Preparate Antituberculoase

Ministerul Educației și Tineretului al Republicii Moldova

Universitatea de stat din Molodva

Facultatea de Chimie și Tehnologie Chimică

Catedra Chimie Industrială și Ecologică

Referat

Tema:

PREPARATE ANTITUBERCULOASE

Chișinău 2014

1

CUPRINS

Introducere..................................................................................................................3Capitolul I. Ce este tuberculoza?...............................................................................4

§1. Istoric...............................................................................................................4§2. Semne și simptome...........................................................................................4§3. Cauze...............................................................................................................5§4. Factori de risc.................................................................................................6§5. Transmitere.....................................................................................................6§6. Prevenire.........................................................................................................6

Capitolul II. Preparate antituberculoase..................................................................7§1. Clasificarea.....................................................................................................7§2. Na2S2O3 – analiza chimico-farmaceutică.......................................................9§3. P-aminosalicilat de Na – analiza chimico-farmaceutică..............................12§4. Bepax – analiza chimico-farmaceutică.........................................................17§5. Streptosaluzid – analiza chimico-farmaceutică............................................20§6. Etambutolul – analiza chimico-farmaceutică...............................................22§7. Pirazinamid – analiza chimico-farmaceutică...............................................25

Concluzii.....................................................................................................................28Bibliografie.................................................................................................................29

2

INTRODUCERE

Tuberculoza, sau TBC (abreviere pentru „bacilul de tubercul”) este o boală

infecțioasă frecventă și, de obicei, curabilă, provocată de diferite tipuri de

micobacterii, de obicei de Mycobacterium tuberculosis. Cel mai des, tuberculoza

atacă plămînii, dar poate afecta și alte părți ale corpului (pleură, rinichi, peritoneu,

piele, ochi, oase etc.).

Pentru tratarea acestei boli se folosesc preparate antituberculoase – substanțe

medicamentoase care oprimă creșterea și multiplicarea mico-bacteriei tuberculozei.

După origine pot fi sintetice (izoniazida, PASC-ul, etambutolul, protionamida ș.a.) și

antibiotice (streptomicina, rifampicina, canamicina, florimicina ș.a.), după

eficacitatea terapeutică se împart în grupele A, B și C.

Actualitatea temei: Specialiștii cred că o treime din populația lumii este

infectată cu M. tuberculosis, și o nouă persoană se infectează în fiecare secundă. În

2007, s-au estimat 13,7 milioane de cazuri cronice active la nivel mondial. În 2010,

s-au dezvoltat aproximativ 8,8 milioane de cazuri noi și s-au înregistrat 1,5 milioane

de decese asociate tuberculozei, majoritatea în țările în curs de dezvoltare.

Deci, tema dată este actuală și consider că este important să contribuim la

descoperirea unor noi preparate sau perfectarea celor existente în scopul stopării

decesilor masive în întreaga lume.

Scopul lucrării: Analiza chimico-farmaceutică a preparatelor antituberculoase

și în special: Na2S2O3, p-aminosalicilat de Na, Bepax, Streptosaluzid, Etambutolul,

Pirazinamid.

3

CAPITOLUL I. CE ESTE TUBERCULOZA?

Tuberculoza este o boală complexă, datorită unui germen extrem de rezistent

(bacilul Koch descoperit în 1882), cu determinări pulmonare și extrapulmonare greu

de vindecat, cu evoluții de lungă durată și afectarea profundă a capacității de apărare

și rezistență a organismului.

1. Istoric: Tuberculoza a apărut la oameni încă din antichitate. Cea mai veche

dovadă a bolii o constituie bacteria „M. tuberculosis” descoperită în fosilele unui

bizon care a trăit în urmă cu aproape 17.000 ani. Fragmentele de schelet găsite indică

faptul că oamenii preistorici (4000 î.Hr.) sufereau de tuberculoză. „Ftizie” este

termenul grecesc pentru „oftică,” vechea denumire a tuberculozei pulmonare. În

jurul anului 460 î.Hr., Hippocrate considera că ftizia era cea mai răspîndită boală din

acea vreme. De cele mai multe ori, boala era fatală. Studiile genetice indică faptul că

tuberculoza există în America încă din jurul anului 100 d.Hr.

Tuberculoza poate prezenta o mare varietate de simptome, astfel că boala nu a

putut fi identificată ca atare decît în jurul anului 1820. Numele de tuberculoză i-a fost

dat de-abia în anul 1839 de către J. L. Schönlein. Bacilul care provoacă tuberculoza,

„Mycobacterium tuberculosis”, a fost descoperit la 24 martie 1882 de Robert Koch.

Tuberculoza a creat o profundă îngrijorare în secolul al XIX-lea și la începutul

secolului al XX-lea, fiind considerată o boală endemică a populației urbane sărace.

În 1815, în Anglia, unul din patru oameni murea de „oftică”. În 1918, în Franța, unul

din șase oameni murea de tuberculoză. După ce oamenii de știință au stabilit, în jurul

anului 1880, că boala este contagioasă, tuberculoza a fost inclusă într-o listă a bolilor

cu declarare obligatorie în Marea Britanie. În 1946, dezvoltarea antibioticului numit

streptomicină a transformat în realitate tratarea eficientă și vindecarea bolnavilor de

TBC.

2. Semne și simptome: Aproximativ 5–10% din persoanele care nu au HIV,

dar sunt infectate cu tuberculoză dezvoltă forma activă a bolii în timpul vieții. În

contrast, 30% din persoanele infectate cu HIV și tuberculoză dezvoltă forma activă a

bolii. Tuberculoza poate afecta orice parte a organismului, dar mai frecvent plămînii

(cunoscută drept tuberculoză pulmonară). TBC extrapulmonară este cea care se

4

dezvoltă în afara plămînilor. TBC extrapulmonară poate coexista cu TBC pulmonară.

Semnele și simptomele generale includ febră, frisoane, transpirații în timpul

somnului, pierderea poftei de mîncare, scăderea în greutate și letargie. Mai poate fi

observată și deformarea semnificativă a degetelor.

Tuberculoza pulmonară: Dacă infecția cu tuberculoză devine activă, boala se

dezvoltă în plămîni în aproximativ 90% din cazuri. Simptomele pot include dureri în

piept și tusă îndelungată, cu spută. Aproximativ 25% din persoane nu prezintă nici un

simptom (sunt „asimptomatice”). Uneori persoanele bolnave au tuse cu sînge în

cantități mici. În cazuri rare, infecția poate eroda artera pulmonară, determinînd o

hemoragie masivă, numită anevrism Rasmussen.

Tuberculoza extrapulmonară: TBC dezvoltată în afara organelor respiratorii se

numește „tuberculoză extrapulmonară”. Tuberculoza extrapulmonară este mai

frecventă în cazul persoanelor imunodeprimate și al copiilor mici. Tuberculoza

extrapulmonară se dezvoltă la peste 50% din persoanele infectate cu HIV. Cele mai

frecvente locuri de dezvoltare a infecției extrapulmonare sunt pleura (pleurezie

tuberculoasă), sistemul nervos central (meningită tuberculoasă) și sistemul limfatic

(scrofuloză ganglionară). Tuberculoza extrapulmonară poate afecta, printre alte locuri

de infectare posibile, și sistemul uro-genital (tuberculoză urogenitală), oasele și

articulațiile Cînd se dezvoltă în oase, boala se mai numește și „tuberculoză osoasă”.

3. Cauze: Cauza principală a tuberculozei este Mycobacterium tuberculosis, un

bacil aerob, imobil. Bacilul se divide la fiecare 16–20 de ore. Complexul

Mycobacterium tuberculosis (MTBC) include patru alte micobacterii care provoacă

tuberculoza: Mycobacterium bovis, Mycobacterium africanum, Mycobacterium

canetti și Mycobacterium microti. Aplicînd coloranți histologici asupra mostrelor

expectorate de flegmă, oamenii de știință pot identifica MTB cu un microscop

obișnuit. MTB reține anumiți coloranți, chiar și după tratarea cu soluții acide, de

aceea se clasifică drept bacil acidorezistent (BAR). Două tehnici cunoscute de

colorare a bacteriilor acidorezistente sunt: metoda Ziehl–Neelsen (en), care colorează

BAR în roșu aprins, evidențiat pe fundal albastru și colorarea cu auramină-rodamină

folosită în microscopia cu fluorescență.

5

4. Factori de risc: Cel mai important factor de risc la nivel global este HIV;

13% dintre toate cazurile de tuberculoză prezintă infecție cu virusul HIV.

Tuberculoza este strîns legată de suprapopulare și de nutriția deficitară. Următoarele

categorii de populație prezintă un risc mare de infectare cu tuberculoză: persoanele

care își injectează substanțe interzise, locuitorii și angajații din locurile unde se strîng

persoane vulnerabile (de exemplu, închisori și adăposturi pentru persoane fără

locuință), persoanele sărace și care nu beneficiază de îngrijire medicală adecvată,

minoritățile etnice cu risc mare, copiii în contact strîns cu persoane cu risc mare și

furnizorii de îngrijire medicală care tratează aceste persoane. Boala pulmonară

cronică este un alt factor de risc important. Silicoza crește riscul de aproximativ 30 de

ori. Persoanele care fumează țigarete prezintă un risc de două ori mai mare decît

nefumătorii. Alte stări patologice pot crește, de asemenea, riscul de dezvoltare a

tuberculozei, inclusiv alcoolismul și diabetul zaharat (triplează riscul).

5. Transmitere. Cînd o persoană cu tuberculoză pulmonară activă tușește,

strănută, vorbește, cîntă sau scuipă, elimină picături infecțioase de aerosoli cu

diametrul de 0,5 – 5 µm. Un singur strănut poate elibera pînă la 40.000 de picături.

Fiecare picătură poate transmite boala, deoarece doza infecțioasă a tuberculozei este

foarte mică (o persoană poate fi infectată prin inhalarea a mai puțin de 10 bacterii). În

mod normal, doar persoanele cu tuberculoză activă transmit boala. Persoanele cu

infecție latentă nu sunt considerate contagioase. În general, după două săptămîni de

tratament eficient, persoanele cu infecții active nerezistente nu mai sunt contagioase

pentru ceilalți.

6. Prevenire. Eforturile de prevenire și control al tuberculozei se bazează pe

vaccinarea nou-născuților și pe detectarea și tratamentul adecvat al cazurilor active.

6

CAPITOLUL II. PREPARATE ANTITUBERCULOASE

1. Clasificarea

Medicamentele antituberculoase utilizate în practica terapeutică se caracterizează

prin lipsă de omogenitatea, atît prin originea lor, cît și prin structură chimică. Din

această cauză o clasificare a lor este extrem de dificiă. S-au propus diferite criterii de

clasificare care pornesc de la eficacitatea terapeutică, toxicitate, disponibilitate,

toleranță, dar nici unul nu a reușit să ofere o bază satisfăcătoare pentru rezolvarea

problemei. Plecînd de la faptul că în ultimul timp în arsenalul medicamentelor

antituberculoase s-au înregistrat progrese cantitative și calitative, se propune

adoptarea clasificării acestora în funcțiile de procedeele tehnologice de obținere.

Desigur, o asemenea clasificare nu poate avea caracter de absolutizare, dar are

avantajul de a permite sistematizarea medicamentelor antituberculoase pe grupe de

tehnologii de fabricare și, în acest fel, să evidențieze legătura dintre ele.

Denumirea grupei Reprezentanți mai

importanți

Eficacitate

terapeutică

Toleranț

ă

Medicamente

antituberculoase de sinteză

Izoniazidă

Etambutolul

Etionamidă

Protionamidă

Pirazinamidă

Acid p-aminosalicilic

Tiocarlid

+ + + +

+ + +

+ + +

+ + +

+ +

+

+

+ + +

+ + +

+ +

+ +

+ +

+

+ + + +

Antibiotice de semisinteză

cu acțiune antituberculoasă

Rifampicină + + + + + + +

Antibiotice de biosinteză cu

acțiune antituberculoasă

Streptomicină

Kanamicină

Capreomicină

Cicloserină

+ + +

+ +

+ +

+ +

+ +

+ +

+ +

+ +

+ + + + = excepțional, + + + = foarte bun, + + = bun, + = slab

De asemenea, medicamentele antituberculoase, după activitatea lor antibacilară, în

vitro si in vivo se clasifică în:

7

esențiale – de bază, sunt tuberculocide: hidrazida, rifampicina – de asociere, în

funcție de concentrație au proprietăți tuberculocide sau tuberculostatice:

pirazinamida, etambutolul, streptomicina

de rezervă utilizate cînd tuberculostaticele anterioare fie că nu sunt tolerate, fie că

micobacteriile sunt rezistente: etionamida, protionamida, acidul para-

aminosalicilic, cicloserina, viomicina, capreomicina, kanamicina,

ciprofloxacina, rifabutina, clofazimina.

8

1) Na2S2O3

Denumire:

română: tiosulfat de sodiu sau hiposulfit de sodiu

latină: Natrii thiosulfas

Formula structurală

Starea de agregare: solid

Descriere

Tiosulfatul de sodiu este o sare stabilă a natriului, care se formează prin

combinarea sodiului (natriului) cu acidul tiosulfat de sulf (H2S2O3) care este instabil

în natură. Punctul de topire 45-50ºC iar punctul de fierbere – 300ºC.

Solubilitatea: bună în apă, insolubil în etanol.

Sinteza

*Tiosulfatul de sodiu se obține prin amestecul sulfului cu sulfit de sodiu care

este în stare de fierbere:

*Tiosulfat de sodiu anhidru pur poate fi obținut prin reacția sulfului cu azotit

de sodiu în formamidă. Această reacție are loc cantitativ (la 80 ° C timp de 30 min),

după ecuația:

2NaNO2 + 2S → Na2S2O3 + N2O↑

*Se mai poate obține la dizolvarea sulfitului de sodiu în apă, în prezența

oxigenului:

2Na2S + 2O2 + H2O → Na2S2O3 + 2NaOH

Reacții calitative

1) 0,1 g se dizolvă în 2 ml de apă, se adaugă cîteva picături de acid clorhidric,

după un timp, soluția devine tulbure datorită eliminării sulfului (spre deosebire

9

de sărurile acidului sulfuros) cu formarea simultană a acidului sulfuros

detectabil prin miros

Na2S2O3 + 2HCl → 2NaCl + SO2 + 5S + H2O

2) La tratare cu exces de azotat de argint se formează precipitat alb, care se

transformă rapid în galben, maro, și în final devine negru.

Na2S2O3 + 2AgNO3 →Ag2S2O3 + 2NaNO3

Reacții cantitative

Aproximativ 0,5 g de produs (cântărit exact) se dizolvă în 25 ml de apă și se

titrează cu 0,1 N. soluție de iod (indicator – amidon).

1 ml de 0,1 N. soluție de iod corespunde 0.02482 g Na2S2O3 * 5H20, care în

medicament trebuie să fie nu mai puțin de 99,0% și nu mai mult de 102,0%.

Aciditatea

0,5 g se dizolvă în 5 ml de apă fiartă și recent răcită se adaugă 2 picături de

soluție de fenolftaleină, soluția nu trebuie să se coloreze în roz.

Efectul terapeutic

La tratarea tuberculozei tiosulfatul de sodiu se folosește ca preparat

antioxidant. Tiosulfat de sodiu este indicat pentru prevenirea și înlăturarea efectelor

adverse de natură alergică ale medicamentelor antituberculoase. Utilizarea de

tiosulfat de sodiu – metoda de alegere în tuberculoza infiltrativă predominant cu

reacții tisulare exsudative și în tuberculoza fibro-cavernoasă.

Acționînd asupra peroxidării lipidice, ele reduc reacțiile inflamatoare foarte

evidențiate, rețin dezvoltarea țesutului conjunctiv.

Modul de administrare și dozare

Tiosulfatul de sodiu în tratarea tuberculozei este inclus în terapie nespecifică:

tratamentul este efectuat cu ajutorul enzimelor – preparatelor lidaza sau ronidaza si

antioxidanților – vitamina E și tiosulfat de sodiu, care se administrează intravenos a

cîte 10 ml soluție de 30 % ce conține 1 g tiosulfat de sodiu cu un interval de una sau

două zile. În total, cursul include 40 sau 50 de injectii.

Forme farmaceutice

pulbere, 30 % soluție injectabilă de 5,10,50 ml.

10

Reacții adverse

Pot aparea tulburări osmotice; soluțiile vechi injectate i.v. pot produce febră,

frison, lipotimie.

Condiții de păstrare

La adăpost de lumină, căldură și umiditate. Valabilitate: 3 ani de la data

fabricării.

11

2) P-aminosalicilat de Na (PAS-Na)

Denumire:

română: para-aminosalicilat de sodiu

latină: Natrium para-aminosalicylicum

chim.: 4-amino-2-hidroxi benzoat de sodiu

Formula structurală:

*2H2O

Formula brută: C7H6NNaO3 * 2Н2О

Descriere

Este o pulbere alb sau alb-gălbuie sau cu o nuanță de culoare roz. Soluții

apoase cu timpul se întunecă.

Solubilitatea

Bine solubil în apă, puțin solubil în alcool.

Metode de sinteză:

*Obținerea acidului p-aminosalicilic poate fi realizată prin următoarele

procedee:

- carboxilarea m-aminofenolului

- reducerea aciduui 4-nitrosalicilic

- reducerea azoderivaților acidului salicilic obținuți prin diazotarea nitranilinei

și cuplarea cu acid salicilic.

Dintre aceste procedee, cel mai avantajos pentru industrie este procedeul de

carboxilare a m-aminofenolului cu CO2, în mediu anhidru, prin reacția Kolbe-

12

Schmitt. Carboxilarea decurge printr-un mecanism de substituție electrofilă în

nucleul aromat. Datorită caracterului electrofil foarte slab al bioxidului de carbon, se

impune realizarea reacției cu aminofenoxid în mediu anhidru.

Carboxilarea m-aminofenolului cu CO2 este un proces eterogen gaz-solid și are

următoarele trepte de reacție:

1) difuzia CO2 prin filmul de gaz de la suprafața particulei de aminofenoxid;

2) difuzia CO2 prin stratul de produs format;

3) reacția chimică dintre CO2 și aminofenoxid.

*Obținerea p-aminosalicilatului de Na prin neutralizarea acidului p-

aminosalicilic cu hidrocarbonatul de sodiu

Reacții calitative

*0,01 g de produs se dizolvă în 10 ml de apă, se acidulează cu 2-3 picături de

acid clorhidric diluat, se adaugă 2-3 picături de soluție de clorură de fier, lichidul

devine violet-roșu.Soluția obținută se lasă timp de 3 h; nu trebuie să apară precipitat.

13

*0,02 g de preparat se dizolvă în 10 ml apă, se adaugă 1 ml de acid clorhidric

diluat și 1 ml de 0,1 mol de azotit de sodiu. 1 ml din soluția obținută se toarnă în 5 ml

de soluție alcalină de beta-naftol, în urma căruia apare o culoare roșie.

Raportul dintre densitățile optice 0,001% soluție la lungime de undă de 265 nm

și 299 ar trebui să fie în intervalul 1,50-1,56. Măsurarea se efectuează într-o cuvă cu

grosimea stratului de 1 cm.


Aproximativ 0,4 g de preparat (cîntărit exact) se dizolvă în 180 ml de apă. La

soluție se adaugă 20 ml acid clorhidric diluat, 3 g bromură de potasiu și încet se

titrează cu o soluție de 0,1 mol de azotit de sodiu, la o temperatură nu mai mare de 5

°C până cînd o picătură de lichid luată după 3 minute de la adăugarea de nitrit de

sodiu, nu va colora imediat hîrtia iod-amidonată în albastru.

14

1 ml din 0,1 mol de nitrit de sodiu corespunde la 0.02112 g de C7H6NNaO3 *

2H20, care în preparat trebuie să fie nu mai puțin de 99,0%.

Aciditate

La soluția obținută se adăugă cîteva picături de fenolftaleină. Culoarea soluției

trebuie să se schimbe la adăugarea de cel puțin 0,1 ml de 0.05N de acid clorhidric sau

hidroxid de sodiu.

Efectul terapeutic

Este un chimioterapic tuberculostatic, cu acțiune bacteriostatica. Acționează

numai asupra bacilului tuberculos. Este indicat în tuberculoza evolutivă pulmonară și

extrapulmonară, în asociere cu streptomicina și izoniazida. Se elimină în cea mai

mare parte prin urină timp de o zi după administrare, dar uneori există posibilitatea de

cristalizare. Medicamentul are ca unic avantaj capacitatea de a preveni rezistența

secundară la cele mai active, avantaj contrabalansat, însă de activitatea antibacteriană

minoră (exclusiv bacteriostatică) și de frecvența ridicată a fenomenelor de intoleranță,

în special digestivă, pe care le determină.

Inhibă sinteza acidului folic în Mycobacterium tuberculosis. Se absoarbe bine

după administrarea orală. Este distribuit cu ușurință în țesuturile organismului. Cea

mai mare parte este metabolizată în ficat după 30-60 min de la administrare, unde

este acetilat și legat cu glicină.

Modul de administrare

*Peroral:

Doza maximă pentru o singură dată – 3-4 g.

Doza maximă nictemerală – 12 g

Durata tratamentului: 1-2 ani.

*Intravenos:

Doxa maximă pentru o singură dată – 500 ml soluție de 3 %

Durata tratamentului: 1-2 luni.

Forma farmaceutică

comprimate, soluții injectabile, granule pentru prepararea suspensiilor.

Reacții adverse

15

Poate cauza multe reacții adverse:

Din partea sistemului cardio-vascular: afectarea sintezei protrombinei,

granulocitopenie sau agranulocitoză, anemie hemolitică.

Din partea tractului digestiv : anorexie, greață, balonare, diaree sau constipație,

ulcere gastrice, hemoragii de stomac, dureri abdominale.

Alte: gușă cu sau fără hipotiroidism , mixedem (în cazul utilizării prelungite a

dozelor mari ), sindrom de mononucleoză, cum ar fi (febra, dureri de cap, erupții pe

piele, dureri în gât), diabet zaharat.

Tratamentul este uneori însoțit de greață și vomă. În astfel de cazuri, trebuie să

se acorde la fiecare administrare de PAS 0,3 g magneziu sau 1/4 – 1/2 cană de lapte.

În cazurile de intoleranță a preparatului tratamentul trebuie întrerupt.


Se păstrează în borcane de sticle de culoare oranj închise ermetic, într-un loc

ferit de lumină și uscat.

16

3) BEPAX

Denumire

română: benzamidosalicilat de calciu

latină: Bepascum (Calcii Benzamidosalicylas)


Formula brută

C28H20CaN2O8 * 5H20

Descriere

Pulbere de culoare albă sau albă cu nuanță de culoare bej.

Solubilitatea

Practic insolubil în apă și greu solubil în alcool etilic 95%, solubil în alcool

metilic cu formarea soluției puțin tulbure.

Sinteza

Reacții calitative

17

* 0,02 g de preparat se dizolvă în 5 ml de metanol și 0,5 ml de soluție de

clorură de fier. Soluția capătă o culoare violetă.


Aproximativ 0,5 g de preparat (cîntărit exact) este ușor ars și calcinat într-o

mufă pînă la formarea precipitatului de culoare albă. Precipitatul se transferă

cantitativ 20 ml de soluție acid clorhidric 1 N în balon de 200 ml. După răcire soluția

se titrează cu 0,05 mol soluție de Trilon B. La începutul titrării se adaugă cantitatea

principală de sol. Trilon B ( circa 12 ml), apoi în balon se adaugă 40 ml de soluție de

hidroxid de sodiu 1 N, 0,1 g amestec de indicator murexid și se continuă titrarea pînă

la menținerea culorii roșu-violet.

1 ml 0,05 mol de soluție de Trilon B corespunde 0.03213 g С28Н20СаN2О8 *

5Н20, care trebuie să fie nu mai puțin de 98,0% și nu mai mult de 102,0%.

Efect terapeutic

După mecanismul de acțiune Bepax este asemănător sării de sodiu a acidului

para-aminosalicilic de la care și provine. În organism, din preparat se scindează încet

PAS-Na, care și are efect terapeutic. La administrarea Bepaxului se menține o

concentrație constantă de PAS-Na în sînge.

Se administrează Bepaxul în cazul cînd PAS-Na nu este bine tolerat (diaree)

precum și în cazul necesității de limitare a administrării ionilor de Natriu.


Se administrează împreună cu alte preparate antituberculoase.

Modul de administrare: peroral

Doza maximă pentru o singură dată – 3 g

18

Doza maximă nictemerală – 9-12 g

Forme farmaceutice

pulbere, comprimate 0,5 g.

Reacții adverse

De regulă, Bepaxul este bine tolerat, însă uneori există simptome dispeptice,

reacții alergice (erupții cutanate, mîncărime), amețeli, dureri de inimă. În cazul

reacțiior adverse severe se reduce temporar doza sau se întrerupe administrarea

preparatului.

Condițiile de păstrare

Într-un recipient bine închis, protejat de lumină.

19

4) STREPTOSALUZID

Denumire

latină: Streptosaluzidum

chim.: sare streptomicină de 2-carboxi-3-4-dimetoxibenzilidenhidrazina

Descriere

Masă higroscopică poroasă, de culoare gălbuie, cu gust amar, fără miros.

Solubilitatea

Ușor solubil în apă, practic insolubil în alcool.

Reacții calitative

*La 5 ml de soluție 0,5% de preparat se adaugă 0,5 ml de 0,5 N. soluție de

hidroxid de sodiu și se încălzește într-o baie de apă timp de 4 minute. Apoi,

este răcit și se adaugă 4 ml de soluție 1% de NH4Fe(SO4)2·12H2O în soluție de

acid sulfuric; apare o culoare violetă.

*La 5 ml de soluție 0,5% de preparat se adăugă 1 ml de soluție de hidroxid de

sodiu și 1 ml de soluție 0,5% de alfa-naftol în 40% alcool. Apoi este răcit la

15°C și se adaugă 3 picături de soluție 5% de hipobromid sodiu; apare o

culoare roșie-purpurie.

Efect terapeutic

Streptosaluzid are activitate antimicrobiană împotriva bacteriilor gram-pozitive

și gram-negative, Mycobacterium tuberculosis. Se administrează în cazul

tuberculozei (diferite forme și localizare). Mai este indicat pentru pacienții care

suferă simultan și de boli ale tractului gastro-intestinal.


Soluție injectabilă intramusculară de 0,5-2 g / zi; intratraheală și inhalatorie.

Pentru administrare intratraheală cu leziuni tuberculoase ale laringelui și

bronhiilor se dizolvă 0,5 g în 2 ml, iar pentru inhalare – 3-5 ml în soluție de

clorură de sodiu izotonică.

În flaconul cu soluție injectabilă de medicament administrat se introduce

soluție de novocaină 2% – 1 ml la 0,5 g streptosaluzid.

Doza zilnică medie pentru adulți – 1 g.

20

Forme farmaceutice

Pulberi în fiole de 0,5 g.

Reacții adverse

La utilizarea acestui produs pot apărea aceleași efecte secundare ca și la

administrarea streptomicinei și produselor din grupa izoniazidelor. În urma

administrării streptosaluzidului pot apărea complicații grave ale leziunilor

perechii a 8 a nervilor cranieni și tulburări vestibulare aferente și dereglări ale

auzului (ototoxicitate). În cazul utilizării prelungite cu doze mari poate fi

dezvoltată surditatea.

Condițiile de păstrare

Conform listei B. Într-un loc uscat, întunecos, la o temperatură de maximum

20 °C. Termenul de valabilitate 3 ani.

21

5) ETAMBUTOLUL

Denumire

latină: Ethambutolum

chim.: dextroizomerul 2,2’-(etilendiamina)-di-1-butanolului


Formula brută

С2Н5СН(СН2ОН) - NHCH2CH2NHCH(CH2OH)C2H5 * 2HCl

Descriere

Pulbere cristalizată albă, fără miros, cu gust amar și răcoritor.

Solubilitatea

Se dizolvă ușor în apă, greu în alcool și dimetilformamidă, practic nu se

dizolvă în acetonă și cloroform.

Sinteza

Se obține prin condensarea dicloretanului cu 2-aminobutanol folosind ca mediu

de reacție fie 2-aminobutanolul, fie un solvent organic.

Identificare

Într-un balon cotat se dizolvă 5,0 g substanță în 40 ml apă și se completează la

50 ml. La 5 ml din soluția obținută se adaugă 5 ml soluție NaOH (100 g/l) și se agită

cu 20 ml cloroform. Soluția cloroformică se separă și se evaporă la baia de apă,

reziduul uscat la cca 60 °C se topește la 87-88°C.

Efect terapeutic

22

Este indicat în diverse forme de tuberculoză și la administrarea internă are,

practic, aceeași eficacitate, ca și Izoniazida. Din tubul digestiv se absoarbe parțial

(circa 75 %), concentrația maximă în plasma sanguină instalîndu-se în 24 ore. Se

elimină exclusiv pe cale renală timp de cîteva zile.

Are acțiune toxică selectivă asupra Mycobacterium tuberculosis. Etambutolul

are eficiență la animalele infectate cu bacili tuberculoși. Ca și pentru

antituberculoase, germenii dezvoltă rezistență dacă chimioterapicul se administrează

ca medicație unică.

Etambutolul are acțiune bacteriostatică. Este activ numai asupra germenilor în

faza exponențială de multiplicare; microbilor le oprește creșterea, după o latență de

24 de ore, atunci cînd este adăugat în cultură.

Mecanismul de acțiune ar putea consta în inhibarea sintezei de ARN și al

metabolismului bacililor sensibili. Medicamentul se absoarbe bine din intestin, cu o

disponibilitate de 7%; absorbția nu este interferată de alimente. După administrarea

unei doze de 15-25 mg/kg.corp, realizează concentrații plasmatice maxime în 24 ore.

Nivelul plasmatic se dublează, în cazul injectării intramusculare și este de 3 ori mai

mare în cazul introducerii intravenoase.

Etambutoulul se leagă de proteinele plasmatice în proporție de circa 20-30 %.

Timpul de înjumătățire este de 3,1 ore. Este captat de țesuturi, ajungînd în plămîn în

concetrații de 5-9 ori mai mari decît în plasmă. În cazul folosirii căii orale, este

metabolizat în ficat (cca 20 %), circa 50 % din doza administrată se elimină sub

forma neschimbată prin urină și 25 % prin materii fecale. Cînd se injectează, este

eliminat aproape în intregime urinar, sub formă neschimbată.


Peroral:

Doza maximă pentru o singură dată – 2 g.

Forme farmaceutice

capsule, comprimate, soluții injectabile

Reacții adverse

23

Nevrita optică cu pierderea parțială a vederii (reversibilă în cîteva luni dacă se

suprimă tratamentul imediat), febra, artralgii, erupții cutanate alergice, prurit, cefalee,

grețuri, vărsături, dureri abdominale, parestezii, stări confuzive, rareori nevrite

periferice sau alterări pasagere ale funcției hepatice, hiperuricemie.


Se păstrează conform listei B, în loc ferit de lumină, la temperatura camerei.

24

6) PIRAZINAMIDA

Denumire

latină: Pyrazinamidum

chim.: pirazincarboxamida, amida acidului pirazin-2-carboxilic


Formula brută

C5H5N3O

Descriere

Este o pulbere cristalină albă, fără miros, cu gust slab amar.

Solubilitatea

Este puțin solubilă în apă, greu solubilă în cloroform, foarte greu solubilă în

eter. Insolubilă în acizi diluați și în soluții de hidroxizi alcalini.

Sinteza

Se obține din o-fenilen diamină care într-o primă etapă se condensează cu

glioxalul. Chinoxalina astfel obținută se oxidează cu KmnO4 în mediu alcalin în acid

pirazin-2,3-dicarboxilic, care la tratare cu anhidridă acetică duce la anhidrida

corespunzătoare; cu alcool metilic aceasta formează monoesterul metilic al acidului

pirazin-2,3-dicarboxilic. Esterul rezultat se decarboxilează prin încălzire și se tratează

cu amoniac la 0oC, cînd rezultă pirazinamida.

25

Reacții calitative

*Spectrul în infraroșu trebuie să corespundă celui obținut cu pirazinamidă prin

dispersie în bromură de potasiu.

*Spectrul în ultraviolet al soluției 0,001 % m/V prezintă două maxime: la 269

nm și la 310 nm.

*La 0,1 g pirazinamidă se adaugă 5 ml hidroxid de sodiu 1 mol/l și se

încălzește la fierbere; se degajă vapori care albăstresc hîrtia de turnesol în roșie.

Soluția obținută se neutralizează cu acid clorhidric 1 mol/l și se adaugă 1 ml sulfat de

fier (II)–soluție; apare o colorație roșu-brun intens.


*0,3 g pirazinamidă se aduc cantitativ cu 200 ml apă în balonul de distilare al

unui aparat de distilare prin antrenare cu vapori de apă. Se adaugă 75 ml hidroxid de

sodiu 300 g/l și se încălzește la foc moderat timp de 20 min. Se procedează în

continuare conform prevederilor de la “Dozarea nitrogenuui din combinațiile

organice”.

1 ml acid sulfuric 0,05 mol/l corespund la 0,01231 g C5H5N3O.

26

Efect terapeutic

Se administrează în cazul tuberculozei pulmonare și extrapulmonare cu

germeni rezistenți la izoniazidă și/sau rifampicină. Se va administra în asociere

cu antituberculoase majore pentru a se evita instalarea rapidă a rezistenței.


Adulți: oral, 30 mg/kg corp - 1,5-2 g /zi, în 3-4 prize, postprandial sau 60

mg/kg corp (fara a depăși doza de 4 g) de 2 ori pe săptămînă.

Copii: 20mg/kg corp pe zi.

Doza maximă nictemerală – 3,0 g.

Forme farmaceutice

*comprimate ce conțin 500 mg pirazinamidă.

Reacții adverse

Relativ frecvente leziuni hepatice, icter (se recomandă controlul funcției

hepatice, înainte de a începe tratamentul și în timpul acestuia, pentru evitarea lor).

Uneori grețuri, vărsături, anorexie, febră, artralgii, urticarie, fotosensibilizare, disurie,

anemie sideroblastică și hiperuricemie.


La adăpost de lumină, caldură și umiditate.

27

CONCLUZII

Datorită medicamentelor chimioterapice, tuberculoza nu mai este considerată

ca o boală incurabilă. Totuși, descoperirea unor noi substanțe reprezintă o problemă

de actualitate, deoarece o gamă largă de medicamente face posibilă o terapie asociată,

care permite combaterea formelor rezistente de tuberculoză.

Antituberculoasele sunt întotdeauna asociate între ele (de la doua la patru

produse) și administrate pe durata a cel puțin 6 luni, pe cale orală.

Un bilanț prealabil și un control regulat sunt indispensabile pentru a limita

efectele nedorite: pirazinamida are o anume toxicitate pentru ficat; utilizarea

etambutolului necesită un examen oftalmologic regulat pentru a depista eventuala

apariție a dereglărilor de vedere în culori.

28

BIBLIOGRAFIE

[1] JUNGHIETU, Grigore; ASHBY, Olga. Chimie Farmaceutică (chimia

medicimantelor) ediția a 5-e, revăzută, completată și actualizată. Chișinău:

CEP USM, 2008. 340 p. ISBN 978-9975-70-747-3

[2]BABILEV, Filip. Chimie farmaceutică. Chișinău: Editura Universitas, 1994. 676 p.; 635-643 p. ISBN 5-326-01110-3

[3]DĂNILĂ, Gheorghe; RUSU, Georgeta; UNGUREANU, Margareta;

ALEXANDRESCU, Georgeta. Chimie farmaceutică (anul III). Iași. 1997.

[4]ONISCU, Corneliu. Chimia și tehnologia medicamentelor. București: Editura

Tehnică, 1988. 486 p.

[5]МОШКОВСКИЙ, М. Д. Лекарственные средства. Т. 2. М., 1984. С. 286.

SURSE ELECTRONICE:

[1]http://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%A2%D0%B8%D0%BE

%D1%81%D1%83%D0%BB%D1%8C%D1%84%D0%B0%D1%82_

%D0%BD%D0%B0%D1%82%D1%80%D0%B8%D1%8F

[2]http://www.medchitalka.ru/lekarstvennye_sredstva/

sinteticheskie_lekarstvennye_sredstva/3562.html

[3]http://pharm-referatiki.ru/gf/preparatyi-po-latinskomu-nazvaniyu/

lekarstvennyie-preparatyi-po-latinskomu-nazvaniyu-n/441.-natrii-thios.html

[4]http://farmchem.ru/organicheskie-lekarstvennyie-veschestva/aromaticheskie-

aminokislotyi-aminospirtyi/natriya-para-aminosalit.html

[5]http://pharm-referatiki.ru/gf/preparatyi-po-latinskomu-nazvaniyu/

lekarstvennyie-preparatyi-po-latinskomu-nazvaniyu-n/435.-natrii-para-

aminosali.html

[6]http://pharm-referatiki.ru/gf/preparatyi-po-latinskomu-nazvaniyu/lekarstvennyie-preparatyi-po-latinskomu-nazvaniyu-b/97.-bep.html

[7]http://ivona.bigmir.net/380950[8]http://main.isuct.ru/files/publ/PUBL_ALL/10.pdf

29

[6]http://mashkovsky.ru/tiki-index.php?page=%D0%91%D0%B5%D0%BF%D0%B0%D1%81%D0%BA

[7]http://www.sfatulmedicului.ro/medicamente/etambutol-capsule_9008[15] http://medicamente.romedic.ro/pirazinamida-comprimate

30

Preparate Antituberculoase

Documents

Transcript of Preparate Antituberculoase