Rezumat Balan Gabriela

Aspecte clinice, terapeutice i prognostice ale sindromului ascitic n ciroza hepatic

UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE GR.T.POPA IAI FACULTATEA DE MEDICIN

TEZ DE DOCTORAT

ASPECTE CLINICE, TERAPEUTICE I PROGNOSTICE ALE SINDROMULUI ASCITIC N CIROZA HEPATIC- REZUMAT -

Conductor de doctorat: Prof. Univ. Dr. ANCA TRIFAN

Doctorand: Dr. GABRIELA BALAN

IAI 2011


CUPRINS

Introducere Partea general Partea personal Capitolul VI. Motivaiile i obiectivele cercetrii Capitolul VII. Evaluarea caracteristicilor pacienilor cu ciroz hepatic internai ntr-un spital din estul Romniei Capitolul VIII. Evaluarea riscului de decompensare prin ascit n ciroza hepatic compensat Capitolul IX. Evaluarea factorilor prognostici n ciroza hepatic complicat cu ascit

3 5 6 6

7

13

24

Capitolul X. Contribuii la studiul tratamentului actual al peritonitei bacteriene spontane i herniei ombilicale n ciroza hepatic 34 Concluzii Bibliografie Lista cu lucrri publicate din tematica tezei de doctorat Curriculum vitae 43 46 48 49

2


INTRODUCERE Ciroza hepatic a dobndit o importan major pe plan naional i mondial, prin prevalena ridicat, n cretere, prin complicaiile grave pe care le determin i nu n ultimul rnd prin costurile sociale extrem de ridicate pe care le induce. Astfel, se constat o preocupare a forurilor tiinifice medicale de a stabili un algoritm eficient de diagnostic, de a implementa protocoale terapeutice i de a realiza un management adecvat al complicaiilor. Ciroza hepatic a devenit o problem major de sntate public n Romnia i n lume, reprezentnd a zecea cauz de deces pe plan mondial conform datelor statistice recente raportate de Organizaia Mondial a Sntii (OMS). n ultimele statistici publicate de OMS numrul deceselor cauzate de ciroz (excluznd carcinomul hepatocelular) este estimat la aproximativ 800.000/an, peste 70% din cazurile de mortalitate prin boli digestive datornduse hepatopatiilor cronice i cirozei hepatice. Conform estimrilor OMS, n anul 2005 n Romnia, mortalitatea prin ciroz hepatic era raportat la 60,2 brbai/100.000 locuitori i 28,1 femei/100.000 locuitori. Mortalitatea prin CH clasific Romnia pe al doilea loc n Europa (locul nti la femei), consecina direct a prevalenei hepatopatiilor virale i alcoolice. Din punct de vedere etiopatogenic, cirozele hepatice reprezint un grup heterogen de afeciuni cu afectare difuz a parenchimului hepatic, avnd ca element comun anatomo-patologic procese distructive hepatocitare, coexistente cu cele reparatorii, de regenerare i reorganizare hepatic. Fibroza hepatic avansat determin disfuncie hepatocelular i creterea rezistenei

3


vasculare, consecinele clinice fiind hipertensiunea portal i insuficiena hepatic. n ara noastr, creterea cazurilor de CH se datoreaz incidenei deosebite a hepatitelor cronice virale C i B D. Infeciile virale asociate consumului de alcool n cretere important sunt factori agravani majori. Apariia ascitei marcheaz nceputul decompensrii, scznd rata de supravieuire a bolnavilor n absena transplantului hepatic. Aceasta se datoreaz modificrilor hemodinamice i circulatorii care apar n evoluia cirozei, pacienii fiind predispui dezvoltrii altor complicaii precum: hiponatremia, peritonita bacterian spontan i sindromul hepato-renal. Apariia acestor complicaiilor reduce supravieuirea bolnavilor cirotici. De aceea, strategiile terapeutice trebuie s se stabileasc n funcie de stadiul ascitei i de complicaiile asociate, pentru creterea anselor de supravieuire i de transplantare a acestor pacieni. Transplantul hepatic amelioreaz semnificativ supravieuirea i calitatea vieii la pacienii cirotici aflai n stadiul avansat al bolii. Cu toate acestea, o proporie important a bolnavilor cu ciroz hepatic decedeaz nainte de a fi transplantai, pe de o parte datorit numrului redus de donatori, iar pe de alt parte datorit dificultilor de estimare a speranei de via a ciroticilor. Lucrarea de cercetare prezent i propune s efectueze o analiz prospectiv a pacienilor cirotici cu ascit i s determine aspectele clinice, parametrii paraclinici semnificativi cu valoare predictiv asupra evoluiei i prognosticului cazurilor investigate.

4


PARTEA GENERAL

Capitolul I. Evoluia natural a cirozei hepatice n acest capitol se prezint datele cele mai recente din literatura de specialitate privind evenimentele majore din evoluia natural a cirozei hepatice, factorii de risc ai decompensrii aceastei afeciuni, precum i elemente referitoare la prognosticul bolnavilor cirotici. Capitolul II. Fiziopatologia ascitei n ciroza hepatic Acest capitol prezint noiuni eseniale asupra fiziopatologiei ascitei n ciroza hepatic, elemente utile pentru nelegerea aspectelor clinice i a posibilitilor evolutive ale acestor pacieni. Capitolul III. Diagnosticul ascitei n ciroza hepatic n capitolul al treilea al prii generale sunt prezentate datele clasice referitoare la tabloul clinic al ascitei din ciroza hepatic, dar i modalitile de explorare ale acestui sindrom. Capitolul IV. Evoluia i prognosticul ascitei n ciroza hepatic n acest capitol sunt expuse principalele complicaii ce pot s apar n evoluia cirozei hepatice complicate cu ascit i consecinele acestora asupra prognosticului bolnavilor cirotici. Capitolul V. Tratamentul ascitei din ciroza hepatic n continuare sunt prezentate pe larg i la zi opiunile terapeutice ale ascitei din ciroza hepatic, n partea final a capitolului fiind expuse date referitoare la tratamentul curativ i profilactic al peritonitei bacteriene spontane.

5


PARTEA PERSONALCAPITOLUL VI MOTIVAIILE I OBIECTIVELE CERCETRII Considerat a fi punctul final, ireversibil al oricrei agresiuni cronice hepatice, ciroza hepatic (CH) reprezint o afeciune sever, rspndit pe ntreg globul, cu prevalen n cretere ngrijortoare. n evoluia natural a CH se descriu dou faze: o faz asimptomatic CH compensat i o faz rapid progresiv denumit CH decompensat caracterizat prin apariia complicaiilor datorate hipertensiunii portale i/sau disfunciei hepatocitului (ascita, encefalopatia hepatic, hemoragia digestiv variceal i carcinomul hepatocelular), la care se adaug o varietate de consecine metabolic-nutriionale i complicaii infecioase ce influeneaz negativ prognosticul acestor bolnavi. n literatura autohton nu am gsit nici o alt comunicare privind evoluia pacienilor cirotici complicai cu ascit. n concluzie, aspectele prezentate au justificat alegerea temei tezei de doctorat prezente. Obiectivele principale ale studiului au fost: 1. evaluarea evoluiei clinice a pacienilor cu ciroz hepatic compensat; 2. determinarea ratei anuale de decompensare, n particular prin ascit la pacienii cu ciroz hepatic compensat internai sau aflai n evidena unei uniti medicale aflat n estul Romniei folosind criteriile stadializrii Baveno IV; 3. identificarea factorilor predictivi ai decompensrii prin ascit la pacienii aflai iniial n faza compensat a cirozei hepatice; 4. determinarea ratei de supravieuire a pacienilor cu ciroz hepatic decompensat prin ascit; 5. identificarea factorilor de risc ai mortalitii la pacienii cu ciroz hepatic complicat cu ascit; 6. evaluarea prevalenei i managementului peritonitei bacteriene spontane i herniei ombilicale la pacienii cu ciroz hepatic i ascit. 6


CAPITOLUL VII EVALUAREA CARACTERISTICILOR PACIENILOR CU CIROZ HEPATIC INTERNAI NTR-UN SPITAL DIN ESTUL ROMNIEI VII.1. SCOPUL STUDIULUI Scopul primei pri a studiului a fost de a evalua caracteristicile generale ale pacienilor cu ciroz hepatic (CH) internai ntr-o clinic de gastroenterologie dintr-un spital din estul Romniei. VII.2. PACIENI I METODE DE STUDIU Studiul prospectiv a inclus pacieni cu CH de diverse etiologii internai n Clinica de Gastroenterologie a Spitalului Clinic Judeean de Urgen Sfntul Apostol Andrei Galai n perioada 1 ianuarie 2007 31 decembrie 2007, care au fost monitorizai la interval de 6 luni, timp de 3 ani. Selecia pacienilor pentru studiu s-a efectuat pe baza unor criterii de includere i de excludere. a) Criterii de includere vrsta peste 18 ani; diagnosticul clinic, biologic i imagistic de CH la momentul lurii n studiu, indiferent stadiul Child-Pugh; valoarea normal a alfa-fetoproteinei. b) Criterii de excludere ascita de alte etiologii dect cea cirotic (de exemplu, ascita carcinomatoas, peritonita tuberculoas, ascita pancreatic, biliar, cardiac, etc); prezena elementelor ecografice care ar fi putut indica carcinomul hepatocelular dezvoltat pe ficat cirotic.

7


Examenul clinic complet i anamneza s-au realizat n toate cazurile. Diagnosticul de CH s-a stabilit corobornd datele obinute prin examenul clinic obiectiv cu investigaiile paraclinice (explorri hematologice, biochimice, ecografie abdominal i endoscopie digestiv superioar). Pacienii au fost scoi din studiu n urmtoarele condiii: la sfritul perioadei studiului, n cazul neprezentrii la controalele stabilite, al prelurii de ctre alt serviciu de specialitate sau n caz de deces. Dup informarea detaliat, consimmntul scris pentru participarea la studiu a fost obinut de la toi pacienii sau de la rudele acestora n situaia celor care prezentau encefalopatie hepatic. PRELUCRAREA STATISTIC A DATELOR Baza de date a fost realizat n programul Microsoft Excel. Prelucrarea statistic a datelor a fost realizat folosind o baz de date proprie obinut cu ajutorul SPSS v.17.0 (Statistical Package for Social Sciences). Pentru prelucrarea datelor s-au utilizat att metode statistice descriptive, ct i metode care se ncadreaz n statistica inferenial. Semnificaiile variabilelor analizate au fost calculate prin intermediul tabelelor t ale lui Student sau prin intermediul tabelelor legii r a lui Bravais-Pearson. Un alt tabel folosit n studiu a fost i Tabelul lui Fisher de valori 2. Pragul semnificaiei statistice ales este 95%, ceea ce corespunde unui p = 0,05. VII.3. REZULTATE n perioada de selecie au fost evaluai pentru includerea n studiu 273 pacieni cu CH de diverse etiologii, urmrindu-se includerea subiecilor care ndeplineau att criteriile de includere, ct i criteriile de excludere. Din cei 273 pacieni evaluai, 248 bolnavi au ndeplinit toate criteriile de includere i de excludere i au fost inclui n studiu. 8


Din punct de vedere al distribuiei pe sexe a celor 248 pacieni cu ciroz hepatic din lotul de studiu, 164 au fost de sex masculin (66,12%) i 84 femei (33,88%). Am constatat c n lotul studiat sexul masculin este mai frecvent afectat, cu un raport brbai/femei de 1,95:1. Aceast distribuie a cazurilor este n concordan cu datele din literatura de specialitate care raporteaz o prevalen mai mare a CH la sexului masculin, brbaii reprezentnd aproximativ 2/3 din cazuri n diverse studii n comparaie cu sexul feminin (1). Vrsta medie a ntregului lot de pacieni a fost de 56,599,64 ani (vrste cuprinse ntre 27 i 78 ani), comparabil cu datele din studiile de specialitate, care menioneaz o inciden crescut a CH la vrste peste 55 de ani (1). Din punct de vedere al distribuiei pacienilor pe decade de vrst, n lotul studiat se remarc o cretere a incidenei CH dup vrsta de 40 ani, numrul maxim de cazuri fiind ntlnit la grupa de vrst de 50-59 ani. Peste jumtate din bolnavii cu CH inclui n studiu au prezentat vrste sub 60 ani (162 pacieni, 65,3%), fcnd parte din populaia tnr, activ, ceea ce explic importan deosebit a CH din punct de vedere socioeconomic prin costurile ridicate pe care le implic. n studiul prezent CH apare n special la decadele de vrst a 5-a i a 6-a (174 pacieni, 70,16%), spre deosebire de bolile cardio-vasculare care afecteaz major decadele a 7-a i a 8-a (figura 1).

Figura 1. Repartiia pacienilor cu CH pe grupe de vrst 9


Din punct de vedere al mediului de provenien al pacienilor am constatat c n lotul studiat 86 cazuri proveneau din mediul rural (34,68%) i 162 cazuri din mediul urban (65,32%). Aceast distribuie a cazurilor constituie o particularitate a lotului studiat, ntruct majoritatea studiilor din literatur indic o prevalen mai mare a CH la pacienii din mediul rural, statutul socio-economic sczut avnd un impact major asupra prevalenei i severitii cirozei. S-a constatat o prevalen crescut a etiologiei alcoolice a CH n lotul studiat (figura 2), evideniat la 59,67% dintre pacieni, ntr-o pondere mai mare la brbai fa de femei (120 brbai i 28 femei, raport 4,28:1). Factorul etiologic exclusiv viral a fost ntlnit ntr-o proporie semnificativ n lotul studiat (40,32%), fiind mai reprezentativ la sexul feminin. Din punct de vedere al predominenei principalelor etiologii virale se constat o prevalen mai mare a etiologiei virale C (56 cazuri, 22,58%) comparativ cu etiologia viral B (12,09%), virusul D fiind ntlnit ntr-un numr redus de cazuri (10 bolnavi, 4,03%). Nu am avut cazuri de CH de alte etiologii (hemocromatoz, boal Wilson, deficit de l-antitripsin, etc.).

Figura 2. Distribuia etiologic a cazurilor de CH din lotul studiat Principalele comorbiditi extradigestive au fost reprezentate de afeciunile cardiace (30,64%) i diabetul zaharat (DZ) (23,38%). Prezena comorbiditilor poate agrava prognosticul imediat prin 10


decompensarea condiiei asociate. De asemenea, s-a identificat anamnestic prezena antecedentelor transfuzionale corelate cu etiologia viral a CH n 20 cazuri (8,06%). DZ a fost diagnosticat n 58 cazuri (23,38%), 30 cu etiologie alcoolic (51,72%), 18 cu infecie viral C (31,03%), 6 cu infecie viral B (10,35%) i 4 cu etiologie mixt (6,9%). n multe cazuri DZ devine clinic manifest n special n stadiile avansate ale bolii hepatice, crescnd riscul apariiei complicaiilor cirozei i reducnd supravieuirea (2). Apariia complicaiilor CH decompensate agraveaz prognosticul i reduce supravieuirea la pacienii cirotici. Complicaiile CH prezente la momentul nceperii studiului sunt redate n figura 3, observndu-se c cea mai frecvent dintre acestea a fost ascita (49,19%).

Figura 3. Reprezentarea grafic a complicaiilor CH n lotul de pacieni la momentul nceperii studiului Dei a fost introdus n urm cu aproximativ 30 ani, datorit gradului redus de complexitate i valorii predictive bune, clasificarea Child-Pugh-Turcotte este larg utilizat, fiind cunoscut sub numele de clasificarea Child. Conform condiiei clinice n momentul internrii 72 pacieni (29,03%) au fost ncadrai n clasa Child A, 116 cazuri (46,77%) n clasa Child B i 60 bolnavi (24,19%) n clasa Child C. Valoarea medie a scorului Child la pacienii din lotul studiat a fost 8,25. Aceste rezultate indic faptul c majoritatea bolnavilor cirotici internai se aflau n stadiile avansate ale hepatopatiei. 11


Introdus iniial pentru prioritizarea pacienilor cu indicaie de transplant hepatic, scorul MELD este utilizat n prezent pentru aprecierea severitii CH i aprecierea prognosticului acestor pacieni (3). Scorul MELD este calculat printr-o formul matematic care utilizeaz trei parametri: bilirubina, INR, creatinina. Scorul MELD = 9,57 x log e(creatinina mg/dl) + 3,78 x log e(bilirubina mg/dl) + 11,2 x log e(INR) + 6,43. Valoarea medie a scorului MELD la pacienii inclui n lotul de studiu a fost 11,29 3,80 (valoarea minim 3,25, valoarea maxim 23,25). Numeroase studii au demonstrat c scorul MELD are o acuratee superioar n aprecierea prognosticului pe termen scurt comparativ cu scorul Child-Pugh i confer cea mai bun estimare a supravieuirii la trei luni a bolnavilor cu CH, indiferent de etiologie (4). n 2005 la Conferina Consens Baveno IV D'Amico i colab. (5, 6) au propus un nou model de stadializare a CH ce cuprinde patru stadii distincte n funcie de trsturile clinice caracteristice i prognosticul bolii, apreciind pentru prima dat posibilitile evolutive anuale ale acestor pacieni. Fiecare stadiu este definit prin prezena sau absena a trei evenimente majore ce survin n evoluia bolii: varicele esofagiene, ascita i hemoragia digestiv superioar (HDS). Conform acestei stadializri, CH compensat cuprinde stadiile 1 (ciroz cu absena varicelor esofagiene i absena ascitei) i 2 (ciroz cu varice esofagiene, dar fr ascit i fr hemoragie variceal), iar CH decompensat include stadiile 3 (ciroz cu ascit cu sau fr varice esofagiene) i stadiul 4 (ciroz cu hemoragie variceal cu sau fr ascit). Progresia de la un stadiu la altul se nsoete de creterea dramatic a ratei anuale de mortalitate, de la 1% n primul stadiu, la 20% i 57% n stadiul 3 i, respectiv, stadiul 4. Aproximativ jumtate dintre decese sunt datorate hemoragiei variceale (5, 6). Dei a fost propus de civa ani, n literatura de specialitate exist puine studii care au cercetat validitatea clasificrii Baveno pentru aprecierea prognosticului pacienilor cu CH (7, 8).

12


CAPITOLUL VIII EVALUAREA RISCULUI DE DECOMPENSARE PRIN ASCIT N CIROZA HEPATIC COMPENSAT VIII.1. SCOPUL STUDIULUI Scopul studiului a fost de a evalua evoluia clinic a pacienilor cu CH cu determinarea ratei anuale de decompensare, n particular prin ascit, i analizarea factorilor de risc ai decompensrii prin ascit la pacienii cu CH compensat internai ntr-o unitate medical din estul Romniei. VIII.2. PACIENI I METODE Studiul prospectiv a inclus 248 pacieni cu CH internai n Clinica de Gastroenterologie a Spitalului Clinic Judeean de Urgen Sfntul Apostol Andrei Galai n perioada 1 ianuarie 2007 31 decembrie 2007, i care au fost monitorizai pe o perioad de trei ani, prin evaluare la fiecare 6 luni. Diagnosticul de CH a fost stabilit pe baza anamnezei, examenului clinic i a explorrilor paraclinice (investigaii hematologice, biochimice, ecografie abdominal, endoscopie digestiv superioar). Am apreciat prognosticul pacienilor prin utilizarea scorurilor Child i MELD. Pentru aprecierea evoluiei clinice a cazurilor de CH am utilizat clasificarea propus n 2005 la Conferina Consens Baveno IV, aceasta fiind disponibil la momentul nceperii studiului. Am evaluat progresia anual a pacienilor cirotici din fiecare stadiu al bolii, cu determinarea ratei anuale de decompensare i de mortalitate, precum i a factorilor de risc ai decompensrii prin ascit. VIII.3. REZULTATE Aplicnd criteriile clasificrii Baveno IV am constatat c din cei 248 de pacieni din lotul iniial, 98 cazuri aveau CH compensat 13


(39,52%) i 150 cazuri CH decompensat (60,48%). Se remarc o pondere net mai mare a pacienilor aflai n stadiul decompensat al bolii n comparaie cu cei din faza compensat, aspect explicat prin faptul c lotul de studiul a inclus pacieni cirotici spitalizai, n marea majoritate simptomatici. Caracteristicile socio-demografice ale pacienilor la intrarea n studiu sunt redate n tabelul I; nu au existat diferene semnificative statistic n ceea ce privete distribuia pe sexe, mediul de provenien i vrsta bolnavilor ncadrai n cele dou faze ale cirozei hepatice. Tabelul I. Caracteristicile socio-demografice ale bolnavilor cu CHCiroz hepatic compensat 62 (63,26%) 36 (36,74%) 56 (54,17%) 42 (42,86%) 56,599,17 ani 27-75 ani Ciroz hepatic decompensat 102 (68%) 48 (32%) 98 (65,34%) 52 (34,66%) 56,67,41 ani 34-78 ani 2 0,17 0,32 1,04 0,86

Brbai Femei Urban Rural Vrsta medie Vrsta limite

n funcie de cele trei aspecte clinice (varicele esofagiene, ascita i hemoragia digestiv variceal) precizate n stadializarea Baveno IV, ncadrarea pacienilor n cele patru stadii a avut urmtoarea distribuie: 14 cazuri n stadiul 1 (5,65%), 84 cazuri n stadiul 2 (33,87%), 94 cazuri n stadiul 3 (37,9%) i 56 cazuri n stadiul 4 (22,58%). Se constat c cea mai mare pondere o prezint pacienii ncadrai stadiul 3 (94 cazuri, 37,9%) definit prin prezena ascitei n absena hemoragiei variceale, urmat ntr-un procent apropiat de stadiul 2 (33,87%), cea mai mic frecven avnd-o bolnavii ncadrai n stadiul 1 (5,65%). Existena unui numr redus de bolnavi ncadrai n stadiul 1 al bolii reprezint o particularitate a lotului studiat i se poate explica prin specificul seciei din care au fost nrolai n studiu aceti pacieni (figura 4).

14


Figura 4. Reprezentarea grafic a distribuiei stadiale a bolnavilor dup criteriile stadializrii Baveno IV A) Evaluarea progresiei anuale a cirozei hepatice n lotul studiat ntr-o prim etap a studiului am evaluat progresia anual a cazurilor din fiecare stadiu cu determinarea ratei anuale de decompensare i de mortalitate, comparnd rezultatele obinute cu cele raportate n modelul de stadializare a cirozei hepatice propus n 2005 la Conferina Consens Baveno IV. Modificarea anual a distribuiei bolnavilor cirotici n cele patru stadii se datoreaz pe de o parte progresiei CH, iar pe de alt parte micorrii numrului acestora datorit deceselor inevitabile survenite pe parcursul desfurrii studiului. Rezultatele progresiei pacienilor ntre stadii sunt redate n tabelul II i figura 5. Tabelul II. Distribuia anual a pacienilor n funcie de stadiile CHStadiul CH Std. 1 Std. 2 Std. 3 Std. 4 Total Lot la sfritul anului I 12 (5,28%) 71 (31,28%) 86 (37,89%) 58 (25,55%) 227 Lot la sfritul anului II 9 (4,84%) 61 (32,8%) 67 (36,02%) 49 (26,34%) 186 Lot la sfritul anului III 7 (4,73%) 49 (33,11%) 51(34,46%) 41 (27,7%) 148

Lotul iniial 14 (5,65%) 84 (33,87%) 94 (37,9%) 56 (22,58%) 248

15


Figura 5. Reprezentarea grafic a distribuiei anuale a pacienilor cu CH conform stadiilor clasificrii Baveno IV a) Evoluia stadial a pacienilor cu ciroz hepatic n primul an de monitorizare Bolnavii ncadrai n stadiul 1 au prezentat o rat de progresie ctre stadiul 2 prin apariia varicelor esofagiene de 7,14% (1 pacient) n primul an, egal cu cea a pacienilor care au trecut din stadiul 1 n stadiul 3 prin dezvoltarea ascitei. Ratele de progresie (de decompensare) ale pacienilor din stadiul 2 ctre stadiile 3 i 4 au fost de 8,33% (7 cazuri) i 4,76% (4 cazuri). Unul din cazurile ce au evoluat spre stadiul 4 a prezentat att hemoragie variceal, ct i ascit. Pacienii din stadiul 2 au avut o rat de mortalitate de 3,57% (3 cazuri) apropiat celei raportate n consensul Baveno IV (3,4%). Pacienii din stadiul 3 au prsit acest stadiu prin dezvoltarea hemoragiei variceale n proporie de 10,63% (10 pacieni) i cu o rat de deces de 6,38% (6 cazuri), redus n comparaie cu cea raportat n consens (aproximativ 20%), constituind o particularitate evolutiv pentru bolnavii din acest stadiu n primul an de monitorizare. n

16


stadiul 4 s-a constatat cea mai mare rat de mortalitate din ntreg lotul studiat, aceasta fiind de 21,42% (12 pacieni) (figura 6).0%

Stadiul 1

Dece s

3 ,5 7% 7 ,14 %

S ta diul 2

6 ,38 %

21,42 % 8,33 % 7 ,14%

Stadiul 3

10 ,6 3% 4 ,7 6% 0%

Stadiul 4

Figura 6. Reprezentarea grafic a evoluiei stadiale a bolnavilor cu CH n primul an de monitorizare b) Evoluia stadial a pacienilor cu ciroz hepatic n al doilea an de monitorizare n cel de-al doilea an de monitorizare din cei 12 pacieni rmai n stadiul 1, 3 pacieni au prsit acest stadiu: 1 pacient a trecut n stadiul 2 (8,33%), 1 pacient a dezvoltat ascit trecnd n stadiul 3 (8,33%) i 1 bolnav a dezvoltat carcinom hepatocelular (CHC), decednd prin insuficien hepatic (8,33%). Rata de mortalitate n acest stadiu a fost superioar celei din clasificarea Baveno IV, accentund aspectul c apariia CHC n ciroza hepatic, agraveaz prognosticul bolii, indiferent de stadiul n care survine. n ceea ce privete evoluia pacienilor rmai n stadiul 2 (71 cazuri), 5 dintre acetia au dezvoltat ascit (7,04%) trecnd n stadiul al treilea, 3 bolnavi (4,22%) au prezentat hemoragie digestiv variceal, n dou dintre cazuri asociindu-se i ascita, iar 3 pacieni au decedat (4,22%).

17


Dintre cei 86 pacieni din stadiul 3, 7 cazuri (8,14%) s-au complicat cu hemoragie digestiv variceal, trecnd n stadiul 4. Rata de deces n stadiul 3 a fost de 20,93% (18 bolnavi), inferioar celei din stadiul 4 unde decesul s-a produs n 19 cazuri (32,75%) (fig. 7).8 ,3 3%

Stadiul 14,22% 8 ,3 3%

Deces

Stadiul 2

20,9 3 %

32 ,7 5% 7,04 % 8 ,33%

Stadiul 3

8 ,1 4% 4,22% 0%

S tadiul 4

Figura 7. Reprezentarea grafic a evoluiei stadiale a bolnavilor cu CH n al doilea an de monitorizare c) Evoluia stadial a pacienilor cu ciroz hepatic n al treilea an de monitorizare La nceputul celui de-al treilea an de monitorizare n stadiul 1 se aflau 9 bolnavi cu CH compensat. Progresia ctre urmtoarele stadii s-a desfurat astfel: 1 pacient a trecut n stadiul 2 (11,11%), iar 1 pacient a dezvoltat ascit trecnd n stadiul 3 (11,11%). n stadiul 2 s-au ncadrat 61 pacieni la nceputul celui de-al treilea an de studiu, 6 dintre acetia (9,83%) fiind decelai cu ascit trecnd astfel n stadiul 3, iar 4 bolnavi (6,55%) s-au prezentat pentru hemoragie digestiv superioar prin efracie variceal, progresnd spre stadiul 4. Apariia hemoragiei variceale a precipitat dezvoltarea

18


ascitei n 3 cazuri. n acest an 3 pacieni au decedat, nregistrnd-se o rat de mortalitate de 4,91%. Hemoragia digestiv superioar a aprut la 6 bolnavi (8,95%) dintre cele 67 cazuri ncadrate n stadiul 3 la nceputul celui de-al treilea an de studiu. Rata de mortalitate a fost de 25,37% (17 bolnavi), semnificativ mai mare comparativ cu primele dou stadii i uor superioar celei raportate n consensul Baveno IV. La nceputul celui de-al treilea an de studiu n stadiul 4 se aflau 49 de pacieni, 18 dintre acetia decednd, calculndu-se o rat de mortalitate de 36,73% (figura 8).0%

Stadiul 14 ,9 1% 1 1 ,11%

Dece s

Sta diul 2

25 ,3 7%

36 ,7 3% 9 ,8 3% 1 1, 11 %

Sta diul 3

8 ,9 5% 6 ,5 5% 0%

S ta diul 4

Figura 8. Reprezentarea grafic a evoluiei stadiale a bolnavilor cu ciroz hepatic n al treilea an de monitorizare n studiul efectuat evoluia CH a fost uor accelerat pe parcursul celor trei ani de monitorizare n comparaie cu datele din stadializarea Baveno IV. Ratele anuale de decompensare prin ascit la cei 98 pacieni cu CH compensat inclui n studiu au fost de 9,18% n primul an (9 cazuri), 9,63% n cel de-al doilea an (8 cazuri) i 14,28% n al treilea an (10 cazuri), nregistrndu-se o rat cumulativ a decompensrii prin ascit la 3 ani de 33,09%. Se 19


observ c n primii doi ani, ratele anuale de decompensare prin ascit au fost apropiate de cele raportate n literatur (5-7% pe an), o valoare mai ridicat existnd n al treilea an. Prin rezultatele obinute studiul valideaz clasificarea Baveno IV ca fiind un instrument clinic util, simplu, reproductibil pentru stratificarea riscului de decompensare i de deces al pacienilor cu CH n practica medical curent la orice nivel de spital. B) Evaluarea factorilor de risc ai decompensrii prin ascit n ciroza hepatic compensat n a doua parte a studiului am analizat factorii de risc pentru decompensarea prin ascit la bolnavii cu CH compensat ncadrai conform stadializrii Baveno IV. Din datele prezentate anterior am constatat c din grupul iniial de 98 pacieni cu CH compensat, 27 de cazuri au dezvoltat ascit, aceti bolnavi constituind lotul de studiu n aceast etap a cercetrii. Grupul de control a inclus 22 pacieni cu CH compensat, care au fost selectai din rndul celor care rmn n stadiul compensat al bolii la sfritul perioadei de monitorizare. Prima etap a constat n analiza descriptiv a loturilor, constatndu-se c pacienii nu au prezentat diferene semnificative statistic din punct de vedere al vrstei, distribuiei pe sexe i mediului de provenien (tabelul III). Tabelul III. Caracteristicile socio-demografice ale pacienilor n cele dou loturi Lot de studiu Lot martor 2 18 (66,66%) 13 (59,09%) 0,45 Brbai 9 (34,34%) 9 (40,91%) 0,57 Femei 16 (59,25%) 15 (68,08%) 0,61 Urban 11 (40,74%) 7 (31,82%) 1,09 Rural 57,299,08 55,749,42 Vrsta medie (ani) 37 27 1,56 Vrsta minim (ani) 75 72 0,06 Vrsta maxim (ani) 20


Analiznd ncadrarea pacienilor cu CH n funcie de principalele etiologii (alcoolic, viral sau mixt), se observ o predominen a etiologiei virale comparativ cu cea alcoolic i mixt att n lotul cu CH decompensat prin ascit (55,56%), ct i n lotul martor (54,54%), fr a se nregistra diferene semnificative statistic ntre cele dou loturi (p > 0,05). n lotul cu bolnavi cirotici care decompenseaz prin ascit exist o pondere mai mare a consumatorilor de alcool n comparaie cu lotul martor (44,44% n lotul studiat, respectiv 18,18% n lotul martor, 2 = 11,01, p < 0,05), concluzionnd c prezena consumului de alcool reprezint un factor de risc pentru decompensarea prin ascit la pacienii cu CH compensat. Dintre comorbiditi, ponderea cea mai mare s-a nregistrat n cazul afeciunilor cardio-vasculare att n lotul de studiu, ct i n lotul martor (55,55%, respectiv 36,36%) cu o diferen semnificativ statistic (2 = 4, p < 0,05) ntre cele dou loturi. Parametrii clinici studiai au fost prezena elementelor cutanate precum angioamele stelate, eritemul palmar, circulaia colateral abdominal, purpura i icterul sclero-tegumentar. Analiza statistic a indicat diferene semnificative ntre cele dou loturi pentru prezena angioamelor stelate (70,37% n lotul de studiu, respectiv 31,81% n lotul martor, 2 = 14,55, p < 0,05), circulaia colateral abdominal (81,48% n lotul de studiu, respectiv 4,54% n lotul martor, 2 = 68,81, p < 0,05) i icterul sclero-tegumentar (25,92% n lotul de studiu, respectiv 9,09% n lotul martor, 2 = 8,09, p < 0,05). Endoscopia digestiv superioar a evideniat la toi pacienii prezena varicelor esofagiene (VE) la momentul decompensrii CH prin ascit. O diferen semnificativ din punct de vedere statistic (2 = 9,14, p < 0,05) s-a nregistrat n cazul VE grad mediu i mare (II i III) prezente ntr-o proporie considerabil mai mare la pacienii din lotul cu CH decompensat prin ascit fa de cei din lotul martor (81,48%, respectiv 27,24%). ncadrarea pacienilor din cele dou loturi aplicnd criteriile clasificrii Child, relev diferene semnificative din punct de vedere statistic ntre cele dou loturi, cu predominena claselor de severitate 21


B i C la pacienii cu ascit (59,25%, respectiv 37,03%) n comparaie cu pacienii din lotul martor (31,81%, respectiv 0%) (p < 0,05). n studiul efectuat severitatea CH este indicat de creterea valorilor medii ale scorurilor Child (9,291,93 n lotul de studiu comparativ cu 6,271,07) i MELD (12,612,96 n lotul pacienilor la care apare ascita comparativ cu 8,912,89 n lotul martor). Analiza statistic a scorului MELD a indicat diferene semnificative ale valorilor acestuia la pacienii cirotici care decompenseaz prin ascit i la pacienii din lotul martor, obinndu-se o corelaie statistic moderat (coeficient de corelaie Pearson (r) de 0,447, p = 0,037, p < 0,05). Analiza statistic a variabilelor biochimice ale pacienilor cirotici din cele dou loturi, a indicat o diferen semnificativ statistic doar pentru albumina seric (p = 0,001) (figura 9).

Figura 9. Reprezentarea grafic a corelaiei valorilor scorului MELD i albuminemiei ntre cele dou loturi Spre deosebire de scorul MELD, nu s-au obinut diferene semnificative statistic n urma corelrii valorilor scorului Child la pacienii din cele dou loturi (coeficientul de corelaie Pearson (r) = 0,204, p = 0,362, p > 0,05, nesemnificativ din punct de vedere statistic). Aceste rezultate confirm superioritatea scorului MELD n aprecierea severitii i prognosticului la pacienii cu CH, aspect dovedit n studiile din literatura de specialitate (9). Analiza statistic a valorilor trombocitelor ntre lotul pacienilor cu CH care decompenseaz prin ascit i lotul martor, a indicat o corelaie statistic semnificativ a trombocitopeniei cu 22


riscul de decompensare prin ascit la pacienii cu CH compensat (valoarea coeficientului de corelaie Pearson (r) de 0,508, p = 0,016, p < 0,05). Analiznd diametrul splinei (msurat ecografic), s-a remarcat o diferen semnificativ statistic ntre cele dou loturi (p = 0,01), indicnd o corelaie direct ntre splenomegalie i apariia ascitei la bolnavii cu CH (figura 10).

Figura 10. Reprezentarea grafic a distribuiei comparative a valorilor trombocitelor i diametrului splinei ntre cele dou loturi n lotul de studiu factorii favorizani ai apariiei ascitei au fost identificai n 13 cazuri (48,15%), fiind reprezentai de hepatita acut supraadugat alcoolic, tromboza de ven port, hemoragia digestiv superioar (HDS), carcinomul hepatocelular (CHC) i infeciile bacteriene. Dintre acetia cei mai importani au fost HDS n 6 cazuri (22,22%) i CHC n 3 cazuri (11,11%). Creterea valorii alfa-fetoproteinei s-a constatat n dou din cele trei cazuri de CHC. Aceste date susin recomandrile ghidurilor actuale de introducere n programele de screening a pacienilor cu CH, cu evaluarea bianual prin ecografie abdominal i determinarea alfa-fetoproteinei. Dintre variabilele cu semnificaie statistic n analiza univariat, n analiza multivariat s-au dovedit a fi factori predictivi independeni ai apariiei ascitei doar scorul MELD, trombocitele i diametrul splinei. Trombocitopenia este n relaie invers proporional cu riscul de apariie a ascitei. n cazul trombocitelor s-a identificat o valoare bun pentru aria de sub curba ROC de 0,725 (p = 0,002). Din analiza 23


valorilor de separare se poate fixa pentru trombocite o valoare cut-off de 96.000/mm3, adic la scderea valorii trombocitelor sub acest prag crete riscul pacienilor de a dezvolta ascit (secundar agravrii hipertensiunii portale). Pentru acest prag sensibilitatea este 68,5%, iar specificitatea este 65,6%. Analiza diametrului splinei conduce la obinerea curbei ROC cu o valoare bun a ariei de sub curb de 0,711 (p= 0,001). Valoarea cut-off pentru diametrul splinei a fost de 145 mm, cu o sensibilitate de 67% i specificitate de 55,5%. Analiza predictiv a valorilor scorului MELD conduce la obinerea unei curbei ROC cu o arie de 0,650 (p= 0,004). Valoarea cut-off determinat pentru scorul MELD a fost de 11, cu o sensibilitate 65% i specificitate de 55%. n concluzie, rezultatele analizei multivariate au identificat trei factori predictivi independeni pentru decompensarea prin ascit a pacienilor cu CH compensat, iar dintre acetia cea mai mare acuratee n aprecierea riscului de apariie a ascitei o prezint trombocitopenia. CAPITOLUL IX EVALUAREA FACTORILOR PROGNOSTICI N CIROZA HEPATIC COMPLICAT CU ASCIT IX.1. SCOPUL STUDIULUI Obiectivul principal al studiului a fost de a evalua supravieuirea pacienilor cu CH i ascit. Obiectivul secundar a constat n identificarea parametrilor biologici, ecografici i/sau endoscopici asociai cu agravarea prognosticului bolii. IX.2. PACIENI I METODE Studiul prospectiv a inclus 122 bolnavi cu CH complicat cu ascit (selectai din lotul iniial de 248 pacieni cirotici) internai n Clinica de Gastroenterologie a Spitalului Clinic Judeean de Urgen 24


Sfntul Apostol Andrei Galai n perioada 1 ianuarie 2007 31 decembrie 2007, care au fost monitorizai pe o perioad de trei ani, prin evaluare la fiecare 6 luni. Diagnosticul de CH a fost stabilit pe baza anamnezei, examenului clinic i a explorrilor paraclinice (investigaii hematologice, biochimice, ecografie abdominal, endoscopie digestiv superioar). Calcularea scorurilor Child i MELD s-a efectuat la toi pacienii pe baza semnelor clinice i a investigaiilor de laborator. Am analizat supravieuirea pacienilor cu CH decompensat prin ascit i factorii de risc pentru mortalitate. IX.3. REZULTATE Lotul de studiu a fost constituit din 122 pacieni cu CH i ascit cu o pondere net superioar a bolnavilor de sex masculin (82 cazuri 67,22%) n comparaie cu sexul feminin (40 cazuri - 32,78%), valoarea raportului brbai/femei fiind de 2,05:1 (tabelul IV). Tabelul IV. Distribuia pe sexe i vrsta pacienilor cu CH i ascit Numr cazuri 2 Sex masculin 82 (67,22%) 14,45 (p < 0,05) Sex feminin 40 (32,78%) Vrsta medie (ani) 58,349,67 Vrsta minim (ani) 37 Vrsta maxim (ani) 78 Din punct de vedere etiologic, n grupul pacienilor cirotici cu ascit se constat o predominen a etiologiei alcoolice ntlnit n 68 cazuri (55,73%), urmat de etiologia viral C (20 cazuri 16,38%), infecia viral B (14 cazuri 11,47%) i frecvene egale ale etiologiei mixte: alcoolic i viral C, respectiv alcoolic i viral B (figura 11).

25


Figura 11. Reprezentarea grafic a distribuiei etiologiei cirozelor hepatice cu ascit A) Evaluarea supravieuirii decompensat prin ascit n ciroza hepatic

Ascita reprezint cea mai frecvent manifestare a decompensrii, afectnd n orice moment 10% din cazuri, fiind urmat de HDS variceal, icter i encefalopatie hepatic. n literatura de specialitate se estimeaz o prevalen a ascitei la momentul diagnosticului CH ce variaz ntre 20% i 60% (1). Din datele obinute prin anamnez, referitoare stabilirea diagnosticului de CH, am constatat c n lotul studiat ascita a fost prezent la momentul stabilirii diagnosticului de CH la 54 pacieni (44,27%). n urma coroborrii examenului clinic cu ecografia abdominal, am constatat o predominen n lotul iniial a cazurilor cu ascit moderat (gradul 2) (60 pacieni - 49,18%), urmat de ascita voluminoas ntlnit n 40 cazuri (32,78%) i ascita de grad 1 (mic) n doar 22 de cazuri (18,04%). Ponderea mai mare a gradelor 2 i 3 ale ascitei este explicat de faptul c n lotul iniial au fost inclui pacieni spitalizai, a cror adresabilitate ctre serviciile medicale este justificat n majoritatea cazurilor de apariia simptomatologiei. Supravieuirea pacienilor cirotici cu ascit se reduce n condiiile dezvoltrii celorlalte complicaii majore ale CH: 26


encefalopatia hepatic i HDS prin efracie variceal. Cea mai frecvent complicaie asociat ascitei a fost encefalopatia hepatic prezent n 52 cazuri (42,62%), urmat n procente aproximativ egale de HDS (14,74%) i ascita refractar (13,11%) i cu frecvene mai reduse de SHR (6,56%) i hidrotoraxul hepatic (4,91%). n prezent, supravieuirea median dup apariia ascitei la bolnavii cu CH este de aproximativ 4 ani (1). n lotul studiat, durata medie de supravieuire dup stabilirea diagnosticului de ciroz hepatic complicat cu ascit a fost de 37,8 luni. Ratele anuale de supravieuire au fost de 95,08%, 78,69%, respectiv 52,46% la 1, 2 i 3 ani (figura 12).

Figura 12. Curba supravieuirii Kaplan-Meier la pacienii cu CH i ascit Rata de supravieuire la 3 ani a pacienilor cirotici din lotul iniial cu ascit i hemoragie digestiv superioar a fost de 44,44%, cu o durat medie de supravieuire de 31,78 luni. n cazul asocierii encefalopatiei hepatice cu ascita la pacienii din lotul iniial durata medie de supravieuire a fost mai redus (29,3 luni). Din lotul iniial au lipsit cazurile cu encefalopatie hepatic stadiul IV (com hepatic), acestea fiind monitorizate n secia de terapie intensiv, unde se poate asigura suport ventilator adecvat i n urgen pentru aceste cazuri. O rat mai redus de supravieuire la 3 ani s-a constatat n cazul pacienilor care au prezentat la includerea n studiu ascit refractar, aceasta fiind de 25% la 3 ani i cu o durat medie de supravieuire de 19,8 luni. Studiile indic o supravieuire la 6 luni de 27


50% la pacienii cu ascit refractar (10). Analiza comparativ a supravieuirii pacienilor cirotici cu ascit asociat cu alte complicaii ale CH este redat n figura 13.

Figura 13. Curba supravieuirii Kaplan-Meier la pacienii cirotici cu ascit asociat cu alte complicaii ale cirozei hepatice B) Evaluarea factorilor predictivi ai decesului n ciroza hepatic decompensat prin ascit n a doua parte a studiului am analizat factorii de risc pentru mortalitate la pacienii cu CH complicat cu ascit. Pentru a identifica factorii de risc ai decesului n CH decompensat prin ascit am analizat dou loturi de pacieni: 1) lotul pacienilor decedai (58 cazuri) considerat lot de studiu i 2) lotul de pacieni care supravieuiesc la sfritul studiului (64 cazuri) considerat lot martor. Rata de mortalitate cumulativ pe cei 3 ani de monitorizare a fost de 47,54%, 58 de pacieni decednd n aceast perioad. Ratele anuale de mortalitate au fost de 4,92% n primul an, 16,39% n al doilea an i 26,23% n al treilea an. Principala cauz de deces a pacienilor cirotici cu ascit a fost encefalopatia hepatic (62,06%), urmat de hemoragia digestiv prin efracie variceal (27,59%) i cu o pondere mai redus carcinomul hepatocelular (6,9%) i sepsis-ul (3,45%). Dup cum se observ n tabelul V distribuia cazurilor din loturile analizate (decedai i supravieuitori) n funcie de sexul pacienilor a relevat un raport masculin/feminin net n favoarea 28


sexului masculin (2,6:1 n lotul cu pacieni decedai, i 1,6:1 n grupul bolnavilor supravieuitori). Nu s-au constatat diferene semnificative n ceea ce privete distribuia pe sexe, vrsta medie i mediul de provenien ale pacienilor ntre cele dou loturi.Tabelul V. Caracteristicile socio-demografice ale pacienilor n cele dou loturi

Decedai Supravieuitori 2 42 (72,41%) 40 (62,5%) 0,72 Brbai 16 (27,59%) 24 (37,5%) 1,50 Femei 42 (72,42%) 38 (59,37%) 1,29 Urban 16 (27,58%) 26 (40,63%) 2,49 Rural 78 76 Vrsta maxim (ani) 59,44 10,38 57,34 9,02 Vrsta medie (ani) Prezena comorbiditilor poate agrava prognosticul pacienilor cu CH i ascit. Analiznd comorbiditile prezente n cele dou loturi, am remarcat diferene semnificative doar pentru afeciunile respiratorii (2 = 4,25, p

Rezumat Balan Gabriela

Documents

Transcript of Rezumat Balan Gabriela