Revista de Psihiatrie

96
Vol. 5, Nr. 3, 4 2005 JURNALUL ROMÂN DE PSIHOFARMACOLOGIE ROMANIAN JOURNAL OF PSYCHOPHARMACOLOGY Editura Medicală Universitară Craiova 2005

description

Revista de psihiatrie

Transcript of Revista de Psihiatrie

Page 1: Revista de Psihiatrie

Vol. 5, Nr. 3, 4 2005

JURNALUL ROMÂN DE PSIHOFARMACOLOGIE

ROMANIAN JOURNAL OF

PSYCHOPHARMACOLOGY

Editura Medicală Universitară Craiova

2005

Page 2: Revista de Psihiatrie

CUPRINS / CONTENTS Diabetul, tulburările psihotice şi terapia antipsihotică Declaraţie prin consens .................................................................................................................................... 97 Protocol terapeutic în schizofrenie D. Marinescu, T. Udriştoiu, I. Udriştoiu, Anca Chiriţă ................................................................................. 107 Protocol terapeutic în tulburarea depresivă majoră T. Udriştoiu, D. Marinescu, I. Udriştoiu, Luiza Popa ................................................................................... 118

Este ziprasidona neurolepticul atipic electiv în tratamentul tulburării schizo-afective ? Is ziprasidone the elective atypical antipsychotic in the treatment of schizoaffective disorder ? P. Boişteanu, Brânduşa Vornicu .................................................................................................................... 128 Evaluarea comparativǎ a efectului antipsihotic la olanzapinǎ vs. Ziprasidonǎ administrate parenteral în faza acutǎ a schizofreniei Comparative evaluation of antipsychotic effect of olanzapine vs. Ziprasidone in parenteral administration in psychotic relapse of schizophrenia M.D. Gheorghe, Corina Tudor, Daniela Ungureanu, Gabriela Grigorescu ................................................ 138 Gena DRD2 în schizofrenie şi acţiunea antipsihoticelor Gene DRD2 in schizophrenia and antipsychotics effects D. Marinescu, V. Mixich, Anca Chiriţă ........................................................................................................ 148 Antipsihoticele de generaţia a II-a în tulburările nonpsihotice The second generation antipsyhotics in nonpsychotics disorders A. Tiugan, Claudia Răduţ .............................................................................................................................. 159 Vulnerabilitate şi rezistenţă terapeutică în tulburările depresive Vulnerability and therapeutic resistance in depressive disorders T. Udriştoiu, D. Marinescu, I. Udriştoiu, Luiza Popa ................................................................................... 164

Interrelaţii hipocamp – axa hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenaliană în tulburarea depresivă Hippocampus – HPA axis interrelations in depressive disorder G. Talău, Lavinia Duică, D. Nicoară, R. D. Talău, A. Sântu, I. Băhnean ..................................................... 169 Convergenţe principale între psihodinamică şi modelul informaţional al psihicului Important convergences between psychodynamics and the informational model of the mind V. Enătescu, V.R. Enătescu ........................................................................................................................... 175

Page 3: Revista de Psihiatrie

Romanian Journal of Psychopharmacology

BOARD

T. Udriştoiu Editor fondator / FOUNDING EDITOR M. D. Gheorghe Redactor Şef / EDITOR D. Marinescu Redactor Şef Adjunct / DEPUTY EDITOR

EDITORIAL BOARD

INTERNATIONAL BOARD

M. Bourin (Nantes, France) M. Davidson (Tel Aviv, Israel) S. Kasper (Vienna, Austria) H.J. Möller (Munich, Germany) J. Zohar (Ramat Gan, Israel)

A R

P F

M. D. Gheorghe (Bucureşti) T. Udriştoiu (Craiova) D. Marinescu (Craiova) P. Boişteanu (Iaşi) Pompilia Dehelean (Timişoara) V. Enătescu (Satu Mare) J. Grecu-Gaboş (Târgu Mureş) C. Fulga (Bucureşti) A. Grigoriu (Braşov) R. Mihăilescu (Bucureşti) G. Talău (Sibiu) V. Voicu (Bucureşti)

Page 4: Revista de Psihiatrie

ARPF este acreditată de Colegiul Medicilor din România pe anul 2005

- Nr. 0654/21.02.2005 -

Asociaţia Română de Psihofarmacologie Romanian Association for Psychopharmacology

Clinica de Psihiatrie

Str. Nicolae Romanescu, 41, Craiova Tel: 0251 426161; Fax: 0251 428584

E-mail: [email protected]

M. D. Gheorghe – preşedinte / president T. Udriştoiu – vicepreşedinte / vice-president D. Marinescu – secretar / secretary

Partener Principal – ELI LILLY S.A.

A R

P F

Page 5: Revista de Psihiatrie

97

DIABETUL, TULBURĂRILE PSIHOTICE ŞI TERAPIA ANTIPSIHOTICĂ

Declaraţie prin consens*

T. Udriştoiu1, P. Boişteanu2, R. Lichiardopol3 1UMF Craiova

2UMF „Gr. T. Popa” Iaşi 3Institutul de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice „Prof. Dr. N. Paulescu” Bucureşti

Rezumat Schizofrenia şi tulburările psihotice constituie o problemă importantă de sănătate publică, atât prin prevalenţa, cât şi prin consecinţele negative economice şi sociale. În România, pentru fiecare caz înregistrat putem aprecia, pe baza studiilor epidemiologice, existenţa a 1-2 cazuri nediagnosticate. Prezenta declaraţie cuprinde principalele aspecte ale relaţiei schizofrenie-diabet-antipsihotice cu algoritmul de monitorizare a pacienţilor trataţi cu antipsihotice. DIABETES, PSYCHOTIC DISORDERS AND ANTIPSYCHOTIC THERAPY Abstract Schizophrenia and psychotic disorders have a major impact on the public health because of their prevalence and their negative economical and social consequences. Based on epidemiological studies, we appreciate that, in Romania, for each new case there are one or two undiagnosed cases. The present declaration includes the main aspects of the relation between the axis schizophrenia-diabetes-antipsychotics and the monitoring algorithm of the patients treated with antipsychotics.

Introducere

Acest document se adresează problemelor legate de metabolismul anormal al glucozei la

pacienţii cu schizofrenie sau alte afecţiuni psihotice.

A fost luat în consideraţie riscul de diabet în contextul larg al asistenţei persoanelor cu

tulburări psihotice, şi nu ca o problemă izolată, asociată cu medicaţia antipsihotică. Tratamentul

diabetului NU face obiectul principal al acestei declaraţii.

Tratamentul optim al tulburării psihotice este prioritar. Apariţia celei de–a doua

generaţii de medicamente antipsihotice a permis tratamentul mai eficient şi mai bine tolerat al

tulburărilor psihotice şi reprezintă un progres considerabil.

Se recomandă un screening al pacienţilor cu afecţiuni psihotice, pentru riscul metabolic, la

iniţierea tratamentului şi periodic, pe toată durata acestuia. Sugerăm un algoritm care să asigure

Page 6: Revista de Psihiatrie

98

clinicienii că pacienţii respectivi beneficiază de tratamentul adecvat al tulburărilor psihice şi

somatice, printr-o abordare multifactorială activă, ghidată de ţintele terapeutice.

Riscul metabolic nu poate fi clar discriminat între efectele de fond ale bolii psihice şi

intervenţia terapeutică.

Comorbiditatea somatică în tulburările psihotice

Tulburările psihotice, precum si alte afecţiuni mintale, se asociază cu morbiditate şi

mortalitate excesivă, dar există puţine cercetări sistematice în acest domeniu.

Speranţa de viaţă a persoanelor cu tulburări psihotice este cu 9–12 ani mai redusă decât în

populaţia generală, după excluderea sinuciderilor şi accidentelor. Ca şi tulburările psihice,

comorbiditatea somatică rămâne adesea nediagnosticată şi netratată. Este justificată atenţia

acordată diabetului asociat cu tulburările psihotice şi tratamentului acestora, în contextul asistenţei

bolilor somatice şi mintale (Babidge et al, 2001; Coghlan et al, 2001; Lambert et al, 2003;

Lawrence et al, 2001).

Date de epidemiologie a diabetului la persoanele cu tulburări psihotice

Prevalenţa diabetului in lume a crescut an de an; ultimele estimări indică valori de 5% - 6%.

Nu există studii epidemiologice asupra prevalenţei diabetului in România. Conform datelor

furnizate de CNAS, la 31.12.2003 erau înregistrate in România 376.543 persoane cu diabet zaharat.

După aceleaşi surse, un an mai târziu, in decembrie 2004, numărul bolnavilor de diabet a fost de

428.326, ceea ce reprezintă 51.783 cazuri noi, adică o creştere cu 13,75% a numărului total de

cazuri diagnosticate.

Modificările reglării glicemiei au fost recunoscute în tulburările psihotice, în particular în

schizofrenie, încă de la sfârşitul secolului al XIX–lea, înainte de introducerea medicaţiei antipsihotice.

Este posibil ca această asociere să facă parte din lanţul fiziopatologic al schizofreniei.

Legătura subiacentă dintre schizofrenie şi diabet ar putea să fie similara legăturii binecunoscute dintre

diskinezie şi schizofrenie, care, de asemenea, a precedat utilizarea medicaţiei antipsihotice (Lorenz,

1922; Braceland et al, 1945; Freeman, 1946; Langfeldt, 1952; Henderson şi Ettinger, 2002).

Un mare număr de raportări de cazuri individuale şi de serii de cazuri, precum şi câteva

studii epidemiologice retrospective, au descris asocieri între tratamentul antipsihotic şi debutul sau

exacerbarea diabetului. Nu există studii randomizate controlate, pe termen lung, care să confirme si

sa orienteze practica in acest domeniu.

Datele existente sugerează că introducerea antipsihoticelor din prima generaţie s–a asociat

cu creşterea de două până la trei ori a prevalenţei diabetului la pacienţii trataţi. Introducerea celei

de–a doua generaţii de medicamente antipsihotice s–a asociat cu o nouă creştere, estimată variabil

la 10–50%.

Page 7: Revista de Psihiatrie

99

ADA (American Diabetes Association) a publicat în Diabetes Care, (February 2004)

rezultatele unei conferinţe de consens asupra medicamentelor antipsihotice, obezitate si diabet.

Conferinţa a admis că medicaţia antipsihotică se asociază cu efecte adverse care includ obezitatea,

diabetul şi dislipidemia. A fost recomandat screening-ul iniţial şi urmărirea continuă a creşterilor

semnificative ale greutăţii, a dislipidemiei şi diabetului.

În materialul ADA există intenţia de ierarhizare a antipsihoticelor atipice, în funcţie de

rezultatele studiilor epidemiologice, care a fost ulterior criticată atât de endocrinologi, cât si de

psihiatri. Se menţionează însă necesitatea unei intervenii eficiente in tratamentul bolilor psihice,

deoarece răspunsul favorabil poate să facă diferenţa dintre viaţa comunitară angajată, împlinită şi

dizabilitatea severă.

Food and Drug Administration (FDA)

În septembrie 2003 FDA a trimis scrisori către toate companiile farmaceutice producatoare

de antipsihotice cerând ca, in rezumatul caracteristicilor produsului [Abilify® (aripiprazol, Bristol-

Myers Squibb), Clozaril® (clozapină, Novartis), Geodon® (ziprasidonă, Pfizer), Risperdal®

(risperidonă, Janssen-Cilag), Seroquel® (quetiapină, AstraZeneca) şi Zyprexa® (olanzapină, Eli

Lilly and Company) să se includă o atenţionare şi informaţii adiţionale despre hiperglicemie şi

diabet şi o recomandare de monitorizare regulată glicemiei. FDA a recunoscut că relaţia dintre

antipsihoticele atipice şi anormalităţile glicemice este complicată de riscul de fond crescut pentru

diabet la persoanele cu schizofrenie şi de incidenţa in creştere a diabetului în populaţia generală.

Nu sunt disponibile estimări exacte ale riscului la persoanele tratate cu antipsihotice atipice, iar

datele existente sunt insuficiente pentru a furniza estimări fiabile ale diferenţelor dintre antipsihotice.

Opinia DNDP (Division of Neuropharmacological Drug Products, US FDA), Diabetes Care, August 2004

NU se poate face o diferenţiere a antipsihoticelor atipice in ceea ce priveşte riscul pentru

hiperglicemie si diabet.

NU exista o legătură directă între creşterea greutăţii si riscul pentru diabet, deşi creşterea

greutăţii este un factor de risc binecunoscut in apariţia diabetului zaharat. Rezultatele studiilor

clinice si epidemiologice nu arată o legătură între cele 2 evenimente adverse la pacienţii trataţi cu

antipsihotice atipice. Aproximativ 25% din raportările de hiperglicemie / diabet la antipsihotice

atipice primite de FDA nu includ creşterea greutăţii.

Relaţia dintre diabet şi tulburările psihotice

Obezitatea creşte riscul diabetului tip 2 iar creşterea în greutate se asociază cu o serie de

medicamente psihotrope, incluzând medicaţia antipsihotică. În cadrul medicaţiilor antipsihotice

există o ierarhie a potenţialului de creştere în greutate pe termen scurt (Allison et al, 1999).

Page 8: Revista de Psihiatrie

100

Pe termen lung obezitatea pare însă să fie mai puţin legată de medicamente specifice şi mai

mult de factori comportamentali, mai ales dieta şi exerciţiul fizic (Lambert, 2002).

Factori legaţi de boală Factori legaţi de tratament

Obezitatea, prin dietă deficitară şi lipsa activităţii fizice

Efectul terapiei antipsihotice, antidepresive şi de stabilizare a dispoziţiei asupra greutăţii corporale şi asupra metabolismului

Apatia şi lipsa motivaţiei, care intensifică izolarea socială şi neglijarea propriei persoane

Efectul sedativ al unor terapii cu medicamente psihotrope, care accentueaza sedentarismul

Fumatul, care poate să interfere cu metabolizarea glucozei

Absenţa suportului psihosocial, a dietei sanatoase si a exercitiilor fizice

A fost propus un mecanism al legăturii dintre terapia antipsihotică şi creşterea în greutate,

implicând interacţiunea directă dintre peptidele orexinice şi sistemele dopaminice din cortexul

prefrontal. Acest fapt sugerează că, cel puţin pentru unele medicamente, creşterea greutăţii corpului

ar putea fi un marker al ameliorării simptomelor (Fadel et al, 2002).

Un studiu recent a constatat că, în comparaţie cu grupurile de control, persoanele cu schizofrenie

au incidenţă mai mare a obezităţii de tip central şi niveluri mai ridicate ale cortizolului plasmatic.

O serie de studii pe pacienţi naivi sau trataţi cu antipsihotice sugerează faptul că însăşi

procesualitatea psihotică poate influenţa distribuţia grăsimii şi riscurile asociate (Thakore et al, 2002).

Complicaţiile diabetului

Complicaţiile microvasculare ale diabetului includ in principal retinopatia, neuropatia şi

nefropatia. Diabetul este cauza cea mai frecventă de orbire la persoanele sub 60 ani şi al doilea

motiv ca frecvenţă pentru începerea dializei renale.

Complicaţiile macrovasculare ale diabetului includ cardiopatia ischemică, vasculopatia

cerebrală şi vasculopatia periferică. Diabetul creşte semnificativ riscul de cardiopatie ischemică,

aceasta fiind cea mai frecventă cauză de deces la persoanele diabetice (Diabetes Research and

Clinical Practice, 2003).

Fumatul este frecvent la persoanele cu tulburări psihotice şi contribuie marcat la riscul

cardiovascular. Încetarea fumatului trebuie încurajată şi susţinută.

Nu există dovezi că istoria naturală a diabetului la persoanele cu tulburări psihotice şi alte

tulburări psihice ar fi diferită de cea de la persoanele fără astfel de tulburări (NHMRC, 2000;

Diabetes Research and Clinical Practice, 2003)

Consecinţe asupra sănătăţii publice

Conform creşterii nevoilor de sănătate somatică a persoanelor cu tulburări psihotice, sistemele

de asistenţă a sănătăţii trebuie sa furnizeze formele necesare de asistenţă integrată a sănătăţii mintale

şi somatice sau continuitatea îngrijirii în diferitele servicii terapeutice primare şi specializate.

Page 9: Revista de Psihiatrie

101

Persoanele cu tulburări psihotice se confruntă cu accesul deficitar la examene somatice

regulate si/ sau servicii de promovare a sănătăţii.

Principalele obstacole in depistarea si tratarea diabetului la pacienţii cu tulburări psihotice

sunt următoarele:

Factori legaţi de sistemul medic / asistenţa sănătăţii

Absenţa monitorizării somatice adecvate a pacienţilor cu boli mintale si lipsa

continuităţii îngrijirilor;

Reticenţa medicilor de alte specialităţi de a trata persoane cu tulburări mintale;

Timpul şi resursele necesare pentru examinări fizice/medicale sunt insuficiente în cadrul

serviciilor / secţiilor actuale de sănătate mintală (Coghlan et al, 2001; Lambert et al, 2003);

Accesul redus la investigaţii moderne.

Factori legaţi de pacient / boală

Complianţa terapeutică deficitară;

Adresabilitate redusa la medicii de familie si la serviciile generale de asistenţă medicală;

Neglijarea problemelor de sănătate somatică, din cauza simptomatologiei bolii de bază;

Dificultăţile generale de comunicare ale pacientului;

Dificultăţile pacienţilor de a înţelege recomandările medicale şi de a reuşi schimbările

necesare ale stilului de viaţă;

Situaţia materială precară.

Prevenţia diabetului si a complicaţiilor sale

Obezitatea şi diabetul continuă să crească în populaţia generală în pofida eforturilor

sistemului de sănătate de a modifica obiceiurile de dietă şi de exerciţii, la nivel mondial.

Identificarea precoce a metabolizării anormale a glucozei poate să ajute la obţinerea

obiectivelor ţintă. Dieta îmbunătăţită şi creşterea activităţii fizice la pacienţii de vârstă tânără si medie,

suprapronderali, ai populaţiei generale pot să reducă progresia către diabet a stărilor prediabetice cu

58% (Diabetes Prevention Study in Finland; Diabetes Prevention Program in USA). Studii clinice

importante, precum DCCT, UKPDS si STENO2 au demonstrat o reducere semnificativă a apariţiei

complicaţiilor cronice ale bolii printr-un tratament corespunzător al diabetului.

Există puţine dovezi legate de efectele intervenţiilor de acest fel la persoanele cu tulburări

psihotice, dar studii pilot arată că programele de exerciţii fizice şi consilierea cu privire la dietă pot

ameliora starea de sănătate (Aquila şi Emanuel, 1999).

Exerciţiul fizic şi modificările dietei pot să amelioreze parametrii metabolici chiar şi în

absenţa scăderii în greutate. În acest fel, prevenirea diabetului poate fi adoptată ca obiectiv

independent de eforturile de prevenire sau tratare a obezităţii.

Page 10: Revista de Psihiatrie

102

Plan de urmărire a pacienţilor cu tulburări psihotice pentru sindrom metabolic şi diabet

ALGORITM DE MONITORIZARE A METABOLISMULUI GLUCOZEI LA PACIENŢII CU TULBURĂRI PSIHOTICE

EVALUAREA FACTORILOR DE RISC Vârsta adultă Istoric familial de diabet Afectare cardiovasculară sau prezenţa altor factori de risc cardiovascular Istoric personal de diabet gestaţional sau ovar polichistic Macrosomie fetală Stil de viaţă sedentar Obiceiuri alimentare nesănătoase Sindrom metabolic, inclusiv obezitate

INTENSIFICAREA MONITORIZĂRII DACĂ EXISTĂ RISC CRESCUT

Măsurarea glicemiei (a jeun sau random) Înainte de iniţierea sau la schimbarea tratamentului,

apoi la 3-6 luni (ideal lunar în primele 6 luni) Ulterior, la fiecare 6 luni

Măsurarea circumferinţei

taliei şi a greutăţii corporale

Măsurarea TA şi a profilului lipidic

la 6 luni

< 100 mg/dl (a jeun)

100-125 mg/dl (a jeun) 140-200 mg/dl (random)

> 125 mg/dl (a jeun) > 200 mg/dl (random) în

2 ocazii sau 1 dată însoţit de simptome de

diabet

NORMAL

Consult specialist diabet

Testarea toleranţei la glucoză (oGTT)

> 200 mg/dl la 2 ore

Diagnostic de diabet Tratament de specialitate

Page 11: Revista de Psihiatrie

103

Tratamentul diabetului la pacienţii cu tulburări psihotice

Respectând principiul potrivit căruia obiectivul primar este tratamentul optim al tulburarii

psihotice, trebuie evaluat riscul de diabet si/ sau altor afectiuni somatice coexistente.

Principiile tratamentului diabetului la persoanele cu tulburări psihotice sunt asemănătoare cu

cele din populaţia generală, însă trebuie luate în considerare câteva aspecte particulare:

exerciţiile fizice ameliorează metabolismul glucozei chiar şi în absenţa scăderii în

greutate şi pot, de asemenea, să amelioreze simptomele afective ale bolii psihotice. Se

recomandă activitate fizica zilnică progresiva. Trebuie luată în considerare ţinta minimă

a mersului pe jos timp de 30 minute în fiecare zi.

este demonstrat că intervenţiile frecvente şi repetate de ameliorare a dietei şi creştere a

exerciţiilor fizice îmbunătăţesc metabolismul glucozei, dar rezultatele la persoanele cu

tulburări psihotice nu au fost evaluate sistematic. Terapia de grup şi psihoeducaţia pot fi

mai eficiente decât abordările individuale.

complianţa scăzută la tratament este citată adesea drept cauză de eşec al terapiei.

Utilizarea unor metode auxiliare (ambalaje tip blister, psihoeducaţia continuă, cardurile

de reamintire) trebuie luata în considerare atât pentru medicaţia antipsihotică cât şi

pentru cea antidiabetică.

trebuie luat în considerare riscul supradozării cu tratamentele antidiabetice, în special cu

insulină.

Managementul dietei şi al exerciţiului fizic

OBIECTIVE (ţinte):

Glicemie à jeun : < 100 mg/dl;

Glicemie preprandială (automonitorizare): 70-120 mg/dl (sânge capilar);

Glicemie postprandială (automonitorizare): <180 mg/dl (sânge capilar);

HbA1c: 6- 7% (ideal);

Presiunea arterială: <130 mmHg (presiunea sistolica); < 85 mmHg (presiunea diastolică);

Lipide: Colesterol total: < 175 mg/dl

LDL colesterol: < 100 mg/dl

Trigliceride: < 150 mg/dl

HDL colesterol: > 40 mg/dl la bărbaţi; > 50 mg/dl la femei.

Recomandări dietetice: Recomandări privind

exerciţiul fizic: Evitarea alimentelor cu densitate calorică mare de tip fast food, reducerea aportului de grăsimi, evitarea alimentelor care conţin zahăr. Consum de apă în detrimentul altor băuturi carbogazoase Se va încuraja consumul de fructe si legume.

Se recomandă exerciţii de intensitate uşoară până la moderată, de exemplu 30 minute mers pe jos zilnic

Page 12: Revista de Psihiatrie

104

Dacă exerciţiile fizice şi dieta nu dau rezultate se va lua în considerare co–managementul

medical împreună cu medicul specialist diabetolog.

Beneficiile tratării diabetului

Fiecare punct procentual de reducere a hemoglobinei glicozilate (HbA1c) la persoanele cu

diabet tip 2 se asociază cu:

reducerea cu 35 % a complicaţiilor microvasculare;

reducerea cu 25 % a deceselor legate de diabet;

reducerea cu 7 % a mortalităţii din orice cauză;

o tendinţă către reducerea complicaţiilor cardiovasculare, (p=0,052), cu scăderea cu 16 %

a punctului final combinat reprezentat de infarctele miocardice letale şi neletale şi de

moartea subită cardiacă.

S-a demonstrat că intervenţia pe termen lung adresată mai multor factori de risc, incluzând

hiperglicemia, hipertensiunea, dislipidemia şi micro albuminuria, reduce cu aproximativ 50% riscul

de evenimente cardiovasculare şi microvasculare (Gaede et al, 2003).

Beneficiile şi riscurile tratamentului antipsihotic

Prescripţia unui medicament antipsihotic va fi determinata de eficacitatea acestuia asupra

simptomelor psihotice şi nu de potenţialul său diabetogen luat izolat (Koller, 2003).

Diabetul preexistent poate fi o contraindicaţie relativă a prescrierii antipsihoticelor însă nu

este o contraindicaţie absolută, dat fiind că scopul primar trebuie să fie tratarea eficientă a psihozei.

Direcţii viitoare de cercetare

Există date insuficiente referitoare la legăturile dintre tulburarea psihotică, terapia

antipsihotică şi tulburările de metabolizare a glucozei. Dovezile cele mai solide sunt legate de

epidemiologia diabetului la persoanele cu tulburări psihotice, existând indicaţii clare că prevalenţa

este semnificativ mai mare în comparaţie cu populaţia generală.

Rămâne incert dacă psihoza în sine creşte riscul de diabet sau dacă medicamentele

antipsihotice specifice au efecte diferenţiate asupra metabolizării glucozei în cursul tratamentului pe

termen lung.

Dovezile cu privire la efectele diabetului, la beneficiile tratamentului şi la beneficiile

activităţilor de prevenţie derivă aproape în totalitate de la populaţia generală.

Sunt necesare studii prospective, cu utilizarea unei cohorte de control.

Farmacogenomica va asigura evidenţierea unor posibile modificări genetice si in final va

permite individualizarea tratamentului.

Page 13: Revista de Psihiatrie

105

*Grup de lucru

Prof. Dr. Tudor Udriştoiu – UMF Craiova; Prof. Dr. Petru Boişteanu – UMF „Gr. T. Popa “

Iaşi; Prof. Dr. Radu Lichiardopol – Institutul de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice „Prof. Dr. N.

Paulescu”, Bucureşti; Prof. Dr. Vasile Chiriţă – UMF „Gr. T. Popa” Iaşi; Dr. Irina Dan – Spitalul

Clinic de Psihiatrie „Prof. Dr. Al. Obregia” Bucureşti; Conf. Dr. Radu Mihăilescu – Universitatea

„Titu Maiorescu” Bucureşti; Prof. Dr. Aurel Nireştean – UMF Tg. Mureş; Conf. Dr. Dan Prelipceanu

– UMF „Carol Davila” Bucureşti.

Bibliografie

1. Allison DB, Mentore JL, Heo M et al, 1999 – Antipsychotic-induced weight gain: a

comprehensive research synthesis. Am. J. Psychiatr., 156, 1686-1696.

2. Babidge N, Buhrich N, Butler T., 2001 – Mortality among homeless people with

schizophrenia in Sydney, Australia: a 10-year follow-up. Acta Psychiat. Scand., 103, 105-

110.

3. Braceland RJ, Meduna LJ, Vaichulis JA, 1945 – Delayed action of insulin in

schizophrenia. Am. J. Psychiat., 102, 108-110.

4. Coghlan R, Lawrence D, Holman CDJ, Jablensky AV., 2001 – Duty to Care: Physical

Illness in People with Mental Illness. Perth: The University of Western Australia.

5. Fadel J, Bubser M, Deutch AY, 2002 – Differential activation of orexin neurons by

antipsychotic drugs associated with weight gain. J. Neurosci., 22, 6742-6746.

6. Freeman H., 1946 – Resistance to insulin in mentally disturbed soldiers. Arch. Neurol.

Psychiat., 56, 74-78.

7. Gaede P, Vedel P, Larsen N et al, 2003 – Multifactorial intervention and cardiovascular

disease in patients with type 2 diabetes. New Engl. J. Med., 348, 383-393.

8. Henderson DC, Ettinger ER, 2002 – Schizophrenia and diabetes. International Review of

Neurobiology, 51, 484-501.

9. Lambert T., 2002 – Hares and tortoises: long-term antipsychotic-associated weight gain.

In: 7th Biennial Australian Schizophrenia Conference; Sydney, 24-26th October.

10. Lambert TJR, Velakoulis D, Pantelis C., 2003 – Medical comorbidity in schizophrenia.

Med. J. Austr., 178, S67-S70.

11. Langfeldt G., 1952 – The insulin tolerance test in mental disorders. Acta Psychiat.

Scand., 80 (Suppl.), 189-200.

Page 14: Revista de Psihiatrie

106

12. Lawrence D, Holman C, Jablensky A., 2001 – Preventable physical illness in people with

mental illness. Perth: University of Western Australia. Available at

http://www.meddent.uwa.edu.au/dph_new/research/docs/trstotal.pdf.

13. Lorenz WF., 1922 – Sugar tolerance in dementia praecox and other mental disorders.

Arch. Neurol. Psychiat., 8, 184-196.

14. NHMRC. National Evidence Based Guidelines for the Management of Type 2 Diabetes

Mellitus. Primary Prevention, Case Detection and Diagnosis. © 2001. Available at:

http://www7.health.gov.au/nhmrc/publications/synopses/cp86syn.htm.

15. Thakore JH, Mann JN, Vlahos A et al., 2002 – Increased visceral fat distribution in drug-

naïve and drug-free patients with schizophrenia. International Journal of Obesity, 26,

137-141.

Page 15: Revista de Psihiatrie

107

PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN SCHIZOFRENIE

D. Marinescu, T. Udriştoiu, I. Udriştoiu, Anca Chiriţă UMF Craiova

Prezenta lucrare propune un protocol de farmacoterapie a schizofreniei, care respectă

principiile generale ale medicinei bazate pe dovezi, se aplică pacienţilor peste 17 ani, şi are

scopul să îndrume şi nu să limiteze judecata şi experienţa clinicianului.

Schizofrenia se constituie în paradigma maladiilor mentale, caracterizându-se prin afectarea

întregii personalităţi, manifestată prin alterarea globală a psihismului conştient (gândire, percepţie,

afectivitate, voinţă, psihomotricitate). Prezintă o mare heterogenitate simptomatologică, dar şi

evolutiv-prognostică, ceea ce explică parţial eşecurile terapeutice înregistrate.

Apariţia antipsihoticelor de a doua generaţie a modificat pozitiv capacitatea de răspuns

terapeutic. Alături de acestea, terapiile nonbiologice sunt indicate şi pot fi utilizate în funcţie de

posibilităţile din teren.

Epidemiologie

Incidenţa globală a schizofreniei este estimată la 0,03 % (Fallow, 1998), iar prevalenţa este

unanim evaluată la minimum 1 %. Distribuţia pe sexe este quasiegală, iar frecvenţa maximă a

debutului se situează între 17 şi 25 ani. Prevalenţa în Europa pe 12 luni – 18-65 ani, a tulburărilor

psihotice (schizofrenie, tulburare schizoafectivă, tulburări delirante, sindroame psihotice din alte

boli) a fost de 2,6 %, fără diferenţă între sexe (Wittchen, 2005; Rössler, 2005).

Studii recente remarcă o creştere semnificativă a frecvenţei comportamentului suicidar, de la

7 % în 1986 (Johnston) la 13 % în 1990 (Caldwell) şi 18 % în 2001 (King).

Diagnostic şi evaluare

În clasificarea internaţională a tulburărilor mentale şi de comportament – CIM 10,

schizofrenia ocupă un capitol separat, alături de tulburările schizotipale şi cele delirante (F20-F29).

Se subliniază în primul rând faptul că tulburările gândirii, percepţiei şi ale afectelor sunt

„fundamentale şi caracteristice”, astfel încât ele duc la pierderea sentimentului de identitate şi

autonomie, iar deficitul cognitiv se instalează progresiv.

Page 16: Revista de Psihiatrie

108

Deşi nu există simptome patognomonice, manualul menţionează anumite grupuri de

importanţă specială pentru diagnostic, cum ar fi:

a. ecoul, răspândirea, inserţia sau furtul gândirii;

b. idei delirante de control şi influenţă;

c. halucinaţii auditive comentative sau venind dintr-o anumită parte a corpului;

d. idei delirante bizare;

e. comportament catatonic;

f. simptome negative (apatie, sărăcirea limbajului, aplatizarea afectivă, retragerea socială,

avoliţie, lipsă de interes).

Criteriul de timp impus de clasificarea internaţională, mult mai puţin restrictiv decât cel al

manualului Asociaţiei Americane de Psihiatrie – DSM IV TR, este de 1 lună de prezenţă continuă a

cel puţin unuia (ideal două) din simptomele enumerate mai sus.

Utilizarea scalelor (BPRS; PANS; SANS; etc. ) este binevenită în funcţie de posibilităţi.

Pe baza elementelor de diagnostic cuprinse în CIM 10, am identificat 4 clustere de

pacienţi, relevante în abordarea terapeutică diferenţiată:

A. Perioada de debut – include manifestările prodromale, primul episod de boală şi 1-2

ani de la debutul clinic;

B. Forma cu simptome negative şi deficit cognitiv semnificativ, cu risc suicidar

important şi cu elemente de lezionalitate evidenţiabile anamnestic, clinic sau paraclinic;

C. Forma cu simptomatologie predominant pozitivă, fără deficit cognitiv semnificativ şi

simptome afective sau elemente lezionale;

D. Forma cronică, reziduală.

Antipsihoticele din prima generaţie (FGA)

În cei peste 50 de ani de experienţă clinică şi-au dovedit utilitatea şi eficienţa în schizofrenie

în toate fazele evolutive (Melleril, 2002; Hilton, 1996). Se caracterizează prin acţiunea de blocare

predominent subcorticală a receptorilor D2 şi a receptorilor α1, având drept consecinţă:

- reducerea simptomatologiei psihotice;

- producerea sindromului extrapiramidal şi a unor manifestări neurovegetative;

- crearea stării de „indiferenţă psihomotorie” (Delay şi Denicker, 1957);

- diminuarea excitaţiei şi agitaţiei motorii.

Preţul plătit însă de pacienţi pentru ameliorarea simptomatologiei pozitive şi

prevenirea recăderilor este uneori prea mare: efecte adverse extrapiramidale (distonie acută,

tremor parkinsonian, diskinezie tardivă) şi sistemice (hiperprolactinemie, reducerea pragului

convulsiv, hipotensiune ortostatică, manifestări anticolinergice) inacceptabile (Taylor, 2003),

Page 17: Revista de Psihiatrie

109

lipsa de eficienţă asupra simptomatologiei negative şi, poate cel mai important, deteriorare

cognitivă cu substrat lezional (Kahn, 2002).

Antipsihotice din prima generaţie cu acţiune prelungită

Denumire internaţională

Denumire comercială Mod de prezentare Doza terapeutică

Flufenazina enantat sau decanoat

Modecat Lyogen

Fiole 10 şi 25 mg 25 – 50 mg/ lună

Flupentixol Fluanxol Fiole 2% - 40 mg

Fiole 10% - 100 mg 20 – 40 mg/2-3 săpt.

100 mg/3-4 săpt.

Zuclopentixol Clopixol Fiole 50 mg

Fiole 200 mg 200 mg/săpt.

200-400 mg/2-4 săpt.

Haloperidol decanoat Haldol Fiole 50 mg 50 mg/săpt.

Antipsihotice din a doua generaţie (SGA)

Studiile internaţionale estimează că antipsihoticele moderne sunt superioare celor de primă

generaţie atât în remisiunea simptomatologiei psihotice – rată de responsivitate 71% vs. 47%

Clasificare Reprezentanţi Efecte adverse

Polul sedativ Efecte vegetative

Neuroleptice sedative Hipotensiune ortostatică

Sindrom neuroleptic malign

Neuroleptice medii Tasikinezie

Neuroleptice polivalente Reacţii extrapiramidale (distonii, parkinsonism)

Neuroleptice dezinhibitoare

Levomepromazina Clorpromazina, Droperidol

Clotiapina, Propericiazina, Pimozid

Haloperidol, Flufenazina, Flupentixol

Triperidol, Tiaprid Sdr. hiperkinetic, acatisie

Polul dezinhibitor Efecte extrapiramidale

Page 18: Revista de Psihiatrie

110

(Camere, 2000)şi ameliorarea evoluţiei – reducerea duratei de spitalizare cu 38,7% (Olie, 2000) cât

şi în ceea ce priveşte raportul cost – eficienţă (Oh, 2001; Remington, 2002).

DCI Denumire comercială

Prezentare Doză (mg) Acţiune

Olanzapinum Zyprexa Cp. 5, 10 mg,

Fl. 10 mg 10-20

Antagonist D1/D2/D4/5-HT2C/M3/M4

Ziprasidonum Zeldox Tb. 20, 40, 60 mg

Fl. 20 mg 80-160 5-HT2/D2 antagonist

Amisulpridum Solian Tb. 200 mg 300-800 D2/D3

Aripiprazolum Abilify Tb. 5, 10, 15, 30 mg 20-30 5-HT2 antagonist şi

modulator al transmisiei dopaminergice

Clozapinum Leponex Tb. 25, 100 mg 200-600 D1/D4 antagonist D2, 5-HT2, 5-HT7, 5-HT4, 5-HT1 şi M4

Quetiapinum Seroquel Tb. 25, 100, 200 mg 75-375 D2/5-HT2 moderat α2

antagonist

Risperidonum Rispolept, Rispolept

consta

Tb. 1, 2, 3, 4 mg, resp.f 25mg

3-6, resp. 25-50

mg/2 săpt.

Puternic antagonist 5-HT2/D2 (parţial)

Cel mai important câştig adus de antipsihoticele moderne constă în eficienţa dovedită

(Meltzer, 2003; Hirsch, 2002; Kasper, 2003) pe simptomatologia negativă şi cogniţie. În plus,

profilul net superior al efectelor adverse asigură o tolerabilitate mai bună şi o rată mai mică de

discontinuitate (Pigot, 2003; Brook, 2000; Jeste, 1999).

Principalele efecte adverse ale antipsihoticelor atipice, în mare parte prezente şi în

tratamentul cu antipsihotice convenţionale, sunt:

sindromul dismetabolic – dislipidemie, hiperglicemie – se apreciază că există un risc

crescut de a dezvolta diabet zaharat la pacienţii trataţi cu FGA şi SGA faţă de populaţia

generală (Buse, 2002);

creşterea în greutate– comparând olanzapina cu haloperidolul într-un amplu studiu

retrospectiv-prospectiv, Kinon – 2001, au ajuns la următoarele concluzii:

- creşterea în greutate nu depinde de doză şi rămâne în platou după săpt. 37;

- relaţia între creşterea în greutate şi glicemie nu este semnificativă;

- asocierea între creşterea în greutate şi colesterol şi între aceasta şi presiunea sangvină

diastolică sunt semnificative statistic, dar nerelevante clinic.

disfuncţia sexuală – datorată în primul rând creşterii prolactinei;

modificarea intervalului QT;

Având în vedere cele de mai sus, opţiunea pentru una dintre substanţe aparţine medicului

specialist după o selecţie corectă şi monitorizată bazată pe investigarea glicemiei provocate,

lipidogramei, prolactinei, greutăţii corporale, circumferinţei abdominale şi electrocardiogramei.

Page 19: Revista de Psihiatrie

111

În schema următoare (modificată după Lieberman, 2000) sunt prezentate principalele

antipsihotice din prima generaţie, comparativ cu antipsihoticele atipice:

Clozapina, antipsihoticul atipic arhetipal, are un profil receptoral ce îi asigură o rată

neglijabilă a EPS (este chiar recomandat în tratamentul diskineziei tardive – Duncan, 1997) şi o

responsivitate foarte bună chiar în formele refractare la alte tratamente (Rosenhek, 1996). În plus,

are o eficienţă bună pe simptomatologia negativă şi scade riscul de suicid (Sernyak, 2001). Ea are

însă risc de agranulocitoză (1% din pacienţii trataţi) şi necesită monitorizarea hemoleucogramei

săptămânal până în săptămâna 18 şi o dată la 2-4 săptămâni ulterior pe toată durata tratamentului.

Majoritatea accidentelor se petrec între săptămânile 4-18, 2% din ele dovedindu-se letale

(Mendelowitz, 1995).

Olanzapina deţine un profil receptoral care conduce la o eficienţă deosebită şi pe

simptomele afective ale schizofreniei ceea ce poate aduce beneficii importante în tratamentul pe

termen scurt, mediu şi lung (Tollefson, 1998; Ramacciotti, 2003); riscul de EPS şi de

hiperprolactinemie sunt minime, iar tolerabilitatea foarte bună.

Risperidona, alături de olanzapină, clozapină şi amisulprid, are eficienţă dovedit mai mare

decât antipsihoticele din prima generaţie (Davis, 2003).Acţiunea mai puternică de blocare a receptorilor

D2 comparativ cu celelalte SGA poate genera EPS şi hiperprolactinemie.

AP tipice

Haloperidol Flufenazină, Trifluoperazină Clopixol, Zuclopentixol Flupentixol Clorpromazină Tioridazină, Levomepromazină

AP atipice

Clozapină Olanzapină

Quetiapină, Aripiprazol Ziprasidonă

Risperidonă Amisulprid

EPS

Hiperprolactinemie

Efic. pe simpt. pozitive Efic. pe simpt. pozitive şi negative

Deficit cognitiv, depresie, suicid Ameliorare cogniţie, control depresie

Page 20: Revista de Psihiatrie

112

Amisulpridul, prin modalitatea specială de acţiune (blocarea selectivă a autoreceptorilor la

doze mici şi antagonizarea receptorilor D2 la doze mari), poate fi utilizat atât în tratarea formelor cu

simptomatologie predominant negativă (în doze mici), cât şi al celor cu simptomatologie

predominant pozitivă (la doze mari – cu risc moderat de EPS şi prolactinemie).

Quetiapina are o selectivitate relativă pentru sistemul mezolimbic, ceea ce asigură un risc foarte

mic de EPS sau hiperprolactinemie. Comparativ cu alte SGA există relativ puţine date, parţial şi

datorită ratei mari de drop-out din studiile pe termen scurt.

Ziprasidona are avantajul că nu dă practic EPS, hiperprolactinemie sau creştere în greutate

(Arato, O’Connor şi Meltzer, 2002) dar poate influenţa intervalul QT (Taylor, 2003).

Aripiprazolul este un agonist parţial al receptorilor D2, fiind un modulator al transmisiei

dopaminergice. Tratamentul nu se însoţeşte de EPS şi hiperprolactinemie (Kane, 2002) sau de

prelungirea intervalului QT (Marder, 2003), având un profil de siguranţă remarcabil.

Alte medicamente in schizofrenie

1. Benzodiazepine – potenţează efectul sedativ al neurolepticelor, reduc fenomenele

diskinetice şi agresivitatea, ameliorează calitatea somnului (Carpenter, 1999);

2. Antidepresive – utile în schizofrenia cu simptome depresive, în stările defectuale post-

procesuale, în depresiile post-schizofrenie şi la pacienţii cu comportament suicidar

recurent (antidepresivele tri şi tetraciclice pot interfera cu antipsihoticele la nivelul

citocromului P 450 şi de aceea se vor evita);

3. Timoreglatoare:

- Litiu – poate ameliora relaţiile sociale, manierismul şi comportamentul agresiv în

schizofrenia cronică (se contraindică asocierea cu haloperidolul sau fenotiazinele),

dar necesită monitorizare strictă;

- Carbamazepina – se poate asocia în formele severe de schizofrenie (se contraindică

asocierea cu clozapina din cauza riscului cumulat de agranulocitoză);

- Derivaţii de acid valproic – pot reduce cu până la 30% dozele de neuroleptice

necesare controlului stărilor psihotice (Marinescu, 1999).

4. Antiparkinsoniene – prin blocarea receptorilor postsinaptici colinergici, determină

accentuarea dopaminergiei în corpii striaţi şi corectează tulburările de mişcare induse de

antipsihoticele de primă generaţie; în schimb accelerează deteriorarea cognitivă. Pot fi

asociate la apariţia EPS, dar nu preventiv; cele mai utilizate sunt: biperidenul

(Akineton), difenhidramina (Benadryl) şi trihexifenidilul (Romparkin);

5. Agonişti dopaminergici – utilizaţi pentru corecţia manifestărilor generate de

hiperprolactinemie; cel mai frecvent folosiţi agenţi sunt amantadina şi bromcriptina;

administrarea lor trebuie făcută cu prudenţă, ei putând agrava psihoza.

Page 21: Revista de Psihiatrie

113

Strategii terapeutice

A. Tratamentul în perioada de debut

Se vor utiliza antipsihoticele de a doua generaţie. Prezenţa formelor injectabile de

olanzapină şi ziprasidonă permite controlul situaţiilor de urgenţă, indicaţia de antipsihotice clasice

injectabile ca primă alegere în primul episod de boală nemaifiind justificată (Wright, 2003). În

tratamentul de stabilizare al primului episod se indică de primă alegere continuarea cu aceeaşi

substanţă pe cale orală (Brook, 2000). La nevoie se pot asocia benzodiazepine şi/sau ortotimizante.

B. Tratamentul formei de boală cu simptome predominant negative

Având în vedere eficienţa superioară a antipsihoticelor atipice asupra simptomelor negative,

afective şi de prevenire a suicidului (Meltzer, 2003; Hirsch, 2002; Kasper, 2003; Peuskens, 2002;

Ramacciotti, 2003), acestea constituie prima opţiune terapeutică pentru aceşti pacienţi.

O menţiune specială trebuie făcută în ceea ce priveşte cazurile de schizofrenie reziduală

(cazuri cronice, cu un istoric de peste 10-20 de ani, ce au urmat o perioadă îndelungată tratament cu

FGA şi, uneori, terapie electroconvulsivantă) la care sinapsele sunt displasticizate într-o măsură ce

nu mai permite acţiunea multireceptorală a antipsihoticelor moderne. La aceşti pacienţi prima

opţiune terapeutică trebuie să o constituie formele depozit ale antipsihoticelor din prima generaţie.

C. Tratamentul formei cu simptome predominant pozitive

La pacienţii cu decompensări repetate în care predomină simptomele pozitive se pot

administra ca primă alegere, antipsihotice din a doua generaţie sau clasice (monitorizând cu atenţie

efectele secundare).

Se va opta pentru a doua generaţie la pacienţii ce au prezentat antecedente pozitive pentru

traumatisme obstetricale la naştere şi fenomene extrapiramidale.

Se va face corelaţia cu numărul episoadelor psihotice pornind de la premisa displasticizării

sinaptice, direct proporţională cu numărul episoadelor. În acest sens, utilizarea antipsihoticelor atipice

poate fi făcută gradual de la antipsihoticele cu acţiune selectivă (amisulprid) la cele cu acţiune medie

(risperidonă, ziprasidonă, aripiprazol) şi cu acţiune multireceptorală (olanzapină, quetiapină).

D. Tratamentul formelor refractare

Definirea noţiunii de schizofrenie refractară este corelată cu rata de răspuns la tratamentul

antipsihotic anterior, ca şi a evaluării corecte a anomaliilor structurale cerebrale. Schizofrenia

refractară poate fi considerată acea formă de schizofrenie care la trei episoade psihotice acute nu a

putut fi remisă utilizând antipsihotice din trei clase diferite în doze eficiente, ca şi formele care au

prezentat efecte secundare şi adverse redutabile.

Se consideră că alternativa terapeutică de primă alegere la aceşti pacienţi o constituie

clozapina. Un amplu studiu naturalistic efectuat de un colectiv de cercetători spanioli a comparat

Page 22: Revista de Psihiatrie

114

eficienţa olanzapinei şi a antipsihoticelor din prima generaţie la pacienţii cu forme grave, refractare

de schizofrenie, găsind o eficacitate cel puţin egală în condiţiile unei siguranţe şi tolerabilităţi net

superioare pentru olanzapină, aceasta trebuind să constituie tratamentul de primă alegere la aceşti

pacienţi (Carrasco, 2002).

Pacienţii neresponsivi la olanzapină pot răspunde la clozapină (Conlez, 1999), aceasta din

urmă reducând costurile globale la pacienţii cu schizofrenie rezistentă (Meltzer, 2003).

O alternativă o constituie aşa-numitele terapii eroice:

- asocierea antipsihotice atipice cu SSRI sau trazodonă;

- asocierea clozapină cu amisulprid;

- asocierea a două antipsihotice atipice complementare;

- doze ridicate de olanzapină (60 mg/zi) (Taylor, 2001).

În condiţii de siguranţă şi asistenţă adecvate, la pacienţii neresponsivi la nici una din

abordările expuse, se poate încerca şi terapie electroconvulsivantă.

E. Tratamentul de întreţinere

Trebuie să se bazeze pe răspunsul terapeutic din perioada acută şi să dureze minimum 5 ani,

în absenţa recăderilor. Din păcate, cei mai mulţi pacienţi, după primul episod, întrerup tratamentul

de întreţinere după cel mult 2 ani, iar 80% prezintă o nouă recădere în următorii 5 ani; nu se cunosc

factori de predicţie care să sugereze care pacienţi pot susţine remisiunea fără medicamente.

Studii de metaanaliză (Davis, 2003) au comunicat o rată medie de recădere de 75% la 2 ani

de la întreruperea tratamentului, chiar după remisiuni de 5 ani sub terapie antipsihotică. Aceste date

pledează pentru tratament de lungă durată.

F. Managementul efectelor adverse

Tratamentul parkinsonismului indus de neurolepticele clasice se face cu antiparkinsoniene

în maniera expusă mai sus. Având însă în vedere riscul deteriorării cognitive indus de aceste

medicamente, apariţia EPS la un pacient tânăr trebuie să determine trecerea la un antipsihotic atipic

cu risc minim de EPS (olanzapină, ziprasidonă, aripiprazol, quetiapină) (Stanniland şi Taylor, 2000;

Caroff, 2002).Dacă apare akatisie, se pot asocia propranolol, benzodiazepine şi/sau ciproheptadină.

În caz de hiperprolactinemie, se poate trece la un antipsihotic atipic, cu risc minim de

creştere a prolactinemiei – quetiapină, olanzapină (Turone, 2002), sau tratament cu agonişti

dopaminergici.

La apariţia diskineziei tardive, se va sista corectorul antiparkinsonian şi gradat

antipsihoticul, asociindu-se vitamina E şi Clonazepam, apoi tratament de elecţie cu clozapină

(Daniel, 2002).

Page 23: Revista de Psihiatrie

115

Sindromul neuroleptic malign impune sistarea oricărui tratament antipsihotic, monitorizare

într-o secţie de terapie intensivă şi reluarea ulterioară a tratamentului cu un agent cu capacitate mică

de blocare a receptorilor D2 (clozapină, olanzapină, quetiapină) (Lemmens, 1999).

În cazul în care pacientul nu-şi poate controla creşterea în greutate sau prezintă intoleranţă la

glucoză, se poate trece la amisulprid, aripiprazol sau ziprasidonă.

Precizări şi observaţii speciale

Medicamentele clasice joacă încă un rol important în tratamentul schizofreniei şi oferă o

alternativă viabilă în cazurile rare cu toleranţă redusă la atipice (Taylor, 2003). Nu trebuie pierdute însă

din vedere riscurile majore la administrarea pe termen lung, în special diskinezia tardivă şi

hiperprolactinemia, ce afectează serios funcţionarea hipotalamusului şi determină deteriorarea cognitivă

ireversibilă, inclusiv prin reducerea masei cerebrale (Kahn, 2002).

Nu există un antipsihotic ideal, cu eficacitate în toate cazurile şi fără efecte adverse.

Totuşi, comparând în bloc antipsihoticele din noua generaţie cu cele clasice, atât în termeni de

eficienţă pe simptomele negative şi cogniţie, cât şi în ceea ce priveşte tolerabilitatea şi

siguranţa în administrare pe termen lung, nu putem să nu recomandăm ca primă opţiune

antipsihoticele de a doua generaţie.

Bibliografie:

1. Arato, M., O’Connor, R., Meltzer, H. Y., 2002 – A 1-year, double-blind, placebo-

controlled trial of ziprasidone 40,80 and 160 mg/day in chronic schizophrenia: the

ziprasidone extended use in schizophrenia (ZEUS) study. Int. Clin. Psychopharmacol.,

17, 207-215.

2. Brook, S. et al, 2000 – Intramuscular Ziprasidone Compared with Intramuscular

Haloperidol in the Treatment of Acute Psychosis. J. Clin. Psychiat., 61, 933-941.

3. Buse, J.B. et al, 2002 – A retrospective cohort study of diabetes mellitus and

antipsychotic treatment in the United States. J. Clin. Epidemiol., 56, 164-170.

4. Carrasco, J. L., Gutierez, M., Gomez, J. C., Escobar, R. , Alvarez , E., Canas, F. , Bobes, J.,

Gascon J., 2002 – Treatment of Severely Psychotic Inpatients with Schizophrenia:

Olanzapine Versus other Antipsychotic Drugs. Int. Clin. Psychopharmacol., 17(6),287 –295.

5. Cahn, W. et al, 2002 – Brain volume changes in first-episode schizophrenia : A 1-year

follow-up study. Am. J. Psychiat., 59, 1002-1010.

6. Chue, P. et al, 2002 – One year hospitalization rates in patients with schizophrenia during

long-term treatment with long-acting risperidone. Poster, 7th Annual ISPOR Meeting, 19-

22 May, Arlington VA, U.S.

Page 24: Revista de Psihiatrie

116

7. Conley R., et al, 1999 – Treatement Resistant Schizophrenic Patients Respond to

Clozapine After Olanzapine Non-response. Biol. Psychiat., 46, 73-77.

8. Daniel, D. et al, 1999 – Ziprasidone 80mg/day and 160mg/day in the Acute Exacerbation

of Schizophrenia and Schizoaffective Disorder: A 6-week placebo-controlled trial.

Neuropsychopharmacol., 20(5), 491-505.

9. Davis, J. M., Chen N., Glick I.D., 2003 – A Meta-analysis of the Efficacy of Second-

Generation Antipsychotics. Arch. Gen. Psychiat., 60, 553-564.

10. Geddes, J. Freemanth, N., Harrison, P., Bebbington P., 2000 – Atypical antipsychotics in

the treatment of schizophrenia: systematic overview and meta-regression analysis. BMJ,

321, 1371-1376.

11. Hirsch, S. et al, 2002 – A 28 Week Comparison of Ziprasidone and Haloperidol in

Outpatients with Stable Schizophrenia. J. Clin. Psychiat., 63, 516-523.

12. ICD-10 Clasificarea tulburărilor mentale si de comportament. Editura All. 1998. pag.

105-115.

13. Jeste, D.V. et al, 1999 – Lower incidence of tardive dyskinezia with risperidone

compared with haloperidol in older patients. JAGS, 47, 716-719.

14. Kane, J. et al, 2002 – Efficacy and Safety of Aripiprazole and Haloperidol versus

Placebo in Patients with Schizophrenia and Schizoaffective Disorder. J. Clin. Psychiat.,

63(9), 763-771.

15. Kasper, S. et al, 2003 – Efficacy and safety of aripiprazole vs. haloperidol for long-term

maintenance treatment following acute relapse of schizophrenia. Int. J. Neuropsychiat., 6,

325-337.

16. Kinon, B.J., Bassou, B.R., Gilmore, J.A., Tollefson, G.G., 2001 – Long Term Olanzapine

Treatment: Weight Change and Weight Related Health Factors in Schizophrenia. J. Clin.

Psychiat., 62, 92-100.

17. Marder, S. et al, 2003 – Aripiprazole in the treatment of schizophrenia: Safety and

tolerability in short-term, placebo-controlled trials. Schizophr. Res., 61, 123-136.

18. Marinescu, D., Udristoiu, T., Chirita, V., 2002 – Ghid Terapeutic Schizofrenie. Editura

Medicala Universitaria Craiova, 48.

19. Meltzer H. Y. et al, 1993 – Cost-Effectiveness of Clozapine in Neuroleptic-Resistant

Schizophrenia. Am. J. Psychiat., 150(11), 1630-1638.

20. Meltzer H. Y. et al, 2003 – Clozapine Treatment for Suicidality in Schizophrenia.

21. Oh, P.I. et al, 2001 – Cost utility of risperidone compared with standard conventional

antypsichotics in chronic schizophrenia. J. Med. Ec., 4, 137-156.

Page 25: Revista de Psihiatrie

117

22. Peuskens, J. et al, 2002 – Amisupride improves depresive symptoms in acute

exacerbations of schizophrenia: comparison with haloperidole and risperidone. Eur.

Neuropsychopharmacol., 12, 305-310.

23. Pigott, T. et al, 2003 – Aripiprazole for the Prevention of Relapse in Stabilized Patients

with Chronic Schizophrenia: A Placebo Controlled 26 Week Study. J. Clin. Psychiat.,

64(9), 1048-1056.

24. Ramacciotti, F. et al, 2003 – Traditional antipsychotics and olanzapine: retrospective

study on drug treatement and reabilitation provided to psychotic pacients. It. J.

Psychopathol., 9 (1), 40-50.

25. Remington G. et al, 2002 – Treatment with long-acting risperidone injection reduces

healthcare resource use. Poster 13th CINP Congress June 23-27 Montreal, Canada.

Mendelowitz, A. et al, 1995 – Clozapine – Induced Agranulocytosis. CNS Drugs; 4 (6):

412-421.

26. Rössler, W., Salize, H.J., van Os, J., Riecher-Rössler, A., 2005 – Size of burden of

schizophrenia and psychotic disorders. Eur. Neuropsychopharmacol., 15, 4, 399-409.

27. Tollefson, G. D. et al, 1998 – Depressive Signs and Symptoms in Schizophrenia. Arch.

Gen. Psychiat., 55, 250-258.

28. Wittchen, H.U., Jacobi, F., 2005 – Size and burden of Mental Disorders in Europe – a

critical review and appraisal of 27 studies. Eur. Neuropsychopharmacol., 15, 4, 357-377.

Page 26: Revista de Psihiatrie

118

PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN TULBURAREA DEPRESIVĂ MAJORĂ

T. Udriştoiu1, D. Marinescu1, I. Udriştoiu1, Luiza Popa2 1UMF Craiova

2Spitalul Clinic de Neuropsihiatrie Craiova

Prezenta lucrare propune un protocol farmacoterapeutic de tratament al depresiei

majore, respectând principiile generale ale medicinei bazate pe dovezi. Protocolul se aplică în

tratamentul pacienţilor peste 17 ani şi are scopul să îndrume şi nu să limiteze judecata şi

experienţa clinicianului. Terapiile nonfarmacologice sunt binevenite şi pot fi folosite în funcţie

de posibilităţile din teren.

Tulburarea depresivă majoră poate fi considerată atât ca o chintesenţă a suferinţei umane,

cât şi ca o măsură a calităţii vieţii în societatea post-modernă.

Dacă prevalenţa crescută, potenţialul invalidant maxim şi ameninţarea suicidului îi

marchează gravitatea, această boală psihică primeşte puţin şi din ce în ce mai puţin de la societate.

Apariţia antidepresivelor moderne a adus un plus de speranţă, prin ameliorarea răspunsului

terapeutic, prin creşterea toleranţei şi siguranţei în administrare pe termen scurt, mediu şi lung, ca şi

prin creşterea complianţei.

Epidemiologie

Prevalenţa tulburării depresive majore (4,7% pentru bărbaţi şi 6% pentru femei) are o

tendinţă crescătoare, mai ales pe seama populaţiei tinere (< 45 de ani). Trebuie considerate rata

mare a suicidului (15%) şi recurenţei (75%). În ţările dezvoltate, tulburările depresive sunt între

primele cauze de invaliditate (Murray şi Lopez, 1997). Prevalenţa pe 12 luni pentru populaţia 18-65

ani, stabilită de experţi pentru Comunitatea Europeană, Islanda, Norvegia, Elveţia (28 ţări) este de

8,3 % (Wittchen, 2005).

Diagnostic şi evaluare

Împreună cu tulburarea afectivă bipolară şi cu tulburările persistente ale dispoziţiei şi

tulburarea depresivă recurentă formează un capitol separat în Clasificarea Internaţională a

Maladiilor – CIM 10 (F30-39).

Page 27: Revista de Psihiatrie

119

Perturbarea fundamentală din tulburarea depresivă majoră este schimbarea dispoziţiei spre

depresie, cu sau fără anxietate asociată însoţită, de obicei de o afectarea globală a funcţionării. Criteriile

de diagnostic cerute de CIM-10 pentru un episod depresiv sunt:

- dispoziţie depresivă;

- pierderea intereselor şi anhedonie;

- reducerea energiei ce duce la o fatigabilitate crescută şi la o activitate diminuată.

Alte simptome comune sunt:

- reducerea capacităţii de concentrare şi a atenţiei;

- reducerea stimei şi încrederii de sine;

- idei de vinovăţie şi lipsă de valoare;

- viziune pesimistă asupra viitorului;

- idei sau acte de autovătămare sau de suicid;

- somn perturbat;

- apetit diminuat.

Utilizarea scalelor de evaluare (HAM, MADRS) este binevenită, în funcţie de posibilităţi.

Gradul de severitate al episodului (uşor, mediu sau sever) creşte o dată cu intensitatea

simptomelor şi afectează direct proporţional nivelul de funcţionare. În formele severe se pot adăuga

simptome psihotice (delir, halucinaţii, stupor depresiv). Delirul sau halucinaţiile pot fi congruente

cu dispoziţia (delir de culpabilitate, sărăcie sau ruină, voci defăimătoare sau acuzatoare) sau

incongruente, cel mai frecvent neutre afectiv (delir de relaţie sau halucinaţii auditive fără

semnificaţie afectivă).

Evoluţia tulburării depresive se caracterizează prin recăderi (sub 6 luni de la remisiune) şi

recurenţe (peste 6 luni de la remisiuni) ale unor episoade de intensitate diferită şi durată de 3-12

luni (media 6 luni). Cu tratament corect, prognosticul episodului este în general bun: remisiune

completă – 50 %, remisiune parţială – 30 %, cronicizare – 20 % (Sadock, 2002).

Datele din ultimii ani au confirmat prin dovezi obiective o ipoteză mai veche – aceea că

depresia scade imunitatea generală, afectând negativ evoluţia sau chiar precipitând apariţia unor

boli somatice (infecţioase, neoplazice, autoimune, cardiovasculare).

Antidepresivele clasice (tri- şi tetraciclice)

Au acţiune de inhibare a recaptării serotoninei şi noradrenalinei (efectul antidepresiv propriu-

zis), dar şi de blocare a receptorilor α1, H1 şi M1, ceea ce determină numeroase efecte adverse.

Efectul terapeutic apare după cel puţin două săptămâni, timp necesar scăderii numărului

receptorilor adrenergici (Zarifian şi Loo, 1989). În acelaşi timp, au o serie de efecte adverse care

scad toleranţa şi siguranţa în administrare:

- anticolinergice – uscăciunea mucoaselor, constipaţie, înceţoşarea vederii, retenţie urinară;

Page 28: Revista de Psihiatrie

120

- hipotensiune ortostatică – cu riscurile asociate de accidente (de exemplu fracturi);

- sedare diurnă şi creştere în greutate;

- confuzie la persoanele în vârstă;

- hiponatremie – foarte periculoasă, mai ales la vârstnici cu diverse comorbidităţi.

La acestea se adaugă trei aspecte extrem de importante, susţinute de ample studii

catamnestice (Taylor, 2003):

- index terapeutic redus, cu risc letal important la supradoză;

- cardiotoxicitate remarcabilă;

- deteriorare cognitivă ireversibilă.

Preparate Doza terapeutică

(mg/zi) Amitriptilina 50-200 Nortriptilina 50-150

Clomipramina 25-200 Doxepina 25-300

Maprotilina 75-150 Mianserina 30-90

Monitorizarea atentă a efectelor adverse permite totuşi administrarea lor pe termen

scurt/mediu, dar trebuie avut în vedere că administrarea pe termen lung (peste un an) poate duce la

afectare ireversibilă, potenţial letală, a cordului şi la deteriorare cognitivă. În plus, au un risc mare

de viraj maniacal sub tratament, ceea ce prelungeşte sensibil durata de spitalizare şi influenţează

negativ prognosticul.

Observaţii:

imipramina, primul antidepresiv descoperit, nu se mai fabrică în România;

mianserina are mecanism aparte de acţiune (inhibitor selectiv de autoreceptor α2,

crescând neurotransmisia serotoninergică şi noradrenergică) şi este mai bine tolerat;

în categoria antidepresivelor clasice sunt incluşi şi inhibitorii monoaminoxidazelor, care,

datorită problemelor deosebite de administrare, practic nu sunt utilizaţi în România.

Antidepresivele moderne

Acţionează ţintit asupra principalelor linii de neuromediatori: serotonină, noradrenalină,

dopamină.

DCI Denumire comercială Clasa Mod de prezentare Doza

(mg/zi) Venlafaxină Efectin, Efectin ER SNRI Tb. 37,5, 75 , 150 mg 75-375

Mirtazapină Remeron SolTab NASSA Tb. 30 mg 30-60

Minalcipram Ixel SNRI Cps. 50 mg 50-100

Bupropion Welbutrin NDRI Tb. 100 mg 100-200

Trazodona Trittico ER SARI Tb. 150 mg 75-300

Page 29: Revista de Psihiatrie

121

DCI Denumire comercială Clasa Mod de prezentare Doza

(mg/zi) Tianeptina Coaxil SARI Tb. 12,5 mg 25-37,5

Fluoxetină Prozac, Prozac orodispersabil SSRI Tb.20 mg 20-60

Sertralină Zoloft SSRI Tb. 50 mg 50-150

Escitalopram Cipralex SSRI Tb. 10 mg 10-20

Fluvoxamină Fevarin SSRI Tb. 50, 100 mg 50-40

Paroxetină Seroxat SSRI Tb. 20 mg 20-60

Reboxetină Edronax NARI Tb. 4 mg 4-8

Antidepresive cu mecanism de dual acţiune

Venlafaxina, primul antidepresiv inhibitor al recaptării serotoninei şi noradrenalinei (la

doze mari şi a dopaminei) s-a dovedit mai eficace decât SSRI într-o metaanaliză din 2002 ce a

cuprins 32 de studii randomizate (Smith). După Thase (2001) superioritatea venlafaxinei se

manifestă chiar din a doua săptămână de tratament. La doze mici, venlafaxina are aceleaşi efecte

adverse ca SSRI (greaţă, agitaţie, disfuncţie sexuală, insomnie), dar la doze mari pot apărea

hipertensiune, insomnie severă, cefalee.

Mirtazapina are o moleculă complexă, cu acţiune atât în polul presinaptic (inhibarea

recaptării serotoninei şi noradrenalinei şi blocarea autoreceptorului α2) cât şi în cel postsinaptic

(blocarea receptorilor 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3 şi H1), ceea ce îi asigură un profil excelent al

eficienţei (Ostacher şi colab., 2003) şi al efectelor adverse (sedare şi creştere în greutate, uşoare sau

moderate). De asemenea, mirtazapina poate augmenta pe termen scurt (4 săpt.) tratamentul cu alte

antidepresive (Carpenter şi colab., 2002).

Bupropionul inhibă recaptarea noradrenalinei şi dopaminei. Acesta are o eficienţă similară

SSRI (Croft, 1999; Coleman,001). Bupropionul prezintă în plus avantajul că nu influenţează funcţia

sexuală, având o tolerabilitate excelentă (Weihs, 2002). Ca efecte adverse, bupropionul poate da

stimulare, nelinişte, greaţă, insomnie şi crize convulsive (4 ‰).

Minalcipramul este inhibitor al recaptării serotoninei şi noradrenalinei chiar la doze mici,

având spectru de acţiune şi efecte adverse similare cu venlafaxina.

Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI)

Deşi nu sunt lipsiţi în totalitate de efecte adverse (anxietate, atacuri de panică, akatisie, disfuncţie

sexuală, tulburări digestive, cu tendinţă la diminuare), SSRI sunt mult mai bine tolerate decât

antidepresivele clasice, având în plus trei avantaje majore:

nu au toxicitate cardio-vasculară;

nu prezintă risc letal în supradoză;

nu afectează negativ cogniţia.

Având în vedere aceste avantaje, siguranţa în administrare pe termen mediu şi lung este net

superioară antidepresivelor clasice.

Page 30: Revista de Psihiatrie

122

Atât studiile pe termen scurt (sub un an) cât şi cele pe termen lung arată o superioritate a

raportului cost/eficienţă pentru SSRI comparativ cu antidepresivele clasice (Frank, 2001). Toate

studiile controlate placebo au demonstrat eficienţa SSRI în tratarea depresiei (dar şi a tulburărilor

anxioase, obsesiv – compulsive şi a bulimiei) (Keller, 1998; Fabre, 1995; Thase, 2001).

Comparând eficienţa SSRI cu cea a antidepresivelor clasice, majoritatea studiilor au găsit o

eficienţă cel puţin egală (Baca, 2003; Zohar, 2003; Hoehn-Saric, 2002). În plus, antidepresivele

triciclice şi, posibil IMAO, au probabilitate mai mare de a produce creştere în greutate (ca efect

advers pe termen lung) decât SSRI (Fava, 2000). În ceea ce priveşte toxicitatea cardiacă, un studiu

efectuat în 2002 (Glassman) a găsit pentru sertralină o siguranţă comparabilă cu placebo chiar la

pacienţi suferind de infarct miocardic acut sau angină instabilă.

Inhibitori selectivi ai recaptării noradrenalinei (NARI)

Singurul inhibitor din clasa NARI disponibil la ora actuală este reboxetina, care se poate

dovedi deosebit de utilă în formele inhibate de depresie, însoţite sau nu de deficit cognitiv

(Montgomery, 1997). Ca efecte adverse, reboxetina poate da tulburări digestive, somnolenţă, tremor

şi hipotensiune.

Alte antidepresive din noua generaţie

Trazodona are acţiune de inhibare a recaptării serotoninei, de antagonizare a receptorilor

α1, 5-HT2 şi H1, cu eficacitate comparabilă cu cea a antidepresivelor triciclice şi a venlafaxinei

(Blacker, 1988; Cunningham, 1994) şi cu o tolerabilitate excelentă, mai ales la vârstnici. Ea are risc

minim cardio-vascular, chiar în supradoză, şi este lipsită de efecte anticolinergice (Gerner, 1987),

putând da în schimb hipotensiune ortostatică şi sedare.

Tianeptina are un mecanism specific de acţiune, fiind un modulator al sinapsei

serotoninergice. Are o eficienţă bună în depresie, asociată sau nu cu anxietate, nu interferă cu

metabolismul celorlalte medicamente la nivelul citocromului P450 şi are o siguranţă mare în

administrare, fiind practic lipsit de cardiotoxicitate.

Alte medicamente utilizate în tratamentul depresiei

În formele severe sau rezistente ale depresiei, pot fi utilizate asocieri medicamentoase:

ortotimizante (anticonvulsivante) – acid valproic/valproat de sodiu (Convulex caps.

150 şi 300 mg şi Depakine chrono 500 mg), carbamazepină (Taver tb. 200 mg),

lamotrigină (Lamictal, tb. 25, 50 mg), clonazepam (Rivotril tb. 2 mg);

antipsihotice – cel mai frecvent utilizate antipsihotice în tratamentul formelor severe cu

elemente psihotice sunt olanzapina (Corya, 2002; Lam, 2002 ) şi risperidona (Ostroff şi

Nelson, 1999; Stoll şi Haura, 2000);

Page 31: Revista de Psihiatrie

123

litiu – deşi creditat cu o bună acţiune profilactică, necesită o monitorizare strictă a

litemiei (interval 0,6 – 1 mmol/l), are un index terapeutic mic şi poate determina riscuri

suplimentare, mai ales în combinaţie cu SSRI; în administrarea pe termen lung poate

induce hipotiroidie şi nefrită interstiţială, potenţial ireversibilă; la concentraţii peste 1,5

mmol/l apar efecte gastrointestinale (vărsături, diaree) şi neurologice (somnolenţă,

ataxie, mioclonii), iar la peste 2 mmol/l convulsii, comă, deces; diureticele,

antiinflamatoarele nesteroidiene şi inhibitorii enzimei de conversie a aldosteronului cresc

nivelul plasmatic al litiului. În aceste condiţii administrarea lui ar trebui evitată;

stimulante – agonişti sau stimulatori ai secreţiei dopaminergice – metilfenidat,

bromcriptină, amfetamină (nu există studii controlate care să le confirme eficienţa şi

siguranţa, au risc mare de a precipita ei înşişi fenomene psihotice şi ar trebui evitaţi);

hormoni tiroidieni (triiodtironină 20-50 μg/zi) – bine toleraţi în depresie, chiar acolo

unde nu se poate documenta o hipofuncţie a axei hipotalamo-hipofizo-tiroidiene (Joffe şi

Singer, 1990);

estrogeni – în diverse dozaje (Stahl, 1998);

triptofan (2-3 g/zi) – se poate dovedi util în anumite forme de depresie rezistentă

(Smith, 2002);

pindolol (15 g/zi) sau buspironă (10-15 mg/zi) pot grăbi instalarea efectelor SSRI sau

chiar le pot augmenta prin acţiune la nivelul receptorilor 5-HT1 (Mc Askill, Mir şi

Taylor, 1998; Räsänen, 1999; Appelberg, 2001).

Strategii terapeutice

1. Managementul fazei acute

În abordarea fazei acute de boală, considerăm utilă stabilirea a două grupe de pacienţi:

A. Deficit cognitiv, vârsta a doua sau comorbidităţi somatice sau neurologice –singura

alternativă o constituie antidepresivele moderne pe principiul adecvanţei terapeutice;

dacă sunt prezente fenomene psihotice sau se apreciază un risc suicidar major, se vor

asocia în schema terapeutică antipsihotice (olanzapină, amisulprid sau risperidonă);

B. Fără deficit cognitiv, fără comorbidităţi somatice sau neurologice anamnestic, clinic sau

paraclinic, sub 30 de ani – alternativa terapeutică este reprezentată de către antidepresivele

moderne sau cele clasice, sub monitorizare, dacă efectele adverse sunt acceptabile.

Se vor creşte treptat dozele de antidepresiv până la cele uzuale sau maxime terapeutice, în

funcţie de intensitatea tabloului clinic. Dacă nu se obţine efectul terapeutic după o perioadă de 4-6

săptămâni, se va trece la un antidepresiv din altă clasă (niciodată de la un antidepresiv modern la un

tri- sau tetraciclic) sau se va apela la una din strategiile de asociere expuse mai sus.

Page 32: Revista de Psihiatrie

124

2. Faza de stabilizare

După obţinerea remisiunii, această fază are drept scop prevenirea recăderii şi va menţine

doza care a adus remisiunea timp de 6 luni după remisiunea completă. Se pot asocia ortotimizante la

doze mici/medii dacă există date genetice, anmnestice sau clinice care să sugereze tendinţa de viraj

(Kocsis, 1996).

3. Tratamentul de întreţinere

Are drept scop prevenirea recurenţelor şi va continua cu doze mai mici de antidepresiv

asociate cu ortotimizante (Dekker, 2000) pe o perioadă ce depinde de numărul de episoade:

după primul episod: 9-12 luni;

după două episoade: 2 ani;

după mai multe episoade: lungă durată, peste 3 ani.

4. Tratamentul depresiei rezistente

reevaluarea diagnosticului;

reconsiderarea criteriilor de adecvanţă terapeutică;

reevaluarea statusului cerebral şi somatic;

utilizarea schemelor de terapii „eroice” prin asocieri a două antidepresive moderne, cu

mecanisme psihofarmacologice diferite (SSRI + mirtazapină, venlafaxină + mirtazapină,

reboxetină + mirtazapină/venlafaxină, bupropion + SSRI);

în cazul în care pacientul nu răspunde la nici una din asocierile de mai sus, prezintă

stupor sau se apreciază ca iminent riscul suicidar, în condiţii de siguranţă şi asistenţă

adecvată se poate apela la terapie electroconvulsivantă.

5. Managementul efectelor adverse

Se recunosc trei sindroame induse de medicaţia antidepresivă:

Sindromul deteriorativ – asociat direct cu potenţa de inducţie a efectelor anticolinergice;

având în vedere potenţialul de ireversibilitate al acestui sindrom, antidepresivele tri- şi

tetraciclice trebuie evitate la persoanele în vârstă, sau cu elemente de organicitate;

Sindromul serotoninergic (Sternbach, 1991) – este apanajul activatorilor de tip

serotoninic în special SSRI, mai ales asociaţi cu buspironă, olanzapină sau clozapină.

Intensitatea tabloului clinic variază de la mioclonii, uşoară nelinişte şi accelerarea

tranzitului intestinal până la akatisie şi comportament disruptiv, convulsii şi chiar deces;

se va opri in ritm rapid SSRI şi se va administra Clonazepam 0,5-1mg de două ori pe zi

(Sternbach, 1999; Mir şi Taylor, 1999);

Sindromul de discontinuitate (Schatzberg, 1997) – după o administrare de cel puţin 6

săptămâni, orice medicaţie antidepresivă trebuie oprită treptat în decurs de câteva

Page 33: Revista de Psihiatrie

125

săptămâni pentru evitarea apariţiei unor simptome cum ar fi insomnii, sindrom

pseudogripal, tulburări de mişcare, tulburări mnezico-prosexice; în general sunt uşoare şi

autolimitate, dar uneori pot impune reluarea tratamentului la dozele anterioare;

Disfuncţia sexuală (în special prin acţiunea pe receptorii 5-HT2) – cauză importantă de

abandon al tratamentului cu SSRI. Apariţia acestui efect advers este de obicei amendată

prin trecerea la Mirtazapină, Trazodonă sau Bupropion.

Precizări şi observaţii speciale

Prevalenţa majorităţii maladiilor somatice creşte cu vârsta, iar o parte din ele se asociază cu

risc mare de depresie (cardio-vasculare, Parkinson, durerea cronică). Pe de altă parte, pacienţii

vârstnici sunt mai predispuşi la autoneglijare şi imobilism, dar şi la efectele adverse ale medicaţiei.

Ei necesită tratamente mai îndelungate, dar la doze uşor mai mici decât pentru adulţi (Flint şi Rifat,

1999). După părerea noastră, medicaţia clasică ar trebui complet abandonată la această grupă de

pacienţi, datorită efectelor cardiotoxice şi a deteriorării cognitive, mai ales având în vedere că

depresia poate fi şi o manifestare prodromală a demenţei.

Argumente pentru tratamentul de lungă durată al depresiilor:

- rata înaltă a recurenţei în depresiile uni- sau bipolare;

- riscul pentru un viitor episod creşte odată cu fiecare nou episod;

- durata intervalelor libere interepisodice se diminuează progresiv;

- responsivitatea la tratament scade, conducând la rezistenţă terapeutică;

- recăderea şi recurenţa cresc costurile îngrijirii.

Având în vedere necesitatea tratamentului pe termen lung, trebuie considerate la adevărata

lor valoare caracteristicile de toleranţă şi siguranţă în administrare ale medicamentelor, ca şi

menţinerea complianţei terapeutice.

Bibliografie:

1. Anderson, I. M., 2000 – Selective serotonin reuptake inhibitors versus tricyclic

antidepressants: a metaanalysis of efficacy and tolerability. J. Affec. Dis., 58, 19-36.

2. Baca, E. et al, 2003 – Sertraline is more effective than imipramine in the treatment of

non-melancholic depression: results from a multicentre randomized study. Biol.

Psychiat., 27, 493-500.

3. Carpenter, L. et al, 2002 – A Double-blind , Placebo-controlled Study of Antidepressant

Augmentation with Mirtazapine. J. Psychiat. Neurosci., 51(2), 183-188.

Page 34: Revista de Psihiatrie

126

4. Coleman, C. et al, 2001 – A Placebo-Controlled Comparison of the Effects on Sexual

Functioning of Bupropion Sustained Release and Fluoxetine. Clin. Ther., 23(7), 1040-1058.

5. Croft, H. et al, 1999 – A Placebo-Controlled Comparision of the Antidepressant Eficacy

and Effects on Sexual Functioning of Sustained-Release Bupropion and Sertraline. Clin.

Ther., 21(4), 643-658.

6. Edwards, J. G., Anderson, I., 1999 – Systematic Review and Guide to Selection of SSRI.

Drugs, 57(4), 507-533.

7. Fabre, L.F. et al, 1995 – Sertraline Safety and Efficacy in Major Depression: A Double-

blind Fixed-dose Comparison with Placebo. Biol. Psychiat., 38, 592-602.

8. Fava, M. , 2000 – Weight Gain and Antidepressants. J. Clin. Psychiat., 61, 37-41.

9. Frank L. et al , 2001 – The Economics of SSRI in Depression. CNS Drugs, 15(1), 59-83.

10. Glassman, A. H., et al, 2002 – Sertraline Traetment of Major Depression in Patients with

Acute MI or Unstable Angina. JAMA, 288(6), 701-709.

11. Hoehn-Saric, R. et al, 2000 – Multicentre Double-blind Comparison of Sertraline and

Desipramine for Concurrent Obsessive-Compulsive and Major Depressive Disorders.

Arch. Gen. Psychiat., 57, 76-82.

12. Keller, M. et al, 1998 – Maintenance Phase Efficacy of Sertraline for Chronic

Depression. JAMA, 280, 1665-1672.

13. Lepola, U. et al, 2003 – Escitalopram (10-20 mg/day) is effective and well tolerated in a

placebo-controlled study in depresion in primary care. Int. Clin. Psychopharmacol.,

18(4), 211-217.

14. Mackay, F. J. et al, 1997 – Pharmaco-epidemiology and Drug Safety, vol. 6, 235-246.

15. Mg/d Sustained-Release Bupropion Tablets Versus Placebo in Depressed Outpatients.

Clin. Ther., 20(3), 505 – 516.

16. Murray, C., Lopez, A., 1997 – Global mortality, disability and the contribution of risk

factors: global burden of disease study. Lancet, 349, 1436-1442.

17. Ostacher, M. et al, 2003 – Mirtazapine in the treatment of affective and anxiety disorders.

Expert Review of Neurotherapeutics, 3(4), 425-433.

18. Pinder, R. M., Zivkov, M., 1997 – Imipramine and mirtazapine are less effective than

expected. Psychopharmacol., (Berl.), 129(3), 297-298.

19. Reinberr, F. et al, 1998 – A Multiple Evaluation of the Efficacy and Safety of 150 and 300

20. Sadock, B., Sadock, V., 2002 – Manual de buzunar de psihiatrie clinică. Editura

Medicală, 179-185.

21. Smith, D. et al, 2002 – Efficacy and tolerability of venlafaxine compared with selective

serotonin reuptake inhibitors and other antidepressants: a meta-anlysis. Brit. J. Psychiat.,

180, 396-404.

Page 35: Revista de Psihiatrie

127

22. Stahl, S., 1997 – Psychopharmacology of Antidepressants. Martin Dunitz, 30-60.

23. Thase, M. et al, 2001 – Remission rates during treatment with venlafaxine or serotonin

reuptake inhibitors. Brit. J. Psychiat., 178, 234-241.

24. Weihs, K. et al, 2002 – Continuation Phase Treatment with Bupropion SR Effectively

Decreases The Risc for Relapse of Depression. Biol. Psychiat., 51, 736-761.

25. Wittchen, H.U., Jacobi, F., 2005 – Size and burden of Mental Disorders in Europe – a

critical review and appraisal of 27 studies. Eur. Neuropsychopharmacol., 15, 4, 357-377.

26. Zohar, J. et al, 2003 – Fluvoxamine as effective as clomipramine against symptoms of

depression: results from a multicentre, double blind study. Hum. Psychopharmacol. Clin.

Exp., 18, 113-119.

Page 36: Revista de Psihiatrie

128

ESTE ZIPRASIDONA NEUROLEPTICUL ATIPIC ELECTIV ÎN TRATAMENTUL TULBURĂRII SCHIZO-AFECTIVE ?

P. Boişteanu, Brânduşa Vornicu Spitalul Universitar de Psihiatrie „Socola” Iaşi

Rezumat Ziprasidona este un neuroleptic atipic cu proprietăţi farmacologice unice: este un receptor antagonist 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT1D şi autoreceptor agonist 5-HT1A, fiind în acelaşi timp receptor antagonist D2 cu afinitate mai mare pentru receptorii serotoninici decât pentru cei dopaminici. Are o acţiune antagonistă moderată asupra receptorilor a2 şi H şi efect nesemnificativ asupra receptorilor M1 şi M3. Ziprasidona este singurul antipsihotic atipic care inhibă recaptarea serotoninei şi norepinefrinei astfel determinând efecte antidepresive şi anxiolitice. Cu toate acestea, nu induce creşterea nivelului glicemiei (implicând receptorii M3), colesterolului sau lipidelor. Configuraţia sa receptorală şi activitatea funcţională demonstrează că ziprasidona reprezintă un antipsihotic atipic de primă opţiune în tulburarea schizoafectivă cu decompensări depresive. Cuvinte cheie: antipsihotic atipic; inhibitor al recaptării serotoninei şi noradrenalinei; afinitate mai mare pentru receptorii serotoninici decât pentru cei dopaminici; tulburare schizoafectivă; ziprasidonă. IS ZIPRASIDONE THE ELECTIVE ATYPICAL ANTIPSYCHOTIC IN THE TREATMENT OF SCHIZOAFFECTIVE DISORDER ? Abstract Ziprasidone is an atypical neuroleptic with unique pharmacological properties: it is a 5HT2A, 5HT2C, 5HT1D receptor antagonist and a 5HT1A auto receptor agonist, being at the same time a D2 receptor antagonist with a higher serotonin receptor affinity ratio than for the dopamine receptors. It has a moderate antagonistic action on the α 2 and H receptors and an insignificant effect on the M1, M3 receptors. Ziprasidone is the only atypical antipsychotic that inhibits the serotonin and norepinephrine reuptake and thus has antidepressive and anxiolytic effects. However, it does not induce an increase in the levels of glycemia (involving the M3

receptors) cholesterol or lipids. Its receptor configuration and functional activity demonstrates that ziprasidone is a first intention atypical antipsychotic in the schizoaffective disorder with depressive decompensation. Key words: atypical antypsyhotic, inhibitor of the serotonin a noradrenaline reuptake; higher serotonin receptor affinity ratio than for the dopamine receptors; schizoaffective disorder; ziprasidone.

Page 37: Revista de Psihiatrie

129

Antipsihoticele atipice (AA) reprezintă o nouă generaţie de neuroleptice care, fără a elimina

neurolepticele clasice (NC), oferă avantaje majore în tratamentul tulburărilor psihotice. Sintetizarea

acestor noi molecule cu o mare selectivitate s-a impus printr-un mecanism de feed-back din

perspectiva patofiziologică pentru fiecare dimensiune clinică (simptome pozitive, negative,

cognitive, afective). În egală măsură s-a urmărit eliminarea efectelor secundare atât extrapiramidale

(EPS: distonie, akatisie, parkinsonism, tasikinezie) cât şi vasculare (hipertensiune) sau hormonale

(hiper-prolactinemie).

Expresia clinică a acestor manifestări nedorite rezidă - după cum se ştie - în acţiunea NC,

predominant pe receptorii D2. Neurolepticele din noua generaţie au acţiune multi-receptorală,

predominant pe receptorii de dopamină (Da) cât şi serotonină (5HT2).

Încă din 1978 (1) şi 1990 (2) studiile pe animale au furnizat date ce demonstrează că

stimularea receptorilor 5HT2A moduleaza sistemul dopaminergic.

AA prin efectele secundare imediate induse păreau să califice aceste neuroleptice ca fiind

ideale în tratamentul tulburărilor psihotice. Însă, administrarea pe termen lung a dus la obiectivarea

unui set de efecte secundare, în special dismetabolice: creştere în greutate, obezitate, intoleranţă la

glucoză cu instituirea DZ tip II, hipertrigliceridemie. Aceste efecte adverse reprezintă un risc

important pentru sănătatea pacienţilor trataţi cu AA, în special a acelor cu o susceptibilitate

crescută pentru disfuncţionalităţi metabolice.

Hiperglicemia şi diabetul zaharat tip II - subliniază Citrome (2004) - sunt efectul negativ

direct al tratamentului cu AA; aceste perturbări fiind total sau parţial reversibile după schimbarea

tratamentului, dar pot reapare după reintroducerea medicaţiei.

DZ tip II este cel mai frecvent tip de diabet (90–95 % din populaţia diabetică) caracterizat

printr-o perturbare a homeostazei glucozei ducând la hiperglicemie cu rezistenţă la insulină.

Insulina cu o largă rată metabolică şi acţiune anabolică, stimulează recaptarea glucozei în

ţesuturile periferice insulin-sensibile cum ar fi musculatura scheletică (miocite), ţesut adipos

(adipocite) suprimând recaptarea glucozei hepatice, fenomen ce se produce în urma interacţiunii

insulinei cu receptorii insulinici de pe suprafaţa celulei. (4),(5)

Totuşi, factorii etiologici primari care determină DZ tip II sunt încă neelucidaţi. Sugestivă

pare să fie funcţia defectivă a celulelor β–pancreatice (diminuând secreţia de insulină) şi

împiedicarea insulinei de a acţiona pe ţesuturile ţintă (rezistenţa la insulină).

După cum se ştie, administrarea de AA poate duce la creşteri în greutate (Alleson 1999).

Rezultatele studiilor sunt contradictorii privind relaţia directa intre creşterea masei de adipocite şi

aparitia DZ tip II. (6),(7)

Blocarea secreţiei de insulină (8),(9) si a recaptarii glucozei (10),(11),(12), sunt considerate

premise ce determină anomalii ale glucozei induse de A.A.

Page 38: Revista de Psihiatrie

130

Există şi studii (13) care infirmă această ipoteză.

Referitor la AA, acestea actionează pe numeroşi receptori, unii dintre aceştia jucând rol în

homeostazia glucozei: 5HT1A (14) (15), 5HT2A (16) (17), 5HT2C (18), adrenergici (19),

histaminergici (20).

Cu toate acestea nu există evidenţe care să confirme relaţia directă dintre aceşti receptori,

DZ tip II şi administrarea de A.A.

Au fost investigate 25 antipsihotice tipice şi atipice cu afinitate de legare pentru 21 receptori,

dintre care au fost studiaţi următorii: D1 – D2 – D3 – D4, 5HT 1A, 2A, 2C, 5HT3, 5HT6, 5HT7, H, α1 α2,

M1 M2 M3 – şi transportatori de Da (SAT), serotonina, (SET) noradrenalină (NAT)(21). S-au

obţinut peste 4550 valori individuale din mai mult de 300 referinţe.

Rezultatele studiului sugerează o strânsă legătură între afinitatea AA şi receptorii M3,

receptori predictibili pentru DZ tip II.

Aceste date au fost obţinute folosind două modalităţi distincte şi independente ce evaluează

riscul AP de a induce diabet:

1) regresia logistică – odd-ratio

2) scala bazată pe risc discret.

dOR adaptată pentru AP, a urmarit vârsta pacienţilor, perioada de observaţie şi AP. Pe scala

de evaluare a riscului, 19 din 22 compuşi au fost clasificaţi ca având risc echivalent de inducere a

hiperglicemiei (prin afintate pentru receptarea M3 – Henderson 2005), loxapina - risc înalt iar

pferfenazina, pimozidum - risc scăzut.

Verspohl (22), Zawalich(23) au descris modularea de catre Ach dependentă de glucoza a

secreţiei de insulină prin celulele β-pancreatice. Cele 5 subtipuri de receptori muscarinici au

caracteristici moleculare, biologice şi psihologice distincte.

Ca distribuţie anatomică reamintim: receptori M1 - predominant în SNC, receptori M2 -

majoritari în miocard, receptorii M3 au reprezentare nesemnificativă în SNC, expresia crescută fiind

în glandele endocrine şi musculatura netedă (Bymastel 2002, 2003).

Stimularea secreţiei de insulină prin Ach pare să fie strict dependentă de glucoză, mediată

prin activarea receptorilor muscarinici colinergici, în special M3 (24),(25)

Creşterea concentraţiei glucozei în creier duce la creşterea tonusului vagal. Ach este

eliberată din terminaţiile nervoase parasimpatice intrapancreatice, în timpul fazei digestive de

preabsorbţie şi absorbţie. În celulele β–pancreatice Ach acţionează pe receptorii M3. Activează

fosfolipaza C (PLC) generând diacilglicerol (DAC) şi inozitol fosfat (IP). DAC prin activarea

proteinkinazei C (PKC) duce la creşterea concentraţiei Ca2+ citosolic liber. IP3 pe de altă parte

mobilizează Ca2+ din reticulul endoplasmatic. Concentraţia crescută de Ca2+ (atât liber citosolic cât

şi din reticulul edoplasmatic) determină exocitoza granulelor de insulină şi eliberarea acesteia în

circulaţie. (25)

Page 39: Revista de Psihiatrie

131

Deşi au fost identificate şi alte subtipuri de receptori muscarinici (M1, M4, M5) în celulele β–

pancreatice, receptorii M3 par să aibă cea mai importantă expresie funcţională la nivelul celulelor

secretoare de insulină. (26)

Studiile pe animale au arătat că stimularea cu glucoză a receptorilor M3 la şoareci scade cu

68% nivelulul bazal al insulinei (27),(28), în timp ce agoniştii muscarinici (carbacol) cresc

răspunsul secreţiei de insulină atât in-vivo (23), cât şi in-vitro (28).

Se pare că schizofrenia prin ea însăşi poate constitui un factor de risc pentru anomaliiile

dismetabolice (29),(30). Afirmaţia a fost sustinută încă din 1922 de catre Lorenz (31), confirmată

prin studii epidemiologice recente (10). Aşadar schizofrenul este mai vulnerabil la efectul

„diabetogenic” al blocadei receptorilor M3.

Avram (32) a demonstrat că pacienţii cu schizofrenie trataţi cu clozapină care au dezvoltat

DZ tip II aveau un deficit latent al secreţiei de insulină.

Aceste evidenţe sugerează că blocada receptorilor M3 poate fi un factor crucial în inducerea

hiperglicemiei şi a diabetului, ca o predispoziţie individuală a celor care sunt diagnosticaţi cu

schizofrenie. Reamintim ca diskinezia tardivă apare la schizofrenii trataţi cu neuroleptice, nu şi la

afectivii bipolari.

Sintetizând: receptorii H1 sunt corelaţi cu creşterea în greutate, receptorii D2 cu efectele

extrapiramidale, blocada receptorilor M1 creşte riscul de sedare, blocada receptorilor M3 - risc

crescut de apariţie a DZ tip II, iar blocada receptorilor α1 este corelată cu hipotensiunea arterială.

Pe baza acestor rezultate s-a propus un model plauzibil care să explice relaţia dintre AA -

receptorii M3 pancreatici şi diabet.

În prezenţa antipsihoticelor (care pot bloca receptorii M3) Ach glucozo-dependentă nu poate

activa eficient receptorii M3. Astfel, nivelul plasmatic al insulinei nu este suficient pentru a reduce

glicemia postprandială. Aşadar nivelul glicemiei rămâne ridicat. Ach stimulată parasimpatic,

continuă să fie eliberată şi cercul vicios se exacerbează. Dacă această situaţie se cronicizează se

poate produce o „normalizare” a nivelului bazal al insulinei prin creşterea sintezei de insulină.

Aşadar se ajunge la desensibilizarea receptorilor de insulină şi la rezistenţa la insulină. Într-adevăr

rezistenţa la insulină constituie un factor important în instituirea DZ tip II. (33)

Creşterea peste valoarea normală a nivelului de Ach este ineficientă în cursul tratamentului

cu AA – care sunt antagonişti ai receptorilor M3 - determinând scăderea reglării activităţii

receptorilor M3.

Un număr crescut de receptori M3 pancreatici poate astfel induce creşterea secreţiei de

insulină conducând în ultimă instanţă la rezistenţa la insulină. Pe de altă parte, hiperglicemia

prelungită induce desensibilizarea transportorilor de glucoză, rezultând intoleranţa la glucoză ce

caracterizează DZ tip II.

Page 40: Revista de Psihiatrie

132

Mai mult, hiperglicemia este asociată cu risc crescut de toxicitate a celulelor β–pancreatice

(34), cu supresia secreţiei de insulină.

Avram (32) şi Spoelstra (35) consideră toxicitatea glucozei ca fiind mecanismul esenţial prin

care AA pot induce sau inrăutăţi un diabet preexistent.

Aceste ipoteze sugerează că blocada receptorilor M3 poate contribui la perturbarea

homeostaziei insulină/glucoză determinând în ultimă instanţă apariţia DZ tip II.

* * *

Ideal, sub acest aspect, este realizarea unor compuşi antipsihotici cu acţiune nulă sau

minimă în special pe receptorii M3 pentru evitarea sau reducerea riscului apariţiei DZ tip II sau a

exacerbării tulburărilor metabolice preexistente.

Dintre AA, ziprasidona a demonstrat o afinitate neglijabilă pentru receptorii muscarinici,

înscriindu-se printre neurolepticele care nu determină hiperglicemie.

Ziprasidona are o afinitate crescută pentru receptorii 5HT2A comparativ cu receptorii D2.

După administrarea unei singure doze de 40mg de ziprasidonă au fost blocaţi mai mult de 80% din

receptorii 5HT2A şi doar 50% receptorii D2 (studii PET) (38). În raport cu receptorii H1 şi α1 Zeldox

manifesta o moderată afinitate.

Ziprasidona este singurul NL atipic antagonist 5HT2A, 5HT1C, 5HT1D şi agonist 5HT1A. Este

inhibitor al recaptării de serotonină (SE) şi noradrenalină (Na), cu efecte antidepresive şi

anxiolitice superioare celorlalte antipsihotice atipice.

Aşadar Zeldox este singurul AA care are efecte declarate antidepresive şi anxiolitice (prin

actiune pe receptorii 5HT), dar şi antipsihotice (prin acţiune pe receptorii D2).

În conformitate cu activitatea receptorală a ziprasidonei, considerăm ziprasidona ca AA

electiv în tulburarea schizo-afectivă.

Nu s-a statuat pâna acum un tratament de primă intenţie în tulburarea schizo-afectivă.

Asocierea unui NL cu un antidepresiv (AD) constitue schema terapeutică uzuală.

Reconsiderând, Zeldox poate cupa manifestarile afectiv-psihotice caracteristice acestei

forme clinice de schizofrenie.

Dar, în fond, ce este ziprasidona? O BENZOTIAZOLIL–PIPERAZINE cu risc scăzut de a

produce EPS, hiperprolactinemie, hiperglicemie sau DZ tip II. Datorită profilului psihofarmacologic

unic, ziprasidona are afinitate mai mare pentru receptorii 5HT2 decât pentru receptorii D2, spre

deosebire de toate celelalte neuroleptice cunoscute până acum.

Comparativ, olanzapina şi clozapina au afinitate scăzută pentru receptorii 5HT1A şi foarte

scăzută pentru receptorii 5HT1D, moderată afinitate pentru receptorii 5HT2C (36). Ziprasidona are

afinitate de 5 ori mai mare decât clozapina şi de 19 ori mai mare decât olanzapina pentru receptorii

5HT2C. Se consideră că antagonismul potent faţă de receptorii 5HT2C asigură eficienţa clinică.

Page 41: Revista de Psihiatrie

133

Agonismul potent pe autoreceptori presinaptici 5HT1A are efecte anxiolitice si antidepresive (37).

Activitatea ziprasidonei pe receptorii 5HT1A, 5HT2C, 5HT1D cu inhibarea recaptării de SE şi NA

distinge clar Zeldox de risperidonă, olanzapină, clozapină şi haloperidol.

Sugestivă este valoarea raportului SE/Da privind afinitatea pentru receptorii 5HT2A/D2:

ziprasidona 11, risperidona 6.9, clozapina 5.5, olanzapina 4.4, clorpromazina 0.3 şi haloperidol

0.016 (38). Aşadar Zeldox este cel mai potent inhibitor al receptorilor 5HT2 comparativ cu

receptorii D2.

Un studiu dublu-orb incluzând 269 pacienţi (39), pe o durată de 6 săptămâni (olanzapină vs.

ziprasidonă) confirmă eficienţa şi siguranţa ziprasidonei la pacienţii cu tulburare schizo-afectivă şi

alte forme clinice de schizofrenie. S-au administrat doze de 80-160 mg/zi ziprasidonă şi 5-15 mg/zi

de olanzapină. Eficienţa pe simptomele negative apreciată pe scala PANSS şi pozitive pe scala

BPRS este echivalentă pentru cele două AA. Studiul nu menţionează acţiunea pe simptomele

depresive, urmarindu-se doar parametrii enumeraţi mai sus.

Rezultatele după un an de experienţă cu ziprasidona (39) - observaţie pe 150.000 pacienţi –

nu menţionează nici un caz de torsadă a inimii, sau creştere a intervalului QTc (la doze mari). Una

din modalităţile de a aprecia severitatea efectelor asupra aparatului cardio-circulator este valoarea

intervalului QTc în cazurilor de supradozare. Accidental sau intenţional Zeldox nu a dus la mărirea

intervalului QTc peste 500 mm/sec, aritmii sau torsada vârfului inimii.

Privită de pe palierul metabolic, ziprasidona pare să aibă cel mai bun profil comparativ cu

alte AP. Astfel s-a estimat creşterea în greutate după 2 luni de tratament: olanzapina 4.4 Kg,

risperidona 4.15 Kg, quetiapina 2.1 Kg, ziprasidona 0.04 Kg. (6)

Normalizarea nivelului de prolactină (40) a fost inregistrată după switch-ul de la

neuroleptice clasice la ziprasidonă. Neavând efecte anticolinergice pe receptorii M3, nu duce la

creşterea glicemiei respectiv apariţia DZ tip II.

Având afinitate moderată pe receptorii α2 prezintă risc scăzut de hipotensiune posturală. Nu

s-au înregistrat creşteri ale lipidelor, colesterol, trigliceridelor. Poate fi asociat cu SSRI fără a se

semnala sindrom serotoninergic. Asocierea ziprasidonă-carbamazepină duce la scăderea cu 35% a

concentraţiei plasmatice a ziprasidonei, carbamazepina fiind inductor CYP-3A4.

În stările de agitaţie psihomotorie din schizofrenie, ziprasidona 20mg administrată IM are efect

clinic după 15 minute de la injectare, efect ce se menţine minim 4 ore. Comparativ cu haloperidol,

ziprasidona nu induce distonie acută, parkinsonism, akatisie, tremor, hipotensiune arterială (40).

Brook (41) a publicat în 2000 rezultatele unui studiu cu durată de 7 zile pe 132 pacienţi cu

agitaţie psihomotorie (ziprasidona IM vs. Haloperidol IM). În primele 3 zile la 90 pacienţi s-a

administrat ziprasidonă IM 10-20mg, maxim 80mg/zi, iar la 42 pacienţi li s-a administrat 2,5–

10mg, maxim 40mg/zi haloperidol. În următoarele zile medicaţia a fost continuată per-os.

Page 42: Revista de Psihiatrie

134

Rezultatele studiului confirmă eficienţa crescută a ziprasidonei în reducerea simptomelor

psihotice acute, fiind mai bine tolerată decât haloperidol.

Mai mult, Daniel (42) compară doze diferite de Zeldox administrate pe 24 ore, urmărind

efectele clinice în agitaţia psiho-motorie. 38 pacienţi au fost trataţi cu 2mg/zi iar 41 cu 20mg/zi.

Îmbunătăţirea scorului Behavior Activity Rating Scale (BARS) a fost maximă la 2 ore, cu o

semnificativă creştere a procentajului la grupul tratat cu 20mg (90,2%) comparativ cu grupul tratat

cu 2mg (34,2%). (răspunsul BARS este definit ca reducere a scorului BARS cu ≥ 2 puncte).

O îmbunătăţire semnificativă s-a înregistrat şi pe scala PANSS (subscala de agitaţie) la 4

ore, la pacienţii trataţi cu 20 mg IM vs. 2 mg IM de ziprasidonă.

Nu sunt publicate studii focalizate numai pe tulburarea schizo–afectivă, iar referinţele

existente menţionează eficienţa în această afecţiune fără a preciza tipul de decompensare (depresivă

sau maniacală).

Studii ce reflecta eficienţa Zeldox în manie (dar din tulbrarea afectivă bipolara) aparţin lui

Ketler (43) şi Potkin (44).

Concluzionând, plecând de la profilul farmacologic unic, ziprasidona este antagonist pe

receptorii 5HT2A, 5HT2C, 5HT1D, agonist pe autoreceptori 5HT1A, antagonist pe receptorii D2, cu

afinitate crescută pe receptorii de SE comparativ cu receptorii de Da; prezintă moderată acţiune

antagonică pe receptorii α2, H1 şi neglijabilă pe receptorii M1,M3.

Aşadar Zeldox este singurul antipsihotic atipic inhibitor al recaptării de SE şi Na, cu efecte

certe antidepresive şi antipsihotice.

Această configuraţie receptorală şi activitate funcţională desemnează ziprasidona ca

antipsihoticul atipic de primă intenţie în tulburarea schizo-afectivă cu decompensare depresivă.

Bibliografie

1. Dray A., Daries J., Oakley N.R., 1978 – The dorsal and medial raphe projections to the

substance nigra in the rat electrophysiological, biochemical and behavioural

observations. Brain Res, 151, 431-42.

2. Freeman A.S., Kelland M.D., 1990 – Serotoninergic afferent regulation of the basic

physiology and pharmacological responsiveness of nigrostriatal dopamine neurons. J.

Pharmacol. Exp. Ther., 253, 803-11.

3. Citrome L.L., 2004 – The increase in risk of diabetes mellitus from exposure to second

generation antipsychotic agents. Drugs today, 40(5), 445-64.

4. Taha C., Klip A., 1999 – The insulin signalling pathway. J. M. Biol., 169(1), 1-12.

5. Parrisaz M., 2002 – Molecular mechanisms leading to the development of diabetes.

Drugs News Perspect., 15(6), 338-50.

Page 43: Revista de Psihiatrie

135

6. Allison D.B., Mentore J.L., 1999 – Antipsychotic induced weight gain: a comprehensive

research synthesis. Am. J. Psychiat., 156(11), 1686-96.

7. Howes O.D., Bhatnagar A., 2004 – A prospective study of impairment in glucose control

caused by clozapine without changes in insulin resistance. Am. J. Psychiat., 161(2), 361-363.

8. Newcomer J.W., Haupt D.W., 2002 – Abnormalities in glucose regulation during

antipsychotic treatment of schizophrenia. Arch. Gen. Psychiat., 59(4), 337-45.

9. Henderson D.C., Cagliero E., 2005 – Glucose metabolism in patients with schizophrenia

treated with atypical antipsychotic agents: a frequently sampled intravenous glucose

tolerance test and minimal model analysis. Arch. Gen. Psychiat., 62(1), 19-28.

10. Buse J.B., 2002 – Metabolic side effects of antipsychotics – focus on hyperglycemia and

diabetes. J. Clin. Psychiat., 63 (Suppl 4), 37-41.

11. Sowell M.O., 2002 – Hyperglycemic clamp assessment of insulin secretory responses in

normal subjects treated with olanzapine, risperidone or placebo. J. Clin. Endocrinol.

Metab., 87(6), 2918-23.

12. Dwyer D.S., Bradley R.Y., 2003 – Glucose metabolism in relation to schizophrenia and

antipsychotic drug treatment. Am. Clin. Psychiat., (B.2), 103-13.

13. Tovey E., Rompes H., 2005 – Clozapine induced type II diabetes mellitus possible

mechanisms and implications for clinical practice. J. Psychopharmacol., 19(2), 207-10.

14. Chaouloff F., Jeanrenaud B., 1987 – 5HT1A and α-2-adrenergic receptors mediate the

hyperglycemic and hyperinsulinemic effects of 8-hydroxy-2(-di-n-prophylamino) tetralin

in the conscious rat. J. Pharmacol. Exp. Pher., 243(3), 1159-66.

15. Price Y.C., Kelley D.E., 2002 – Evidence of increased serotonin 1A receptor binding in

type II diabetes a positron emission tomography study. Brain Res., 927(1), 97-103.

16. Chaouloff F., Laude D., 1990 – Effects of the 5HT1C/5HT2 receptor agonists and alpha-

methyl-5-HT on plasma glucose and insulin levels in the rat. Eur. J. Pharmacol., 187(3),

435-43.

17. Sugimoto Y., Yamanda J., 1996 – Effects of 5HT2C/5HT2B receptor agonist 1-(3-

chlorophenyl) piperazine on plasma glucose of rats. Eur. J. Pharmacol., 307(1), 75-80.

18. Giorgette M., Tecott L.M., 2004 – Contributions of 5HT2C receptors to multiple actions

of cerebral serotonin systems. Eur. J. Pharmacol., 488(1-3), 1-9.

19. Angel J., Bidet S., 1988 – Pharmacological characterization of the hyperglycemia

induced by alpha-2-adrenoreceptor agonists. J. Pharmacol. Exp. Ther., 246(3), 1098-103.

20. Nowogaki L., Iguski A., 1997 – Role of central neural mechanisms in the regulation of

hepatic glucose metabolism. Life Sci., 60(11), 799-807.

Page 44: Revista de Psihiatrie

136

21. Silvestre J.S., Prous J., 2005 – Research on adverse drug events. Muscarinic M3 receptor

binding affinity could predict the risk of antipsychotics to induce type II diabetes.

Methods Find Exp. Clin. Pharmacol., 27(5), 289-304.

22. Verspohl E.J., Tacke R., 1990 – Muscarinic receptor subtypes in rat pancreatic islets:

binding and functional studies. Eur. J. Pharmacol., 178(3), 303-11.

23. Zawalich W.S., Tesz G.I., 2004 – Effects of muscarinic receptor type 3 knockout on

mouse islet secretory responses. Biochem. Biophys. Res. Commun., 315(4), 872-6.

24. Lundquist Y., 1982 – Cholinergic muscarinic effects on insulin release in mice.

Pharmacol., 25(6), 338-47.

25. Gilon P., Henquin J.C., 2001 – Mechanisms and physiological significance of the

cholinergic control of pancreatic β-cell function. Endocr. Res., 22(5), 565-604.

26. Niebergall M., Miyakowa T., 2003 – Control of pancreatic exocrine secretion via muscarinic

receptors: which subtype(s) are involved? A review. Pancreatology, 3(4), 284-92.

27. Gianfrancesco F., White R., 2003 – Antipsychotic induced type 2 diabetes: evidence

form a large health plan database. J. Clin. Psychopharmacol., 23(4), 338-35.

28. Duttaroy A., Zimliki C., 2004 – Muscarinic stimulation of pancreatic insulin and

glucogen release is abolished in M3 muscarinic acetylcholine receptor-deficient mice.

Diabetes. 53(7), 1714-20.

29. Heiskanen T., Niskanen L., 2003 – Metabolic syndrome in patients with schizophrenia. J.

Clin. Psychiat., 64(5), 575-9.

30. Toalson P., Ahmed S., 2004 – The metabolic syndrome in patients with severe mental

illnesses. Pnn. Care. Companion J. Clin. Psychiat., 6(4), 152-8.

31. Lorenz W.F., 1922 – Sugar tolerance in dementia praecox and other mental disorders.

Arch. Neurol. Psychiat., 8, 184-96.

32. Avram A.M., Patet V., 2001 – Euglycemic clamp study in clozapine-induced diabetic

ketoacidosis. Am. Pharmacotherapie, 35, 1381-1387.

33. Gilon P., Henquin J.C., 2001 – Mechanisms and physiological significance of the

cholinergic control of pancreatic β-cell function. Endocr. Res., 22(5), 565-604.

34. Robertson P.R., 2004 – Chronic oxidative stress as a central mechanism for glucose

toxicity in pancreatic islet beta-cells in diabetes. J. Biol. Chem., 279(4), 4235-4.

35. Spoelstra J.A., Stolk R.P., 2004 – Antipsychotic drugs may worsen metabolic control in

type 2 diabetes mellitus. J. Clin. Psychiat., 65(5), 674-8.

36. Harrigan E., Zorn S.H. – Ziprasidone: a novel antipsychotic with unique pharmacology

and therapeutic potential. J. Serotonin Res., 4, 159-77.

37. Richelson E., 1999 – Receptor pharmacology of neuroleptics: relation to clamed effects.

J. Clin. Psychiat., 60, 5-14.

Page 45: Revista de Psihiatrie

137

38. Fischman A.J., Bonab A.A., 1996 – Positron emission tomographic analysis of central 5-

hydroxytryptamine-2 receptor occupancy in healthy volunteers treated with the novel

antipsychotic agent, ziprasidone. Journal of Pharmacology and Experimental

Therapeutics, 279(2), 939-947.

39. Weiden P.J., Rajv. Tandon., 2002 – Best clinical practice with ziprasidone: update after

one year of experience. Journal of Psychiatry Practice vol.8, No. 2.

40. Daniel D.C., Zimbroff L.D., 1999 – Ziprasidone 80mg/day and 160 mg/day in the acute

exacerbation of schizophrenia and schizoaffective disorder: a 6 week, placebo-controlled

trial. Neuropsychopharmacol., 20, 491-505.

41. Brook S., Lucey J., 2000 – Intramuscular ziprasidone compared with intramuscular

haloperidol in the treatment of acute psychosis. J. Clin. Psychiat., 61, 12.

42. Daniel D.G., Potkin S.G., 2001 – Intramuscular ziprasidone 20mg is effective in reducing

acute agitation associated with psychosis: a double-blind, randomized trial.

Psychopharmacol., 155, 128-134.

43. Ketler T.A., Wang P.M., 2004 – New medication treatment options for bipolar disorders.

Beta Psychiat. Scand., 110 (Suppl. 422), 18-33.

44. Potkin S.S., Keck P.E., 2005 – Ziprasidone in acute bipolar mania. J. Clin.

Psychopharmacol., vol.25, No. 4.

Page 46: Revista de Psihiatrie

138

EVALUAREA COMPARATIVǍ A EFECTULUI ANTIPSIHOTIC LA OLANZAPINǍ VS. ZIPRASIDONǍ ADMINISTRATE PARENTERAL

ÎN FAZA ACUTǍ A SCHIZOFRENIEI

M.D. Gheorghe, Corina Tudor, Daniela Ungureanu, Gabriela Grigorescu Clinica Psihiatrie, Spitalul Clinic de Urgenţă Militar Central Bucureşti

Rezumat Instalarea rapidă a acţiunii antipsihotice după administrarea medicaţiei antipsihotice este un obiectiv important în faza acută a schizofreniei. Olanzapina (OLZ) şi ziprasidona (ZIP) în administrare parenteralǎ constituie o oportunitate terapeuticǎ. Ne-am propus evaluarea comparativǎ a vitezei de instalare a efectului antipsihotic în administrarea i.m. a OLZ si ZIP în faza acutǎ a schizofreniei (PANS-EC>25). Au fost evaluaţi 20 pacienţi spitalizaţi: 11 bărbaţi (55%) din care 6 (54,54%) trataţi cu OLZ şi 5(45,46%) cu ZIP, 9femei(45%) din care 4(44,44%) tratate cu OLZ şi 5(55,56%) cu ZIP; vârsta medie 30,2 ani. Criterii de încadrare în schizofrenie: DSM IV-TR. Anterior introducerii tratamentului parenteral, toţi pacienţii au beneficiat de tratament oral cu alte antipsihotice atipice. În timpul evaluării la toţi pacienţii s-au administrat OLZ sau ZIP i.m. pe o perioadǎ de trei zile. Dupǎ trei zile toţi pacienţii au continuat tratamentul cu acelaşi antipsihotic oral. Toţi pacienţii au fost evaluaţi prin interviu psihiatric şi prin scala PANSS-EC cu 5 itemi: P4(excitaţie), P7(ostilitate), G4(tensiune), G8(lipsa de cooperare), G14(control pulsional diminuat) înaintea administrării parenterale a antipsihoticelor atipice, apoi la 2 ore, 24 ore şi 72 de ore. La grupul cu OLZ(doza medie 20mg/zi) itemii au scăzut în următoarea ordine: excitaţia, tensiunea, control pulsional diminuat, lipsa de cooperare, ostilitatea. În grupul cu ZIP(doza medie:40 mg/zi) itemii au scăzut în următoarea ordine: excitaţia, lipsa de cooperare, ostilitatea, control pulsional diminuat, tensiunea. Scăderea valorii PANSS-EC la grupul cu OLZ a fost mai importantǎ în primele 2 ore, fără o îmbunătăţire semnificativǎ la 24 de ore, dar cu o ameliorare importantǎ la 72 de ore; aceasta se explicǎ probabil prin efectul sedativ al OLZ .Comparativ, la grupul tratat cu ZIP s-a remarcat o scădere constantă, progresivǎ a PANS-EC la toate cele trei evaluări. În ambele grupuri excitaţia a fost itemul cu cel mai rapid răspuns raportat la numărul pacienţilor. Diferenţa dintre grupuri a fost observatǎ numai în primele 24 de ore, cu valori egale ale PANS-EC la 72 de ore pentru ambele grupuri. De asemenea, la ambele grupuri, primul item care a scǎzut semnificativ a fost excitaţia. Cuvinte cheie: schizofrenie, antipsihotice atipice, viteza de instalare a efectului antipsihotic.

COMPARATIVE EVALUATION OF ANTIPSYCHOTIC EFFECT OF OLANZAPINE VS. ZIPRASIDONE IN PARENTERAL ADMINISTRATION IN PSYCHOTIC RELAPSE OF SCHIZOPHRENIA Abstract Early onset antipsychotic action is an important objective in acut exacerbation of schizophrenia. Olanzapine (OLZ) or Ziprasidone (ZIP) in parenteral administration is a therapeutical opportunity.

Page 47: Revista de Psihiatrie

139

Comparative evaluation of onset antipsychotic effect in i.m. administration of OLZ and ZIP in psychotic relapse of schizophrenia (PANSS-EC > 25). 20 inpatients: 11 male(55%):6 (54,54%) with OLZ, 5(45,46%) with ZIP; 9(45%) female, 4(44,44%) with OLZ, 5(55,56%) with ZIP; mean age 30,2 years. Inclusion criteria for schizophrenia: DSM IV-TR. All patients have received oral atypical antipsychotic medication before the onset of psychotic episode. Through evaluation all patients received parenteral (i.m) atypical antipsychotic medication (OLZ or ZIP) for 3 days period; after 3 days all patients continued the treatment with the same oral atypical antipsychotic. All patients were evaluated by psychiatric interview and PANSS-EC (with 5 items: P4 excitement; P7hostility;G4 tension;G8uncooperativesness; G14 poor impulse control) before the parenteral administration of atypical antipsychotics, at 2hours, 24hours and 72hours. In OLZ-group (mean dose 20 mg/day), the items decrease in the following order: excitement; tension; poor impulse control; uncooperativesness; hostility. In ZIP-group (mean dose 40 mg/day), the items decrease in the following order: excitement; uncooperativeness; hostility; poor impulse control; tension. The decrease of PANSS-EC value at the OLZ group was more important in the first 2h, without a significant improvement at 24h; a significant decrease of PANSS-EC was also at 72h; this is probably explained by the intense sedative effect of OLZ. Comparatively, in the group treated with ZIP, it was recorded a constant and progressive decrease of PANSS-EC, at all 3 evaluation. Globally reported to number of patients and PANSS-EC the item with the fastest response in both groups was excitement. The difference between groups was observed only in the first 24 h, with equal values of PANSS-EC at 72 hours for both groups. In both groups, the first and most important decrease was of excitement, with almost equal values at 72 hours. Key words: schizophrenia, atypical antipsychotic, onset antipsichotic action.

Introducere

Schizofrenia este o condiţie psihiatricǎ cu mecanisme etiopatogenice incomplet elucidate şi

care se caracterizează printr-o simptomatologie diversǎ şi o modalitate evolutivǎ individualǎ.

Faza acutǎ a schizofreniei constǎ în existenţa de simptome caracteristice (pozitive, negative,

mixte) pe o perioadǎ semnificativǎ de timp, o lunǎ (sau mai puţin dacǎ s-a instituit tratament) cu

prezenţa unor simptome ale tulburării pe o perioadă de cel puţin 6 luni. Aceste simptome se

asociază cu deteriorare în diverse domenii cum ar fi social, familial, profesional sau de autoîngrijire.

În mod caracteristic, schizofrenia apare la vârste tinere şi are o evoluţie cronicǎ ceea ce, determinǎ

costuri sociale substanţiale, aspect care face ca aceastǎ tulburare sǎ reprezinte în momentul de faţǎ o

ţintǎ importantǎ a asistenţei psihiatrice.

Argumentele sunt multiple: diagnosticul precoce şi instituirea unui tratament rapid şi

eficient pot sǎ asigure o remisiune bunǎ a episodului de boalǎ, pe când un diagnostic tardiv, lipsa

continuităţii terapeutice sau la doze suboptimale de antipsihotice, determinǎ apariţia formelor

cronice sau rezistente terapeutic.

Page 48: Revista de Psihiatrie

140

Un rol foarte important revine intervalului de timp optim necesar pentru obţinerea şi

evaluarea unui răspuns terapeutic adecvat, acesta fiind de exemplu de 12 luni pentru primul episod

de schizofrenie.

O prioritate a psihiatriei actuale o reprezintă iniţierea precoce a tratamentului individualizat,

personalizat, o dilemǎ fiind alegerea celui mai bun antipsihotic. De exemplu, antipsihoticele atipice

sunt substanţe cu eficacitate atât pe simptomatologia pozitivǎ, dar şi pe simptomele negative şi

cognitive, cu efecte extrapiramidale şi neuroendocrine (prolactina) absente sau minime în

administrare cronicǎ. Aceste substanţe au fie o acţiune selectivǎ asupra receptorilor D2 varianţi

situaţi la nivel mezolimbic, hipotalamic şi cortical, fie de tip multireceptoral, realizându-se astfel

un echilibru între acţiunea DA-ergică si 5-HT-ergică, ceea ce explicǎ eficacitatea pe

simptomatologia negativǎ şi profilul efectelor secundare.

Tratamentul fazei acute de boalǎ urmǎreşte reducerea ostilitǎţii, anxietǎţii, agitaţiei

psihomotorii, diminuarea tulburǎrilor productive din sfera percepţiei şi a gândirii, dar şi controlul

tulburǎrilor de comportament cu diminuarea periculozitǎţii pentru sine şi pentru alţii. În alegerea

tratamentului se ţine cont de rǎspunsul anterior, efectele secundare, calea de administrare a

tratamentului dar şi de viteza de instalare a efectului antipsihotic.

Douǎ dintre antipsihoticele atipice (olanzapinǎ şi ziprasidonǎ) sunt disponibile la ora actualǎ

în forma de administrare parenteralǎ. Diferenţele privind eficacitatea clinicǎ şi viteza de instalare a

efectului antipsihotic pe termen scurt (72 de ore) a fost una din premizele acestui studiu.

Olanzapina este un antipsihotic atipic care manifestǎ o afinitate crescutǎ pentru receptorii 5-

HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT6, M1, α1 şi H1. Toate evaluǎrile farmaco-clinice au scos în evidenţǎ

eficacitatea clinicǎ a olanzapinei în tratamentul simptomelor pozitive, negative, afective şi cognitive

din schizofrenie. Un progres semnificativ în tratamentul tulburărilor psihotice îl reprezintă utilizarea

parenteralǎ a olanzapinei în stările de agitaţie psihomotorie, excitaţie psihicǎ şi agresivitate. Se

estimează cǎ, după administrarea acestui antipsihotic atipic în forma parenteralǎ se obţine o instalare

rapidǎ a efectului antipsihotic cu o incidenţǎ scăzuta a efectelor secundare în special extrapiramidale.

Ziprasidona este un antipsihotic atipic din clasa antagoniştilor de serotoninǎ şi dopaminǎ şi

care, în mod particular, manifestǎ o afinitate deosebitǎ pentru receptorii 5-HT1D, 5-HT2C şi 5-HT2A,

ceea ce se corelează şi cu existenţa unor proprietǎţi antidepresive deosebite. De asemenea este de

specificat cǎ acest antipsihotic atipic, este şi un inhibitor al recaptǎrii de serotoninǎ şi noradrenalinǎ

fapt care asigurǎ proprietăţi anxiolitice şi antidepresive suplimentare. Acest mecanism particular de

acţiune, explicǎ eficacitatea ziprasidonei pe simptomele negative şi afective din schizofrenie.

Utilizarea ziprasidonei în administrarea parenteralǎ are drept consecinţǎ o scădere substanţialǎ şi

rapidǎ a stărilor de excitaţie şi a agitaţiei psihomotorii frecvent întâlnite în fazele acute din

schizofrenie. Un avantaj pentru acest antipsihotic este reprezentat de absenţa unei sedǎri excesive,

Page 49: Revista de Psihiatrie

141

ceea ce, pentru evaluarea în dinamicǎ a pacientului cu schizofrenie este un aspect clinic util,

inclusiv în faza acutǎ.

Obiectivul studiului nostru a constat în evaluarea vitezei de instalare a efectului antipsihotic

după administrarea i.m. a douǎ antipsihotice atipice şi anume olanzapina şi ziprasidona în faza acutǎ

de schizofrenie ( PANSS –EC 25).

Material şi metodǎ

În anul 2005 în Clinica Psihiatrie a Spitalului Clinic de Urgenţǎ Militar Central Bucureşti au

fost evaluaţi 20 pacienţi (vezi tabelul nr.1) cu diagnosticul de schizofrenie conform criteriilor DSM

IV-TR: 11 bărbaţi (55%) şi 9 femei (45%) cu vârsta medie de 30,2 ani. Lotul de pacienţi a fost

structurat astfel:

6 bărbaţi (54,54%) şi 4 femei (44,44%) au primit tratament cu olanzapinǎ i.m.;

5 bărbaţi (45,46%) şi 5 femei (55,56%) au primit tratament cu ziprasidonǎ i.m.

Tabel nr. 1. Lotul de pacienţi trataţi cu olanzapinǎ şi ziprasidonǎ

Număr pacienţi Antipsihotic Doza medie i.m. / zi

Bărbaţi Femei 6 (54,54%) 4 (44,44%) olanzapina 20mg/zi 5 (45,46%) 5 (55,56%) ziprasidona 40mg/zi

Toţi pacienţii au beneficiat de medicaţie antipsihoticǎ atipicǎ oralǎ înainte de apariţia

episodului psihotic care a impus admisia în spital. Pe perioada internǎrii, în primele trei zile, la toţi

pacienţii s-a iniţiat tratament cu olanzapinǎ sau ziprasidonǎ în administrare parenteralǎ (i.m.);

ulterior s-a continuat tratamentul cu administrarea celor douǎ antipsihotice atipice, dar în forma

oralǎ, în doze individualizate.

Pacienţii au fost evaluaţi atât prin interviu psihiatric cât şi psihologic prin scala PANSS-EC

cu 5 itemi: P4 (excitaţia), P7 (ostilitatea), G4 (tensiune interioarǎ), G8 (lipsa de cooperare), G14

(control pulsional diminuat) atât înainte de administrarea tratamentului parenteral cât şi la 2, 24 şi

72 de ore după administrarea antipsihoticelor.

Rezultate

La grupul cu olanzapinǎ (vezi tab. nr.2) în administrare i.m. şi în doza medie de 20 mg/zi,

itemii evaluaţi au scăzut în următoarea ordine: P4 (excitaţia) ,G4 (tensiunea interioarǎ), G14

(control pulsional diminuat) ,G8 (lipsa de cooperare), P7 (ostilitatea).

Analiza acestor rezultate a permis obţinerea următoarelor date:

pentru itemul P4 (excitaţia) s-a obţinut o scădere a scorului la 2 ore cu 39,34%, la 24 de

ore cu 37,70% şi la 72 de ore cu 44,26%;

Page 50: Revista de Psihiatrie

142

pentru itemul G4 (tensiunea interioarǎ) s-a obţinut o scădere a scorului la 2 ore cu

36,06%, la 24 de ore cu 32,78%, la 72 de ore cu 44,26%;

pentru itemul G14 (control pulsional diminuat) s-a obţinut o scădere a scorului la 2 ore

cu 29,09%, la 24 de ore cu 29,09%, la 72 de ore cu 30,09%;

pentru itemul G8 (lipsa de cooperare) s-a obţinut o scădere a scorului la 2 ore cu

27,27%, la 24 de ore cu 18,18%, la 72 de ore cu 29,09%;

pentru itemul P7 (ostilitatea) s-a obţinut o scădere a scorului la 2 ore cu 23,07%, la 24 de

ore cu 21,15%, la 72 de ore cu 25%.

Tabel nr. 2. Evoluţia itemilor PANSS-EC dupǎ tratament cu olanzapinǎ i.m.

Olanzapinǎ PANSS-EC 2 ore 24 ore 72 ore excitaţia (P4) 39,34% 37,70% 44,26% tensiune interioarǎ (G4) 36,06% 32,78% 44,26% control pulsional diminuat(G14) 29,09% 29,09% 30,09% lipsǎ de cooperare (G8) 27,27% 18,18% 29,09% ostilitatea (P7) 23,07% 21,15% 25%

O analizǎ secvenţialǎ a pacienţilor care au primit tratament cu olanzapinǎ i.m. evidenţiazǎ cǎ

itemul P4 (excitaţia) a fost cel mai rapid şi constant ameliorat (Fig. 1).

36.18%

44.54%

39.34%37.70%

44.26%

12.36%

25.36%

32.20%

35.59%

44.06%

0.00%

10.00%

20.00%

30.00%

40.00%

50.00%

1/2 h 1h 2h 24h 72h

olz

zip

Fig. 1. Evoluţia itemului P4 dupǎ tratament cu olanzapinǎ şi ziprasidonǎ administrate i.m.

Interesant este cǎ, la 24 de ore de la administrarea antipsihoticului atipic se remarcǎ o

aparentǎ stagnare, iar la unii itemi (vezi G4,G8) chiar o scădere a eficacităţii clinice, cuantificabile,

a antipsihoticului (Fig. 2 şi Fig. 4).

Page 51: Revista de Psihiatrie

143

45.86%48.27%

36.06%

32.78%

44.26%

4.44%

11.85%

18.03%

22.95%24.59%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

1/2 h 1h 2h 24h 72h

olz

zip

Fig. 2. Evoluţia itemului G4 dupǎ tratament cu olanzapinǎ şi ziprasidonǎ administrate i.m.

24%

32.50%

27.27%

18.18%

29.09%

11.53%

21.92%

30.90%

38.18%

43.63%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

1/2 h 1h 2h 24h 72h

olz

zip

Fig. 4. Evoluţia itemului G8 dupǎ tratament cu olanzapinǎ şi ziprasidonǎ administrate i.m.

Aceastǎ observaţie clinicǎ, aparent paradoxalǎ, vine sǎ confirme ideea instalǎrii rapide a

efectelor clinice, specifice unor antipsihotice (de ex. olanzapina). Aceasta poate explica de ce

olanzapina, care în administrare i.m. atinge o concentraţie plasmaticǎ optimǎ în circa 30 minute,

este activǎ încǎ din primele 2 ore de la administrare şi influenţeazǎ manifestǎri clinice importante

cum ar fi excitaţia şi agitaţia. De asemenea este de semnalat în mod specific efectul intens sedativ al

olanzapinei, ceea ce ar explica în parte influenţa mai scazutǎ a substanţei antipsihotice pe itemul

G8 (Fig. 4).

Page 52: Revista de Psihiatrie

144

La grupul cu ziprasidonǎ administratǎ i.m. în dozǎ medie de 40 mg/zi (vezi tab. nr.3),

itemii au scǎzut în urmǎtoarea ordine: P4 (excitaţia), G8 (lipsa de cooperare), P7 (ostilitatea), G14

(control pulsional diminuat), G4 (tensiune interioarǎ), obţinându-se următoarele date:

pentru itemul P4 (excitaţia) s-a obţinut o scădere a scorului la 2 ore cu 32,20%, la 24 de

ore cu 35,59%, la 72 de ore cu 44,06%;

pentru itemul G8 (lipsa de cooperare) s-a obţinut o scădere a scorului la 2 ore cu

30,90%, la 24 de ore cu 38,18%, la 72 de ore cu 43,63%;

pentru itemul P7 (ostilitatea) s-a obţinut o scădere a scorului la 2 ore cu 16,90%, la 24 de

ore cu 21%, la 72 de ore cu 30,09%;

pentru itemul G14 (control pulsional diminuat) s-a obţinut o scădere a scorului la 2 ore

cu 18,18%, la 24 de ore cu 27,27%, la 72 de ore cu 29,09%;

pentru itemul G4 (tensiune interioarǎ) s-a obţinut o scădere a scorului la 2 ore cu

18,03%, la 24 de ore cu 22,95%, la 72 de ore cu 24,59.

Tabel nr. 3. Evoluţia itemilor PANSS-EC dupǎ tratament cu ziprasidonǎ i.m.

Ziprasidonǎ

PANSS-EC 2 ore 24 ore 72 ore excitaţia (P4) 32,20% 35,59% 44,06% lipsa de cooperare( G8) 30,90% 38,18% 43,63% ostilitatea (P7) 16,90% 21% 30,09% control pulsional diminuat (G14) 18,18% 27,27% 29,09% tensiune interioarǎ (G4) 18,03% 22,95% 24,59%

După administrarea i.m. a ziprasidonei s-a remarcat o ameliorare lent progresivǎ, constantǎ,

pas cu pas, a tuturor itemilor studiaţi (Fig. 1, 2, 3, 4 şi 5). De remarcat cǎ antipsihoticul atipic a

influenţat de asemenea rapid şi precoce itemul P4 (excitaţia) şi G8 (lipsa de cooperare) ceea ce, la

cazurile responsive terapeutic, a permis o conversie facilǎ la forma oralǎ de administrare. Pe de altǎ

parte, este de semnalat şi un răspuns iniţial mai slab observat la unii itemi (P7, G14, G4) în primele

2 ore de la administrarea antipsihoticului (Fig. 2, 3 şi 5).

Ca o particularitate clinicǎ, dar nu şi psihofarmacologicǎ, dacǎ ne referim strict la

mecanismul de acţiune al ziprasidonei, acest antipsihotic atipic nu determinǎ sedare, ceea ce în

examinarea clinicǎ a cazurilor a permis o evaluare în dinamicǎ mult mai facilǎ.

În grupul cu olanzapinǎ i.m. (Tabel nr. 4) s-a evidenţiat o scădere a PANSS-EC cu 31,33%

la 2 ore, 30,28% la 24 de ore şi 35,21% la 72 de ore.

La grupul cu ziprasidonǎ i.m.(Tabel nr. 4) s-a evidenţiat o scădere a PANSS-EC cu 22,10%

la 2 ore, 28,77% la 24 de ore şi 34,38% la 72 de ore.

Page 53: Revista de Psihiatrie

145

Tabel nr. 4. Evoluţia PANSS-EC sub tratament cu olanzapinǎ şi ziprasidonǎ i.m.

PANSS-EC 2 ore 24 ore 72ore

olanzapinǎ 31,33% 39,28% 35,21% ziprasidonǎ 22,10% 28,77% 34,38%

28.57%

43.03%

29.09% 29.09% 30.09%

7.35%

14.71%

18.18%

27.27%29.09%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

1/2 h 1h 2h 24h 72h

olz

zip

Fig. 3. Evoluţia itemului G14 dupǎ tratament cu olanzapinǎ şi ziprasidonǎ administrate i.m.

26.29%

33.14%

23.07%21.15%

25%

5.19%

11.34%

16.90%

21%

30.09%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

1/2 h 1h 2h 24h 72h

olz

zip

Fig. 5. Evoluţia itemului P7 dupǎ tratament cu olanzapinǎ şi ziprasidonǎ administrate i.m.

La grupul la care s-a administrat olanzapinǎ i.m., la evaluarea PANSS-EC s-a constatat o

scădere importantǎ a itemilor cotaţi, în primele 2 ore, fǎrǎ o ameliorare semnificativǎ şi la 24 de ore.

La 72 de ore de la administrarea antipsihoticului, la reevaluarea PANSS-EC s-a remarcat o scădere

Page 54: Revista de Psihiatrie

146

semnificativǎ a scorului la toţi itemii, fapt probabil explicat prin efectul intens sedativ al

olanzapinei.

Comparativ, la grupul cu ziprasidonǎ scorul PANSS-EC a prezentat o scǎdere constantǎ,

liniarǎ la toţi itemii şi la toate cele trei evaluări secvenţionale.

Specificǎm cǎ, în ambele grupuri, cel mai rapid şi semnificativ item ameliorat a fost P4

(excitaţia).

Discuţii-comentarii

Un obiectiv important al tratamentului cu antipsihotice atipice este şi evaluarea vitezei de

instalare a efectului antipsihotic. În prezent, sunt suficient de multe dovezi în favoarea instalării

precoce a acţiunii antipsihotice, şi anume, încǎ din primele 24 de ore de la administrarea acestor

substanţe (Agid O. şi colab.2003, Kapur S.,2005). Din aceastǎ perspectivǎ, ar fi interesant de stabilit

dacǎ de exemplu, ameliorarea unor simptome clinice cum sunt agitaţia şi excitaţia după

administrarea unor antipsihotice, poate fi utilizatǎ ca un predictor pentru evoluţia psihozei mai ales

pe termen scurt (în primele 24 de ore). Aceasta s-ar reflecta în oportunitatea unei conversii rapide la

forma oralǎ, ceea ce, ar permite o colaborare optimǎ cu pacientul şi ar favoriza ulterior menţinerea

unui nivel bun de complianţǎ terapeuticǎ. Olanzapina şi ziprasidona prin mecanisme specifice,

diferenţiate de acţiune, cât şi prin rapiditatea cu care pot ameliora unele simptome psihotice la

cazurile cu schizofrenie în faza acutǎ, sunt un exemplu. Deşi diferenţele observate în studiul nostru,

între cele douǎ antipsihotice atipice sunt minime, în intervalul de timp studiat, totuşi, modul

oarecum diferit în care ele au influenţat unii itemi de pe scala PANSS-EC permite o selecţie mai

judicioasǎ a cazurilor la care s-ar recomanda unul sau altul dintre ele în situaţiile de urgenţǎ.

Concluzii

La cele două grupuri de pacienţi la care s-a administrat olanzapinǎ sau ziprasidonǎ i.m.,

primul şi cel mai rapid item ameliorat a fost P4 (excitaţia), la 72 de ore evidenţiindu-se valori egale

pentru ambele grupuri după administrarea celor douǎ antipsihotice atipice.

La grupul în tratament cu olanzapinǎ, PANSS-EC a prezentat o scădere semnificativǎ la 2

ore după administrare, fapt probabil explicat de efectul intens sedativ al antipsihoticului. În mod

specific la acelaşi grup, nu s-a evidenţiat o scădere semnificativǎ a itemilor evaluaţi şi la 24 de ore,

însǎ la 72 de ore s-a produs o ameliorare evidentǎ a scorului PANSS-EC.

Grupul cu Ziprasidonǎ a prezentat o scădere constantǎ şi progresivǎ la toate cele trei evaluări

ale PANSS-EC.

Diferenţele obţinute la evaluările itemilor PANSS-EC dintre cele douǎ grupuri, au fost

observate numai în primele 24 de ore, pentru ca la 72 de ore, scorurile obţinute sǎ fie similare.

Page 55: Revista de Psihiatrie

147

Rezultatele studiului nostru, au scos în evidenţǎ oportunitatea administrării parenterale a

olanzapinei şi ziprasidonei în fazele acute de schizofrenie, dar în acelaşi timp permit şi stabilirea

unei personalizari a profilului clinic, adecvat pentru unul sau altul dintre antipsihoticele atipice

evaluate.

Bibliografie

1. Agid O, Kapur S, Arenovich T si colab., 2003 – Delayed-onset hypothesis of

antipsychotic action: a hyphotesis tested and rejected. Arch. Gen. Psychiat., 60, 1228-

1235.

2. Kapur S, Arenovich T., Agid O si colab., 2005 – Evidence for Onset of Antipsychotic

Effects Within the First 24 Hours of Treatment. Am. J. Psychiat., 162, 5, 939-946.

Page 56: Revista de Psihiatrie

148

GENA DRD2 ÎN SCHIZOFRENIE ŞI ACŢIUNEA ANTIPSIHOTICELOR

D. Marinescu, V. Mixich, Anca Chiriţă UMF Craiova

Rezumat Psihofarmacogenetica studiază modalităţile prin care polimorfismul genelor poate influenţa răspunsul clinic la tratament al unui individ referitor atât la eficacitatea terapeutică cât şi la apariţia efectelor adverse. Existenţa unui important număr de pacienţi schizofreni ce prezintă efecte adverse sau rezistenţă la tratament impune dezvoltarea unei metode de predicţie a responsivităţii individuale la terapia cu antagonişti dopaminici. În acest scop este utilă cunoaşterea neurobiologiei şi neurobiochimiei receptorilor dopaminici precum şi înţelegerea structurii genei receptorului dopaminic D2 (DRD2). Acest articol trece în revistă tendinţele majore de cercetare privind asocierea polimorfismelor genei DRD2 cu eficacitatea terapeutică şi efectele adverse în tratamentul cu antipsihotice. Cuvinte cheie: schizofrenie, gena DRD2, antipsihotice. GENE DRD2 IN SCHIZOPHRENIA AND ANTIPSYCHOTICS EFFECTS Abstract Psychopharmacogenetics analyses the way polymorphisms in genes can influence an individual's clinical response to the treatment, in terms of both therapeutic efficacy and adverse effects. The presence of an important number in patients with schizophrenia who are presenting adverse effects or treatment resistance requires the development of a prediction method for individual antipsychotic response. Therefore, it is necessary to know about the dopamine receptors and the "DRD2" gene structure. This article reviews the major research tendencies with regard to the association between dopamine D2 receptor polymorphisms and therapeutic efficacy and adverse effects in antipsychotic treatment. Key words: schizophrenia, genes DRD2, antipsychotics.

Introducere

Problema rezistenţei la tratament în schizofrenie are o importanţă particulară deoarece 10-

30% dintre pacienţi prezintă răspuns slab, iar cca. 30 % prezintă răspuns parţial la tratamentul cu

antipsihotice (1). În pofida descoperirilor recente şi a lărgirii paletei de opţiuni terapeutice, mulţi

pacienţi cu schizofrenie rămân simptomatici chiar sub tratament.

Diferenţierea celor două subfamilii de receptori pentru dopamină, subfamilia D2, cuprinzând

receptorii D2 propriu-zişi, D3 şi D4 şi respectiv, subfamilia receptorilor D1, au oferit, cel puţin

parţial, explicaţii la nivel molecular. Pe lângă studiul dimensiunii neurohormonale a tratamentului

Page 57: Revista de Psihiatrie

149

în schizofrenie, pentru stabilirea legăturilor între medicaţia antipsihotică şi polimorfismul

receptorilor dopaminici, în ultimii ani un număr considerabil de cercetări s-au orientat spre

farmacogenetică, în special studiul polimorfismului genei DRD2 a receptorului dopaminic.

Receptorii dopaminici

Prima evidenţiere a existenţei receptorilor dopaminici (DA) în sistemul nervos central

provine din anul 1972 din studiile biochimice care au demonstrat că DA stimulează anenilil ciclaza

(AC) (24). În 1978, receptorii DA au fost pentru prima dată clasificaţi în două populaţii discrete pe

baza dovezilor biochimice şi farmacologice. Prima populaţie se cuplează la AC, iar cealaltă este

independentă de sistemul de producere al adenozin 3',5' ciclic monofosfat (AMPc) (24). În 1979,

Kebabian şi Calne rezumă aceste observaţii şi sugerează ca receptorii care stimulează AC să fie

denumiţi D1, iar receptorii care nu se cuplează la acest efector să fie denumiţi D2 (24). Studiile

ulterioare au confirmat această schemă de clasificare, receptorii de tip D1 şi D2 fiind clar diferenţiaţi

din punct de vedere farmacologic, biochimic, fiziologic şi pe baza distribuţiei anatomice. Pentru

următorii zece ani, conceptul dual de receptori a fost folosit ca bază fundamentală în studiul

receptorilor DA. Totuşi, după introducerea procedurilor de clonare a genelor, au mai fost

caracterizate încă trei subtipuri noi de receptori DA. Aceste subtipuri au fost denumite D3 (41), D4

(46) şi D5/D1b (42, 43).

Studii structurale, farmacologice şi biochimice detaliate au stabilit că toate subtipurile de

receptori DA aparţin de fapt uneia din cele două categorii stabilite iniţial. Astfel, receptorii D1 şi

D5/D1b prezintă o foarte ridicată omologie la nivelul domeniilor transmembranare. De asemenea,

secvenţele transmembranare sunt înalt conservate la D2, D3 şi D4. Conceptul de clasificare D1/D2

descoperit în anii 1970 este şi astăzi valid, cu specificarea că receptorii de subtip D1 cuprind

receptorii D1 şi D5/D1b, iar receptorii din subtipul D2 cuprind receptorii D2, D3 şi D4. De amintit că

receptorul D1b prezent la mamifere, denumit iniţial aşa datorită înaltei sale omologii cu receptorul

D1, este astăzi mai frecvent denumit receptorul D5 (34).

În ceea ce priveşte distribuţia receptorilor DA în sistemul nervos central, aceasta a putut fi

determinată doar prin hibridizare in situ a distribuţiei ARNm în creier, deoarece nu există liganzi

specifici pentru fiecare subtip de receptor DA.

Receptorul D1 este cel mai răspândit receptor DA, fiind cel mai puternic exprimat faţă de

toţi ceilalţi receptori DA (9, 13, 47). ARNm pentru D1 a fost identificat în "striatum", "nucleul

accumbens" şi "tuberculul olfactiv". De asemenea, receptorii D1 au fost detectaţi şi în sistemul

limbic, hipotalamus şi talamus. Descoperirea anticorpilor specifici pentru subtipurile de receptori

DA, a permis evidenţierea coexpresiei receptorilor D1 şi D5 în neuronii piramidali din cortexul

prefrontal, premotor, cingulat şi entorhinal, în hipocampus şi în girusul dentat (2, 3, 19, 40).

Page 58: Revista de Psihiatrie

150

Receptorul D2 a fost detectat mai ales în "striatum", "tuberculul olfactiv" şi în "miezul

nucleului accumbens" (5, 21) unde este exprimat în neuronii GABAergici ce coexprimă enkefaline

(31), precum şi în "polul septal al învelişului nucleului accumbens", unde este exprimat de neuronii

ce conţin neurotensină (10). Analizele imunohistochimice au relevat şi alte localizări, iar

colocalizarea cu receptorii D1 este foarte rară (34).

Receptorul D3 are o distribuţie specifică în ariile limbice (27, 28), iar un nivel scăzut de

ARNm pentru receptorul D4 a fost identificat în ganglionii bazali. Acest din urmă receptor este însă

puternic exprimat în cortexul frontal, amigdală, hipocampus, hipotalamus şi mezencefal (38, 46).

În ceea ce priveşte profilul farmacologic, receptorii din subtipul D1 diferă substanţial de cei

din subtipul D2, iar diferenţele în cadrul fiecărui subtip se manifestă doar prin afinitatea variabilă

pentru anumiţi agonişti şi antagonişti (Tabel 1).

Tabel 1. Profilul farmacologic al receptorilor dopaminici (modificat după 34)

Subtip D1 D2 Receptori D1 D5 D2 D3 D4

Antagonişti Butaclamol +++ ++ +++ ND ++

Clopromazina + + +++ ++ ++ Clozapina + + + + ++ Eticlopride - - ++++ ND +++ Haloperidol + + ++++ ++ +++ Nafadotride ND ND +++ ++++ +/-

Nemonapride ND ND ++++ ++++ ++++ Raclopride - ND +++ +++ +/- SCH-23390 ++++ ++++ +/- +/- +/-

Sulfiride - - ++ ++ ++ Spiperone + +/- ++++ +++ ++++

Agonişti Apomorphine +/- + +++ ++ +++ Bromocriptine + + +++ +++ +

Dopamine +/- + + ++ ++ Fenoldopam +++ +++ ++ ND + 7-OH-DPAT +/- ND ++ +++ +/- Quinpirole - ND +/- ++ ++ SKF-38393 +++ ++++ + +/- +/-

++++, Constanta de inhibiţie (Ki) < 0,5 nM; +++, 0,5 nM < Ki < 5 nM; ++, 5 nM < Ki < 50 nM; +, 50 nM < Ki < 500 nM; +/-, 500 nM < Ki < 5 μM; ND, nedeterminat; 7-OH-DPAT, 7-hidroxi- dipropilaminotetralina.

Nu a fost posibilă diferenţierea farmacologică dintre receptorii D1 şi D5, sensibilitatea la

antagonişti fiind similară, la fel şi afinitatea pentru agonişti. În privinţa profilului farmacologic al

receptorilor din subtipul D2, se poate vedea din tabelul 1 că nu există compuşi care să asigure o

discriminare clară dintre cele trei variante ale receptorilor D2.

Page 59: Revista de Psihiatrie

151

Gena receptorului dopaminic D2 (DRD2)

ADNc al receptorului D2 a fost prima dată izolat în 1988 (6), iar ulterior, în 1989 a fost

demonstrată existenţa variantelor de "splicing" ale receptorului (9, 16, 35). Organizarea genei

receptorilor DA a fost explicată pe baza conceptului că variantele sale derivă prin divergenţă din

două familii de gene care diferă în special prin absenţa sau prezenţa intronilor în secvenţa lor de

codificare. Astfel, genele din subtipul D1 de receptori nu conţin introni în secvenţele lor de

codificare, pe când cele din subtipul D2 sunt întrerupte de introni (7, 15, 37). Prezenţa intronilor în

interiorul regiunilor de codificare ale genei receptorilor D2 (DRD2) determină generarea de variante

de receptori ale acestui subtip.

Gena DRD2 umană este localizată pe cromozomul 11 q22-23 (4). Ea conţine 8 exoni de 270

kb şi 7 introni dintre primul are aproximativ 250 kb şi separă primul exon de ceilalţi 7 exoni (11).

Exonii 2-8 cuprind 14 kb. Produsul transcris al genei suferă două procesări ("splicing") alternative

ale exonului 6, producând două tipuri de molecule de ARNm. Astfel, produşii de translaţie diferă

prin 29 de aminoacizi (14).

Gena DRD2 prezintă o serie de polimorfisme. O serie de cercetări au căutat corelaţii dintre o

anume variantă polimorfică a DRD2 si schizofrenie (Tabel 2).

Polimorfismul TaqIA, al DRD2 rezultă din polimorfismul C/T ("single nucleotide

polymorphism – SNP"), localizat la 10 541 bp în "aval" de codonul terminal de la capătul 3' al genei

DRD2 (17). Există doi markeri alelici ai acestui situs: alela A1 care poate fi evidenţiată prin

prezenţa unui singur fragment de 6,6 kb în urma digestiei cu TaqI şi alela A2, digerată cu TaqI în

două fragmente, de 2,9 kb şi 3,7 kb. Trebuie subliniat că cele două alele nu se află în regiunea de

codificare a DRD2. Pentru a avea efect polimorfismul trebuie să se afle în dezechilibru de linkage

cu o mutaţie în DRD2 sau cu altă genă învecinată necunoscută care poate avea efecte asupra

susceptibilităţii la antipsihotice ale receptorului pentru dopamină. Pe de altă parte, acest situs se

poate afla în regiunea în "amonte" a unei gene care ar avea un rol reglator; oricum, mecanismul real

nu este cunoscut (45).

Polimorfismul "–141C Ins/Del" este determinat de o inserţie/deleţie a unui singur nucleotid

la 141 bp în "amonte" de startul transcripţiei genei DRD2. Alela de "inserţie" corespunde unui situs

de restricţie pentru enzima BstNI; alela de "deleţie" nu conţine acest situs.

Polimorfismul "Ser311Cys", are ca rezultat substituţia serinei cu cisteina în receptorul

pentru dopamină, ca rezultat al înlocuirii în codonul 311 a C cu G. Acest fapt alterează fiziologia şi

funcţiile receptorului D2 (21). De exemplu, varianta cu cisteină a receptorului D2 are o afinitate cu

50% mai mică pentru dopamină decât varianta de tip normal (cu serină) (21). Polimorfismul

Ser311Cys este reprezentat de un locus situat la nivelul exonului 7, codonul 311, prezentând 2 alele:

alela C, cu codonul pentru cisteină şi alela S, cu codonul 311 pentru serină.

Din cauză că un anume polimorfism în gena DRD2 poate afecta expresia sau funcţia

proteinei codificate, este foarte utilă identificarea polimorfismelor, precum şi modul în care aceste

Page 60: Revista de Psihiatrie

152

polimorfisme se combină în diferite copii ale genei. Asemenea informaţii devin foarte utile pentru

studiul funcţiilor biologice ale DRD2, precum şi pentru identificarea medicamentelor care au ca

ţintă receptorul dopaminei.

Tabel 2. Studiile de asociere ale polimorfismului DRD2 cu schizofrenia

După Lawford şi col., 2005 ( 30)

Markerul polimorf

Bibliografie Pacienţi analizaţi

Asocierea polimorfismului cu

schizofrenia Taq 1A Dubertret şi col., 2001

50 pacienţi 50 control

Alela A2 semnificativă

Dubertret şi col., 2004 103 pacienţi 83 control

Alela A2 semnificativă

Ser311Cys Itokawa şi col., 1993 50 pacienţi 110 control

Nesemnificativă

Arinami şi col., 1994 156 pacienţi 300 control

Semnificativă

Laurent şi col., 1994 113 pacienţi 184 control

Nesemnificativă

Hattori şi col., 1994 100 pacienţi 100 control

Nesemnificativă

Kaneshima şi col., 1997 78 pacienţi 112 control

Nesemnificativă

Hori şi col., 2001 241 pacienţi 201 control

Nesemnificativă

-141C Ins/Del Arinami şi col., 1997 260 pacienţi 312 control

Semnificativă

Stober şi col., 1998 260 pacienţi 290 control

Nesemnificativă

Ohara şi col., 1998 170 pacienţi 120 control

Semnificativă

Tallerico şi col., 1999 50 pacienţi 51 control

Nesemnificativă

Breen şi col., 1999 439 pacienţi 437 control

Semnificativă

Jonsson şi col., 1999 129 pacienţi 179 control

Semnificativă

Hori şi col., 2001 241 pacienţi 241 control

Nesemnificativă

Polimorfismele genei DRD2 şi eficacitatea terapeutică a antipsihoticelor în tratamentul schizofreniei

Variaţiile genetice individuale exprimate cel puţin prin aceste 3 polimorfisme ale genei

DRD2 par a fi corelate cu variabilitatea mare a răspunsului la tratamentul cu antipsihoticele uzual

folosite in psihiatrie. Psihofarmacogenetica este acel domeniu de studiu relativ nou care se ocupă cu

studierea modalităţilor prin care polimorfismul genelor influenţează răspunsul individual la

tratament atât ca eficacitate, cât şi ca efecte adverse.

Capacitatea antipsihoticelor clasice de a reduce simptomele psihotice şi apariţia efectelor lor

adverse este în corelaţie directă cu gradul de ocupare a receptorilor dopaminici D2. Acelaşi lucru nu

Page 61: Revista de Psihiatrie

153

este valabil însă şi pentru clasa antipsihoticelor atipice care, pe lângă diferite grade de ocupare a

receptorilor dopaminici, acţionează şi la nivelul altor receptori. Când vorbim de antipsihoticele

atipice nu trebuie să scăpăm din vedere că fiecare agent al acestei clase posedă o combinaţie unică

de afinităţi pentru receptori diferiţi şi că interacţiunile dintre fiecare receptor şi efectele clinice sunt

încă necunoscute (23).

Deşi receptorii dopaminici D2 sunt o ţintă majoră de acţiune a antipsihoticelor, studiile

privind asocierea dintre polimorfismele genei DRD2 şi răspunsul clinic la tratamentul cu

antipsihotice oferă rezultate contradictorii. Într-un rezumat publicat în 2004 privitor la relevanţa

clinică a descoperirilor în farmacogenetică, Evangelia M. Tsapakis et al. arată că nu s-a demonstrat

o asociere între răspunsul clinic la tratamentul cu clozapină sau antipsihotice clasice şi expresia

polimorfismului "-141C Ins/Del" al genei DRD2 (12). Totuşi în 2005, o serie de studii asupra

corelaţiilor dintre gena DRD2 şi efectul Risperidonei asupra simptomelor pozitive, negative şi

cognitive din schizofrenie stabilesc că polimorfismul "Ser311Cys" al genei DRD2 poate juca un rol

în determinarea eficacităţii tratamentului cu Risperidonă (18) (26).

Wu S. et al. într-un studiu al 135 pacienţi diagnosticaţi cu schizofrenie, arată că genotipul "-

141C Ins/Del" poate ajuta în predicţia eficacităţii tratamentului cu Clorpromazină; pacienţii fără

allela "Del" prezintă o ameliorare superioară a simptomelor evaluate prin Brief Psychiatry Rating

Scale(BPRS), faţă de pacienţii ce au allela "Del" (48). Această asociere dintre lipsa allelei "Del" şi

un răspuns pozitiv la tratament este susţinută şi de un studiu ce foloseşte combinaţia celor două

polimorfisme ale genei DRD2 "TaqI A" şi "-141C Ins/Del" ca factor de predicţie al răspunsului la

tratamentul cu Bromperidol şi Nemonapride, doi antagonişti selectivi ai DRD2 (25). Conform

Schafer M. et al., există o posibilă asociere între polimorfismul Taq1 A al genei DRD2 şi răspunsul

la tratamentul pe termen scurt cu Haloperidol (39). Astfel, pacienţii heterozigoţi au arătat o

îmbunătăţire mai mare a simptomelor pozitive decât cei homozigoţi pentru allela A2. Rezultate

asemănătoare au fost obţinute pe un lot de pacienţi aflaţi sub tratament cu Nemonapride, la care

prezenţa allelei A1 s-a dovedit a fi asociată cu un răspuns mai bun la tratament (43).

Este aşadar evidentă necesitatea efectuării unor noi studii care să confirme sau să infirme

valabilitatea ipotezei conform căreia variaţii genetice în gena DRD2 pot influenţa răspunsul

individual la tratamentul cu antipsihotice.

Polimorfismele genei DRD2 şi efectele adverse induse de antipsihotice

Prezenţa unor redutabile efecte adverse, în special neurologice, în urma tratamentului cu

antagonişti dopaminici a orientat cercetătorii către studierea asocierii acestora cu variate

polimorfisme ale genei DRD2. Efectele adverse neurologice comune induse de tratamentul cu

neuroleptice sunt akatizia şi simptomele extrapiramidale, iar cele severe sunt diskinezia tardivă şi

sindromul neuroleptic malign (23).

Page 62: Revista de Psihiatrie

154

Asocierea dintre efectele adverse extrapiramidale şi polimorfismele genei DRD2 este

controversată. În 2005 Nakazono Y. et al recomandă, în urma unui studiu ce a urmărit asocierea dintre

polimorfisme ale genei DRD2 (Taq1A, Taq1B şi -141C Ins/Del) şi riscul prezenţei efectelor adverse

extrapiramidale, ca la pacienţii ce prezintă allela "-141C Del" să se administreze cu precauţie

medicaţie antipsihotică (36). Acest studiu contrazice rezultate anterioare obţinute în urma analizei

corelaţiei dintre 9 polimorfisme ale genei DRD2 şi 665 pacienţi schizofrenici ce prezentau simptome

extrapiramidale induse neuroleptic, care concluzionează că variaţiile genetice ale genei DRD2 nu sunt

factori predictivi majori ai efectelor adverse induse de tratamentul cu antipsihotice (22).

Diskinezia tardivă indusă de neuroleptice este un efect întârziat al antipsihoticelor şi a fost

asociată cu toţi antagoniştii dopaminici. Nu există însă asocieri semnificative între polimorfismele

genei DRD2 şi instalarea diskineziei tardive (29).

Sindromul neuroleptic malign e o complicaţie gravă ce poate apare în orice moment al

tratamentului cu antagonişti dopaminici. Rata mortalităţii poate atinge 30 % sau chiar mai mult,

dacă sunt implicaţi antagonişti dopaminici în formulă depot şi s-au raportat asocieri cu Clozapina şi

Risperidona (23). Un studiu efectuat în 2001 afirmă că ar exista un mecanism genetic implicat în

predispoziţia la acest sindrom, legat de polimorfismul TaqI A al genei DRD2 (32).

Cea mai solidă asociere dintre polimorfismele genei DRD2 şi efectele adverse ale

tratamentului cu antipsihotice se referă la hiperprolactinemia indusă de antipsihotice. Asocierea

între polimorfismul TaqI A al genei DRD2 şi hiperprolactinemia indusă de antipsihotice a fost

demonstrată printr-o serie consistentă de rezultate privind predispoziţia femeilor ce prezintă allela

A1 la apariţia acestui efect (32) (49) (33). O asociere semnificativă între polimorfismul -141C al

DRD2 şi hiperprolactinemie a fost demonstrată in vitro (12).

Bibliografie

1. American Psychiatric Association, 2004 – Practice guideline for the treatment of patients

with schizophrenia. Second Ed., Am. J. Psychiat., 161, 1-56.

2. Bergson, C., Mrzljak L., Lidow M. S., Goldman-Rakic P. S., Levenson R., 1995 –

Characterization of subtype-specific antibodies to the human D5 dopamine receptor:

studies in primate brain and transfected mammalian cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA,

92, 3468-3472.

3. Bergson, C., Mrzljak L., Smiley J. F., Pappy M., Levenson R., Goldman-Rakic P. S.,

1995 – Regional, cellular, and subcellular variations in the distribution of D1 and D5

dopamine receptors in primate brain. J. Neurosci., 15, 7821-7836.

4. Blum, K., Noble, E.P., Sheridan, P.J., Montgomery, A., Ritchie, T., Jagadeeswaran, P.,

Nogami, H., Briggs, A.H., Cohn, J.B., 1990 – Alleleic association of human dopamine

D2 receptor gene in alcoholism. JAMA 263(15), 2055-2060.

Page 63: Revista de Psihiatrie

155

5. Bouthenet, M. L., Souil E., Martres M. P., Sokoloff P., Giros B., Schwartz J. C., 1991 –

Localization of dopamine D3 receptor mRNA in the rat brain using in situ hybridization

histochemistry: comparison with dopamine D2 receptor mRNA. Brain Res., 564, 203-219.

6. Bunzow, J. R., Van Tol H. H. M., Grandy D. K., Albert P., Salon A., Christie M. D.,

Machida C. A., Neve K. A., Civelli O., 1988 – Cloning and expression of a rat D2

dopamine receptor cDNA. Nature, 336, 783-787.

7. Civelli, O., Bunzow J. R., Grandy D. K., 1993 – Molecular diversity of the dopamine

receptors. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 32, 281-307.

8. Dal Toso, R., Sommer B., Ewart M., Herb A., Pritchett D. B., Bach A., Shivers B. D.,

Seeburg P. H., 1989 – The dopamine receptor: two molecular forms generated by

alternative splicing. EMBO J., 8, 4025-4030.

9. Dal Toso, R., Sommer B., Ewart M., Herb A., Pritchett D. B., Bach A., Shivers B. D.,

Seeburg P. H., 1989 – The dopamine receptor: two molecular forms generated by

alternative splicing. EMBO J., 8, 4031-4034.

10. Diaz, J., Levesque D., Griffon N., Lammers C. H., Martres M. P., Sokoloff P., Schwartz

J. C., 1994 – Opposing roles for dopamine D2 and D3 receptors on neurotensin mRNA

expression in nucleus accumbens. Eur. J. Neurosci., 6, 1384-1387.

11. Eubanks, J.H., Djabali, M., Selleri, L., Grandy, D.K., Civelli, O., McElligott, D.L. and

Evans, G.A., 1992 – Structure and linkage of the D2 dopamine receptor and neural cell

adhesion molecule genes on human chromosome 11q23. Genomics 14, 1010-1018.

12. Evangelia M. Tsapakis, Amlan Basu and Katherine J. Aitchison, 2004 – Clinical

relevance of discoveries in psychopharmacogenetics. Advances in Psychiatric Treatment,

10, 455-465.

13. Fremeau, R. J., Duncan G. E., Fornaretto M. G., Dearry A., Gingrich J. A., Breese G. R.,

Caron M. G., 1991 – Localization of D1 dopamine receptor mRNA in brain supports a

role in cognitive, affective and neuroendocrine aspects of dopaminergic

neurotransmission. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 12564-12568.

14. Gandelman, K.-Y., Harmon, S., Todd, R.D. and O'Malley, K.L., 1991 – Analysis of the

structure and expression of the human dopamine D2A receptor gene. Journal of

Neurochemistry, 56(3), 1024-1029.

15. Gingrich, J. A., Caron M. G., 1993 – Recent advances in the molecular biology of

dopamine receptors. Annu. Rev. Neurosci., 16, 299-321.

16. Giros, B., Sokoloff P., Martres M. P., Riou J. F., Emorine L. J., Schwartz J. C., 1989 –

Alternative splicing directs the expression of two D2 dopamine receptor isoforms.

Nature, 342, 923-926.

Page 64: Revista de Psihiatrie

156

17. Grandy DK, Litt M, Allen L, Bunzow JR, Marchionni M & Makam H et al, 1989 – The

human dopamine D2 receptor gene is located on chromosome 11 at q22−q23 and

identifies a TaqI RFLP. Am. J. Hum. Genet., 45, 778−785.

18. Hsien-Yuan Lane, Cheng-Chun Lee, Yi-Ching Liu, Wen-Ho Chang, 2005 –

Pharmacogenetic studies of response to risperidone and other newer atypical

antipsychotics. Pharmacogenomics, 6, 2, 139-149.

19. Huang, Q., Zhou D., Chase K., Gusella J. F., Aronin N., Difiglia M., 1992 –

Immunohistochemical localization of the D1 dopamine receptor in rat brain reveals its axonal

transport, pre- and post-synaptic localization, and prevalence in the basal ganglia, limbic

system and thalamic reticular nucleus. Proc. Natl. Acad Sci. USA, 89, 11988-11992.

20. Jackson, D. M., Westlind-Danielsson A., 1994 – Dopamine receptors: molecular biology,

biochemistry and behavioral aspects. Pharmacol. Ther., 64, 291-369.

21. Itokawa M, Arinami T, Futamura N, Hamaguchi H, Toru M., 1993 – A structural

polymorphism of human dopamine D2 receptor, D2(Ser311->Cys). Biochem. Biophys.

Res. Commun., 196, 1369-1375.

22. Kaiser R, Tremblay PB, Klufmoller F, Roots I, Brockmoller J, 2002 – Relationship

between adverse effects of antipsychotic treatment and dopamine D(2) receptor

polymorphisms in patients with schizophrenia. Mol. Psychiat., 7(7), 695-705.

23. Kaplan H., Sadock B. – Synopsis of Psychiatry, Eighth Edition, 35.3.25

24. Kebabian, J. W., Calne, D. B., 1979 – Multiple receptors for dopamine. Nature 277, 93-96.

25. Kondo T, Mihara K, Suzuki A, Yasui-Furukori N, Kaneko S, 2003 – Combination of

dopamine D2 receptor gene polymorphisms as a possible predictor of treatment-

resistance to dopamine antagonists in schizophrenic patients. Prog

Neuropsychopharmacol Biol Psychiat., 27(6), 921-6.

26. Lane HY, Lee CC, Chang YC, Lu CT, Huang CH, Chang WH, 2005 – Effects of

dopamine D2 receptor Ser311Cys polymorphism and clinical factors on risperidone

efficacy for positive and negative symptoms and social function. Int J

Neuropsychopharmacol, 7(4), 461-70.

27. Landwehrmeyer, B., Mengod G., Palacios J. M., 1993 – Dopamine D3 receptor mRNA

and binding sites in human brain. Mol. Brain Res., 18, 187-192.

28. Landwehrmeyer, B., Mengod G., Palacios J. M., 1993 – Differential visualization of dopamine

D2 and D3 receptor sites in rat brain. A comparative study using in situ hybridization

histochemistry and ligand binding autoradiography. Eur. J. Neurosci., 5, 145-153.

29. Lattuada E, Cavallaro R, Serretti A, Lorenzi C, Smeraldi E, 2005 – Tardive dyskinesia

and DRD2, DRD3, DRD4, 5-HT2A variants in schizophrenia: an association study with

repeated assessment. Int. J. Neuropsychopharmacol., 7(4), 489-93.

Page 65: Revista de Psihiatrie

157

30. Lawford, B.R., Young, R., Swagell, C.D., Barnes, M., Burton, S.C., Ward, W.K.,

Heslop, K.R., Shadforth, S., vanDaal, A., Morris, C.P., 2005 – The C/C genotype of the

C957T polymorphism of the dopamine D2 receptor (DRD2) is associated with

schizophrenia. Schizophr. Res., 73, 1, 31-37.

31. Le Moine, C., Bloch B., 1995 – D1 and D2 dopamine receptor gene expression in the rat

striatum: sensitive cRNA probes demonstrate prominent segregation of D1 and D2

mRNAs in distinct neuronal populations of the dorsal and ventral striatum. J. Comp.

Neurol., 355, 418-426.

32. Mihara K, Suzuki A, Kondo T, Yasui-Furukori N, Ono S, Otani K, Kaneko S, Inoue Y.,

2001 – Relationship between Taq1 A dopamine D2 receptor (DRD2) polymorphism and

prolactin response to bromperidol. Am. J. Med. Genet., 8, 105(3), 271-4.

33. Mihara K, Kondo T, Suzuki A, Yasui N, Nagashima U, Ono S, Otani K, Kaneko S, 2000

– Prolactin response to nemonapride, a selective antagonist for D2 like dopamine

receptors, in schizophrenic patients in relation to Taq1A polymorphism of DRD2 gene.

Psychopharmacology (Berl), 149(3), 246-50.

34. Missale, C., Russel N.S., Robinson S. W., Jaber, M., Caron M.G., 1998 – Dopamine

Receptors: From Structure to Function. Physiol. Rev., Vol. 78, No. 1, 189-225.

35. Monsma, F. J., Mcvittie L. D., Gerfen C. R., Mahan L. C., Sibley D. R., 1989 – Multiple

D2 dopamine receptors produced by alternative RNA splicing. Nature, 342, 926-929.

36. Nakazono Y, Abe H, Murakami H, Koyabu N, Isaka Y, Nemoto Y, Murata S, Tsutsumi

Y, Ohtani H, Sawada Y, 2005 – Association between neuroleptic drug-induced

extrapyramidal symptoms and dopamine D2-receptor polymorphisms in Japanese

schizophrenic patients. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther., 43(4), 163-71.

37. O'Dowd, B. F., 1993 – Structure of dopamine receptors. J. Neurochem., 60, 804-816.

38. O'Malley, K. L., Harmon S., Tang L., Todd R. D., 1992 – The rat dopamine D4 receptor:

sequence, gene structure, and demonstration of expression in the cardiovascular system.

New Biologist, 4, 137-146.

39. Schafer M, Rujescu D, Giegling I, Guntermann A, Erfurth A, Bondy B, Moller HJ, 2001

– Association of short-term response to haloperidol treatment with a polymorphism in the

dopamine D(2) receptor gene. Am. J. Psychiat., 158(5), 802-4.

40. Smiley, J. F., Levey A. I., Ciliax B. J., Goldman-Rakic P. S., 1994 – D1 dopamine

receptor immunoreactivity in human and monkey cerebral cortex: predominant and

extrasynaptic localization in dendritic spines. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 5720-5724.

41. Sokoloff, P., Giros, B., Martres, M. P., Barthenet, M. L., Schwartz, C., 1990 – Molecular

cloning and characterization of a novel dopamine receptor (D-3) as a target for

neuroleptics. Nature, 347, 146-151.

Page 66: Revista de Psihiatrie

158

42. Sunahara, R. K., Guan H. C., O'Dowd B. F., Seeman P., Laurier L. G., Ng G., George S.

R., Torchia J., Van Tol H. H. M., Niznik H. B., 1991 – Cloning of the gene for a human

dopamine D5 receptor with higher affinity for dopamine than D1 . Nature, 350, 614-619.

43. Suzuki A, Mihara K, Kondo T, Tanaka O, Nagashima U, Otani K, Kaneko S, 2000 – The

relationship between dopamine D2 receptor polymorphism at the Taq1 A locus and

therapeutic response to nemonapride, a selective dopamine antagonist, in schizophrenic

patients. Pharmacogenetics, 10(4), 335-41.

44. Tiberi, M., Jarvie K. R., Silvia C., Falardeau P., Gingrich J. A., Godinot N., Bertrand L.,

Yang-Feng T. L., Fremeau R. T., Caron M. G., 1991 – Cloning, molecular

characterization, and chromosomal assignment of a gene encoding a second D1 dopamine

receptor subtype: differential expression pattern in rat brain compared with the D1a

receptor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, 7491-7495.

45. Turner, E., Ewing, J., Shilling, P., Smith, T.L., Irwin, M., Schuckit, M., Kelsoe, J.R.,

1992 – Lack of association between an RFLP near the D2 dopamine receptor gene and

severe alcoholism. Biol. Psychiat., 31, 285-290.

46. Van Tol, H. H. M., Bunzow, J. R., Guan, H.C., Sunahara, R. K., Seeman, P., Niznik H.

B., Civelli, O., 1991 – Cloning of the gene for a human dopamine D4 receptor with high

affinity for the antipsychotic clozapine. Nature, 350, 610-614.

47. Weiner, D. M., Levey A. I., Sunahara R. K., Niznik H. H., O'Dowd B. F., Brann M. R.,

1991 – Dopamine D1 and D2 receptor mRNA expression in rat brain. Proc. Natl. Acad.

Sci. USA, 88, 1859-1863.

48. Wu S, Xing Q, Gao R, Li X, Gu N, Feng G, He L, 2005 – Response to chlorpromazine

treatment may be associated with polymorphisms of the DRD2 gene in Chinese

schizophrenic patients. Neurosci. Lett., 376(1), 1-4.

49. Young RM, Lawford BR, Barnes M, Burton SC, Ritchie T, Ward WK, Noble EP., 2004

– Prolactin levels in antipsychotic treatment of patients with schizophrenia carrying the

DRD2*A1 allele. Brit. J. Psychiat., 185, 147-51.

Page 67: Revista de Psihiatrie

159

ANTIPSIHOTICELE DE GENERAŢIA A II-A ÎN TULBURĂRILE NONPSIHOTICE

A. Tiugan, Claudia Răduţ Spitalul Clinic Militar de Urgenţă “Dr. Ştefan Odobleja“ Craiova, Secţia Psihiatrie

Rezumat Psihofarmacologia actuală recunoaşte utilizarea antipsihoticelor în cvasi totalitatea entităţilor nozologice. Acest lucru este în corelaţie cu mecanismul etiopatogenic al tulburărilor psihiatrice. Substratul biochimic, cu disfuncţionalitate pe multiple linii de neuro transmiţători, alături de interacţiunile joncţionale în cadrul balanţelor de mediatori chimici face din antipsihoticul din generaţia a II-a o posibilă alternativă terapeutică, în special în cazul nonresponsivităţi. Această alegere este în concordanţă cu adecvanţa terapeutică, dezideratul tratamentului psihiatric fiind cel al adresabilităţii pe cauză. Lucrarea face o trecere în revistă a tulburărilor din sfera dispoziţiei, anxietăţii, impulsurilor care în lumina studiilor de specialitate obiectivizează oportunitatea utilizării antipsihoticului din generaţia a II-a în abordarea psihofarmaceutică a acestor tulburări. Cuvinte cheie: antipsihotic de generaţia a II-a, adecvanţa terapeutică, entităţi nozologice.

THE SECOND GENERATION ANTIPSYHOTICS IN NONPSYCHOTICS DISORDERS Abstract Current psychopharmacology gives credit to the use of antipsychotics in all nosologic entities. This relates with the etiopathogenic mechanism of psychiatric disorders. The biochemical layer, with disfuntionality on multiple lines of neurotransmitters, together with the connecting interactions within the balances of chemical mediators, makes the second-generation antipsychotics a possible therapeutical alternative, especially for nonresponsiveness. This choice is in accordance with the therapeutical adequacy, as the challenge for the psychiatric treatment is the cause addressability. The presentation reviews the disorders in the area of mood, anxiety and impulses, which proves, in the light of specialized studies, the opportunity of using the second-generation antipsychotics in the psychopharmaceutical approach of these disorders. Key words: second-generation antipsychotic, therapeutical adequacy; nosologic entities.

Page 68: Revista de Psihiatrie

160

Substanţele active utilizate în practica psihiatrică prezintă multiple modele de acţiune,

acestea fiind dictate tocmai de mecanismele etiopatogenice ale tulburărilor psihice.

Psihofarmacologia este ramura care a cunoscut o amplă dezvoltare, cu apariţia în ultimul timp a

unui număr mare de medicamente psihotrope, pliate ca şi acţiune pe mecanismul biopatogenic.

Dezideratele unei substanţe active punctează pe de o parte realizarea adecvanţei terapeutice iar pe

altă parte minimalizarea efectelor secundare. Toate acestea se vor reflecta în răspunsul terapeutic şi

implicit în complianţa terapeutică care se asociază cu menţinerea remisiunii. Apariţia

antipsihoticelor din a II-a generaţie, iniţial Clozapina, urmată de Olanzapina, Risperidona,

Quetiapina, Ziprazidona, şi de curând Aripiprazol, a schimbat percepţia fată de terapia în psihiatrie.

S-a conferit astfel confort, s-au eliminat dizabilitatile şi a fost posibilă integrarea socio profesională

a pacienţilor psihotici, în speţa schizofrenici. Mecanismul de acţiune (agonist 5HT1, antagonist

5HT2, antagonist D2, D3 la nivel mezocortical şi frontal şi agonist partial pentru D2- Aripiprazol)

determină potenţarea activităţii serotoninice şi modularea activităţii dopaminergice. S-au eliminat

astfel simptomatologia de tip extrapiramidal (rezultatul blocarii receptorilor D2 la nivelul

ganglionilor bazali) şi fenomenul de hipofrontalietate, evitându-se astfel deteriorarea cognitivă.

Psihofarmacologia actuală recunoaşte utilizarea antipsihoticului în cvasitotalitatea entităţilor

nozologice psihiatrice, calitate determinată de efectul antipsihotic, anxiolitic, antidepresiv şi

dezinhibant al substanţelor antipsihotice. Lărgirea spectrului de utilizare, de la tulburarea psihotică

la tablourile psihopatologice legate de dispoziţie, impulsuri, personalitate sau anxietate este în

concordanţă cu complexitatea biochimică a acestor tulburări. Sunt cunoscute interacţiunile

funcţionale la nivel joncţional dintre diferitele linii de neurotransmiţători cu impact direct în

farmacocinetica tulburărilor psihiatrice.

Evidenţiem în acest sens interacţiunea :

5-HT/NA (cu rol în modelul biochimic al depresiei): la nivel presinaptic noradrenalina

inhibă eliberarea serotoninei, la nivel postsinaptic noradrenalina stimulează eliberarea

serotoninei ;

5-HT/GABA;

5-HT/DA: la nivelul ganglionilor bazali serotonina inhibă eliberarea dopaminei cu

creşterea eliberării acesteia la nivel frontal.

Episoadele depresive cu elemente psihotice, cu tentativă suicidară repetată şi nu în ultimul

rând formele clinice de depresie nonresponsive beneficiază în prezent de efectul psihofarmaceutic al

antipsihoticului. Substanţele antipsihotice din generaţia a II-a au valoare recunoscută în tratamentul

depresiei refractare (Martening, 2001; Stahl, 2001). Substratul biochimic al depresiei, pe langă

deficitul serotoninergic şi/sau noradrenergic implică şi disfuncţionalitate pe linia dopaminergică la

nivel mezolimbic, cu hipoactivitate receptorală D1, D2, D3. Prezenţa de episoade multiple în

Page 69: Revista de Psihiatrie

161

antecedente şi utilizarea unui număr mare de substanţe antidepresive determină modificări

dezadaptative ale sinapsei constituind factori predictivi pentru nonresponsivitatea terapeutică.

Modificările biologice situate la nivelul lobului frontal şi nucleului caudat reprezintă modele

citoarhitecturale care se corelează cu prognosticul negativ al afecţiunii. În aceste condiţii (prezenţa

factorilor predictivi) utilizarea antipsihoticului alături de un antidepresiv (exemplificăm SSRIs)

reprezintă o posibilă cale de abordare a acestui tip de depresie. Se potentează astfel odată în plus,

efectele antagonist 5HT2 şi agonist 5HT1 cu impact terapeutic asupra ideatiilor suicidare şi

tentativelor de suicid.

Tulburarea afectivă bipolară, cu fundament biochimic de tip hiperactivitate dopaminergică

în timpul episoadelor maniacale, mixte şi hipomaniacale beneficiază în prezent de terapie cu

antipsihotic din a II-a generaţie. Substanţa psihotropă este utilizată atat în contextul decompensării

cat şi în menţinerea eutimiei, comportandu-se ca şi ortotimizant. Studiile de specialitate au

concluzionat efectul sensibil superior al antipsihoticului faţă de ortotimizant în tulburarea bipolară

cu ciclare rapidă, cu menţinerea de lungă durată a compensării terapeutice.

Tulburările anxioase prin prevalenţă şi dizabilitatile create (inclusiv act suicidar) impun

opţiunea unei scheme terapeutice care să se asocieze cu un rezultat rapid. Etiopatogenia fobiei

sociale, tulburării de panică şi tulburării obsesiv compulsive recunoaşte disfuncţionalităţi în sisteme

multiple de neurotransmitatori (5HT, DA, GABA, ACH) şi nivele diferite neurobiologice.

Activitatea serotoninei este modificată primar la nivelul sistemului limbic, nucleului caudat,

girusului cingular şi cortexului prefrontal. Deficitul serotoninergic perturbă echilibrul joncţional

5HT/DA conducând la o alterare a neurotransmisiei DA cortico-subcorticala prin disconectivitate

între nucleul caudat şi cortexul frontal inferior (Luce 1997). Modificările biologice, evidenţiate prin

imagistica cerebrală, sunt factori de prognostic negativ (nonresponsivitate) la terapia obişnuită cu

SSRIs, eventual benzodiazepine. Alături de comorbiditatea uzului de substantă şi a altor condiţii

patologice psihiatrice (tulburări de personalitate, depresie, etc) ele reprezintă un indicator pentru

utilizarea antipsihoticului în psihofarmacologia acestor tulburări. Studiile clinice au evidenţiat

rezultate net superioare ale folosirii asocierii de Olanzapina cu SSRIs, Clozapina sau Quetiapina cu

SSRIs în tratamentul tulburării obsesiv compulsive rezistente la monoterapia cu SSRIs.

Patologia impulsului alimentar (bulimie nervoasă, anorexie nervoasă) uneori cu potenţial

letal (5-18%), de obicei rezistentă la terapia IMAO sau SSRIs işi poate găsi rezultatul terapeutic în

utilizarea antipsihoticului din a II-a generaţie; studii de specialitate au fost realizate cu Olanzapina

20mg/zi, Risperidona 6mg/zi, Olanzapina 10mg + SSRIs (paroxetina 40mg/zi). Concluziile au

desprins legatura directă a utilizării antipsihoticului cu responsivitate terapeutică (80% din cazuri) şi

mai ales reducerea ratei recăderilor.

Page 70: Revista de Psihiatrie

162

Tulburările de personalitate reprezintă un alt spectru al patologiei psihiatrice în care s-a încercat

în ultimul timp folosirea antipsihoticului de generatia a II-a. Tulburarea schizotipală, tulburarea

personalităţii de tip dissocial sau borderline sunt corelate biochimic cu disfuncţionalităţi ale

mediatorului pe liniile 5HT, DA, GABA. Se desprinde astfel, în contextul adecvanţei terapeutice,

obiectivitatea utilizării antipsihoticului. Acesta acţionează şi prin efect sedativ asupra simptomelor de tip

impulsivitate/ agresivitate care se regasesc uneori în tabloul psihopatologic. Sunt citate cazuri de

abordare terapeutică a tulburării de personalitate de tip borderline cu Olanzapina, Risperidona,

Ziprazidona. Experienţa clinică evidenţiază un prag scăzut pentru efectele secundare ale antipsihoticului

la tulburările de personalitate, motiv pentru care opiniem pentru doze minime terapeutice.

Tulburările somatoforme, cu substrat biochimic în deficitul pe linia serotoninergică, reprezintă

tablouri psihopatologice în care utilizarea antipsihoticului neconvenţional este corelată cu răspuns

terapeutic, dupa ce iniţial utilizarea antidepresivului din clasa SSRIs sau inhibitorului de

monoaminooxidaza (IMAO) nu a remis simptomatologia.Exemplificam în special tulburarea de

conversie cu componenţă motorie şi/sau alterări senzoriale în care administrarea în doze mici de

Risperidona (1 mg), Olanzapina (5 mg), Clozapina (12,5 mg-25 mg) ameliorează în timp scurt

simptomatologia şi tulburarea corporală dismorfică ce impune asocierea SSRIs +Olanzapina (10 mg).

Efectul sedativ şi noile forme de administrare pentru Olanzapina şi Ziprazidona (injectabil)

fac din antipsihoticul de generaţia a II-a alternativa de prima intenţie în tratamentul agitaţiei psiho-

motorii, apanajul urgenţelor psihiatrice. Din acest punct de vedere menţionăm şi efectul comparabil

al administrării de Haloperidol (forma injectabilă) cu cea a asocierii medicamentoase dintre

Lorazepam şi Risperidona (comprimate).

Fară a avea pretenţia de exemplificare a tuturor condiţiilor psihiatrice în care efectul

antipsihoticului şi-a dovedit eficacitatea şi uneori superioritatea faţă de terapia medicamentoasă

specifică (antidepresiv, ortotimizant, anxiolitic), trecerea în revistă a studiilor de specialitate, a

mecanismelor neuro biochimice ale tulburărilor particularizate, justifică oportunitatea alegerii

antipsihoticului de generaţia a II-a în formele de rezistenţă terapeutică dar şi ca prima alegere în

tulburările nonpsihotice menţionate.

Bibliografie

1. Battaglia, J., 2005 – Pharmacological management of acute agitation, Drugs, 65(9),

1207-22.

2. Beato, Fernandez, L., Rodriguez, Cano, T., 2005 – Antipsychotics in treatment of eating

disorders patient : a study with risperidone, Actas Esp Psychiatr., 33(1), 33-40.

3. Carey, PD, Vythilingum,B., Seedat, S., Muller, JE, van Ameringen, M., Stein, DJ, 2005 –

Quetiapine augmentation of SRIs in treatment refractory obsessive-compulsive disorder,

BMC Psychiatry, 5(1), 5.

Page 71: Revista de Psihiatrie

163

4. Ishak, WW, Rappaport, MH, Gotto, JG, 2004 – The effectiveness of atypical

antipsychotics medications in depressive disorders, Curr Psychiat. Rep., (6), 422-424.

5. Reznik, I., Yavin, I., Stryjer, R., Spivak, B., Gonen, N., Strous, R., Mester, R., Weizmen,

A., Kotler, M., 2004 – Clozapine in the treatment of obsessive-compulsive symptoms in

schizophrenia patients. Pharmacopsychiat., 37(2), 52,6.

6. Sourey et all, 1999 – Treatment resistant depression: Methodologocal overview and

operational criterial, Eur Neuropsychopharmacol, 9.

7. Stahl, S., 1997 – Psychopharmacology of antidepressnants.

Page 72: Revista de Psihiatrie

164

VULNERABILITATE ŞI REZISTENŢĂ TERAPEUTICĂ ÎN TULBURĂRILE DEPRESIVE

T. Udriştoiu1, D. Marinescu1, I. Udriştoiu1, Luiza Popa2 1UMF Craiova

2Spitalul Clinic de Neuropsihiatrie Craiova

Rezumat Augmentarea cantităţii de date de neurobiochimie şi diversificarea oportunităţilor terapeutice nu au adus încă o ameliorare pe termen lung a evoluţiei şi prognosticului depresiilor. O redefinire complexă a rezistenţei terapeutice, bazată pe epidemiologie şi vulnerabilitate, ar putea produce o ameliorare a strategiilor terapeutice în domeniu. Sunt discutate relaţiile complexe între vulnerabilitatea genetică (anomalii enzimatice, factori neuroendocrini), vulnerabilitatea neurobiologică (alterările cortexului cingulat, amigdalei cerebrale, cortexului prefrontal) şi vulnerabilitatea neurobiochimică (anomaliile principalelor linii de neurotransmisie, displasticizarea sinapsei, intervenţia glicocorticoizilor). În sfârşit se încearcă delimitarea bazelor rezistenţei terapeutice primare şi secundare, cu implicarea lor în managementul terapeutic. Cuvinte cheie: depresie, rezistenţă terapeutică, vulnerabilitate.

VULNERABILITY AND THERAPEUTIC RESISTANCE IN DEPRESSIVE DISORDERS

Abstract The increasing amount of neuro-biochemical data and the diversification of therapeutic opportunities have not generated a long-term improvement of depressions’ course and prognosis yet. A complex re-definition of therapeutic resistance, based on epidemiology and vulnerability, could lead to an improvement of therapeutic strategies in the field. We discuss the complex relations between genetic vulnerability (enzymes abnormalities, neuroendocrine factors), neurobiological vulnerability (alterations of cingulate cortex, amygdala and prefrontal cortex) and neuro-biochemical vulnerability (abnormalities of the main neurotransmission pathways, displasticity of synapses, action of glicocorticoids). Finally, we try to shape the basis of primary and secondary therapeutic resistance, as well as their implications in therapeutic management. Key words: depression, therapeutic resistance, vulnerability.

În contrast cu progresul descifrării mecanismelor neurobiochimice fundamentale ale

tulburărilor depresive, datele epidemiologice sugerează faptul că aproximativ 20 % din pacienţi, la

doi ani după instituirea tratamentului medicamentos, au o evoluţie de proastă calitate cu persistenţa

Page 73: Revista de Psihiatrie

165

simptomelor şi accentuarea disfuncţionalităţii cognitive (Paykel, 2000). Mai mult, după multiple

intervenţii terapeutice medicamentoase, 10 % din pacienţii depresivi nu prezintă ameliorări

semnificative din punct de vedere psihopatologic (Amsterdam, 1996).

Evoluţia defavorabilă a depresiei este corelată cu creşterea semnificativă a frecvenţei

suicidului şi a costurilor necesare îngrijirilor medicale, cu invaliditate, scăderea calităţii vieţii

pacienţilor şi aparţinătorilor. În aceste condiţii, este de continuă actualitate reevaluarea noţiunii de

depresie rezistentă la tratament, ca şi de depresie refractară (Thase, 2000).

În aprecierea corectă a potenţialului de manifestare a rezistenţei terapeutice în tulburarea

depresivă este necesară o abordare multifactorială, bazată pe factorii multipli de vulnerabilitate

implicaţi în modelul etiopatogenic complex al depresiei rezistente, cu atât mai mult cu cât încă nu

există o definire cuprinzătoare a noţiunii de rezistenţă. Clasic noţiunea de depresie rezistentă este

definită ca şi o tulburare depresivă majoră ce nu răspunde într-o manieră suficientă la două familii

de substanţe antidepresive administrate succesiv, pe o durată de timp adecvată (minimum şase

săptămâni), într-o doză terapeutică suficientă şi cu o bună complianţă la tratament.

● Vulnerabilitatea genetică, argumentată de studiul antecedentelor familiale ale

pacientului, poate furniza date concludente. Astfel, existenţa în antecedentele familiale ale

pacientului, situate în afara spectrului tulburărilor depresive (Winokur, 1997), a unor tulburări din

spectrul schizofreniei sau tulburării bipolare constituie un semnal de alarmă ce poate anticipa fie

răspunsul slab la antidepresive, fie rezistenţa terapeutică. Modificările genetice, axate în general pe

markerii ce sugerează disfuncţia serotoninergică, scot în evidenţă, în cazurile de rezistenţă terapeutică,

implicarea transporterilor pentru dopamină şi noradrenalină (Jones, 2001), cât şi anomalii ale unor

markeri enzimatici ce includ tirozinhidroxilaza şi catecol-oximetiltransferaza (Collier, 1996). De un

interes deosebit se bucură studiile de imunologie, care au evidenţiat implicarea interferonului şi a

citokinelor în depleţia accentuată a triptofanului, modificarea capacităţii de legare a receptorilor

postsinaptici serotoninergici (Abe, 1998) şi creşterea activităţii transporterilor serotoninergici.

Modelul imunologic al interferonului, implicat în depresie, este susţinut de frecvenţa

tulburărilor depresive în boli somatice sau sistemice (hepatita B şi C, leucemii sau melanomul

malign), care ajunge la 50 % (Sluzewska, 1996). În acest sens, evaluarea premorbidă a funcţiei

hepatice, ca şi a formulei leucocitare poate evidenţia o subpopulaţie de pacienţi depresivi cu

potenţial de rezistenţă terapeutică şi invers, depresia la asemenea categorie de pacienţi ar putea

constitui un factor de vulnerabilitate pentru evoluţia bolilor respective.

Plecând de la modelul depresiei post-partum, cu implicarea deficitului dopaminergic

„fiziologic“ şi al factorilor neuroendocrini, Nemeroff (2002) evidenţiază modificări ale nivelului de

ocitocină şi vasopresină, ceea ce sugerează asocierea între perturbarea biochimică fundamentală a

neurohormonilor şi neuropeptidelor, cu atât mai mult cu cât cele două grupe de substanţe stimulează

semnificativ neuronii hipotalamici şi exercită o acţiune excitatoare generală asupra sistemului nervos

Page 74: Revista de Psihiatrie

166

central. Interesant este faptul că ele au un rol semnificativ în procesul învăţării şi memorării,

acţionând însă disjunct, vasopresina ca facilitator, iar ocitocina ca antagonist. Componenta

hipotalamică are o importanţă particulară, prin implicarea axului hipotalamo-hipofizo-

corticosuprarenal, a cărei hiperactivitate în depresie este semnificativ corelată cu activarea liniei

cortizolice, cu stimulare de tip firing la nivelul sistemului limbic, favorizată de diminuarea raportului

GABA-glutamat. Reacţia de firing la nivel limbic poate explica rezistenţa simptomelor depresive sau

chiar accentuarea lor în condiţiile unor substanţe antidepresive activatoare serotoninergic.

Se poate afirma că factorii primari ai rezistenţei terapeutice din depresie sunt situaţi la

nivelul polului presinaptic, în timp ce factorii de vulnerabilitate secundară predomină la nivelul

polului postsinaptic. Pornind de la ipoteza constanţei de neurotransmisie, sugerăm faptul că între

momentul modificărilor neurobiochimice iniţiale (debutul real al depresiei) şi prima internare sau

prima abordare terapeutică există o variabilă temporală care cuprinde încercările de adaptare

sinaptică. Cu cât această perioadă este mai lungă, cu atât sinapsa este mai displastică, iar răspunsul

terapeutic mai slab.

Studii imagistice recente au evidenţiat, de altfel, variaţii de ocupare a transportorilor

serotoninergici la diferite substanţe SSRI, confirmând ipoteza modificării diferenţiate a raporturilor

de neurotransmisie dintre polul pre- şi postsinaptic (Meyer, 2003).

● Vulnerabilitatea neurobiologică se referă la alterările primare sau secundare ale

principalelor structuri neuroanatomice implicate în mecanismele depresiei: cortexul cingulat,

amigdala cerebrală, hipocampul şi cortexul prefrontal.

Cortexul cingulat reprezintă o structură cu înalt potenţial de conectivitate cortico-

subcorticală ce reacţionează într-o manieră importantă la factorii de psihostres (este de notorietate

atrofia corticală cingulară în sindromul de stres post-traumatic). Se poate presupune că pacienţii

depresivi care au prezentat în antecedente unul sau mai multe evenimente intens psihostresante,

prezintă o vulnerabilitate particulară a acestei structuri, cu modificări neurostructurale evidenţiabile

prin studiile de neuroimagistică.

Alterarea structurilor cingulate modifică structurile serotoninergice şi colinergice, ca şi

dopaminergice, în sensul scăderii eficienţei acestora. Putem sugera că o depresie aparent „reactivă“

conţine un deficit dopaminergic şi o disfuncţie colinergică ce favorizează rezistenţa terapeutică şi

disfuncţia cognitivă.

Amigdala cerebrală prezintă, la pacienţii cu rezistenţă primară, o atrofie confirmată de

studiile SPECT, predominent la nivelul emisferului nondominant (Charles, 1994). Atrofia bilaterală

a amigdalei cerebrale sugerează potenţialul de viraj dispoziţional maniacal (Renshaw, 1996).

Dezaferentarea structurilor amigdaliene activează structurile ganglionilor bazali cu creşterea

semnificativă a activităţii dopaminergice ceea ce determină, pe lângă riscul virajului dispoziţional şi

apariţia unor elemente psihotice, care pot antrena frecvente confuzii diagnostice sau intervenţii

Page 75: Revista de Psihiatrie

167

terapeutice bazate pe substanţe antipsihotice; acestea pot accentua blocarea transmisiei

dopaminergice şi a componentei dopamino-dependente din cadrul depresiei.

Cortexul prefrontal prezintă modificări metabolice care pot mima un sindrom de tip

hipofrontal, în care anhedonia, apato-abulia şi alterările cognitive pot constitui elemente clinice de

rezistenţă terapeutică. Persistenţa acestor simptome pe parcursul tratamentului antidepresiv

sugerează implicarea structurilor prefrontale şi impun reevaluarea strategiilor terapeutice.

● Vulnerabilitatea neurobiochimică este dominată de alterarea transmisiei

serotoninergice. La nivelul serotoninei pot fi implicaţi factorii presinaptici ce asigură nivelul de

semnalizare, dar şi polul postsinaptic dominat de modificările receptorilor 5HT2, 5HT3, 5HT4.

Cea mai frecventă formă biochimică în depresie este reprezentată de depresia prin deficit

serotoninergic, dar se recunoaşte că pe parcursul dinamicii evolutive a tulburării depresive, mai ales

după tratamentul cu substanţe antidepresive serotoninergice presinaptice (SSRI), mecanismele de

adaptare neurobiochimică adaugă deficitului serotoninergic pe cele noradrenergic şi mai ales dopaminic.

Deficitul de dopamină este responsabil de rezistenţa terapeutică pentru majoritatea formelor

de depresie, ştiut fiind că rezultatele pe termen lung, mai ales în depresia recurentă, au fost obţinute

cu antidepresivele cu acţiune presinaptică modulatoare dopaminergice (sertralina, venlafaxina,

bupropion). Un rol important, cu interferenţe multiple la nivel biochimic, neurohormonal, dar şi

neurobiologic îi revine acetilcolinei, mai ales efectului blocant, indus de medicaţia antidepresivă de

tip tri- sau tetraciclic.

Constatarea corelaţiilor între blocarea colinergică, predominent la nivel hipocampal în zona

CA1-CA3, cu antrenarea unor deficite cognitive şi a unei displasticizări sinaptice, a readus în

discuţie implicarea acetilcolinei în evoluţia depresiilor. Mai mult, joncţiunea dopamină-acetilcolină

ar putea interveni în raporturile discognitive existente între hipocamp, amigdala cerebrală şi

cortexul prefrontal.

Teoria cognitivă a depresiei îşi găseşte susţinerea şi prin importanţa hipercortizolemiei în

tulburarea depresivă majoră; prin intermediul receptorilor glicorticoizi hipocampali, se exercită un

efect agresiv discognitiv în zonele CA1-CA3, iar sumarea acestui efect de tip neuroendocrin cu

blocada colinergică a nucleului Meynert, indusă de antidepresivele triciclice şi tetraciclice,

favorizează transformarea disfuncţiei în leziune.

Datele trecute în revistă sugerează faptul că în prezent se poate discuta despre prezenţa unei

rezistenţe terapeutice faţă de substanţele antidepresive. Rezistenţa primară este legată de

antecedentele familiale, istoricul amănunţit al debutului bolii şi persistenţa hiperactivităţii axei

hipotalamo-cortico-suprarenale. Rezistenţa secundară pare a fi corelată semnificativ cu utilizarea

unei substanţe antidepresive în afara criteriului de adecvanţă terapeutică, iar persistenţa unor

simptome de tip rezidual şi accentuarea disfuncţiei cognitive pot constitui elementele

psihopatologice ce anticipează instalarea rezistenţei la tratament.

Page 76: Revista de Psihiatrie

168

Bibliografie

1. Abe, M., Nakai, H., Tabata, R., Saito, K. & Egawa, M., 1998 – Effects of 5-{3-[((2S)-1,

4-Benzodioxan-2-ylmethyl)amino]propoxy}-1, 3benzodioxole HC1 (MK-242), a novel

5-HT1A-receptor agonist, on aggressive behaviour and marble burying in mice. Jpn. J.

Pharmacol., 76, 297 – 304.

2. Amsterdam, J.D. & Hornig-Rohan, M., 1996 – Treatment algorithms in treatment-

resistant depression. Psychiat. Clin. of North America, 19(2), 371 – 85.

3. Charles, H.C., Lazeyras, F., Krishnan, K.R. et al, 1994 – Brain choline in depression: in

vivo detection of potential pharmacodynamic effects of antidepressant therapy using

hydrogen localizated spectroscopy. Progress in Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiat.,

18(7), 1121 – 7.

4. Collier, D.A., Stober, G., Li, T. et al, 1996 – A novel functional polymorphism within

the promoter of the serotonin transporter gene: possible role in susceptibility to affective

disorder. Mol. Psychiat., 1, 453 – 460.

5. Jones, I., Kent, L., Craddock, N., 2001 – Clinical implications of psychiatric genetics in

the new millennium – nightmare or nirvana? Psychiat. Bull., 25, 129 – 131.

6. Meyer, J.H., McMain, S., Kennedz, S.H. et al, 2003 – Dysfunctional attitudes and 5-

HT2 receptors during depression and self-harm. Am. J. Psychiat., 160, 90 – 99.

7. Nemeroff, C.B., Schatzberg, A.F., Goldstein, D.J. et al, 2002 – Duloxetine for the

treatment of major depressive disorder. Int. Clin. Psychopharmacol., 12, 99-103.

8. Paykel, E.S., 2000 – Not an age of depression after all? Incidence rates may be stable

over time. Psychol. Med., 30, 489-490.

9. Renshaw, P.F., Stoll, A.L., Sachs, G.S. et al, 1996 – A choline deficit hypothesis for the

progression of bipolar disorder with age. 35th Annual Meeting of the American College

of Neuropsychopharmacology, San Juan, Puerto Rico, December 9 -13. Abstract, p.85.

10. Sluzewska, A., Rybakowski, J., Bosmans, E. et al, 1996 – Indicators of immune

activation in major depression. Psychiat. Res., 63(3), 161-167.

11. Thase, M.E., Frank, E., Kornstein, S., Zonkers, K.A., 2000 – Gender differences in

response to treatments of depression. In: Frank E, ed. Gender and its effects on

Pscyopathology. Washington DC, American Psychiatric Press, Inc, 103-129.

12. Winokur, G., 1997 – All roads lead to depression: clinically homogenous, etiologically

heterogeneous. J. Affect. Disord., 45, 97-108.

Page 77: Revista de Psihiatrie

169

INTERRELAŢII HIPOCAMP - AXA HIPOTALAMO-HIPOFIZO-CORTICOSUPRARENALIANĂ ÎN TULBURAREA DEPRESIVĂ

G. Talău, Lavinia Duică, D. Nicoară, R. D. Talău, A. Sântu, I. Băhnean Universitatea „Lucian Blaga” Sibiu

Rezumat Intervenţia stresului în etiopatogenia tulburării depresive a fost remarcată cu mult timp în urmă, stimulii stresanţi fiind implicaţi în apariţia tulburării depresive sub mai multe forme, fie ca factori vulnerabilizanţi, fie ca factori de tip trigger ai fenomenului depresiv. Stresul provoacă o creştere în exces a hormonilor axei hipotalamo - hipofizo -corticosuprarenaliene, fapt demonstrat prin prezenţa, în multe cazuri de depresie, a modificărilor de laborator (hiperactivitea axei HHC) care sunt însoţite, deseori, de modificări imagistice (atrofia hipocampală). În lumina acestor date a luat naştere ideea utilizării de noi terapii menite să producă o reechilibrare a hormonilor axei HHC prin interesarea mecanismelor biochimice ce stau la baza anomaliilor de la nivelul structurilor menţionate (hipocamp, axa HHC). Aceste terapii sunt de tipul agenţilor blocanţi ai receptorilor CRH1, antiglucocorticoizi (ketoconazol, aminoglutetimid), antagonişti ai receptorilor NMDA, blocanţi ai canalelor de Ca, activatori ai expresiei genei ce codează BDNF, etc. Cuvinte cheie: tulburarea depresivă, hipocamp, axa hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalină.

HIPPOCAMPUS – HPA AXIS INTERRELATIONS IN DEPRESSIVE DISORDER Abstract Interfering of stress in the etiopathogenesis of depressive disorder was noticeable for a long time ago, the stressors were involved in the appearance of depressia in many ways, either like vulnerability factors, or like trigger factors of depressive phenomenon. Stress induces an excess of the hormones of the hypothalamic - pituitary - adrenal axis, proven by the presence, in many cases, of laboratory disturbances (the hiperactivity of HPA axis), which is often accompanied by imagistic anomalies (hippocampus atrophy). In the light of this data arose the idea of the use of new therapies that was ment to produce a balance of the HPA axis through the biochemical mechanisms characteristic of the anomalies of the mentioned structures (hippocampus, HPA axis). These therapies are the type of the antagonists of CRH1 receptors, antiglucocorticoids (ketoconazol, aminogluthetimid), antagonists of NMDA receptors, antagonists of the Ca channels, activators of the genes that codes for BDNF, etc. Key words: depressive disorder, hippocampus, hypothalamic-pituitary- adrenal axis.

Page 78: Revista de Psihiatrie

170

Tema acestei lucrări reprezintă o temă de cercetare actuală deoarece ea vizează studiul unor

aspecte etiopatogenetice ce privesc una din tulburările psihice majore şi anume tulburarea

depresivă. În final, discuţiile relevate de această abordare conduc la găsirea unor noi terapii care, în

anumite condiţii se pot dovedi mult mai eficiente decât cele exploatate în prezent.

Punctul de plecare al acestei lucrări porneşte de la datele epidemiologice cunoscute care

consideră stresul a fi un factor de risc care favorizează instalarea bolii sau care acţionează ca un

factor trigger, fiind însă aproape întotdeauna implicat în dezvoltarea tulburării depresive.

În mod adiţional, trebuie menţionată relaţia între depresie şi sindromul Cushing explicată

prin existenţa unui exces de corticosteroizi ce determină apariţia unei simptomatologii depresive sau

numai a tulburărilor cognitive.

Aceste observaţii clinice au constituit preambulul efectuării unor investigaţii biochimice şi

imagistice ale structurilor cerebrale implicate cu deosebire în patogenia tulburărilor psihice, în

special hipotalamusul şi sistemul limbic care au relevat existenţa unor legături între alterările

organice şi tulburările psihiatrice.

Astfel, lucrarea evidenţiază interrelaţiile dintre axa HHC şi hipocamp şi, consecutiv,

implicarea corticosteroizilor în atrofia hipocampală. Prin prisma studiilor pe animale,

corticosteroizii acţionează prin reducerea numărului de terminaţii dendritice, cât şi prin reducerea

lungimii dendritelor de la nivelul hipocampului (Watanabe et al, 1992), ceea ce duce la atrofia

dendritică şi chiar la pierderea neuronilor de la nivelul regiunilor CA3 şi CA4 din hipocamp

(Mizoguchi et al, 1992). Această situaţie intervine în prezenţa unui exces de corticosteroizi, aşa cum

se întâmplă în tulburarea depresivă, PTSD, boala Alzheimer, unde se poate întâlni acelaşi tip de

anomalii - tulburările de memorie.

Hipocampul, structura cerebrală care contribuie în mod dominant la înregistrarea şi

procesarea informaţiilor, realizând astfel procesul de învăţare - procesul de adaptare constantă la

condiţiile mereu schimbătoare ale mediului prin intermediul fenomenului de plasticitate neuronală.

Astfel, fenomenul de plasticitate neuronală, observabil la nivel citoarhitectural este urmat de

emergenţa de noi dendrite şi, implicit, de noi sinapse (Eriksson, P. S., E. Perfilieva, T. Bjork-

Eriksson, A. M. Alborn, C. Nordberg, D. A. Peterson and F. H. Gage. 1998).

La nivel infrastructural, sistemul limbic este caracterizat prin fenomenul de potenţare pe

termen lung (LTP). LTP presupune prezenţa de descărcări repetate ale neuronilor presinaptici ceea

ce induce o creştere a sensibilităţii la nivel postsinaptic. Transmisia sinaptică este realizată prin

intermediul glutamatului care activează receptorii NMDA, conducând la o excitabilitate crescută a

receptorilor postsinaptici (Pavlides, C., Watanabe, Y., and McEwen, B. 1993). În final, are loc

activarea protein-kinazelor, cu creşterea AMPc, amplificarea transcripţiei şi sinteza de proteine (de

ex, sinteza de dendrite), proces ce stă la baza plasticităţii neuronale.

Page 79: Revista de Psihiatrie

171

De asemenea, alt fenomen caracteristic al hipocampului este procesul de neurogeneză. Acest

proces are loc la nivelul girusului dentat, locul unde sunt procesate în mod continuu informaţiile. La

acest nivel celulele stem se divid până la stadiul de celule specializate (neuroni). Apoi, neuronii nou

formaţi ajung la stratul granular unde îşi îndeplinesc funcţiile lor specifice. Încă nu se cunoaşte

modalitatea de activare a celulelor stem, dar probabil se datorează fie mecanismelor genice, fie

factorilor neurotrofici, ceea ce poate sta la baza apariţiei de noi terapii.

Astfel, aceste caracteristici morfologice şi neurofiziologice ale hipocampului indică gradul

de complexitate ale acestei structuri cerebrale şi, în mod consecutiv, tipul de manifestări clinice care

apar în cazul diverselor injurii care influenţează funcţionalitatea şi chiar morfologia hipocampului.

O funcţie importantă a hipocampului este reprezentată de reglarea axei HHC în condiţii de

hiperactivitate. Acest lucru este posibil prin exercitarea unui feed-back negativ asupra

hipotalamusului. Există două tipuri de mecanisme de reglare asupra axei HHC. Unul din ele este

mai cunoscut decât celălalt şi se referă la exercitarea, de către corticosteroizi a unui feed-back la

nivelul hipotalamusului. Al doilea mecanism de reglare constă în legarea corticosteroizilor de

receptorii mineralocorticoizi şi glucocorticoizi din hipocamp. Aceste acţiuni conduc la reducerea

activităţii axei HHC în condiţii de stres (Sapolsky, R., Romero, M., and Munck, A. 2000).

În condiţii de stres, corticosteroizii acţionează asupra receptorilor glucocorticoizi de la

nivelul hipocampului. În hipocamp există două tipuri de receptori: receptorii mineralocorticoizi

(MR) şi receptorii glucocorticoizi (GR). Corticosteroizii se leagă de receptorii mineralocorticoizi în

condiţii bazale, în timp ce în condiţii de stres aceştia se leagă de receptorii glucocorticoizi şi această

din urmă situaţie presupune creşterea conductanţei pentru Ca (Zhou, J., Zheng, J., Zhang, Y., Zhou,

J. 2000) şi, în paralel, creşterea conductanţei pentru K, urmată de o scădere a excitabilităţii ce

caracterizează funcţionalitatea hipocampului în condiţii de stres (Joels, M. and deKloet, E. 1992).

Anumite cazuri de tulburări depresive prezintă anomalii morfologice (de ex, atrofia

hipocampală). Acest proces constă în retracţia terminaţiilor dendritice, atât prin scăderea lungimii

dendritelor apicale, cât şi prin pierderea terminaţiilor dendritice. Prima situaţie poate fi considerată

ca un mecanism protectiv care reduce riscul morţii neuronale.

Se presupune că atrofia hipocampală se datorează următoarelor cauze:

scăderea utilizării glucozei urmate de o vulnerabilitate neuronală (Sapolski R, 2000);

supresia neurogenezei (Gould. et al., 1999);

neurotoxicitate (prin creşterea transmisiei glutamatului);

inhibiţia transmisiei GABA-ergice;

interferarea sintezei BDNF.

Page 80: Revista de Psihiatrie

172

În ceea ce priveşte cercetarea clinică se poate spune că există o corespondenţă între

tulburarea depresivă şi atrofia hipocampală. De exemplu, studiul efectuat de Sheline et al. (1996,

1999) arată o corelaţie pozitivă între durata tulburării depresive şi atrofia hipocampală. În plus,

investigaţiile biochimice evidenţiază hiperactivitatea axei HHC prin intermediul următoarelor teste:

creşterea cortizolului liber urinar;

pozitivitatea testului de supresie la dexametazonă;

un răspuns scăzut al nivelului de ACTH după administrarea CRH;

creşterea nivelului CRH în LCR.

Terapiile farmacologice ale tulburării depresive sunt centrate asupra amplificării cantităţii

unor neurotransmiţători, cum ar fi noradrenalina, serotonina, dopamina, etc. Această lucrare afirmă

o nouă teorie a depresiei ce implică existenţa unor interrelaţii complexe între sistemul nervos şi

sistemul neuroendocrin şi acest lucru generează iniţierea altor tentative terapeutice, în special atunci

când se identifică o hiperactivitate a axei HHC.

Luând în considerare aceste informaţii, unii cercetători au propus o serie de substanţe care

pot fi eficiente în terapia tulburării depresive.

antagonişti CRH1 (Zobel et al., 2000) - administrarea trebuie să se facă în doze reduse

pentru a nu influenţa secreţia bazală a ACTH sau a glucocorticoizilor.

antiglucocorticoizi - ketoconazol, aminoglutethimid (Murphy at al, 1991) -inhibă

secreţia de glucocorticoizi şi, adiţional a enzimelor necesare sintezei cortizolului. Se

acumulează mulţi metaboliţi activi care scad eliberarea de CRH şi, consecutiv, nu se

produce un feed-back negativ al CRH.

antagonişti NMDA (Watanabe et al., 1992) şi agonişti GABA (Magarinos at al, 1999) -

blochează intrarea Ca în celulă.

amplificatori ai recaptării serotoninei - tianeptin (Watanabe et al, 1992) -favorizează

plasticitatea neuronală.

activatori ai genelor care codifică BDNF.

inhibitori ai canalelor de Ca (Magarinos and Mc Ewen 1995, Watanabe et al., 1992) -

împiedică depolimerizarea citoscheletonului şi chiar moartea neuronală (efect

neuroprotectiv).

Se poate spune că în unele cazuri de depresie în care se remarcă prezenţa unei

hipercortizolemii se constată şi o atrofie hipocampală. Cea din urmă situaţie se datorează creşterii

nivelului de corticosteroizi, sau altor cauze, cum ar fi hipersensibilitatea GR, etc. În plus, studiile

clinice indică o corelaţie pozitivă care asociază durata unei tulburări depresive cu existenţa atrofiei

hipocampale. Probabil, atrofia nu este permanentă, ea poate fi reversibilă ca urmare a existenţei

procesului opus, neurogeneza.

Page 81: Revista de Psihiatrie

173

De-a lungul timpului au apărut multiple ipoteze ale genezei tulburării depresive. Ipoteza

actuală se referă la existenţa a două tipuri de factori: factori biologici (de ex, factori genetici) şi

factori psihologici (stresul). În lumina datelor la care se face referire în prezenta lucrare, stresul

prelungit induce creşterea de glucocorticoizi urmată de numeroase consecinţe biochimice şi

morfologice şi, desigur, de tulburări psihice (de ex, depresia).

În prezent există posibilitatea penetrării mult mai profunde a substratului biologic care stă la

baza proceselor psihologice. Însă nu fiecare persoană care se confruntă cu o situaţie stresantă va

dezvolta o tulburare depresivă sau altă tulburare psihică. Pentru a ajunge la o asemenea stare psihică

patologică este nevoie să existe o vulnerabilitate biologică. Studii recente consideră că o astfel de

vulnerabilitate este exprimată prin scăderea transcripţiei receptorilor glucocorticoizi prin existenţa

unor cantităţi scăzute de ARNm care codifică receptorii glucocorticoizi. Astfel, în aceste cazuri se

profilează perspectiva reuşitei terapeutice prin intermediul substanţelor cu tropism genic.

Bibliografie

1. Eriksson, P. S., E. Perfilieva, T. Bjork-Eriksson, A. M. Alborn, C. Nordberg, D. A.

Peterson and F. H. Gage, 1998 – Neurogenesis in the adult human hippocampus. Nature

Medicine, 4, 1313-1317.

2. Gould E, Tanapat P, 1999 – Stress and hippocampal neurogenesis. Biol Psychiat, 46,

1472-1479.

3. Joels, M., de Kloet, E. 1992 – Control of neuronal excitability by corticosteroid

hormones. Trends Neurosci., 15, 25–30.

4. Magarinos and Mc Ewen 1995, Watanabe et al., 1992 – Stress induced atrophy of apical

dendrites of hippocampal CA3 neurons: involvement of glucocorticoid secretion and

excitatory amino acid receptors. Neuroscience, 69, 89-98.

5. Murphy BE, Dhar V, Ghadirian AM, Chouinard G, Keller R, 1991 – Response to steroid

suppresion in major depression resistant to antidepressant therapy. Clin

Psychopharmacol, 11, 121-126.

6. Mizoguchi K, Kunishita T, Chui DH, Tabira T, 1992 – Stress induces neuronal death in

the hippocampal of castrated rats. Neurosci Left, 138, 157-160.

7. Pavlides, C., Watanabe, Y., McEwen, B. 1993 – Effects of glucocorticoids on

hippocampal long-term potentiation. Hippocampus, 3, 183–192.

8. Sapolski RM, 2000 – Glucocorticoids and hippocampal atrophy in neuropsychiatric

disorder. Arch Gen Psychiat, 57, 925-935.

Page 82: Revista de Psihiatrie

174

9. Sheline YI, Wang PW, Gado MH, Csernansky JG, Vannier MW, 1996 – Hippocampal

atrophy in recurrent major depression. Proc Natl Sci USA, 93, 3908-3913.

10. Sapolsky, R., Romero, M., and Munck, A. 2000 – How do glucocorticoids influence the

stress-response? Integrating permissive suppressive, stimulatory, and preparative actions.

Endocr Rev., 21, 55–71.

11. Watanabe et al, 1992 – Tianeptine attenuates stress induced morphological changes in

the hippocampus. Eur J Pharmacol, 222, 157-162.

12. Zhou, J., Zheng, J., Zhang, Y., Zhou, J. 2000 – Corticosterone impairs cultured

hippocampal neurons and facilitates Ca2_ influx hrough voltage-dependent Ca2_

channel. Acta Pharmacol. Sinica, 21, 156–163.

13. Zobel et al., 2000 – Effects of the high affinity corticotropin-releasing hormone receptor

1 antagonist R121919 in major depression: the first 20 patients treated. J Psychiatr Res

34, 171-181.

Page 83: Revista de Psihiatrie

175

CONVERGENŢE PRINCIPALE ÎNTRE PSIHODINAMICĂ ŞI MODELUL INFORMAŢIONAL AL PSIHICULUI

V. Enătescu1, V.R. Enătescu2 1 Spitalul Judeţean Satu Mare, Secţia Psihiatrie Acuţi

2 Universitatea de Medicină şi Farmacie „Victor Babeş” Timişoara

Rezumat Cercetările noastre, privind un model al nivelelor de prelucrare a informaţiei în psihicul uman, converg spre principalele principii ale psihanalizei. Această confirmare vine dintr-o direcţie total diferită de abordare a fenomenelor psihice si informaţionale, fapt ce întăreşte convingerea noastră în realitatea obiectivă a fenomenelor. Este vorba de nivelele: structurilor logice nereflectate, filtrului verbalizării şi al reprezentărilor figurative, structurilor logice reflectate, toate cuplate si integrate la noosfera microgrupului. Munca noastră, pe această temă, se desfăşoară de 32 de ani. Cuvinte cheie: neuroştiinţe, bioinformatică, psihanaliză, model, informaţie, psihic.

PRINCIPLED CONVERGENCES BETWEEN PSYCHODYNAMICS AND THE INFORMATIONAL MODEL OF THE PSYCHIC LEVELS Abstract Our researches regarding a model of the information processing levels in the human psychic converge towards the main principles of psychoanalysis. This confirmation resulted from a totally different trend of approaching of the psychic and informational phenomena, which strengthens our belief in the objective reality of the phenomena. It is about the logical non-reflected structures, the verbalization and the figurative representation filter, the level of the reflected logical structures, all of them interconnected and integrated in the noosphere of the microgroup. Our work regarding this topic has been carried out since 32 years. Key words: neurosciences, bioinformatics, psyhanalysis, model, information, psychic.

Abordarea ştiinţifică a psihicului se impune din considerente de necesitate practică, atât în

înţelegerea patologiei şi normalităţii cât şi în dezvoltarea sau recuperarea acestora. Orice argument

ştiinţific nu vine însă în contradicţie cu convingerile culturale sau religioase privind psihicul.

Abordarea materialistă nu este posibilă, pentru că ea se limitează la calităţile de substanţă şi de

energie ale materiei, calităţi ce nu pot defini funcţiile psihice. Acestea din urmă prezintă un specific

de prelucrare a semnificaţiilor de luare a deciziilor şi de desfăşurare a comportamentelor ceea ce

este specific domeniului funcţiilor informaţionale sau de prelucrare a informaţiei.

Page 84: Revista de Psihiatrie

176

Considerând realitatea obiectivă independentă de noi, ca un fenomen abordabil prin

cunoaşterea umană, trebuie să observăm că există trei mari direcţii sau domenii de abordare, care

pot fi definite ca şi concepte filosofice interdisciplinare: al substanţei, al energiei şi al informaţiei

(Fig. 1).

Fig. 1. Proiecţiile realităţii în planul cunoaşterii (V. Enătescu, 1981)

Substanţa poate fi ierarhizată pe nivele de complexitate de la amorf anorganic până la

substanţă vie inteligentă. Şi informaţia poate fi ierarhizată în raport de complexitatea ei pe nivelele:

statistic, semantic, gnozic şi euristic (Fig. 2).

Fig. 2. Nivelele de complexitate a informaţiei (V. Enătescu, 2004)

Important de semnalat, este faptul că, în tehnică, s-a putut ajunge până la nivelul gnozic

inferior, al inteligenţei artificiale, al sistemelor expert şi al roboţilor. Nivelul euristic este specific

uman, fiind vorba de un nivel cu autoreflectare realizată prin conceptualizare verbală şi reprezentări

figurative. Acest lucru ne-a permis să pornim cercetarea noastră pentru realizarea unui model al

nivelelor funcţiilor psihice.

Pragmatic

Euristic

Gnozic

Semantic

Statistic

Page 85: Revista de Psihiatrie

177

Din punct de vedere al structurilor modelului cibernetic al psihicului, realizat de alţi autori,

se poate vorbi de blocurile analizatorilor senzoriali, percepţiei, memoriei, afectivităţii, gândirii,

voinţei, comportamentului, limbajului etc. (Fig. 3).

Fig. 3. Modelul clasic al funcţiilor psihice

Din altă incidenţă pot fi abordate nivelele de complexitate ale prelucrării informaţiei în

structurile psihicului. Din acest punct de vedere în momentul de faţă avem următoarele nivele:

biofizic, biochimic, neuronal sinaptic, circuitelor neuronale, reţelelor neuronale complexe,

circuitelor logice nereflectate, filtrului verbalizării şi reprezentării figurative, gândirii reflectate,

interindividual al comunicării interumane şi noosfera grupului socio-cultural (Fig. 4).

Fig. 4. Schema nivelelor informaţionale ale psihicului (V. Enătescu, 1975)

Nivelul biofizic este un nivel bazal în care informaţia se constituie într-un grad de

complexitate predominant statistică. El constituie interfaţa sistemului cu universul înconjurător.

Este un nivel subcelular al biopotenţialelor.

Page 86: Revista de Psihiatrie

178

Nivelul biochimic integrează nivelul anterior, aducând în plus fenomenele biochimice ca

suport al semnalului. Ceea ce este esenţial, în cadrul genetic şi imunologic putem vorbi chiar de un

nivel semantic, specific biochimic, posibil într-o analogie cu mecanismele biochimice ale memoriei.

Aici, s-ar putea vorbi despre o placă turnantă comună a mecanismelor informaţionale, biologice şi

psihice, pornind dinspre unicelulare până la fiinţa umană.

Integrarea celor două niveluri în nivelul neuronal sinaptic şi al celulelor senzoriale aduce noi

legităţi specifice fiziologiei celulare. Aici se produce o permanentă conversie a semnalului din plan

fizic în plan chimic (şi invers din biopotenţiale în mediatori chimici) ca fenomene transsinaptice. În

lumea animală este cunoscut faptul că există neuroni de recunoaştere pentru anumite imagini,

pattern-uri (neuronul final cu recunoaşterea berbecului la oaie). Ne abţinem să facem astfel de

comentarii pentru sistemul neuropsihic uman, însă nu ar fi exclus ca în prima copilărie sau, cel puţin

după naştere, să existe astfel de structuri ce ulterior îşi pierd valoarea.

La nivel biochimic ar mai putea exista intrări de modelul feromonilor, fapt încă discutabil.

Nivelul circuitelor neuronale este deja un model mult mai complex, explicabil prin

neurocibernetică, neurofiziologie, psihoneurofiziologie, şi astăzi, studiat în sistemele de inteligenţă

artificială. Acest nivel s-a îmbogăţit în ultimele decenii, iar informaţia poate ajunge până la calitatea

de nivel gnozic.

Nivelul reţelelor neuronale propus de noi, interferează, în terminologie, azi, cu un domeniu

al inteligenţei artificiale cu care nu corespunde decât într-o mică măsură, această corespondenţă

existând la nivelul anterior. Pentru a evita confuziile terminologice posibile, completăm termenul

cu reţele neuronale complexe. La acest nivel se poate vorbi, cu siguranţă, de ultima treaptă de

structurare biologică, a inteligenţei sau ultima treaptă de interdependenţă directă dintre structurile

anatomo – fiziologice, structurile neuronale şi psihicul uman.

Această zonă a cunoaşterii s-a dezvoltat foarte mult, acoperind o parte din ceea ce noi

lăsasem ca spaţiu liber în modelul iniţial conceput de noi, definit sub termenul de nivel noogen. E

posibil ca acest nivel noogen, treptat, să dispară pe măsură ce se dezvoltă din jos cunoaşterea

nivelului reţelelor neuronale complexe, iar din sens superior, spre el coboară structurile logice

nereflectate.

La nivelul reţelelor complexe, în cadrul proceselor psihice informaţionale, se integrează arii

mari neuronale şi multiple funcţii psihice, fapt evidenţiabil prin activările metabolice ce se produc şi

pot fi urmărite cu sistemele de tomografie prin rezonanţă magnetică. Aici, chiar se poate vorbi de

anumite pattern-uri specifice unor activităţi (calculat, scris, citit, ascultat muzică etc.).

Nivelul circuitelor logice nereflectate este nivelul cu cel mai mare volum de operaţii

informaţionale, ce ar putea să aibă un determinism deosebit de rigid. Aici se produc şi activităţi automate,

însuşite voluntar cum ar fi topica frazelor. Doar o parte restrânsă a informaţiilor produse la acest nivel

Page 87: Revista de Psihiatrie

179

pătrund mai departe prin filtrul verbalizării şi al reprezentărilor figurative în nivelul operaţiilor logice

reflectate. Deci, până la acest nivel se poate vorbi de o complexitate gnozică a informaţiei şi germenii

incipienţi ai nivelului de complexitate euristică. Un astfel de exemplu ar fi intuiţia.

Filtrul verbalizării şi al reprezentărilor figurative permite apariţia gândirii eidetice în

imagini sau a vorbirii interioare, deci a gândirii reflectate. Considerăm acest nivel deosebit de

important pentru gândirea abstractă, conceptualizată în cuvinte. Filtrul constituie un nivel specific

uman, câştigat în primii ani de viaţă şi doar în prezenţa băii de limbaj în care se dezvoltă copilul.

Lipsa băii de limbaj şi a afectivităţii în primii şapte ani de viaţă duce la imposibilitatea organizării

acestui nivel, cu imposibilitatea umanizării persoanei (vezi exemplul copiilor – lup).

Mecanismul filtrului este cel al operării cu programele terminale de recunoaştere ale

sistemelor senzoriale la comenzi subliminare trimise efectorilor comunicării. Cu alte cuvinte, este

vorba de proiectare a unor impulsuri sau biopotenţiale pe periferia organismului, în special a

sistemelor de percepţie motorie şi senzorială, cu autoperceperea pe căile senzoriale ca şi senzaţii

imaginare interne. Acest feedback apare, se generează şi se întăreşte pe parcursul primilor ani ai

comunicării umane, când copiii încă mai gândesc cu voce tare şi când îşi aud propria voce, pe care,

treptat, şi-o interiorizează sub forma specifică a silence speach-ului – vorbire interioară. Cuplarea

vorbirii interioare simultane cu alte sfere de percepţie, deci motoriu, auditiv plus imagine, eventual

gest, creşte complexitatea filtrului şi a autocontrolului gândirii reflectate (Fig. 5 şi 6).

Fig. 5. Perioada copilăriei înaintea internalizării vorbirii interioare (V. Enătescu, 1997)

Page 88: Revista de Psihiatrie

180

Fig. 6. Schema de principiu a filtrului verbalizării după internalizarea vorbirii interioare (V. Enătescu, 1997)

Experienţele, care au demonstrat existenţa, la periferia organelor fonatorii, a pattern-urilor

de impulsuri motorii în timpul vorbirii interioare, constituie unul din argumentele acestui model. În

plus, existenţa unor fibre senzoriale, ce vin dinspre organele efectoare fonatorii şi a unor modificări

în tensiunea timpanelor în timpul visului în care se poartă dialoguri sunt de asemenea argumente în

favoarea unui astfel de feedback subliminar centru-periferie-centru ce stă la baza perceperii

gândirii. Considerăm că aici se produc o serie de modificări, nu numai în afazie, dar şi în întreaga

patologie halucinatorie.

Nivelul gândirii reflectate este nivelul cel mai înalt de operaţii psihice în care apar

autoperceperea fenomenelor informaţionale, autocontrolul, dirijarea voluntară a acestora şi

discernământul (aprecierea propriilor judecăţi).

La acest nivel putem vorbi de calitatea euristică şi pragmatică a informaţiei. Totuşi, dacă

modelul vechi se oprea aici, noi nu am putut neglija valoarea deosebită a limbajului şi a comunicării

interumane. Ea intervine ca un nivel aparte, extraindividual, dar esenţial în psihogeneză şi, pe

parcursul întregii vieţi, în sanogeneza psihică.

În aceste condiţii, se poate vorbi de încă un nivel interindividual al comunicării umane, prin

care însă, indivizii sunt interconectaţi, dar, ceea ce este mult mai important, sunt conectaţi la un nivel

comun supraiacent, denumit de noi noosfera grupului socio-cultural. Acest nivel al noosferei

tezaurizează experienţa şi cunoaşterea umană, normele axiologice, normele de conduită etc. Deci,

dacă există un pol biologic al structurii psihice, există şi un pol socio – cultural supraindividual.

Bineînţeles, nu este vorba de o standardizare socio-culturală ci de o variabilitate infinită a

personalităţii, fiecare fiind un unicat în individualitatea sa, dar având linii majore comune, fie ca şi

concomitenţe biologice, fie ca trăsături de forţă majoră, specifice unei tipologii socio – culturale.

Page 89: Revista de Psihiatrie

181

Individualizarea şi diversificarea este făcută prin istoricul biografic al fiecărui individ.

Structurarea calitativă a informaţiei, pe nivele de complexitate, vine ca o confirmare a

principiului nivelelor definite de psihanaliză: inconştient, preconştient şi conştient. Astfel nivelul

statistic, cel mai general şi bazal sistem, este comun atât tehnicilor de calcul, fenomenelor biologice

a echilibrelor de membrană, biopotenţialelor etc. Acest nivel se situează sub limita la care are acces

psihanaliza şi se constituie în suportul biologic al fenomenelor psihice de codificare bazală a

informaţiei. Nivelul următor semantic este la fel de general atât în lumea tehnică cât şi în suportul

biologic şi probabil poate fi definit ca incipient odată cu codul genetic şi suportul proteic al

memoriei. Aici psihanaliza vorbeşte de nişte străfunduri ale inconştientului inaccesibile sau oricum

foarte greu accesibile investigaţiei cotidiene şi care nu pot fi mobilizate numai prin tehnici de

psihanaliză specializată. Nivelul gnozic care presupune cunoaştere, dar nu şi conştientizare sau

autoreflectare a cunoaşterii, este nivelul actual al inteligenţei artificiale. Noi considerăm că acest

nivel are un corespondent în preconştient ca instanţă psihică definită de psihanaliză. Nivelul

următor cel euristic este specific uman, defineşte verbalizarea şi reflectarea realităţii în concepte

verbalizate sau de reprezentări figurative. Un astfel de nivel nu există decât în psihicul uman.

Comparativ cu modelul nostru dăm alăturat o reprezentare grafică a instanţelor psihice după

psihanaliză (Fig. 7).

Fig. 7

Ceea ce este important de subliniat este că psihanaliza a ajuns la aceste concluzii cu multe

decenii înaintea bioinformaticii.

Page 90: Revista de Psihiatrie

182

În continuare, ca idee esenţială considerăm faptul că formarea personalităţii şi geneza

conflictelor este realizată în principal pe parcursul primilor ani de viaţă. În modelul nostru geneza

filtrului verbalizării, cu structurarea gândirii reflectate se realizează în baia de limbaj prin

interiorizarea feedbackului extern al vorbirii, al limbajului în aceeaşi perioadă de viaţă. Dacă în

psihanaliză se vorbeşte despre cenzură şi despre instanţele care dirijează verbalizarea noi vorbim

numai de mecanisme de geneză a acestui filtru până în momentul de faţă. Oricum factorii sociali,

morali şi culturali apar în nivelul comun inter-individual al psihicului definit de noi ca noosfera

microgrupului, operând atât la nivelul logic reflectat (discernământ) cât şi la nivelul filtrului. Acest

nivel duce la modelarea subconştientului colectiv, a principiilor de cenzură morală în verbalizare şi

a aspiraţiilor sentimentelor şi ideilor supra-eului. Faptul că nu există geneză umană fără impactul

noosferei (vezi copii lup) ne face să considerăm că acest supra-eu al psihanalizei este esenţial atât în

psihogeneza normală cât şi în patologie.

Dacă vrem să facem o extensie a tehnicilor psihoterapice pe nivelele informaţionale ale

psihicului uman, vom obţine ca esenţial străpungerea filtrului verbalizării fie pentru conştientizare

şi rezolvare a conflictelor fie pentru autocontrol. Cea mai simplă tehnică fiind biofeedbackul care

aduce în percepţia conştientizată parametrii fiziologici de suport vegetativ al trăirilor psihice.

Controlul unor astfel de parametri poate duce la controlul anxietăţii. Verbalizarea şi reprezentarea

mintală este importantă atât în psihoterapia comportamentală cât şi în cea cognitivistă. Dar, după

părerea noastră, partea de structuri logice nereflectate cuprinde cea mai mare masă de operaţii,

programe informaţionale, algoritmi cu un determinism rigid din care doar o mică parte de rezultate

finale au acces prin verbalizare spre zona proceselor logice reflectate şi a conştientizării. În aceste

condiţii putem înţelege de ce atâtea tehnici diferite de psihoterapie dau rezultate excepţionale deşi

privesc din incidenţe total diferite fenomenele abordate. Îndrăznim chiar să afirmăm că rezultatele

obţinute depind în mai mare măsură de calitatea empatică a psihoterapeutului, de rigurozitatea

respectării tehnicii decât de modelul teoretic abordat. Bineînţeles, nivelele culturale diferite ale

populaţiei cer sau preferă tehnici diferite.

Modelul nostru deşi a pornit pe o cale absolut independentă de psihanaliză şi psihodinamică,

a ajuns, în foarte multe puncte, la adevăruri definite de psihanaliză. Astfel, dacă noi plecăm de la o

bază fizică biologică a codificărilor şi a prelucrării informaţiei ajungem, la un moment dat, în

structurile subconştiente unde determinismul este foarte puternic şi unde se produce volumul cel

mai mare de operaţii de prelucrare a informaţiei ori asta aparţine inconştientului şi subconştientului.

Pe de altă parte, doar verbalizarea şi reprezentarea figurativă duce la gândirea reflectată dar

şi la posibilitatea de corecţie a operaţiilor logice nereflectate. Cu alte cuvinte, mecanismele utilizate

în tehnicile psihodinamice sunt reconfirmate şi din această incidenţă de abordare informaţională.

Page 91: Revista de Psihiatrie

183

Mai mult, pentru a se produce verbalizarea, conceptualizarea verbalizată în cuvinte a vorbirii în

silent speech-ul propriu e nevoie de participarea unor zone foarte largi şi complexe din sistemul

neuropsihic, cu multiple mecanisme de recunoaştere şi sinteză. Aceasta impune un efort de re-

ordonare a activităţilor neuropsihice. Polul cultural al modelului, respectiv limbajul şi noosfera, sunt

foarte bine analizate în psihanaliză, începând de la Freud, Jung şi Adler. Este firesc, să vedem

psihicul la joncţiunea dintre cultura microgrupului şi biologicul individului cu un specific aparte

definit de biografia persoanei. Oprirea modelului doar la structura individului nu ar putea explica

geneza filtrului verbalizării care se realizează într-o cultură într-o baie de limbaj şi care este esenţial

în definirea psihicului uman dar şi în păstrarea sănătăţii mentale.

Ceea ce lipseşte modelului nostru se referă la mecanismele de generare a conflictelor,

tensiunilor psihice, suferinţelor psihice a bolilor psihice. În acest domeniu, noi facem încă studii

necesare pentru a putea completa şi din acest punct de vedere o viziune informaţională asupra

patologiei psihiatrice. Suntem conştienţi că un fenomen poate fi abordat şi descris din mai multe

incidenţe, iar faptul că acelaşi fenomen prezintă puncte comune, în descrieri diferite, ne încurajează

să continuăm cercetările noastre.

Desfăşurarea terapiilor utilizate în recuperarea psihică poate fi făcută pe întregul palier al

nivelelor psihice. Acest lucru aduce o confirmare pragmatică a modelului nostru demonstrând

complementaritatea tehnicilor de psihoterapie. De asemenea, afectarea diferitelor nivele poate duce

la suferinţă psihică după mai multe modele. Astfel începând de la nivelul ionizării negative ori

pozitive ale atmosferei sau variaţiei câmpului geomagnetic, cu influenţe asupra dispoziţiei afective

(creşterea sinuciderilor în perioadele cu explozii solare intense) până la factorii culturali ce

influenţează modelele de comportament. Fiecărui nivel îi putem ataşa un grup de cauze sau de

determinisme patogenetice. Alcoolul, alimentaţia, toxicele îşi găsesc la fel de bine o cauzalitate

alături de conflicte sociale, modificări ale scărilor de valori, de privări lingvistice etc.

Pe de altă parte se pot defini şi momente sau nivele în care se produc erori de codificare,

erori de operare în prelucrarea informaţiei. Însăţi ruperea de modelul cultural are efect asupra

sanogenezei psihice la fel ca o deprivare culturală.

Deci, trebuie să înţelegem, în final, că informaţia este structurată pe mai multe nivele de

complexitate şi nu poate fi redusă la informaţia tehnică sau statistică.

Altă idee esenţială este că psihanaliza a precedat bioinformatica în afirmaţiile făcute privind

psihicul uman, creând un limbaj propriu mult diferit de celorlalte ştiinţe, mai apropiat de cultură decât

de ştiinţele experimentale. Diferenţele de limbaj pot constitui o piedică în înţelegere, dar numai o

piedică subiectivă ce poate fi depăşită de cei ce sunt dispuşi să facă un efort pentru cunoaştere.

Page 92: Revista de Psihiatrie

184

Bibliografie

1. Davies, D., Bhugra, D., 2004 – Models of Psychopathology. Open University Press.

Printed in UK by Bell and Bain Ltd, Glasgow.

2. Enăchescu, C., 1998 – Tratat de psihanaliză şi psihoterapie. Editura Didactică şi

Pedagogică, Bucureşti.

3. Enătescu, V., Pamfil, Ed., Stoinescu, R., 1977 – Extraverbal Communication in

Psychiatry, pp.1185-1204. Modern Trends in Cybernetics and Systems, Springer Verlag

Berlin, Heidelberg, New York, vol.3.

4. Enătescu, V., 1981 – Dialogul medic – bolnav. Editura Dacia, Cluj-Napoca.

5. Enătescu, V., 1987 – Comunicarea extraverbală. Editura Dacia, Cluj-Napoca.

6. Enătescu, V., Enătescu, V.R., 2002 – A Model of the Psychic’s Levels, XIIth World

Congress of Psychiatry, Yokohama, Japan, 25 – 28 August 2002.

7. Enătescu, V., 1997 – Informaţia, realitate obiectivă (natura ontică a informaţiei), pp.56-

66. Academia Română – Filiala Cluj-Napoca. Institutul de Cercetări Socio-Umane.

Studii şi cercetări din domeniul ştiinţelor socio-umane. Editura Argonaut, Cluj-Napoca.

8. Enătescu, V., Enătescu, V.R., 2003 – A Model of the Psychic’s Level, pp.4-13. Trends in

Romania e-Health. Proceedings of MEDINF 2002. Eurobit Publishing House, Timişoara.

9. Enătescu, V., Enătescu, V.R., 2004 – Psychopharmacology from the Point of View of the

Informational Levels of Psychic, pp.100-109. Romanian Journal of

Psychopharmacology, vol. 4, no.1,2, Editura Medicală Universitară Craiova.

10. Ionescu, Ş., 1995 – Quatorze approches de la psychopathologie. Editions Nathan, Paris,

2e edition.

Page 93: Revista de Psihiatrie

185

Instrucţiuni pentru autori Textul trebuie să fie redactat în MS Word, la 1,5 rânduri, cu margini de 2 cm. Se vor folosi obligatoriu caracterele româneşti (ă, â, ş, ţ, î). Se va utiliza fontul Times New Roman din Windows. Fişierul text va purta numele autorului şi un element definitor din titlu (Ex. Popescu_Schizofrenie.doc). Materialele vor fi expediate prin E-mail sub formă de attachment. În lipsa accesului la internet, va fi trimisă o disketă 3,5” împreună cu un exemplar listat; vă rugăm a verifica integritatea disketelor şi efectuarea mai multor copii ale fişierului (fişierelor). Puteţi folosi un program obişnuit de comprimare (RAR, ZIP, ARJ). Utilizaţi cât mai puţine comenzi de formatare posibil:

- numai tasta „Enter” pentru a indica sfârşitul paragrafelor, titlurilor, listelor etc; - numai tasta „Tab” pentru a indica paragrafele; - evidenţiere numai Bold sau Italic, fără alte tipuri de caractere. Tabelele şi figurile vor fi redactate în MS Word şi vor fi numerotate în ordine, cu cifre

arabe, fiind însoţite de un text explicativ minim. Vă rugăm să inseraţi tabelele şi figurile la sfârşitul fişierului sau în fişier separat. Fotografiile scanate vor fi salvate în format .jpg.

Articolele vor avea maxim 15 pagini (exclusiv bibliografia şi rezumatele). Se acceptă numai abrevierile unanim recunoscute (ex. SNC); celelalte abrevieri vor fi precedate de termenul întreg la prima apariţie în text. Indicaţi în text locul tabelelor şi figurilor, specificând numărul acestora.

Prima pagină va cuprinde: titlul articolului (maximum 80 caractere), numele autorului (autorilor), denumirea şi adresa locului unde îşi desfăşoară activitatea, adresa completă (telefon / fax / E-mail) a unuia dintre autori.

A doua pagină va cuprinde: rezumatul în limba română (maximum 150 cuvinte) + cuvinte cheie (minimum 3 şi maximum 5); titlul şi rezumatul în limba engleză + cuvinte cheie (minimum 3 şi maximum 5).

Bibliografia va fi grupată în ordine alfabetică. Exemplu de articol citat Dubovsky, S.L., Christiano, J., Daniell, L.C. et al, 1989 – Increased platelet intracellular

calcium concentration in patients with bipolar affective disorder. Arch. Gen. Psychiat., 46, 632-638. Exemplu de carte citată Torrey, E.F., 1995 – Surviving schizophrenia: a manual for families, consumers and

providers. New York, Harper Collins, 409. Exemplu de capitol dintr-o carte File, S.E., Baldwin, H.A., 1989 – Changes in anxiety in rats tolerant to, and withdrawns

from, benzodiazepines: behavioural and biochemical studies. In: Tyrer P, eds. The psychopharmacology of anxiety. Oxford University Press, 28-51.

Lucrările şi corespondenţa pentru revistă vor fi trimise pe adresa: Asociaţia Română de Psihofarmacologie Clinica de Psihiatrie Craiova Str. Nicolae Romanescu, 41 – 200317 Craiova E-mail: [email protected].

Page 94: Revista de Psihiatrie

186

Instructions to authors

The text must be edited in MS Word, at 1,5 lines spacing and 2 cm margins. The font used will be Times New Roman from Windows. The text file will have the name of the author and a key element from the title. (ex. Smith_Schizophrenia.doc). The papers will be sent by E-mail as attachments. You may use any usual compressing software (RAR, ZIP, ARJ).

Use as little as possible of the formatting commands: - „Enter” to indicate the end of paragraphs, titles, lists etc. - Use only „Tab” key to indicate paragraph. - For highlighting use only Bold and Italic. Tables and figures will be edited in MS Word and will be numbered in the right order with

arabic numbers, followed by a minimum explanatory text. Please insert the tables and figures at the end of the file or in a separate file. The scanned images will be saved as *.tif or *.jpg.

The articles will have maximum 15 pages (not including the bibliography and the abstracts). Only the recognised abbreviations will be used (ex. CNS); other abbreviations will be fully written at their first appearance in the text. Indicate in the text the location of the tables and figures, mentioning their numbers. The first page must include: the title of the article (maximum 80 characters), the name and affiliation of the author (authors), the full address (phone/fax/e-mail) of one of the authors.

The second page will include: title and abstract in English + keywords. The bibliography will be organised alphabetically. Example of quoted article Dubovsky, S.L., Christiano, J., Daniell, L.C. et al, 1989 – Increased platelet intracellular

calcium concentration in patients with bipolar affective disorders. Arch. Gen. Psychiat., 46, 632-638. Example of quoted book Torrey, E.F., 1995 - Surviving schizophrenia: a manual for families, consumers and

providers. New York, Harper Collins, 409. Example of chapter quoted from a book File, S.E., Baldwin, H.A., 1989 – Changes in anxiety in rats tolerant to, and withdrawns from,

benzodiazepines: behavioural and biochemical studies. In: Tyrer P, eds. The psychopharmacology of anxiety. Oxford University Press, 28-51.

The articles and correspondence for the Journal will be send to the following address: Romanian Association for Psychopharmacology Clinica de Psihiatrie Craiova 41 Nicolae Romanescu Street – 200317 Craiova E-mail: [email protected]

Page 95: Revista de Psihiatrie

187

Cei care doresc să devină membri ai ARPF vor completa şi expedia această adeziune,

împreună cu copia documentului de plată a cotizaţiei, la adresa Asociaţiei.

În cotizaţia de membru este inclus şi abonamentul la Jurnalul Român de Psihofarmacologie.

Contul ARPF: RO76 RNCB 2600 0001 0089 0002, Banca Comercială Română, Filiala

Craiova, Olteţ nr. 4, Dolj

ASOCIAŢIA ROMÂNĂ DE PSIHOFARMACOLOGIE

ADEZIUNE Subsemnatul ………..…………………………………………………………………….,

domiciliat în ………………………….……………………………………………………………,

posesor al actului de identitate …………….……………………………………………………...,

doresc să devin membru al ASOCIAŢIEI ROMÂNE DE PSIHOFARMACOLOGIE. Voi

respecta statutul ARPF şi voi plăti o cotizaţie anuală de 10 USD (la cursul BNR al zilei).

Aceasta este voinţa mea, pentru care semnez.

Semnătura şi parafa

A R

F P

Page 96: Revista de Psihiatrie

188

Foto copertă: ION ŢUCULESCU (1910-1962) Peisaj nocturn Nocturnal Landscape