Aceast brour informativ este destinat personalului centrului investigaional i al IRB/IEC. Broura a fost elaborat pentru a descrie aspectele relevante ale prelevrii i cercetrii ADN-ului uman n contextul perfecionrii medicamentelor de uz farmaceutic.

Elaborat de Industry Pharmacogenomics Working Group (I-PWG)

www.i-pwg.org

Ce este ADN-ul i ce este farmacogenomica?

Celulele corpului omenesc conin acid dezoxiribonucleic (ADN). ADN-ul este transmis de ctre prini i poart un cod (sub form de gene), care determin aspectul fizic (fenotipul) i alte caracteristici personale. Prin procesul denumit transcriere genetic, ADN-ul este copiat ntr-o molecul asemntoare, acidul ribonucleic (ARN), iar n final este tradus n proteine, de care depinde fiziologia celulei. Variaia natural a ADN-ului este determinantul major al diferenelor care exist ntre oameni. Aceast variaie, denumit polimorfism genetic, se exprim att n gene, ct i n afara genelor, n ntregul genom uman. Aceast variaie explic, parial, de ce unii oameni fac anumite boli, iar alii nu, de ce unii oameni rspund mai bine dect alii la anumite medicamente i de ce unii oameni dezvolt reacii adverse iar alii nu.

Farmacogenomica (PGx) este un bra al tiinei care folosete informaia genetic/genomic pentru a nelege mai bine de ce oamenii rspund n mod diferit la medicamente. Termenii farmacogenomic i farmacogenetic sunt adesea folosii ca sinonime, dei farmacogenetica se refer n general la studierea ADN-ului, n timp ce farmacogenomica este un termen mai larg, ce cuprinde att studiul ADN-ului, ct i al ARN-ului1 i n mod general, pe o scar mai larg. Cercetarea farmacogenomic este diferit de testarea

genetic efectuat n scopul diagnosticrii unei boli sau al riscului de a dezvolta o anumit boal (de exemplu, testul genetic pentru boala Huntington). PGx studiaz variabilitatea genetic care determin reacia la medicamente. Aceasta depinde n primul rnd de cile legate de metabolismul medicamentelor, mecanismul de aciune al medicamentelor, etiologia sau subtipul bolii i reaciile adverse. PGx se suprapune cu cercetarea geneticii bolilor deoarece diferitele subtipuri de boli pot rspunde diferit la medicamente.

De ce este important farmacogenomica? PGx este o metod prin care se studiaz dac un medicament va fi benefic sau duntor anumitor populatii. Prin identificarea polimorfismelor genetice care sunt asociate cu eficacitatea i sigurana medicamentelor, PGx permite terapii medicamentoase mai individualizate, bazate pe caracterele genetice ale pacienilor. Acest lucru este denumit uneori medicin personalizat. Printr-o mai bun nelegere a mecanismelor moleculare ale bolilor, PGx deschide oportuniti de inventare a altor medicamente.

1

CSTMRLStamp

2

Scopul PGx este s dezvolte medicamente mai sigure, mai eficiente i s se asigure c pacienii primesc o dozcorect dintr-un medicament corect, la timpul potrivit.

Cum este fo losi t farmacogenomica n conceperea medicamentelor?

PGx devine din ce n ce mai mult o component cheie a programelor de dezvoltare a medicamentelor. Prin folosirea PGx pentru a determina modul n care medicamentele acioneaz diferit la subgrupuri de pacieni, dezvoltatorii de medicamente iau decizii mai bune privind medicamentele care trebuie produse i cum este cel mai bine s le perfecioneze. Actualmente sunt disponibile tehnologii pentru analizarea simultan a peste 1 milion de polimorfisme genetice ale genomului uman. Acest lucru permite identificarea unor noi markeri genetici ai rspunsului la medicamente i ai bolii, n absena unor cunotine preexistente privind implicarea cilor specifice.

Cercetarea PGx este folosit actualmente n dezvoltarea medicamentelor pentru:

A explica variabilitatea rspunsului la medicamente a subiecilor din studiile clinice

A aborda problemele clinice urgente, cum ar fi reaciile adverse neateptate

A determina eligibilitatea pentru studiile clinice (pre-screening) n vederea optimizrii design-ului studiului

A dezvolta teste de diagnosticare legate de medicamente, n vederea identificrii pacienilor care au o probabilitate mai mare sau mai mic de a obine un beneficiu n urma tratamentului sau care risc s aib reacii adverse

A nelege mai bine mecanismul de aciune sau me-tabolismul medicamentelor noi sau deja existente

A oferi o mai bun nelegere asupra mecanismelor bolii A le permite medicilor s prescrie medicamentele

potrivite, n doza optim, individualizat pentru fiecare pacient

Farmacogenomica - de ja o real i ta te pe et ichete le /prospecte le medicamentelor

O serie de medicamente au acum instruciuni pe etichete/prospecte care fie recomand, fie impun un test PGx cnd este prescris un medicament sau cnd sunt luate deciziireferitoare la dozare. Un exemplu bine-cunoscut este anti-coagulantul warfarin. Eticheta/prospectul medicamentului warfarin include actualmente un test PGx pentru a minimiza riscul de hemoragie excesiv (prospectul US). Conform FDA, n prezent exist trei categorii de informaii de PGx pe etichetele medicamentelor: i) testele necesare pentru prescriere

ii) testele recomandate la prescriere iii) informaii PGx doar pentru informare.

Pentru o list actualizat de exemple privind modul n care PGx influeneaz prospectele medicamentelor consultai: www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Pharmacogenetics/ucm083378.htm

Probele de ADN din studi i le c l in ice o resurs nepre ui t

Stabilirea mrimii adecvate a eantioanelor i datele clinice de nalt calitate reprezint cheia progreselor n domeniul PGx. Programele pentru dezvoltarea de medicamente sunt, aadar, o resurs nepreuit i o oportunitate unic pentru cercetarea deosebit de productiv din PGx. Dei PGx este o tiin care evolueaz rapid, nelegerea complexitii codului genetic este abia la nceput. Pe msur ce sunt fcute descoperiri tiinifice, eantioanele prelevate astzi vor deveni o resurs valoroas pentru cercetri viitoare.

3

Acest lucru poate duce n viitor la dezvoltarea unor noi medicamente care s fie mai potrivite pentru anumii pacieni sau subtipuri de boli. Din aceste motive, este vital prelevarea sistematic de probe de ADN n toate centrele care recruteaz subieci pentru studiile clinice care includ o component PGx (n cazul n care legislaia local o permite). Trebuie obinut, de asemenea, consimmntul pentru conservarea probelor pentru cercetri ulterioare, dac vor fi obinute beneficii maxime din eantioanele de ADN donate de subieci. Domeniul de aplicare al cercetrii care poate fi efectuat att n cursul studiului, ct i ulterior trebuie definit cu claritate n formularul de consimmnt informat.

Consim mnt informat

Politicile i reglementrile pentru consimmntul informat, legal, variaz la nivel naional, de stat i local. Actualmente nu exist reglementri pe plan internaional care s stabileasc elementele de baz ale consimmntului informat pentru cercetarea PGx. I-PWG a publicat un articol privind elementele consimmntului informat, care trebuie luate n considerare n studiile de cercetare PGx2. Aceste elemente se bazeaz pe elementele de baz existente ale consimmntului informat pentru cercetarea clinic pe subiecii umani3.

Eliberarea rezultatelor cercetr i i genomice subiec i lor sau pacien i lor n cauz

Politicile privind furnizarea rezultatelor genomice ctre subiecii unui studiu variaz de la o companie farmaceutic la alta. Exist multe considerente pe care companiile farmaceutice le iau n calcul atunci cnd i stabilesc politica de furnizare a rezultatelor cercetrii PGx subiecilor din studiul respectiv. Acestea includ i) condiiile n care au fost obinute rezultatele genomice (adic,

un laborator local n comparaie cu un laborator de diagnosticare acreditat), ii) dac rezultatele vor avea un impact asupra ngrijirii medicale a pacientului, iii) dac este necesar consilierea genetic, i iv) directivele, politicile, legislaia i reglementrile internaionale, naionale i locale privind drepturile subiecilor de a avea acces la datele obinute despre ei. Aceste considerente sunt abordate n mod detaliat n Renegar et al. 20064.

Int imitatea, confiden ia l i tatea i drepturi le pacien i lor O problem care este, n general, perceput ca fiind relevant pentru cercetarea genetic clinic este riscul asociat cu divulgarea involuntar sau intenionat i utilizarea greit a datelor genetice. Dei codificarea probelor a fost considerat n general adecvat pentru protejarea intimitii pacientului pentru majoritatea studiilor clinice, companiile i alte instituii implicate n cercetarea PGx au aplicat de-a lungul timpului o serie de msuri de precauie suplimentare, care pot fi folosite n mod individual sau combinat, pentru a reduce i mai mult posibilul risc de divulgare i folosire necorespunztoare a datelor genetice. Acestea includ:

i) Etichetarea eantioanelor

Eantioanele de ADN i datele clinice corespondente pot fi etichetate n mai multe moduri pentru a ajunge la niveluri diferite de intimitate i confidenialitate pentru pacieni. Definiiile privind metodele de etichetare sunt oferite n glosar i sunt descrise mai detaliat n Directiva E151 a ICH. Este important s recunoatem c exist un compromis ntre nivelul de protecie a vieii private a pacientului i capacitatea de a efectua aciuni legate de retragerea consimmntului, returnarea datelor, monitorizarea clinic, reevaluarea subiecilor dup intervale mari de timp i adugarea de date noi (consultai Tabelul 1)1. Categoriile de etichetare Identificat i Anonim descrise n tabel nu sunt aplicabile, n general, studiilor clinice farmaceutice.

4

Tabel adaptat dup Directiva E15 a ICH

Categoria de codificare a eantioanelor

Legtura dintre elementele personale de identificare a subiectului i Datele privind biomarkerul genomic

Trasabilitatea napoi la subiect (Aciuni posibile, inclusiv, de exemplu, retragerea eantioanelor sau returnarea rezultatelor genomice individuale la cererea subiectului)

Capacitatea de a efectua monitorizarea clinic, reevaluarea subiectului la intervale de timp sau adugarea de date noi

Nivelul de confidenialitate i protecie a intimitii subiectului

Identificat

Da (Direct) Permite identificarea subiecilor

Da

Da

Asemntor cu confidenialitatea i intimitatea obinuit din domeniul ngrijirii sntii

Simplu

Da (Indirect) Permite identificarea subiecilor (printr-o cheie de codificare simpl, specific)

Da

Da Standard pentru cercetarea clinic

Codificat

Dublu

Da (Foarte indirect) Permite identificarea subiecilor (prin dou chei de codificare specifice)

Da

Da Protecie sporit a intimitii i confidenialitii pentru un singur cod

Anonimizat

Nu Nu permite reidentificarea subiecilor deoarece cheia (cheile) de identificare a (au) fost tears/terse

Nu

Nu

Datele genomice i eantioanele nu mai sunt legate de subiect deoarece Cheia (Cheile) de verificare a/au fost tears/terse

Anonim

Nu Elementele de identificare nu sunt niciodat prelevate i nu se aplic niciodat chei de codificare. Nu permite identificarea subiecilor

Nu

Nu

Datele genomice i eantioanele nu sunt niciodat legate de subiect

ii) Separarea datelor i accesul restricionat

Pstrarea documenta iei legate de PGx separat de alte nregistrri medicale.

Restric ionarea accesului la date i eantioane cu ajutorul bazelor de date securizate i a depozitelor protejate pentru eantioane.

Studiile PGx n dezvoltarea farmaceutic sunt efectuate n general n laboratoare de cercetare care nu sunt laboratoare de diagnosticare acreditate. Din acest motiv,

datele de cercetare privind PGx nu pot fi folosite de obicei pentru luarea unor decizii semnificative din punct de vedere clinic sau corecte privind sntatea sau riscurile privind sntatea subiectului. n plus, protejarea confidenialitii descris mai sus servete pentru protejarea mpotriva divulgrii nepotrivite a acestor date. Din acest motiv, riscul posibil pentru ca subiectul s-i piard locul de munc sau asigurarea de sntate/via este considerat minim. Msurile luate pentru protejarea subiecilor mpotriva riscurilor estimate trebuie menionate n formularul de consimmnt informat2.

5

iii) Legislaia privind discriminarea genetic

Multe ri i regiuni au adoptat legi pentru protejarea persoanelor mpotriva discriminrii pe baza informaiilor lor genetice. De exemplu, Legea american mpotriva discriminrii genetice (GINA)5, 6 servete la protejarea pacienilor mpotriva discriminrii cnd ncheie o asigurare medical sau cnd se angajeaz, pe baza genomului unei persoane. Legislaia evolueazcontinuu pe baza considerentelor sociale, etice i legale. O list de exemple este actualizat periodic pe website-ul: http://www.i-pwg.org

Legi i reglementri naionale specifice privind prelevarea de ADN

Prelevarea de mostre de ADN n studii cinice este simpl n majoritatea jurisdiciilor. Totui, unele ri au legi i reglementri specifice privind prelevarea, etichetarea, depozitarea, exportul, returnarea rezultatelor i/sau folosirea mostrelor de ADN. Procesele de prelevare a mostrelor de ADN trebuie s respecte ntotdeauna reglementrile rii/regiunii n care sunt prelevate mostrele respective. Actualmente se fac eforturi pentru mbuntirea armonizrii i standardizrii reglementrilor i practicilor aplicabile colectrii mostrelor de ADN. Totui, s-ar putea s treac mult timp pn se va ajunge la un consens internaional. Dat fiind c legile i reglementrile locale naionale specifice evolueaz n permanen, se recomand verificarea cu regularitate a acestor legi i reglementri pentru jurisdicia n care este acordat consimmntul pentru prelevarea ADN-ului.

Autor i t i de reglementare

Folosirea informaiilor PGx pentru mbuntirea raportului riscbeneficiu pentru pacient n administrarea unui medicament este ncurajat din ce n ce mai mult de autoritile de reglementare n domeniul sntii.

Autoriti cum ar fi FDA (SUA Administraia Alimentelor i Medicamentelor), EMEA (Agenia European pentru Medicamente), MHLW (Ministerul Muncii, Sntii i Proteciei Sociale Japonia) i ICH (Conferina Internaional privind Armonizarea Cerinelor Tehnice pentru nregistrarea Produselor Farmaceutice de Uz Uman) joac un rol cheie n obinerea de progrese n acest domeniu tiinific privind modul n care acesta este aplicat n dezvoltarea farmaceutic. Un numr semnificativ de directive de reglementare i lucrri conceptuale au fost emise deja1, 3, 7-18 i sunt disponibile prin: http://www.i-pwg.org. Prelevarea de mostre de ADN a devenit o component cheie a evoluiei medicinii clinice. Se anticipeaz c autoritile de reglementare ar putea, eventual, solicita date privind PGx relevante la aprobarea de medicamente19.

Unde pot fi obinute informaii suplimentare Cteva organizaii specializate contribuie la promovarea adoptrii PGx n medicina clinic i ngrijirea medical. A fost creat o gam larg de resurse educaionale legate de PGx care sprijin profesionitii din domeniul medical, oamenii de tiin ai IRB/IEC i pacienii i sunt disponibile i pentru public. Multe dintre aceste organizaii i resurse sunt disponibile pe website-ul I-PWG: http://www.i-pwg.org.

Ce este Industry Pharmacogenomics Working Group (I-PWG)?

Industry Pharmacogenomics Working Group (I-PWG) (fosta Pharmacogenomics Working Group) este o asociaie voluntar de companii farmaceutice angajate n cercetarea PGx. Activitile grupului vizeaz subiecte necompetitive educaionale, informative, etice, legale i de reglementare. Grupul ofer informaii i opinii ale specialitilor privind aceste subiecte i sponsorizeaz programele educaionale/informaionale pentru o mai bun nelegere a cercetrii PGx pentru acionarii cheie. I-PWG interacioneaz cu autoritile de reglementare i politicile grupului pentru a asigura alinierea. Informaii suplimentare despre I-PWG sunt disponibile la: http://www.i-pwg.org.

Glosar

Datele i mostrele identificate: Datele i mostrele identificate sunt etichetate cu elemente de identificare personal cum ar fi numele sau numere de identificare (de exemplu, numrul asigurrii sociale sau al asigurrii naionale). Folosirea datelor i mostrelor identificate permite monitorizarea clinic i urmrirea subiecilor i nu sunt considerate n general adecvate pentru scopurile studiilor clinice n dezvoltarea medicamentului. (Nu este aplicabil n general PGx din cadrul studiilor clinice farmaceutice).

Datele i mostrele codificate: Datele i mostrele codificate sunt etichetate cu cel puin un cod specific i nu poart niciun element de identificare personal.

Datele i mostrele codificate cu un singur cod: sunt etichetate de obicei cu un singur cod specific. Stabilirea unei legturi ntre date sau mostre i o anumit persoan este posibil cu ajutorul unei chei de codificare simple. Datele i mostrele codificate cu dou coduri (de-identificate): sunt etichetate iniial cu un cod specific simplu i nu poart niciun element de identificare personal. Datele i mostrele sunt apoi re-etichetate cu un al doilea cod, care este legat de primul cod prin intermediul unei a doua chei de codificare. Prin folosirea ambelor chei de codificare este posibil stabilirea unei legturi ntre date sau mostre i o anumit persoan. Folosirea celui de-al doilea cod asigur protecia sporit a confidenialitii i intimitii pentru subieci fa de folosirea unui singur cod.

Datele i mostrele anonimizate: Datele i mostrele anonimizate sunt iniial codificate simplu sau dublu, dar legtura dintre elementele de identificare a persoanelor i codul unic (codurile unice) este tears ulterior. Dup tergerea legturii nu mai este posibil stabilirea unei legturi ntre date i mostre i subiecii individuali prin intermediul cheii (cheilor) de codificare. Anonimizarea are rolul de a preveni reidentificarea subiecilor.

Datele i mostrele anonime: Datele i mostrele anonime nu sunt etichetate niciodat cu identificatori personali cnd sunt prelevate iniial i nu este generat nicio cheie de codificare. Din acest motiv, nu exist posibilitatea realizrii unei legturi ntre datele genomice i mostrele subiecilor individuali. Din cauza restriciilor privind capacitatea de a corela datele clinice cu mostrele respective, ele sunt n general prea puin utile pentru cercetarea PGx. (Nu sunt aplicabile n general PGx din cadrul studiilor clinice farmaceutice).

Refer ences 1. ICH E15 - Definitions for Genomic Biomarkers, Pharmacogenomics, Pharmacogenetics, Genomic Data and Sample Coding Categories. April 2008. (Accessed at: http://www.fda.gov/OHRMS/DOCKETS/98fr/FDA-2008-D-0199-gdl.pdf and at: http://www.ich.org/LOB/media/MEDIA3383.pdf) 2. Anderson DC, Gomez-Mancilla B, Spear BB, et al. Elements of informed consent for pharmacogenetic research; perspective of the pharmacogenetics working group. Pharmacogenomics Journal 2002;2(5):284-92.

3. ICH E6(R1) - Guideline for Good Clinical Practice. June 1996. (Accessed at: http://www.ich.org/LOB/media/MEDIA482.pdf)

4. Renegar G, Webster CJ, Stuerzebecher S, et al. Returning genetic research results to individuals: points-to-consider. Bioethics 2006;20(1):24-36.

5. Genetic Information Nondiscrimination Act (GINA): 2007-2008. (Accessed at: http://www.genome.gov/24519851)

6. Hudson KL, Holohan MK, Collins FS. Keeping pace with the times--the Genetic Information Nondiscrimination Act of 2008. New England Journal of Medicine 2008;358(25):2661-3.

7. EMEA CHMP Reflection Paper on Pharmacogenomics in Oncology - Draft. 2008. (Accessed at: http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/pharmacogenetics/12843506endraft.pdf) 8. EMEA CHMP Position Paper on Terminology in Pharmacogenetics. June 2003. (Accessed at: http://www.tga.health.gov.au/docs/pdf/euguide/emea/307001en.pdf)

9. EMEA CHMP Reflection Paper on the Use of Pharmacogenetics in the Pharmacokinetic Evaluation of Medicinal Products. May 2007. (Accessed at: http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/pharmacogentics/12851706enfin.pdf)

10. EMEA CHMP Guideline on Pharmacogenetic Briefing Meetings. November 2006. (Accessed at: http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/pharmacogenetics/2022704en.pdf)

6

11. EMEA CHMP Reflection Paper on Pharmacogenomic Samples, Testing, and Data Handling. November 2007. (Accessed at: http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/pharmacogenetics/20191406en.pdf)

12. EMEA CHMP Reflection Paper on the Use of Genomics in Cardiovascular Clinical Intervention Trials. November 2007. (Accessed at: http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/pharmacogenetics/27878906enfin.pdf)

13. EMEA CHMP Biomarkers Qualification: Guidance to Applicants. 2008. (Accessed at: http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/biomarkers/7289408en.pdf)

14. EMEA CHMP Understanding Terminology Used in Pharmacogenetics July 2004. (Accessed at: http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/pharmacogenetics/384204en.pdf)

15. FDA Companion Guidance - Pharmacogenomic Data Submissions - draft. August 2007. (Accessed at: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm079855.pdf)

16. FDA. FDA Guidance - Pharmacogenetic Tests and Genetic Tests for Heritable Markers. June 2007. (Accessed at: www.fda.gov/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/ucm077862.htm) 17. FDA Guidance - Pharmacogenomic Data Submissions. March 2005. (Accessed at: http://www.fda.gov/downloads/RegulatoryInformation/Guidances/UCM126957.pdf) 18. EMEA FDA - Processing Joint FDA EMEA VGDSs within the framework of the Confidentiality Arrangement May 2006. (Accessed at : http://www.emea.europa.eu/pdfs/general/direct/pr/FDAEMEA.pdf)

19. Rittenhouse P. Framing DNA collection in the clinic. Biocentury, The Bernstein Report on BioBusiness March 2008:A13-5.

Created by the Industry Pharmacogenomics Working Group Education Task Force 2008 Industry Pharmacogenomics Working Group

All rights reserved.

7

http://www.i-pwg.or g