proteine şi gene implicate în stresul oxidativ şi metabolismul ...
Rolul Stresului Oxidativ in Cancer
-
Upload
cristian-chesa -
Category
Documents
-
view
658 -
download
1
Transcript of Rolul Stresului Oxidativ in Cancer
7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer
http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 1/44
Partea I
CONSIDERAŢII GENERALE DIN LITERATURA
1. Cancerul: generalitaţi- fiziopatogenie
1.1 CONSIDERATII GENERALE
Cancerul cuprinde o multitudine de afectiuni ce au in comun o proliferare sicrestere necontrolata, precum si diseminarea unor celule anormale.
Cancerul a afectat omenirea din cele mai vechi timpuri,primele mentionari ale
cancerului le gasim la medicii egipteni.in Egiptul antic gaim si primele dovezi, ramasite
osoase ale mumiilor releva cresteri suggestive pentru osteosarcom.
Originea cuvantului cancer o gasim la Hippocrates(460-370 B.C.) care a folosit
termenii carcinos si carcinoma pentru a descrie tumori. Etimologig, cuvantur reprezinta
denumirea in Latina pt crab, cel mai probabil datorita rspindirii “in picioruse de crab” a
tumorilor.
Din punct de vedere medical, termenul este sinonim cu neoplazia maligna.
Neoplaziareprezinta o masa tisulara formata prin proliferarea unor celule noi, deloc sau
putin diferentiate. Celulele canceroase au urmatoarele caracteristici:
• Imortalitate
• Clonalitate
• Dediferentiere sau anaplazie
• Autonomie
• Metastazare [1]
1
7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer
http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 2/44
1.2 CRESTEREA CELULARA
Celulele organismului normal sunt sub un control foarte strict,pe baza
capacitatii de proliferare ele se clasifica in trei grupe. Celule mitotice sau nonterminal
diferentiate (fibroblaste, celulele epiteliului intestinal) au mai multe cicluri de proliferare
n decursul vietii. Dupa un numar relative fix de diviziuni, aceste celule i-si termina
potentialul proliferativ, prin oprirea lor in faza G1 a ciclului cellular, printr-un proces
numit senescenta replicativa. A lte celule, numite postmitotice sau terminal differentiate
nu prezinta mitoze pe parcursul vietii adulte, din aceasta categorie fac parte
neuronii,celulele musculare scheletice si cardiace. Celulele stabile sunt oprite in faza G0
a ciclului cellular. Ele pot fii stimulate de factori de crestere specifici, sa intre in faza G1
si sa parcurga mai multe cicluri de diviziune,atunci cand e necesara regenerare organului
din care fac parte, ex regenerarea hepatica in hepatectomie.
Ocazional celulele pierd controlul asupra proliferarii, cu aparitia secundara a
doua tipuri de mase tumorale: tumori benigne si maligne. Comportamentul celulelor este
dependent de factori extracelulari, receptori membranari si cai de transmitere a
semnalului la nivelul nucleului. Astfel semnalele extracelulare se traduc in evenimente
transcriptionale specifice care modifica activitatea celulara. Cei mai importanti mediatori
mitogeni care sunt implicate in transmiterea fluxului de informatii de la membrane plasmatica in nucleu sunt:
• GTP- binding proteins: proteinele G si superfamilia de proteine Ras
• Interactiunile proteina- proteina
• Protein kinazele si fosfatazele
• Mesagerii secunzi
• Receptorii nucleari
FACTORII DE CRESTERE: proliferarea celulara normala si patologicaeste sub controlul unor polipeptide care servesc ca mesageri intracelulari. Ei actioneaza
asupra cresterii celulare prin semnale endocrine, paracrine sau autocrine.
Factorii de crestere regleaza cresterea celulelor mezenchimale, epiteliale,
endoteliale, nervoase si hematopoetice. Ei sunt apreciati ca fiind printer cele mai potente
substante biologice, deoarece sunt active la concentratii foarte mici, de 1012 moli.
2
7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer
http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 3/44
Mecanismul autocrin al acestor factori constituie baza autonomiei celulei canceroase.
Aceste celule capata atat proprietatea de a sintetiza excesiv factori de crestere cu rol
stimulativ dar pierd si capacitate de a-si controla propria crestere, prin incapacitatea de a
raspunde la factori de crestere cu actiune negativa.
1.3 CICLUL CELULAR
Ciclul cellular este format din doua faze functionale si dou faze de
pregatire. Fazele functionale sunt faza S (faza de replicare a AND) si faza M (mitoza sau
faza de segregare a serurilor de cromozomi). Celula pregateste biochimic faza de sinteza
a AND-ului in faza G1 si faza de segregare in faza G2. Tranzitia dintre faze este
controlata de catre enzyme intracelulare numite kinaze ciclin dependente .
Faza G1 este impartita in G1 precoce si G1 tardiva, luand ca punct de referinta
punctual de restrictie R. Odata ce celula reuseste sa depaseasca acest punct, ea nu mai are
nevoie de factori de crestere pentru continuarea ciclului celular. Ajunsa in faza S celula
trebuie sa fie capabila sa copie correct peste 3 bilioane de baze in doar cateva ore, sub
actiunea unor enzyme numite AND polimeraze. In aceasta faza celula se confrunta cu
cele mai multe dificultati. Copierea AND-ului nu este perfecta, astfel incat la fiecare
replicare se produc 1000-10000 de mutatii, care apoi sunt reparate de mecanismele dereparare a erorilor.
Ciclul cellular este influentat de factori externi (statusul nutritive, contactul
intracellular, peptide extracelulare), deci celula va integra aceste semnale extracelulare in
mecanismele adaptative de control a ciclului celular.
O caracteristica patognomonica a fenotipului canceros este dereglarea
mecanismului de control a ciclului cellular, prin mutatii ale genelor care regleaza
progresia ciclului cellular. Este demonstrate ca numarul de celule a unui tesut este dat de
diferenta dintre proliferarea si moartea celulara. Cele doua procese depend de balanta
dintre oncogene-antioncogene si gene apoptoice –antiapoptoice. Deci se poate schematize
ca tumorile maligne sunt rezultatul urmatoarelor procese:
3
7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer
http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 4/44
-cresterea activitatii oncogenelor
-scaderea inhibitiei progresiei ciclului cellular (pierderea bialelica a
antioncogenelor)
-cresterea semnalelor antiapoptoice
-scaderea semnalelor proapoptoice [1]
1.4 ETIOLOGIA SI PATOGENEZA CANCERELOR
Studii epidemiologice au aratat ca neoplaziile maligne au o etiologie
multifactoriala ,ele concluzionand ca factorii de mediu sunt o cauza majora in
oncogeneza. Faptul ca 80% din cancere sunt cauzate de factori externi, sugereaza
posibilittea de prevenire a lor.
FACTORI CHIMICI: sunt cei mai raspanditi agenti carcinogeni. Mecanismul general
de actiune se bazeaza pe proprietatile lor reactive de a forma legaturi covalente cu atomii
bogati in electroni din AND, determinand alterarea informatiei genetice.
Substantele carcinogene se clasifica in:• Substante cu actiune directa: cu proprietatea de a interactiona direct cu AND-ul
(agentii alchilanti)
• Substante cu actiune indirecta: ele necesita o transformare metabolica hepatica
intr-un produs final numit carcinogen, ce interactioneaza cu AND-ul producand
un aduct (hidrocarburile aromatice din fumul de ţigara). Substantele carcinogene
sunt mutagene, ele modificând protooncogene, antioncogene si gene implicate in
apoptoză.
FACTORI FIZICI: radiaţiile sunt componente estentiale ale mediului extern; se
consideră că doze mici de radiaţii sunt esenţiale pentru menţinerea vieţii, deparece ele
stimuleaza proliferarea celulară normală. Agenţii catcinogeni fizici sunt reprezentaţi de
radiaţii ionizante ăi radiaţii ultraviolete.
4
7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer
http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 5/44
• Radiaţiile ionizante, sunt ionizante deoarece au suficienta energie pentru a
indeparta electroni de pe orbita atomilor din molecule biologice, ceea ce modifica
reactivitatea electrică prin rupture de legaturi chimice. Ele au putere de
penetrabilitate mare in ţesuturi determinând alterări ale genomului cellular; au
effect cumulative.
• Radiaţiile ultraviolete, expunera cronică determină formarea unor alterări ale
AND-ului.
FACTORI BIOLOGICI: cercetările întreprinse în ultimii ani în domeniul virologiei şi
al biologiei moleculare au concluyionat că peste 15 % din cancerele umane implică
acţiunea virală. S-au descoperit în genomul virusurilor ce produc tumori la animale,
fragmente de ARN sau AND cu potenţial transformant, numite oncogene virale. [1]
1.5 BAZELE GENETICE ALE CANCEROGENEZEI
Astazi a fost acceptată teoria genetica a cancerului. Plecând de la atributul
cel mai important al celulei -proliferarea intensă- genele reglatoare ale creşterii se impartîn două categorii:
1. proto-oncogene: gene ce stimulează creşterea celulelor normale. Varianta
mutantă a lor este starea de oncogenă. Ele sunt dominante, deci mutaţia unei
singure allele este suficientă pentru modificarea fenotipului celulei.
2. gene supresoare tumorale sau antioncogene: ele inhiba proliferarea celulară,
sunt gene recesive, deoarece este necesară mutaţia ambelor allele pentru
pierderea activitaţii de supresie a proliferării.
Protooncogenele sunt gene vitale si înalt conservate in decursul evoluţiei. Ele devin
oncogene prin mai multe modificări genetice.
- mutaţii punctiforme
- rearanjamente cromozomiale
- amplificare genica
5
7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer
http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 6/44
- mutageneza prin inserţie
- alterarea genelor reglatoare
- pierderea semnalelor de degradare. [1].
Produşii oncogenelor sunt proteine care au rol de factori de creştere,
receptori, proteine care intervin in ciclul cellular sau proteine ce intervin
in transmiterea semnalului de proliferare.
Genele supresoare tumorale îşi exprima funcţia prin mentinera stabilitaţii genomului
uman, deoarece ele recunosc modificarile AND. Repararea lor implica o acţiune
sincronizată a mecanismelor de oprire a ciclului cellular şi a celor de reparare a erorilor
AND.
Predispoziţia genetică în cancer se transmite sub forma stării de heterozigot pentru
o genă supresoare sau prin condiţii de iminodeficienţă sau instabilitate cromozomială.
1.6 INVAZIA ŞI METASTAZA
Proliferarea celulară neregulată poate produce o creştere neoplazică, dar
caracteristicile definitorii ale malgnitaţii sunt invazia si metastaza. Un neoplasm malign
repreintă o nouă creştere cu potenţial de invadare locala şi/sau metastazare catre sedii
indepartate din organism. Metastazara este prezentă in forma ocultă sau simptomatica lamai mult de doua treimi din pacienţi in momentul diagnosticului iniţial şi este adesea
multifocala, determinând ineficienţa terapiei chirurgicale localizate, a iradierii sau
chimioterapiei.
Invazia este necesară pentru metastază. Punctual patologic critic pentru pacient îl
constituie iniţierea invaziei locale şi a neovascularizaţiei, conducând la diseminarea
celulelor tumorale. Angiogeneza indusa de tumoră oferă o poarta de intrare vasculară,
pentru dispersare, care poate precede cu mulţi ani creşterea tumorii primare. Circulaţia
celulelor tumorale este necesară, darn u suficienă, deoarece celule tumorale circulante pot
fii detectate la pacienţi ce nu dezvolta niciodata metastaze. Metastaza ca si tumorogeneza,
apare numai dup ace un număr sufficient de celule tumorale, cu modificari genotipice şi
fenotipice indispensabile, intră in circulaţie.
6
7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer
http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 7/44
Invazia reprezintă translocaţia activă a celulelor neoplazice prin barierele tisulare
şi prin barierele celulei gazda şi ale matricei extracelulare.
Faţa de invazie, metastaza necesita proliferarea celulara angiogenetică şi malignă.
Succesul metastazei necesită ca celulele să ajungă la localizarea secundară apoi să
formeze colonii la nivelui localizării secundare şi să evite mecanismele locale şi sistemice
de apărare.[2]
2. Rolul stresului oxidative in cancer
2.1 Stresul oxidative: generalitati
Stresul oxidativeste un termen introdus de Sies în 1985 şi reprezintă dezechilibrul
balanţei prooxidant-antioxidant, in favoarea celui dintâi, ca urmare a acţiunii exagerate a
agresorului şi reducerea capacitaţii de lupta a aparatorului.În organismul care găzduieste
asemenea evenimente se creeaza condiţiile apariţiei aşa numitelor boli brin radicali liberi
în care manifestarea finală este leziunea sau moartea celulara, produsa prin alterarea
structurala şi funcţionala a elementelor constitutive: AND, proteinele, lipidele şi
glucidele.Dar, ce este un radical liber? Atomii contin un nucleu şi electroni, de obicei in
pereche, ce se rotesc in jurul sau. Un radical liber este un atom sau o molecula ce contine
unul sau mai multi electronu nepereche, a căror existenta modifica reactivitatea chimică a
atomului/moleculei, amplificând-o.
Care sunt radicalii liberi ce pot aparea in organismul uman? Deoarece noi
suntem expusi la radiaţii electromagnetice din mediul înconjurător, fie ele naturale, fie de
provenienta umana. Pentru stresul oxidative radicalii liberi ai oxigenului reprezintă
elemental essential. De exemplu radiaţiile γ , foarte prezente in mediul natural, ăn
condiţiile de mai sus, pot dezintegra o molecula de apa din corpul uman, cu producera
celui mai agresiv radical al oxigenului, anionul hidroxil (HOֿ), ce ataca orice structura
aflata in vecinatatea sa. Şi organismul creeaya un oziradical, anionul superoxid (Oֿ2), ce
7
7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer
http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 8/44
se naste prin adaugarea unui electron la molecula de oxygen, inofensiv in hidroxoanion
extreme de toxic.
Cele doua exemple exprima felul in care oxigenul molecular, altfel indispesabil
vietii, devine din benefic un malefic pentru organism.
Ca o curiozitate observata de cercetatori, organismul uman consuma mult
oxygen, din care, annual produce, normal, mai mult de 2 kg de superoxid. In inflamatii
acute/cornice se genereaza chiar mai mult .
Un alt radical liber fiziologic normal pana la un punct este si NO (oxidul nitric),
iar ca superoxid-anionul,NO este si el slab reactive ca atare, dar in anumite situatii, mai
ales cand este produs excesiv, cei doi interactioneaza cu formarea unui produs extreme de
toxic celular,radicalul peroxinitrit. Despre implicatiile in practica medicala a nitroxidului
se vorbeste din ce in ce mai mult in ultimii ani, in explicarea unor mecanismefiziopatologice, ci si therapeutic prin aplicatiile donorilor de NO si ale inhibitorilor sai.
2.1.1 Consideratii generale despre radicalii liberi (RL)
Radicalii liberi (RL) sunt atomi, molecule sau grupe moleculare ce contin unu
sau mai multi electronu impair pe orbitalul extern sau chiar doi pe orbitali, moleculeleorganice au un numar par de electroni, pe fiecare orbital al moleculei fiind doi electroni
cu moment magnetic si spini opusi.
Termenul de RL a fost folosit inca din secolul al XVII-lea, vreme indelungata
nefacandu-se diferenta intre speciile libere sau legate ale RL, admitandu-se ca pentru
foarte scurt timp RL ar putea exista si liberi.
8
7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer
http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 9/44
2.1.2 Proprietati ale RL
Se pot descrie azi anumite proprietati ale RL care sunt desemnati cu un punct in
dreapta sus (ex R·, CH·, CCl·3) sau conventional sunt notati prin primele litere ale
alfabetului (ex A·, B·, C·). aceste proprietati recunoscute astazi sunt:
• Prezenta unuia sau mai multor electroni impair, ce ocupa unul sau doi
orbitali,
• Incarcarea electrica: -neutra (ex CCl4 + eֿ→CCl·3 + Cl ֿ)
-negativa (ex. O2 + eֿ→O2·)
-pozitiva (ex Clorpromazina: CPZ + OH·→ CPZ·+
+ OHֿ)
• Reactivitatea chimica foarte mare, dependenta de temperatura si
concentratie
• Concentratia foarte scazuta, de ordinal 10ֿ4 - 10ֿ9 M
• Stabilitate si durata de viata scurta, variabila insa (intre 10 ֿ5 – minute),
dependenta de structura, RL simpli structural au viata scurta.
In organism, compartimentarea tisulara limiteaza difuzia RL, in genere actiunea RL se
finalizeaza prin:- recombinarea RL intre ei (R·1 + R·2→R 1 –R 2)
- interventia sistemelor antioxidante celulare de tip enzymatic (SOD, CAT,
peroxidaze) si a unor molecule antioxidante (vitaminele C, E).
2.1.3 Moduri de aparitie a RL in organism
Sursele RL in organism sunt foarte variate, astfel ei pot fi generate endogen, la
nivel mitochondrial, peroxizomal si lizozomal, pentru specii reactive ale oxigenului ( O2,
OH·, H2O2, HclOֿ, 1O2) si la nivel membranal cellular si microzomal, in cursul sintezei de
prostaglandine, cu eliberare de OH· (Fig.1.1)
9
7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer
http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 10/44
Fig. 1.1 Sursele celulare ale RL ([89], modificat)
10
7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer
http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 11/44
Fig 1.2. Mecanismul generarii de RL
Pe cale exogena, ei apar datorita interventiei agresive a unor agenti capabili de a produceradicali (Fig 1.2), de exemplu:
-radiatiile UV, ce determina formarea neenzimatica de O2·ֿ, OH·, 1O2, H2O2, mai alesi in piele
si ochi,
- ingerarea de alcool de deterimina prin oxidare formarea de O2ֿ·.
- agentii poluanti din mediul inconjurator, ca de exemplu: ozonul (O3), oxidul si dioxidul de
azot (NO, NO2) din fum , cenusa, gudron, fum de tigara, poluanti industriali, ceata, gaze de
esapament ce pot produce atat radicali ai oxigenului (OH·), specii reactive ale azotului (SRN), catsi autooxidarea acizilor grasi poli nesaturati in alveolele pulmonare,
- tetraclorura de carbon, solvent organic, ce produce CCl·3, ce genereaza si el autooxidarea
acizilor grasi,
- medicamente de tipul antibioticelor, anticanceroaselor, ca de exemplu
Antraciclinele, adriamicina, ce pot genera O2·, SQ·, si estrogeni naturali (estradiolul si
estrona) sau sintetici, generatori de H2O2, OH·, implicate in etiologia cancerelor
ovariene,etc,- hiperoxia si oxigenoterapia hiperbara si hiperbarismul (de ex la scafandrii),
- esterii fotobolici promotori tumorali (carcinogeni), care sunt activatori ai productiei
de O2ֿ·, si H2O2 in fagocite,
- pulberi minerale ca siliciu si azbestul, ce genereaza SRO in plamani, la nivelul
macrofagelor si neutrofileleor [3].
Astfel exista mai multe mecanisme de actinune ale RL in celula, dupa cum se
observa in schema din Fig. 1.3:
11
7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer
http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 12/44
Fig. 1.3 Mecanismul actiunii RL
De asemene axista mai multe tipuri de lezare/deteriorare celulara in care sunt implicate RL.
12
7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer
http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 13/44
Fig 1.4 Tipuri de detriorare celulara
2.2 Sresul oxidative si starile de boala
In ciuda existentei compusilor antioxidanti, a enzimelor antioxidante ca si a
acelora de indepartare si reparare a afectarilor oxidative si a sisiemelor inductibile de
aparare sunt foarte multe afectiuni cu componenta radicalica.
Mutageneza si carcinogeneza au fost legate de expunera la radicali liberi si alte
specii reactive de oxigen. [4]
Ateroscleroza, leziuni de ischemie-reperfuzie, diabetul zaharat implica elemente ale
stresului oxidative.
Oxidarea lipoproteinelor cu densitate mica (LDL) joaca un rol major in formarea
placii ateromatoase din celulele endoteliale ale vaselor. [5]
O serie de afectiuni cardiace, ca de exemplu infarctul de miocard, implica o peroada
de ischemie pe parcursul careia fluxul sangun si oxigenarea sunt diminuate dupa care
urmeaza o perioada de reperfuzie,cand ambele sunt restabilite.in aceste conditii de boala
nu ischemia este cauza afectarii tisulare ireversibile, mai curand evenimentele ce apar in
timpul reperfuziei si reoxigenarii. [6]Bolile cu componenta inflamatorie implica de asemenea expunerea la stress
oxidative. Inflamatiile acute ca acelea associate cu indecarea ranilor sunt relative
benigne, dar inflamatiile cornice sunt de alta natura. Este bine cunoscut faptul ca stresul
oxidative implicat in bolole inflamatorii cornice este un contribuabil de seama la
progresia bolii.
Boli ca artrita reumatoida , lupusul eritematos si artritele psoriatice implica
inflamatii cornice ale tesuturilor de sustinere si conexiune cu deteriorarea ulterioara aelementelor structurale a acestor tesururi.
Unele boli si afectiuni ale ochiu;ui implica un stress foto-oxidativ. Un exemplu il
reprezinta cataracta in care afectarea proteinelor cristalinului sunt evenimente foto-
oxidative.in cadrul acestei manifestari s-au studiat relatia dintre afectarile foto=oxidative
13
7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer
http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 14/44
si declinul asociat cu varsta a actiunii proteazelor si peptidazelor, ca o cauza a aparitiei
cataractei. In cristalinul persoanelor tinere, afectarea foto-oxidativa are loc,dar complexul
proteozomic si leucinaminopeptidaza par sa indeparteze proteinele afectate sis a previna
formarea legaturilor incrucisate din cataracta. [7]
Unele boli si sidroame ale sistemului nervos central implica de asemenea radicali de
oxigen: scleroza laterala amiotrofica (ALS) implica probabil un defect genetic in
codificarea genelor Cu/Zn-SOD. ALS este considerate o afectiune cu defect genetic de
antioxidant. Boala Parkinson si dementa Alzheimer au fost associate cu producerea de
radicali liberi si stress oxidative.
De notat ca multe din bolole dicutate mai sus sunt associate cu varsta. Conceptul ca
procesul de imbatranire este prin el insusi o bola radicalica a fost avansat cu multi ani in
urma.
Imbatranirea este asociata cu cresterea incidentei a numerose boli degenerative,
printer care si declinul functiei imunitare care poate fii prevenit de antioxidantii
alimentari.
2.3 Rolul stresului oxidativ in cancer
Cancerul a suscitat o vie atentie in mediile medicale si biochimice, in ultimii
ani s-au adus progrese reale inceea ce priveste cunoasterea agentilor cancerigeni si a
mecanismelor acestuia. O estimare bruta arata ca ~ 75% din pool-ul cancerelor umane
sint induse mediu si factori carcinogeni ai acestuia (aer, apa, alimente, etc.) si radiatii.
Se fac eforturi imense pentru identificarea carcinogenilor din mediu si
explicarea mecanismului de actiune a acestora, cei chimici prezentind structuri diverse
dar in final intervenind prin:
- modificari structurale permanente ale ADN , - activarea cailor de transductie a
semnalelor citoplasmatice, mitocondriale si nucleare,
- modularea proteinelor si genelor de stres care moduleaza genele efectoare implicate
in cresterea, diferentierea si moartea celulara. Sursele de specii reactive ale oxigenului
14
7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer
http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 15/44
(SRO) poseda toate aceste caracteristici. Pe de alta parte carcinogenii s-au dovedit a fi
inductori ai SRO cu leziuni moleculare cromozomiale, proteice s.a.m.d. Recent
Toyokumi & colab. [3] vorbind de un stres oxidativ permanent in cancer. SRO si
radicalii liberi sint cunoscuti de mult ca agenti mutageni ei fiind mediatori ai unor
modificari feno- si genotipice ce duc de la mutatie la neoplazie.
Din numeroasele observatii acumulate s-a dedus ca implicarea SRO in mod
direct in carcinogeneza nu pate fi inca demonstrata dar ca interventia acestora in diverse
etape este irefutabila, aceasta pornind de la 2 observatii pricipale [3] din carcinogeneza
chimica:
• exista variate molecule ce iniba SRO si formarea lor, multe din ele numite
antioxidanti ce pot bloca actiunea carcinogena a unor chimicale;
• exista reactii metabolice relativ specifice ale unor carcinogeni chimici (ex.
hidrocaburi aromatice) ce actioneaza prin radicali liberi.
Astfel ea se desfasoara in 3 stadii: initiere, promovare si conversie maligna. O
mutatie in complexul care controleaza cresterea si diferentierea, e un exemplu al tipului
de modificare genica in stadiul de initiere. Varii carcinogeni, inclusiv SRO si derivatii
din actiunea lor, pot produce perturbari genetice fundamentale, in acest punct fiind inca
neclare unele aspecte.
2.3.1 Rolul stresului oxidativ in initierea cancerului
Se detin numeroase dovezi PRO asupra interveniei SRO in initierea carcinogenezei in
cel putin cinci arii [8] care contin:
1- Inducerea tumorilor prin radiatii ionizante,
2- Inducerea tumorilor prin corpi straini,
3- Inducerea mediata de metale,4- Inducerea prin substante chimice,
5- inducerea tumorala de catre manipularile unor produsi alimentari.
In cazul radiatiilor, de ex., este dificila stabilirea exacta a unui mecanism care sa
explice carcinogeneza sub actiunea acestora fara implicarea predominanta a SRO [3].
15
7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer
http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 16/44
Cea mai atractiva supozitie ce incearca explicarea producerii unei tumori la implantarea
unui corp strain (ex. un graunte de teflon subcutanat) este aceea ca intervin SRO:
leucocitele incearca sa “digere” si sa distruga corpul strain, prin producerea in acest scop
a unor mari cantitati de radicali liberi in aria tisulara implicata, cu relizarea initierii si
promovarii tumorale. La fel se intimpla in cazul azbestului. S-au facut observatii la
sobolani – cu dieta saraca in colina si metionina in alimentatie – apar tumori hepatice,
fara interventia unor alti carcinogeni, nucleii celuleor prelevate de la acestea sint puternic
incarcati cu lipoperoxizi, mitocondriile (nu si microzomii insa) fiind foarte susceptibili la
peroxidare [3, Rushmore & colab., 1987], importanta lipoperoxidarii este sustinuta in
carcinogeneza de prevenirea ei de catre agenti antiperoxidanti (ex. ά-metil-t-butil-
nitrona, vitamina E, etc.).
2.3.2 Surse de specii reactive ale oxigenului(SOR) si promovarea
cancerului
Promovarea cancerului de catre SRO a fost dovedita de multi inca din 1981 (Slaga
& colab.) peroxizii de benzoil, lauril, H2O2 au fost testati daca promoveaza dezvoltarea
carcinomului cutanat murin si papilomului initiat de DMBA (dimetil-benzen-antracen),
cei trei formeaza radicali liberi (RL) alcoxi si/sau altii, printr-un proces de “chain
reaction”, experimental ambii peroxizi de mai sus produc promovarea tumorilor DMBA-
induse, dar niciunul in absenta DMBA!
H2O2 nu are acelasi efect deoarece e distrusa rapid de CAT (catalaza). Alt exemplu
este cel al transformarii neoplazice a liniei celulare JB6 [3, Colburn & colab., 1985] a
epidermei de soarece, aici benzoil-peroxidul promoveaza transformarea celulelor JB6 iar
oxidarea cu periodat a acidului sialic de la suprafata celulelor are acelasi efect,
transformarea e mediata si prin 12-o-tetradecanoil-forbol-13-acetat (TPA) via anionulsuperoxid ( O2
-) deoarece SOD (superoxid-dismutaza) anuleaza acest efect, la fel si
sistemul xantina/xantin-oxidaza prducator de O2- induce si el neoplazia in celulele JB6.
Recent, s-a probat ca generarea in situ a SRO actioneaza ca un veritabil promotor al
16
7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer
http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 17/44
stadiului I la nivelul pielii de soarece [9] iar stresul oxidativ subletal inhiba adeziunea
celulara in tumora primara si amplifica metastazarea in carcinomul mamar murin [10].
In Tabelul 3 este sintetizata interventia RL in promovarea tumorala:
1. Promotorii stimuleaza producerea endogena de SRO
2. Sistemele generatoare de SRO mimeaza actiunea promotorilor in culturi de
celule
3. Compusii generatori de radicali liberi (ex. peroxizii organici) sint promotori
4. Promotorii provoaca inhibitia mecanismelor antioxidante
5. Antioxidantii inhiba promovarea tumorala
Tabelul 3 (Goldstein si Witz, 1990)
1 1. SRO pot fi produsi de toate celulele, drept produsi secundar ai metabolismului
normal in timpul ciclului catalitic al numeroaselor enzime;
2 2. Un numar de dialkil- si hiroxiperoxizi generatori de radicali liberi , folositi in
industria chimica si farmaceutica, sint promotori tumorali;
3 3. Expunerea anumitor linii celulare ( ex. C3H/10T1/2, etc) la agenti carcinogeni,
ca hidrocarburile aromatice, radiatii UV sau X, urmate de introducerea in culturi a
forbol-diesterului, determina aparitia de focare de transformare, SRO actioninddirect ca promotori ai acestor celule si ca adaugarea de SOD inhiba procesul de
transformare (Zimmerman si Cerutti, 1984) iar adaugind neutrofile in aceleasi
culturi poate media transformarea lor [3, Wietzman & colab., 1985];
4 4. Interventia asupra componentilor enzimatici si non-enzimatici ai defensivei
antioxidative faciliteaza producerea tumorilor;
5 5. Epuratorii SRO inhiba promovarea tumorilor, in vivo si in vitro ex. antioxidanti
fenolici, coenzima Q10, vitamina E, SOD si CAT pot inhiba numerosi promotori
tumorali.
2.3.3 Stresul oxidativ al ADN in carcinogeneza
17
7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer
http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 18/44
Conform cu fig. 2.12 stresul oxidativ produce mutatii, citotoxicitate si modifica
expresia genelor. Mutatiile induse de agentii oxidanti pot inita carcinogeneza, iar
modificarile oxidative ale materialului genetic pot conduce la progresia tumorilor
benigne spre transformare maligna. Alterarea expresiei genice de catre SRO functioneaza
ca un stimul al celulelor „initiate” spre „promovare”.
Nu uita figuraaaaaaaaa
Fig. 2.12 RL si leziunile oxidative ale ADN in carcinogeneza ([11], modificat)
Efectul mutagen al oxigenului a fost observat intii la bacterii, respectiv E. Coli inca din
1957! Hiperoxia si agentii generatori de SRO sau oxidantii produsi de neutrofileleactivate produc alterari ale ADN, urmate de mutageneza si transformare maligna a
celulelor animale cultivate in vitro, efectul mutagen al oxigenului fiind datorat, probabil,
leziunii cromozomiale determinate de concentratia scazuta a radicalilor liberi.
Astazi, se stie in mare masura ca actiunea mutagena a oxigenului este consecinta
alterarilor ADN, produse direct de radicalul hidroxil, aparut din interactia ionului
superoxid ci peroxidul de hidrogen, in prexenta unor ioni metalici.
Anionul hidroxil interactioneaza nediscrimoinativ cu toti componentii moleculelor de
ADN, cu producerea unui spectru larg de alterari: modificari ale bazelor purinice si
pirimidinice, deletii, schimbari structurale, fragmentari, rearanjari cromozomiale, etc
[12].
Tot acesta este raspunzator de cresterea concentratiei calciului intracelular, ce
stimuleaza formarea produsilor de degradare ai ADN [3, Nicotera & colab., 1990].
RL reactioneaza cu ADN si genereaza produsi bazici specifici, ca de ex. 8-hidroxi-
deoxi-guanozina (HdG), mai studiata, mediator al mutagenezei prin stres oxidativ.
Modificarea guaninei , precum aceea de oxidare, poate afecta configuratia acestei baze in
ADN si altereaza proprietatile ei caracteristice. Introducerea unui atom de oxigen in
pozitia C8 a guaninei modifica proprietatile acestei baze si compromite procesul de
replicare al ADN.
18
7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer
http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 19/44
2.3.4 Alterarea oxidativa a ADN in stadiul de initiere a cancerului
Pentru inducerea carcinogenezei, trebuie să intervină o alterare genică atit de
intensă încât ADN să scape de actiunea proceselor reparatorii, dar nu excesiva, încât să
duca la o moarte celulara. Multe din modificările genetice ample, induse agentii oxidanti,
vor fi toxice; totusi, deletia sau rearanjarile promotorului pot media dereglarea genelor
celulelor care supravietuiesc, consecinta find inactivarea genelor. Deletia alelica poate
apare şi ea ca o consecinta a stresului oxidativ, in fine, inactivarea/pierderea unor gene
supresoare ale tumorii poate duce la initierea si/sau progresiunea carcinogenezei.
Cele mai importante gene implicate in initierea carcinogenezei sint proto-
oncogenele familiei ras şi gena supresoare tumorală p53. Prezenta mutatiilor sugerează
existenta unor agenti mutageni şi in unele cazuri oxi-radicalii pot avea un rol. De
exemplu, frecventa- mare a mutatiilor genelor ras extrase din tumori cutanate, este pusa pe
seama SRO [3, Daya-Grosjean, 1993]. La fel, se pot produce unele transversii G > A in
gena p53 din aceleasi tumori.
Cancerul cutanat se consideră consecinta radiatiilor solare, care altereaza ADN prin
razele UV cu lungimea de unda 290-380 nm. In cancerul pulmonar la fumători s-au
constatat de asemenea modificari ale multor codoni ai p53. Cancerul colorectal este a
treia clasă de tumori in care SRO pot fi mutagene. Astfel, aproape 95% din mutatiilecodonului 248 al p53 din aceste tumori sint atribuite SRO, in particular NO [3, Nguyen,
1992]. Cercetările recente au demonstrat că p53 este reglator de cationi metalici,
indeosebi cupru (Cu+) [3, Verhaegh, 1997].
Spectrul modificării bazelor ADN este dependent de sistemul generator de radicali
liberi utilizat, in particular de metalul care contribuie la formarea anionului hidroxil.
Adaosul de metale la ADN in solutie poate promova alterări ale bazelor. Astfel, cuprul
introdus in vivo induce mutatii mai numeroase, in prezenta sistemului oxidant generator
al hidroxi-anionului. ADN are o mare specificitate pentru fixarea cuprului, comparativ cu
alte metale. EI stimulează cuplarea ADN cu proteine nucleare, poate reactiona cu bazele
ADN, existand dovezi asupra specificitătii legării la nivelul G-C. Astfel, mutageneza prin
benzoil-peroxid este cupru-dependentă si apare specific la situsurile G-C.
19
7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer
http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 20/44
Pe lângă modificările genetice permanente, oxi-radicalii activează căile transducerii
citoplasmatice ale semnalelor legate de crestere, diferentiere si moarte celulară. Printre
cele mai precoce evenimente, dupa expunerea la SRO, este mobilizarea ionilor de calciu
din mitocondrii şi reticulul endoplasmatic si influxul din spatiul extracelular [3, Cerutti si
Trump,. 1991]. Consecutiv, se activează kinaze si fosfataze. Acestea realizează
transductia semnalului initial spre o familie de factori de transcriptie, parte a unei retele
complexe care permite un raspuns imediat la numeroase forme de stres celular.
În unele instante, stresul oxidativ poate avea ca rezultat alterarea directă a activitătii
factorilor de transcriptie. De ex,, factorul nuclear de transcriptie NF-kB este activat prin
expunerea celulelor la SRO, ca urmare a separării sale de subunitatea !ui inhibitoare [3,
Schreck, 1991]. Recent, Irani & colab. [13] au arătat că NF-kB poate fl activat direct de
gena ras, in prezenta SRO. După activare, NF-kB migreaza spre nucleu, unde se cupleazăcu o secventa kB a ADN. Antioxidantii (NAC, acidul ascorbic, alfa-tocoferolul) inhibă
activarea NF-kB.
2.3.5 Alterarea oxidativa ADN în stadiul de promovare
a cancerului
Cele mai multe dovezi care sustin ipoteza că SRO pot media promovarea
cancerului sint indirecte. In particular, multe studii au demonstrat capacitatea
antioxidantilor de a inhiba o mare diversitate de procese care promovează cresterea
tumorală. Promotorii provoaca o scădere rapidă şi sustinută a fondului antioxidant
celular, inclusiv a SOD, CAT şi GSH-Px. In plus, compusii generatori de radicali liberi,
indeosebi numeroşii peroxizi şi hidroxizi, au activitate de promotor in vivo.
Cercetari in vivo si in vitro au furnizat date interesante cu privire la mecanismele
răspunzatoare de influenta agentilor oxidanti asupra expresiei genelor şi a implicării SRO
in promovarea tumorilor. S-a demonstrat ca in promovarea tumorala prin mecanisme
oxidative se constata interactiunea citotoxicitatii cu stimularea cresterii. Forbol-esterul
este un agent oxidant binecunoscut ca promotor tumoral. EI stimulează celulele "initiate",
atât direct, cât si indirect. Acesta furnizeaza un semnal celular care duce la proliferarea
20
7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer
http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 21/44
celulelor "initiate", in timp ce asupra celulelor normale înconjuratoare amorseaza
diferentierea terminala. Deci, stresul oxidativ este capabil sa furnizeze acest tip de semnal
dublu.
Procesul de initiere tumorala confera unul sau mai multe modificari fenotipice ale
celulelor "initiate" care permit un raspuns aberant la promotori diferit de reactia fata de
celulele normale învecinate. De exemplu, efectul diferentiat al forbol-esterului asupra
celulelor "initiate" se poate datora faptului ca ele sint rezistente la diferentierea terminala
stimulata de calciu, in timp ce celulele normale nu sint (Kulesz-Martin 1980). Un
mecanism analog, in care celuleie "initiate" sint mai rezistente la toxicitatea oxidantilor,
poate interveni la promovarea tumorala mediata de SRO. Doua clone ale liniilor JB6 de
celule epidermale murine, care au fost supuse actiunii diferitilor promotori ofera un
exemplu al acestei posibilitati. Astfel, în timp ce SRO au stimulat cresterea unor clonesusceptibile la promovarea tumorala (clona 41), asupra clonelor 30 efectul oxidant s-a
validat prin citotoxicitate puternica, in absenta oricarei actiuni de promovare.
Caracteristica de a fi promotor in vitro poate fi analoaga cu aceea de initiatior in vivo
Keratinocitele din papiloame cutanate murine sint mai rezistente la toxicitatea mediata de
radicali oxidanti, decât sint keratinocitele normale [3, Hartley & colab., 1987].
Toxicitatea indusa de SRO este mediata de dereglarea ionilor de calciu intracelulari,
consecutiva oxidarii membranei/proteinelor celulare, iar amploarea ei depinde de fondulantioxidant al celulelor. Studiile de hepatocarcinogeneza au demonstrat ca nivelul
antioxidant ridicat ofera un avantaj celulelor "initiate" [3, Weinstein, 1992].
În timp ce toxicitatea oxidantilor poate functiona in promovarea tumorilor, toxicitatea
singura poate fi insuficienta pentru a induce acest stadiu al carcinogenezei. Inducerea
directa a mitogenezei celulelor "initiate" se pare ca completeaza efectele citotoxice şi
citostatice ale oxidantilor asupra celulei normale, in decursul promovarii tumorale.
Raspunsul mitogen initiat de numeroşi stimuli poate fi mediat prin inducerea mai
multor gene, printre care sint "genele raspunsului primar", a caror aparitie poate fi
stimulata in absenta sintezei proteice (Herschman, 1991). SRO amplifica tranzitor
expresia genelor acestei clase, inclusiv c-fos, c-jun, c-myc şi beta-actina. Gena c-fos
pare sa fie localizata la un punct de convergenta a multiplelor cai de transductie a
semnalelor si este cruciala pentru raspunsul celular la stimulii proliferarii. Activarea
21
7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer
http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 22/44
transcriptionala a "genelor raspunsului primar" este o componenta necesara a stimularii,
indusa de agentii oxidanti. Jun si fos au furnizat gene model pentru studiul
mecanismelor reglarii transcriptiei de catre oxidanti care pot participa la promovarea
cancerului.
Gena supresoare tumorala p53 este implicata nu numai in initierea, ci si in
promovarea carcinogenezei. Reglarea expresiei p53 de catre radiatii si agentii alkilanti
este interesanta in acest sens.
Analog factorilor de trancriptie, p53 se fixeaza de secvente speciale ale ADN si
trassactiveaza gene din aval de aceste sedii [3, Vogelstein şi Kinzler, 1993]. Dupa
expunerea la agentii amintiti, p53 se acumuleaza in nuclei, unde se produce fragmentarea
ADN. Acumularea p53 dupa "lezarea" ADN poate opri celula la limita G1/S a ciclului
sau, pentru a permite "repararea leziunilor" ADN înaintea replicarii (Lane 1992). Aceastareglare poate fi afectata in celulele ce contin p53 care a suferit mutatii.
SRO produc fragmentari ale ADN; prin aceste fragmente regleaza p53 si ciclul
celular, cu mecanisme analoage iradierii. Posibil, la fel ca si consecintele fragmentarii
ADN, inactivitatea oxidativa directa a p53 sa aiba un rol in carcinogeneza [14]. Ramine
de vazut ce importanta are conformatia nativa a p53, cu reziduuri de cisteina redusa într-o
pozitie specifica a proteinei, factor decisiv al fixarii p53
de ADN [3, Hupp & colab.,1993].
Potentialul stresului oxidativ de a functiona ca modulator al expresiei genelor a fost
subliniat de observatia recenta a reglarii prin mecanisme redox a unei diversitati de gene.
Proteina activatoare a factorului de transcriptie (AP-1) joaca un rol in reglarea expresiei
multor gene (Morel si Barouki, 1998). AP-1 reactioneaza rapid la diverse stresuri, fiind
activata in vivo de peroxidul de hidrogen, radiatiile UV, esterii de forbol si TNFά (via
SRO).
Interactiunea AP-1 cu ADN este sub controlul sistemelor redox celulare. Cercetari
recente au aratat ca ras poate activa direct AP-1, prin productia de SRO [13]. Fixarea AP-
1 de ADN in vitro poate fi controlata de oxido-reducerea unui singur reziduu de cisteina
în domeniul de legare din ADN, al proteinelor ft si jun [3, Abate & colab., 1990].
22
7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer
http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 23/44
Deoarece complexul AP-1 poate activa numeroase gene, in special acelea esentiale
proliferarii, interferenta cu controlul sau redox ar avea efecte la mare distanta.
Reziduurile de cisteina din proteinele reglatoare pot juca un rol remarcabil in
controlul redox al multor gene, inclusiv oncogene. Aceste componente sulfhidrilice sint
supuse modificarilor oxidative, din partea produsilor intermediari reactivi, formati de
promotorii tumorali. Reglatorii transcriptiei reprezinta o tinta posibila pentru modificarile
oxidative ale gruparilor sulfhidrilice de catre promotorii cancerului. Functia proteinelor
reglatoare ale homeostaziei ionului de calciu, de exemplu, poate fi alterata de
modificarile sulfhidrilice.
Alterarile cisteinei pot apare si ca o consecinta a depletiei GSH intracelular, datorita
stresului oxidativ. Cand protectia oferita de GSH este compromisa, componentele
sulfhidilice din proteinele reglatoare sint mai vulnerabile la oxidare. De fapt, depletiaGSH poate semnala inducerea hem-oxigenazei, a carei expresie este exagerata ca raspuns
la variati oxidanti. Oxidarea reziduurilor de cisteina poate functiona ca reglator al altor
gene si poate juca un rol sernnificativ in modularea oxidativa a expresiei genelor de catre
promotorii tumorali.
Concentratia calciului intracelular este stimulata de catre SRO. Cresterea excesiva a
acestui ion în celula poate duce la toxicitatie, in timp ce sechestrarea tranzitorie a lui
mediaza numeroase modificari celulare, inclusiv inducerea expresiei genelor care participa la promovarea tumorilor prin oxidanti. Cresterea calciului intracelular mediaza
fragmentarea ADN prin stresul oxidativ, proces care poate fi inhibat de chelatori ai
calciului. Modularea homeostazei calciului de catre SRO poate activa calea protein-
kinazei. Fosforilarea unei proteine ribozomale este de asemenea initiata de catre SRO.
Stresul oxidativ activeaza protein-kinaza C, un raspuns cunoscut al multor procese
intracelulare, inclusiv acelea implicate în crestere si diferentiere. Aceasta activare se
realizeaza atit prin oxidare directa, cit si indirect, prin cresterea concentratiei calciului
intracelular.
In concluzie, stresul oxidativ poate utiliza mai multe cai pentru a altera functia celulara.
Efectele celulare ale oxidantilor, asupra cailar de transductie semnalelor si altor procese
reglatoare importante, pot modula expresia unei baterii de gene. Diversitatea genelor si
produsilor genici care pot fi afectati de SRO sustin interventia stresului oxidativ ca un
23
7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer
http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 24/44
reglator celular si un generator al alterarii expresiei oncogenelor in stadiul de promovare
a tumorilor.
2.3.6 SRO, mutatiile cromozomale si factorii clastrogeni
Rolul mutatiilor cromozomiale in aparitia cancerului a fost relevat la începutul acestui
secol, cand s-a postulat ca neoplaziile pot fi consecinta unei aberatii cromozomiale.
Teoria mutatiei cromozomiale sustine ca instabilitatea genomului, determinata genetic,
creste frecventa aparitei mutatiilor necesare transformarii maligne.
Corelatia dintre alterarile cromozomiale si cancer a fost documentata de
proprietatile carcinogene bine cunoscute ale agentilor exogeni, cum sint radiatiile
ionizante, substantele chimice clastogene si unele virusuri. Efectele lor asupra ADN potfi exercitate, in parte, prin intermediul SRO [15]:
1) expunerea anionul superoxid, generat de sistemul xantina/xantin-oxidaza,
fotoreducerea flavinelor sau cascada respiratorie din celulele inflamatorii determina
aberatii cromozomiale;
2) starile prooxidante moduleaza expresia genelor legate de cresterea si diferentierea
celulara;
3) generarea extracelulara a anionului superoxid poate activa proto-oncogenele si
induce mutatii la nivelul locusurilor supresoare a tumorilor, prin fragmentarea si
modificarile secventei ADN.
Recent, Duell & colab. (1995)[16] au indus un efect clastogen prin SRO generate
extracelular, demonstrand ca speciile mai stabile, produse de sistemul xantina/xantin-
oxidaza, sint responsabile pentru efectut clastogen. Peroxidul de hidrogen este cel mai
stabil produs al reducerii oxigenului si singurul capabil sa traverseze membranele si sa
penetreze nestingherit in celule. Ipoteza proprietatilor clastogene ale acestei SRO este
sustinuta si de constatarea autorilor amintiti ca SOD nu protejeaza cromozomii deefectul clastogen, ci .mai degraba accentueaza alterarile lor. In schimb, prevenirea
clastogenezei poate fi realizata cu CAT, inhibitor specific al peroxidului de hidrogen.
Nici peroxidul de hidrogen nu pare sa fie direct raspunzator de efectul clastogen,
deoarece se stie ca este prea putin reactiv in solutii apoase, ca sa produca fragmentarea
24
7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer
http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 25/44
ADN [3, Hoffman & colab., 1984]. Asa s-a dedus ca efectul clastogen direct este
realizat de un produs final al reducerii oxigenului molecular mult mai activ decit
superoxid-anionul si peroxidul de hidrogen, anume anionul hidroxil..
Ionii de fier si cupru, la care se adauga mai recent cromul si cobaltul [3, Goldstein &
colab., 1993], sint "reactivi Fenton", presupusi a fi asociati cu ADN pentru a cataliza
reducerea peroxidului de hidrogen in hidroxi-anion. Dovada este efectul anticlastogen al
unui antioxidant (sodium format), epurator specific al anionului hidroxil. În fine, efectul
clastogen poafie fi produs de compusi oxidanti ai anionului hidroxil, cum este Cu-OH-.
Provenienta anionului hidroxil poate sa fie diferita, o contributie importanta avind
complexele Fe-ADN, dar si Cu-ADN [17, Czapski si Goldsiein,1987].
Diminuarea numarului mutatiilor in celulele somatice poate reduce frecventa
cancerului. Un aspect important al antimutagenezei este studiul anticlastogenilor. În cazulin care se admite ca SRO sint implicati in clastogeneza, antioxidantii ar fi anticlastogeni
si implicit anticarcinageni eficienti.
In uitimii ani s-a atras atentia asupra mecanismelor de actiune indirecte prin care SRO
pot induce efecte genatoxice: formarea produsului secundar, numit factor clastogen, care
perpetueaza procesul fragmentarii cromozomiale.
Factorul clastogen (CF) a fost descris prima data de radiobiologi, ca un produs al
iradierii corporale totale. Autorii japonezi insista asupra longevitatii efectului clastogen al plasmei: pina la 31 ani dupa expunerea la explozia atomica din Japonia. Recent, grupul
sotilor Emerit (1994) a studiat plasma copiilor din zona Cernobil 2 si au gasit ca aproape
3/4 din acestia aveau CF in plasma.
CF poate fi produs prin iradierea singelui in vitro. Este interesant de semnalat ca
efectul clastogen al plasmei din singele iradiat cu 400 razi nu a fost diferit de acela
produs de 5000 razi. Doza minima producatoare de CF este 50 razi.
CF este un produs celular doar al leucocitelar mononucleare. Formarea CF si efectul
clastogen al CF preformat sint prevenite de SOD, indicind implicarea anionului superoxid
[15].
Efectele genotoxice ale CF sint: aberatii cromazomiale, fragmentarea ADN si mutatii
genice. Aceste actiuni au fost demonstrate atit asupra limfocitelor, cit si fibroblastilor,
celulelor endoteliale, mezoteliale s.a. CF este un amestec de componenti. Celulele in
25
7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer
http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 26/44
cultura, tratate cu CF, elibereaza peroxid de hidrogen, ca urmare a proprietatilor sale de
stimulare a formarii anionului superoxid. Pe de alta parte, formarea CF este legata de
lipoperoxidarea membranelor celulare.
Componentii CF sint de origine diferita. Inozin-di- si tri-fosfatul (IDP, ITP) continuti
in CF, au proprietati clastogene, reprezentind nucleotidele raspunzatoare de leziunile
cromozomiale din sclerodermie (Auclair & colab., 1990). TNFά este un component al CF
la bolnavii HIV+, dar se presupune existenta doar a unui fragment activ al acestei
citokine, deoarece molecula intreaga are o greutate de 17 kD in timp ce CF are doar 10
kD.
Efectul anticlastogen exercitat constant de SOD fata de CF preformat sugereaza ca
anionul superoxid este implicat neindoielnic in generarea CF. Pe de alta parte, CF
stimuleaza producerea anionului superoxid de catre neutrofile si monocite [3, Emerit,1990]. ITP amorseaza neutrofilul pentru producerea anionului superoxid prin cresterea
calciului intracelular, ceea ce
duce la activarea enzimelor lizozomale, iar leziunile cromozomiale sint induse prin
actiunea nucleazelor.
TNFά este cunoscut ca stimulator al SRO, dupa cum acestea amplifica productia
TNFά de catre macrofage [3, Pogrebniac & colab., 1990]. In fine, efectul genotoxic este
exercitat de un component de degradare al metabolismului acidului arahidonic, gasit in preparatele de CF: aldehida 4-hidroxinonenal. Ea produce mutatii cromozomiale la
concentratii micromolare, prin inactivarea gruparilor functionale SH ale ADN-
polimerazei si formarea de compusi cu tiolii celulari GSH si cisteina.
1 2.4 Aspecte clinice ale stresului oxidativ al ADN in cancer
2
Mediul ambiant natural ne supune la numeroase noxe, chiar dacă sint imperceptibile.O pondere importantă a actiunii acestora este reprezentată de "agresivitatea oxidativa".
Alimentele, de exemplu, contin carcinogeni, mutageni teratogeni si clastogeni [3, Ames
& colab., 1990]. Noi consumam zilnic aproximativ 1,5g de toxine provenite din plante, la
care se adauga produsii de piroliză, furnizati prn prelucrarea termica (gatit) şi substante
26
7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer
http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 27/44
chimice produse in timpul afumării sau altor metode de prezervare a alimentelor. Multe
dintre acestea sint agenti mutageni, dovediti experimental.
Asa cum aflrrna recent Collins & colab. (1994), desi pastrarea integritatii genetice
este crucială, ADN nu este o molecula cu adevarat stabila. Mai precis, ea este supusa
instabilitatii, cum spune Lindhal (1993), chiar in structura ei primară. Modificările pot
apare spontan si alterarile lui sa fie produse de factori ai mediului inconjurator, in
particular radiatii si substante chimice care actioneaza insesizabil ca mutageni. In plus,
alterarea ADN rezulta in urma productiei endogene permanente de SRO, rezultate din
respiratia celulara. Radicalul hidroxil pare cel mai agresiv şi este generat din peroxizi cu
ajutorul unor ioni metalici (Fe, Cu+).
27
7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer
http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 28/44
Capitolul 3.
Metode dedetrminare a radicalilor liberi
Una din cauzele nivelului relative scazut de cunostiinte in acest domeniu este lipsa
unor metode adecvate de studio.totusi exista o serie de metode, directe sau indirecte,
utilizabile pentru sisteme simple de reactii.
3.1 Metode directe
Metodele directe, dificile ca atrare,deoarece RL in timpul reactiei au viata extreme de
scurta. Cauta sa inregistreze chiar RL aparuti in cursul unei reactii si cuprind:
• Rezonanta paramagnetica electronica de spin( RPES ) cu diferite variante:
• Flash fotoliza
• Puls radioliza [18]
Datorita caracterului lor foarte specializat,voi prezenta sumar doar tehnica rezonantei
paramagnetice de spin.
RL prezinta un paramagnetism caracterizat prin prezenta unui ansamblu de
dipoli magnetici elementary, intre care nu exista interactiune puternica. RPES consta
deci in studiul tranzitiilor induse sub actiunea unui camp magnetic exterior de o
anumita frecventa de rezonanta.Tehnica RPES se poate aplica in urmatoarele situatii:
- atomi sau molecule cu numar redus de electroni,
- molecule cu numar par de electroni in stari de multiplicare
- RL stabili
- Electroni impair si RL produsi in substante sau chiar tesuturi supuse
actiunii radiatiilor,caldurii etc
- metaleleor paramagnetice, datorita electronilor de conductibilitate- donori si cceptori de electroni prezenti in semiconductori
Printre multele rezultate, adesea spectaculoase se numara si semnalele RPES
obtinute in probe din tesuturi canceroase. S-a observat ca, cu cat activitatea metabolica a
unui tesut este mai intensa cu atat semnalele RPES sunt mai inalte. [19]
28
7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer
http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 29/44
3.2 Metode indirecte:
Urmaresc dozarea in lichidele biologice a efectelor agresive ale RL , prin unii compusi
moleculari: - produsi conjugati (peroxizi)
- malondialdehida
- derivati tisulari ai hidroperoxizilor (lipoperoxizi)
- hidrocarburi.
Practic, metodele folosite sunt:
• Spectrofotometria de absorbtie (la 233 nm)este cea mai veche metoda si a
fost aplicata cu success din anii 50, in studii devenite clasice asupra cineticii si
mecanismelor de actiune ale peroxidazei si flavinenzimelor. [20]
• Chemiluminescenta masurarea emisiei de lumina, emisie datorata energiei
RL capabila sa produca excitari electronice , fie prin radicali primary sau prin formele
active ale oxigenului. [19]
• Cromatografia in faza gazoasa
• Spectrofluorometria
• Fluorescenta
• Colorimetrica, reactia ac tiobarbituric.[‘]
29
7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer
http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 30/44
Scop
Studiul mecanismelor intime de declansare a procesului de carcinogeneza in prezenta unui stress oxidative crescut, au ca scop stoparea si prevenirea acestiu agent
etiologic. Astel s-au initiat numerose studii si experimente practice,incercandu-se
descoperirea unor agent ice ar putea impiedica transformarea oncogena.
Se discuta din ce in ce mai mult in lumea medicala despre rolul vit D in
tratamentul cancerului.
Vitamina D Stresul oxidativ
30
7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer
http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 31/44
Capitolul 4
Cancerul si vit D
4.1 Teorii privind deficitul de vit D si aparitia cancerului
Aceasta vitamina trebuie considerata ca principalul adjuvant in efortul de a tine sub control
deficientele imunitare si cancerul, prin intarirea capacitatii de actiune a genei antitumorale p53.
Desi nu se stie cu precizie cum anume lucreaza vitamina D in organism, cercetarile au pus in
evidenta faptul ca ea reduce neindoielnic riscul imbolnavirii de cancer.
● Exista o teorie, potrivit careia una din formele vitaminei distruge efectiv mutatiile
maligne, ceea ce ar insemna ca ea este si un fel de otrava pentru potentialele celule canceroase.
● O a doua teorie afirma ca vitamina D, sustine activitatea genei p53, astfel incat
celulele canceroase pot fi depistate si eliminate rapid .
Pentru a-si sintetiza vitamina D, corpul are nevoie de expunere la lumina solara. Cu 10-20
de minute petrecute zilnic in aer liber se obtin valori rezonabile. Totusi, ponderea majoritara in
aportul de vitamina D revine alimentatiei. Unele specii de pesti, cum ar fi heringul, ca si laptele si
sucul de portocale o contin in cantitati apreciabile.
In principiu, sistemul imunitar ne apara de cancer si de regula, isi indeplineste
misiunea cat se poate de bine. Ideal vorbind, el este apt sa descopere si sa nimiceasca
toate celulele anormale. El identifica intrusii cu ajutorul unei gene al carei cod se gaseste
in oricare dintre celule, cu exceptia globulelor rosii. Aceasta gena antitumorala, numita
p53 citeste codul tuturor genelor pentru a le determina tipul. Gena p53 are rolul de a
indemna sistemul imunitar sa elimine celulele modificate.
31
7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer
http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 32/44
4.2. Cancerul si dieta
Legatura dintre dieta si aparitia cancerului este un capitol mult studiat in zilele
noastre si destul de controversat. Multe experimente au urmarit asocierea intre dieta si
diferite cancere cum ar fi: cancerul de san, de prostata si colorectal. Cea mai convingatoare
asociere este relatia inversa dintre consumul de fructe, vegetale si aparitia anumitor tipuri
de cancere. S-a facut in aceste studii comparatie intre persoanele care consuma fructe si
vegetale si cele care nu consuma si s-a aratat ca cele din urma au o incidenta crescuta in
aparitia neoplasmelor. Cele mai multe studii au aratat ca un consum inadecvat de fructe si
legume duce la un risc de doua ori mai mare de aparitie a oricarui tip de cancer.
Mecanismele de actiune a micronutrientelor din dieta este complex si inca nu este
total inteles. Micronutrientii pot functiona ca antioxidanti, antimitogeni, antimutageni.
Datorita cercetarilor facute de catre epidemiologi si de catre oamenii de stiinta asupra
factorilor care sunt implicati in relatia dieta –cancer, incluzand interactiunea dintre gene si
mediul inconjurator, ar trebui sa inceapa sa se inteleaga complexitatea relatiei dintre dietasi cancer.
Stabilind aceasta legatura intre micronutriente, distrugerile care au loc la nivelul
ADN-ului si cancer, aceasta este o arie importanta a cercetarilor care se fac in legatura cu
dieta si cancerul, dar ne duce catre o solutie optima si necostisitoare. Ajugem la concluzia
ca daca avem o dieta corespunzatoare se reduce incidenta de aparitie a cancerului, dar de
asemenea avem si alte beneficii asupra starii de sanatate si daca suplimentam dieta noastra
cu vitamine si minerale nu avem decat de castig.
Deoarece este foarte dificil de a determina nivelele de micronutriente pe care le
consuma o anumita persoana, cea mai directa abordare este de a urmari efectele
nutrientilor, prin suplimentarea dietei cu miconutriente la un grup de persoane. S-au luat in
calcul persoanele la care din punct de vedere clinic si metabolic s-au evidentiat diferite
afectiuni. Preexistenta unor anumite alterari genetice commune la un anumit esantion este
32
7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer
http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 33/44
de o mai mare valoare decat un studiu epidemiologic intr-ul grup prea mare de persoane cu
genotipuri diferite. Studiile care sa evidentieze distrugeri cromozomilale sau alterari la
nivelul ADN-ului, la un numar mic de persoane care au consumat putine fructe si legume
inainte si dupa suplimentare, par a fi cea mai de succes abordare.
4.2.1 Cancerul de san si vit D
Studii internationale facute prin comparatie au aratat o legatura intre dieta, lapte
si mortalitatea datorita cancerului de san. Insa studii mai recente au demonstrat inversa
asociere intre cancer si lapte. In alte studii s-au gasit diferite asocieri intre lapte si
cancerul de san, insa depinzand de tipul de lapte folosit. Anumite componente
componente din lapte pot fi considerate anticancerigene, printre acestea fiind incluse
calciul si vitamina D, iar unele studii evidentiaza efectul benefic{protectiv} pe care il au
calciul si vitamina D asupra cancerului de colon.
Cu privire la cancerul de san, calciul reduce proliferarea celulelor grasoase prin
mentinerea unei concentratii intracelulare de calciu. Vitamina D moduleaza metabolismul
calciului dar are si actiune antiproliferativa calciu-independenta. Unii sugereaza ca doar
vitamina D, nu si calciul, inhiba geneza tumorilor mamare, insa s-au gasit si efectele
calciului in unele studii efectuate pe soareci. “ Vitamina D poate incetini extinderea cancerului la san ” este concluzia unui
studiu realizat de o echipa de cercetatori din Marea Britanie si publicat in Journal of
Clinical Pathology.
Cercetatorii au descoperit ca pacientele cu forme incipiente de cancer prezentau
in organism nivele mai ridicate de vitamina D fata de femeile cu o forma mai avansata de
cancer. Expertii au masurat concentratia de vitamina D din mostrele de sange prelevate
de la 279 de femei diagnosticate cu cancer la san, 204 dintre voluntare se aflau in stadiul
incipient al acestei boli.
Vitamina D este produsa de corp in momentul in care razele solare ating pielea.
Laptele, pestele gras, ouale si ficatul sunt si ele surse de vitamina D. Testele de laborator
au demonstrat, de asemenea, ca vitamina D poate impiedica celulele canceroase sa se
inmulteasca. Desi cercetatorii nu au descoperit inca daca nivelul scazut de vitamina D din
33
7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer
http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 34/44
corp este o cauza sau o consecinta a cancerului, studiul lor sugereaza ca aceasta maladie
poate fi incetinita prin administrarea acestei vitamine. In prezent, cancerul la san este
tratat cu ajutorul chirurgiei si radioterapiei, al chimioterapiei si tratamentelor hormonale
sau al unei combinatii dintre acestea, in functie de stadiul maladiei.
Un alt studiu realizat de către cercetătorii de la Institutul de Cercetare Samuel
Lunenfield al Spitalului „Mount Sinai” din Toronto sugerează că vitamina „razelor de
soare” ar putea juca un rol major în reducerea riscului pentru cancerul mamar. Datele
studiului au arătat un beneficiu maxim în acest sens la femeile care au consumat doze mai
mari de vitamina D la vârste tinere. Din interviul realizat cu 567 de paciente diagnosticate
cu cancer de sân şi cu 1 135 de femei fără această boală reiese că femeile care au au avut
o meserie care necesita sau permitea sa stea mai mult timp în aer liber, precum şi cele
care au consumat cantităţi mai mari de ulei din ficat de peşte (cod) sau au băut mai multălapte au prezentat un risc mai redus pentru cancerul mamar.
Petrecerea unui timp mai îndelungat în aer liber între vârsta de 10 -19 ani a însemnat
o reducere a riscului de cancer cu 40%, cercetătorii interpretând aceast beneficiu pe
seama expunerii din timp la razele de soare. În ceea ce priveşte influenţa factorilor
alimentari în dezvoltarea cancerelor s-a observat o reducere cub 25% a riscului la femeile
care au consumat ulei din ficat de peşte la vârsta de 10-19 ani sau au băut cel puţin 9 căni
de lapte săptămânal între vârstele de 10-29 de ani (reducere cu 35% a riscului).Cercetatorii au dovedit faptul ca o dieta bogata in vitamina D poate ajuta femeile in
lupta lor impotriva cancerului de san.
4.2.2 Cancerul de prostata si vitamina D
Cancerul de prostata este cea mai frecventa forma de cancer la barbati. De
marimea unei nuci, prostata este situata la intersectia vezicii urinare cu uretra. Daca o
femeie care descopera un nodul la sân se gândeste imediat la cancer mamar, un barbat
care începe sa urineze tot mai des noaptea si caruia medicul îi spune ca are prostata
marita se teme de cancer al acestei glande.
34
7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer
http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 35/44
Specialistii de la American Institute for Cancer Research estimeaza ca peste
30% din toate cancerele sunt legate de dieta. Organizatia Mondiala a Sanatatii , într-un
raport epocal publicat la sfârsitul anilor '80 intitulat Dieta, nutritie si prevenirea bolilor
cronice merge chiar mai departe si afirma ca între 35 si 60% din toate formele decancer (si exista peste 100) sunt legate de greseli în alimentatie
Vitamina D pare sa aiba un efect anti-tumoral fata de cancerul de prostata. Date
extrase dintr-un studiu asupra unui mare numar de lucratori sanitari (peste 47.000 de
barbati) au aratat ca vitamina D (si consumul de fructe) protejeaza intr-o buna masura
impotriva cancerul de prostata.
4.2.3 Cancerul colorectal si vitamina D
Cancerul colorectal este a doua cauza de deces prin cancer in SUA si Europa. In
ultimii ani numarul cazurilor de cancer colorectal a scazut usor la fel ca si numarul
deceselor datorate acestui tip de tumora. Riscul de a dezvolta cancer colorectal creste
dupa varsta de 40 de ani.
Profilaxia
Prin diferite studii s-a aratat ca dieta si stilul de viata au un rol foarte important in
dezvoltarea acestui tip de cancer. Se pare ca dieta necorespunazatoare este asociata cu
aparitia cancerului colorectal. Persoanele care au o dieta bogata in grasimi (in special
animale), proteine, continut caloric mare, alcool si carne (atat carne rosie cat si alba),
precum si o dieta saraca in calciu si folati sunt predispuse sa dezvolte neoplasm
colorectal. O dieta cu un continut scazut in vitamina D poate de asemenea sa creasca
riscul aparitiei cancerului colorectal. Un studiu recent a evidentiat faptul ca o dieta saraca
in lipide si bogata in fibre alimentare, fructe si legume nu reduce riscul recurentei
cancerului colorectal pe o perioada de 3-4 ani de la terminarea tratamentului initial. De
asemenea o dieta bogata in grasimi saturate asociata cu un stil de viata sedentar poate
creste de asemenea riscul aparitiei cancerului colorectal. Exista diferite dovezi ca fumatul
este asociat cu aparitia neoplasmului colorectal.Altele sunt:medicatia antiinflamatoare
35
7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer
http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 36/44
nesteroidiene,excizia polipilor intestinali,tratamentul hormonal feminin{Utilizarea
produselor hormonale la femeile aflate in menopauza este asociata cu reducerea riscului
de aparitie a cancerului de colon dar nu si a cancerului rectal.
4.2.4 Alte tipuri de cancere
Cancerul pancreatic
Se cunoaste faptul ca vitamina D are un efect protector impotriva cancerului
colorectal si al cancerului de san. Conform unui studiu realizat de cercetatorii de la
universitatile Northwestern si Harvard, vitamina D reduce aproape la jumatate si
riscul de cancer pancreatic. Administrarea a 450 de unitati internationale de vitamina
D a determinat scaderea riscului de cancer pancreatic cu 43%. Dozele superioare nu
au determinat cresterea beneficiului, insa cantitatile mai mici au fost corelate cu un
beneficiu net inferior. Astfel, o doza de 150-300 UI pe zi a scazut riscul de cancer
pancreatic cu doar 22%. Cercetatorii au ajuns la aceste rezultate pe baza a doua studii
preexistente, dintre care unul includea mai mult de 46 000 de barbati, iar celalalt, mai
mult de 75 000 de femei.
36
7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer
http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 37/44
Capitolul 5
Cancerul de cap si gat
37
7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer
http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 38/44
38
7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer
http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 39/44
39
7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer
http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 40/44
Concluzii
In timp ce marea majoritate a americanilor apeleaza la diferite produse dermatologice
pentru a evita expunerea la soare si in acelasi timp pentru a se feri de aparitia cancerului
de piele prin expunere prelungita la soare , se dezvolta o alta problema de sanatate-o
deficienta de vitamina D.
Se stie despre aceasta vitamina ca este foarte importanta in dezvoltarea oaselor si
dintilor,de un rol important il are in preventia aparitiei ostoporozei.Dupa mai multe studii
s-a ajuns la concluzia ca deficitul de vitamina D este incriminat in aparitia diabetului
zaharat de tip 1, de asemenea in aparitia durerilor osoase si musculare si probabil,un lucru
mult mai infricosator, in aparitia cancerului de san , colon, prostate,ovare, esofag si al
sistemului limfatic.
Rolul vitaminei D asupra oaselor este bine cunoscut si i se da o foarte mare atentie
insa este bine de stiut ca aproape toate celulele din organism au receptori pentru vitamina
D activate.Astfel fara suficienta vitamina D ,celulele se pot multiplica foarte repede si pot
promova aparitia tumorilor.
Cum vitamina D este sintetizata prin exunerea la razele ultraviolete evitarea expunerii
la soare nu este o buna strategie in preventia aparitiei cancerelor.Cand vremea ne permiteeste indicat sa satam la soare macar 10-15 minute fara insa a folosi creme de protectie.
40
7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer
http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 41/44
41
7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer
http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 42/44
42
7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer
http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 43/44
43
7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer
http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 44/44