SCOALA POSTLICEALA SANITARA SF. VASILE CEL MARE

REFERAT FARMACOTOXICOLOGIE TEMA TOXICITATEA MEDICATIEI HORMONALE

ELEV: GAFTON AURELIA

PROFESOR: D-NA. FARMACIST FLOREA ODETA

FARMACOTOXICOLOGIE

FARMACOTOXICOLOGIE GENERALA Farmacotoxicologia este ramura fundamentala a farmacologiei ce studiaza efectele sau reactiile adverse produse de medicamente precum si patologia medicamentelor. Reactiile adverse sunt reactiile nedorite daunatoare ce apar la dozele eficace terapeutic. Factori favorizanti: - numarul ridicat de medicamente asociate sau polimedicatia - doze eficace mari - tratament prelungit - stari fiziologice particulare (sarcina, varsta inaintata) - stari patologice (insuficienta renala, hepatica) - alti factori: o malnutritia o alcoolul o tutunul o insecticidele o alti poluanti din mediu Frecventa mai mare a reactiilor adverse se intalneste la varstnici. Reactiile adverse sunt clasificate in tipuri, dupa criteriul mecanismului de producere. Cele mai cunoscute mecanisme de producere a reactiilor adverse pot fi grupate in 5 categorii: - mecanism farmacodinamic secundar - mecanism toxic - mecanism idiosincrazic pe fond de boli genetice - mecanism imunologic alergic - mecanism de adaptare fiziologica Tipuri de reactii adverse 1. efect secundar prin mecanism farmacodinamic 2. efect toxic 3. efect cancerigen 4. efect mutagen 5. intoleranta - congenitala (idiosincrazie)

- dobandita (alergica) 6. efect imunosupresiv 7. toleranta 8. dependenta psihica si fizica 9. toxicomania (toleranta + dependenta) 10.reactii adverse la intreruperea administrarii: - efect rebound - sindrom de abstinenta - insuficienta functionala glandulara 11.efect asupra reproducerii si a fatului Caracteristici comune ale efectelor secundare si toxice: - intensitatea si frecventa cresc cu doza fiind doza-dependente si favorizate de supradozare in general - ambele reactii adverse apar fie la doze eficace ca efect advers fie la doze toxice in intoxicatii. Caracteristica reactiilor imuno-alergice: - absenta relatiei gradate doza-efect 1. EFECTE SECUNDARE Efectele secundare sunt consecinta directa sau indirecta a actiunii farmacodinamice secundare ale medicamentelor. Exemple: - uscaciunea gurii si constipatia date de atropina (medicament antispastic parasimpatolitic) sunt consecinta actiunii secundare a atropinei hiposalivatie, scaderea tonusului si peristaltismului normal intestinal. - somnolenta dupa trezirea din somn produc hipnocoercitivele de lunga durata (ex fenobarbitalul) - sindroame depresive induse de simpatolitice (ex alfametildopa Dopegyt = antihipertensiv) si beta-adrenolitice de tip Atenolol, Metoprolol, Betaxolo, Bisoprolol, Nebivolol - sindrom neurologic extrapiramidal cu manifestare clinica de tip sindrom Parkinson produs de neuroleptice clasice (antipsihotice): Emetiral (proclorperazina), Haloperidol - convulsii ce pot ajunge pana la coma provocate de anestezice locale administrate intravenos datorita actiunii excitante asupra SNC

- sindrom astmatic prin bronhoconstrictie care poate fi declansat sau agravat de catre beta-adrenolitice neselctive de tip Propranolol sau acid acetilsalicilic la doze antiinflamatoare - ulcer gastro-duodenal care poate fi agravat de AINS si steroidiene datorita blocarii biosintezei de prostaglandina E2 (PGE2) cu functie hipersecretoare gastrica - hipovitaminoza in cursul tratamentelor cu antibiotice cu spectru larg (tetraciclina) este consecinta inhibitiei florei microbiene saprofite intestinale

2. EFECTE TOXICE Efectele toxice = tulburari functionale sau morfologice diferite de efectele farmacodinamice si care apar la o parte din indivizii tratati in conditii similare. Efectele toxice pot fi: - usoare - grave - fatale (uneori) Efectele toxice se pot manifesta la nivelul tuturor tesuturilor si organelor. Efecte toxice la nivelul sistemului nervos central Apar tulburari psihice si neurologice favorizate si de terenul neuropsihic predispus si anume: - efecte psihice psihoze de tip schizofrenie provocate de supradozarea glucocorticoizilor (dexamethasona, prednison, hidrocortizon hemisuccinat) - psihoze si halucinatii produse de AINS de tip indometacin, ibuprofen (meningita aseptica caracterizata prin cefalee, febra, letargie observata la femei tinere tratate cu AINS de tip ibuprofen) - stare confuzionala produsa de barbiturice la batrani - tulburari de memorie, dezorientare si halucinatie produse de anticolinergice la varstnici datorita reducerii numarului de neuroni colinergici centrali (atropina, tropicamida (Mydrum)). Efecte toxice la nivelul inimii

Pot apare: - efecte functionale aritmii medicamente de tuse si raceala care contin cafeina - efecte morfologice doxorubicin (antibiotic citotoxic utilizat in neoplasm) Efecte toxice la nivel sanguin Se poate produce aplazie medulara si anemie aplastica ce poate apare la saptamani dupa intreruperea tratamentului cu cloramfenicol. Aplazie medulara = rarefierea maduvei osoase tradusa prin scaderea numarului de globule rosii si albe si plachete sanguine. Anemia aplastica = producerea deficitara de celule stem de catre maduva osoasa, celule stem care exista la originea celor 3 tipuri de celule sanguine: globule rosii, albe si trombocite (plachete sanguine). - leucopenie (numar mic de globule albe) pana la agranulocitoza (scaderea masiva pana la disparitia totala a globulelor albe) si trombopenie produsa de citostatice - hipercoagulabilitatea pana la tromboze produsa de contraceptivele orale - hemoliza cu anemie produsa de medicamentele oxidante: o unele antihistaminice o sulfamide o peniciline in exces o aspirina - methemoglobinemie (cresterea anormala a concentratiei de methemoglobina produsa de derivati de anilina paracetamolul) - anemie megaloblastica prin deficit de vitamina B12 produsa de unele antiepileptice fenitoinul Efecte toxice la nivelul aparatului digestiv Efectele sunt produse de medicamente iritante de genul antiinflamatoarelor: - efecte functionale: o varsaturi o diaree o colici

- efecte morfologice - ulcer Efecte toxice la nivelul ficatului Apar numeroase efecte adverse, unele foarte grave: - citoliza hepatica produsa de medicamente cum sunt: o rifampicina o paracetamol o isoniazida o antimalarice - colestaza intrahepatica (distrugerea canalelor biliare) produsa de contraceptive orale - carcinom hepatocelular steroizii androgeni - hepatita acuta / subacuta prin leziuni necrotice produsa de: o paracetamol o AINS o isoniazida o rifampicina o sulfamide - ciroza hepatica prin leziuni necrotice poate produce metotrexatul administrat in doze mari timp indelungat - tromboza suprahepatica produsa de contraceptivele orale. Contraceptivele orale au un potential toxic hepatic ridicat. Efecte toxice la nivelul rinichilor - nefropatii produse de o aminoglicozide nefrotoxice (streptomicina, gentamicina, kanamicina, amikacina) o peniciline o aspirina - cristalurie (nisip) cu iritatia tubilor renali pot produce metaboliti acetilati ai sulfamidelor antimicrobiene greu solubili la pH-ul acid al urinei. - insuficienta renala produsa de saruri de calciu si vitamina D in exces Efecte toxice la nivelul aparatului respirator Se inregistreaza astm bronsic, alveolita si fibroza pulmonara cu tuse, dispnee, prognostic sever produse de citostatice: ciclofosfamida.

Efecte toxice la nivelul urechii Factorii ce cresc riscul de toxicitate la nivelul urechii sunt: - dozele mari si tratament indelungat - asocierea de medicamente oto-toxice - insuficienta renala Ototoxicitatea se manifesta ca: - toxicitatea cohleara (tulburarea auzului pana la surditate) = data de aminoglicozide, mai ales kanamicina si amikacina, diuretice (furosemid), salicilati in cantitate mai mare de 6 g / zi. - toxicitatea vestibulara (tulburarea echilibrului, vertij, ameteli) = data de aminoglicozide, mai ales streptomicina si gentamicina Dintre aminoglicozide, neomicina are toxicitatea auditiva cea mai mare si frecvent ireversibila, de aceea este exclusa administrarea sistemica a neomicinei. Efecte toxice la nivelul ochilor Unele medicamente utilizate in doze mari timp indelungat se depoziteaza si depigmenteaza irisul, corneea si retina formand depozite galben-brune cu atrofia ireversibila a retinei si tulburari de vedere cum produc antimalaricele (clorochina si hidroxiclorochina) administrate in doze mari si timp indelungat aproximativ 3 ani in tratamentul poliartriteireumatoide si lupusului. Alte efecte adverse: - retinita pigmentara fara afectarea vederii pot produce neurolepticele fenotiazinice gen tioridazina - glaucom cu unghi deschis prin cresterea presiunii intraoculare produs de glucocorticosteroizi aplicati topic la nivelul ochiului Efecte toxice la nivelul muschilor si tesutului conjunctiv - miopatii si neuropatii (inflamatii ale muschilor / nervilor) insotite sau nu de mialgii (dureri): o corticoizi o betablocante o ciclosporine o acid nalidixic o antihistaminice H2 (cimetidina, ranitidina)

o antimalarice - distructii musculare (rabdomiolize) pot fi provocate de: o anestezice generale de tip halotan o analgezice (paracetamol, salicilati) o antibiotice (peniciline) o antidepresive o AINS ibuprofen o betablocante o diuretice (furosemid) o hormoni (insulina) o opiacee In general aceste efecte sunt reversibile dupa intreruperea tratamentului. Sindromul miastenic de origine medicamentoasa este in general manifestarea unor efecte secundare ca de exemplu efectul secundar miorelaxant produs de meprobamat, diazepam etc. Efecte toxice la nivelul pielii Efectele adverse toxice la nivelul pielii sunt de la cele mai usoare (eruptii cutanate) la cele mai grave, letale. Medicamentele contraceptive orale provoaca un numar insemnat de tipuri de efecte toxice cutanate: prurit, acnee, alopecie (caderea parului), tulburari pigmentare etc. - pruritul poate fi produs de: o barbiturice o opiacee o antidepresive o contraceptive orale - acneea: o halotan o contraceptive orale o steroizi o antiepileptice o antituberculoase o vitamina B12 o barbiturice o cloramfenicol

-

-

-

-

o penicilina o sulfamide o fenilbutazona o aciclovir purpura: o sulfamide o barbiturice o anticoagulante o aspirina o indometacin o fenitoina o citostatice fotoreactii (pigmentarea pielii in prezenta luminii): o fenotiazine o sulfamide o tatreacicline o barbiturice o acid nalidixic o adulcorante (zaharina, ciclamat) tulburari pigmentare: o antimalaricele o citostatice o contraceptive orale o tetraciclina o neuroleptice o fenotiazine alopecii: o citostatice o anticoagulante o fenitoina o contraceptive orale 3. EFECTE ADVERSE CANCERIGENE

Efectele adverse cancerigene constau in initierea si dezvoltarea de celule canceroase.

Reactiile adverse cancerigene au un foarte lung timp de latenta adesea 20-30 de ani. Substantele incriminate sunt: - hidrocarburi policiclice din gudronul de carbune, fumul de tigara - amine aromatice - substante alchilante (citostatice alchilante) - unele toxine produse de mucegaiuri

4. EFECTE ADVERSE MUTAGENE Efectele adverse mutagene constau in alterarea mesajului genetic - agenti fizici radiatii - agenti chimici substante mutagene Exemple de medicamente mutagene: - citostatice alchilante - colchicina - fungicide

5. INTOLERANTA Intoleranta = raspunsul anormal cantitativ si/sau calitativ la un medicament deviat de la efectele farmacodinamice ale medicamentului ce apare numai la o parte din populatie. Exista 2 tipuri: - intoleranta congenitala - intoleranta dobandita Intoleranta congenitala Poate fi: - de specie - de grup (idiosincrazie) Idiosincrazia se manifesta ca o deviatie de la raspunsul farmacodinamic normal al populatiei la un medicament. Deviatia poate fi: - cantitativa (efect de supradozare sau ineficienta)

- calitativa (reactie anormala diferita la actiunea farmacodinamica) Apare la scurt timp dupa inceperea tratamentului sau chiar la prima doza. Cauza = particularitati genetice innascute. O gena poate fi absenta sau poate prezenta anomalii, ceea ce face ca enzima corespunzatoare acestei gene sa fie absenta sau anormala. Aceste anomalii enzimatice determinate genetic se numes enzimopatii. Enzimopatii frecvent implicate sunt: - deficienta de glucozo 6-fosfat dehidrogenaza eritrocitara G-6PD - hemoglobinopatii - methemoglobin reductaza eritrocitara Deficienta de G-6PD afecteaza in special: - rasa neagra - populatia mediteraneeana - Asia de sud-est Este mai frecventa la barbati. Se pare ca reprezinta o aparare fata de agentul malariei care se dezvolta mai greu in eritrocitele cu deficit de G-6PD. Aceasta enzima mentine concentratia normala de glutation redus in eritrocite. Cand este in deficit scade concentratia de glutation redus si se micsoreaza rezistenta eritrocitelor fata de substantele oxidante care vor produce hemoliza. Exemple de medicamente ce produc hemoliza in deficit G-6PD: - antimalarice - sulfonamide antimicrobiene - sulfonil uree hipoglicemiante tolbutamida - nitroderivati nitrofurantoina Hemoliza poate fi redusa fara manifestari clinice si semnificativa clinic, manifestari cu anemie iar in cazuri grave moartea. Manifestari clinice: - anemia acuta hemolitica - anemia cronica - icter grav la nou nascut Intoleranta dobandita

Apare in timpul vietii si poate fi: - temporara - permanenta Se mai numeste hipersensibilitate sau sensibilizare. Intoleranta dobandita reprezinta de fapt o alergie la un medicament avand mecanism imunologic implica contactul prealabil al medicamentului alergizant (antigen) cu organismul cu formarea de anticorpi (imunoglobuline). Un contact ulterior al organismului sensibilizat cu medicamentul duce la declansarea reactiei alergice. Factorii favorizanti ai aparitiei alergiei la medicament sunt dependenti de: - medicament potentialul antigenic al medicamentului si frecventa contactului cu organismul - organism reactivitatea individuala care e mai mare la femei, ereditatea, calea de administrare S-a constata aparitia mai frecventa la aplicarea locala pe piele sau mucoase. Exista 4 tipuri de reactii adverse alergice: - anafilactic - citotoxic - mediat prin complexe imune - mediat celular Medicamente ce pot declansa reactii de tip anafilactic - penicilina G - ampicilina - substante iodate de contrast - anestezice IV - aspirina reactii de tip anafilactic: - soc anafilactic - astm bronsic alergic - edem Quincke - rinita alergica - urticarie

Medicamente ce declanseaza reactii adverse de tip citotoxic - peniciline + sulfonamide pot produce anemie hemolitica imuna - penicilina + sulfonamide + fenilbutazona granulocitopenie imuna - sulfonamide + rifampicina trombocitopenie imuna Medicamente ce declanseaza reactii adverse mediate prin complexe imune - peniciline forme retard (moldamin) - sulfonamide - saruri de aur Acestea pot duce la: - nefrita interstitiala acuta - glomerulonefrita Medicamente ce declanseaza reactii adverse alergice mediate celular - neomicina - gentamicina - sulfonamida - barbiturice - peniciline - aspirine Toate acestea pot da: - dermatite de contact - eruptii SOCUL ALERGIC MEDICAMENTOS = cea mai grava forma de reactie adversa - poate aparea la intervale foarte diferite de la o administrare anterioara a medicamentului (zile ani). - Debutul poate aparea in cateva minute sau secunde - Evolutia este scurta - Sfarsitul poate fi: o cu moarte o cu restabilire completa

Metode de investigare a sensibilizarii la medicamente - anamneza minutioasa cea mai buna metoda si lipsita de riscuri - teste o cutanate o in vitro 6. EFECTE ADVERSE IMUNOSUPRESIVE Efectul advers imunosupresiv consta in deprimarea sau suprimarea capacitatii imunitare de aparare. In terapeutica se utilizeaza unele medicamente pentru actiunea lor modulatoare asupra sistemului imunitar: - imunostimulatoare (ex: Levamisol (Decaris)) - imunodepresive (inhiba sistemul imunitar) (ex: Corticosteroizi, citostatice etc.) Un numar mare de medicamente utilizate in terapeutica au actiune imunosupresiva manifestata insa ca efect nedorit advers. Chiar si levamisolul (cunoscut si utilizat ca imunostimulator) poate produce agranulocitoza ce poate fi fatala atunci cand este administrat pe termen lung. Tipuri de efecte adverse imunosupresive In functie de perioada de latenta clinica se disting doua tipuri de efecte adverse imunosupresive: 1. agranulocitoza = manifestare clinica acuta cu evolutie dramatica imediata spre exitus 2. deficienta imunitara latenta = evolutie mascata cu manifestare clinica tardiva, rezultand infectii deosebit de grave sau tumori maligne dezvoltate pe fondul de imunodepresie. 1. Agranulocitoza = diminuarea numarului sau disparitia unor globule albe (granulocite) din sange.

Agranulocitoza poate fi declansata de numeroase medicamente din diferite grupe farmacodinamice: - analgezice / antipiretice o derivati de pirazolona noraminofenazona (metamizol = algocalmin) fenazona propifenazona o derivati de anilina fenacetina paracetamol - antiinflamatoare o fenilbutazona - antireumatice o saruri de aur - sulfonamide antimicrobiene o sulfafurazolul (neoxazol) o sulfametoxazol + trimetoprim 5/1 (biseptrim) - sulfamide diuretice o acetazolamida (ederen) o hidroclorotiazida (nefrix) o furosemid o indapamid - sulfamide antidiabetice (hipoglicemiante) o glibenclamid (maninil) o glipizid (glucotrol) o gliclazid (diaprel) - alte grupe antibiotice si chimioterapice o cloramfenicol o peniciline o cefalosporine - anestezice generale o inhalatorii o barbiturice administrate IV - anticonvulsivante o carbamazepina o fenitoina - neuroleptice fenotiazine o levomepromazina

-

antidepresive ciclice antitiroidiene antimalarice antihistaminice H1, H2 antiaritmice o propranolol o chinidina - antihipertensive o alfametildopa Viteza de instalare a agranulocitozei este in functie de mecanismul de producere implicat fiind mare in cazul mecanismului imunoalergic. Exemple: - agranulocitoza se instaleaza in 6-10 ore mecanismul este imunologic la un subiect sensibilizat - agranulocitoza se instaleaza in 7-10 zile daca subiectul este la prima expunere Tratamentul agranulocitozei Tratamentul trebuie facut corect si de urgenta: - prirea imediata a administrarii medicamentului - spitalizare si izolare in camera sterila - tratament de urgenta cu asocieri de antibiotice la doze mari - transfuzie de granulocite - in cazuri foarte grave se face transplant medular 2. Deficienta imunitara latenta Factorii cauzali incriminati sunt: - toxici - virotici - medicamentosi Factorul medicamentos e reprezentat de abuzul de medicamente cu potential advers imunodepresiv ridicat. Evolutia este spre infectii foarte grave si / sau tumori maligne. Medicamente incriminate

-

cloramfenicol sulfonamide fenotiazide anticonvulsivante alcool in administrare cronica anestezice generale tetraciclina rifampicina eritromicina streptomicina AINS glucocorticoizi citostatice anestezice locale

Profilaxia efectelor adverse imunosupresive - cunoasterea medicamentelor cu potential farmacotoxicologic imunosupresiv - limitarea utilizarii medicamentelor cu potential advers imunosupresiv crescut - antibioterapie stiintifica si rationala pentru reducerea riscului de: o scadere a capacitatii de aparare imunitara o crestere a rezistentei bacteriene o esec al antibioterapiei - limitarea rationala a terapiei cu antibiotice in copilarie atunci cand sistemul imunitar este in dezvoltare - contraindicarea antibioterapiei empirice la diabetici - monitorizarea imunitara a bolnavilor cu risc 7. TOLERANTA Toleranta = consta intr-o sensibilitate redusa sau absenta la unele actiuni ale unui medicament. Tipuri de toleranta: - innascuta (congenitala), care poate fi:

-

o de specie (ex: iepurele prezinta toleranta innascuta la atropina deoarece dispune de o enzima care metabolizeaza rapid atropina) o de grup (ex: unii indivizi prezinta resitenta la anticoagulante si necesita doze mai mari din aceste medicamente) dobandita, care poate fi: o acuta (tahifilaxie) o cronica (obisnuinta) o incrucisata

Tahifilaxia = consta in diminuarea progresiva a intensitatii efectului prin administrari repetate la intervale scurte de timp. Caracteristici: - se instaleaza repede - poate merge pana la disparitia efectului - este reversibila - este de scurta durata dupa intreruperea tratamentului exemple: - antiasmatice - efedrina - pulberea de hipofiza posterioara Obisnuinta = consta in diminuarea treptata a unor efecte ale medicamentului in urma administrarii repetate. Se obtine acelasi efect cu doze marite. Caracteristici: - se instaleaza lent si niciodata nu e completa - dispare la intrerupere dupa un interval de timp variabil Exemple: - hipnotice barbiturice - antidepresive triclice la doze mari - nitroglicerina Atitudinea corecta consta in inlocuirea medicamentului.

Toleranta incrucisata = apare intre un numar N de medicamente metabolizate de acelasi sistem enzimatic sau care actioneaza pe acelasi substrat reactiv. Exemplu: - consumatorii cronici de alcool sunt mai putin sensibili la actiunea narcoticelor.

8. FARMACODEPENDENTA Farmacodependenta = stare psihica si/sau fizica caracterizata prin modificari de comportament si alte reactii incluzand nevoia de a lua substanta continuu sau periodic pentru a resimti efecte psihice sau a evita suferintele privatiunii. Factori ce conditioneaza instalarea farmacodependentei: - particularitatile si antecedentele individului - mediul socio-cultural - substanta incriminata - cantitatile consumate si frecventa consumului - caile de administrare Tipuri de farmacodependenta: - psihica = stare psihica ce consta in modificarea de comportament si o stare mentala particulara cu necesitatea psihica imperioasa de administrare continua / periodica a substanteti procurata prin orice mijloace pentru a obtine o senzatie de bine sau pentru inlaturarea disconfortului psihic chiar daca indivizii stiu ca le dauneaza sanatatii, situatiei familiale si cosiale si se expun la riscuri pentru procurare. - Fizica = stare patologica cauzata de administrare repetata a unei substante, stare ce se evidentiaza numai la intreruperea administrarii sau la reducerea importanta a dozelor. Evidentierea se face prin aparitia sindromului de abstinenta sau de retragere manifestat prin simptome caracteristice psihice, vegetative si somatice opuse actiunii farmacodinamice ale substantei.

9. TOXICOMANIA Toxicomania = stare de intoxicatie cronica ce totalizeaza 3 efecte adverse: - farmacodependenta fizica - farmacodependenta psihica - toleranta (obisnuinta) Tipuri de toxicomanii: - in functie de numarul drogurilor exista: o monotoxicomanii o politoxicomanii - in functie de drog: o toxicomanii minore la barbiturice hipnotice tranchilizante alcool o toxicomanii majore la morfina heroina Substante capabile sa produca farmacodependenta: - deprimante SNC: o alcool o hipnotice o barbiturice o sedative o tranchilizante (diazepam, meprobamat) - stimulatoare SNC: o tip amfetamina o tip cocaina - halocinogene o tip mescalina - canabis: o marihuana

o hasis - solventi organici volatili: o acetona o CCl4 o toluen - Fenciclidina Canabis = nume generic dat produselor obtinute din Canabis Indica (canepa indiana). Cele mai importante produse sunt: - marihuana (din frunze si inflorescenta) - hasis (din rezina) - tetra-hidro-cannabinol THC Cel mai mare potential toxicomanogen il au morfina si cocaina. 10. REACTII ADVERSE LA INTRERUPEREA FARMACOTERAPIEI La intreruperea brusca a unui tratament de lunga durata pot sa fie declansate reactii adverse, unele cu manifestari clinice grave. Reactiile adverse declansate la intreruperea brusca a farmacoterapiei prelungite sunt de 3 tipuri: I. efect de ricoseu sau rebound II. sindrom de retragere III. insuficienta functionala I. Efectul rebound = declansat la intreruperea unui tratament de lunga durata cu blocante ale receptorilor (anatgonisti farmacologici). Exemple: - antihistaminice H2 (antiulceroase) o cimetidina o ranitidina o famotidina - adrenolitice de tip Propranolol - anticolinergice centrale

o atropina o trihexifenidil Efectul rebound sau de revenire se manifesta clinic prin revenirea bolii tratate exacerbata (agravata) dupa intreruperea brusca a tratamentului indelungat. Exemple: - la intreruperea brusca a antiulceroaselor antihistaminice H2 agravarea ulcerului gastro-duodenal poate merge pana la perforare - oprirea brusca a antianginoaselor 1 adrenolitice (metoprolol, atenolo, betaxolo, bisoprolol, nebivolo) poate declansa crizele de angina pectorala. Mecanism: - medicamentul antagonist blocheaza receptorii si impiedica stimularea acestora de catre mediatorul chimic fiziologic (agonist fiziologic) un timp prea indelungat - in compensatie sistemul receptor se adapteaza prin cresterea numarului de receptori disponibili pentru activare si externalizarea lor la suprafata membranei - la intreruperea brusca a terapiei cu un medicament anatogonist prelungita pana la externalizarea receptorilor agonistul fiziologic va reactiona asupra receptorilor sensibilizati declansand efecte exagerate II. Sindromul de retragere = declansat la intreruperea unui tratament de lunga durata cu agonisti ai receptorilor (agonisti farmacologici) Exemple: - opiacee si morfinomimetice - barbiturice si benzodiazepine Sindromul de retragere se manifesta clinic prin simptome psihice si somatice, opuse sau asemanatoare actiunii farmacodinamice ale medicamentului a carui administrare este oprita. Difera ca simptomatologie, intensitate, durata in functie de grupa farmacodinamica si clinica de medicament.

Exemple: - oprirea administrarii morfinei dupa o terapie indelungata poate declansa un sindrom asemanator ca simptomatologie sindromului de abstinenta la morfinomani - intreruperea unei terapii indelungate cu fenobarbital poate declansa o criza convulsiva III. Insuficienta functionala Insuficienta functionala a unor glande endocrine periferice poate fi declansata la intreruperea brusca a unui tratament indelungat cu hormonii naturali sau de sinteza ai glandei respective administrati la doze farmacologice. Exemplu: glucocorticosteroizii administrati in doze farmacologice ca medicatie: - antiinflamatoare - antiasmatica - imunosupresiva Medicamentele incriminate in reactii adverse la intreruperea farmacoterapiei se impart in 3 grupe dupa gravitatea efectelor clinice: - medicamente ce declanseaza tulburari la oprirea brusca a tratamentului (oprirea tratamentului se face prin reducerea treptata a dozelor) o antiepileptice o antiparkinsoniene o antihipertensive de tip clonidina, -metildopa o antiasmatice o antianginoase -blocante o antihistaminice H2 o morfinomimetice o corticosteroizi - medicamente ce pot provoca ocazional tulburari la oprirea brusca a tratamentului (oprirea tratamentului se face prin reducerea treptata a dozelor) o neuroleptice o tranchilizante de tip meprobamat o hipnotice

o sedative o decongestive nazale - medicamente presupuse a produce tulburari la oprirea brusca o anticoagulante orale o anorexigne

11. EFECTE ADVERSE ASUPRA PROCESULUI REPRODUCERII Medicamentele care difuzeaza prin placenta sunt foarte numeroase pentru ca placenta fiind o membrana lipidica cu pori si sisteme membranare de transport activ permite difuziunea de la mama la fat a substantelor liposolubile cu greutatea moleculara M < 1000 si a celor hidrosolubile polare si disociate din grupele: aminoacizi vitamine hormoni antibiotice chimioterapice narcotice hipnotice tranchilizante neuroleptice antiepileptice analgezice, antipiretice morfinomimetice citostatice altele

Incidenta cea mai mare a efectelor adverse este in primele 3 luni cand predomina riscul de malformatii (efecte teratogene). Medicamente contraindicate la gravide datorita potentialului teratogen - antineoplazice gen Methotrexat, Fluorouracil (malformatii cranio-faciale) - hormoni - antiepileptice: Fenitoin, acid valproic (malformatii cranio-faciale, degete, unghii) - antidepresive (malformatii cardiace, ale membrelor): o cele pe baza de Li o triciclice: Anafril, Amitriptilina, Doxepina - tranchilizante benzodiazepine (malformatii cranio-faciale) - anticoagulante cumarinice: acenocumarol (malformatii SNC, craniofaciale) - derivati de vitamina A: Izotretinoin (malformatii cardiace, SNC)

Medicamente contraindicate la gravide datorita potentialului feto-toxic - morfina poate produce deprimare respiratorie, sindrom de abstinenta la nou-nascut - barbiturice sedare, asfixie, sindrom de abstinenta la nou-nascut - neuroleptice fentiazine (levomepromazina) sedare, deprimare respiratorie - tranchilizante benzodiazepine de tip bromazepam, diazepam, lorazepam, midazolam sedare, hipotermie - salicilati, aspirina hemoragii la doze mari - anestezice locale de ti[ lidocaina, xilina bradicardie, deprimare respiratorie, convulsii - anti-tiroidiene (ioduri, thyrozol) gusa, hipotiroidism - anticoagulante cumarinice hemoragii - adrenolitice deprimare respiratorie, bradicardie - cloramfenicol colaps - tetraciclina dentitie anormala, colorata in galben - aminoglicozide (streptomicina, kanamicina) oto-toxicitate EFECTE ADVERSE ASUPRA SUGARULUI Sugarul poate fi expus la reactii adverse provocate de medicamente luate de mama si excretate in lapte. Bariera sange lapte reprezinta o membrana lipidica cu pori si permite eliminarea in laptele matern a multor medicamente nedisociate, lipo- si hidro-solubile. In general cantitatea eliminata din lapte si ingerata de sugar este foarte mica (aproximativ 1% din concentratia realizata de mama). Unele antiepileptice sunt excretate in cantitati relativ mari in lapte. Medicamente contraindicate in timpul alaptarii: - cloramfenicol colaps, deprimare medulara - tetracicline colorarea galbena a dintilor, tulburari digestive - aminoglicozide ototoxicitate - metronidazol voma, tulburari neurologice - antitiroidiene hipotiroidism, gusa - antiinflamatoare si antireumatice:

-

o acid acetil salicilic hemoragii, tulburari respiratorii, colaps, purpura o indometacin la doze mari colaps o saruri de Au hepatite, nefrite analgezice, antipiretice (paracetamol) methemoglobinemie opiacee deprimare respiratorie, dependenta purgative diaree sedative (bromurile in general) somnolenta

Medicamente ce pot suprima lactatia: - contraceptive orale - diuretice - vitamina B6

Efecte secundare ale medicatiei hormonaleInsulina si antidiabeticele de sinteza. Insulina este un hormon polipeptidic secretat de celulele beta ale insulelorpancreatice. Este formata din 51 aminoacizi, dispusi in doua lanturi polipeptidice A si B, legate intre ele prin doua punti disulfidice. Farmacotoxicologie. La supradozare apare hipoglicemie insotita de simptome vegetative (datorita eliberarii compensatorii de catecolamine: transpiratii, hipertensiune, tahicardie, paloare), psihice (anxietate, iritabilitate, confuzie), digestive (foame, greata), nervoase(ameteli, paralizii, tremuraturi, convulsii). Daca valoarea glicemiei scade sub 40mg/100ml fenomenele sunt grave aparand delir, convulsii, coma, moarte. Preparatele de insulina insuficient purificate produc fenomane alergice manifestate prin: urticarie, eritem, edeme. La locul injectarii subcutanate apar lipodistrofii manifestate prin lipoatrofie sau lipohipertrofie. Fenomenul se evita prin scimbarea locului injectiei. Uneori efectul insulinei diminua sau dispare, fenomen numit insulino-rezistenta. Fenomenul se evita prin scimbarea locului injectiei.

Uneori efectul insulinei diminua sau dispare, fenomen numit insulino-rezistent. Fenomenul este intalnit la preparatele clasice si mai ales la insulina bovina insuficient purificata si este datorata aparitiei de anticorpi specifici care inactiveaza insulina exogena. Preparatele purificate sunt mai putin imunogene si acest fenomen nu apare.

Sulfamide antidiabetice.Farmacotoxicologie. Hipoglicemia apare in caz de supradozare sau in cazul insuficientei renale sau hepatice. In insuficienta hepatica diminua capacitatea de metabolizare( pentru substantele epurate predominant hepatic), iar in insuficienta renala se produce cumularea datorita scaderii ratei de eliminare netransformate sau scaderii metabolizarii in rinichi. Efectul este mai intens la batrani( la care se utilizeaza dozele mai mici)sau in cazul asocierii cu medicamente care pot creste nivelul plasmatic al sulfamidelor prin diverse mecanisme. Tulburari digestive menifestate prin greata, voma, diaree. Efecte toxice sau alergice cutanate( apar in primele 2 luni de tratament) si constau in prurit, eruptii maculopapulare, eritem polimeorf, dermatita exfoliativa; discrazii sanguine de natura alergica, agranulocitoza, pancitopenie, trombocitopenie. Produc anomalii fetale daca sunt administrate in timpul sarcinii.

Biguanide antidiabetice.Produc tulburari digestive, mai frecvent la inceputul tratamentului manifestate prin anorexie, gust metalic, greata, voma, constipatie sau diaree. Efectele diminua in intesitate daca se reduc dozele sau daca administrarea se face la mese. La tratament indelungat pot scade absorbtia vit. B12 si-a acidului folic. Hipoglicemia apare numai in cazul asocierii biguanidelor cu sulfamide sau cu insulina. O reactie adversa particulara (cu frecventa redusa, dar grava) este acidoza lactica, femonen datorat stimularii glicolizei anaerobe.

Hormonii sexuali si antagonisti.Hormonii estrogeni. Farmacotoxicologie. Reactiile adverse produse de estrogeni sunt: -aparatul digestiv:greata mai ales la inceputul tratamentului (acesta diminua pe parcusul continuarii administrarii lor), anorexie sau crestere in greutate, diaree. -la nivelul hepatic: pot creste transaminazele serice, fosfotaza alcalina. Rar produc icter colestatic. La tratament prelungit pot produce calculoza biliara, deoarece cresc concentratia colesterolului si scad concentratia acizilor grasi liberi. -aparatul cardiovascular: cresc tensiunea arteriala( fenomen reversibil la incetarea tratamentului), efect datorat probabil stimularii sistemului renina-angiotensivaaldosteron. Produc edeme datorita retentiei hidrosaline. -sange:cresc riscul afectiunilor tromboembolice deoarece cresc sinteza factorilor coagularii si-a fibrinogenului si scad antitrombina 3. -aparat genital feminin: curele cu estrogeni administrati 25 zile asociati cu progesteron in ultimele 10-14 zile duc la sangerari uterine periodice, iar administrarea zilnica de asociatii esteroprogestative duce la aparitia unor sangerari intermenstruale neregulate.

La tratament indelungat induc hiperplazia anormala a celulelor endometriale cu aparitia carcinomului endometrial(riscul cancerului de endometru este crescut la femei cu tratament prelungit mai mult de 5 ani). De asemeni, la tratament prelungit cresc riscul de cancer mamar. Administrati la barbati in cancerul de prostata duc la scaderea libiboului, ginecomastie, atrofie testiculara.

Progestativele.Farmacotoxicologie. Reactii adverse produse de progestativele naturale: -progesteronul natural administrat timp indelungat, in doze mari poate produce fibromatoza multipla, retentie hidrosalina cu edeme, administrat in timpul sarciniii poate produce virilizarea fetusului femel. Reactii adverse produse de progestative de sinteza: -tulburari digestive: greata, voma, apigastralgii. -tulburari SNC :cefalee, iritabilitate. -crestere in greutate, hipercolesterolemie, depresie la utilizarea dozelor mari, timp indelungat, cresterea tensiunii arteriale mai ales cand sunt utilizate in asociatii estro-progestativele(pentru efect contraceptiv), flebite si tromboembolii mai ales substantele cu efect estrogenic( semnele clinice care insotesc aceste tulburari sunt cefaleea si tulburarile de vedere; acestea impun oprirea tratamentului).

Inductoarele ovulatiei.Farmacotoxicologie. La utilizarea de doze mari produc: -stimulare excesiva a ovarelor cu cresterea volumuli lor, cu chisturi foliculinice sau luteale, dureri pelvine si abdominale, edeme. - la barbat pot produce ginecomastie.

Contraceptive hormonale (anticonceptionale)Farmacotoxicologie. Reactiile adverse produse de combinatiile estroprogestative fixe sunt: reactii adverse minore: greata, senzatie de voma, cefalee, ameteli, tensiunea sanilor, edeme(mai ales preparatele care contin concentratii mai mari de estrogeni), crestere in greutate, pigmentarea pielii, candidoze vaginale, mai rar pot apare sangerari uterine neregulate, amenoree prelungita dupa oprirea medicatiei. -reactii adverse severe: tromboembolii cu accidente vasculare cerebrale si coronare, hipertensiune arteriala, icter colestatic, adenoame hepatice, depresie.

Hormoni androgeni si anabolizantiReactiile adverse produse de hormonii androgeni sunt: -la femei produc virilizare: acnene, hirsutism, ingrosarea vocii, calvitie temporala sau difuza, cresterea libidoului, tulburari menstruale(pana la amenoree). -la barbati pot produce priapism, suprastimulare sexuala, hipertrofia prostatei; diminuarea spermatogenezei la tratament indelungat. -la baieti, administrati inainte de pubertate pot duce la masculinizare precoce si la oprirea cresterii prin inhibitia cartilajului epifizar, retentie hidrosalina, mai slaba comparativ cu estrogenii, icter colestatic.

Medicatia motilitatii uterine.Farmacotoxicologie. Reactiile adverse sunt: -stimulare cardiaca cu tahicardie, palpitatii, stimulare SNC cu tremor si anxietate, retentie hidrosalina prin cresterea secretiei de renina, hiperglicemie, hipokaliemie.

Hormoni tiroidieni si antitiroidiene.Farmacotoxicologie. -in general hormonii tiroidieni la doze mari produc fenomene de hipertiroidie caracterizate prin exarcebarea actiunilor farmacodinamice la nivelul aparatelor si sistemelor. La nivel SNC produc: hiperexcitabilitate, insomnie, emeteli, tremuraturi. Pe aparatul cardiovascular produc: tahicardie, palpitatii, crize de angor, la bolnavii cu mixedem sau afectiuni cardiace produc reactii adverse uneori letale. La nivel digestiv se inregistreaza anorexie, diaree, scaderea in greutate, iar la nivel cutanat congestie cutanata, transpiratii.

Antitiroidiene.Farmacotoxicologie. Reactiile adverse produse de antitiroidiene sunt: -hipertiroidism care apare in cazul administrarii unor doze mari, administrate timp indelungat, hipofunctia tiroidiana este caracterizata prin: oboseala, crampe musculare, cresterea volumuli tiroidei faraformare de coloid folicular(acest efect este datorat cresterii secretiei de tirotrofina). -tulburari digestive: greata, voma, diaree, la nivel hepatic pot produce, mai rar, hepatita.

-tulburari sanguine: leucopenie, la o parte din bolnavi poate apare brusc agranulocitoza. -daca administrarea se face in sarcina, dupa luna 3 produc la fat hipertiroidism, administrate la femeile care alapteaza, trec in laptele matern si produc hipertiroidism la sugar.