazul estim rii asocierii gradului

de hipertensiune arterial cu gradul de obezitate visceral ( 2 = 72,44; p < 0,001). Pentru

hipertensiunea sistolic izolat s-a constatat acela i caracter al dependen ei în privin a obezit ii

viscerale ( 2 = 72,13; p < 0,001). Din punct de vedere patofiziologic, prevalen a sporit a acestei

asocieri poate fi explicat printr-o serie de mecanisme, care includ cre terea tonusului vascular

cauzat de o biodisponibilitate redus a NO, provocat de stresul oxidativ [88], alterarea

func ion rii cascadei de vasodilatare cauzat de nitroxid sintetaz [245], cre terea tonusului

simpatic cauzat de hiperinsulinemie în cazul rezisten ei la insulin [115], produc ia sporit de

angiotensinogen de c tre esutul adipos, fenomen ce conduce la activarea sistemului RAAS

[154]. Reie ind din faptul, c cre terea valorilor de TAs cu fiecare 20 mm Hg, începând cu 110

mm Hg, iar de TAd cu fiecare 10 mm Hg, începând cu 70 mm Hg, dubleaz riscul evenimentelor

cardiovasculare [210], asocierea de acest gen trebuie s fie în aten ia clinicienilor, cu atât mai

mult c obezitatea visceral este legat de o serie de factori nefavorabili în privin a riscului

cardiovascular. S-a demonstrat, c obezitatea este legat de hipertensiune arterial indiferent de

ras , îns importan a obezit ii în vederea estim rii riscului cardiovascular, difer la europoizi i

la afro-americani [358].

În studiul propriu s-a constatat o asociere a obezit ii viscerale cu nivelul de glicemie a

jeun. Glicemia dep ind nivelul de 6,0 mmol/l s-a depistat la 1,85% din pacien ii f obezitate

visceral i la 11,22% de persoane cu obezitate ( 2 = 13,48; p = 0,001). De i nu to i autorii sus in

pozi ia, c obezitatea visceral este legat de un risc înalt de diabet zaharat tip 2, rezultatele

proprii suport ipoteza, c riscul diabetului zaharat se afl în leg tur cu gradul de obezitate, în

special, visceral [52, 143, 149]. Patogenetic aceasta leg tur poate fi explicat prin influen a

concentra iilor înalte de FFA asupra ac iunilor fiziologice ale insulinei, precum i prin efectele

adipocitokinelor [119, 261, 292, 302, 400].

Hipercolesterolemia este considerat un factor independent de risc cardiovascular practic

de to i exper ii în domeniu [57, 74, 352, 420, 446]. În studiul propriu de prevalen s-a constatat

o dependen statistic semnificativ a gradului de obezitate visceral cu hipercolesterolemie ( 2 =

21,14; p < 0,001), precum i a hipercolesterolemiei cu prezen a obezit ii viscerale ( 2 = 24,57; p

< 0,001). Acest rezultat este în concordan cu datele cercet rilor recente, care relateaz leg tura

obezit ii abdominale cu factorii biochimici de risc cardiovascular major [140, 223, 234].

Estimarea prevalen ei asocierii obezit ii viscerale cu microalbuminurie atest , c ultima

se deceleaz la 5,6% din pacien i f obezitate visceral i la 9,5% - cu obezitate visceral ( 2 =

6,37; p < 0,01). Acest fenomen poate avea cel pu in dou explica ii. Prima - se bazeaz pe faptul,

138

în lotul de persoane cu obezitate visceral mai frecvent se determin hipertensiune arterial ,

toleran dereglat la glucoz i diabet zaharat tip 2 i dislipidemii. St rile patologice men ionate

incorporeaz disfunc ia endotelial , indicator al c reia este microalbuminuria, în calitate de parte

component a proceselor patogenetice implicite ale acestora. Pe de alt parte, disfunc ia

endotelial , i, deci, microalbuminuria reprezint o componenta indispensabil a patogeniei

sindromului metabolic, ca atare, în care obezitatea visceral este criteriul diagnostic de baz ,

fiind prev zut de toate clasific rile existente ale acestui sindrom [9, 82, 166, 194, 299, 424].

Prezint interes faptul, c în prezentul studiu în lotul de pacien i f obezitate visceral

nu s-a reu it demonstrarea existen ei unei leg turi între HTA i glicemie, în timp ce în lotul de

pacien i cu obezitate visceral leg tura între HTA i hiperglicemie a fost statistic semnificativ2 = 20,30; p < 0,001). Concomitent, s-a constatat leg tura între valorile înalte ale TA i gradul

de hiperglicemie ( 2 = 34,84; p < 0,001). Aceste date sugereaz , c în cazul obezit ii viscerale

hipertensiunea arterial i hiperglicemia au la baz mecanisme patogenetice comune, care,

probabil, sunt declan ate de insulinorezisten .

Asocierea gradului de microalbuminurie cu hipertensiunea arterial a fost statistic

semnificativ doar în lotul de pacien i f obezitate visceral ( 2 = 4,89; p < 0,005), îns în lotul

cu obezitate visceral aceasta leg tur era prezent doar la nivel de tendin . Aceste date

confirm , c în cazul obezit ii viscerale, adi ional la hipertensiunea arterial , exist o serie de

factori poten i (insulinorezisten a, diabetul zaharat tip 2, dislipidemia), care influen eaz

manifest rile disfunc iei endoteliale, identificate în prezentul studiu prin nivelul de

microalbuminurie.

Investiga iile de prevalen a SM cu aplicarea criteriilor NCEP ATP III în popula ia

S.U.A. au relevat SM la 4,6% de normoponderali, la 22,4% de supraponderali i la 59,6% de

persoane obeze [316]. Prevalen a acestui sindrom în studiul Framingham Offspring Study a

constituit 30,3% la b rba i i 24,7% la femei [294]. În grupul de vârst mai mari de 20 ani, în

care s-a aplicat defini ia NCEP ATP III, SM s-a identificat la 34,5±0,9 % din popula ia general ,

fiind de 33,7±1,6% la b rba i i 35,4±1,2 % la femei. Aplicarea defini iei IDF a permis

depistarea SM la 39,0 ± 1,1 % din popula ia general , fiind de 39,9±1,7 % la b rba i i de

38,1±1,2% la femei. Astfel, aplicarea defini iei IDF a condus la estimarea unei prevalen e mai

înalte a SM în toate grupele demografice [137]. Rezultate similare s-au înregistrat i în popula ia

urban din Beijing (China) cu vârste între 60 i 95 ani [176]. În popula ia din Noua Zeland

prevalen a SM, conform criteriilor NCEP ATP III, constituie 32% la maori, 39% printre

originalii de pe insulele Pacificului i 16% la indivizii de provenien european [150].

Cre terea prevalen ei SM la copii în func ie de vârst i de masa corporal s-a demonstrat

cu certitudine într-o serie de cercet ri realizate în S.U.A. [67, 75, 107, 286, 422]. Studiul

139

NHANES indic , c circa 25% din popula ia adult american corespunde criteriilor diagnostice

ale sindromului metabolic [331, 431] i procentul se ridic la 44 în grupul de vârst peste 50 ani

[12].

Prevalen a SM în popula iile europene manifest caracteristici similare altor popula ii din

lume, îns , în general, este mai redus . Astfel, estimarea prevalen ei SM în 11 investiga ii

prospective de cohort cu aplicarea criteriilor OMS atest , c prevalen a SM standardizat la

vârst este de 15,7 % la b rba i i 14,2 % la femei [191]. Studiul de prevalen a SM în 9

popula ii izolate de pe insulele Adriaticii, Croa ia i la emigran ii de pe aceste insule a relevat, c

prevalen a general a sindromului metabolic în popula ia studiat constituie 34%, variind de la o

localitate la alta cu maximul de 53% i demonstrând o dependen semnificativ de vârst , sex i

nivelul de studii [226]. Studiul CINDI, realizat în Republica Moldova, a relevat prevalen a înalt

a componentelor SM în popula ia rural în grupul de vârst 25-64 ani. Excesul ponderal s-a

identificat la 12,3% b rba i i 22,5% femei, hipertensiunea arterial - la 31,2% i 28,8%, iar

hipercolesterolemia - la 31,7% i 31,6%, respectiv [321, 322].

În prezentul studiu prevalen a sindromului metabolic, definit conform criteriilor IDF

(2005), a constituit 23,7%. Acest indicator, în general, corespunde rezultatelor studiilor de

prevalen a sindromului metabolic estimat în baza diferitor clasifica ii în popula iile europene,

în care aceasta variaz de la 15-16% [37, 191] pân la 33,3% [445] i în alte popula ii, în care

aceasta se estimeaz între 23,7% i 39,0% în subpopula iile locuitorilor din S.U.A. [136, 138] i

32,8% în popula ia din Kuweit [8]. Se constat , c prevalen a deregl rilor din componen a

sindromului metabolic este înalt în toate popula iile studiate. Acest sindrom se întâlne te la

toate grupele de vârst , demonstrând o cre tere a prevalen ei în grupele de vârste medii i

avansate, la persoanele cu masa corporal excesiv i la obezi. Prezint interes faptul, c în

studiul propriu la persoanele de vârst sub 30 de ani diferen a dintre b rba i i femei în ceea ce

prive te prevalen a sindromului metabolic nu a fost statistic semnificativ ; în grupul de vârst

între 30 i 50 de ani sindromul metabolic se identifica circa de 2 ori mai frecvent la b rba i (p =

0,05), iar în grupul de vârst peste 50 ani acest sindrom se depista mai frecvent la femei (p =

0,03). Totodat , este necesar de inut cont, c prevalen a SM depinde de criteriile diagnostice

aplicate pentru depistarea lui.

Este important de men ionat, c în prezentul studiu la pacien ii cu valori tensionale ce

dep esc 130/85 mm Hg sindromul metabolic se atest mult mai frecvent, decât la indivizii cu

valori optime ale TA (38,33% vs. 1,84%; 2 = 169,94; p < 0,001) i pe m sura cre terii gradului

de HTA cre te i frecven a sindromului metabolic ( 2 = 86,35; p < 0,001). Acest fenomen se

explica prin aceea, c valorile tensionale dep ind nivelele optime au servit drept criteriu de

includere a pacien ilor în lotul cu sindrom metabolic. Pe de alt parte, valorile TA nu erau unicul

140

criteriu de includere. Aceasta sugereaz , c fenomenul hipertensiunii arteriale nu se distribuie

uniform în popula ia studiat , identificându-se mai frecvent în asociere cu obezitatea visceral ,

dislipidemia, toleran a dereglat la glucoz i diabetul zaharat tip II. Fenomenul de „agregare” a

factorilor de risc cardiovascular în cadrul sindromului metabolic are semnifica ie practic i

necesit aten ie sporit din partea clinicienilor din motivul, c prezen a unui factor de risc

presupune, cu grad mare de probabilitate, prezen a altor factori de risc cardiovascular i a

diabetului zaharat în componen a sindromului metabolic. Importan a acestei abord ri este

semnificativ i în vederea depist rii factorilor asocia i i în sensul ini ierii precoce a m surilor

preventive cu efecte multiple de protec ie, de exemplu: limitarea caloric , efortul fizic, etc.

În prezentul studiu s-a constatat o tendin de dezvoltare mai frecvent a sindromului

metabolic la persoanele cu rude de gr. I afectate de diabet zaharat tip II ( 2 = 2,52; p < 0,11).

Prezen a afec iunilor renale cronice la rudele de gr. I majora probabilitatea de apari ie a

sindromului metabolic la proband ( 2 = 8,93; p < 0,005), iar prezen a hipertensiunii arteriale la

rudele de gr. I cu certitudine sporea riscul sindromului metabolic ( 2 = 14,49; p < 0,001).

Rezultatele acestea pledeaz în favoarea prezen ei unei componente genetice puternice, legate de

st rile men ionate, care predispune la instalarea sindromului metabolic. R mâne, îns , neclar

spunsul la întrebarea: ”În cazul în care condi iile mediului ambiant sunt similare, care sunt

mecanismele de realizare a predispunerii ereditare: interac iunea unui set de gene independente

cu aceste condi ii sau existen a unui sau a mai multe locusuri cu efecte pleiotrope?”

Identificare prevalen ei mai înalte ( 2 = 6,61; p < 0,001) i a gradului mai pronun at de

microalbuminurie (25,20 ± 1,38 mg/dl vs. 20,92 ± 0,65 mg/dl; p = 0,005) în lotul de pacien i cu

sindrom metabolic, în compara ie cu pacien ii f acest sindrom, s-a dovedit a fi un rezultat

teptat din motivul, c în lotul de pacien i cu sindrom metabolic s-au „concentrat” pacien ii cu

st ri patologice, care în marea majoritate erau înso ite de disfunc ie endotelial (obezitatea

abdominal , dislipidemia, hipertensiunea arterial ). Aceasta confirm rezultatele ob inute în alte

cercet ri, consacrate estim rii microalbuminuriei la pacien ii cu SM [193, 310, 386]. Pe de alt

parte, afirmarea c microalbuminuria prezint o manifestare a disfunc iei endoteliale în

hipertensiunea arterial [318, 359] explic diferen ele între loturi, înregistrate în studiul propriu,

sugerând, c în cazul sindromului metabolic adi ional la hipertensiunea arterial exist , probabil,

i al i factori care majoreaz gradul de disfunc ie endotelial .

Caracteristica insulinorezisten ei la pacien ii hipertensivi i compararea clasific rilor

OMS, ATP III i IDF în depistarea sindromului metabolic

Se consider , c st rile de insulinorezisten conduc la accelerarea proceselor de

aterogenez prin hiperglicemie cu consecin ele ei sistemice – inflama ia vascular , stimularea

141

citokinelor inflamatorii i a mediatorilor de adeziune celular , inhibarea func iilor leucocitare i

stimularea stresului oxidativ i prin supresia efectelor sistemice metabolice i non-metabolice ale

insulinei, cum ar fi reglarea metabolismului lipidic, efectele antiinflamatorii i antiapoptotice, i

prin exagerarea efectului prohipertensiv al insulinei. Rezisten a esuturilor la insulin este

considerat de numero i cercet tori o dereglare primar , care st la baz i asociaz

componentele sindromului metabolic [12, 164, 200, 295], o aten ie deosebit fiind focusat pe

rezisten a la insulin , homeostaza glucidic i rolul acestora în dezvoltarea bolilor

cardiovasculare. Rezultatele unei serii de investiga ii confirm asocierile rezisten ei la insulin

cu frecven a sporit a evenimentelor cardiovasculare fatale i nefatale [96, 106, 324] i cu

deregl rile metabolice, care pot favoriza dezvoltarea cardiopatiei ischemice: diabet zaharat,

hipertensiune, hipertrigliceridemie i concentra ii reduse de HDL-colesterol [171, 192].

Hiperinsulinemia se asociaz cu un risc major de boli cardiovasculare, chiar i dup ajustare la

valori tensionale, administrarea medicamentelor, istoricul familial, vârst , indexul masei

corporale, fumat, consumul de alcool i nivelele de lipoproteine plasmatice.

Prezentul studiu a demonstrat c , în func ie de metoda aplicat pentru depistarea

insulinorezisten ei, acesta este prezent la 34,0%-74,0% din pacien ii hipertensivi examina i. O

pondere atât de mare a pacien ilor cu insulinorezisten în lotul hipertensivilor presupune

existen a unor leg turi patogenetice dintre aceste dou fenomene, care pot fi determinate

reciproc.

Rezisten a la insulin urmat de hiperinsulinemie poate conduce la hipertensiune arterial

prin efectele „nonmetabolice” ale insulinei, care includ stimularea mecanismelor simpato-

adrenale i stimularea hipertrofiei musculaturii netede a arteriolelor. Insulinorezisten a înso it de

obezitate abdominal poate favoriza dezvoltarea hipertensiunii arteriale prin reducerea

biodisponibilit ii de NO din cauza stresului oxidativ, urmat de cre terea tonusului vascular

[88], de concentra ii înalte de substan prohipertensiv ADMA în urma deregl rilor la nivelul

efectelor finale ale NOs [245]. Concentra iile sporite de insulin stimuleaz sistemul nervos

simpatic [20]. Cre terea tonusului simpatic în urma hiperinsulinemiei [115] este urmat de

produc ia sporit de angiotensinogen, care conduce la activarea sistemului RAAS [154]. Pe de

alt parte, obezitatea visceral , care înso te insulinorezisten a, disfunc ia endotelial , activarea

sistemului RAAS, concentra iile înalte de mediatori de inflama ie i apneea în somn, frecvent

constatate la indivizii cu sindrom metabolic, ac ionând în ansamblu, pot induce stimularea

sistemului simpatoadrenal, vasoconstric ia, cre terea volumului intravascular al lichidelor i

reduce gradul de r spunsuri vasodilatatorii, i, prin urmare, pot lansa i men ine hipertensiunea

arterial la pacien ii cu sindromul metabolic [438]. Rezisten a la insulin poate influen a

dezvoltarea HTA i prin alte mecanisme. Este cunoscut faptul, c insulinorezisten a este înso it

142

de cre terea concentra iilor de FFA, care posed efecte proinflamatorii, ceea ce poate produce

vasoconstric ia [402]. Diminuarea concentra iilor de NO, produs de endoteliu în st ri de

rezisten la insulin , poate facilita vasoconstric ia produs de FFA. Hiperinsulinemia la indivizii

cu insulinorezisten poate contribui la dezvoltarea hipertensiunii arteriale i prin stimularea

cre terii reabsorb iei renale de sodiu [110]. To i factorii men iona i în ansamblu pot influen a

apari ia i men inerea HTA la pacien ii cu rezisten la insulin . Pe de alt parte, disfunc ia

endotelial la pacien ii hipertensivi poate contribui la dezvoltarea insulinorezisten ei [135].

Este remarcabil, c din pacien ii hipertensivi inclu i în analiz , 80% corespundeau cel

pu in unei clasifica ii a SM i 66% - criteriilor a dou clasific ri. A adar, în lotul de pacien i

hipertensivi, indiferent de clasifica ia aplicat , ponderea indivizilor cu sindrom metabolic este

majorat considerabil, în compara ie cu lotul general din studiul de prevalen , conform datelor

adresabilit ii, în care ponderea acestui sindrom a constituit 23,7 %. Rezultatele men ionate, fiind

examinate în asociere cu datele referitoare la asocierile deregl rilor din componen a sindromului

metabolic, identificate în studiul de prevalen conform adresabilit ii, argumenteaz necesitatea

examin rii pacien ilor cu valori tensionale înalte în privin a sindromului metabolic în scopul

aplic rii interven iilor preventive i curative precoce pentru reducerii riscului cardiovascular i

de diabet zaharat în acest contingent de pacien i.

Variabilitatea ponderii pacien ilor hipertensivi depista i ca având sindrom metabolic prin

aplicarea diferitor clasifica ii, de asemenea, necesit explica ii. În opinia noastr , variabilitatea

men ionat poate avea urm toarele explica ii. Clasifica iile sindromului metabolic aplicate i

comparate în studiul propriu au fost propuse de organisme diferite, având scopuri clinice i

profilactice diferite [456]. Clasifica ia OMS a propus în calitate de criteriu de baz în defini ia

sindromului metabolic criteriul de insulinorezisten , conform conceptului G. Reaven. Scopul de

baz al acestei clasifica ii a fost o redac ie nou a criteriilor diagnostice ale diabetului zaharat tip

2. A adar, clasifica ia sindromului metabolic propus de OMS în a. 1999 a pus accente pe

deregl rile metabolismului glucidic (anexa 1), iar sindromul metabolic a fost tratat ca stare de

prediabet [424]. Clasifica ia NCEP/ATP-III din a. 2002 nu avea drept scop definitivarea

criteriilor clinice ale sindromului metabolic, ci o redac ie nou a recomand rilor clinice pentru

controlul i corec ia deregl rilor metabolismului lipidic. Prin urmare, acest document a fost

destinat în special select rii tacticilor profilactice în lotul de persoane cu mai mul i factori de risc

cardiovascular prezen i concomitent. În defini ia NCEP/ATP-III sindromul metabolic a fost tratat

drept un complex de simptome legat de un risc cardiovascular m rit. Exper ii NCEP/ATP-III

considerau drept cauze de dezvoltare a acestui sindrom obezitatea, activitatea fizic redus ,

factorii genetici i nu considerau riscul cardiovascular înalt legat de LDL. Deci, scopul principal

al ATP-III a constat în precizarea valorilor limit ale factorilor de risc cardiovascular i

143

propunerile referitor la c ile de corijare ale acestora prin modificarea stilului de via i

tratamentul medicamentos [299]. Clasifica ia IDF din 2005 a propus o redac ie nou a criteriilor

diagnostice ale sindromului metabolic. O pozi ie principial nou a fost afirmarea obezit ii

abdominale drept criteriu de baz pentru diagnosticarea SM, cu precizarea etnic specific a

parametrilor ale circumferin ei abdomenului, HDL i ale glicemiei bazale. La prezentarea ultimei

clasifica ii la Congresul Interna ional în Prediabet i Sindrom metabolic din Berlin (2005) i la

cel de al 75-lea Congres al Societ ii Europene de Ateroscleroz din Praga, special se sublinia

faptul, c complica iile macrovasculare (CPI, IM i ictusul) sunt cauza principal de decese la

pacien ii cu sindrom metabolic i diabet [194]. A adar, criteriile diferite de diagnostic al

sindromului metabolic în defini iile propuse de diferite organisme interna ionale, provenite din

scopuri diferite, produc diferen ele, care apar la estimarea propor iei pacien ilor cu sindrom

metabolic. Indiferent de clasifica iile aplicate, sindromul metabolic r mâne un cluster de factori,

care au o baz patogenetic comun . În pofida celor men ionate mai sus, fiecare din

componentele sindromului metabolic, separat sau în asociere cu alte componente influen eaz

considerabil riscul maladiilor cardiovasculare i de diabet zaharat [456]. Reie ind din rezultatele

ob inute la acest capitol, se poate de conchis, c , independent de clasifica ia sindromului

metabolic utilizat , cele mai viguroase rezultate în determinarea insulinorezisten ei se

înregistreaz prin metoda de estimare a insulinorezisten ei prin dozarea insulinei în ser, urmat

de dozarea peptidei C în ser i metoda HOMA.

Caracteristica clinic a sindromului metabolic la pacien ii hipertensivi.

Aten ia deosebit pentru clusterul de factori de risc cardiovascular, cuprins în sindromul

metabolic, este condi ionat de faptul, c prezen a lui se asociaz cu o morbiditate i mortalitate

sporit din cauze cardiovasculare i prin diabet zaharat. O serie de dovezi sugereaz , c

componentele sindromului metabolic, ac ionând concomitent în mod sinergic, sporesc riscul

dezvolt rii maladiilor cardiovasculare de aproximativ 2 ori la indivizii f boli cardiovasculare

preexistente i circa de 4 ori - la pacien ii cu anamneza cardiovascular agravat . Concomitent,

riscul diabetului zaharat tip 2 la indivizii cu sindrom metabolic este mai mare circa de 7,5 ori

[12, 164, 200, 214, 301, 353]. Indivizii care au chiar i numai 1 sau 2 componente ale SM

prezint un grad sporit de risc de deces din cauza cardiopatiei ischemice i din alte cauze

cardiovasculare. Sindromul metabolic ad integrum este considerat de unii autori un predictor mai

înalt de mortalitate prin cardiopatie ischemic i alte boli cardiovasculare, precum i din toate

cauzele, decât componentele individuale ale acestui sindrom [255]. Analiza a 11 studii de

prevalen a SM efectuate în Europa a demonstrat, c europenii non-diabetici cu SM au un risc

sporit de deces din toate cauzele, în special din cauze cardiovasculare [191].

144

Sarcina de baz a acestui compartiment al lucr rii a constat în eviden ierea

caracteristicilor clinice specifice sindromului metabolic la pacien ii hipertensivi.

În lotul de pacien i hipertensivi obezitatea visceral se diagnostica în 84,4% dup

circumferin a abdomenului i în 90,9% - conform raportului abdomen/coapsa. În studiul de

prevalen a SM dup adresabilitate acest indicator a constituit doar 71,7%. Deci, una din

tr turile care caracterizeaz pacien ii hipertensivi cu SM este prevalen a mai mare a obezit ii

abdominale. Dac valorile colesterolului total în studiul de prevalen s-au distribuit dup cum

urmeaz : 5,0 mmol/l – la 67,9%; 5,0-6,5 mmol/l – la 24,7%; > 6,5 mmol/l – la 7,4% din

pacien ii lotului de studiu, în grupul hipertensivilor ele s-au distribuit în modul urm tor: 5,0

mmol/l – la 0,0%; 5,0-6,5 mmol/l – la 22,1%; > 6,5 mmol/l – la 77,9%. Dac în studiul de

prevalen SM s-a identificat în 23,7% de cazuri, în lotul de hipertensivi acest procent a

constituit 52,0%. Deci, se poate constata, c la pacien ii cu hipertensiune arterial sindromul

metabolic se identific de 2 ori mai frecvent, decât în popula ia general i acest grup de pacien i

se prezint mai frecvent cu obezitate visceral i cu un grad semnificativ mai mare de

hipercolesterolemie. Este interesant faptul, c în pofida lipsei diferen elor semnificative ale IMC

între grupul HTA cu SM i grupul HTA f SM, obezitatea visceral se identifica la 100% de

persoane din primul lot (criteriu de diagnostic) i doar la 67,7% din pacien ii lotului secund.

Din patologiile concomitente, infarctul miocardic se constata mai frecvent în lotul

hipertensivilor cu SM, în compara ie cu lotul hipertensivilor f SM (30,0% i 5,4%, respectiv;

p < 0,05). De i diferen a nu a atins valori de semnifica ie statistic , ictusul cerebral se constata în

lotul hipertensivilor cu SM de 2 ori mai frecvent, decât în lotul hipertensivilor f SM. În lotul

hipertensivilor cu SM prevalen a diabetului zaharat tip II era semnificativ mai înalt , decât în

lotul hipertensivilor f SM (45,0% i 8,1%, respectiv; p < 0,001). Calcularea riscurilor relative

(RR) ale complica iilor a relevat, c riscul relativ de diabet zaharat tip 2 la pacien ii cu SM

constituie RR=5,57 (p < 0,001), riscul relativ al ictusului cerebral - RR=2,13 (p < 0,087), iar

riscul relativ de infarct miocardic - de RR=5,55 (p < 0,013). Cele expuse sugereaz c ,

independent de prezen a hipertensiunii arteriale, sindromul metabolic este legat de riscul sporit

de infarct miocardic, ictus cerebral i diabet zaharat tip 2. Aceasta argumenteaz necesitatea

explor rii clinice i paraclinice mai aprofundate a pacien ilor hipertensivi în scopul depist rii

sindromului metabolic, grad rii mai precise a riscului cardiovascular la ace ti pacien i i

adopt rii unei conduite mai proactive nonfarmacologice i medicamentoase a factorilor de risc

cardiovascular. Rezultatele ob inute în prezentul studiu demonstreaz , c cea mai accesibil

metod de screening a sindromului metabolic la pacien ii hipertensivi în etapa oficiului

medicului de familie este m surarea circumferin ei abdominale. Aceasta poate fi utilizat pentru

eviden ierea ini ial a pacien ilor, care ulterior vor necesita explor ri suplimentare în vederea

145

diagnostic rii sindromului metabolic (aprecierea glicemiei, colesterolului total, HDL-

colesterolului, LDL-colesterolului, etc.). Raportul abdomen/coaps utilizat în prezentul studiu,

de asemenea, este aplicabil pentru screening-ul sindromului metabolic la hipertensivi,

demonstrând diferen e statistic semnificative între hipertensivii cu SM i hipertensivii f acest

sindrom (2,1 ± 0,08 i 1,9 ± 0,05, respectiv; p < 0,05).

În cadrul estim rii factorului sarcinii ereditare nu s-au relatat diferen e între loturi în

privin a cauzelor de deces ale rudelor de gradul I ale pacien ilor. Analiza cauzelor de decese

premature, îns , a relevat c rudele de gr. I ale pacien ilor din lotul hipertensivilor cu SM au

decedat prematur din cauze cerebrovasculare mai frecvent, decât rudele pacien ilor din lotul

hipertensivilor f SM (p < 0,01). În privin a altor cauze cardiovasculare diferen a nu a fost

relevat .

Compararea rezultatelor examenului biochimic al pacien ilor din loturile HTA cu HTA cu

SM i HTA f SM a relevat, c în primul lot se relatau valori statistic semnificativ mai mari de

concentra ie a proteinei generale în sânge (p < 0,001), glicemie a jeun (p < 0,0001), precum i un

nivel redus considerabil de HDL-colesterol (p < 0,05). Concentra iile sangvine de acid uric,

colesterol total i de protein C-reactiv au fost mai mari în lotul hipertensivilor cu SM, de i

diferen ele între loturi nu erau statistic semnificative. A adar, pacien ii hipertensivi cu SM se

deosebeau de pacien ii hipertensivi f SM prin hiperglicemie i profilul lipidelor sangvine cu

un poten ial mai înalt de aterogenitate.

Examinarea vaselor magistrale ale capului prin metoda Doppler+2D-duplex nu a relevat

diferen e statistic semnificative între loturile examinate în privin a num rului de vase cerebrale

afectate prin ateroscleroz . Excep ie s-au dovedit a fi afec iunile cvadrivasculare, care au fost

constatate mai frecvent în lotul hipertensivilor f SM. Gradul de îngro are a complexului

intima-media al arterelor carotide era similar în ambele loturi. Pl cile aterosclerotice ecografic

clasificate ca fiind de consisten moale s-au identificat cu aceea i frecven în ambele loturi.

Pl ci aterosclerotice de consisten mixt s-au decelat mai frecvent în lotul de pacien i

hipertensivi cu SM (p < 0,05). De asemenea, s-a remarcat o tendin de afectare aterosclerotic a

arterelor cerebrale de calibru mai mare la pacien ii hipertensivi cu SM. În acest lot se constata

stenozarea de un grad mai avansat la nivelul arterelor carotide comune, atunci când în grupul

hipertensivilor f SM mai afectate s-au dovedit a fi arterele carotide interne. În general, se

consider c pl cile moi i mixte sunt mai vulnerabile la ac iunea factorilor de destabilizare i

mai frecvent produc rupturi tentoriale cu consecin e aterotrombotice [243, 247, 252]. Reie ind

din cele expuse, se poate conchide, c pacien ii hipertensivi cu SM se deosebesc de cei

hipertensivi f SM prin afec iuni aterosclerotice ale vaselor de calibru mai mare i printr-un

grad mai avansat de evolu ie a afec iunilor cu un poten ial sporit de complica ii cu caracter

146

aterotrombotic. Aceasta concluzie este în concordan cu faptul, c în studiul propriu la pacien ii

hipertensivi cu SM ictusul cerebral se constat de 2 ori mai frecvent i infarctul miocardic de 5,6

ori mai frecvent, decât în grupul hipertensivilor f SM.

Evaluarea comparativ a rezultatelor examenului ecocardiografic efectuat în dou loturi

în scopul elucid rii diferen elor între pacien ii hipertensivi cu SM i pacien ii hipertensivi f

SM a relevat tendin a de hipertrofie mai pronun at a miocardului ventriculului stâng la pacien ii

hipertensivi cu SM. De i diferen ele nu erau statistic semnificative, în lotul hipertensivilor cu SM

grosimea SIV a constituit în medie 11,82±0,52 mm, iar în grupul hipertensivilor f acest

sindrom – 11,10±0,46 mm. Grosimea PPVS la hipertensivii cu SM i la hipertensivii f SM a

constituit în mediu 11,24±0,36 mm i 11,09±0,41 mm, respectiv, de i valorile tensionale practic

nu se deosebeau între loturi. Aceasta sus ine ipoteza, c în cadrul sindromului metabolic se

declan eaz o serie de mecanisme patologice, care cauzeaz hipertrofia musculaturii vasculare

netede i, posibil, a miocardului.

Frecven ele variantelor polimorfe ale genelor analizate în rela ie cu componentele

sindromului metabolic, diabetul zaharat i riscul cardiovascular.

Polimorfismul genelor din sistemul RAAS.

În studiul nostru frecven ele genotipurilor ECA cu inser ie sau dele ie a elementului Alu

de 287-pb în intronul 16 a genei s-au distribuit în felul urm tor: II – 23%, DD – 24%, ID – 53%.

Datele existente la moment cu privire la frecven ele genelor ECA pentru pacien ii f maladii

cardiovasculare din popula ia studiat comunic frecven ele II – 32%, DD – 12% i ID – 56%

[201]. Astfel, la pacien ii hipertensivi, care au alc tuit lotul nostru de studiu se poate constata o

frecven de dou ori majorat a genotipului DD.

În prezentul studiu portajul alotipului D la pacien ii hipertensivi a fost legat de valorile

majorate ale IMC, hipercolesterolemie, un num r mai mare de criterii ale sindromului metabolic

prezente i o probabilitate mai mare de ictusuri i infarcte de miocard suportate. Studiile

efectuate în unele popula ii confirm leg tura dintre portajul alotipului D al genei ECA cu HTA

i obezitatea abdominal [379], IMC i deregl rile metabolismului glucidic i lipidic în

sindromul metabolic, precum i cu sindromul metabolic ca entitate în popula ia general i la

pacien ii cu DZ tipul [18, 236], de i în alte popula ii aceasta leg tur nu s-a observat la pacien ii

diabetici [77] sau la pacien ii hipertensivi [270], iar în popula ia chinez i în popula ia din

regiunea Moscovei sindromul metabolic se asocia cu o frecven mai mare a alelei I [271, 396].

Meta-analizele publicate indic , c polimorfismul I/D al genei ECA este legat cu ictusul cerebral

la asiatici [23] i la europoizi [365], de i în unele popula ii leg tura nu a putut fi confirmat [30,

100, 404].

147

Leg tura dintre alotipul D i cardiopatia ischemic a fost descris în mai multe

investiga ii, inclusiv din popula ia mun. Chi in u [5, 201, 442], de i la pacien ii diabetici

leg tura dintre portajul acestui alotip cu restenoza arterelor coronariene nu s-a identificat [167].

Este interesant, c îns i polimorfismul ECA i nu activitatea catalitic a enzimei este legat de

manifest rile CPI [148], iar portajul variantei DD se asociaz cu concentra ii circulante majorate

de PAI-1, astfel influen ând sistemul de fibrinoliz i contribuind la crearea st rilor

protrombotice [222]. Aceasta poate fi una din explica iile leg turii acestui alotip cu

probabilitatea mai mare de ictusuri i infarcte la purt torii acestuia.

Genotipurile polimorfe ale AGTR-1 în lotul de studiu s-au distribuit în modul ce

urmeaz : AA – 47%, CC – 12,5%, AC – 40,5%. Analiza datelor privind distribuirea

genotipurilor AGTR-1 la pacien ii f afec iuni cardiovascular a relevat urm toarele: de AA –

69,8%, CC – 7,8%, AC – 23,4% [201]. Astfel, se eviden iaz o frecven circa de 2 ori mai mare

a genotipului AC în lotul pacien ilor hipertensivi inclu i în lotul de studiu.

Portajul genotipului CC al receptorului AGTR-1 în prezentul studiu a fost legat cu un

grad mai mare de obezitate, portajul genotipului AC – cu prezen a mai multor componente ale

sindromului metabolic i cu deregl ri mai pronun ate ale metabolismului glucidic i lipidic.

Totodat , genotipul CC se asocia cu o frecven mai mare de ictusuri cerebrale, indura ie i

îngro are a complexului intima-media al arterelor magistrale ale capului. În studiul Abdollahi M

(2005) pe un lot de 378 pacien i cu sindrom metabolic din Marea Britanie se comunica, c

genotipul AGTR-1 1166 CC se asocia cu tr turi favorabile metabolice în rela ie cu riscul

cardiovascular [2]. Într-un studiu mai recent, acela i autor relateaz , c portajul genotipului CC

se asociaz cu sindromul metabolic, îns interac iunile acestui genotip cu SNP în alte regiuni ale

genei pot modifica aceste rela ii [3]. În literatur exist comunic ri, c portajul alotipului C al

receptorului AGTR-1 în pozi ia 1166 contribuie la un risc sporit de diabet zaharat complicat prin

hipertensiune arterial [434]. Acest polimorfism se asociaz cu o frecven mai mare de ictus

ischemic la fum torii hipertensivi [384]. Asocierea acestuia cu genotipul DD al ECA este legat

cu risc sporit de ictus ischemic în bazinul vaselor cerebrale mici [385], de i unele publica ii

sus in c riscurile de ictus ischemic, conferite de aceste polimorfisme, sunt independente atât

unul de altul, cât i de factorii comuni de risc cardiovascular, cum ar fi hipertensiunea arterial ,

diabetul zaharat, fumatul sau nivelul de colesterol sangvin [281].

De i primele lucr ri nu au stabilit leg turi între polimorfismul A1166C al genei

receptorului AGTR-1 cu cardiopatia ischemic [147], ulterior s-a demonstrat, c acest

polimorfism este legat cu prevalen a CPI, indiferent de prezen a hipertensiunii arteriale [212], i

cu severitatea manifest rilor cardiopatiei ischemice [383]. În plus, Ye, S.et al. (2003) au reu it s

demonstreze, c genotipurile DD ale ECA i CC ale AGTR-1 se afl în rela ii de interac iune,

148

condi ionând nu numai susceptibilitatea la cardiopatia ischemic , ci i variabilitatea

interindividual a procesului aterosclerotic în arterele coronariene [439].

adar, rezultatele ob inute în prezentul studiu, în general, sunt în concordan cu

rezultatele studiilor polimorfismului A1166 C al genei AGTR-1, de i noi nu am reu it s

eviden iem leg tura dintre portajul genotipului CC i cardiopatia ischemic .

Polimorfismul genei NOS.

În literatur exist indica ii asupra leg turii dintre polimorfismul NOS, sindromul

metabolic i diabetul zaharat tip 2, ce presupune c polimorfismul NOS este un factor de risc

pentru rezisten la insulin , hiperinsulinemie i diabet zaharat tip 2 [156, 285]. Totodat , exist

indica ii, c polimorfismul genei NOS este legat cu obezitatea i sindromul metabolic la pacien ii

hipertensivi [130, 209].

În prezentul studiu portajul genotipului AA al NOS3 a fost legat de un grad mai pronun at

de obezitate, valori mai mari de tensiune arterial , concluzii care, în general, corespund

rezultatelor studiilor efectuate în baza altor popula ii. Totodat , purt torii genotipului AA al

NOS3 aveau tendin de a face mai frecvent ictus cerebral i statistic semnificativ mai rar –

infarct de miocard. Portajul acestui genotip a demonstrat tendin de a fi legat pozitiv cu

indura ia complexului intima-media, îns - negativ cu suprafa a lui neregulat . Publica iile

recente sus in, c polimorfismul NOS este legat de grosimea complexului intima-media gra ie

interac iunilor NOS cu -3 subunitatea proteinei G [41], fenomen ce ar putea explica rezultatele

ob inute în acest sens în prezentul studiu. Cel pu in în popula ia italian , anume asocierea

genotipului AA cu alela C în pozi ia 786 al regiunii promotorii a NOS este legat cu un risc de 4

ori mai mare de CPI i un grad semnificativ mai mare de afectare a arterelor coronariene prin

ateroscleroz [72]. În prezentul studiu nu s-au efectuat explor ri coronarografice, îns , dup

frecven a infarctelor de miocard în func ie de portajul genotipurilor, pot confirmate aceste

rezultate.

Anterior s-a demonstrat, c polimorfismul NOS4a/b se asociaz cu variabilitatea

concentra iilor de NO, iar polimorfismul A/G nu afecteaz produc ia de NO, îns este pozitiv

asociat cu obezitatea, trigliceridele sangvine i LDL-colesterolul [182]. Portajul genotipului

NOS4 aa în prezentul studiu s-a dovedit a fi legat de grade mai avansate ale hipertensiunii

arteriale, iar portajul genotipurilor ab i bb – de grade mai avansate de obezitate, în special cea

visceral , valorile glicemiei mai mari de nivelele optime i diabet zaharat tip 2. Suplimentar,

purt torii genotipurilor ab i bb aveau tendin de a face mai frecvent infarcte de miocard, iar

purt torii genotipului aa - ictusuri cerebrale. R mân îns neclare mecanismele care cauzeaz

leg tura polimorfismului NOS cu afectarea unui sau a altui bazin vascular, provocând riscul

149

sporit de ictusuri cerebrale sau de infarcte miocardice la purt torii anumitor genotipuri ale NOS.

Probabil, r spunsul la aceasta întrebare se reg se te în interac iunile de tipul gen -gen între

reprezentan ii diferitor sisteme implicate în patogenia aterosclerozei.

Polimorfismul genelor insulinei i al substratului I al receptorului insulinei.

Analiza portajului diferitor genotipuri ale insulinei cu particularit ile metabolice nu a

relevat diferen e semnificative între purt torii genotipurilor III/III, I/III i I/I în privin a

distribuirii gradelor de obezitate, a obezit ii abdominale i a gradelor de hipertensiune. Lucr rile

recente bazate pe loturi substan iale de pacien i, de asemenea, nu au decelat leg turi dintre

polimorfismul VNTR al genei insulinei cu indicii dimensiunilor corpului i gradul de obezitate la

persoanele de vârst medie [350], îns cercet rile bazate pe loturi reprezentative de copii i

adolescen i afirm , c aceasta leg tur exist la începutul vie ii i în adolescen , iar portajul

alotipului I, în special în stare homozigot , cauzeaz excesul de mas corporal i predispune la

dezvoltarea sindromului metabolic la copiii supraponderali i obezi. Se presupune, c acest

fenomen se datoreaz profilului modificat de secre ie a insulinei, care este cauzat genetic [178,

351]. În acest context, este interesant, c în lucrarea proprie 100% din purt torii genotipului I/I

manifestau cel pu in o dereglare din componen a sindromului metabolic versus 92,4% din

purt torii genotipului III/III i 96,3% din purt torii genotipului I/III (p(I/I-III/III) < 0,05; p(I/I-I/III) <

0,05). A adar, polimorfismul VNTR al genei insulinei poate fi legat nu cu obezitatea per se, ci

cu profilul metabolic glucidic i lipidic predispozant pentru dezvoltarea rezisten ei la insulin i

SM, în special la copii i persoanele tinere.

În prezentul studiu nu s-au relevat diferen e statistic semnificative între loturile de

purt tori ai diferitor genotipuri în privin a hiperglicemiei i valorilor mai mari de cele optime ale

colesterolului total. Aceste rezultate sunt în concordan cu rezultatele studiilor recente în

domeniu, efectuate în baza popula iilor diferite, care men ioneaz leg tura acestui tip de

polimorfism cu masa corporal la na tere, îns nu i cu tr turile metabolice caracteristice

diabetului zaharat tip 2 [246, 275]. Într-o singur publica ie, în care a fost relatat leg tura

polimorfismului VNTR al insulinei se men ioneaz , c acest polimorfism este responsabil doar

pentru 6,6% din cazurile de diabetului în popula ia studiat [265]. Studierea asocia iilor

polimorfismului genei insulinei cu indicii antropometrici (IMC, raportul abdomen/coaps ),

fiziologici (TA) i biochimici (glicemia bazal , insulina seric , profilul lipidelor, indicii

sensibilit ii la insulin i a func iei celulelor pancreatice) la 5646 indivizi n scu i în Finlanda

în 1966 nu au relevat leg turi semnificative între polimorfismul genei insulinei cu parametrii

studia i [39]. Datele proprii sun în concordan cu rezultatele publica iilor citate. În literatura

accesibil nu au fost g site publica ii referitor la riscul infarctului miocardic sau ictusului

150

cerebral în leg tur cu polimorfismul genei insulinei, de i datele ob inute în studiul propriu

sugereaz existen a leg turii, cel pu in la nivel statistic, a polimorfismului studiat cu frecven a

infarctelor de miocard.

Lucr rile publicate în ultimii ani relateaz , c polimorfismul IRS-1 este important în

procesele de activare complet a PI3K i de mediere a transloc rii receptorului GLUT4 în

spuns la ac iunea insulinei, ce poate modifica semnalizarea metabolic a insulinei la pacien ii

cu diabet zaharat tip 2 [116], iar la hipertensivi este legat de rezisten a la insulin i de indexul

masei corporale [325]. Rezultatele prezentului studiu, în care gradele extreme de obezitate au

fost decelate numai la purt torii alotipului R (ai genotipurilor IR i RR - 6,5% i 6,7%,

respectiv), (p(II-IR) < 0,05; p(II-RR) < 0,01) vin în confirmarea rezultatelor publicate anterior de al i

cercet tori. În plus, portajul alotipului R în prezentul studiu a fost legat cu grade extreme de

hipertensiune, fenomen, care î i poate g si explica ia în fenomenul de clusterizare a obezit ii cu

hipertensiunea arterial . În literatur exist indica ii, c polimorfismul genelor IRS-1 i IRS-2

poate modifica r spunsul organismului la modific rile stilului de via prin schimbarea masei

corporale, îns nu i tranzi ia de la toleran a dereglat la glucoz la diabet zaharat tip 2 [233]. Pe

de alt parte, a fost demonstrat leg tura polimorfismului G972R al genei IRS-1 cu sensibilitatea

redus la insulin la pacien ii obezi, ce poate indica asupra interac iunii variantelor polimorfe ale

genei i obezitate în sensul reducerii sensibilit ii la insulin [33]. În studiul propriu nu s-au

identificat diferen e statistic semnificative între purt torii diferitor alotipuri ai IRS-1 în privin a

indicilor de obezitate abdominal i de glicemie bazal , a concentra iei de colesterol sangvin, a

diabetului zaharat i num rului de componente ale sindromului metabolic. Ultima este în

concordan cu datele publicate anterior.

Genotiparea a 3684 de reprezentan i selecta i din cohorta de cca. 23000 de indivizi a

relevat, c pacien ii cu varianta 972Arg a IRS-1 aveau concentra ii mai înalte de insulin seric

(p=0,024) i concentra ii mai reduse de trigliceride în plasm (p=0,001), în compara ie cu

nepurt torii acestei variante. Asocia iile men ionate fiind mai manifeste în lotul de pacien i cu

IMC sporit, de i statistic nesemnificativ. A adar, rezultatele genotip rii într-un lot mare de

indivizi au demonstrat, c polimorfismul IRS-1 Gly972Arg este legat cu concentra iile bazale

mai mari de insulin i concentra ii mai reduse de trigliceride. Se presupune, c impactul

polimorfismului genei IRS-1 asupra dezvolt rii deregl rilor metabolice i, în special în privin a

obezit ii, nu este atât de semnificativ cum s-a presupus anterior [205]. Abate N. et al., îns , nu

au putut observa diferen e în frecven a variantelor polimorfe Gly972Arg ale IRS-1 în diferite

popula ii în func ie de sensibilitate la insulin [1]. În prezentul studiu portajul alelei R (grupele

IR i RR) a fost legat de hiperglicemie de dou ori mai frecvent (54,2%), decât lipsa acestei alele

(25,0%; grupa II), (p < 0,05). Rezultatele controverse î i pot g si explica ia în faptul, c PPAR 2

151

func ioneaz diferit pe fondalul diferitor variante ale polimorfismului Gly972Arg ale IRS-1

[381].

De i în prezentul studiu diferen e statistic semnificative între loturile comparate în

privin a frecven ei i claselor func ionale ale anginei pectorale nu au fost înregistrate, frecven a

infarctelor de miocard la purt torii genotipului II a constituit 43,8%, la purt torii genotipului RR

– 25% i la purt torii genotipului IR – 6,6% (p(II-IR) < 0,01). Diferen ele au fost veridice atât în

cazul infarctelor suportate o singur dat (p(II-IR) < 0,05), cât i în privin a infarctelor de miocard

repetate (p(II-IR) < 0,05). Studiile efectuate în anii 90 ai secolului XX au demonstrat, c muta ia

Gly972Arg a genei IRS-1 prezint un factor de risc independent de cardiopatie ischemic .

Muta ia men ionat majora semnificativ riscul de CPI la persoanele obeze i la pacien ii cu

manifest ri ale sindromului metabolic, iar purt torii ei aveau profilul lipidelor mai aterogen, ceea

ce a permis implicarea poten ial a acestui polimorfism în patogenia deregl rilor lipidice asociate

cardiopatiei ischemice [32]. Studiul efectuat de Liu R. et al. în popula ia chinez de vârsta a

treia, de asemenea, a relevat leg tura polimorfismului genei IRS-1 cu cardiopatia ischemic

[249]. A adar, rezultatele noastre sunt în concordan cu rezultatele în domeniu, ob inute de al i

cercet tori în alte popula ii ale lumii.

Studierea polimorfismului IRS-1 la 1018 indivizi s to i cu vârste cuprinse între 40 i

65 ani, realizat de Holzl B. et al., a demonstrat, c prezen a alelei Arg972 se asociaz cu valori

mai reduse ale complexului intima-media în arterele carotide, care era asociat cu concentra ii mai

reduse de apolipoprotein B la purt tori, efectul protector al acestei muta ii fiind mai pronun at

în cazul valorilor tensionale sistolice înalte [183]. În studiul propriu num rul de ictusuri

cerebrale suportate nu se deosebea veridic în loturile comparate, îns afec iunile aterosclerotice

bivasculare se depistau la 14,3% din purt torii genotipului II, la 7,7% din purt torii genotipului

RR i la 0,0% din purt torii IR (p(II-IR) < 0,05). Deosebiri între loturi în privin a grosimii

complexului intima-media nu au fost constatate. Aceasta diferen poate fi explicat prin faptul,

în studiul Holzl B. et al. au fost examina i indivizii s to i, iar în prezentul studiu - pacien i

hipertensivi, la care ponderea deregl rilor metabolice proaterogene este înalt .

Polimorfismul genei interleukinei-6.

Studiul polimorfismului IL-6 atest , c grade extreme de obezitate în lotul examinat se

deceleaz la 14,8% din purt torii genotipului BB, la 5,1% din purt torii genotipului AB i nici la

unul (0,0%) din purt torii genotipului AA (p(AA-BB) < 0,01; p(AA-AB) < 0,05). Diferen e statistic

semnificative în privin a frecven ei obezit ii abdominale, concentra iilor de colesterol total,

valorilor glicemiei ce dep esc nivelele optime sau a diabetului zaharat nu s-au identificat. Cel

pu in un criteriu diagnostic al sindromului metabolic se decela mai frecvent (68,8%) la purt torii

152

genotipului BB, îns trei criterii pozitive i mai multe, prezente concomitent la un pacient, s-au

relatat mai frecvent la heterozigo ii AB (33,3%) (p(AA-AB) < 0,05; p(BB-AB) < 0,05). Lucr rile

recente demonstreaz conving tor leg tura polimorfismului genei IL-6 cu deregl rile metabolice

proaterogene. S-a constatat o leg tura a polimorfismului IL-6 -174G > C atât cu concentra iile

serice ale IL-6, cât i cu IMC sporit la pacien ii cu diabet zaharat tip 2 [376, 377]. Rezultate

similare s-au relevat în studiul KORA S4, care a inclus 878 persoane normoglicemice [159].

Hamid Y.H. et al. în baza examin rii a 7553 europeni din Danemarca relateaz , c alela 174-G

se asociaz cu rezisten la insulin (p<0,02) i dislipidemie (p<0,007), iar alela C-572 - cu

concentra ii sporite de insulin seric în TTGO (p<0,0005). Genotipurile complexe i analiza

gaplotipurilor a 3 variante ale promotorului IL6 a demonstrat asocieri cu diabetul zaharat tip 2

(p<0,002), obezitate (p<0,02) i sindromul metabolic (p<0,01) astfel sugerând, c

polimorfismele unei singure nucleotide în regiunea promotorie a genei IL-6 se pot asocia cu o

serie de tr turi ale sindromului metabolic la europoizi [173]. La pacien ii din lotul de studiu

valorile glicemiei bazale mai mari de 6,1 mmol/l s-au înregistrat la 38,4% din purt torii

genotipului AA, la 38,4% din purt torii genotipului AB i numai la 19,2% din purt torii

genotipului BB (p(AA-BB) < 0,05). În mod similar, concentra ii majorate de trigliceride sangvine

1,7mmol/l) s-au depistate la 47,4% din purt torii genotipului AA, la 37,8% din purt torii

genotipului AB i numai la 8,3% din purt torii genotipului BB (p(AA-BB) < 0,05; p(BB-AB) < 0,05).

Criteriul IDF „Concentra ia bazal a glucozei în plasm 5,6mmol/l sau diagnosticul de diabet

tip 2 confirmat anterior” a fost pozitiv la 52,9% din purt torii genotipului AA, la 48,0% din

purt torii genotipului AB i numai la 20,0% din purt torii genotipului BB (p(AA-BB) < 0,01; p(BB-

AB) < 0,01). Aceste date sus in conceptul, c polimorfismul genei IL-6 se asociaz cu o serie de

tr turi ale sindromului metabolic. Se presupune, c polimorfismul promotorului IL-6 174-G/C

reprezint un marcher care poate facilita identificarea precoce a indivizilor "vulnerabili", afla i la

un grad sporit de risc al maladiilor legate de vârst i obezitate [99].

153

ÎNCHEIERE

Rezultatele prezentului studiu atest , c prevalen a deregl rilor din componen a

sindromului metabolic, legate cu dezvoltarea diabetului zaharat i progresarea accelerat a

afec iunilor aterosclerotice, este semnificativ în toate popula iile studiate pân în prezent.

Republica Moldova nu prezint o excep ie în acest sens. R mâne, îns , studiat insuficient

problema leg turilor reciproce dintre statutul social, stilul de via , caracterul de alimenta ie i

instalarea acestor deregl ri. Opinia r spândit , c deregl rile metabolice proaterogene i

prodiabetice, cum ar fi alterarea toleran ei la glucoz , dislipidemia, obezitatea predomin în rile

economic dezvoltate, ar trebui s fie rev zut . Rezultatele studiului CINDI i datele proprii

demonstreaz conving tor, c aceste deregl ri au în Republica Moldova o prevalen similar

celei în rile dezvoltate. A adar, acest aspect al problemei necesit o cercetare ulterioar în

scopul elabor rii unor activit i de profilaxie primar i secundar la nivel popula ional.

Rezultatele studiilor în domeniu, realizate în alte ri, i datele proprii demonstreaz , c

deregl rile metabolice au tendin de a se manifesta în clustere. Acest fenomen a fost

conving tor demonstrat în prezentul studiu, fiind mult mai pronun at în lotul de pacien i cu valori

tensionale înalte. În plus, la pacien ii cu deregl ri metabolice, care se încadreaz în defini ia

sindromului metabolic conform IDF, riscurile de dezvoltare a diabetului zaharat tip 2, a

infarctelor de miocard i a ictusurilor cerebrale au fost v dit sporite. Luarea în considera ie a

acestui aspect este important în vederea determin rii mai ra ionale a contingentelor de popula ie

cu un risc înalt de diabet zaharat tip 2 i de complica ii cardiovasculare, elabor rii criteriilor cost-

eficien în determinarea loturilor pentru examinare activ mai aprofundat pentru elucidarea

precoce i corijarea factorilor de risc. Pe de alt parte, în literatur exist indica ii, c prezen a

deregl rilor constituente ale sindromului metabolic, ca atare, influen eaz evolu ia clinic a

complica iilor cerebrovasculare i statutul cognitiv al indivizilor cu acest sindrom [29]. Direc ia

men ionat de cercetare, probabil, va avea o valoare aplicativ substan ial din motivul, c

tratamentul factorilor de risc, componente ale sindromului metabolic, poate conduce la reducerea

riscului de complica ii pân la declan area diabetului zaharat [293].

Fenomenul de insulinorezisten , conform opiniei majorit ii cercet torilor, prezint

veriga principal în dezvoltarea deregl rilor metabolice, care duc la accelerarea aterosclerozei,

îns mecanismele de dezvoltare a insulinorezisten ei, ca atare, r mân insuficient cunoscute atât

din perspectiva consecutivit ii antren rii mecanismelor patogenetice, care influen eaz

dezvoltarea lui, cât i din perspectiva mecanismelor genetice predispozante. În prezentul studiu

nu s-a reu it identificarea unei singure gene cu efect major în dezvoltarea sindromului metabolic,

de i o serie de gene manifest leg turi cu anumite componente ale acestui sindrom la

hipertensivi. Rezultatele lucr rilor studiate, de asemenea demonstreaz , c sindromul metabolic

154

este o stare multifactorial , dezvoltarea c reia implic factori genetici, factorul stilului de via i

factorul mediului. Identificarea altor gene candidate, implicate în dezvoltarea sindromului

metabolic, va permite studierea mai aprofundat a interac iunilor intergenice importante pentru

instalarea acestui complex dismetabolic, precum i a interac iunilor dintre stilul de via , factorii

mediului i polimorfismul genelor candidate. Cercet rile de acest gen vor necesita loturi de

studiu reprezentative mult mai extinse pentru identificarea interac iunilor men ionate. În acest

context, studiile de caracter genetico-epidemiologic i cele care vor implica familiile în calitate

de unit i de studiu vor fi de o valoare major .

O direc ie de perspectiv în studierea bazelor genetice ale deregl rilor complexe din

componen a sindromului metabolic i a complica iilor acestuia este scanarea întregului genom

pentru stabilirea locusurilor însu irilor cantitative (Quantitative Trait Locus, QTL). Lucr rile în

acest domeniu, realizate în ultimul deceniu în diferite popula ii cu utilizarea tehnicilor respective

de analiz a genomului, deja au produs rezultate promi toare [141, 224, 250, 305, 374, 390].

155

CONCLUZII

1. Prevalen a sindromului metabolic în defini ia IDF, conform datelor adresabilit ii,

constituie 23,7%, fiind de 7,27% - la pacien ii normotensivi i de 38,7% - la hipertensivi.

2. Prevalen a persoanelor supraponderale constituie 36,8%, iar a persoanelor cu diferite

grade de obezitate – 32,0%. Prevalen a obezit ii abdominale în defini ia IDF constituie 71,7%.

Prevalen a hipertensiunii arteriale, conform datelor adresabilit ii, constituie 48,5%, a

persoanelor cu valori ale glicemiei dep ind nivelele optime - 13,3%, iar a persoanelor cu valori

ale colesterolului total mai mari de cele optime - 32,1%. Microalbuminuria se atest la 15,7-

19,1% din popula ia studiat , în func ie de metoda de identificare.

3. La pacien ii cu sindrom metabolic se atest afectarea prin ateroscleroz a vaselor de

calibru mai mare, iar pl cile aterosclerotice mai frecvent sunt de consisten eterogen , purtând

un grad major de risc de destabilizare i, deci, de complica ii.

4. La pacien ii cu sindrom metabolic infarctul de miocard se atest de 5,6 ori, ictusul

cerebral de 2 ori, iar diabetul zaharat de 5,6 ori mai frecvent, decât la hipertensivii f sindrom

metabolic. Riscul relativ al diabetului zaharat tip 2 la pacien ii cu sindrom metabolic constituie

5,57, al ictusului cerebral - 2,13 i al infarctului de miocard - 5,55.

5. Cele mai viguroase rezultate în determinarea insulinorezisten ei s-au remarcat prin

dozarea insulinei în ser, indiferent de clasifica ia sindromului metabolic utilizat . Dozarea

peptidei C în ser i metoda HOMA au o putere diagnostic pozitiv i o sensibilitate i

specificitate mai redus , decât dozarea insulinei în ser.

6. Portajul alotipului D al genei ECA la pacien ii hipertensivi este legat de valori majorate

ale IMC, hipercolesterolemie, un num r mai mare de criterii ale sindromului metabolic prezente

concomitent la un pacient, precum i cu o frecven a mai mare de ictusuri cerebrale i de infarcte

miocardice.

7. Portajul alotipului C al genei AGTR-1 este legat de un grad mai avansat de obezitate,

deregl ri mai pronun ate ale metabolismului glucidic i lipidic, indura ie mai marcant a

complexului intima-media, precum i cu frecven înalt a ictusurilor cerebrale.

8. Portajul genotipului Asp/Asp al NO-sintetazei este legat pozitiv de un grad mai avansat

de obezitate, valori mai înalte tensiuonale i cu un risc major de ictusuri cerebrale.

9. Portajul genotipului Asp/Asp al NO-sintetazei este legat negativ cu num rul de

componente ale sindromului metabolic, prezente concomitent la un pacient, i cu riscul de infarct

miocardic.

10. Portajul alotipului bb al NOS la pacien ii hipertensivi este legat cu un grad mai

avansat de obezitate abdominal , deregl ri mai pronun ate ale metabolismului glucidic, diabet

zaharat tip 2 manifest i un risc major de infarct miocardic.

156

11. Portajul genotipului aa al NOS este legat de valori extrem de elevate ale tensiunii

arteriale (HTA de gr. III) i cu tendin de ictusuri cerebrale mai frecvente.

12. În cazul polimorfismului VNTR al genei insulinei, portajul alelei I, i, în special, în

starea homozigot I/I este legat de valori tensionale mai înalte de cele optime i de prezen a

deregl rilor multiple din componen a sindromului metabolic. Portajul alelei III, i, în special, în

stare homozigot III/III este legat de frecven a sporit a infarctelor de miocard la pacien ii

hipertensivi.

13. Portajul alelei R al IRS-1 se asociaz statistic veridic cu grade extreme de obezitate,

de hiperglicemie i cu diabetul zaharat tip 2. Portajul alelei I în stare homozigot II statistic

semnificativ se asociaz cu un risc major de infarct miocardic.

14. Polimorfismul genei IL-6 este implicat în mecanismele de reglare a metabolismului

glucidic i lipidic. Portajul alotipului B se asociaz cu un risc major de dezvoltare a gradelor

extreme de obezitate. Portajul alotipului A se asociaz cu dezvoltarea deregl rilor multiple din

componen a SM, a hipertrigliceridemiei, hiperglicemiei i a diabetului zaharat tip 2 .

15. Specificul deregl rilor componente ale sindromului metabolic i manifest rile clinice

la pacien ii hipertensivi sunt condi ionate de polimorfismele genelor candidate, implicate în

procesele de reglare a func ion rii sistemelor renin -angiotensin -aldosteron, insulina-IRS, NO-

sintetazei i interleukinei-6.

157

RECOMAND RI PRACTICE

1. Reie ind din faptul, c sindromul metabolic are o prevalen major în popula ie, în

general. i, în special, în popula ia hipertensiv i acest sindrom este legat de un risc înalt de

diabetul zaharat tip 2, infarct miocardic i ictus cerebral, se recomand screening-ul SM în

popula ie, în general, i, în special, în lotul pacien ilor hipertensivi în vederea implement rii

precoce a activit ilor de profilaxie a complica iilor cardiovasculare.

2. Pentru realizarea screening-ului la nivelul sectorului de asisten medical primar este

argumentat aplicarea criteriilor diagnostice ale sindromului metabolic în defini ia IDF cu

modific ri, implementarea c rora este accesibil din punct de vedere organizatoric i economic.

Volumul de explor ri recomandat include: m surarea tensiunii arteriale, a circumferin ei

abdomenului, a glicemiei bazale sau postprandiale, a colesterolului total sangvin, estimarea

riscului cardiovascular ad ugat, conform recomand rilor ESH/ESC i ghidului na ional

„Hipertensiunea arterial ”.

3. În etapa secund , în scopul confirm rii diagnosticului de sindrom metabolic, se

recomand aplicarea criteriilor diagnostice ale IDF (2005). Volumul de explorare va include:

surarea tensiunii arteriale, a circumferin ei abdomenului, a glicemiei bazale sau postprandiale,

testul de toleran la glucoz oral, estimarea concentra iilor serice de colesterol total, trigliceride

i HDL-colesterol, estimarea riscului cardiovascular ad ugat, conform recomand rilor ESH/ESC

i ghidului na ional „Hipertensiunea arterial ”.

4. În etapa ter se recomand volumul urm tor de examinare a pacien ilor cu sindrom

metabolic în vederea confirm rii i detalierii diagnosticului: m surarea tensiunii arteriale, a

circumferin ei abdomenului, a glicemiei bazale sau postprandiale, testul de toleran la glucoz

oral, estimarea concentra iilor serice de colesterol total, trigliceride i de HDL-colesterol,

estimarea microalbuminuriei, determinarea concentra ilor de insulin seric i de peptid C în ser

cu calcularea gradului de insulinorezisten prin metodele HOMA sau QUICKI.

5. În pofida constat rii frecven ei înalte de diabet zaharat, a complica iilor

cardiovasculare i cerebrovasculare la pacien ii hipertensivi cu sindrom metabolic i f acesta,

în func ie de portajul anumitor genotipuri din sistemul RAAS, NOS, al insulinei, IRS-1 i IL-6,

genotiparea pacien ilor hipertensivi în mas nu este înc suficient argumentat , fiind îns

necesar în scopuri de acumulare a unor dovezi viguroase pentru elaborarea unor sisteme

complexe de estimare a riscului de diabet zaharat tip 2 i cardiovascular, care vor include i

componenta genetic a acestui risc.

158

BIBLIOGRAFIE

1. ABATE, N., CARULLI, L., CABO-CHAN, A., JR. et al. Genetic Polymorphism PC-1

K121Q and Ethnic Susceptibility to Insulin Resistance. J Clin Endocrinol Metab, 2003. 88(12):

p. 5927-5934.

2. ABDOLLAHI, M.R., GAUNT, T.R., SYDDALL, H.E. et al. Angiotensin II type I receptor

gene polymorphism: anthropometric and metabolic syndrome traits. J Med Genet, 2005. 42(5):

p. 396-401.

3. ABDOLLAHI, M.R., LEWIS, R.M., GAUNT T. R. et al. Quantitated transcript haplotypes

(QTH) of AGTR1, reduced abundance of mRNA haplotypes containing 1166C (rs5186:A>C),

and relevance to metabolic syndrome traits. Human Mutation, 2007. 28(4): p. 365-373.

4. ABRAHAMSON, M.J. A 74-year-old woman with diabetes. JAMA, 2007. 297(2): p. 196-

204.

5. ACARTURK, E., ATTILA, G., BOZKURT, A. et al. Insertion/deletion polymorphism of

the angiotensin converting enzyme gene in coronary artery disease in southern Turkey. J

Biochem Mol Biol, 2005. 38(4): p. 486-490.

6. AHREN, B., HAVEL, P. J., PACINI, G., CIANFLONE, K. Acylation stimulating protein

stimulates insulin secretion. Int J Obes Relat Metab Disord, 2003. 27(9): p. 1037-1043.

7. AIHW. Person—microalbumin level (measured), total milligrams per litre N[NNN].N.

METeOR. Metadata Online Registry 2008 [cited 2008 10.07]; Available from:

http://meteor.aihw.gov.au/content/index.phtml/itemId/270335.

8. AL-SHAIBANI, H., EL-BATISH, M., SORKHOU, I. et al. Prevalence of insulin resistance

syndrome in a primary health care center in Kuwait. Fam Med, 2004. 36(8): p. 540.

9. ALBERTI, K.G., ZIMMET, P., SHAW, J. IDF Epidemiology Task Force Consensus

Group. The metabolic syndrome – a new worldwide definition. Lancet, 2005(366): p. 1059-

1062.

10. ALDERTON, W.K., COOPER, C.E., KNOWLES, R.G. Nitric oxide synthases: structure,

function and inhibition. Biochem J, 2001. 357(Pt 3): p. 593-615.

11. ALESSI, M.-C. AND JUHAN-VAGUE, I. PAI-1 and the Metabolic Syndrome: Links,

Causes, and Consequences. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2006. 26(10): p. 2200-2207.

12. ALEXANDER, C.M., LANDSMAN, P.B., TEUTSCH, S.M. et al. NCEP-defined

metabolic syndrome, diabetes, and prevalence of coronary heart disease among NHANES III

participants age 50 years and older. Diabetes, 2003. 52(5): p. 1210-1214.

13. ALI RAZA, J., MOVAHED, A. Current concepts of cardiovascular diseases in diabetes

mellitus. Int J Cardiol, 2003(89): p. 123-134.

14. ALJADA, A., GARG, R., GHANIM, H. et al. Nuclear Factor-{{kappa}}B Suppressive and

159

Inhibitor-{{kappa}}B Stimulatory Effects of Troglitazone in Obese Patients with Type 2

Diabetes: Evidence of an Antiinflammatory Action? J Clin Endocrinol Metab, 2001. 86(7): p.

3250-3256.

15. ALJADA, A., GHANIM, H., MOHANTY, P. et al. Insulin Inhibits the Pro-Inflammatory

Transcription Factor Early Growth Response Gene-1 (Egr)-1 Expression in Mononuclear Cells

(MNC) and Reduces Plasma Tissue Factor (TF) and Plasminogen Activator Inhibitor-1 (PAI-1)

Concentrations. J Clin Endocrinol Metab, 2002. 87(3): p. 1419-1422.

16. ALJADA, A., GHANIM, H., MOHANTY, P. et al. Glucose intake induces an increase in

activator protein 1 and early growth response 1 binding activities, in the expression of tissue

factor and matrix metalloproteinase in mononuclear cells, and in plasma tissue factor and matrix

metalloproteinase concentrations. Am J Clin Nutr, 2004. 80(1): p. 51-57.

17. ALJADA, A., MOHANTY, P., GHANIM, H. et al. Increase in intranuclear nuclear factor

{kappa}B and decrease in inhibitor {kappa}B in mononuclear cells after a mixed meal: evidence

for a proinflammatory effect. Am J Clin Nutr, 2004. 79(4): p. 682-690.

18. ALVAREZ-AGUILAR, C., ENRÍQUEZ-RAMÍREZ, M.L., FIGUEROA-NUÑEZ, B. et al.

Association between angiotensin-1 converting enzyme gene polymorphism and the metabolic

syndrome in a Mexican population. Exp Mol Med, 2007. 39(3): p. 327-334.

19. ALVAREZ, R., REGUERO, J.R., BATALLA, A. et al. Angiotensin-converting enzyme

and angiotensin II receptor 1 polymorphisms: association with early coronary disease.

Cardiovasc Res, 1998. 40(2): p. 375-379.

20. ANDERSON, E.A., HOFFMAN, R.P., BALON, T.W. et al. Hyperinsulinemia produces

both sympathetic neural activation and vasodilation in normal humans. J Clin Invest, 1991.

87(6): p. 2246-2252.

21. ANDREOZZI, F., LARATTA, E., SCIACQUA, A. et al. Angiotensin II Impairs the Insulin

Signaling Pathway Promoting Production of Nitric Oxide by Inducing Phosphorylation of Insulin

Receptor Substrate-1 on Ser312 and Ser616 in Human Umbilical Vein Endothelial Cells. Circ

Res, 2004. 94(9): p. 1211-1218.

22. ANESTIADI, Z. Diabetul zaharat II, in Endocrinologia clinic . Curs de prelegeri., Z.

Anestiadi, Editor. 2004, Medicina: Chi in u. p. 181-212.

23. ARIYARATNAM, R., CASAS, J.P., WHITTAKER, J. et al. Genetics of Ischaemic Stroke

among Persons of Non-European Descent: A Meta-Analysis of Eight Genes Involving aprox.

32,500 Individuals. PLoS Medicine, 2007. 4(4): p. e131.

24. ASHLEY, E., CHUN, H.J., AND QUERTERMOUS, T. Opposing cardiovascular roles for

the angiotensin and apelin signaling pathways. J Mol Cell Cardiol, 2006. 41(5): p. 778-781.

25. ASO, Y., WAKABAYASHI, S., YAMAMOTO, R. et al. Metabolic Syndrome

160

Accompanied by Hypercholesterolemia Is Strongly Associated With Proinflammatory State and

Impairment of Fibrinolysis in Patients With Type 2 Diabetes: Synergistic effects of plasminogen

activator inhibitor-1 and thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor. Diabetes Care, 2005. 28(9):

p. 2211-2216.

26. AUSTIN, M.A., EDWARDS, K.L., MCNEELY, M.J. et al. Heritability of Multivariate

Factors of the Metabolic Syndrome in Nondiabetic Japanese Americans. Diabetes, 2004. 53(4):

p. 1166-1169.

27. AVOGARO, P., CREPALDI, G., ENZI, G., TIENGO, A. Association of hyperlipidemia,

diabetes mellitus and mild obesity. Acta Diabetol. Lat., 1967(4): p. 572 - 590.

28. AVRAMOGLU, R.K., BASCIANO, H., ADELI, K. Lipid and lipoprotein dysregulation in

insulin resistant states. Clin Chim Acta, 2006. 368(1-2): p. 1-19.

29. B JENARU, O. Relatia intre sindromul metabolic si functiile cerebrale în conditii normale

si patologice. Revista Romana de Neurologie 2008 [cited 2009 17.01]; Available from:

http://www.emcb.ro/article.php?story=20080801122725301.

30. BANERJEE, I., GUPTA, V., GANESH, S. Association of gene polymorphism with genetic

susceptibility to stroke in Asian populations: a meta-analysis. Journal of Human Genetics, 2007.

52(3): p. 205-219.

31. BANERJI, M.A., FARIDI, N., ATLURI, R. et al. Body Composition, Visceral Fat, Leptin,

and Insulin Resistance in Asian Indian Men. J Clin Endocrinol Metab, 1999. 84(1): p. 137-144.

32. BARONI, M.G., D’ANDREA, M.P., MONTALI, A. et al. A Common Mutation of the

Insulin Receptor Substrate-1 Gene Is A Risk Factor for Coronary Artery Disease. Arterioscler

Thromb Vasc Biol, 1999. 19(12): p. 2975-2980.

33. BARONI, M.G., LEONETTI, F., SENTINELLI, F. et al. The G972R variant of the insulin

receptor substrate-1 (IRS-1) gene is associated with insulin resistance in "uncomplicated" obese

subjects evaluated by hyperinsulinemic-euglycemic clamp. J Endocrinol Invest, 2004. 27(8): p.

754-759.

34. BASTARD, J.P., MAACHI, M., VAN NHIEU, J.T. et al. Adipose tissue IL-6 content

correlates with resistance to insulin activation of glucose uptake both in vivo and in vitro. J Clin

Endocrinol Metab, 2002. 87(5): p. 2084-2089.

35. BAUMER, A.T., TEN FREYHAUS, H., SAUER, H. et al. Pi3 kinase-dependent membrane

recruitment of rac-1 and p47phox is critical for alpha PDGF receptor-induced production of

reactive oxygen species. J. Biol. Chem., 2007: p. M704997200.

36. BAYOUMI, R., AL-YAHYAEE, S., ALBARWANI, S. et al. Heritability of Determinants

of the Metabolic Syndrome among Healthy Arabs of the Oman Family Study. Obesity, 2007.

15(3): p. 551-556.

161

37. BECK-NIELSEN, H. General characteristics of the insulin resistance syndrome: prevalence

and heritability. European Group for the study of Insulin Resistance (EGIR). Drugs, 1999. 58

Suppl 1: p. 7-10; discussion 75-82.

38. BELTOWSKI, J. Apelin and visfatin: unique "beneficial" adipokines upregulated in

obesity? Med Sci Monit, 2006. 12(6): p. RA112-119.

39. BENNETT, A., SOVIO, U., RUOKONEN, A. et al. No association between insulin gene

variation and adult metabolic phenotypes in a large Finnish birth cohort. Diabetologia, 2005.

48(5): p. 886-891.

40. BERGER, D., BARROSO, I., SOOS, M. et al. Genetic variants of insulin receptor

substrate-1 (IRS-1) in syndromes of severe insulin resistance. Functional analysis of Ala513Pro

and Gly1158Glu IRS-1. Diabetic Medicine, 2002. 19(10): p. 804-809.

41. BHUIYAN, A.R., CHEN, W., SRINIVASAN, S.R. et al. Interaction of G-protein [beta]3

Subunit and Nitric Oxide Synthase Gene Polymorphisms on Carotid Artery Intima-media

Thickness in Young Adults: The Bogalusa Heart Study. Am J Hypertens, 2008. 21(8): p. 917-

921.

42. BLAND, M. . 2008 [cited

2008 09.07]; Available from: http://pubhealth.spb.ru/COPC/STATSH/ssize.htm.

43. BLOOMGARDEN, Z.T. Definitions of the Insulin Resistance Syndrome: The 1st World

Congress on the Insulin Resistance Syndrome. Diabetes Care, 2004. 27(3): p. 824-830.

44. BO-ABBAS, Y., BROUSSEAU, V., LOURIA, D. et al. Diabetes Prevention Program

Research Group. Reduction in the Incidence of Type 2 Diabetes with Lifestyle Intervention or

Metformin. N Engl J Med, 2002. 346(6): p. 393-403.

45. BODEN, G., JADALI, F., WHITE, J. et al. Effects of fat on insulin-stimulated carbohydrate

metabolism in normal men. J Clin Invest, 1991. 88(3): p. 960-966.

46. BODEN, G., LAAKSO, M. Lipids and glucose in type 2 diabetes: what is the cause and

effect? Diabetes Care, 2004. 27(9): p. 2253-2259.

47. BODEN, G., SHULMAN, G.I. Free fatty acids in obesity and type 2 diabetes: defining their

role in the development of insulin resistance and beta-cell dysfunction. Eur J Clin Invest, 2002.

32 (Suppl 3): p. 14-23.

48. BONEY, C.M., VERMA, A., TUCKER, R., VOHR, B. R. Metabolic Syndrome in

Childhood: Association With Birth Weight, Maternal Obesity, and Gestational Diabetes

Mellitus. Pediatrics, 2005. 115(3): p. e290-296.

49. BOUCHER, J., MASRI, B., DAVIAUD, D. et al. Apelin, a Newly Identified Adipokine

Up-Regulated by Insulin and Obesity. Endocrinology, 2005. 146(4): p. 1764-1771.

50. BRACALE, R., PASANISI, F., LABRUNA, G. et al. Metabolic syndrome and ADRB3

162

gene polymorphism in severely obese patients from South Italy. Eur J Clin Nutr, 2007. 61(10): p.

1213-1219.

51. BRANCA, F., NIKOGOSIAN, H., LOBSTEIN, T. The challenge of obesity in the WHO

European Region and the strategies for response: summary. 2007: WHO. 78 p.

52. BRAY, G.A., JABLONSKI, K.A., FUJIMOTO, W.Y. et al. Relation of central adiposity

and body mass index to the development of diabetes in the Diabetes Prevention Program. Am J

Clin Nutr, 2008. 87(5): p. 1212-1218.

53. BRINTON, E.A., EISENBERG, S., BRESLOW, J.L. Increased apo A-I and apo A-II

fractional catabolic rate in patients with low high density lipoprotein-cholesterol levels with or

without hypertriglyceridemia. J Clin Invest, 1991. 87(2): p. 536-544.

54. BROWNLEE, M. The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism.

Diabetes, 2005. 54(6): p. 1615-1625.

55. BRUUN, J.M., LIHN, A.S., MADAN, A.K. et al. Higher production of IL-8 in visceral vs.

subcutaneous adipose tissue. Implication of nonadipose cells in adipose tissue. Am J Physiol

Endocrinol Metab, 2004. 286(1): p. E8-13.

56. BUTTE, N.F., COMUZZIE, A.G., COLE, S.A. et al. Quantitative genetic analysis of the

metabolic syndrome in Hispanic children. Pediatr Res, 2005. 58(6): p. 1243-1248.

57. CAMPBELL, C.Y., NASIR, K., CARVALHO, J.A. et al. The Metabolic Syndrome Adds

Incremental Value to the Framingham Risk Score in Identifying Asymptomatic Individuals With

Higher Degrees of Inflammation. J Cardiometab Syndr, 2008. 3(1): p. 7-11.

58. CAMUS, J., Goutte, diabete, hyperlipemie: un trisyndrome metabolique. Rev. Rheumat.,

1966(33): p. 10 - 14.

59. CARSWELL, C.I., GOA, K. L. Losartan: In Diabetic Nephropathy. Drugs:Volume, 2003.

63(4): p. 407-414

60. CERIELLO, A. Oxidative stress and glycemic regulation. Metabolism, 2000. 49(2 Suppl 1):

p. 27-29.

61. CHAI, W., WU, Y., LI, G. et al. Activation of p38 mitogen-activated protein kinase

abolishes insulin-mediated myocardial protection against ischemia-reperfusion injury. Am J

Physiol Endocrinol Metab, 2008. 294(1): p. E183-189.

62. CHAKRAVARTHY, M.V., BOOTH, F. W. Eating, exercise, and "thrifty" genotypes:

connecting the dots toward an evolutionary understanding of modern chronic diseases. J Appl

Physiol, 2004. 96(1): p. 3-10.

63. CHAN, N., CHAN, J. Asymmetric dimethylarginine (ADMA): a potential link between

endothelial dysfunction and cardiovascular diseases in insulin resistance syndrome?

Diabetologia, 2002. 45(12): p. 1609-1616.

163

64. CHARRIERE, G., COUSIN, B., ARNAUD, E. et al. Preadipocyte conversion to

macrophage. Evidence of plasticity. J Biol Chem, 2003. 278(11): p. 9850-9855.

65. CHAUDHURI, A., JANICKE, D., WILSON, M.F. et al. Anti-Inflammatory and

Profibrinolytic Effect of Insulin in Acute ST-Segment-Elevation Myocardial Infarction.

Circulation, 2004. 109(7): p. 849-854.

66. CHEN, W., LIU, P.H., HO, Y.Y. et al. Sibling recurrence risk ratio analysis of the

metabolic syndrome and its components over time. BMC Genetics, 2003. 4(Suppl 1): p. S33.

67. CHI, C.H., WANG, Y., WILSON, D. M., ROBINSON, T. N. Definition of metabolic

syndrome in preadolescent girls. J Pediatr, 2006. 148(6): p. 788-792.

68. CHO, H., MU, J., KIM, J.K. et al. Insulin Resistance and a Diabetes Mellitus-Like

Syndrome in Mice Lacking the Protein Kinase Akt2 (PKBbeta ). Science, 2001. 292(5522): p.

1728-1731.

69. CHURCH, T.S., BARLOW, C.E., EARNEST, C.P. et al. Associations Between

Cardiorespiratory Fitness and C-Reactive Protein in Men. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2002.

22(11): p. 1869-1876.

70. CIANFLONE, K., XIA, Z., CHEN, L.Y. Critical review of acylation-stimulating protein

physiology in humans and rodents. Biochim Biophys Acta, 2003. 1609(2): p. 127-143.

71. CODREANU, I., TANASE, A., SALI, V. et al. Preliminary Results of a Program for

Detection and Management of Chronic Kidney Disease, Hypertension, Diabetes and

Cardiovascular Disease in the Republic of Moldova. World Congress of Nephrology, 2007: p.

419.

72. COLOMBO, M.G., PARADOSSI, U., ANDREASSI, M.G. et al. Endothelial Nitric Oxide

Synthase Gene Polymorphisms and Risk of Coronary Artery Disease. Clin Chem, 2003. 49(3): p.

389-395.

73. COMBS, T.P., BERG, A.H., RAJALA, M.W. et al. Sexual differentiation, pregnancy,

calorie restriction, and aging affect the adipocyte-specific secretory protein adiponectin.

Diabetes, 2003. 52(2): p. 268-276.

74. CONROY, R.M., PYORALA, K., FITZGERALD, A.P. et al. Estimation of ten-year risk of

fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project. Eur Heart J, 2003. 24(11): p. 987-

1003.

75. COOK, S., WEITZMAN, M., AUINGER, P. et al. Prevalence of a Metabolic Syndrome

Phenotype in Adolescents: Findings From the Third National Health and Nutrition Examination

Survey, 1988-1994. Arch Pediatr Adolesc Med, 2003. 157(8): p. 821-827.

76. Correction. Circulation, 2005. 112(17): p. e298.

77. COSTA, L.A., CANANI, L.H., MAIA, A.L. et al. The ACE Insertion/Deletion

164

Polymorphism Is Not Associated With the Metabolic Syndrome (WHO Definition) in Brazilian

Type 2 Diabetic Patients. Diabetes Care, 2002. 25(12): p. 2365-2366.

78. CRYER, P.E. Hypoglycemia, in Harrison's Principles of Internal Medicine, D.L. Casper,

Braunvald, E., Fauci, A. S et al. Editor. 2005, McGraw-Hill: New York, NY. p. 2180-2185.

79. DALLONGEVILLE, J., GRUPPOSO, M.-C., COTTEL, D. et al. Association between the

metabolic syndrome and parental history of premature cardiovascular disease. Eur Heart J, 2006.

27(6): p. 722-728.

80. DANAEI, G., LAWES, C.M., VANDER HOORN, S. et al. Global and regional mortality

from ischaemic heart disease and stroke attributable to higher-than-optimum blood glucose

concentration: comparative risk assessment. Lancet, 2006. 368(9548): p. 1651-1659.

81. DANDONA, P., ALJADA, A., BANDYOPADHYAY, A. Inflammation: the link between

insulin resistance, obesity and diabetes. Trends Immunol, 2004. 25(1): p. 4-7.

82. DANDONA, P., ALJADA, A., CHAUDHURI, A. et al. Metabolic Syndrome: A

Comprehensive Perspective Based on Interactions Between Obesity, Diabetes, and

Inflammation. Circulation, 2005. 111(11): p. 1448-1454.

83. DANDONA, P., ALJADA, A., GHANIM, H. et al. Increased Plasma Concentration of

Macrophage Migration Inhibitory Factor (MIF) and MIF mRNA in Mononuclear Cells in the

Obese and the Suppressive Action of Metformin. J Clin Endocrinol Metab, 2004. 89(10): p.

5043-5047.

84. DANDONA, P., ALJADA, A., MOHANTY, P. et al. Insulin Suppresses Plasma

Concentration of Vascular Endothelial Growth Factor and Matrix Metalloproteinase-9. Diabetes

Care, 2003. 26(12): p. 3310-3314.

85. DANDONA, P., ALJADA, A., MOHANTY, P. et al. Insulin Inhibits Intranuclear Nuclear

Factor {{kappa}}B and Stimulates I{{kappa}}B in Mononuclear Cells in Obese Subjects:

Evidence for an Anti-inflammatory Effect? J Clin Endocrinol Metab, 2001. 86(7): p. 3257-3265.

86. DANDONA, P., ALJADA, A., CHAUDHURI, A. MOHANTY, P. Endothelial dysfunction,

inflammation and diabetes. Rev Endocr Metab Disord, 2004. 5(3): p. 189-197.

87. DANDONA, P., CHAUDHURI, A., ALJADA, A. Endothelial dysfunction and

hypertension in diabetes mellitus. Med Clin North Am, 2004. 88(4): p. 911-931, x-xi.

88. DANDONA, P., MOHANTY, P., GHANIM, H. et al. The Suppressive Effect of Dietary

Restriction and Weight Loss in the Obese on the Generation of Reactive Oxygen Species by

Leukocytes, Lipid Peroxidation, and Protein Carbonylation. J Clin Endocrinol Metab, 2001.

86(1): p. 355-362.

89. DANDONA, P., MOHANTY, P., HAMOUDA, W. et al. RAPID COMMUNICATION:

Inhibitory Effect of a Two Day Fast on Reactive Oxygen Species (ROS) Generation by

165

Leucocytes and Plasma Ortho-Tyrosine and Meta-Tyrosine Concentrations. J Clin Endocrinol

Metab, 2001. 86(6): p. 2899-2902.

90. DAVIAUD, D., BOUCHER, J., GESTA, S. et al. TNF{alpha} up-regulates apelin

expression in human and mouse adipose tissue. FASEB J., 2006. 20(9): p. 1528-1530.

91. DE GRAAF, J., HENDRIKS, J. C., DEMACKER, P. N., STALENHOEF, A.F.

Identification of multiple dense LDL subfractions with enhanced susceptibility to in vitro

oxidation among hypertriglyceridemic subjects. Normalization after clofibrate treatment.

Arterioscler Thromb, 1993. 13(5): p. 712-719.

92. DE LOGERIL, M. Essential Polysaturated Fatty Acids, Inflammation, Atherosclerosis and

Cardiovascular Diseases in Inflammation in the Pathogenesis of Chronic Diseases. The COX-2

Controversy R.E. Harris, Editor. 2007, Springer Netherlands. p. 283-297.

93. DEEDWANIA, P.C. Clinical significance of cardiovascular dysmetabolic syndrome. Curr

Control Trials Cardiovasc Med, 2002. 3(1): p. 2.

94. DEEDWANIA, P.C. Metabolic syndrome and vascular disease: is nature or nurture leading

the new epidemic of cardiovascular disease? Circulation, 2004(109): p. 2 - 4.

95. DELL'OMO, G., PENNO, G., PUCCI, L. et al. Abnormal capillary permeability and

endothelial dysfunction in hypertension with comorbid Metabolic Syndrome. Atherosclerosis,

2004. 172(2): p. 383-389.

96. DESPRES, J.P., LAMARCHE, B., MAURIEGE, P. et al. Hyperinsulinemia as an

independent risk factor for ischemic heart disease. N Engl J Med, 1996(334): p. 952-957.

97. DEVARAJ, S., JIALAL, I. Low-Density Lipoprotein Postsecretory Modification,

Monocyte Function, and Circulating Adhesion Molecules in Type 2 Diabetic Patients With and

Without Macrovascular Complications : The Effect of {alpha}-Tocopherol Supplementation.

Circulation, 2000. 102(2): p. 191-196.

98. DHINDSA, S. Differential effects of glucose and alcohol on reactive oxygen species

generation and intranuclear nuclear factor- B in mononuclear cells. Metabolism, 2004. 53(3): p.

330-334.

99. DI RENZO, L., BERTOLI, A., BIGIONI, M. et al. Body composition and -174G/C

interleukin-6 promoter gene polymorphism: association with progression of insulin resistance in

normal weight obese syndrome. Curr Pharm Des, 2008. 14(26): p. 2699-2706.

100. DIKMEN, M., GONES, H.V., DEGIRMENCI, I. et al. Are the angiotensin-converting

enzime gene and acticity risk factors for stroke? Arquivos de Neuro-Psiquiatria, 2006. 64: p.

212-216.

101. DIMMELER, S., FLEMING, I., FISSLTHALER, B. et al. Activation of nitric oxide

synthase in endothelial cells by Akt-dependent phosphorylation. Nature, 1999. 399(6736): p.

166

601-605.

102. DOBIASOVA, M. Atherogenic Index of Plasma [Log(Triglycerides/HDL-Cholesterol)]:

Theoretical and Practical Implications. Clin Chem, 2004. 50(7): p. 1113-1115.

103. DU, K., HERZIG, S., KULKARNI, R.N. et al. TRB3: A tribbles Homolog That Inhibits

Akt/PKB Activation by Insulin in Liver. Science, 2003. 300(5625): p. 1574-1577.

104. DU, X., EDELSTEIN, D., OBICI, S. et al. Insulin resistance reduces arterial prostacyclin

synthase and eNOS activities by increasing endothelial fatty acid oxidation. J Clin Invest, 2006.

116(4): p. 1071-1080.

105. DU, X., MATSUMURA, T., EDELSTEIN, D. et al. Inhibition of GAPDH activity by

poly(ADP-ribose) polymerase activates three major pathways of hyperglycemic damage in

endothelial cells. J Clin Invest, 2003. 112(7): p. 1049-1057.

106. DUCIMETIERE, P., ESCHWEGE, E., PAPOZ, L. et al. Relationship of plasma insulin

levels to the incidence of myocardial infarction and coronary heart disease mortality in a middle-

aged population. Diabetologia, 1980(19): p. 205-210.

107. DUNCAN, G.E., LI, S.M., ZHOU, X.-H. Prevalence and Trends of a Metabolic Syndrome

Phenotype Among U.S. Adolescents, 1999-2000. Diabetes Care, 2004. 27(10): p. 2438-2443.

108. DUNCAN, J.A., SCHOLEY, J.W., MILLER, J.A. Angiotensin II type 1 receptor gene

polymorphisms in humans: physiology and pathophysiology of the genotypes. Curr Opin

Nephrol Hypertens, 2001. 10(1): p. 111-116.

109. DUSSERRE, E., MOULIN, P., VIDAL, H. Differences in mRNA expression of the

proteins secreted by the adipocytes in human subcutaneous and visceral adipose tissues. Biochim

Biophys Acta, 2000. 1500(1): p. 88-96.

110. ECKEL, R.H., GRUNDY, S.M., ZIMMET, P.Z. The metabolic syndrome. Lancet, 2005.

365(9468): p. 1415-1428.

111. EDWARDS, K.L., NEWMAN, B., MAYER, E. et al. Heritability of factors of the insulin

resistance syndrome in women twins. Genetic Epidemiology, 1997. 14(3): p. 241-253.

112. EHTISHAM, S., CRABTREE, N., CLARK, P. et al. Ethnic Differences in Insulin

Resistance and Body Composition in United Kingdom Adolescents. J Clin Endocrinol Metab,

2005. 90(7): p. 3963-3969.

113. EMANUELLI, B., PERALDI, P., FILLOUX, C. et al. SOCS-3 inhibits insulin signaling

and is up-regulated in response to TNF-a in the adipose tissue of obese mice. J. Biol. Chem.,

2001: p. M104602200.

114. ESH/ESC, European Society of Hypertension–European Society of Cardiology guidelines

for the management of arterial hypertension. Journal of Hypertension, 2003. 21: p. 1011–1053.

115. ESLER, M., RUMANTIR, M., KAYE, D., LAMBERT, G. The sympathetic neurobiology

167

of essential hypertension: disparate influences of obesity, stress, and noradrenaline transporter

dysfunction? Am J Hypertens 2001. 14(6 Pt 2): p. 139S-146S.

116. ESPOSITO, D.L., LI, Y., VANNI, C. et al. A Novel T608R Missense Mutation in Insulin

Receptor Substrate-1 Identified in a Subject with Type 2 Diabetes Impairs Metabolic Insulin

Signaling. J Clin Endocrinol Metab, 2003. 88(4): p. 1468-1475.

117. ESPOSITO, L., CARRERA, P., PONTIROLI, A.E. et al. Failure to detect Glut4-Ile383 and

IR-Gln1152 variants in NIDDM (non-insulin dependent diabetes mellitus) and control subjects

in an Italian population. Hum Genet, 1995. 95(1): p. 115-116.

118. ESTEVE, E., VILLUENDAS, G., MALLOLAS, J. et al. Polymorphisms in the interleukin-

6 receptor gene are associated with body mass index and with characteristics of the metabolic

syndrome. Clinical Endocrinology, 2006. 65(1): p. 88-91.

119. FABRIS, R., NISOLI, E., LOMBARDI, A.M. et al. Preferential channeling of energy fuels

toward fat rather than muscle during high free fatty acid availability in rats. Diabetes, 2001.

50(3): p. 601-608.

120. FAIN, J.N., BAHOUTH, S.W., MADAN, A.K. TNFalpha release by the nonfat cells of

human adipose tissue. Int J Obes Relat Metab Disord, 2004. 28(4): p. 616-622.

121. FAIN, J.N., MADAN, A.K., HILER, M.L. et al. Comparison of the release of adipokines by

adipose tissue, adipose tissue matrix, and adipocytes from visceral and subcutaneous abdominal

adipose tissues of obese humans. Endocrinology, 2004. 145(5): p. 2273-2282.

122. FAIRCHILD, T.A., FULTON, D., FONTANA, J.T. et al. Acidic hydrolysis as a mechanism

for the cleavage of the Glu(298)-->Asp variant of human endothelial nitric-oxide synthase. J Biol

Chem, 2001. 276(28): p. 26674-26679.

123. FARD, A., TUCK, C.H., DONIS, J.A. et al. Acute Elevations of Plasma Asymmetric

Dimethylarginine and Impaired Endothelial Function in Response to a High-Fat Meal in Patients

With Type 2 Diabetes. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2000. 20(9): p. 2039-2044.

124. FAROOQI, I.S., MATARESE, G., LORD, G.M. et al. Beneficial effects of leptin on

obesity, T cell hyporesponsiveness, and neuroendocrine/metabolic dysfunction of human

congenital leptin deficiency. J Clin Invest, 2002. 110(8): p. 1093-1103.

125. FASSHAUER, M., KLEIN, J., LOSSNER, U. et al. Negative regulation of adipose-

expressed galectin-12 by isoproterenol, tumor necrosis factor alpha, insulin and dexamethasone.

Eur J Endocrinol, 2002. 147(4): p. 553-559.

126. FASSHAUER, M., KRALISCH, S., KLIER, M. et al. Adiponectin gene expression and

secretion is inhibited by interleukin-6 in 3T3-L1 adipocytes. Biochem Biophys Res Commun,

2003. 301(4): p. 1045-1050.

127. FASSHAUER, M., PASCHKE, R. Regulation of adipocytokines and insulin resistance.

168

Diabetologia, 2003. 46(12): p. 1594-1603.

128. FEDERICI, M., PANDOLFI, A., DE FILIPPIS, E.A. et al. G972R IRS-1 Variant Impairs

Insulin Regulation of Endothelial Nitric Oxide Synthase in Cultured Human Endothelial Cells.

Circulation, 2004. 109(3): p. 399-405.

129. FEINSTEIN, R., KANETY H., PAPA M.Z. Tumor necrosis factor-alpha suppresses

insulin-induced tyrosine phosphorilation of insulin receptor and its substrates. J Biol Chem,

1993. 268: p. 26055-26058.

130. FERNANDEZ, M.L., RUIZ, R., GONZALEZ, M.A. et al. Association of NOS3 gene with

metabolic syndrome in hypertensive patients. Thrombosis and Haemostasis, 2004. 92(2): p. 413-

418.

131. FESTA, A., D’AGOSTINO, R. JR., HOWARD, G. et al. Chronic subclinical inflammation

as part of the insulin resistance syndrome: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS).

Circulation 2000(102): p. 42-47.

132. FILIPPATOS, T.D., DERDEMEZIS, C.S., KIORTSIS, D.N. et al. Increased plasma levels

of visfatin/pre-B cell colony-enhancing factor in obese and overweight patients with metabolic

syndrome. J Endocrinol Invest, 2007. 30(4): p. 323-326.

133. FISCHBACH, F.T. A Manual of Laboratory and Diagnostic Tests 7th edition ed. 2003:

Lippincott Williams & Wilkins Publishers. PDB version.

134. FOLLI, F., KAHN, C.R., HANSEN, H. et al. Angiotensin II inhibits insulin signaling in

aortic smooth muscle cells at multiple levels. A potential role for serine phosphorylation in

insulin/angiotensin II crosstalk. J Clin Invest., 1997. 100(9): p. 2158-2169.

135. FONSECA, V., DESOUZA, C., ASNANI, S. et al. Nontraditional Risk Factors for

Cardiovascular Disease in Diabetes. Endocr Rev, 2004. 25(1): p. 153-175.

136. FORD, E.S. Prevalence of the metabolic syndrome defined by the International Diabetes

Federation among adults in the U.S. Diabetes Care, 2005. 28(11): p. 2745-2749.

137. FORD, E.S. Risks for All-Cause Mortality, Cardiovascular Disease, and Diabetes

Associated With the metabolic Syndrome. Diabetes Care, 2005(28): p. 1769–1778.

138. FORD, E.S., GILES, W.H., DIETZ, W.H. Prevalence of the metabolic syndrome among US

adults: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA, 2002.

287(3): p. 356-359.

139. FOSS, C.H., VESTBO, E., FROLAND, A. et al. Normal blood pressure and preserved

diurnal variation in offspring of type 2 diabetic patients characterized by features of the

metabolic syndrome: the Fredericia Study. Diabetes Care, 2000. 23(3): p. 283-289.

140. FOX, C.S., MASSARO, J.M., HOFFMANN, U. et al. Abdominal Visceral and

Subcutaneous Adipose Tissue Compartments: Association With Metabolic Risk Factors in the

169

Framingham Heart Study. Circulation, 2007. 116(1): p. 39-48.

141. FRANCKE, S., MANRAJ, M., LACQUEMANT, C. et al. A genome-wide scan for

coronary heart disease suggests in Indo-Mauritians a susceptibility locus on chromosome 16p13

and replicates linkage with the metabolic syndrome on 3q27. Hum. Mol. Genet., 2001. 10(24): p.

2751-2765.

142. FRIEDEWALD, W.T., LEVY, R.I., FREDRICKSON, D.S. Estimation of the concentration

of low-density lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge.

Clin Chem, 1972. 18(6): p. 499-502.

143. FUJIMOTO, W.Y., JABLONSKI, K.A., BRAY, G.A. et al. Body Size and Shape Changes

and the Risk of Diabetes in the Diabetes Prevention Program. Diabetes, 2007. 56(6): p. 1680-

1685.

144. FUKUHARA, A., MATSUDA, M., NISHIZAWA, M. et al. Visfatin: a protein secreted by

visceral fat that mimics the effects of insulin. Science, 2005. 307(5708): p. 426-430.

145. FURNARY, A.P., WU, Y. Clinical effects of hyperglycemia in the cardiac surgery

population: the Portland Diabetic Project. Endocr Pract, 2006. 12 Suppl 3: p. 22-26.

146. GALASSI, A., REYNOLDS, K., JIANG, H. Metabolic Syndrome and Risk of

Cardiovascular Disease: A Meta-Analysis. Am. J. Med., 2006(119): p. 812-819.

147. GARDEMANN, A., NGUYEN, Q.D., HUMME, J. et al. Angiotensin II type 1 receptor

A1166C gene polymorphism: Absence of an association with the risk of coronary artery disease

and myocardial infarction and of a synergistic effect with angiotensin-converting enzyme gene

polymorphism on the risk of these diseases. Eur Heart J, 1998. 19(11): p. 1657-1665.

148. GARDEMANN, A., WEISS, T., SCHWARTZ, O. et al. Gene Polymorphism but not

Catalytic Activity of Angiotensin I–Converting Enzyme Is Associated With Coronary Artery

Disease and Myocardial Infarction in Low-Risk Patients. Circulation, 1995. 92(10): p. 2796-

2799.

149. GASTALDELLI, A. Abdominal fat: does it predict the development of type 2 diabetes? Am

J Clin Nutr, 2008. 87(5): p. 1118-1119.

150. GENTLES, D., METCALF, P., DYALL, L. et al. Metabolic syndrome prevalence in a

multicultural population in Auckland, New Zealand. N Z Med J, 2007. 120(1248): p. U2399.

151. GHANIM, H., ALJADA, A., HOFMEYER, D. et al. Circulating Mononuclear Cells in the

Obese Are in a Proinflammatory State. Circulation, 2004. 110(12): p. 1564-1571.

152. GHANIM, H., GARG, R., ALJADA, A. et al. Suppression of Nuclear Factor-{{kappa}}B

and Stimulation of Inhibitor {{kappa}}B by Troglitazone: Evidence for an Anti-inflammatory

Effect and a Potential Antiatherosclerotic Effect in the Obese. J Clin Endocrinol Metab, 2001.

86(3): p. 1306-1312.

170

153. GHANIM, H., MOHANTY, P., ALJADA, A. et al. Insulin reduces the pro-inflammatory

transcription factor, activation protein-1 (AP-1), in mononuclear cells (MNC) and plasma matrix

metalloproteinase-9 (MMP-9) concentration. Diabetes, 2001. 50 (suppl 2) p. A408.

154. GIACCHETTI, G., FALOIA, E., SARDU, C. et al. Gene expression of angiotensinogen in

adipose tissue of obese patients. International Journal of Obesity 2000. 24(Suppl 2): p. S142-

S143.

155. GINSBERG, H.N. Treatment for patients with the metabolic syndrome. Am J Cardiol,

2003. 91(7A): p. 29E-39E.

156. GONZALEZ-SANCHEZ, J.L., MARTINEZ-LARRAD, M.T., SAEZ, M.E. et al.

Endothelial Nitric Oxide Synthase Haplotypes Are Associated with Features of Metabolic

Syndrome. Clin Chem, 2007. 53(1): p. 91-97.

157. GONZALEZ, M.A., SELWYN, A.P. Endothelial function, inflammation, and prognosis in

cardiovascular disease. Am J Med 2003. 115 (Suppl. 8A): p. 99S-106S.

158. GRAHAM, I., ATAR, D., BORCH-JOHNSEN, K. et al. European guidelines on

cardiovascular disease prevention in clinical practice: full text. Fourth Joint Task Force of the

European Society of Cardiology and other societies on cardiovascular disease prevention in

clinical practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Eur J

Cardiovasc Prev Rehabil, 2007. 14 Suppl 2: p. S1-113.

159. GRALLERT, H., HUTH, C., KOLZ, M. et al. IL-6 promoter polymorphisms and

quantitative traits related to the metabolic syndrome in KORA S4. Experimental Gerontology,

2006. 41(8): p. 737-745.

160. GRAY, R.S., FABSITZ, R.R., COWAN, L.D. et al. Risk Factor Clustering in the Insulin

Resistance Syndrome: The Strong Heart Study. Am. J. Epidemiol., 1998. 148(9): p. 869-878.

161. GREENFIELD, J.R., SAMARAS, K., JENKINS, A.B. et al. Obesity Is an Important

Determinant of Baseline Serum C-Reactive Protein Concentration in Monozygotic Twins,

Independent of Genetic Influences. Circulation, 2004. 109(24): p. 3022-3028.

162. GRIGOR, V., GROPPA, S. Neurocitoprotec ia cu insulin cu la pacien ii cu accidente

cerebrale ischemice i hiperglicemie. Buletinul Academiei de tiin e a Moldovei. tiin e

medicale, 2007. 1(10): p. 147-150.

163. GRUNDY, S.M. What is the contribution of obesity to the metabolic syndrome?

Endocrinol. Metab. Clin. North. Am., 2004. 33(2): p. 267 - 282.

164. GRUNDY, S.M., BREWER, H.B. JR., CLEEMAN, J.I. et al. For the conference

participants. Definition of metabolic syndrome: report of the National Heart, Lung, and Blood

Institute/American Heart Association conference on scientific issues related to definition.

Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2004. 24(2): p. e13 - e18.

171

165. GRUNDY, S.M., CLEEMAN, J.I., DANIELS, S.R. et al. Diagnosis and Management of the

Metabolic Syndrome: An American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute

Scientific Statement. Circulation, 2005. 112(17): p. 2735-2752.

166. GUERRERO-ROMERO, F., RODRIGUEZ-MORAN, M. Concordance Between the 2005

International Diabetes Federation Definition for Diagnosing Metabolic Syndrome With the

National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III and the World Health

Organization Definitions. Diabetes Care, 2005. 28(10): p. 2588 - 2589

167. GUNERI, S., BARIS, N., AYTEKIN, D. et al. The Relationship Between Angiotensin

Converting Enzyme Gene Polymorphism, Coronary Artery Disease, and Stent Restenosis. The

Role of Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors in Stent Restenosis in Patients With Diabetes

Mellitus. International Heart Journal, 2005. 46(5): p. 889-897.

168. GURLEK, A., BAYRAKTAR, M., KIRAZLI, S. Increased plasminogen activator inhibitor-

1 activity in offspring of type 2 diabetic patients: lack of association with plasma insulin levels.

Diabetes Care, 2000. 23(1): p. 88-92.

169. GUYTON, J.R., HALL, J.E., Insulin, glucagon, and diabetes mellitus, in Textbook of

Medical Physiology, J.R. Guyton, Hall, J.E., Editor. 2006, Elsevier Saunders: Philadelphia, Pa.

p. 961-977.

170. HAFFNER, S., TAEGTMEYER, H. Epidemic obesity and the metabolic syndrome.

Circulation, 2003(108): p. 1541-1545.

171. HAFFNER, S., VALDEZ, R., HAZUDA, H. et al. Prospective analysis of the insulin-

resistance syndrome (syndrome X). Diabetes, 1992(41): p. 715-722.

172. HAFFNER, S.M., GREENBERG, A.S., WESTON, W.M. et al. Effect of rosiglitazone

treatment on nontraditional markers of cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes

mellitus. Circulation, 2002(106): p. 679-684.

173. HAMID, Y.H., ROSE, C.S., URHAMMER, S.A. et al. Variations of the interleukin-6

promoter are associated with features of the metabolic syndrome in Caucasian Danes.

Diabetologia, 2005. 48(2): p. 251-260.

174. HANLEY, A.J.G., KARTER, A.J., WILLIAMS, K. et al. Prediction of Type 2 Diabetes

Mellitus With Alternative Definitions of the Metabolic Syndrome: The Insulin Resistance

Atherosclerosis Study. Circulation, 2005. 112(24): p. 3713-3721.

175. HARATS, D., GEORGE, J. Antigen-tailored therapy based on the inflammatory theory of

atherosclerosis. Expert Rev Vaccines, 2004. 3(5): p. 605-611.

176. HE, Y., JIANG, B., WANG, J. et al. Prevalence of the Metabolic Syndrome and its Relation

to Cardiovascular Disease in an Elderly Chinese Population. Journal of the American College of

Cardiology, 2006. 47(8): p. 1588-1594.

172

177. HENEFELD, M., LONHARDT, W. Das metabolische Syndrome. Dutsch. Ges. Wes.,

1980(36): p. 545 - 551.

178. HEUDE, B., PETRY, C.J., PEMBREY, M. et al. The Insulin Gene Variable Number of

Tandem Repeat: Associations and Interactions with Childhood Body Fat Mass and Insulin

Secretion in Normal Children. J Clin Endocrinol Metab, 2006. 91(7): p. 2770-2775.

179. HILLS, S.A., BALKAU, B., COPPACK, S.W. et al. The EGIR-RISC STUDY (The

European group for the study of insulin resistance: relationship between insulin sensitivity and

cardiovascular disease risk): I. Methodology and objectives. Diabetologia, 2004. 47(3): p. 566-

570.

180. HINGORANI, A.D., LIANG, C.F., FATIBENE, J. et al. A common variant of the

endothelial nitric oxide synthase (Glu298-->Asp) is a major risk factor for coronary artery

disease in the UK. Circulation, 1999. 100(14): p. 1515-1520.

181. HIRSCHLER, V., ROQUE, M.I., CALCAGNO, M.L. et al. Maternal Waist Circumference

and the Prediction of Children's Metabolic Syndrome. Arch Pediatr Adolesc Med, 2007.

161(12): p. 1205-1210.

182. HOFFMANN, I.S., TAVARES-MORDWINKIN, R., CASTEJON, A.M. et al. Endothelial

nitric oxide synthase polymorphism, nitric oxide production, salt sensitivity and cardiovascular

risk factors in Hispanics. J Hum Hypertens, 2004. 19(3): p. 233-240.

183. HOLZL, B., IGLSEDER, B., STADLMAYR, A. et al. Intima media thickness of carotid

arteries is reduced in heterozygous carriers of the Gly972Arg variant in the insulin receptor

substrate-1 gene. European Journal of Clinical Investigation, 2003. 33(2): p. 110-116.

184. HOMKO, C.J., CHEUNG, P., BODEN, G. Effects of free fatty acids on glucose uptake and

utilization in healthy women. Diabetes, 2003. 52(2): p. 487-491.

185. HONG, Y., PEDERSEN, N.L., BRISMAR, K. et al. Genetic and environmental architecture

of the features of the insulin-resistance syndrome. Am J Hum Genet, 1997. 60(1): p. 143-152.

186. HOTAMISLIGIL, G.S., PERALDI, P., BUDAVARI, A. et al. IRS-1-Mediated Inhibition of

Insulin Receptor Tyrosine Kinase Activity in TNF-alpha- and Obesity-Induced Insulin

Resistance. Science, 1996. 271(5249): p. 665-670.

187. HOTAMISLIGIL, G.S., SHARGILL, M. S., SPIEGELMAN, B. M. Adipose expression of

tumor necrosis factor-alpha: Direct role in obesity-linked insulin resistance. Science, 1993. 259:

p. 87-91.

188. HREBICEK, J., JANOUT, V., MALINCIKOVA, J. et al. Detection of insulin resistance by

simple quantitative insulin sensitivity check index QUICKI for epidemiological assessment and

prevention. J Clin Endocrinol Metab, 2002. 87(1): p. 144-147.

189. HSUEH, W.A., LYON, C.J., QUINONES, M.J. Insulin resistance and the endothelium. Am

173

J Med, 2004(117): p. 109-117.

190. HSUEH, W.A., QUINONES, M.J. Role of endothelial dysfunction in insulin resistance. Am

J Cardiol, 2003. 92(4A): p. 10J-17J.

191. HU, G., QIAO, Q., TUOMILEHTO, J. et al. Prevalence of the metabolic syndrome and its

relation to all-cause and cardiovascular mortality in nondiabetic European men and women. Arch

Intern Med, 2004. 164(10): p. 1066-1076.

192. HUNT, K.J., RESENDEZ, R.G., WILLIAMS, K. et al. San Antonio Heart Study. National

Cholesterol Education Program versus World Health Organization metabolic syndrome in

relation to all-cause and cardiovascular mortality in the San Antonio Heart Study. Circulation,

2004. 110(10): p. 1251-1257.

193. HYO, S.C., SEUNG, H. R., KYU-BECK, L. The Relationship of Microalbuminuria with

Metabolic Syndrome. Nephron Clin Pract, 2006. 104: p. 85-93.

194. IDF. The IDF consensus worldwide definition of the metabolic syndrome. 2005 [cited;

Available from: http://www.idf.org/webdata/docs/MetSyndrome_FINAL.pdf

195. IDF. Diabetes Prevalence. 2008 [cited 2008 09.09]; Available from:

http://www.idf.org/home/index.cfm?node=264.

196. IDF. Did You Know? 2009 [cited 2009 16.01]; Available from:

http://www.idf.org/home/index.cfm?node=37.

197. ILLIG, T., BONGARDT, F., SCHOPFER-WENDELS, A. et al. Genetics of Type 2

Diabetes: Impact of Interleukin-6 Gene Variants. Genetik von Typ-2-Diabetes: Einfluss von

Interleukin-6-Genvarianten, 2005: p. 122-126.

198. ILLIG, T., BONGARDT, F., SCHOPFER, A. et al. Significant Association of the

Interleukin-6 Gene Polymorphisms C-174G and A-598G with Type 2 Diabetes. J Clin

Endocrinol Metab, 2004. 89(10): p. 5053-5058.

199. ISHIDA, J., HASHIMOTO, T., HASHIMOTO, Y. et al. Regulatory Roles for APJ, a

Seven-transmembrane Receptor Related to Angiotensin-type 1 Receptor in Blood Pressure in

Vivo. J. Biol. Chem., 2004. 279(25): p. 26274-26279.

200. ISOMAA, B., ALMGREN, P., TUOMI, T. et al. Cardiovascular morbidity and mortality

associated with the metabolic syndrome. Diabetes Care, 2001. 24(4): p. 683-689.

201. ISTRATI, V., MANEA, D., BARBACAR, N. et al. Corela ia unor marcheri polimorfi ai

genelor enzimei de conversie a angiotensinei 1 i a receptorilor tip 1 ai angiotensinei 2 cu

extinderea procesului aterosclerotic în arterele coronariene. Buletinul Academiei de tiin e a

Moldovei. tiin e medicale, 2006. 1(5): p. 64-69.

202. ITANI, S.I., RUDERMAN, N.B., SCHMIEDER, F. et al. Lipid-induced insulin resistance

in human muscle is associated with changes in diacylglycerol, protein kinase C, and IkappaB-

174

alpha. Diabetes, 2002. 51(7): p. 2005-2011.

203. IWANAGA, Y., KIHARA, Y., TAKENAKA, H. et al. Down-regulation of cardiac apelin

system in hypertrophied and failing hearts: Possible role of angiotensin II-angiotensin type 1

receptor system. J Mol Cell Cardiol, 2006. 41(5): p. 798-806.

204. JACHYMOVA, M., HORKY, K., BULTAS, J. et al. Association of the Glu298Asp

polymorphism in the endothelial nitric oxide synthase gene with essential hypertension resistant

to conventional therapy. Biochem Biophys Res Commun, 2001. 284(2): p. 426-430.

205. JELLEMA, A., MENSINK, R.P., KROMHOUT, D. et al. Metabolic risk markers in an

overweight and normal weight population with oversampling of carriers of the IRS-1 972Arg-

variant. Atherosclerosis, 2003. 171(1): p. 75-81.

206. JELLINGER, P.S. Metabolic consequences of hyperglycemia and insulin resistance. Clin

Cornerstone, 2007. 8 Suppl 7: p. S30-42.

207. JESCHKE, M.G., EINSPANIER, R., KLEIN, D., JAUCH, K.W. Insulin attenuates the

systemic inflammatory response to thermal trauma. Mol Med, 2002. 8(8): p. 443-450.

208. JESCHKE, M.G., KLEIN, D., BOLDER, U., EINSPANIER, R. Insulin Attenuates the

Systemic Inflammatory Response in Endotoxemic Rats. Endocrinology, 2004. 145(9): p. 4084-

4093.

209. JIA, C.Q., ZHAO, Z.T., WANG, L.H. et al. Relationship between mutation of exon G894 T

of endothelial nitric oxide synthase gene and overweight to essential hypertension. Zhonghua Yu

Fang Yi Xue Za Zhi, 2003. 37(5): p. 365-367.

210. JNC7, The JNC 7 Report. JAMA, 2003. 289(19): p. 2560-2571.

211. JONASSEN, A.K., SACK, M. N., MJOS, O. D., YELLON, D.M. Myocardial Protection by

Insulin at Reperfusion Requires Early Administration and Is Mediated via Akt and p70s6 Kinase

Cell-Survival Signaling. Circ Res, 2001. 89(12): p. 1191-1198.

212. JONES, A., DHAMRAIT, S.S., PAYNE, J.R. et al. Genetic Variants of Angiotensin II

Receptors and Cardiovascular Risk in Hypertension. Hypertension, 2003. 42(4): p. 500-506.

213. JUONALA, M., VIIKARI, J.S.A., RASANEN, L. et al. Young Adults With Family History

of Coronary Heart Disease Have Increased Arterial Vulnerability to Metabolic Risk Factors: The

Cardiovascular Risk in Young Finns Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2006. 26(6): p.

1376-1382.

214. KAHN, R. Metabolic syndrome--what is the clinical usefulness? Lancet, 2008. 371(9628):

p. 1892-1893.

215. KAPLAN, N. Systemic Hypertension: Mechanisms and Diagnosis., in Heart Disease., E.

Braunwald, Editor. 2001, Saunders: Philadelphia.

216. KATZ, A., NAMBI, S.S., MATHER, K. et al. Quantitative insulin sensitivity check index:

175

a simple, accurate method for assessing insulin sensitivity in humans. J Clin Endocrinol Metab,

2000. 85(7): p. 2402-2410.

217. KATZMARZYK, P.T., JANSSEN, I., ROSS, R. et al. The Importance of Waist

Circumference in the Definition of Metabolic Syndrome: Prospective analyses of mortality in

men. Diabetes Care, 2006. 29(2): p. 404-409.

218. KAWAGUCHI, H., MASUO, K., KATSUYA, T. et al. Beta;2- and beta;3-Adrenoceptor

Polymorphisms Relate to Subsequent Weight Gain and Blood Pressure Elevation in Obese

Normotensive Individuals. Hypertension Research, 2006. 29(12): p. 951-959.

219. KAWANO, H., MOTOYAMA, T., HIRASHIMA, O. et al. Hyperglycemia rapidly

suppresses flow-mediated endothelium-dependent vasodilation of brachial artery. J Am Coll

Cardiol, 1999. 34(1): p. 146-154.

220. KEANEY, J.F., JR., LARSON, M.G., VASAN, R.S. et al. Obesity and Systemic Oxidative

Stress: Clinical Correlates of Oxidative Stress in The Framingham Study. Arterioscler Thromb

Vasc Biol, 2003. 23(3): p. 434-439.

221. KENDALL, D.M., SOBEL, B.E., COULSTON, A.M. et al. The insulin resistance

syndrome and coronary artery disease. Coron Artery Dis., 2003. 14(4): p. 335-348.

222. KIM, D.-K., KIM, J.-W., KIM, S. et al. Polymorphism of Angiotensin Converting Enzyme

Gene Is Associated With Circulating Levels of Plasminogen Activator Inhibitor-1. Arterioscler

Thromb Vasc Biol, 1997. 17(11): p. 3242-3247.

223. KIM, S.K., KIM, H.J., HUR, K.Y. et al. Visceral fat thickness measured by ultrasonography

can estimate not only visceral obesity but also risks of cardiovascular and metabolic diseases.

Am J Clin Nutr, 2004. 79(4): p. 593-599.

224. KISSEBAH, A.H., SONNENBERG, G.E., MYKLEBUST, J. et al. Quantitative trait loci on

chromosomes 3 and 17 influence phenotypes of the metabolic syndrome. Proceedings of the

National Academy of Sciences, 2000. 97(26): p. 14478-14483.

225. KOCH, R., JULIUS, U., JAROSS, W. et al. Estimation of the Heritability of Latent

Variables Which Are Included in a Structural Model for Metabolic Syndrome. Hum Hered,

2001(52): p. 171-176

226. KOLCIC, I., VORKO-JOVIC, A., SALZER, B. et al. Metabolic syndrome in a

metapopulation of Croatian island isolates. Croat Med J, 2006. 47(4): p. 585-592.

227. KOPPENOL, W., MORENO, J., PRYOR, W. et al. Peroxynitrite, a cloaked oxidant formed

by nitric oxide and superoxide. Chem Res Toxicol, 1992. 5(6): p. 834-842.

228. KUBASZEK, A., PIHLAJAMAKI, J., KOMAROVSKI, V. et al. Promoter Polymorphisms

of the TNF-{alpha} (G-308A) and IL-6 (C-174G) Genes Predict the Conversion From Impaired

Glucose Tolerance to Type 2 Diabetes: The Finnish Diabetes Prevention Study. Diabetes, 2003.

176

52(7): p. 1872-1876.

229. KUBOTA, T., KUBOTA, N., MOROI, M. et al. Lack of Insulin Receptor Substrate-2

Causes Progressive Neointima Formation in Response to Vessel Injury. Circulation, 2003.

107(24): p. 3073-3080.

230. KUE YOUNG, T., CHATEAU, D., MIN ZHANG. Factor analysis of ethnic variation in

the multiple metabolic (insulin resistance) syndrome in three Canadian populations. American

Journal of Human Biology, 2002. 14(5): p. 649-658.

231. KUSARI, J., OLEFSKY, J.M., STRAHL, C. et al. Insulin-receptor cDNA sequence in

NIDDM patient homozygous for insulin-receptor gene RFLP. Diabetes, 1991. 40(2): p. 249-254.

232. KUSARI, J., VERMA, U.S., BUSE, J.B. et al. Analysis of the gene sequences of the insulin

receptor and the insulin-sensitive glucose transporter (GLUT-4) in patients with common-type

non-insulin-dependent diabetes mellitus. J Clin Invest, 1991. 88(4): p. 1323-1330.

233. LAUKKANEN, O., PIHLAJAMÄKI, J., LINDSTRÖM, J. et al. Common polymorphisms

in the genes regulating the early insulin signalling pathway: effects on weight change and the

conversion from impaired glucose tolerance to Type 2 diabetes. Diabetologia, 2004. 47(5): p.

871-877.

234. LEE, C.-D., JACOBS, D.R., JR., SCHREINER, P.J. et al. Abdominal obesity and coronary

artery calcification in young adults: the Coronary Artery Risk Development in Young Adults

(CARDIA) Study. Am J Clin Nutr, 2007. 86(1): p. 48-54.

235. LEE, C.H., OLSON, P., EVANS, R.M. Minireview: lipid metabolism, metabolic diseases,

and peroxisome proliferator-activated receptors. Endocrinology, 2003. 144(6): p. 2201-2207.

236. LEE, Y.-J., TSAI, J.C.R. ACE Gene Insertion/Deletion Polymorphism Associated With

1998 World Health Organization Definition of Metabolic Syndrome in Chinese Type 2 Diabetic

Patients. Diabetes Care, 2002. 25(6): p. 1002-1008.

237. LEONCINI, G., RATTO, E., VIAZZI, F. et al. Metabolic syndrome is associated with early

signs of organ damage in nondiabetic, hypertensive patients. Journal of Internal Medicine, 2005.

257(5): p. 454-460.

238. LEVEY, A.S., CORESH, J., BALK, E. et al. National Kidney Foundation Practice

Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation, Classification, and Stratification. Ann Intern

Med, 2003. 139(2): p. 137-147.

239. LEWIS, G.F., UFFELMAN, K.D., SZETO, L.W. et al. Interaction between free fatty acids

and insulin in the acute control of very low density lipoprotein production in humans. J Clin

Invest, 1995. 95(1): p. 158-166.

240. LI, G., ALI, I.S., CURRIE, R.W. Insulin-induced myocardial protection in isolated

ischemic rat hearts requires p38 MAPK phosphorylation of Hsp27. Am J Physiol Heart Circ

177

Physiol, 2008. 294(1): p. H74-87.

241. LI, J., NG, M., SO, W.Y. et al. Phenotypic and genetic clustering of diabetes and metabolic

syndrome in Chinese families with type 2 diabetes mellitus. Diabetes/Metabolism Research and

Reviews, 2006. 22(1): p. 46-52.

242. LI, Y., ZAGATO, L., KUZNETSOVA, T. et al. Angiotensin-Converting Enzyme I/D and

{alpha}-Adducin Gly460Trp Polymorphisms: From Angiotensin-Converting Enzyme Activity to

Cardiovascular Outcome. Hypertension, 2007. 49(6): p. 1291-1297.

243. LIBBY, P., AIKAWA, M. Evolution and Stabilization of Vulnerable Atherosclerotic

Plaques. Japanese Circulation Journal, 2001. 65(6): p. 473-479.

244. LIN, H.F., BODEN-ALBALA, B., JUO, S. et al. Heritabilities of the metabolic syndrome

and its components in the Northern Manhattan Family Study. Diabetologia, 2005. 48(10): p.

2006-2012.

245. LIN, K.Y., ITO, A., ASAGAMI, T. et al. Impaired Nitric Oxide Synthase Pathway in

Diabetes Mellitus: Role of Asymmetric Dimethylarginine and Dimethylarginine

Dimethylaminohydrolase. Circulation, 2002. 106(8): p. 987-992.

246. LINDSAY, R.S., HANSON, R.L., WIEDRICH, C. et al. The Insulin Gene Variable

Number Tandem Repeat Class I/III Polymorphism Is in Linkage Disequilibrium With Birth

Weight but Not Type 2 Diabetes in the Pima Population. Diabetes, 2003. 52(1): p. 187-193.

247. LINDSTEDT, K.A., MAYRANPAA, M. I., KOVANEN, P. T. Mast cells in vulnerable

atherosclerotic plaques; a view to a kill. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2007.

11(4): p. 739-758.

248. LIPWORTH, B.J. Clinical pharmacology of 3-adrenoceptors. Br J Clin Pharmacol, 1996.

42(3): p. 291-300.

249. LIU, R., BAI, H., LIU, Y. et al. [Polymorphism of insulin receptor substrate-1 gene in

patients with coronary heart diseases]. Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban, 2003. 34(3): p.

427-430.

250. LOOS, R.J.F., KATZMARZYK, P.T., RAO, D.C. et al. Genome-Wide Linkage Scan for

the Metabolic Syndrome in the HERITAGE Family Study. J Clin Endocrinol Metab, 2003.

88(12): p. 5935-5943.

251. LOPES, H.F., BORTOLOTTO, L.A., SZLEJF, C. et al. Hemodynamic and Metabolic

Profile in Offspring of Malignant Hypertensive Parents. Hypertension, 2001. 38(3): p. 616-620.

252. MADJID, M., ZARRABI, A., LITOVSKY, S. et al. Finding Vulnerable Atherosclerotic

Plaques: Is It Worth the Effort? Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2004. 24(10): p. 1775-1782.

253. MAEDA, N., TAKAHASHI, M., FUNAHASHI, T. et al. PPARgamma ligands increase

expression and plasma concentrations of adiponectin, an adipose-derived protein. Diabetes,

178

2001. 50(9): p. 2094-2099.

254. MALCZEWSKA-MALEC, M., WYBRA SKA, I., LESZCZY SKA-GO ABEK, I. et al.

An analysis of the link between polymorphisms of the beta2 and beta3 adrenergic receptor gene

and metabolic parameters among Polish Caucasians with familial obesity. Med Sci Monit, 2003.

9(6): p. CR225-234.

255. MALIK, S., WONG, N.D., FRANKLIN, S.S. et al. Impact of the metabolic syndrome on

mortality from coronary heart disease, cardiovascular disease, and all causes in United States

adults. Circulation, 2004. 110(10): p. 1245-1250.

256. MALLIKA, V., GOSWAMI, B., RAJAPPA, M. Atherosclerosis Pathophysiology and the

Role of Novel Risk Factors: A Clinicobiochemical Perspective. Angiology, 2007. 58(5): p. 513-

522.

257. MANCIA, G., DE BACKER, G., DOMINICZAK, A. et al. [ESH/ESC 2007 Guidelines for

the management of arterial hypertension]. Journal of Hypertension, 2007. 25: p. 1105–1187.

258. MARSDEN, P.A., HENG, H.H., SCHERER, S.W. et al. Structure and chromosomal

localization of the human constitutive endothelial nitric oxide synthase gene. J Biol Chem, 1993.

268(23): p. 17478-17488.

259. MASUO, K., KATSUYA, T., FU, Y. et al. [beta]2-Adrenoceptor Polymorphisms Relate to

Insulin Resistance and Sympathetic Overactivity as Early Markers of Metabolic Disease in

Nonobese, Normotensive Individuals. Am J Hypertens, 2005. 18(7): p. 1009-1014.

260. MASUO, K., KATSUYA, T., KAWAGUCHI, H. et al. [beta]2-Adrenoceptor

Polymorphisms Relate to Obesity Through Blunted Leptin-Mediated Sympathetic Activation.

Am J Hypertens, 2006. 19(10): p. 1084-1091.

261. MATSUZAWA, Y. Adipocytokines and Metabolic Syndrome. Seminars in Vascular

Medicine, 2005. 5(1): p. 34-39.

262. MATSUZAWA, Y., FUNAHASHI, T., KIHARA, S. et al. Adiponectin and Metabolic

Syndrome. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2004. 24(1): p. 29-33.

263. MCLAUGHLIN, T., ABBASI, F., LAMENDOLA, C., REAVEN, G. Heterogeneity in the

Prevalence of Risk Factors for Cardiovascular Disease and Type 2 Diabetes Mellitus in Obese

Individuals. Effect of Differences in Insulin Sensitivity. Arch Intern Med, 2007(167): p. 642-

648.

264. MEHNERT, H., KUHLMANN, H. Hypertonie and Diabetes mellitus. Deutsch. Med. J.,

1968(19): p. 567 - 571.

265. MEIGS, J.B., DUPUIS, J., HERBERT, A.G. et al. The Insulin Gene Variable Number

Tandem Repeat and Risk of Type 2 Diabetes in a Population-Based Sample of Families and

Unrelated Men and Women. J Clin Endocrinol Metab, 2005. 90(2): p. 1137-1143.

179

266. MEIGS, J.B., LARSON, M.G., FOX, C.S. et al. Association of Oxidative Stress, Insulin

Resistance, and Diabetes Risk Phenotypes: The Framingham Offspring Study. Diabetes Care,

2007. 30(10): p. 2529-2535.

267. MEIGS, J.B., RUTTER, M.K., SULLIVAN, L.M. et al. Impact of Insulin Resistance on

Risk of Type 2 Diabetes and Cardiovascular Disease in People With Metabolic Syndrome.

Diabetes Care, 2007. 30(5): p. 1219-1225.

268. MERCURI, F., QUAGLIARO, L., CERIELLO, A. Oxidative stress evaluation in diabetes.

Diabetes Technol Ther, 2000. 2(4): p. 589-600.

269. MILAN, G., GRANZOTTO, M., SCARDA, A. et al. Resistin and adiponectin expression in

visceral fat of obese rats: effect of weight loss. Obes Res, 2002. 10(11): p. 1095-1103.

270. MILIONIS, H.J., KOSTAPANOS, M.S., VAKALIS, K. et al. Impact of renin-angiotensin-

aldosterone system genes on the treatment response of patients with hypertension and metabolic

syndrome. Journal of Renin-Angiotensin-Aldosterone System, 2007. 8(4): p. 181-189.

271. MILOSERDOVA, O.V., PEROVA, N.V., BALABOLKIN, M.I. et al. Analysis of

polymorphic variants of renin-angiotensin system genes in polymetabolic syndrome and non-

insulin-dependent diabetes. Genetika, 2001. 37(10): p. 1396-1401.

272. MINOKOSHI, Y., KIM, Y.B., PERONI, O.D. et al. Leptin stimulates fatty-acid oxidation

by activating AMP-activated protein kinase. Nature, 2002. 415(6869): p. 339-343.

273. MIRANDA, P.J., DEFRONZO, R. A., CALIFF, R. M., GUYTON, J.R. Metabolic

syndrome: definition, pathophysiology, and mechanisms. Am Heart J, 2005. 149(1): p. 33-45.

274. MITCHELL, B.D., KAMMERER, C.M., MAHANEY, M.C. et al. Genetic Analysis of the

IRS : Pleiotropic Effects of Genes Influencing Insulin Levels on Lipoprotein and Obesity

Measures. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1996. 16(2): p. 281-288.

275. MITCHELL, S.M.S., HATTERSLEY, A.T., KNIGHT, B. et al. Lack of Support for a Role

of the Insulin Gene Variable Number of Tandem Repeats Minisatellite (INS-VNTR) Locus in

Fetal Growth or Type 2 Diabetes-Related Intermediate Traits in United Kingdom Populations. J

Clin Endocrinol Metab, 2004. 89(1): p. 310-317.

276. MIYAMOTO, Y., SAITO, Y., KAJIYAMA, N. et al. Endothelial Nitric Oxide Synthase

Gene Is Positively Associated With Essential Hypertension. Hypertension, 1998. 32(1): p. 3-8.

277. MOHANTY, P., ALJADA, A., GHANIM, H. et al. Evidence for a Potent Antiinflammatory

Effect of Rosiglitazone. J Clin Endocrinol Metab, 2004. 89(6): p. 2728-2735.

278. MOHANTY, P., DAOUD, N., GHANIM, H. et al. Absence of oxidative stress and

inflammation following the intake of a 900 kcalorie meal rich in fruit and fiber. Diabetes, 2004.

53: p. A405.

279. MOHANTY, P., GHANIM, H., HAMOUDA, W. et al. Both lipid and protein intakes

180

stimulate increased generation of reactive oxygen species by polymorphonuclear leukocytes and

mononuclear cells. Am J Clin Nutr, 2002. 75(4): p. 767-772.

280. MOHANTY, P., HAMOUDA, W., GARG, R. et al. Glucose Challenge Stimulates Reactive

Oxygen Species (ROS) Generation by Leucocytes. J Clin Endocrinol Metab, 2000. 85(8): p.

2970-2973.

281. MÖLLSTEN, A., STEGMAYR, B., WIKLUND, P.G. Genetic polymorphisms in the renin-

angiotensin system confer increased risk of stroke independently of blood pressure: a nested

case-control study. J Hypertens, 2008. 26(7): p. 1367-1372.

282. MONCADA, S., HIGGS, E.A. Endogenous nitric oxide: physiology, pathology and clinical

relevance. Eur J Clin Invest, 1991. 21(4): p. 361-374.

283. MONCADA, S., PALMER, R.M. Biosynthesis and actions of nitric oxide. Semin Perinatol,

1991. 15(1): p. 16-19.

284. MONCADA, S., PALMER, R.M., HIGGS, E.A. Nitric oxide: physiology, pathophysiology,

and pharmacology. Pharmacol Rev, 1991. 43(2): p. 109-142.

285. MONTI, L.D., BARLASSINA, C., CITTERIO, L. et al. Endothelial Nitric Oxide Synthase

Polymorphisms Are Associated With Type 2 Diabetes and the Insulin Resistance Syndrome.

Diabetes, 2003. 52(5): p. 1270-1275.

286. MORRISON, J.A., FRIEDMAN, L.A., HARLAN, W.R. et al. Development of the

Metabolic Syndrome in Black and White Adolescent Girls: A Longitudinal Assessment.

Pediatrics, 2005. 116(5): p. 1178-1182.

287. MOSCHEN, A.R., KASER, A., ENRICH, B. et al. Visfatin, an Adipocytokine with

Proinflammatory and Immunomodulating Properties. J Immunol, 2007. 178(3): p. 1748-1758.

288. MULDOON, M.F., MACKEY, R.H., KORYTKOWSKI, M.T. et al. The Metabolic

Syndrome Is Associated with Reduced Central Serotonergic Responsivity in Healthy

Community Volunteers. J Clin Endocrinol Metab, 2006. 91(2): p. 718-721.

289. MULDOON, M.F., MACKEY, R.H., SUTTON-TYRRELL, K. et al. Lower Central

Serotonergic Responsivity Is Associated With Preclinical Carotid Artery Atherosclerosis. Stroke,

2007. 38(8): p. 2228-2233.

290. MULDOON, M.F., MACKEY, R.H., WILLIAMS, K.V. et al. Low Central Nervous

System Serotonergic Responsivity Is Associated with the Metabolic Syndrome and Physical

Inactivity. J Clin Endocrinol Metab, 2004. 89(1): p. 266-271.

291. MUOIO, D.M., DOHM, G.L., FIEDOREK, F.T., JR. et al. Leptin directly alters lipid

partitioning in skeletal muscle. Diabetes, 1997. 46(8): p. 1360-1363.

292. MURRAY, I., HAVEL, P.J., SNIDERMAN, A.D. et al. Reduced body weight, adipose

tissue, and leptin levels despite increased energy intake in female mice lacking acylation-

181

stimulating protein. Endocrinology, 2000. 141(3): p. 1041-1049.

293. NAJARIAN, R.M. The American Stroke Association’s 29th International Conference. Feb.

5-7, 2004: San Diego.

294. NAJARIAN, R.M., SULLIVAN, L.M., KANNEL, W.B. et al. Metabolic Syndrome

Compared With Type 2 Diabetes Mellitus as a Risk Factor for Stroke: The Framingham

Offspring Study. Arch Intern Med, 2006. 166(1): p. 106-111.

295. NATALI, A., FERRANNINI, E. Hypertension, insulin resistance, and the metabolic

syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am, 2004(33): p. 417-429.

296. NATHAN, C., XIE, Q.W. Nitric oxide synthases: roles, tolls, and controls. Cell, 1994.

78(6): p. 915-918.

297. NATHAN, C., XIE, Q.W. Regulation of biosynthesis of nitric oxide. J Biol Chem, 1994.

269(19): p. 13725-13728.

298. NAUCK, M.A., MEIER, J.J., WOLFERSDORFF, A.V. et al. A 25-year follow-up study of

glucose tolerance in first-degree relatives of type 2 diabetic patients: association of impaired or

diabetic glucose tolerance with other components of the metabolic syndrome. Acta

Diabetologica, 2003. 40(4): p. 163-172.

299. NCEP. The Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education

Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood

Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA, 2001(285): p. 2486 - 2497.

300. NEEL, J.V. Diabetes mellitus: a "thrifty" genotype rendered detrimental by "progress"? Am

J Hum Genet, 1962. 14: p. 353-362.

301. NINOMIYA, J.K., L'ITALIEN, G., CRIQUI, M.H. et al. Association of the metabolic

syndrome with history of myocardial infarction and stroke in the Third National Health and

Nutrition Examination Survey. Circulation, 2004. 109(1): p. 42-46.

302. NISOLI, E., CARRUBA, M.O., TONELLO, C. et al. Induction of fatty acid

translocase/CD36, peroxisome proliferator-activated receptor-gamma2, leptin, uncoupling

proteins 2 and 3, and tumor necrosis factor-alpha gene expression in human subcutaneous fat by

lipid infusion. Diabetes, 2000. 49(3): p. 319-324.

303. NIU, T., CHEN, X., XU, X. Angiotensin Converting Enzyme Gene Insertion/Deletion

Polymorphism and Cardiovascular Disease: Therapeutic Implications. Drugs, 2002. 62(7): p.

977-993

304. NKF. KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for

Diabetes and Chronic Kidney Disease. 2007 [cited 2008 27.09]; Available from:

http://www.kidney.org/Professionals/kdoqi/guideline_diabetes/guide1.htm.

305. NORTH, K.E., ALMASY, L., GORING, H.H. et al. Linkage Analysis of Factors

182

Underlying Insulin Resistance: Strong Heart Family Study. Obesity Res, 2005. 13(11): p. 1877-

1884.

306. NORTH, K.E., MACCLUER, J.W., WILLIAMS, J.T. et al. Evidence for distinct genetic

effects on obesity and lipid-related CVD risk factors in diabetic compared to nondiabetic

American Indians: the Strong Heart Family Study. Diabetes/Metabolism Research and Reviews,

2003. 19(2): p. 140-147.

307. NORTH, K.E., WILLIAMS, K., WILLIAMS, J.T. et al. Evidence for Genetic Factors

Underlying the Insulin Resistance Syndrome in American Indians. Obesity Res, 2003. 11(12): p.

1444-1448.

308. OGDEN, C.L., FLEGAL, K. M., CARROLL, M. D., JOHNSON, C. L. Prevalence and

Trends in Overweight Among US Children and Adolescents, 1999-2000. JAMA, 2002. 288(14):

p. 1728-1732.

309. OHTOSHI, K., YAMASAKI, Y., GOROGAWA, S. et al. Association of -786T-C mutation

of endothelial nitric oxide synthase gene with insulin resistance. Diabetologia, 2002. 45(11): p.

1594-1601.

310. OKPECHI, I.G., PASCOE, M.D., SWANEPOEL, C.R., RAYNER, B.L. Microalbuminuria

and the metabolic syndrome in non-diabetic black Africans. Diab Vasc Dis Res. , 2007. 4(4): p.

365-367.

311. OZAKI, M., HAGA, S., ZHANG, H.Q. et al. Inhibition of hypoxia//reoxygenation-induced

oxidative stress in HGF-stimulated antiapoptotic signaling: role of PI3-K and Akt kinase upon

rac1. Cell Death Differ, 2003. 10(5): p. 508-515.

312. PACHOLCZYK, M., FERENC, T., STROZYNSKA, J. et al. ACE Gene Insertion/Deletion

Polymorphism is Associated With IDF Definition of Metabolic Syndrome. Atherosclerosis

Supplements, 2008. 9(1): p. 233-233.

313. PAGANO, C., PILON, C., OLIVIERI, M. et al. Reduced Plasma Visfatin/Pre-B Cell

Colony-Enhancing Factor in Obesity Is Not Related to Insulin Resistance in Humans. J Clin

Endocrinol Metab, 2006. 91(8): p. 3165-3170.

314. PANKOW, J.S., JACOBS, D.R., JR., STEINBERGER, J. et al. Insulin Resistance and

Cardiovascular Disease Risk Factors in Children of Parents With the Insulin Resistance

(Metabolic) Syndrome. Diabetes Care, 2004. 27(3): p. 775-780.

315. PAPANICOLAOU, D.A., WILDER, R.L., MANOLAGAS, S.C. et al. The

Pathophysiologic Roles of Interleukin-6 in Human Disease. Ann Intern Med, 1998. 128(2): p.

127-137.

316. PARK, Y.-W., ZHU, S., PALANIAPPAN, L. et al. The Metabolic Syndrome: Prevalence

and Associated Risk Factor Findings in the US Population From the Third National Health and

183

Nutrition Examination Survey, 1988-1994. Arch Intern Med, 2003. 163(4): p. 427-436.

317. PERIASWAMY, R., GURUSAMY, U., SHEWADE, D.G. et al. Gender specific

association of endothelial nitric oxide synthase gene (Glu298Asp) polymorphism with essential

hypertension in a south Indian population. Clin Chim Acta, 2008. 395(1-2): p. 134-136.

318. PERTICONE, F., MAIO, R., TRIPEPI, G. et al. Microalbuminuria, endothelial dysfunction

and inflammation in primary hypertension. J. Nephrol., 2007 20 (suppl 12): p. S56-S62.

319. PERUSSE, L., RICE, T., DESPRES, J.P. et al. Cross-Trait Familial Resemblance for Body

Fat and Blood Lipids: Familial Correlations in the Quebec Family Study. Arterioscler Thromb

Vasc Biol, 1997. 17(11): p. 3270-3277.

320. PILIA, G., CHEN, W.-M., SCUTERI, A. et al. Heritability of Cardiovascular and

Personality Traits in 6,148 Sardinians. PLoS Genetics, 2006. 2(8): p. e132.

321. POPOVICI, M., IVANOV, V., RUDI, V. et al. Prevalen a i impactul morbid al celor mai

poten i factori de risc în popula ia rural a Republicii Moldova. Buletinul Academiei de tiin e a

Moldovei. tiin e medicale, 2006. 1(5): p. 12 - 20.

322. POPOVICI, M., IVANOV, V., RUDI, V. et al. Inciden a hipertensiunii arteriale i a

factorilor de risc care o determin în popula ia rural a Republicii Moldova. Curierul medical,,

2005. 4(286): p. 5 - 10.

323. PRENTICE, A.M. Early influences on human energy regulation: thrifty genotypes and

thrifty phenotypes. Physiol Behav, 2005. 86(5): p. 640-645.

324. PYORALA, K., SAVOLAINEN, E., KAUKOLA, S. et al. Plasma insulin as coronary heart

disease risk factor: relationship to other risk factors and predictive value during 9 1/2-year

follow-up of the Helsinki Policemen Study population. Acta Med Scand Suppl, 1985. 701: p. 38-

52.

325. QIAN, Y.S., ZHOU, X.O., ZHANG, Y. et al. Study on insulin resistance and genetic

polymorphisms in essential hypertension patients of two different kinds of TCM constitution.

Chin J Integr Med, 2007. 13(3): p. 175-179.

326. QUINN, D.W., PAGANO, D., BONSER, R. S. et al. Improved myocardial protection

during coronary artery surgery with glucose-insulin-potassium: A randomized controlled trial. J

Thorac Cardiovasc Surg, 2006. 131(1): p. 34-42.

327. RAJALA, M.W., OBICI, S., SCHERER, P.E. et al. Adipose-derived resistin and gut-

derived resistin-like molecule-beta selectively impair insulin action on glucose production. J Clin

Invest, 2003. 111(2): p. 225-230.

328. RAJI, A., GERHARD-HERMAN, M.D., WARREN, M. et al. Insulin Resistance and

Vascular Dysfunction in Nondiabetic Asian Indians. J Clin Endocrinol Metab, 2004. 89(8): p.

3965-3972.

184

329. REAVEN, G. The metabolic syndrome or the insulin resistance syndrome? Different

names, different concepts, and different goals. Endocrinol Metab Clin North Am, 2004. 33(2): p.

283-303.

330. REAVEN, G.M. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes, 1988(37): p. 1595 -

1607.

331. REILLY, M.P., RADER, D.J. The metabolic syndrome: more than the sum of its parts?

Circulation 2003(108): p. 1546 - 1551.

332. REN, J. Leptin and hyperleptinemia: from friend to foe for cardiovascular function. J

Endocrinol 2004(181): p. 1-10.

333. RETNAKARAN, R., HANLEY, A.J.G., CONNELLY, P.W. et al. Ethnicity Modifies the

Effect of Obesity on Insulin Resistance in Pregnancy: A Comparison of Asian, South Asian, and

Caucasian Women. J Clin Endocrinol Metab, 2006. 91(1): p. 93-97.

334. RICE, T., NADEAU, A., PÉRUSSE, L. et al. Familial correlations in the Québec family

study: cross-trait familial resemblance for body fat with plasma glucose and insulin.

Diabetologia, 1996. 39(11): p. 1357-1364.

335. RICE, T., PROVINCE, M., PÉRUSSE, L. et al. Cross-trait familial resemblance for body

fat and blood pressure: familial correlations in the Québec Family Study. Am J Hum Genet,

1994. 55(5): p. 1019-1029.

336. RIDKER, P.M., BURING, J.E., COOK, N.R., RIFAI, N. C-reactive protein, the metabolic

syndrome, and risk of incident cardiovascular events: an 8-year follow-up of 14,719 initially

healthy American women. Circulation, 2003. 107(3): p. 391-397.

337. RODRIGUEZ, S., GAUNT, T.R., O'DELL, S.D. et al. Haplotypic analyses of the IGF2-

INS-TH gene cluster in relation to cardiovascular risk traits. Hum. Mol. Genet., 2004. 13(7): p.

715-725.

338. ROOYEN, J.M.V., PRETORIUS, P.J., BRITZ, M. et al. Genetic Polymorphisms of 2- and

3-Adrenergic Receptor Genes Associated with Characteristics of the Metabolic Syndrome in

Black South African Women. Experimental and Clinical Endocrinology &amp; Diabetes,

2008(4): p. 236-240.

339. ROSS, R. Atherosclerosis -- An Inflammatory Disease. N Engl J Med, 1999. 340(2): p.

115-126.

340. RUAN, H., HACOHEN, N., GOLUB, T.R. et al. Tumor necrosis factor-alpha suppresses

adipocyte-specific genes and activates expression of preadipocyte genes in 3T3-L1 adipocytes:

nuclear factor-kappaB activation by TNF-alpha is obligatory. Diabetes, 2002. 51(5): p. 1319-

1336.

341. RUAN, H., MILES, P.D., LADD, C.M. et al. Profiling gene transcription in vivo reveals

185

adipose tissue as an immediate target of tumor necrosis factor-alpha: implications for insulin

resistance. Diabetes, 2002. 51(11): p. 3176-3188.

342. RUI, L., YUAN, M., FRANTZ, D. et al. SOCS-1 and SOCS-3 Block Insulin Signaling by

Ubiquitin-mediated Degradation of IRS1 and IRS2. J. Biol. Chem., 2002. 277(44): p. 42394-

42398.

343. RUIZ, J., BLANCHE, H., COHEN, N. et al. Insertion/deletion polymorphism of the

angiotensin-converting enzyme gene is strongly associated with coronary heart disease in non-

insulin-dependent diabetes mellitus. Proceedings of the National Academy of Sciences of the

United States of America, 1994. 91(9): p. 3662-3665.

344. RUMBOLDT, M., RUMBOLDT, Z., PESENTI, S. Association between the metabolic

syndrome and parental history of premature cardiovascular disease. Eur Heart J, 2006. 27(20): p.

2481-2483.

345. SAKKINEN, P.A., WAHL, P., CUSHMAN, M. et al. Clustering of Procoagulation,

Inflammation, and Fibrinolysis Variables with Metabolic Factors in Insulin Resistance

Syndrome. Am. J. Epidemiol., 2000. 152(10): p. 897-907.

346. S TATEA PUBLIC ÎN MOLDOVA, ANUL 2005, MSPSRM, Editor. 2006. p. 149-

151, 176-177.

347. S TATEA PUBLIC ÎN MOLDOVA, ANUL 2006, MSRM, Editor. 2007. p. 152.

348. S TATEA PUBLIC ÎN MOLDOVA, ANUL 2007, MSRM, Editor. 2008. p. 157.

349. SANCHEZ-CORONA, J., FLORES-MARTINEZ, S.E., MACHORRO-LAZO, M.V. et al.

Polymorphisms in candidate genes for type 2 diabetes mellitus in a Mexican population with

metabolic syndrome findings. Diabetes research and clinical practice, 2004. 63(1): p. 47-55.

350. SANDHU, M.S., HEUDE, B., YOUNG, E.H. et al. INS VNTR Class Genotype and

Indexes of Body Size and Obesity: Population-Based Studies of 7,999 Middle-Aged Men and

Women. Diabetes, 2005. 54(9): p. 2812-2815.

351. SANTORO, N., CIRILLO, G., AMATO, A. et al. Insulin Gene Variable Number of

Tandem Repeats (INS VNTR) Genotype and Metabolic Syndrome in Childhood Obesity. J Clin

Endocrinol Metab, 2006. 91(11): p. 4641-4644.

352. SANTOS, R.D., NASIR, K., TUFAIL, K. et al. Metabolic syndrome is associated with

coronary artery calcium in asymptomatic white Brazilian men considered low-risk by

Framingham risk score. Prev Cardiol, 2007. 10(3): p. 141-146.

353. SATTAR, N., MCCONNACHIE, A., SHAPER, A.G. et al. Can metabolic syndrome

usefully predict cardiovascular disease and diabetes? Outcome data from two prospective

studies. Lancet, 2008. 371(9628): p. 1927-1935.

354. SAVAGE, D.B., SEWTER, C.P., KLENK, E.S. et al. Resistin / Fizz3 expression in relation

186

to obesity and peroxisome proliferator-activated receptor-gamma action in humans. Diabetes,

2001. 50(10): p. 2199-2202.

355. SCHMIDT, A.M., HORI, O., CHEN, J.X. et al. Advanced glycation endproducts

interacting with their endothelial receptor induce expression of vascular cell adhesion molecule-1

(VCAM-1) in cultured human endothelial cells and in mice. A potential mechanism for the

accelerated vasculopathy of diabetes. J Clin Invest, 1995. 96(3): p. 1395-1403.

356. SCHMIDT, A.M., YAN, S.D., WAUTIER, J.L. et al. Activation of receptor for advanced

glycation end products: a mechanism for chronic vascular dysfunction in diabetic vasculopathy

and atherosclerosis. Circ Res, 1999. 84(5): p. 489-497.

357. SCHUPP, M., JANKE, J., CLASEN, R. et al. Angiotensin Type 1 Receptor Blockers

Induce Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-{gamma} Activity. Circulation, 2004.

109(17): p. 2054-2057.

358. SCHUTTE, A.E., HUISMAN, H.W., VAN ROOYEN, J.M. et al. Should obesity be blamed

for the high prevalence rates of hypertension in black South African women? J Hum Hypertens,

2008. 22(8): p. 528-536.

359. SEGURA, J., RUILOPE, L.M., RODICIO, J.L. Microalbuminuria. Clin Exp Hypertens,

2004. 26(7-8): p. 701-707.

360. SEMENKOVICH, C.F. Insulin resistance and atherosclerosis. J Clin Invest. , 2006 116(7):

p. 1813–1822.

361. SENN, J.J., KLOVER, P.J., NOWAK, I.A. et al. Suppressor of cytokine signaling-3

(SOCS-3), a potential mediator of interleukin-6-dependent insulin resistance in hepatocytes. J

Biol Chem, 2003. 278(16): p. 13740-13746.

362. SHAMIR, R., SHEHADEH, N., ROSENBLAT, M. et al. Oral Insulin Supplementation

Attenuates Atherosclerosis Progression in Apolipoprotein E-Deficient Mice. Arterioscler

Thromb Vasc Biol, 2003. 23(1): p. 104-110.

363. SHIMASAKI, Y., YASUE, H., YOSHIMURA. M. et al. Association of the missense

Glu298Asp variant of the endothelial nitric oxide synthase gene with myocardial infarction. J

Am Coll Cardiol, 1998. 31(7): p. 1506-1510.

364. SHOELSON, S.E., LEE, J., GOLDFINE, A. B. Inflamation and insulin resistance. J Clin

Invest, 2006. 116: p. 1793-1801.

365. SLOWIK, A., DZIEDZIC, T., PERA, J. et al. ACE Genotype, Risk and Causal Relationship

to Stroke: Implications for Treatment. Current Treatment Options in Cardiovascular Medicine,

2007( 9): p. 198-204.

366. SNYDER, S., PENDERGRAPH, B. Detection and evaluation of chronic kidney disease.

Am Fam Physician, 2005. 72(9): p. 1723-1732.

187

367. SONG, J.C., WHITE, C. M. Clinical Pharmacokinetics and Selective Pharmacodynamics of

New Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors: An Update. Clinical Pharmacokinetics, 2002.

41(3): p. 207-224.

368. SOOKOIAN, S., PIROLA, C.J. Review: Genetics of the cardiometabolic syndrome: new

insights and therapeutic implications. Therapeutic Advances in Cardiovascular Disease, 2007.

1(1): p. 37-47.

369. SORISKY, A. Molecular links between obesity and cardiovascular disease. Am J Ther,

2002(9): p. 516-521.

370. SPEAKMAN, J.R. Obesity: The Integrated Roles of Environment and Genetics. J. Nutr.,

2004. 134(8): p. 2090S-2105.

371. SPEAKMAN, J.R. Thrifty genes for obesity and the metabolic syndrome--time to call off

the search? Diab Vasc Dis Res., 2006. 3(1): p. 5-6.

372. SPEAKMAN, J.R. A nonadaptive scenario explaining the genetic predisposition to obesity:

the "predation release" hypothesis. Cell Metab. , 2007 6(1): p. 5-12.

373. SPRANGER, J., KROKE, A., MOHLIG, M. et al. Adiponectin and protection against type

2 diabetes mellitus. Lancet, 2003. 361(9353): p. 226-228.

374. STEIN, C., SONG, Y., ELSTON, R. et al. Structural equation model-based genome scan

for the metabolic syndrome. BMC Genetics, 2003. 4(Suppl 1): p. S99.

375. STENTZ, F.B., UMPIERREZ, G. E., CUERVO, R. KITABCHI, A.E. Proinflammatory

Cytokines, Markers of Cardiovascular Risks, Oxidative Stress, and Lipid Peroxidation in

Patients With Hyperglycemic Crises. Diabetes, 2004. 53(8): p. 2079-2086.

376. STEPHENS, J.W., HUREL, S.J., COOPER, J.A. et al. A common functional variant in the

interleukin-6 gene is associated with increased body mass index in subjects with type 2 diabetes

mellitus. Molecular Genetics and Metabolism, 2004. 82(2): p. 180-186.

377. STEPHENS, J.W., HUREL, S.J., LOWE, G.D.O. et al. Association between plasma IL-6,

the IL6 -174G>C gene variant and the metabolic syndrome in type 2 diabetes mellitus.

Molecular Genetics and Metabolism, 2007. 90(4): p. 422-428.

378. STEPPAN, C.M., BAILEY, S.T., BHAT, S. et al. The hormone resistin links obesity to

diabetes. Nature, 2001. 409(6818): p. 307-312.

379. STRAZZULLO, P., IACONE, R., IACOVIELLO, L. et al. Genetic Variation in the Renin-

Angiotensin System and Abdominal Adiposity in Men: The Olivetti Prospective Heart Study.

Ann Intern Med, 2003. 138(1): p. 17-23.

380. STUHLINGER, M.C., ABBASI, F., CHU, J.W. et al. Relationship Between Insulin

Resistance and an Endogenous Nitric Oxide Synthase Inhibitor. JAMA, 2002. 287(11): p. 1420-

1426.

188

381. STUMVOLL, M., STEFAN, N., FRITSCHE, A. et al. Interaction effect between common

polymorphisms in PPAR 2 (Pro12Ala) and insulin receptor substrate 1 (Gly972Arg) on insulin

sensitivity. Journal of Molecular Medicine, 2002. 80(1): p. 33-38.

382. SUN, G., BISHOP, J., KHALILI, S. et al. Serum visfatin concentrations are positively

correlated with serum triacylglycerols and down-regulated by overfeeding in healthy young men.

Am J Clin Nutr, 2007. 85(2): p. 399-404.

383. SURBER, R., SIGUSCH, H.H., LEHMANN, M.H. et al. Angiotensin II type 1 receptor

gene polymorphism is associated with the severity but not prevalence of coronary artery disease.

Clinical Genetics, 2000. 58(3): p. 237-238.

384. SZOLNOKI, Z., HAVASI, V., TALIÁN, G. et al. Angiotensin II type-1 receptor A1166C

polymorphism is associated with increased risk of ischemic stroke in hypertensive smokers. J

Mol Neurosci., 2006. 28(3): p. 285-290.

385. SZOLNOKI, Z., MAASZ, A., MAGYARI, L. et al. Coexistence of angiotensin II type-1

receptor A1166C and angiotensin-converting enzyme D/D polymorphism suggests susceptibility

for small-vessel-associated ischemic stroke. Neuromolecular Med, 2006. 8(3): p. 353-360.

386. TABEYA, T., OHNISHI, H., SAITOH, S. et al. Relationship of metabolic syndrome and

insulin resistance with microalbuminuria in senior citizens of rural communities in Japan -The

Tanno and Sobetsu Study. Nippon Ronen Igakkai Zasshi. Japanese Journal of Geriatrics, 2008.

45 (3): p. 302-307.

387. TAKEBAYASHI, K., ASO, Y., INUKAI, T. Initiation of insulin therapy reduces serum

concentrations of high-sensitivity C-reactive protein in patients with type 2 diabetes.

Metabolism, 2004. 53(6): p. 693-699.

388. TAMAKI, S., NAKAMURA, Y., TABARA, Y. et al. Relationship between Metabolic

Syndrome and Trp64Arg Polymorphism of the &beta;3-Adrenergic Receptor Gene in a General

Sample: The Shigaraki Study. Hypertension Research, 2006. 29(11): p. 891-896.

389. TANG, W., HONG, Y., PROVINCE, M.A. et al. Familial Clustering for Features of the

Metabolic Syndrome: The National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) Family Heart

Study. Diabetes Care, 2006. 29(3): p. 631-636.

390. TANG, W., MILLER, M.B., RICH, S.S. et al. Linkage Analysis of a Composite Factor for

the Multiple Metabolic Syndrome: The National Heart, Lung, and Blood Institute Family Heart

Study. Diabetes, 2003. 52(11): p. 2840-2847.

391. TARTAGLIA, L.A., DEMBSKI, M., WENG, X. et al. Identification and expression cloning

of a leptin receptor, OB-R. Cell, 1995. 83(7): p. 1263-1271.

392. TATEMOTO, K., HOSOYA, M., HABATAB, Y. et al. Isolation and Characterization of a

Novel Endogenous Peptide Ligand for the Human APJ Receptor. Biochemical and Biophysical

189

Research Communications, 1998. 251(2): p. 471-476.

393. TATEMOTO, K., TAKAYAMA, K., ZOU, M.X. et al. The novel peptide apelin lowers

blood pressure via a nitric oxide-dependent mechanism. Regul Pept, 2001. 99(2-3): p. 87-92.

394. TESAURO, M., THOMPSON, W.C., ROGLIANI, P. et al. Intracellular processing of

endothelial nitric oxide synthase isoforms associated with differences in severity of

cardiopulmonary diseases: cleavage of proteins with aspartate vs. glutamate at position 298. Proc

Natl Acad Sci U S A, 2000. 97(6): p. 2832-2835.

395. THOMAS, G.N., SCHOOLING, C.M., MCGHEE, S.M. et al. Metabolic Syndrome

Increases All-cause and Vascular Mortality: The Hong Kong Cardiovascular Risk Factor Study.

Clin Endocrinol., 2007. 66(5): p. 666-671.

396. THOMAS, G.N., TOMLINSON, B., CHAN, J.C.N. et al. Renin-Angiotensin System Gene

Polymorphisms, Blood Pressure, Dyslipidemia, and Diabetes in Hong Kong Chinese: A

significant association of the ACE insertion/deletion polymorphism with type 2 diabetes.

Diabetes Care, 2001. 24(2): p. 356-361.

397. TILG, H., MOSCHEN, A.R. Role of adiponectin and PBEF/visfatin as regulators of

inflammation: involvement in obesity-associated diseases. Clin Sci (Lond), 2008. 114(4): p. 275-

288.

398. TIMIRAS, P.S. Physiological Basis of Aging and Geriatrics. Informa Health Care, 2002: p.

296-298.

399. TRAYHURN, P., WOOD, I.S. Adipokines: inflammation and the pleiotropic role of white

adipose tissue. Br J Nutr, 2004. 92(3): p. 347-355.

400. TRIPATHY, D., ALJADA, A., A., DANDONA, P. Free fatty acids (FFA) and endothelial

dysfunction; role of increased oxidative stress and inflammation. --to: Steinberg et al. (2002)

Vascular function, insulin resistance and fatty acids. Diabetologia, 2003. 46(2): p. 300-301.

401. TRIPATHY, D., LINDHOLM, E., ISOMAA, B. et al. Familiality of metabolic

abnormalities is dependent on age at onset and phenotype of the type 2 diabetic proband. Am J

Physiol Endocrinol Metab, 2003. 285(6): p. E1297-1303.

402. TRIPATHY, D., MOHANTY, P., DHINDSA, S. et al. Elevation of free fatty acids induces

inflammation and impairs vascular reactivity in healthy subjects. Diabetes, 2003. 52(12): p.

2882-2887.

403. TSUKADA, T., YOKOYAMA, K., ARAI, T. et al. Evidence of Association of the ecNOS

Gene Polymorphism with Plasma NO Metabolite Levels in Humans. Biochemical and

Biophysical Research Communications, 1998. 245(1): p. 190-193.

404. TUNCER, N., TUGLULAR, S., KILIÇ, G. et al. Evaluation of the angiotensin-converting

enzyme insertion/deletion polymorphism and the risk of ischaemic stroke Journal of Clinical

190

Neuroscience, 2006. 13(2): p. 224-227

405. TUOMILEHTO, J., LINDSTROM, J., ERIKSSON, J.G. et al. Prevention of Type 2

Diabetes Mellitus by Changes in Lifestyle among Subjects with Impaired Glucose Tolerance. N

Engl J Med, 2001. 344(18): p. 1343-1350.

406. VAGUE, J. The Degree of Masculine Differentiation of Obesities: A Factor Determining

Predisposition to Diabetes, Atherosclerosis, Gout, and Uric Calculosis Disease. Am J Clin Nutr,

1956. 4(1): p. 20-34.

407. VAN GEEL, P.P., PINTO, Y.M., VOORS, A.A. et al. Angiotensin II Type 1 Receptor

A1166C Gene Polymorphism Is Associated With an Increased Response to Angiotensin II in

Human Arteries. Hypertension, 2000. 35(3): p. 717-721.

408. VAN GINNEKEN, V.J.T. Liver fattening during feast and famine: An evolutionary

paradox. Medical hypotheses, 2007.

409. VAN GUILDER, G.P., HOETZER, G.L., GREINER, J.J. et al. Metabolic syndrome and

endothelial fibrinolytic capacity in obese adults. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 2008.

294(1): p. R39-44.

410. VAN HARMELEN, V., REYNISDOTTIR, S., CIANFLONE, K. et al. Mechanisms

involved in the regulation of free fatty acid release from isolated human fat cells by acylation-

stimulating protein and insulin. J Biol Chem, 1999. 274(26): p. 18243-18251.

411. VARMA, V., YAO-BORENGASSER, A., RASOULI, N. et al. Human Visfatin

Expression: Relationship to Insulin Sensitivity, Intramyocellular Lipids, and Inflammation. J

Clin Endocrinol Metab, 2007. 92(2): p. 666-672.

412. VATAMAN, E., CUROCICHIN, G., GROSU, A. et al. Hipertensiunea Arterial . Protocol

clinic na ional. Ministerul S ii al Republicii Moldova. 2008, Chi in u. 59.

413. VELASCO, M., DIAZ-GUERRA, M.J.M., MARTIN-SANZ, P. et al. Rapid Up-regulation

of Ikappa Bbeta and Abrogation of NF-kappa B Activity in Peritoneal Macrophages Stimulated

with Lipopolysaccharide. J. Biol. Chem., 1997. 272(37): p. 23025-23030.

414. VERMA, I.M., STEVENSON, J.K., SCHWARZ, E.M. et al. Rel/NF-kappa B/I kappa B

family: intimate tales of association and dissociation. Genes Dev., 1995. 9(22): p. 2723-2735.

415. VETTOR, R., MILAN, G., ROSSATO, M. et al. Review article: adipocytokines and insulin

resistance. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2005. 22(s2): p. 3-10.

416. WALLENIUS, K., WALLENIUS, V., SUNTER, D. et al. Intracerebroventricular

interleukin-6 treatment decreases body fat in rats. Biochem Biophys Res Commun, 2002. 293(1):

p. 560-565.

417. WALLENIUS, V., WALLENIUS, K., AHREN, B. et al. Interleukin-6-deficient mice

develop mature-onset obesity. Nat Med, 2002. 8(1): p. 75-79.

191

418. WANG, B., JENKINS, J.R., TRAYHURN, P. Expression and secretion of inflammation-

related adipokines by human adipocytes differentiated in culture: integrated response to TNF-

alpha. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2005. 288(4): p. E731-740.

419. WANG, S., LEONARD, S.S., CASTRANOVA, V. et al. The role of superoxide radical in

TNF-alpha induced NF-kappaB activation. Ann Clin Lab Sci, 1999. 29(3): p. 192-199.

420. WANNAMETHEE, S.G., SHAPER, A.G., LENNON, L. et al. Metabolic syndrome vs

Framingham Risk Score for prediction of coronary heart disease, stroke, and type 2 diabetes

mellitus. Arch Intern Med, 2005. 165(22): p. 2644-2650.

421. WEISBERG, S.P., MCCANN, D., DESAI, M. et al. Obesity is associated with macrophage

accumulation in adipose tissue. J Clin Invest, 2003. 112(12): p. 1796-1808.

422. WEISS, R., DZIURA, J., BURGERT, T.S. et al. Obesity and the Metabolic Syndrome in

Children and Adolescents. N Engl J Med, 2004. 350(23): p. 2362-2374.

423. WELLS, J.C.K. The evolution of human fatness and susceptibility to obesity: an ethological

approach Biological Reviews, 2006. 81(2): p. 183-205.

424. WHO. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications:

report of a WHO consultation. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus. 1999,

Geneva: WHO.

425. WHO. Prevention of recurrent heart attacks and strokes in low- and middle-income

populations. Evidence-based recommendations for policy-makers and health professionals. 2003,

Singapore: WHO.

426. WHO. Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycemia.

Report of a WHO/IDF Consultation. 2006 [cited 2009 16.01]; Available from:

http://www.who.int/diabetes/publications/Definition%20and%20diagnosis%20of%20diabetes_n

ew.pdf.

427. WHO. Fact sheet N°312. 2008 [cited 2009 16.01]; Available from:

http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs312/en/print.html.

428. WHO. Global Database of Body Mass Index. 2008 [cited 2008 10.07]; Available from:

http://www.who.int/bmi/index.jsp?introPage=intro_3.html.

429. WHO. Diabetes. 2009 [cited 2009 16.01]; Available from:

http://www.who.int/diabetes/en/.

430. WHOSIS. Burden of disease estimates. 2009 [cited 2009 16.01]; Available from:

http://www3.who.int/whosis/menu.cfm?path=burden,burden_estimates,burden_estimates_2002N

&language=english

431. WILSON, P.W., GRUNDY, S.M. The metabolic syndrome: practical guide to origins and

treatment: Part I. Circulation, 2003(108): p. 1422 - 1424.

192

432. WORONICZ, J.D., GAO, X., CAO, Z. et al. I{kappa}B Kinase-: NF-B Activation and

Complex Formation with IB Kinase- and NIK. Science, 1997. 278(5339): p. 866-870.

433. WU, K.-D., HSIAO, C.-F., HO, L.-T. et al. Clustering and Heritability of Insulin Resistance

in Chinese and Japanese Hypertensive Families: a Stanford-Asian Pacific Program in

Hypertension and Insulin Resistance Sibling Study. Hypertension Research, 2002. 25(4): p. 529-

536.

434. XUE, Y.M., ZHOU, L., LUO, R. Correlation between angiotensin II type 1 receptor gene

polymorphism and type 2 diabetes mellitus complicated by hypertension. Di Yi Jun Yi Da Xue

Xue Bao., 2002. 22(5): p. 444-446.

435. YAMADA, Y. Identification of Genetic Factors and Development of Genetic Risk

Diagnosis Systems for Cardiovascular Diseases and Stroke. Circulation Journal, 2006. 70(10): p.

1240-1248.

436. YAMAUCHI, T., KAMON, J., ITO, Y. et al. Cloning of adiponectin receptors that mediate

antidiabetic metabolic effects. Nature, 2003. 423(6941): p. 762-769.

437. YAMAUCHI, T., KAMON, J., WAKI, H. et al. The fat-derived hormone adiponectin

reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity. Nat Med, 2001. 7(8): p.

941-946.

438. YANAI, H., TOMONO, Y., ITO, K. et al. The underlying mechanisms for development of

hypertension in the metabolic syndrome. Nutrition Journal, 2008. 7(1): p. 10.

439. YE, S., DHILLON, S., SEEAR, R. et al. Epistatic interaction between variations in the

angiotensin I converting enzyme and angiotensin II type 1 receptor genes in relation to extent of

coronary atherosclerosis. Heart, 2003. 89(10): p. 1195-1199.

440. YKI-JARVINEN, H. Nonglycemic effects of insulin. Clin Cornerstone, 2003. Suppl 4: p.

S6-12.

441. YOSHIMURA, M., YASUE, H., NAKAYAMA, M. et al. A missense Glu298Asp variant

in the endothelial nitric oxide synthase gene is associated with coronary spasm in the Japanese.

Hum Genet, 1998. 103(1): p. 65-69.

442. ZAK, I., NIEMIEC, P., SARECKA, B. et al. Carrier-state of D allele in ACE gene

insertion/deletion polymorphism is associated with coronary artery disease, in contrast to the

C677-->T transition in the MTHFR gene. Acta Biochim Pol., 2003. 50(2): p. 527-534.

443. ZAMBON, A., GERVOIS, P., PAULETTO, P. et al. Modulation of Hepatic Inflammatory

Risk Markers of Cardiovascular Diseases by PPAR-{alpha} Activators: Clinical and

Experimental Evidence. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2006. 26(5): p. 977-986.

444. ZAMBON, A., PAULETTO, P., CREPALDI, G. Review article: the metabolic syndrome -

a chronic cardiovascular inflammatory condition. Alimentary Pharmacology & Therapeutics,

193

2005. 22(s2): p. 20-23.

445. ZANCHETTI, A., HENNIG, M., BAURECHT, H. et al. Prevalence and incidence of the

metabolic syndrome in the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA) and its

relation with carotid intima-media thickness. J Hypertens, 2007. 25(12): p. 2463-2470.

446. ZARICH, S., LUCIANO, C., HULFORD, J. et al. Prevalence of metabolic syndrome in

young patients with acute MI: does the Framingham Risk Score underestimate cardiovascular

risk in this population? Diab Vasc Dis Res, 2006. 3(2): p. 103-107.

447. ZHANG, Y., MATHENY, M., ZOLOTUKHIN, S. et al. Regulation of adiponectin and

leptin gene expression in white and brown adipose tissues: influence of beta3-adrenergic

agonists, retinoic acid, leptin and fasting. Biochim Biophys Acta, 2002. 1584(2-3): p. 115-122.

448. ZHANG, Y., PROENCA, R., MAFFEI, M. et al. Positional cloning of the mouse obese

gene and its human homologue. Nature, 1994. 372(6505): p. 425-432.

449. ZHONG, J.C., HUANG, Y., YUNG, L.M. et al. The novel peptide apelin regulates

intrarenal artery tone in diabetic mice. Regul Pept, 2007. 144(1-3): p. 109-114.

450. ZHONG, J.C., YU, X.Y., HUANG, Y. et al. Apelin modulates aortic vascular tone via

endothelial nitric oxide synthase phosphorylation pathway in diabetic mice. Cardiovasc Res,

2007. 74(3): p. 388-395.

451. ZHU, S., MENG, Q.-H. Association of angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism

with carotid atherosclerosis. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, 2006. 44(3): p. 282.

452. ZIMMET, P., ALBERTI, G., KAUFMAN, F. et al. The metabolic syndrome in children and

adolescents. Lancet, 2007 370. (9598): p. 1541-1542.

453. ZINTZARAS, E., RAMAN, G., KITSIOS, G. et al. Angiotensin-Converting Enzyme

Insertion/Deletion Gene Polymorphic Variant as a Marker of Coronary Artery Disease: A Meta-

analysis. Arch Intern Med, 2008. 168(10): p. 1077-1089.

454. , .

. .

. . . . . , 1991. 36 .

455. , ., , .

. 2000, : . C. 466-471.

456. , . , . . . 2007, :

. 224 .

457. , . , .:

, . , . 2007, : . C. 19-31.

458. , ., , . 12 1992,

: « ». 62 c.

194

459. , ., , . . 2004, : . C.

8.

460. , . . 2004,

. C. 236-358.

461. , ., , ., , .

. 1993, . C. 473-477.

195

ANEXE

Anexa 1.

Tabelul 1. Defini iile clinice ale sindromului metabolic.

Organiza ia Mondial a S ii Programul Na ional de Educa ieîn ColesterolNational Cholesterol EducationProgram (NCEP) AdultTreatment Panel III (ATP-III)*

Federa ia Interna ional deDiabetInternational DiabetesFederation (IDF)

Criteriilenecesare

Hiperglicemia/RI plus dou saumai multe din alte patru criterii

Trei sau mai multe din cincicriterii

Obezitate central plus dousau mai multe din alte patrucriterii

Obezitateacentral(abdominal )

Raportul abdomen/coapsa > 0,9(B), > 0,85 (F) i/sau indexulmasei corporale >30kg/m2

Circumferin a abdomenului:Europeni: 102 cm (B), 88 cm(F)Asiatici: 90 cm (B), 80 cm(F)Considera i limitele inferioare (94 cm [B], 80 cm [F]) pentruunii adul i non-Asiatici cupredispozi ie ereditar v ditpentru rezisten la insulin

Circumferin a abdomenului(etnic-specific ):Europoizi, Africani Sub-Saharieni, zona Mediteraneande Est i din Orientul Mijlociu(Arabii): 94 cm (B),

80 cm (F)Provenien a din Asia de Sud,China, America Central /deSud: 90 cm (B), 80 cm (F)Japonezi: 85 cm (B), 90 cm(F)

Hiperglicemia RI: diabet, glucoza bazal sporit ,dereglarea toleran ei la glucozsau 25% inferioare din popula ieîn clamp-testul hiperinsulinemiceuglicemic de capturare a glucozei

Concentra ia bazal a glucozeiîn plasm 5,6mmol/l sautratament medicamentos curentpentru nivelul sporit de glucoz

Concentra ia bazal a glucozeiîn plasm

5,6mmol/l sau diagnosticul dediabet tip 2 stabilit anterior

Concentra ia trigliceridelor 1,7mmol/l sau tratament

medicamentos pentruhipertrigliceridemie

Concentra ia trigliceridelor 1,7mmol/l sau tratament

medicamentos pentruhipertrigliceridemie

Dislipidemia† Concentra ia trigliceridelor 1,7mmol/l i/sau

HDL-colesterol< 0,9mmol/l (B), < 1,0mmol/l (F)

HDL-colesterol < 1,0mmol/l(B), < 1,3mmol/l (F) sautratament medicamentos curentpentru nivelul redus de HDL-colesterol

HDL-colesterol< 1,03mmol/l (B),< 1,29mmol/l (F) sau tratamentmedicamentos curent pentrunivelul redus de HDL-colesterol

Valoriletensionalesporite

Tensiunea arterial 140/90mmHg

Tensiunea arterial sistolic 130mmHg, tensiunea arterial

diastolic 85mmHg sautratament curent medicamentospentru hipertensiune

Tensiunea arterial sistolic130mmHg, tensiunea arterialdiastolic 85mmHg sautratament curent medicamentospentru hipertensiune

Altele Microalbuminuria: rata de excre iea albuminei cu urin> 20 g/min sau raportulalbumina/creatinina în urin> 3,5mg/mmol

HDL = lipoproteine de densitate înalt .* Cu modific rile din Declara ia tiin ific American Heart Association/ National Heart, Lung and Blood Institute2005† Concentra ia sporit de trigliceride i nivelul redus de HDL-colesterol sunt considerate criterii separate îndefini iile NCEP i IDF.* Grundy, S,M,, Cleeman J.I., Daniels, S.R., et al; American Heart Association; National Heart, Lung, and BloodInstitute. Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association/National Heart,Lung, and Blood Institute Scientific Statement. Circulation 2005; 112: 2735-2752 [76, 165].

196

Anexa 2.

Tabelul 2.

Rezultatele studiilor de prevalen a sindromului metabolic i a riscului morbid asociat.Autorul Nr. de

supra-veghea i

Tipulstudiului,durata (ani)

Grupuldevârste

Prevalen aSM (%)

Risc deboli

Risc dedeces dincauzecardio-vasculare

Studiul, anul,criteriile folosite

Toleran anormal laglucoz :B 10,0F 15,0Deregl.toler. lagluc.:B 42,0F 64,0

Isomaa B.et al.

4483 Prospectiv,6,9

35-70

DZ tip 2:B 78,0F 84,0

IM-2,63Ictus-2,27CPI-2,96

5,46 Botnia, 2001,OMS

AlexanderC. et al.

3510 Prospectiv,6,0

> 50 44,0 CPI-2,07

- NHANESIII, 2003,NCEP/ATP-III

NinomiyaJ. et al.

10357 Cros-sec i-onal

20-89 22,8-43,5 IM-2,01Ictus-2,16

- NHANESIII, 2004,NCEP/ATP-III

Sattar N.et al.

PROSPER-4812,BHRS-2737

Sintetic,retro-spectivPROSPER-3,2;BHRS-7

60-82 PROSPER-27,7;BHRS-27,2

CPI-1,27DZ-7,47

- BHRS, PROSPER,2008,NCEP/ATP-III

Malik S.et al.

6255 Prospectiv,13,3±3,8

30-75 26,0 - CPI-2,02 NHANESII, 2004,NCEP/ATP-III

He Y. etal.

2334 Cros-sec ional

60-95 30,5 CPI-1,43Ictus-1,45Boalaart.perif.-1,47

2006, NCEP/ATP-III

He Y. etal.

2334 Cros-sec ional

60-95 30,5 CPI-1,69Ictus-1,58Boalaart.perif.-1,42

2006, IDF

Hu G. etal.

11512 Metaanaliza a11 studiieuropeneprospective,8,8

30-89 B 15,7F 14,2

B 2,26F 2,78

2004, OMS (cumodific ri)

197

LISTA DE ABREVIERI

AACE American Association of Clinical Endocrinology, Asocia ia American de

Endoctinologie Clinic

ADD Adducina

AdipoR Receprtorul adiponectinei

ADMA Dimetilarginina asimetric

AGTR Receptorul angiotensinei

Akt Protein kinaza B

AMPK Proteinkinaza dependent de 5-adenin-monofosfat

AP-1 Activating proteine-1, proteina activant -1

APJ Receptorul apelinei J

apoA Apolipoproteina A

apoB Apolipoproteina B

AR Adrenoreceptor

ASP Acylation-stimulating protein, protein stimulant a acil rii

AT Angiotensina

ATP III Adult Treatment Pannell III, Panelul III Pentru Tratament la Adul i

CMN Celule mononucleare

CPI Cardiopatia ischemic

DZ Diabet zaharat

ECA Enzima de conversie a angiotensinei

EGIR European Group for the Study of Insulin Resistance, Grupul European Pentru

Studierea Rezisten ei la Insulin

Egr-1 Early grouth response factor, factorul de r spuns de cre tere precoce

eNOS Nitroxid-sintetaza endotelial

FFA Free fatty acids, acizi gra i liberi

FIZZ-proteine Found in inflammatory zone proteins, proteine depistate în zona de inflama ie

GLUT Glucose Transporter, transportator de glucoz

HDL-colesterol Colesterolul lipoproteidelor cu densitate înalt

HOMA Homeostasis Model Assessment, evaluarea modelului de homeostaz

HTA Hipertensiunea arterial

IAM-1 Intracellular adhesion molecules-1, molecule de adeziune intracelular -1

IDF International Diabetic Federation, Federa ia Interna ional de Diabet

IL Interleukina

198

IL-6R Receptorul interleukinei-6

IMC Indexul masei corporale

INS Insulina

INSR Receptorul insulinei

IRS-1 Insulin receptor substrat-1, substratul 1 al receptorului insulinei

IRS-2 Insulin receptor substrat-2, substratul 2 al receptorului insulinei

LDL-colesterol Colesterolul lipoproteidelor cu cu densitate joas

MAPK Mitogen-activated protein kinase, proteinkinaza activat de mitogeni

mARN ARN mesager

MCP-1 Monocyte chemotactic proteine-1, proteina chemotactic a monocitelor-1

MIF Macrophage migration inhibition factor, factorul de inhibi ie a migra iei

macrofagilor

NADPH Nicotinamid-adenin-dinucleotid-fosfat

NAFLD Non-alcoholic fatty liver disease, steatoza hepatic non-alcoolic

NCEP National Cholesterol Education Program, Programul Na ional de Educa ie în

Colesterol

NF- B Nuclear factor B, factorul nuclear NF- B

NHANES National Health and Nurtition Examination Survey, Studiul Na ional de

Evaluare a S ii i Nutri iei

NO Oxid nitric

NOS Nitroxid-sintetaza

OMS Organiza ia Mondial a S ii

p38MAPK p38 mitogen-activated protein kinase, proteinkinaza activat de mitogenul p38

PAI-1 Plasminogen activator inhibitor-1, inhibitorul activatorului plasminogenului

de tip 1

PBEF Pre-B cell colony enhancing factor, factorul de stimulare a coloniilor celulelor

pre-B

PCR Reac ia de polimerizare în lan

PC-R Proteina C-reactiv

PGA Produse de glicare avansat

PKC Proteinkinaza C

PPAR Peroxisome proliferator-activated nuclear receptor, receptorul nuclear activat

de proliferatori ai proxisomelor

QTL Quantitative trait locus, locusul caracteristicii (tr turii) cantitative

RAAS Sistemul renina-angiotensina-aldosteron

199

RFLP Restriction fragments length polymorphism, polimorfismul lungimii

fragmentelor de restric ie

RI Rezisten la insulin

ROS Reactive oxygen species, specii reactive ale oxigenului

SM Sindrom metabolic

SNC Sistemul nervos central

SNP Single nucleotide polymorphism, polimorfism de un singur nucleotid

SOCS-3 Suppressor of cytokine signalling-3, supresorul de semnalizare a citokinelor-3

TA Tensiunea arterial

TAFI Thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor, inhibitorul fibrinolizei activat de

trombin

TG Trigliceride

TNF Tumor necrosis factor, factorul de necroz tumoral

TZD Tiazolidindione

VLDL Lipoproteine cu densitate foarte joas

VLDL-

cholesterol

Colesterolul lipoproteidelor cu densitate foarte joas

VNTR Variable number of tandem repeats, num rul variabil de repet ri în tandem

200

REZUMAT

COMPLEXUL DEREGL RILOR METABOLICE LA PACIEN II

HIPERTENSIVI: CARACTERISTICA CLINICO-GENETIC

Afec iunile cardiovasculare i DZ tip 2 prezint factori comuni de risc atât din categoria

factorilor modificabili (obezitate, dislipidemie, HTA, reducerea toleran ei la glucoz , factori

comportamentali), cât i din categoria celor nemodificabili (vârst , sex, ereditate agravat ). Se

presupune, c deregl rile dismetabolice din componen a sindromului metabolic influen eaz

morbiditatea cardiovascular în cre tere i instalarea unui risc major de diabet zaharat tip 2.

În lucrare s-a studiat prevalen a, conform adresabilit ii, i particularit ile complexului

deregl rilor metabolice la pacien ii hipertensivi în rela ie cu polimorfismul genelor candidate în

scopul de ameliorare a diagnosticului precoce al deregl rilor metabolice în diferite etape de

acordare a asisten ei medicale.

Examenul clinico-instrumental i de laborator al 1025 pacien i, care s-au adresat în

institu iile de asisten a medical primar i analiza molecular-genetic suplimentar a 251 de

pacien i hipertensivi, atest o prevalen a sindromului metabolic in defini ia IDF (2005) de

23,7%, conform datelor adresabilit ii, i de 38,7% - în lotul pacien ilor cu HTA. Prevalen a

sindromului metabolic cre te cu vârsta, prezen a acestuia majorând riscul relativ de diabet

zaharat tip 2 de 5,57 ori, de ictus cerebral - de 2,13 ori, iar riscul relativ de infarct miocardic - de

5,55 ori. Cele mai viguroase rezultate în diagnosticul pozitiv al sindromului metabolic, indiferent

de clasifica ia aplicat , s-au înregistrat pentru metoda de estimare a insulinorezisten ei prin

dozarea insulinei în ser.

S-a constatat, c la purt torii alotipului D al ECA circa de 2 ori mai frecvent sunt

identificate 3 i mai multe componente ale sindrom metabolic, ace ti pacien i având tendin de a

face mai des ictusuri cerebrale. Portajul genotipului CC al receptorului AGTR-1 a este legat cu

gradele mai avansate de obezitate i cu o frecven a înalt de ictusuri cerebrale, iar portajul

genotipului AC – cu prezen a concomitent a mai multe componente ale sindromului metabolic i

cu deregl ri mai pronun ate ale metabolismului glucidic i lipidic.

Portajul genotipului Asp/Asp al NO-sintetazei este legat pozitiv de un grad mai avansat

de obezitate, valori mai înalte ale tensiunii arteriale i cu un risc major de ictusuri cerebrale.

Prezen a alotipului b al NOS la pacien ii hipertensivi este legat de un grad mai avansat

de obezitate abdominal , deregl ri mai pronun ate ale metabolismului glucidic, diabet zaharat tip

2 i un risc major de infarct miocardic, iar portajul genotipului aa al NOS - de grade extreme ale

tensiunii arteriale i cu tendin de ictusuri cerebrale mai frecvente.

În cazul polimorfismului VNTR al genei insulinei, portajul alelei I în stare homozigot I/I

este legat de valorile tensionale dep ind nivelele optime i de prezen a deregl rilor multiple din

201

componen a sindromului metabolic. Portajul alelei III în stare homozigot III/III la pacien ii

hipertensivi este legat de o frecven sporit a infarctelor de miocard.

Portajul alelei R al IRS-1 se asociaz statistic veridic cu grade extreme de obezitate, cu

hiperglicemie i cu diabet zaharat tip 2. Portajul alelei I în stare homozigot II statistic

semnificativ se asociaz cu un risc înalt de infarcte miocardice.

S-a demonstrat, c polimorfismul genei IL-6 este implicat în dezvoltarea sindromului

metabolic prin mecanisme de reglare a metabolismului glucidic i lipidic: portajul alotipului B se

asociaz cu grade extreme de obezitate, iar portajul alotipului A - cu deregl ri multiple din

componen a sindromului metabolic, în special cu hipertrigliceridemie, hiperglicemie i diabet

zaharat tip 2.

În baza rezultatelor ob inute în lucrare au fost elaborate recomand ri practice referitor la

diagnosticarea clinic a sindromului metabolic în etapa primar , secund i ter de acordare a

asisten ei medicale în scopul amelior rii depist rii acestui complex de deregl ri metabolice i

prevenirii complica iilor.

202

:

( ) 2-

( , , ( ),

, ), ( ,

, ) . , ,

( ),

2- .

.

1025

, 251

, ,

, IDF (2005)

23,7% 38,7% .

, 2-

5,57 , 2,13 ,

) 5,55 . ,

,

.

, D

) 2 3 , ,

.

II (AGTR-1)

,

–

.

Asp/Asp NO- (NOS)

,

) . b NOS

,

203

2- ,

, NOS

.

VNTR , I

I/I

, .

III III/III

. R 1 (IRS-1)

,

2- . I I/I

.

, -6 (IL-6)

:

,

- ,

, 2- .

,

.

204

SUMMARY

COMPLEX OF METABOLIC DISORDERS IN HYPERTENSIVE PATIENTS:

CLINICAL-GENETIC CHARACTERISTIC

Cardiovascular diseases and type 2 diabetes mellitus (T2DM) have common modifiable

(obesity, dislipidemia, arterial hypertension (AH), impaired glucose tolerance, behavioral

factors) and non-modifiable (age, sex, aggravated heritability) risk factors. It has been presumed

that abnormalities comprising the metabolic syndrome (MS) are pivotal for growing

cardiovascular morbidity and cause increased risk of T2DM.

The prevalence by addressability and specific features of complex of the metabolic

abnormalities in hypertensive patients related to candidate gene polymorphism have been

investigated in order to improve early diagnosis of metabolic disorders at different stages of

medical care.

As a result of clinical, instrumental and laboratory examination of 1025 patients who

visited primary care institutions and 251 hypertensive patients, who underwent additional

molecular-genetic examination, it was revealed that prevalence of MS according to

addressability data is 23,7%, and is 38,7% in hypertensive patients. The prevalence of MS raises

with age, and its presence increases relative risk of T2DM by 5,57 times, relative risk of stroke

by 2,13 times, and relative risk of myocardial infarction (MI) by 5,55 times. Most robust results

in positive diagnosis of the MS, independently of classification applied, are produced by insulin

resistance evaluation using serum insulin concentrations.

It has been established that in carriers of D allotype of the angiotensin-converting enzyme

(ACE) 3 and more components of MS are found twice as frequent as in non-carriers, and these

patients have a tendency to have stroke more often. Carriage of CC genotype of type 1

angiotensin II receptor (AGTR-1) is linked to higher degrees of obesity and increased frequency

of stroke, whereas carriage of AC genotype is associated with presence of multiple components

of MS and more advanced impairment in glucose and lipid metabolism.

Presence of Asp/Asp genotype of NO-synthase (NOS) is related to more advanced

degrees of obesity, higher levels of blood pressure (BP), and increased risk of stroke. Carriage of

NOS allotype b in hypertensives is associated with more pronounced abdominal obesity, more

advanced carbohydrate metabolism impairment, and T2DM as well as with increased risk of MI,

whereas presence of NOS genotype aa is associated with extremely high blood pressure, and

with tendency to more frequent strokes.

In case of VNTR polymorphism of insulin gene, carriage of I allele in

homozygote form I/I is associated with elevated BP and multiple disturbances comprising the

metabolic syndrome. Carriage of allele III in homozygote form III/III is associated with

205

increased frequency of MI in hypertensives. Presence of R allele of insulin receptor substrate 1

(IRS-1) is significantly associated with extreme obesity, hyperglycemia, and T2DM. Presence of

I allotype in homozygous form I/I is significantly associated with increased risk of MI.

It has been demonstrated that polymorphism of interleukin-6 (IL-6) gene is

involved in MS development via mechanisms of carbohydrate and lipid metabolism regulation:

carriage of B allotype is associated with highest degrees of obesity, and presence of A allotype is

associated with multiple metabolic disturbances comprising the MS, and especially with

hypertriglyceridemia, hyperglycemia, and T2DM.

Based on the results obtained in the research, practical recommendations for

clinical detection of the MS at primary, secondary, and tertiary care levels were elaborated aimed

at improvement of detection of complex metabolic disorders and early prevention of

complications.

206

CUVINTELE-CHEIE ALE TEZEI

Cuvinte-cheie: sindrom metabolic, metabolism glucidic, metabolism lipidic, obezitate,

insulinorezisten , diabet zaharat, hipertensiune arterial , complica ii cardiovasculare, gene

candidate, polimorfism genetic.

Key words: metabolic syndrome, glucose metabolism, metabolism of lipids, obesity,

insulin resistance, diabetes mellitus, arterial hypertension, cardiovascular complications,

candidate genes, genetic polymorphism.

: , ,

, , , , ,

, , .