PATOLOGIA PANCREASULUI ENDOCRIN

Dr. Delia Ciobanu

CuprinsCuprins

• Anatomie și histologie• Diabetul zaharat• Tumorile pancreasului endocrin

Pancreasul endocrin• Pancreasul:

– organ abdominal retroperitoneal, situat înaintea vertebrelor L1-L2, cântărind în medie 100 g la adult

– funcţional pancreasul - glandă mixtă, formată în cea mai mare parte din acini şi ducte - sucul pancreatic cu rol fundamental în digestie şi insulele Langerhans, diseminate printre structurile endocrine - hormoni pancreatici

– posedă o irigaţie sangvină bogată, sângele care le-a irigat drenează în vena portă, la fel ca şi sângele tractului gastrointestinal

• Insulele Langerhans:– 1-2% din greutatea totală a pancreasului– formaţiuni ovoide, cu dimensiuni medii de 76 x 175μm– număr de 1-2 milioane– insulele Langerhans - diseminate în întreg pancreasul, dar predomină

la nivelul cozii

Pancreasul endocrin

• Pe baza caracteristicilor ultrastructurale s-au identificat cinci tipuri de celule: – Celulele A (α) – glucagonul (5%)– celulele B (β) – insulina (70%)– Celulele D (δ) – somatostatina (5 – 10%)– Celulele PP - polipeptidul pancreatic (1 – 2%)

• Repartiţia în cadrul insulelor Langerhans:– capul pancreasului: 75% din celulele PP, 21% din celulele B,

2% din celulele D şi numai 1% din celulele A– corpul/coada pancreasului: 85% din celulele B, 11% din

celulele A, 3% din celulele D şi 1% din celulele PP.

Pancreasul endocrin• Celulele A (α):

– la periferia insulei/lângă capilare– citoplasma mai bazofilă decât a celulelor B ca urmare a numărului mare de ribozomi liberi– intracitoplasmatic - granule rotunde, omogene, fine, cu diametrul de 350-450 Å ce conţin

glucagon. • Celulele B (β)

– secretante de insulină– conţinut bogat în reticul endoplasmic - citoplasma densă– nucleu rotund/ovalar, uşor zimţat– în interiorul celulelor B se găsesc granulaţii, variabile ca mărime, rotunde/rectangulare, cu

structură cristalină, cu diametru de aproximativ 350-500 Å şi conţin un nuceu dens în care se găseşte insulina

– la nivelul celulelor B - citoschelet format din microtubuli, care se găseşte în imediata vecinătate a granulaţiilor (conduce veziculele mature către membrana celulei B)

• Celulele D (δ)– se găsesc în vecinătatea celulelor A– prezintă granule omogene, moderat electrondense şi prezintă o marcată polaritate vasculară– secretă somatostatină, hormon fiziologic important în reglarea secreţiei de insulină, glucagon şi

STH.• Celulele PP

– VIP

Pancreasul endocrin• Rare:

– Celulele G • rare, ele se găsesc la periferia insulelor• au formă alungită şi sunt strâns legate de celulele B prin

desmozomi• ele sunt producătoare de gastrină.

– Celulele C • considerate anterior producătoare de gastrină, în prezent se

admite că secretă peptide biogene active• prezintă un aparat Golgi localizat la polul granular şi citoplasmă

densă.– Celulele S

• sunt extrem de rare şi nu se limitează numai la insule• se găsesc printre celulele A şi posedă granule secretorii de 150-

300 Å orietate către polul vascular

Diabetul zaharat

• boală de metabolism cu evoluţie cronică, caracterizată din punct de vedere biologic prin tulburări ale metabolismului glucidic -hiperglicemie însoţită sau nu de glicozurie - la care participă, secundar şi perturbările metabolismului lipidic şi protidic

• Se datoreşte absenţei relative/absolute de insulină• Comitetul de experţi OMS introduc o clasificare care să înglobeze grupul heterogen

de anomalii clinice şi genetice care prezintă drept o caracteristică comună intoleranţa la glucoză:

– Diabetul zaharat tip I (insulinodependent, IDDM) cu debut rapid, la indivizi tineri şi moarte rapidă în absenţa tratamentului cu insulină;

– Diabetul zaharat tip II (non-insulinodependent, NIDDM) care debutează tardiv, după 40-45 ani, la indivizi obezi şi care se echilibrează prin dietă;

– Alte tipuri de diabet asociate cu anumite condiţii şi sindroame (foste forme de diabet secundar)

• Modificarea toleranţei la glucoză cuprinde ceea ce era desemnat in clasificarea anterioară ca diabet chimic sau chimic latent, asociat sau nu cu obezitatea sau cu alte tulburări secundare, puse în evidenţă prin teste de hiperglicemie provocate.

• Diabetul gestaţional care apare şi dispare odată cu sarcina.

Clasificarea diabetului zaharat

Primar (idiopatic): tip I (insulino dependent) tip II (non insulino dependent)

Secundar: pancreatita cronică tumori hormonosecretante (feocromocitom, tum Hz) medicamente (corticosteroizi) hemocromatoză anomalii genetice (lipodistrofii) intervenţii chirurgicale (post pancreatectomii)

Diabetul zaharat - clinic

• Simptomele cardinale: polidipsia, poliuria, polifagia, deseori însă apare doar un singur simptom.– Poliuria se întâlneşte la 75-80% din cazurile de diabet, este în general moderată şi

numai în formele grave poate să ajungă la 10-12 l/24ore.– Polifagia este mult mai frecventă, însă bolnavul continuă să slăbească, deşi cantitativ

mănâncă foarte mult. Pierderea în greutate, semn important în diabetul zaharat tip I, poate varia de la 5-6 până la 20-30 kG într-un interval relativ scurt.

– Astenia fizică şi psihică, anxietatea, deprimarea, impotenţa sexuală, nu au importanţă diagnostică, dacă sunt apreciate izolat, ci numai în asociere cu glicozuria şi hiperglicemia à jeun.

– În formele de diabet non-insulinodependent (tip II) boala se manifestă printr-o infecţie cutanată rebelă la tratament, tulburări de vedere, tulburări neurologice (polinevrite), sau modificări degenerative vasculare

• Paraclinic:– Glicemia peste 140mg/dl– Ingestia de glucoză:

• 2 h peste 200 mg/dl• o singură valoare peste 200 mg/dl peste 2 ore de la ingestie

Fiziologia insulinei – hormon anabolizant

• Transportul transmembranar al glucozei și altor amino acizi• Sinteza de glicogen la nivel hepatic sau scheletal• Conversia glucozei în TG• Sinteza acizilor nucleici• Sinteza proteicăReceptori pentru insulină:• adipocite, fibroblaste, fibra miocardică și fibra musculară

striată, hepatocite, placentă, cel B pancreatice, monocite sangine

Diabetul zaharat tip I

• Susceptibilitatea genetică – crs 6 (HLA D) – AI spontană – alterarea celulelor B

• Activarea AI faţă de celulele B (Ac și LT)• Factori externi:– Virusuri (rujeolei, rubeolei, mononucleoza

infecţioasă, Coxackie)– Toxine (nitriţi)

Diabetul zaharat tip II• Perturbări ale secreţiei de insulină la nivelul celulelor B– Nivel seric relativ normal al insulinei, dar fără răspuns

pulsatil și eficient la Hglicemii• Insulino rezistenţă – intoleranţă la glucoză (glucoza nu este

transportată în celulă):• Scăderea numerică a rec de insulină• Scăderea sintezei/translocării unităţii proteice de

transport a insulinei la membrana celulară• Lipsa translocaţiei unităţii de transport a insulinei în

adipocite și ţesutul muscular• În ficat crește producţia de glucoză – agravează

Hglicemia

Morfologia pancreasului cu DZ• Celulele β:

– reducere în dimensiune, vacuolizarea citoplasmatică şi degranularea– ultrastructural - lipsa granulelor secretorii caracteristice, restrângerea

agaratului Golgi şi a ergastoplasmei• DZ non-insulinodependent la nivelul insulelor pancreatice se găsesc

acumulări de amiloid şi colagen:– Depunerea de amiloid, material congofil şi birefringent duce către

atrofia şi dispariţia insulelor pancreatice - amylil– Fibroza insulelor este asociată cu fibroza pancreasului exocrin, fiind

mai des întâlnită la diabeticii vârstnici• DZ insulino dependent se pot găsi infiltrate inflamatorii limfoplasmocitare

la nivelul insulelor pancreatice (insulită), uneori cu extindere periinsular, sugerând o posibilă patogenie autoimună a acestui tip de diabet.

• La făt şi noul-născut din mamă diabetică sau constatat modificări la nivelul pancreasului endocrin din al doilea trimestru de sarcină, cu hipertrofia insulelor Langerhans, hiperplazia celulelor β. Modificările sunt reversibile după naştere.

Complicaţiile DZ

• Susceptibilitatea la infecţii, inclusiv tuberculoza, pneumonia, pielonefrita şi candidoza cutaneo-mucoasă.

• Neuropatia periferică manifestată prin tulburări senzitive, impotenţă, hipotensiune posturală, constipaţii

• Tulburări vasculare de tipul micro şi macroangiopatiei diabetice

Macroangiopatia diabetică• Legată clinic şi patogenic de ateroscleroza vaselor mari - cantitativ şi

nu calitativ, diferenţele fiind legate de frecvenţa, extinderea şi precocitatea instalării leziunolor aterosclerotice la pacienţii cu diabet

• Cardiopatia ischemică reprezintă consecinţa directă a aterosclerozei coronariene, infarctul miocardic fiind de 2-3 ori mai frecvent la diabetici decât la nediabetici.

• Macroangiopatia diabetică este cel mai frecvent localizată la nivelul membrelor inferioare şi se asociază cu coronaropatia în 55% din cazuri.

• Ultimul stadiu de evoluţie a arteriopatiei diabetice periferice este gangrenă care survine la 25% din cazuri.

• Manifestările cerebrale ale macroangiopatiei diabetice sunt prezente începând cu decada a 4a- a 5a, frecvenţa accidentelor vasculare la diabetici fiind de 10%, iar mortalitatea mult mai mare. Ca localizare predomină afectarea ramurilor arterelor cerebrale posterioare.

Microangiopatia diabetică - Ocular

• Retinopatia diabetică evoluează după Kohner în 5 stadii şi prezintă două aspecte morfologice:– Retinopatia neproliferativă

• hemoragii intraretiniene și periretiniene• exudat retinian• microanevrisme sacciforme• dilatări venoase• îngroșarea capilarelor retiniene

– Retinopatia proliferativă (neovascularizaţie şi fibroză) – orbire (maculă)• hemoragii vitros prin ruperea capilarelor nou formate• dezlipire de retină

Microangiopatia diabetică - Renal

• Se consideră că jumătate din diabeticii de tip I, a căror supravieţuire depăşeşte 10 ani de la debutul bolii, vor prezenta proteinurie şi dacă supraviaţuirea va fi mai mare de 10 ani ajung la insufucienţă renală cronică.

• Microscopic: glomeruloscleroza diabetică– îngroşare difuză a membranei bazale glomerulare cu prezenţa unor

depozite nodulare la periferia glomerulilor cu diametrul de 20-200μ (sdr.Kimmelstiel-Wilson)

– în final apare hialinizarea (sclezozarea) în totalitate a glomerulului renal cu scoaterea acestuia din funcţie

– îngroșarea peretelui arterial atât la nivelul arteriolelor aferente cât și eferente similar cu cele din HTA – hialinoscleroză

– îngroşarea membranei bazale tubulare• Modificările tipice de glomeruloscleroză apar şi în rinichii de la subiecţii

normali transplantaţi diabeticilor, timpul necesar instalării lor fiind de 2-4 ani

Neuropatia diabetică• Sistemul nervos periferic – membre inferioare –

afectarea funcţiei motorii/senzitive• Neuropatie autonomă – tulburări intestinale/vezicale,

impotenţă sexuală• Mononeuropatie diabetică – mers stepat, paralizie nervi

cranieni• Mecanism:

– Afectarea vaselor din teaca nervilor – microangiopatie – tulburări de troficitate

– Hglicemia – cel Schwann – glucoza+ sorbitol – crește osmolaritatea celulei

Tumorile pancreasului endocrin

• rare, funcţionale sau non-funcţionale• nodulară unică/multiplă, dimensiuni mm – 500-700 g• tumorile insulare sunt considerate benigne dacă sunt bine circumscrise, sau încapsulate

și mai ales dacă nu prezintă metastaze • Tumorile fără metastaze, dar cu caracter infiltrativ, mitoze frecvente și invazii vasculare

sunt considerate a fi leziuni de graniţă• Cele mai frecvente metastaze: ganglionilor locoregionali/ficatului. • Se admite în prezent că în pancreas componenta endocrină este nu numai sub formă de

insule ci și sub forma unor celule dispersate la nivelul canalelor excretorii. Pe seama acestor celule se pot forma insule endocrine.

• În pancreatita cronică apare o marcată hiperplazie a celulelor insulare, consecutiv atrofiei pancreasului exocrin. Aceste modificări alături de neoformarea insulelor din conductele pancreatice se reflectă printr-o hiperplazie cu caracter pseudotumoral.

Insulinomul

• Derivă din celulele β pancreatice și este cea mai frecventă tumoră a pancreasului endocrin

• Poate fi unică/multiplă, când este funcţional activă, secretă insulină, determinând hiperinsulinism cu hipoglicemie.

• Vârsta medie - 30-60 de ani, dar insulinoame se pot întâlni și la copii.

• Frecvenţa este egală pe ambele sexe.• Simptomele sunt nespecifice, difuze și constau în: astenie, care

treptat ajunge la torpoare, transpiraţii profuze, în special în a doua parte a nopţii.

• Accidentele sunt date de manifestările neurologice, deoarece celulele nervoase au rezerve glicogenice minime și de aceea se admite că singura lor sursă de energie este glucoza.

Gastrinomul• Reprezintă tumora asociată cu secreţie de gastrină,

determinând hiperaciditate gastrică și ulcer peptic localizat la nivel gastric sau duodenal (sdr Zollinger-Ellison).

• În mod normal secreţia de gastrină lipsește la adult, ea este produsă în mod fiziologic doar în pancreasul fetal și dispare la naștere.

• 60-70% din gastrinoame sunt maligne, 30% sunt benigne, iar la 5-10% din pacienţi se găsesc în cadrul sdr MEN I.

• Din punct de vedere morfologic seamănă cu insulinoamele, de multe ori existând probleme în încadrarea tumorală; tumori argirofile

• Când tumorile sunt nerezecabile se poate practica gastrectomia totală pentru a înlătura organul ţintă.

Alte tumori endocrine• Glucagonomul este tumora pancreatică insulară care conţine

celule bogate în granule secretorii α. Apare mai frecvent la femei în perioada post menopauzală și în 2/3 din cazuri este malignă. Până în prezent nu au fost descrise cazuri prezente la copii. Din punct de vedere clinic se caracterizează prin diabet zaharat, leziuni necrotizante cutanate, stomatite și anemii. Evoluţia clinică a majorităţii bolnavilor netrataţi este caracterizată prin scădere progresivă în greutate, stare de prostraţie și moarte.

• Somatostatinomul derivă din celulele δ și se manifestă clinic prin hipoclorhidrie.

• VIP-omul generează sindromul cunoscut sub numele de „holera pancreatică” sau sdr Verner-Morrison cu diaree apoasă, hipokaliemie, aclorhidrie. Tulburările severe ale echilibrului hidroelectrolitic pot fi fatale. Peste 90% din aceste tumori sunt clasificate drept maligne.

Alte tumori endocrine• Carcinoamele insulare non-funcţionale de multe ori

simulează adenocarcinoamele, clinic prezentându-se cu icter obstructiv, metastaze hepatice și masă tumorală intraabdominală. Morfologic se prezintă sub forma unor tumori cu dispoziţie glandulară, peste 60% din ele fiind maligne.

• Nesidioblastoamele sunt găsite de obicei la nou-născuţi care prezintă o hipoglicemie necontrolabilă. Celule similare ca morfologie cu cele insulare sunt găsite sub forma unor noduli în vecinătatea ductelor pancreatice. Ca terapie se recurge la pancreatectomie subtotală