02.01.2012

1

HEPATITE ACUTE VIRALE (HAV)

Definiie

boli infecioase i contagioase strict umane g caracter endemo-epidemic afectare primar hepatic evoluie:

- majoritar autolimitat;- funcie de etiologie:

> potenial de evoluie persistent;>progresiv spre forme cronice

02.01.2012

2

HEPATITE VIRALE ACUTE : ETIOLOGIE -Agent Agent viralviral

Fam.Fam./ Genul/ Genul Genomul viral

Genotipuri virale

VHA - Fam. Picornaviridae;- gen.Hepatovirus

ARN a) 4 genotipuri umane (I, II, III, VII)b) 3 genotipuri simiene (IV,V,VI)

VHE - Fam. Caliciviridae, ARN - gen.1: Birmania, India; - gen. Hepevirus - gen 2: Mexic;

- gen 3: SUA; - gen 4: China, Pakistan, Rusia- 2 noi genotipuri, n Italia i Grecia

VHB - Fam. Hepadnaviridae ADN

VHD genul Deltavirus( virus defectiv)

ARN -gen. I EV, SUA, Asia (fo severe, ciroz,HCC)-gen. II Japonia, Taiwan;

III P-gen. III Peru

VHC - Fam. Flaviviridae,- genul Hepacivirus

ARN -Nu se integreaza in genomul cel. gazda- serotipul 1a si 1b ( 60%)- serotipul 2 (14%)-serotipul 3 (22%)- asocieri de serotipuri (4%)-marea variabilitate genomica ( mutaii in timpul replicarii virale), justificnd existena de: genotipuri, subtipuri, si cvasispecii

I. 2. HVA: PATOGENIE

dupa ingestie, VHA se poate evidenia n:- orofaringe, - glandele salivare

intestin (rezistent la pH ul gastric)- intestin (rezistent la pH-ul gastric)

replicarea virusului are loc doar la: nivelul hepatocitului celulelor Kupffer (fr efect citopatic dovedit), care dein

receptorii membranari specifici, fiind nsoit de o scurt perioad de viremie

leziunileleziunile hepatocitarehepatocitare sunt induse de rspunsul imunologicmediat celular, prin activarea LTC-CD8+ i LNK, cu eliberareade citokine

02.01.2012

3

2. HVA - PATOGENIE

Imunitatea umoral are rol n:- limitarea rspndirii virusului la nivelul hepatocitelor neinfectate

sau n alte organe - consolidarea imunitii - clearance-ul viral

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

IgM :- marker de inf.acut (manifest/ asimptomatic)- apare concomitent cu simptomatologia clinic;- dispar n 3-6 luni;dispar n 3 6 luni;

IgG :- rol protectiv i neutralizant;- persist toat viaa

2. HVE - PATOGENIEMecanismele patogenice ale HVE - nu sunt pe

deplin cunoscute

RReplicareaeplicarea viralviral ::a) primar - n mucoasa intestinal la nivelul ficatului;a) primar - n mucoasa intestinal la nivelul ficatului;b) secundar - la nivel hepatic

eliberarea virionilor n bil i fecale

VHE nu are efecte citopatice, leziunile hepatice survin in contextsurvin in contextprobabilprobabil imunimun..probabilprobabil imunimun..

Rspunsul imun umoral este asemntor celui din HAVSeveritatea infeciei cu VHE:

9 este mai mare dect cea a HAV;9 n special la gravide (eliberare de citokinele produse urmare a lezriicelulelor Kupffer)

02.01.2012

4

III.HEPATITA ACUT VIRAL TIP B (HVB)III.1A ETIOLOGIE

Clasificaretaxonomic

Fam. Hepadnaviridae

Ultrastructura VHBVirion 1. Particula sferic Dane (42nm):

anvelop LP dublu stratificat = AgHBs regiunea central (nucleocapsida) AgHBc,

AgHBe, ADN-ul viral, enzime virale (ADN-polimeraza, proteinkinaza) i proteina X2 P ti l f i i i (15 25 )2. Particule sferice mici (15-25 nm)3. Particule filamentoase (20-40 nm)

!!! 2 si 3 nu sunt infectante,

1B. ETIOLOGIE - Ultrastructura VHB

Anvelopa VHB(AgHBs)

- conine 3 peptide: major, medie i mare

AgHBc apare doar n nucleul hepatocitelor

Regiunea central (core)

AgHBc - apare doar n nucleul hepatocitelor

AgHBe - subunitate a miezului, derivat din AgHBc marker de: replicare viral;

infectiozitate a sngelui; dispariia AgHBedispariia AgHBe - nu corespunde ntotdeauna

eliminrii VHB i vindecrii bolii, fiind uneori expresia apariiei mutantelor AgHBe negp g g

Proteina X- activarea ARN-polimerazei promoveaz oncogeneza prin integrarea n genom

i activarea inadecvat a oncogenelor

02.01.2012

5

III.2A HVB - PATOGENIE

a) sediul primar de replicare a VHB - hepatocitele(nucleul i citoplasma)(nucleul i citoplasma)

b) sedii secundare:- limfocitele, epiteliul biliar, celulele splenice, celulele musculare netede, pancreatice, ganglionii limfatici; - n esuturile extrahepatice nu s-au constatat leziuni inflamatorii, nici modificri citologicemodificri citologice

c) dup fixarea proteinelor de anvelop pe receptorii specifici, infecia evolueaz n dou sau trei faze:

IV.2.2. HVD - INTERACIUNEA VHD-VHB

a) VHD - virus defectiv/satelit VHB;- nu se transmite n absena VHB- inhib/reduce replicarea VHB

b) asocierea VHD/VHB se realizeaz n 2 moduri:b) asocierea VHD/VHB se realizeaz n 2 moduri: coinfecia VHB+VHD:

- evoluie bifazic a hepatitei B i D:- obinuit autolimitat;- prima cretere a ALAT este atribuit VHB, iar a doua VHD- severitatea evolutiei clinice depinde de intensitatea viremiei VHD- cronicizare redusa (5-10%)

suprainfecia cu VHD a purttorilor cronici VHB:- infecii acute severe (50-70% din cazuri) sau fulminante,cu o singurcretere a ALAT- infecii acute asimptomatice (5%)- 70% din cazurile de infecie acuta se cronicizeaz boal crhepatic i ciroz

02.01.2012

6

V.2A HVC - PATOGENIA

a) in curs de evaluare, mecanismele lezionale hepatice si ale clearence-ului viral nefiind clarificate

b) inf. Cu VHC este urmata la 1-2 sapt. de aparitia viremie (maxima la debutul infectiei), cu evolutie ulterioara ondulanta (persistand si dupa scaderea ALAT, la cazurile cu inf. persistenta)

c) nivelul viremiei se coreleaza cu proportia hepatocitelor infectate, fiind un important factor de prognostic in cronicizarea infectiei si gravitatea leziunilor hepatice

d) VHC se multiplica in hepatocite, monocite, LT si LB

V.2B HVC - PATOGENIA

mecanismul leziunilor hepatice este imunologic

mecanismul imunologic - mai probabil de tip citotoxic direct, cu implicarea LT CD4 si CD8

replicarea hepatocitara nu are efect citopatogennotabil

02.01.2012

7

VI.HEPATITA ACUT VIRAL TIP G (HVG)1. ETIOLOGIE CARACTERISTICILE VHG

Clasificaret i

Fam. FlaviviridaetaxonomicGenomul viral - ARN monocatenar Genotipuri virale (3)

- gen.1 - Africa de Est, cusubtipurile a i b- gen. 2 - SUA- gen. 3 - Asiagen. 3 Asia

VI.2. HVG - PATOGENIE

parial cunoscut, infecie urmat de hepatit ac/cr (8-18%)

replicarea hepatic nu este demonstrat cu certitudine in 10-20% din cazuri este vorba de infecii persistente, cu ARN viral detectabil n ser (peste 1 an), fr transaminazelor serice

coinfecia VHG+VHB (6%)/VHC(10%) este frecventa

02.01.2012

8

VII. HEPATITA ACUT CU VTT

Virusul TT (Transfusion Transmitted Virus), descoperit n Japonia, 1997

nu are anvelop viral

genomul viral - ARN monocatenar

nencadrat taxonomic (Circoviridae?)

2 genotipuri: 1 i 2, cu subtipurile a i b

afectarea hepatic n infecia cu VTT pare a fi o afectare secundar n cadrul unei infecii sistemice virale, asemntoare infeciei cu VEB/CMV

VIII.VIRUSUL SEN

nou virus hepatitic de tip ARN (neclasificat taxonomic), cu transmitere parenteral, implicat n producerea hepatitelor posttransfuzionale NANE;

inciden sczut n populaia general, dar prevalen de 25 ori mai mare la indivizii cu risc pentru infeciile parenterale;

probabil existena coinfeciei V-SEN cu alte virusuri hepatitice (B, C, TT), cu cale de transmitere comun

in curs de evaluare influena SEN-V asupra evoluiei clinice i a rspunsului la tratament la aceti pacieni

02.01.2012

9

DIAGNOSTICUL HAV

Etape: 1 Dg pozitiv i diferenial al hepatitei acute1. Dg pozitiv i diferenial al hepatitei acute 2. Dg etiologic

Diagnostic pozitivI. epidemiologice

II. clinice III. paracliniceIII. paraclinice

1. DG. EPIDEMIOLOGIC HAV

A. HAV enterale (A, E):

a) contactul infectant cu persoane cu manif. similare/dg cert n colectiviti (copii), care presupun greeli n sanitaie i educatie

b) transmiterea indirect prin alimente contaminate (fructe de mare) sau ap contaminat fecaloid

c) transmiterea parenteral este excepional (viremie de scurt durat), la hemofilici i utilizatori de droguri i.v.;

d) transmiterea sexual este citat la homosexualii cu parteneri multipli, legat de particularitile sexuale aberante

e) transmiterea vertical i postnatal nu sunt documentate

02.01.2012

10

1. DG. EPIDEMIOLOGIC HAV

B. HAV parenterale (B,C,D,G,TT)

a) transm. direct, parenteral - calea principal.(instrumentar sterilizat incorect, tratam stomatologice, transfuzii,, transplant de esuturi i organe, leziuni accidentale medicale, droguri iv); manoperele nemedicale pot avea un rol important n unele ri (tatuaje, scarificri, circumcizii etc)

b) transm. sexual (5-11%)- posibil, HVB>HVC (risc crescut nprezena co-factorilor: inf HIV,droguri iv, boli venerice asociate);

c) transm. Intra-familial - posibil, risc redus (3-9%);

d) transm. vertical - redus cantitativ, dependent de incarcaturaviral a mamei

2. Dg. CLINIC HAVi. Indiferent de etiologie, HAV prezint tablouri clinice asemntoare; ii.

Aspectul clinic poate orienta spre un tip sau altul de hepatit, dar nu poate constitui bazaunui dg. etiologic

iii. Evoluia clinic se desfoar n 4 faze:a). incubaieincubaie durat variabil, funcie de etiologie, de obicei asimptomaticb) debut/prodromal/ preicteric n medie 3-30 de zile cu simpt nespecifice:b). debut/prodromal/ preicteric n medie 3 30 de zile, cu simpt. nespecifice: debut dispeptic:, inapeten, greuri, vrsturi, epigastralgii, dureri n hipocondrul drept,; debut neuropsihic (sugernd o neuroz): astenie marcat, somnolen/ agitatie, insomnie; debut pseudogripal :febr, mialgii, artralgii, urmate de manif. dispeptice ( frecvent in HVA ; debut pseudocolicativ: dureri intense in epigastru/ etaj abdominal inferior, stare generala alterat ( pseudoabdomen acut; colic renala)

d b d i l l ii f b ( f I HVB HVC) debut pseudoreumatismal : artralgii, febr ( frecv. In HVB,HVC) debut pseudoalergic : erupii localizate sau generalizate far caracter pruriginos.

c) de stare (icteric ) urmeaz simptomelor de debut (rar se instaleaz direct), cu: icter sclero-tegumentar, urini colurice, scaune decolorate (acolice), prurit;d) convalescen variaz n funcie de forma i tipul hepatitei.

02.01.2012

11

3. DG PARACLINIC HAV

1. TESTE NESPECIFICE confirm hepatita acut explorez funcia hepatic

2. TESTE SPECIFICE imunologice si virusologice

it i ti l i i permit precizarea etiologiei

A) SINDROMUL DE HEPATOCITOLIZ:

3. DG PARACLINIC3.1. TESTE NESPECIFICE

A) SINDROMUL DE HEPATOCITOLIZ:

TGP/TGO valori mult crescute (chiar dramatic, de 20-25 ori) fa

de VN- n HAV;

nivelul ALAT>>ASAT/hepatita alcoolic reflect activitatea necroinflamatorie hepatic

02.01.2012

12

3. DG PARACLINIC1. TESTE NESPECIFICE

B) SINDROMUL DE COLESTAZ:B) SINDROMUL DE COLESTAZ:

Bi seric GGT variabile n formele icterice FA

C) SINDROMUL INFLAMATOR nespecific, de tip viral

3. DG. PARACLINIC1. TESTE NESPECIFICE

D) SINDROMUL HEPATOPRIV: reflect gradulleziunilor hepatice/ severitatea lor (afectarea funciilor hepatice de i d ifi b li )sintez, detoxifiere, metabolic):

1. IP - normal n form. medii de boal; scaderea lui indic o posibil evoluie sever a hepatitei (spre insuficien hepatic), fiind un marker precoce: precede cu 24-72h manifestrile clinice

2. amoniemia in formele severe, cu encefalopatie

3 t i ( lb i lb i ) i3. proteinograma (albumina, prealbumina) puin modificat n HAV, cu excepia formelor severe

4. colinesteraza VN, n afara formelor severe, cu insuficien hepatic

02.01.2012

13

3. DG. PARACLINIC 2. TESTE SPECIFICE

1. Diagnostic HAV prin: detectarea markerilor viralidetectarea markerilor virali ((antigenele viraleantigenele virale, acizi nucleici , acizi nucleici (( gg ,,virali)virali)

detectarea detectarea markerilor imunologicimarkerilor imunologici ((anticorpii specificianticorpii specifici fa fa de acetia, protectivi/nonde acetia, protectivi/non--protectivi)protectivi)

id tifi ti l i/ ti l i i l tid tifi ti l i/ ti l i i l t t l t l identificarea serotipului/genotipului izolatidentificarea serotipului/genotipului izolat, caracterul su , caracterul su sslbatic/mutantlbatic/mutant

cuantificarea cuantificarea nivelului viremieinivelului viremiei (ncrctura viral)(ncrctura viral)

3. DG PARACLINIC 2. TESTE SPECIFICE

2. Prognostic HAV:

evaluarea replicrii virale prin: evoluia viremiei (spontan/n urma terapiei)

apariia Ac protectivi = vindecare

02.01.2012

14

I. Diagnosticul etiologic al HVA

markerii virali: AgVHA

- imunoelectronoscopie (scaun) sau ELISA (snge)- dg uzual nu necesit ns evidenierea direct a AgVHA

markerii imunologici: IgM-VHA semnific infecie acut IgG-VHA i totali

apar in convalescen persitnd n titru variabil ani de zile apar in convalescen, persitnd n titru variabil ani de zile- confer imunitate specific, solid i de durat- semnific: infecie anterioar

transfer pasiv de Ig postvaccinali

II.a Diagnosticul etiologic al HBV1. MARKERII VIRALI:

AgHBs semnific infecie cu VHB;- primul marker care apare n infecia acut

- apare n snge la 1-2 spt dup infecie, persist n perioada de stare 11 12 spt dispare n con alescen (4 6 l ni) apro 70 90% din ceistare 11-12 spt, dispare n convalescen (4-6 luni); aprox. 70-90% din cei infectai elimin AgHBs la sfritul perioadei de stare

- meninerea > 6 luni a AgHBs semnific infecie persistent (stare de purttor cronic inactiv, hepatit cronic, ciroz hepatic)

AgHBe- marker al replicrii active (mpreun cu ADN-VHB i ADN-polimeraza)

- n infecia acut autolimitat, AgHBe dispare naintea AgHBs (la aprox.10 spt dup debutul clinic), dispariia lui fiind urmat de apariia AcHBe

- prezena lui peste 10 spt se coreleaz cu infecia persistent

ADN-VHB evoluie autolimitata: clearece-ul ADN-VHB survine dup cel al AgHBe

- prezena sa prelungit indic persistena infeciei, cu continuarea replicrii virale

02.01.2012

15

IIb.Diagnosticul etiologic al HBV2. MARKERI IMUNOLOGICI:

AcHBc - tip IgM - inf. ac sau reacutizare a inf persistente; prezeni totdeauna n per. de stare i persist de la 6 luni 2 ani, fiind cel mai sensibil test pentru diagnosticul HBVpentru diagnosticul HBV- tip IgG persist n titru mare n hepatitele cronice

AcHBe apar dup dispariia AgHBe, semnificnd oprirea replicrii virale, n cazul evoluiei autolimitate- n cazul infeciilor cu mutante virale, apariia AcHBe nu se coreleaz obligatoriu cu un prognostic favorabil

AcHBs apar n convalescena infeciei autolimitate- semnific vindecare, avnd rol protectiv i neutralizant (titrul protectiv 10 UI/ml)- prezena izolat a AcHBs, fr ali markeri ai infeciei (AcHBc, AgHBs), semnific status postvaccinal

Dinamica markerilor serologici n hepatita acut B autolimitat

Dinamica markerilor serologici n hepatita acut B autolimitat

Simptome

Ag.HBe anti-HBeg e

Total anti-HBc

IgM anti-HBc anti-HBsAg.HBs

Sptmni postexpunereSptmni postexpunereSptmni postexpunereSptmni postexpunere0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 100

02.01.2012

16

Evoluia markerilor serologici n hepatita cronic BEvoluia markerilor serologici n hepatita cronic B

Acut(6 luni)

Ag.HBe

Cronic(ani)

anti-HBe

Total anti-HBc

Ag.HBs

Sptmni postexpunereSptmni postexpunereSptmni postexpunereSptmni postexpunere

IgM anti-HBc

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 ani

III. Diagnosticul etiologic al HDV

1. Coinfecia VHB + VHD evolueaz obinuit autolimitat (rata cronicizrii: 5-10 (%)- IgM-HBc pozitivi confirm diagnosticul de coinfectie

2. Suprainfecia purttorilor cronici de VHB( cronicizarii-70%)( cronicizarii 70%)

- IgM-HBc sunt negativi, n timp ce Ag/IgM-VHD sunt pozitivi n faza acut

02.01.2012

17

Simptome

Creterea ALT

Coinfecia VHB - VHD

IgM anti-HDV

HDV RNA

Timp postexpunereTimp postexpunere

HDV RNA

HBsAg

Simptome

SupraSuprainfecinfeciiaa VHB VHB -- VHDVHD

ALT

HDV RNA

TimTimpp dup dup eexpxpuneunerereTimTimpp dup dup eexpxpuneunerere

HDV RNAAg.HBs

02.01.2012

18

IVa. Diagnosticul etiologic al HCV

1. MARKERI VIRALI:

ARN-VHC- primul marker detectabil n inf. acut cu VHC i singurul marker direct- PCR, RT-PCR, hibridizare molecular sau bDNA

- viremia poate fi detectat la cteva zile de la infecie, fiind o metod foarte sensibil

- dureaz cca. 15 sptmni n formele autolimitate i indefinit n formele cronice

V. Diagnosticul etiologic al HEV

1. MARKERI VIRALI: AgVHE

evideniabil prin imunelectronomicroscopie n scaun evideniabil prin imunelectronomicroscopie n scaun, - metoda este nesatisfctoare datorit dificultilor de

detecie a virusului, aflat n cantiti infime i a eliminrii sale de scurt durat

2. MARKERI IMUNOLOGICI:I M VHE l 1 4 t d l d b t l IgM-VHE apar la 1-4 spt. de la debutul

infeciei, dispar dup 3 luni

IgG-VHE au titruri mici

02.01.2012

19

FORME CLINICO-EVOLUTIVE

SIMPTOMATICAASIMPTOMATICA

ANICTERICAICTERICAICTERICA

USOARAMEDIESEVERAFULMINANTA, CU INSUFICIENTA HEPATICA AC

COLESTATICAPRELUNGITA/ PERSISTENTA (TENDINTA LA CR)PRELUNGITA/ PERSISTENTA (TENDINTA LA CR)RECIDIVANTA/ ONDULANTACONVALESCENTA

VII. TRATAMENTUL HAV

Principii:A) orice HAV se consider potenial sever, tratam. iniiindu-

se ct mai precoce;p ;

B) tratam. va fi individualizat, funcie de:- tipul etiologic al hepatitei, -forma clinic, - starea de nutriie, - prezena asociat de noxe hepatice;

C) n lipsa unei medicatii etiotrope (uzual disponibile) i n prezena unei evoluii autolimitate (majoritatea cazurilor), tratam. se bazeaz pe msuri terapeutice cu caracter patogenetic i simptomatic

02.01.2012

20

VII.1. MSURI TERAPEUTICE GENERALE

Internare obligatorie grupa A de boli transmisibile, cu declarare obligatorie nominal (fi de declarare)

Izolarea n spital are dublu beneficiu pentru:- bolnav: diminueaz solicitrile fizice, psihice, ali factori de risc- anturaj (colectiviti familiale, la locul de munc): anuleaz riscul de transmitere a infeciei

Repausul la pat: favorizeaz circulaia i regenerarea morfologic Repausul la pat: favorizeaz circulaia i regenerarea morfologic hepatic, reducnd consumul energetic la nivel bazal

repaus absolut/relativ

VII.2. MSURI TERAPEUTICE GENERALEDieta :

a) considerat de maxim importan pn de curnd, ducnd la restricii drastice i de lung durat;

b) oportun n situaiile de intoleran digestiv de la debutul bolii:

- mese mici i repetate, de tip hidro-lacto-zaharat, cu o compoziie ct mai echilibrat, oferit n funcie de toleran i apetit

- se prefer alimente rapid digestibile, resorbabile, fr reziduu important i fr putere osmotic mare, fr condimente iui i grsimi

- se evit consumul de alcool

c) dup revenirea toleranei digestive, se recomand o diet fr restricii majore, valabil i n per. de convalescen