REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Kandizol 50 mg capsule

Kandizol 150 mg capsule

2. COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV

Fiecare capsul conine fluconazol 50 mg. Excipient cu efect cunoscut: fiecare capsul conine 49,050 mg lactoz monohidrat.

Fiecare capsul conine fluconazol 150 mg. Excipient cu efect cunoscut: fiecare capsul conine 146,150 mg lactoz monohidrat.

Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct.6.1

3. FORMA FARMACEUTIC

Capsule. Capsula de 50 mg: fr gust i miros, corp alb opac i capac albastru, gelatinoas tare

nr.3, conine pulbere alba omogen.

Capsula de 150 mg: corp alb opac i capac roz, capsul gelatinoas tare nr.1.

4. DATE CLINICE 4.1 Indicaii terapeutice

Kandizol este indicat n urmtoarele infecii fungice (vezi 5.1).

Kandizol este indicat la aduli pentru tratamentul:

meningitei criptococice (vezi pct. 4.4);

coccidiodomicozei (vezi pct. 4.4);

candidozei invazive;

candidozei mucoaselor, inclusiv candidozei orofaringiene, esofagiene, candiduriei i

candidozei cronice cutaneomucoase; candidozei cronice orale atrofice (stomatitei datorate protezei dentare) dac igiena

dentar sau tratamentul local sunt insuficiente;

candidozei genitale, acute sau recurente, cnd tratamentul local nu este indicat;

balanitei candidozice cnd tratamentul local nu este indicat;

dermatomicozelor incluznd tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor i

infecii cutanate cu Candida, cnd este indicat tratamentul sistemic; tinea unguinium (onicomicoz) cnd alte medicamente nu sunt considerate potrivite.

Kandizol este indicat la aduli pentru prevenirea:

recidivelor meningitei criptococice la pacienii cu risc mare de reapariie;

recidivelor candidozei orofaringiene sau esofagiene la pacienii cu SIDA, care prezint

risc crescut de recdere;

reducerea incidenei candidozei vaginale recurente (cu minimum 4 episoade pe an);

profilaxia infeciilor cu Candida la pacienii cu neutropenie prelungit (precum pacienii

cu neoplazii hematologice aflai n tratament cu medicamente chimioterapice sau

pacienii cu transplant de celule stem hematopoietice (vezi pct. 5.1)).

Kandizol este indicat la nou-nscui la termen, sugari, copii mici, copii i adolesceni cu vrsta cuprins ntre 0 i 17 ani:

Kandizol este utilizat n tratamentul candidozei mucoaselor (orofaringian, esofagian), candidozei invazive, meningitei criptococice i pentru profilaxia infeciilor candidozice la

pacienii imunodeprimai. Kandizol poate fi utilizat ca tratament de meninere pentru

prevenirea recidivelor meningitei criptococice la copiii care prezint risc crescut de recdere (vezi pct. 4.4).

Tratamentul poate fi instituit nainte de a afla rezultatul culturilor sau al altor analize de

laborator; totui, odat ce aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfecios va fi ajustat corespunztor.

Trebuie luate n considerare recomandrile ghidurilor oficiale cu privire la utilizarea adecvat a medicamentelor antimicotice.

4.2 Doze i mod de administrare Doze

Doza de fluconazol trebuie stabilit n funcie de natura i severitatea infeciei fungice.

Tratamentul infeciilor care necesit administrarea unor doze multiple trebuie continuat,

pn n momentul n care parametrii clinici sau rezultatele investigaiilor de laborator demonstreaz faptul c infecia fungic activ a fost oprit. O perioad de tratament

insuficient poate duce la recidiva infeciei active.

Aduli

Indicaii Doze Durata

tratamentului

Criptococoz Tratamentul meningitei criptococice

Doza de ncrcare:400mg

n ziua 1

Doza ulterioar:

200mg-400mg

zilnic

De obicei, cel puin 6-8 sptmni.

n infeciile ce pot pune viaa n pericol,

doza zilnic poate fi

crescut la 800mg.

Tratament de ntreinere pentru

prevenirea recderilor

n meningit criptococic la pacienii

cu risc crescut de

recdere.

200mg zilnic Termen nedefinit, utiliznd doza zilnic

de 200mg.

Coccidiodomicoz 200mg 400mg 11 luni pn la 24 luni sau mai mult, n

dependen de

pacient. Doza de 800mg poate fi

administrat n

anumite infecii, n

special afeciunile meningiene.

Candidoza

invaziv

Doza de

ncrcare:800mg

n ziua 1

Doza ulterioar:

400mg zilnic

n general, durata

recomandat este de

2 sptmni, dup primul rezultat

negativ al culturilor

de singe i dup dispariia

simptomelor de

candidemie.

Tratamentul candidozei

mucoaselor

Candidoza orofaringian

Doza de ncrcare:200mg

- 400mg n ziua 1

Doza ulterioar:

100mg 200mg

zilnic

7-21 zile (pn la remisia candidozei

orofaringiene)

Perioade mai

ndelungate se

atribuie pacienilor cu

imunitatea sever compromis

Candidoza esofagian Doza de

ncrcare:200mg - 400mg n ziua 1

Doza ulterioar:

100mg 200mg zilnic

14-30 zile (pn la

remisia candidozei esofagiene)

Perioade mai

ndelungate se atribuie pacienilor cu

imunitatea sever

compromis

Candidurie 200mg-400mg

zilnic

7-21 zile. Perioade

mai ndelungate se

atribuie pacienilor cu

imunitatea sever compromis

Candidoz cronic

atrofic

50mg zilnic 14 zile

Candidoz cronic cutaneomucoas

50 mg 100 mg zilnic

Maximum 28 zile. Tratamentul poate fi

prelungit n funcie de

severitatea infeciei ct i de deprimarea

imunitar i infecia.

Prevenirea

recidivelor candidozei

mucoaselor la

Candidoza

orofaringian

100 mg - 200 mg

pe zi sau 200 mg de 3 ori pe

sptmn

Nelimitat la pacienii

cu deprimare imunitar cronic

pacienii cu

SIDA, care

prezint risc crescut de

recdere

Candidoza esofagian 100 mg - 200 mg

pe zi sau 200 mg

de 3 ori pe sptmn

Nelimitat la pacienii

cu deprimare

imunitar cronic

Candidoza

genital

Candidoza genital

acut Balanita candidozic

150 mg Doz unic

Tratamentul i

profilaxia candidozei

vaginale recurente (4 sau mai multe

episoade pe an)

150 mg din 3 n 3

zile, n total 3

doze (ziua 1, 4, i 7) urmate de o

doz sptmnal

de ntreinere de

150 mg

Doz de ntreinere: 6

luni.

Dermatomicoze tinea pedis

tinea corporis tinea cruris

Infecii cu Candida

150mg o data pe

sptmn sau 50mg zilnic

2-4 sptmni, tinea

pedis poate necesita tratament de pn la

6 sptmni

tinea versicolor 300mg 400mg o data n sptmn

1-3 sptmni

50mg o dat n zi 2-4 sptmni

tinea unguium

(onicomicoz)

150 mg o dat pe

sptmn

Tratamentul trebuie

continuat pn cnd unghia infectat este

nlocuit (pn cnd

crete unghia

neinfectat). Creterea unghiilor de

la mini i de la

picioare are loc n mod normal n 3 pn

la 6 luni, respectiv, n

6 pn la 12 luni. Totui, viteza de

cretere poate varia

mult interindividual i

n funcie de vrst. Dup succesul

tratamentului n

infeciile cronice de lung durat, este

posibil ca uneori

unghiile s rmn desfigurate

Profilaxia

infeciilor cu

Candida la pacienii cu

neutropenie

prelungit

200mg-400mg Tratamentul trebuie

nceput la cteva zile

nainte de debutul ateptat al

neutropeniei i

continuat timp de 7

zile dup recuperarea din neutropenie dup

ce numrul

neutrofilelor crete peste 1000 celule pe

mm3

Grupe speciale de pacieni Vrstnici

Dozele se vor ajusta dup funcia renal (vezi pct. Pacieni cu insuficien renal).

Pacieni cu insuficien renal

Nu sunt necesare modificri ale dozelor n cazul tratamentului cu doz unic. La pacienii

cu insuficien renal (inclusiv copii i adolesceni) la care se administreaz doze multiple de fluconazol, poate fi administrat doza iniial de ncrcare de 50 mg pn la 400 mg,

bazat pe doza zilnic recomandat conform indicaiilor terapeutice. Dup aceast doz

iniial de ncrcare, dozele zilnice, conform indicaiilor terapeutice, vor urma indicaiile

din tabel:

Clearance-ul creatininei (ml/min) Procentul din doza recomandat

> 50 100%

50 (pacieni care nu efectueaz dializ) 50%

Pacienii care efectueaz dializ 100% dup fiecare edin de dializ

n cazul pacienilor care efectueaz dializ regulat, se administreaz 100% din doza

recomandat dup fiecare dializ; n zilele n care nu se efectueaz dializ, se

administreaz doze reduse, corespunztoare clearance-ului creatininei.

Pacieni cu insuficien hepatic

Nu sunt disponibile date suficiente privind pacienii cu insuficien hepatic, prin urmare fluconazolul trebuie administrat cu pruden la pacienii cu disfuncie hepatic (vezi pct.

4.4 i pct. 4.8).

Copii i adolesceni La copii i adolesceni nu trebuie depit o doz maxim zilnic de 400 mg.

Similar altor infecii asemntoare la aduli, durata tratamentului este n funcie de rspunsul clinic i micologic. Kandizol se administreaz o dat pe zi.

Pentru copiii cu afeciuni renale, vezi dozele recomandate la pct. Pacieni cu insuficien renal. Farmacocinetica fluconazolului nu a fost studiat la copii i adolesceni cu

insuficien renal (pentru Nou-nscui la termen care, frecvent, prezint imaturitate

renal primar, vezi mai jos).

Sugari, copii mici i copii (cu vrst cuprins ntre 28 de zile i 11 ani)

Indicaii Doze Recomandri

Candidozele mucoaselor Doza iniial: 6 mg/kg Doza

ulterioar: 3 mg/kg pe zi

n prima zi, se poate

administra doza iniial

pentru a atinge mai repede starea de echilibru

Candidoza invaziv

Meningita criptococic

Doza: 6 - 12 mg/kg pe zi n funcie de severitatea

afeciunii

Tratament de meninere pentru prevenirea

recidivelor meningitei

criptococice la copiii care prezint risc crescut de

recdere

Doza: 6 mg/kg pe zi n funcie de severitatea afeciunii

Prevenirea infeciilor cu

Candida la pacienii imunodeprimai

Doza: 3 - 12 mg/kg pe zi n funcie de gradul i

durata neutropeniei induse (a se vedea dozele

recomandate pentru aduli)

Adolesceni (cu vrst cuprins ntre 12 i 17 ani)

n funcie de greutate i dezvoltarea la pubertate, medicul va stabili schema de

administrare corespunztoare (cea pentru aduli sau cea pentru copii). Din datele clinice

s-a observat un clearance mai mare al fluconazolului la copii fa de aduli. Doze de 100, 200 i 400 mg la aduli corespund la doze de 3, 6 i 12 mg/kg la copii i conduc la o

expunere sistemic comparabil.

Sigurana i eficacitatea la copii i adolesceni nu au fost stabilite n indicaia candidoz

genital. Datele privind sigurana disponibile n prezent pentru alte indicaii la copii i

adolesceni sunt prezentate la pct. 4.8. Dac este absolut necesar tratamentul candidozei genitale la adolesceni (cu vrsta cuprins ntre 12 i 17 ani), trebuie utilizate aceleai

doze ca n cazul adulilor.

Nou-nscui la termen (0 pn la 27 de zile) Fluconazolul se excret mai lent la nou-nscui. Exist un numr mic de date

farmacocinetice care susin aceast posologie la nou-nscuii la termen (vezi pct. 5.2)

Grup de vrst Doza Recomandri

Nou-nscui la termen (0

pn la 14 zile)

Doza administrat este

aceeai ca n cazul sugarilor,

copiilor mici i copiilor, n mg/kg, la fiecare 72 de ore

Nu trebuie depit doza

maxim de 12 mg/kg la

fiecare 72 de ore

Nou-nscui la termen (15

pn la 27 de zile)

Doza administrat este

aceeai ca n cazul sugarilor,

copiilor mici i copiilor, n mg/kg, la fiecare 48 de ore

Nu trebuie depit doza

maxim de 12 mg/kg la

fiecare 48 de ore

Mod de administrare Capsulele trebuie nghiite ntregi i independent de momentul meselor.

4.3 Contraindicaii

Hipersensibilitate la substana activ, la ali compui azolici nrudii sau la oricare dintre

excipienii medicamentului (vezi pct. 6.1).

Este contraindicat administrarea concomitent de terfenadin la pacienii care sunt n

tratament cu Kandizol n doze multiple de 400 mg pe zi sau mai mari, pe baza

rezultatelor unui studiu de interaciuni medicamentoase n care s-au folosit doze multiple. Este contraindicat administrarea concomitent a altor medicamente care prelungesc

intervalul QT i care sunt metabolizate pe calea izoenzimei CYP 3A4 a citocromului P450,

precum cisaprid, astemizol, pimozid, chinidin i eritromicin la pacienii aflai n

tratament cu fluconazol (vezi pct. 4.4 i pct. 4.5).

4.4 Atenionri i precauii speciale pentru utilizare

Tinea capitis S-au efectuat studii privind utilizarea fluconazolului pentru tratamentul tinea capitis la

copii. S-a demonstrat c nu este superior griseofulvinei iar rata global de succes a fost

mai mic de 20%. Prin urmare, Kandizol nu trebuie utilizat pentru tratamentul tinea capitis.

Criptococoza

Datele disponibile referitoare la eficacitatea fluconazolului n tratamentul criptococozei cu alte localizri (de exemplu criptococoz pulmonar i cutanat) sunt limitate i nu se

poate face nici o recomandare privind doza.

Micoze endemice profunde

Datele disponibile referitoare la eficacitatea fluconazolului n tratamentul altor forme de

micoze endemice, precum paracoccidioidomicoza, sporotricoza limfocutanat i

histoplasmoza sunt limitate i nu se poate face nici o recomandare privind doza.

Aparatul renal

Kandizol trebuie administrat cu precauie la pacienii cu disfuncie renal (vezi pct. 4.2).

Sistemul hepato-biliar

Kandizol trebuie administrat cu precauie la pacienii cu disfuncie hepatic. Tratamentul cu fluconazol a fost asociat cu rare cazuri de toxicitate hepatic sever,

uneori letal, n special la pacieni cu afeciuni de fond grave. n aceste cazuri de

hepatotoxicitate asociat tratamentului cu fluconazol, nu s-a observat nicio relaie

evident cu doza zilnic total, cu durata tratamentului, cu sexul sau cu vrsta pacienilor. Hepatotoxicitatea fluconazolului, n general, a fost reversibil la ntreruperea

tratamentului.

Pacienii care prezint valori anormale ale testelor hepatice n timpul tratamentului cu fluconazol trebuie s fie monitorizai atent, pentru a se observa eventuala apariie a unor

afeciuni hepatice mai grave.

Pacientul trebuie informat cu privire la simptomele caracteristice afectrii hepatice grave (astenie sever, anorexie, grea persistent, vrsturi i icter). Administrarea

fluconazolului trebuie ntrerupt imediat i pacientul trebuie s se adreseze medicului.

Aparatul cardio-vascular Tratamentul cu anumii derivai azolici, inclusiv cu fluconazol, a fost asociat cu

prelungirea electrocardiografic a intervalului QT. n cadrul activittii de supraveghere

dup punerea pe pia, au fost raportate foarte rar cazuri de prelungire a intervalului QT

i torsad a vrfurilor la pacieni crora li s-a administrat fluconazol. Aceti pacieni erau

n evidenele medicale cu afeciuni grave, cu factori multipli de risc, precum afeciuni

cardiace organice, dezechilibre electrolitice i medicaie concomitent cu potenial iatrogen.

La pacienii cu astfel de afeciuni predispozante la tulburri de ritm cardiac, se

recomand administrarea cu pruden a medicamentului Kandizol. Este contraindicat administrarea concomitent a altor medicamente care prelungesc intervalul QT i care

sunt metabolizate pe calea izoenzimei CYP 3A4 a citocromului P450 (vezi pct. 4.3 i 4.5).

Halofantrin S-a demonstrat c halofantrina administrat n dozele terapeutice recomandate

prelungete intervalul QTc i este substrat pentru CYP3A4. Prin urmare, nu se recomand

administrarea concomitent de fluconazol i halofantrin (vezi pct. 4.5).

Reacii adverse cutanate

Unii pacieni au dezvoltat rar, n timpul tratamentului cu fluconazol, reacii cutanate exfoliative, cum ar fi sindromul Stevens-Johnson i necroliza epidermic toxic. Pacienii

cu SIDA prezint o tendin mai crescut la reacii cutanate severe la multe

medicamente. Dac apare erupie cutanat tranzitorie atribuit fluconazolului, la un

pacient tratat pentru o infecie fungic superficial, se va ntrerupe tratamentul cu fluconazol. Dac pacienii cu infecii fungice invazive sau sistemice dezvolt erupie

cutanat tranzitorie, vor fi monitorizai cu atenie i n cazul apariiei leziunilor buloase

sau a eritemului polimorf, tratamentul cu fluconazol va fi ntrerupt.

Hipersensibilitate

Au fost raportate cazuri rare de oc anafilactic (vezi pct. 4.3).

Citocromul P450

Fluconazolul este un inhibitor potent al CYP2C9 i un inhibitor moderat al CYP3A4.

Fluconazol este, de asemenea, un inhibitor al CYP2C19. Se recomand monitorizarea pacienilor aflai n tratament cu Kandizol, care sunt tratai concomitent cu medicamente

cu indice terapeutic mic, metabolizate pe calea CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 (vezi pct.

4.5).

Terfenadin

n cazul administrrii concomitente de fluconazol n doze mai mici de 400 mg pe zi i

terfenadin, pacienii trebuie monitorizai atent (vezi pct. 4.3 i pct. 4.5).

Excipieni

Capsulele conin lactoz monohidrat. Pacienii cu afeciuni ereditare rare de intoleran la galactoz, deficit de lactaz (Lapp) sau sindrom de malabsorbie la glucoz-galactoz nu

trebuie s utilizeze acest medicament.

Capsulele de 150 mg conin azorubin (E122). Poate provoca reacii alergice.

4.5 Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune

Administrarea concomitent cu urmtoarele medicamente este contraindicat:

Cisaprid: la pacienii la care s-au administrat concomitent fluconazol i cisaprid au fost raportate cazuri de evenimente cardiace, inclusiv torsada vrfurilor. ntr-un studiu

controlat, administrarea de fluconazol n doz de 200 mg o dat pe zi, concomitent cu

cisaprid n doz de 20 mg de patru ori pe zi a determinat o cretere semnificativ a

concentraiei plasmatice a cisapridei i prelungirea intervalului QTc. Tratamentul

concomitent cu fluconazol i cisaprid este contraindicat (vezi pct. 4.3).

Terfenadin: s-au desfurat studii de interaciune datorit apariiei unor aritmii grave,

secundare prelungirii intervalului QTc la pacieni care erau n tratament cu azoli

antifungici i concomitent utilizau terfenadin. ntr-un studiu n care s-a administrat fluconazol n doz zilnic de 200 mg nu s-a observat prelungirea intervalului QTc. ntr-un

alt studiu n care s-a administrat fluconazol n doze zilnice de 400 mg i 800 mg s-a

demonstrat c administrarea concomitent de terfenadin i fluconazol n doze de 400

mg pe zi sau mai mari, determin creterea semnificativ a concentraiei plasmatice a terfenadinei. Este contraindicat folosirea concomitent de fluconazol, n doze de 400 mg

sau mai mari (vezi pct. 4.3), cu terfenadin. Administrarea concomitent de fluconazol n

doze zilnice mai mici de 400 mg i terfenadin trebuie monitorizat cu atenie.

Astemizol: administrarea concomitent de fluconazol i astemizol poate determina

scderea clearance-ului astemizolului. Creterea concentraiei plasmatice a astemizolului rezultat poate determina prelungirea intervalului QT i apariia, n cazuri rare, a torsadei

vrfurilor. Administrarea concomitent de fluconazol i astemizol este contraindicat

(vezi pct. 4.3).

Pimozid: dei nu s-au desfurat studii in vitro sau in vivo, administrarea concomitent

de fluconazol i pimozid poate determina inhibarea metabolizrii pimozidei. Creterea

concentraiei plasmatice a pimozidei poate determina prelungirea intervalului QT i, n cazuri rare, apariia torsadei vrfurilor. Administrarea concomitent de fluconazol i

pimozid este contraindicat (vezi pct. 4.3).

Chinidin: dei nu s-au desfurat studii in vitro sau in vivo, administrarea concomitent de fluconazol i chinidin poate determina inhibarea metabolizrii chinidinei. Tratamentul

cu chinidin a fost asociat cu prelungirea intervalului QT i, n cazuri rare, cu apariia

torsadei vrfurilor. Administrarea concomitent de fluconazol i chinidin este contraindicat (vezi pct. 4.3).

Eritromicin: administrarea concomitent de fluconazol i eritromicin poate crete riscul apariiei cardiotoxicitii (prelungirea intervalului QT, torsada vrfurilor) i poate conduce

la moarte subit de origine cardiac. Administrarea concomitent de fluconazol i

eritromicin este contraindicat (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitent cu urmtoarele medicamente nu este recomandat:

Halofantrin: fluconazolul poate determina creterea concentraiei plasmatice a

halofantrinei, datorit efectului inhibitor asupra CYP3A4. Administrarea concomitent de fluconazol i halofantrin poate crete riscul apariiei cardiotoxicitii (prelungirea

intervalului QT, torsada vrfurilor) i poate conduce la moarte subit de origine cardiac.

Tratamentul concomitent trebuie evitat (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitent cu urmtoarele medicamente necesit precauie i ajustarea

dozelor:

Efectul altor medicamente asupra fluconazolului Rifampicin: administrarea concomitent de fluconazol i rifampicin a determinat o

scdere cu 25% a ASC i o scdere cu 20% a timpului de njumtire plasmatic ale

fluconazolului. n cazul tratamentului concomitent cu rifampicin, trebuie luat n

considerare creterea dozei de fluconazol. Studii de interaciune au artat c absorbia

fluconazolului nu este afectat clinic semnificativ, n cazul administrrii concomitente cu

alimente, cimetidin, antiacide sau n urma iradierii totale a organismului pentru transplant de mduv hematogen.

Efectul fluconazolului asupra altor medicamente Fluconazolul este un inhibitor potent al izoenzimei 2C9 a citocromului P450 (CYP) i un

inhibitor moderat al CYP3A4. Fluconazolul este, de asemenea, un inhibitor al izoenzimei

CYP2C19. n plus fa de interaciunile observate/studiate menionate mai jos, exist

riscul creterii concentraiei plasmatice a altor compui metabolizai pe calea CYP2C9 i CYP3A4, administrai concomitent cu fluconazolul. Prin urmare, este necesar pruden

n cazul utilizrii acestor asocieri iar pacienii trebuie atent monitorizai. Efectul de

inhibare enzimatic determinat de fluconazol persist 4-5 zile dup ntreruperea tratamentului cu fluconazol datorit timpului lung de njumtire plasmatic al acestuia

(vezi pct. 4.3).

Alfentanil: n timpul tratamentulului concomitent cu fluconazol (400 mg) i alfentanil administrat pe cale intravenoas (20 g/kg) la voluntari sntoi, ASC10 a alfentanilului

a crescut de 2 ori, probabil prin inhibarea CYP3A4. Poate fi necesar ajustarea dozei de alfentanil.

Amitriptilin, nortriptilin: fluconazolul poteneaz efectul amitriptilinei i nortriptilinei. Trebuie luat n considerare determinarea concentraiilor plasmatice ale 5-nortriptilinei

i/sau S-amitriptilinei la nceputul tratamentului concomitent i apoi dup o sptmn.

Poate fi necesar ajustarea dozei de amitriptilin/nortriptilin.

Amfotericin B: administrarea concomitent de fluconazol i amfotericin B la oareci

infectai, cu imunitate normal i deprimat, a determinat: potenarea uoar a efectului

antifungic n cazul infeciilor sistemice cu C. albicans, nicio interaciune n cazul infeciei intracraniene cu Cryptococcus neoformans i antagonizarea aciunii celor dou

medicamente n infecia sistemic cu A. fumigatus. Nu se cunoate semnificaia clinic a

rezultatelor obinute n aceste studii.

Anticoagulante: smilar altor antifungice de tip azolic, dup punerea pe pia a

medicamentului au fost raportate evenimente hemoragice (hematoame, epistaxis,

hemoragii gastrointestinale, hematurie i melen) asociate cu creterea timpului de protrombin, la pacienii la care s-a administrat fluconazol concomitent cu warfarina. n

timpul tratamentului concomitent cu fluconazol i warfarin, timpul de protrombin a

crescut de pn la dou ori, probabil datorit inhibrii metabolizrii warfarinei pe calea CYP2C9. Se recomand monitorizarea atent a timpului de protrombin la pacienii n

tratament cu anticoagulante de tip cumarinic. Poate fi necesar ajustarea dozei de

warfarin.

Benzodiazepine (cu aciune de scurt durat), de exemplu midazolam, triazolam: n urma

administrrii orale de midazolam, fluconazolul a determinat creterea semnificativ a

concentraiilor acestuia i a efectelor sale psihomotorii. Administrarea concomitent de fluconazol n doz de 200 mg i de midazolam n doz de 7,5 mg pe cale oral a

determinat creterea de 3,7 ori a ASC i de 2,2 ori a timpului de njumtire plasmatic

al midazolamului. Administrarea concomitent de fluconazol n doz zilnic de 200 mg i de triazolam n doz de 0,25 mg pe cale oral a determinat creterea de 4,4 ori a ASC i

de 2,3 ori a timpului de njumtire plasmatic al triazolamului. Dac este necesar

tratament concomitent cu benzodiazepine la pacienii tratai cu fluconazol, trebuie luat

n considerare reducerea dozelor de benzodiazepine iar pacienii trebuie atent

supravegheai.

Carbamazepin: fluconazolul inhib metabolizarea carbamazepinei, fiind observat o

cretere cu 30% a concentraiilor serice ale carbamazepinei. Exist riscul apariiei toxicitii carbamazepinei. Poate fi necesar ajustarea dozei de carbamazepin n funcie

de valorile concentraie/efect.

Blocante ale canalelor de calciu: anumite blocante ale canalelor de calciu (nifedipin, isradipin, amlodipin verapamil i felodipin) sunt metabolizate pe calea CYP3A4.

Fluconazolul poate crete expunerea sistemic a blocantelor canalelor de calciu. Este

recomandat monitorizarea frecvent a reaciilor adverse.

Celecoxib: n timpul tratamentului concomitent cu fluconazol (200 mg pe zi) i celecoxib

(200 mg), Cmax i ASC ale celecoxibului au crescut cu 68% i, respectiv, cu 134%. n cazul tratamentului asociat cu fluconazol, poate fi necesar doar jumtate din doza de

celecoxib.

Ciclofosfamid: tratamentul asociat cu ciclofosfamid i fluconazol determin creterea bilirubinei serice i a creatininei serice. Cele dou medicamente pot fi administrare

concomitent dac se acord atenie deosebit riscului de cretere a concentraiilor

bilirubinei serice i a creatininei serice.

Fentanil: a fost raportat un caz letal, posibil datorat unei interaciuni ntre fentanil i

fluconazol. n plus, fluconazolul a determinat ntrzierea semnificativ a eliminarii

fentanilului la voluntari sntoi. Concentraii crescute de fentanil pot determina apariia deprimrii respiratorii. Pacienii trebuie monitorizai atent pentru eventualele simptome

de deprimare respiratorie. Poate fi necesar ajustarea dozei de fentanil.

Inhibitori de HMG CoA reductaz: n cazul administrrii concomitente de fluconazol i

inhibitori de HMG CoA reductaz metabolizai pe calea CYP3A4, precum atorvastatin i

simvastatin sau pe calea CYP2C9, precum fluvastatin, crete riscul apariiei miopatiei i rabdomiolizei. Dac tratamentul concomitent este necesar, trebuie urmrit la pacient

apariia simptomelor de miopatie i rabdomioliz i trebuie monitorizat concentraia de

creatin kinaza. Tratamentul cu inhibitori de HMG CoA reductaz trebuie ntrerupt dac se

observ o cretere semnificativ a creatin kinazei sau dac este diagnosticat sau se suspicioneaz apariia miopatiei/rabdomiolizei.

Medicamente imunosupresoare (de exemplu. ciclosporin, everolimus, sirolimus i tacrolimus)

Ciclosporin: fluconazolul determin creterea semnificativ a concentraiei plasmatice i

a ASC ale ciclosporinei. n timpul tratamentului concomitent cu fluconazol n doz de 200 mg pe zi i ciclosporin (2,7 mg/kg i zi), ASC a ciclosporinei a crescut de 1,8 ori.

Aceast asociere se poate utiliza dac se reduce doza de ciclosporin n funcie de

concentraia plasmatic a ciclosporinei.

Everolimus: dei nu s-au desfurat studii in vivo sau in vitro, fluconazolul poate crete

concentraia plasmatic a everolimusului prin inhibarea CYP3A4.

Sirolimus: fluconazolul crete concentraia plasmatic a sirolimusului, probabil prin

inhibarea metabolizrii sirolimusului pe calea CYP3A4 i glicoproteinei P. Aceast asociere

se poate utiliza dac se ajusteaz doza de sirolimus n funcie de raportul efect/concentraie plasmatic.

Tacrolimus: fluconazolul poate determina creterea cu pn la 5 ori a concentraiei plasmatice a tacrolimusului administrat pe cale oral deoarece inhib metabolizarea

acestuia pe calea CYPA34 la nivel intestinal. Nu au fost observate modificri

farmacocinetice semnificative n cazul administrrii tacrolimusului pe cale intravenoas.

Concentraii plasmatice crescute de tacrolimus au fost asociate cu nefrotoxicitate. Se recomand scderea dozei orale de tacrolimus n funcie de concentraia plasmatic.

Losartan: fluconazolul inhib metabolizarea losartanului la metabolitul su activ (E-31 74), principalul responsabil de blocarea receptorilor angiotensinei II care apare n timpul

tratamentului cu losartan. Se recomand monitorizarea continu a tensiunii arteriale.

Metadon: fluconazolul poate determina creterea concentraiei serice a metadonei.

Poate fi necesar ajustarea dozei de metadon.

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene: administrarea concomitent de fluconazol i flurbiprofen a determinat creterea cu 23%, respectiv cu 81% a Cmax i ASC ale

flurbiprofenului comparativ cu administrarea doar a flurbiprofenului. n mod asemntor,

administrarea concomitent de fluconazol i ibuprofen racemic (400 mg) a determinat creterea cu 15%, respectiv cu 82% a Cmax i ASC ale izomerului activ din punct de

vedere farmacologic [S-(+)-ibuprofen] comparativ cu administrarea doar a ibuprofenului

racemic.

Dei nu s-a studiat n mod specific, fluconazolul poate determina creterea expunerii sistemice a altor AINS metabolizate pe calea CYP2C9 (de exemplu naproxen, lornoxicam,

meloxicam, diclofenac). Este recomandat monitorizarea frecvent a reaciilor adverse i

a toxicitii AINS. Poate fi necesar ajustarea dozelor AINS.

Fenitoin: fluconazolul inhib metabolizarea hepatic a fenitoinei. Administrarea

concomitent repetat de 200 mg fluconazol i 250 mg fenitoin pe cale intravenoas a determinat creterea cu 75% a ASC24 i cu 128% a Cmin ale fenitoinei. n cazul

administrrii concomitente, pentru evitarea intoxicaiei cu fenitoin, trebuie monitorizat

concentraia plasmatic a fenitoinei.

Prednison: a fost raportat cazul unui pacient cu transplant hepatic tratat cu prednison

care a dezvoltat insuficien acut corticosuprarenalian la ntreruperea unui tratament

cu fluconazol cu durat de 3 luni. Oprirea administrrii fluconazolului a determinat, probabil, o cretere a activitii CYP3A4 i creterea metabolizrii prednisonului. La

ntreruperea administrrii fluconazolului, pacienii care urmeaz tratament de lung

durat cu fluconazol i prednison trebuie monitorizai atent pentru apariia semnelor de insuficien corticosuprerenalian.

Rifabutin: fluconazolul crete concentraia plasmatic a rifabutinei, determinnd

creterea ASC a rifabutinei cu pn la 80%. n cazul administrrii concomitente de fluconazol i rifabutin au fost raportate cazuri de uveit. n cazul tratamentului asociat,

trebuie monitorizate simptomele de apariie a toxicitii rifabutinei.

Saquinavir: fluconazolul determin creterea cu aproximativ 50% a ASC i aproximativ

55% a Cmax datorit inhibrii metabolizrii hepatice a saquinavirului pe calea CYP3A4 i

inhibrii glicoproteinei P. Nu s-a studiat interaciunea cu saquinavir/ritonavir, care poate fi mai nsemnat. Poate fi necesar ajustarea dozei de saquinavir.

Sulfonilureice: s-a demonstrat c fluconazolul prelungete timpul de njumtire plasmatic al sulfonilureicelor orale (de exemplu clorpropamid, glibenclamid, glipizid,

tolbutamid) administrate concomitent, la voluntari sntoi. n timpul administrrii

concomitente se recomand monitorizarea frecvent a glicemiei i scderea

corespunztoare a dozei de sulfoniluree.

Teofilin: ntr-un studiu de interaciune placebo-controlat, administrarea a 200 mg

fluconazol timp de 14 zile a avut ca rezultat scderea cu 18% a clearance-ului plasmatic mediu al teofilinei. Pacienii tratai cu doze mari de teofilin sau la care din alte motive

exist un risc crescut de toxicitate la teofilin, trebuie supravegheai pentru a evidenia

semnele de toxicitate n timpul tratamentului concomitent cu fluconazol. Terapia trebuie modificat corespunztor, dac aceste semne apar.

Alcaloizi din Vinca: dei nu exist studii derulate, fluconazolul poate crete concentraia

plasmatic a alcaloizilor din Vinca (de exemplu vincristin i vinblastin) i poate determina apariia neurotoxicitii, posibil prin inhibarea CYP3A4.

Vitamina A: a fost raportat cazul unui pacient care a urmat tratament asociat cu acid all-trans retinoic (o form acid a vitaminei A) i fluconazol i a prezentat reacii adverse la

nivelul SNC sub forma pseudotumorii cerebri, care au disprut dup ntreruperea

tratamentului cu fluconazol. Aceast asociere se poate utiliza dar trebuie avut n vedere

incidena reaciilor adverse la nivelul SNC.

Voriconazol: (inhibitor al CYP2C9 i CYP3A4): administrarea concomitent a

voriconazolului pe cale oral (400 mg la 12 ore n prima zi, urmat de 200 mg la 12 ore timp de 2,5 zile) i a fluconazolului pe cale oral 12 (400 mg pe zi n prima zi, urmat de

200 mg la 24 de ore, timp de 4 zile) la 8 voluntari sntoi de sex masculin a determinat

creterea Cmax i a ASC a voriconazolului cu o medie de 57% (90% I: 20%, 107%), respectiv 79% (90% I: 40%, 128%). Nu au fost stabilite dozele mai mici i/sau

frecvena mai mic a administrrii voriconazolului i fluconazolului care s elimine acest

efect. Se recomand monitorizarea reaciilor adverse asociate voriconazolului dac

voriconazolul se administreaz dup fluconazol.

Zidovudin: fluconazolul determin creterea cu 84% a Cmax, respectiv cu 74% a ASC

ale zidovudinei, datorit unei scderi cu aproximativ 45% a clearance-ului zidovudinei administrat pe cale oral. Tratamentul asociat cu fluconazol a determinat, de asemenea,

prelungirea timpului de njumtire plasmatic al zidovudinei cu aproximativ 128%. n

cazul administrrii concomitente, se recomand monitorizarea pacienilor pentru a observa din timp apariia eventualelor reacii adverse caracteristice zidovudinei. Se poate

lua n considerare reducerea dozei de zidovudin.

Azitromicin: ntr-un studiu deschis, randomizat, ncruciat, triplu ncruciat la 18 subieci sntoi s-a evaluat efectul administrrii unei doze orale unice de 1200 mg azitromicin

asupra farmacocineticii fluconazolului administrat pe cale oral n doz unic de 800 mg,

precum i efectul fluconazolului asupra farmacocineticii azitromicinei. Nu au existat

interaciuni farmacocinetice semnificative ntre fluconazol i azitromicin.

Contraceptive orale: au fost efectuate dou studii de farmacocinetic, n care s-au

administrat un contraceptiv oral combinat concomitent cu doze multiple de fluconazol. Nu

s-au constatat efecte relevante asupra concentraiilor ambilor hormoni n studiul cu 50 mg fluconazol, n timp ce la 200 mg/zi, ASC ale etinilestradiolului i levonorgestrelului au

crescut cu 40%, i respectiv, cu 24%. n concluzie, este puin probabil ca administrri

repetate de fluconazol, n aceste doze, s aib vreun efect asupra eficacitii

contraceptivelor combinate orale.

4.6 Fertilitatea, sarcina i alptarea

Sarcina Datele provenite din utilizarea fluconazolului la mai multe sute de femei gravide n doze standard (200mg/zi) administrate ca doz unic sau doze multiple n timpul primului

trimestru de sarcin, nu au evideniat efecte toxice duntoare asupra ftului.

Au fost raportate anomalii congenitale multiple (incluznd brahicefalie, displazia urechilor, fontanel anterioar gigantic, curbarea femurului i sinostoz radiohumeral)

la sugarii ai cror mame au fost tratate cu fluconazol n doze mari (400-800 mg pe zi),

timp de trei luni sau mai mult, pentru coccidioidomicoze. Legtura dintre aceste anomalii i tratamentul cu fluconazol este neclar.

Studiile la animale au avideniat efecte toxice asupra funciei de reproducere (vezi pct.

5.3).

Folosirea fluconazolului n doze standard i pe termen scurt n timpul sarcinii trebuie evitat, cu excepia cazurilor n care este obligatoriu necesar.

Folosirea fluconazolului n doze mari i/sau pe termen lung n timpul sarcinii trebuie

evitat, cu excepia infeciilor cu potenial letal.

Alptarea

Fluconazolul se excret n laptele matern, atingnd concentraii mai mici dect cele plasmatice. Alptarea poate fi continuat dup administrarea unei doze unice de 200 mg

sau a unei doze mai mici. Alptarea nu este recomandat dup administrarea dozelor

repetate sau a dozelor mari.

Fertilitatea

Fluconazolul nu a afectat fertilitatea obolanilor de sex masculin sau feminin (vezi pct.

5.3).

4.7 Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele fluconazolului asupra capacitii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Pacienii trebuie atenionai asupra faptului c n timpul tratamentului cu Kandizol pot s

apar ameeli sau convulsii (vezi pct. 4.8) i trebuie sftuii s nu conduc vehicule sau s foloseasc utilaje, dac aceste simptome apar.

4.8 Reacii adverse Reaciile adverse cel mai frecvent raportate (>1/10) sunt cefalee, dureri abdominale,

diaree, grea, vrsturi, creterea valorilor serice ale alanil aminotransferazei, aspartat

aminotransferazei, fosfatazei alcaline i erupii cutanate tranzitorii.

Reaciile adverse se vor indica conform clasificrii MedDRA pe aparate, sisteme i organe

i n funcie de frecven, dup cum urmeaz: foarte frecvente (>1/10), frecvente

(>1/100, 1/1000, 1/10000,

facial, alopecie

Tulburri musculo-

scheletice i ale

esutului conjunctiv

Mialgie

Tulburri generale

i la nivelul locului de

administrare

Oboseal, stare

general de ru, astenie, febr

Copii i adolesceni Tipul i incidena reaciilor adverse i modificrile rezultatelor investigaiilor de laborator

nregistrate pe parcursul studiilor clinice la copii i adolesceni sunt comparabile cu cele

observate la aduli.

Raportarea reaciilor adverse suspectate

Raportarea reaciilor adverse suspectate dup autorizarea medicamentului este

important. Aceasta permite monitorizarea n continuare a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionitii din domeniul sntii sunt rugai s raporteze orice reacii

adverse suspectate, prin intermediul sistemului naional de raportare disponibil pe site-ul

oficial al Ageniei Medicamentului i Dispozitivelor Medicale la urmtoarea adres web: www.amed.md sau e-mail:farmacovigilenta@amed.md

4.9 Supradozaj Au existat raportri privind supradozajul cu fluconazol, fiind raportate halucinaii i

comportament paranoid.

n caz de supradozaj, poate fi necesar tratamentul simptomatic (lavaj gastric i

tratament de susinere a funciilor vitale, dac este necesar). Fluconazolul este excretat n proporie mare pe cale urinar; diureza forat crete,

probabil, rata de eliminare. O edin de hemodializ de 3 ore scade concentraia

plasmatic cu aproximativ 50%.

5. PROPRIETI FARMACOLOGICE 5.1 Proprieti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutic: antimicotice de uz sistemic, derivai de triazol; codul ATC:

J02AC01.

Mecanism de aciune

Fluconazolul este un antifungic triazolic. Modul su principal de aciune este reprezentat

de inhibarea 14-demetilrii alfa-lanosterolului mediat de citocromul P 450 din fungi, o etap esenial n biosinteza ergosterolului fungic. Acumularea de 14 alfa-metil-steroli se

coreleaz cu pierderea ulterioar de ergosterol n membrana celulei fungice i poate fi

responsabil pentru activitatea antifungic a fluconazolului. S-a dovedit c fluconazolul

prezint selectivitate mai mare pentru enzimele citocromului P 450 din fungi dect pentru diversele sisteme enzimatice ale citocromului P 450 de la mamifere.

S-a demonstrat c doza zilnic de 50 mg fluconazol administrat timp de pn la 28 de

zile nu afecteaz concentraiile plasmatice a testosteronului la brbai sau concentraiile steroizilor la femeile de vrst fertil. Administrarea de fluconazol n doze de 200 mg

pn la 400 mg pe zi nu prezint niciun efect clinic semnificativ asupra concentraiei de

http://www.amed.md/

steroizi endogeni sau asupra rspunsului stimulat de ACTH la voluntari sntoi de sex

masculin. Studii de interaciune cu antipirina arat c dozele unice sau multiple de 50 mg

fluconazol nu afecteaz metabolizarea acesteia.

Sensibilitatea in vitro

In vitro, fluconazolul prezint activitate antifungic mpotriva speciilor cele mai frecvente clinic de Candida (incluznd C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata

prezint o gam larg de sensibilitate n timp ce C. krusei este rezistent la fluconazol.

Fluconazolul exercit, de asemenea, activitate in vitro i mpotiva Cryptococcus

neoformans i Cryptococcus gattii, precum i mpotriva levurilor endemice Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum i Paracoccidioides

brasiliensis.

Relaia farmacocinetic/farmacodinamie (FC/FD)

Studiile efectuate la animale demonstreaz o corelaie ntre valorile CMI i eficacitate n

cazul micozelor experimentale cauzate de Candida spp. Studiile clinice efectuate arat c exist o relaie aproape liniar 1:1 ntre ASC i doza de fluconazol. Exist, de asemenea,

o relaie direct, dei imperfect ntre ASC sau doz i succesul terapeutic n cazul

candidozelor orale i ntr-o msur mai mic n cazul candidemiei. n mod asemntor,

vindecarea este mai puin probabil n cazul infeciilor cauzate de tulpini cu o CMI pentru fluconazol mai mare.

Mecanism de rezisten Candida spp. a dezvoltat o serie de mecanisme de rezisten la medicamentele

antifungice azolice. Tulpinile fungice care au dezvoltat unul sau mai multe dintre aceste

mecanisme de rezisten prezint de obicei concentraii minime inhibitorii (CMI) mari

pentru fluconazol, avnd impact negativ asupra eficacitii in vivo i clinice. Au fost raportate cazuri de suprainfecii cu specii de Candida altele dect Candida albicans,

adesea rezistente natural la fluconazol (de exemplu, Candida krusei). Aceste cazuri pot

necesita tratamente antifungice alternative. Valori prag (conform EUCAST)

Pe baza analizelor datelor de farmacocinetic/farmacodinamie (FC/FD) a sensibilitii in

vitro i a rspunsului clinic, EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing - Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing - Comitetul

European pentru Testarea Sensibilitii Antimicrobiene - Subcomitetul pentru Testarea

Sensibilitii Antifungice) a determinat valorile prag ale fluconazolului pentru speciile de

Candida (EUCAST Fluconazole rational document (2007)-versiunea 2). Acestea au fost mprite n valori prag fr legatur cu specia, care au fost determinate n principal pe

baza datelor FC/FD i sunt independente de distribuiile CMI pentru anumite specii, i

valori prag legate de specie, pentru speciile care produc cel mai frecvent infecii la om. Aceste valori prag sunt prezentate n tabelul de mai jos:

Antimicoticul

Valori prag legate de specie (S/R) Valori critice

fr legturi cu speciaA S/R

Candida

albicans

Candida

galbrata

Candida

krusei

Candida

parapsilosis

Candida

tropicalis

Flucomazol 2/4 IE -- 2/4 2/4 2/4

S = Sensibil, R = Rezistent

A = Valori prag fr legatur cu specia, care au fost determinate n principal pe baza

datelor FC/FD i sunt independente de distribuiile CMI pentru anumite specii. Se

utilizeaz doar pentru speciile care nu prezint valori prag specifice. -- = Testarea sensibilitii nu este recomandat deoarece speciile nu sunt sensibile la

tratamentul cu acest medicament.

IE = Nu exist dovezi suficiente c speciile n discuie sunt sensibile la tratamentul cu acest medicament.

5.2 Proprieti farmacocinetice

Proprietile farmacocinetice ale fluconazolului sunt similare n cazul administrrii orale i a celei intravenoase.

Absorbie

Dup administrarea oral, fluconazolul este bine absorbit i concentraiile plasmatice (biodisponibilitatea sistemic) sunt de peste 90% din concentraiile obinute prin

administrare intravenoas. Absorbia oral nu este afectat de ingestia concomitent de

alimente. Concentraiile plasmatice maxime n condiii de repaus alimentar apar ntre 0,5 i 1,5 ore de la administrare. Concentraiile plasmatice sunt proporionale cu doza

administrat. 90% din concentraiile plasmatice de la starea de echilibru sunt obinute

dup 4-5 zile de administrare a unei dozei unice zilnice. Administrarea unei doze de

ncrcare (n prima zi), dubl fa de doza zilnic, permite obinerea unei concentraii plasmatice de 90% din concentraia de echilibru ncepnd din ziua a 2-a.

Distribuie Volumul aparent de distribuie este aproximativ acela al apei totale din organism.

Procentul de legare de proteinele plasmatice este sczut (11-12%).

Fluconazolul se distribuie bine n toate lichidele organismului studiate. Concentraiile de

fluconazol n saliv i sput sunt similare cu cele plasmatice. La pacienii cu meningite fungice, concentraia fluconazolului n LCR este aproximativ 80% din concentraia

plasmatic.

La nivel cutanat, n stratul cornos, derm, epiderm i glandele sudoripare se obin concentraii crescute de fluconazol, superioare concentraiilor plasmatice. Fluconazolul se

acumuleaz n stratul cornos. La o doz de 50 mg o dat pe zi, concentraia de fluconazol

dup 12 zile a fost de 73 g/g, iar la 7 zile de la ntreruperea tratamentului concentraia

era nc 5,8 g/g. La doza de 150 mg o dat pe sptmn, concentraia de fluconazol n

stratul cornos n ziua a 7-a a fost de 23,4 g/g, iar la 7 zile de la a doua doz era nc

7,1 g/g.

Concentraia de fluconazol n unghii, dup 4 luni de administrare a 150 mg o dat pe

sptmn, a fost 4,05 g/g n unghiile sntoase i de 1,8 g/g n unghiile afectate;

fluconazolul era nc msurabil n unghii la 6 luni dup ncetarea tratamentului.

Metabolizare Fluconazolul este metabolizat n proporie mic. Numai 11% dintr-o doz marcat

radioactiv se elimin n urin sub form de metabolii. Fluconazolul este un inhibitor

selectiv al izoenzimelor CYP2C9 i CYP3A4 (vezi pct. 4.5). Fluconazolul este un inhibitor i al izoenzimei CYP2C19.

Eliminare

Valoarea medie a timpului de njumtire plasmatic este de aproximativ 30 de ore. Calea principal de excreie este cea renal, aproximativ 80% din doza administrat

eliminndu-se n urin sub form nemodificat. Clearance-ul fluconazolului este

proporional cu cel al creatininei. Nu exist dovezi despre existena metaboliilor

circulani.

Timpul lung de njumtire plasmatic reprezint baza raional pentru administrarea unei doze unice n cazul candidozei vaginale i a unei singure doze pe zi sau sptmn

n celelalte indicaii.

Farmacocinetica la pacienii cu insuficien renal

La pacienii cu insuficien renal sever (RFG < 20 ml/min) timpul de njumtire

crete de la 30 de ore la 98 de ore. Prin urmare este necesar ajustarea dozei.

Fluconazolul este eliminat prin hemodializ i ntr-o msur mai mic prin dializ peritoneal. O edin de hemodializ de 3 ore scade concentraia plasmatic cu

aproximativ 50%.

Proprieti farmacocinetice la copii

Datele de farmacocinetic au fost evaluate la 113 pacieni copii i adolesceni n 5 studii

clinice; 2 studii cu doz unic, 2 studii cu doze repetate i un studiu la nou-nscui prematuri. Datele unuia dintre studii nu au putut fi interpretate datorit unei modificri n

cadrul formulrii pe o parte din durata studiului. Date suplimentare au fost disponibile

datorit unui studiu cu medicament furnizat gratuit.

Dup administrarea fluconazolului n doz de 2-8 mg/kg la copii cu vrste cuprinse ntre 9 luni i 15 ani, pentru fiecare 1 mg/kg unitate de doz s-a obinut ASC de aproximativ

38 gh/ml. Timpul mediu de njumtire plasmatic al fluconazolului a variat ntre 15 i

18 ore, iar volumul de distribuie a fost de aproximativ 880 ml/kg dup doze repetate.

Dup o doz unic, s-a constatat un timp de njumtire plasmatic al fluconazolului mai

lung, de aproximativ 24 ore. Acesta este comparabil cu timpul de njumtire plasmatic al fluconazolului dup administrarea unei doze unice de 3 mg/kg i.v. la copii cu vrsta

ntre 11 zile i 11 luni. Volumul de distribuie la aceast grup de vrst a fost de

aproximativ 950 ml/kg. Experiena cu fluconazol la nou-nscui este limitat la unele studii privind

farmacocinetica la nou-nscui prematuri. Vrsta medie la administrarea primei doze a

fost de 24 ore (limite 9-36 ore), iar greutatea medie la natere a fost de 0,9 kg (limite 0,75-1,10 kg) la 12 nou-nscui prematuri cu o durat a gestaiei de aproximativ 28

sptmni. apte pacieni au parcurs protocolul pn la final; au fost administrate un

numr maxim de 5 perfuzii intravenoase cu fluconazol n doz de 6 mg/kg, la intervale

de 72 ore. Tipul mediu de 17 njumtire plasmatic (ore) a fost de 74 (limite 44-185) n ziua 1, valoare care a sczut n timp pn la o medie de 53 (limite 30-131) n ziua a 7-

a i respectiv 47 (limite 27-68) n ziua a 13-a. Aria de sub curb (g.h/ml) a fost 271

(limite 173-385) n ziua 1 i a crescut pn la o valoare medie de 490 (limite 292-734) n ziua a 7-a, apoi a sczut pn la o valoare medie de 360 (167-566) n ziua a 13-a.

Volumul de distribuie (ml/kg) a fost 1183 (limite 1070-1470) n ziua 1 i a crescut n

timp pn la o valoare medie de 1184 (limite 510-2130) n ziua a 7-a i 1328 (limite

1040-1680) n ziua a 13-a.

Date farmacocinetice la vrstnici

ntr-un studiu privind proprietile farmacocinetice efectuat la 22 de persoane cu vrst de 65 de ani sau peste s-a administrat fluconazol pe cale oral n doz unic de 50 mg.

Zece dintre aceti pacieni au urmat tratament concomitent cu diuretice. Cmax a fost de

1,54 g/ml i s-a atins dup 1,3 ore de la administrare. Valoarea medie a ASC a fost 76,420,3 g.h/ml i valoarea medie a timpului de njumtire plasmatic prin

eliminare a fost 46,2 ore. Aceste valori ale parametrilor farmacocinetici sunt mai mari

dect valorile similare raportate pentru voluntarii tineri sntoi de sex masculin.

Administrarea concomitent a diureticelor nu a modificat semnificativ ASC sau Cmax. n

plus, clearance-ul creatininei (74 ml/min), procentul de medicament care se regsete n form nemodificat n urin (0-24 ore, 22%) i estimrile clearance-ul renal al

fluconazolului (0,124 ml/min/kg) la persoanele vrstnice au fost n general mai mici

dect cele pentru voluntarii tineri. Astfel, modificarea farmacocineticii fluconazolului la pacienii vrstnici pare s fie corelat cu funcia renal redus caracteristic acestei

grupe.

5.3 Date preclinice de siguran Efectele din studiile non-clinice s-au observat doar la expuneri considerate suficient de

mari fa de expunerea la om i nu prezint relevan pentru utilizarea clinic.

Carcinogenitatea S-a dovedit c fluconazolul nu prezint potenial carcinogen la oarece i obolan, dup

administrare oral, timp de 24 de luni n doze de 2,5, 5 sau 10 mg/kg i zi (aproximativ

de 2-7 ori doza recomandat la om). obolanii masculi tratai cu 5 i 10 mg/kg i zi au prezentat o inciden crescut a adenomului hepatocelular.

Toxicitatea asupra funciei de reproducere

Fluconazolul nu a afectat fertilitatea masculilor i femelelor de obolan dup administrare oral n doze zilnice de 5, 10 sau 20 mg/kg sau parenteral n doze de 5, 25 sau 75

mg/kg.

Nu au existat efecte fetale la doze de 5 sau 10 mg/kg; la doze de 25 mg/kg, 50 mg/kg i mai mari s-au observat creterea numrului de cazuri cu variante anatomice fetale

(coaste supranumerare, dilatarea pelvisului renal), precum i ntrzieri n osificare. La

doze cuprinse ntre 80 mg/kg i 320 mg/kg a crescut letalitatea embrionar la obolan i

anomaliile fetale au inclus coaste ondulate, palatoschizis i osificare cranio-facial anormal.

La administrarea pe cale oral n doze de 20 mg/kg, debutul travaliului a fost uor

ntrziat iar la administrarea intravenoas n doze de 20 mg/kg i 40 mg/kg s-au observat, la cteva femele, distocie i prelungirea travaliului. La aceste doze, tulburrile

la natere s-au manifestat printr-o uoar cretere a numrului de pui nscui mori i

printr-o scdere a supravieuirii nou-nscuilor. Efectele asupra naterii la obolani sunt n concordan cu proprietatea de scdere a estrogenilor specific n funcie de specie,

indus de administrarea fluconazolului n doze mari. Asemenea modificri hormonale nu

au fost observate la femeile tratate cu fluconazol (vezi pct. 5.1).

6. PROPRIETI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienilor Lactoz monihidrat

Amidon de porumb

Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu

Lauril sulfat de sodiu

nveliul capsulei: Capsula de 50 mg: corp alb opac i capac albastru, gelatinoas tare nr.3, conine Indigo

carmine FD&C Blue 2 (E 132) i dioxid de titan (E 171) ca colorani.

Capsula de 150 mg: corp alb opac i capac roz, capsul gelatinoas tare nr.1, conine

azorubin (E 122) i dioxid de titan (E 171) ca colorani.

6.2 Incompatibiliti

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

48 luni.

6.4 Precauii speciale pentru pstrare A se pstra la temperaturi sub 25oC. A se pstra n ambalajul original, pentru a fi protejat

de lumin i umiditate.

6.5 Natura i coninutul ambalajului

Kandizol 50mg: Cutie cu blister din PVC-PVDC/ AI cu 7 capsule.

Cutia cu 7 capsule: 7 capsule /1 blister /1 cutie.

Kandizol 150mg: Cutie cu blister transparent din PVC-PVDC/ AI

Cutia cu 1 capsule: 1 capsul/1 blister/1 cutie.

Cutia cu 2 capsule: 2 capsule/1 blister/1 cutie.

6.6 Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fr cerine speciale.

7. DEINTORUL CERTIFICATULUI DE NREGISTRARE

Nobel la Sanayii ve Ticaret A.., Umraniye, Istanbul, Turcia. Telefon: +902166336000

Fax: +902166336001

8. NUMRUL CERTIFICATULUI DE NREGISTRARE

50 mg - 22337 150 mg 22336

9. DATA AUTORIZRII 18.04.2016

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Aprilie 2016.

Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Ageniei

Medicamentului i Dispozitivelor Medicale (AMDM) http://nomenclator.amed.md/

http://nomenclator.amed.md/