PATOGENIA FEBREI

I.DEFINIŢIE. HOMEOSTAZIA TERMICĂ LA OM.

Febra reprezintă o creştere a temperaturii corporale deasupra variaţiei circadiene normale.

Infecţiile se asociază în mod obişnuit cu febră, dar şi cauze neinfecţioase ca bolile inflamatorii,

neoplazice sau mediate imunologic pot avea febra drept principală manifestare. Hipotalamusul

este considerat a fi centrul termoreglării, menţinând temperatura internă în jurul valorii de 37°C

(98,6° F-Wünderlich, 1871), în ciuda variaţiilor de temperatură din mediul extern, prin

capacitatea sa de a echilibra pierderile de căldură din periferie cu producerea de căldură la nivel

tisular, mai ales ficat şi muşchi. Pe durata febrei, echilibrul este deplasat în sensul creşterii

temperaturii interne.

Temperatura orală normală maximă la 6 a.m. este 37,2°C şi temperatura orală normală

maximă la 4 p.m. este 37,7°C, definind 99% din indivizii normali(1). Folosind aceste criterii, o

temperatură măsurată dimineaţa, mai mare de 37,2°C sau o temperatură măsurată după-amiaza

mai mare de 37,7°C pot fi definite ca febră. Temperaturile rectale sunt în general mai mari cu

0,6°C. Temperaturile de la nivelul esofagului sunt apropiate de temperatura corporală internă.

Ritmul circadian al temperaturii este asociat cu variaţii caracteristice de 0,5°C, dar uneori pot

ajunge la 1°C între valoarea minimă de dimineaţă şi cea maximă de după-amiază. Modificări

fiziologice cum ar fi statusul postprandial, ciclul menstrual, sarcina, factorii endocrini şi vârsta,

pot influenţa temperatura de bază .

Homeostazia termică la om se realizează prin menţinerea în permanenţă a unui echilibru

între termogeneză şi termoliză. Prin creşterea activităţii metabolice este amplificată termogeneza,

în timp ce termoliza se produce pe baza legilor fizice de schimb caloric: radiaţia (40%),

convecţia şi conductibilitatea (30%) şi evaporarea (30%). Bilanţul termogeneză-termoliză poate

fi exprimat astfel :

M-(E+R+C)=0

în care : M-căldura metabolică; E-evaporarea; C-convenţia; R-radiaţia.

II. FIZIOPATOLOGIA FEBREI

Pirogenii

Febra reprezintă creşterea temperaturii corpului ca urmare a ruperii raportului

termogeneza-termoliză, în favoarea termogenezei, prin acţiunea unor stimuli numiţi pirogeni.

Aceştia pot fi exogeni sau endogeni.

Pirogenii exogeni provin din exteriorul organismului şi majoritatea lor sunt produse

microbiene, toxine sau chiar microbii înşişi. Cel mai bine studiat pirogen exogen este

lipopolizaharidul produs de bacteriile gram-negative şi cunoscut sub denumirea de endotoxină.

Endotoxinele sunt molecule mari (>300 000Da), care, în doză de 2-3 ng/kgc, produc febră şi

simptome sistemice la voluntari(2). Alt grup de pirogeni exogeni sunt exotoxinele produse de

bacteriile gram negative cum ar fi: enterotoxinele eliberate de Staphylococcus aureus, toxinele

eritrogene ale streptococilor de grup A şi toxina sindromului şocului toxic asociată cu tulpini de

S. aureus izolate de la pacienţi cu acest sindrom. Exotoxinele descrise sunt polipeptide cu

greutatea moleculară intre 20 000- 30 000 Da care induc febra când sunt injectate intravenos la

animalele de laborator, în doze < 1 ng/kgc.

Pirogenii endogeni sunt polipeptide produse de diferite celule ale organismului, în special

monocite/macrofage. Ele iniţiază febra prin capacitatea lor de a acţiona la nivel hipotalamic,

declanşând o cascadă de modificări în metabolismul acidului arahidonic, neurotransmiţătorilor şi

ionilor de la acest nivel, ceea ce duce la o creştere a pragului de termoreglare.

Prima descriere a pirogenilor endogeni umani a evidenţiat două polipeptide cu greutăţi

moleculare de 14 000-15 000Da şi puncte izoelectrice de 6,8 si 5,1. Acestea au fost denumite IL-

1β, respective IL-1α. Cele două fracţiuni 1L-1 obtinuţe prin recombinare genică cărora li s-a

stabilit intreaga secvenţă aminoacidică, produc la animalele de laborator o curbă febrilă

caracteristică pentru pirogenii endogeni. La iepuri, doze de 50-100 ng/kg induc o creştere a

temperaturii cu 0,5-0,8° C în 50 de minute(3).

Tabel I.Proprietăţi biologice ale IL-1 , TNF si IL-6 (4).

Proprietăţi biologice IL-1 TNF IL-6

Pirogene endogene

Proteine de fază acută hepatice

Scăderea sintezei de albumină

Proliferarea fibroblaştilor

Activarea limfocitelor B

Activarea limfocitelor T

Stimularea plasmocitelor

Stimularea hemotopoiezei

Rezistenţa nespecifică la infecţii

Radioprotecţie

Activarea celulelor endoteliale

Stimularea celulelor sinoviale

Resorbţia osoasă

Inducerea producerii de IL-1si TNF

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

-

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

-

-

-

-

Inducerea producerii de IL-6 + + -

Tabelul II.Organisme şi substanţe activatoare ale citokinelor pirogene(4)

Virusuri(influenza, citomegalic)

Bacterii (Staphyilococcus epidermidis, Borrelia burgdorferi)

Peptidoglicani (din pereţii celulari ai bacteriilor)

Peptide muramil (produşi de degradare a peptidoglicanilor)

Endotoxine (A,B,C,D ale Staphylococcus aureus )

Toxine eritrogene ( ale streptococilor de grup A)

Polizaharide capsulare (de la Cryptococcus neoformans)

Spori (Candida albicans)

Tuberculina (la indivizi sensibilizaţi)

Complexe antigen-anticorp (necesită activarea complementului)

Fracţii ale complementului (C5a, C3a)

Alte citokine (IL-2, IFN-γ)

Steroizi pirogeni (etiocolanolon, săruri biliare)

Medicamente (penicilina, bleomicina)

Citokine pirogene (IL-1, TNF)

Alte molecule obţinute prin recombinare genică şi care produc febră la animale sau voluntari sunt: TNF-α (factorul necrozei tumorale ), TNF-β (limfotoxina), IL-6 şi IFN-α. Împreună cu IL-1β si IL-1α, formează grupul citokinelor pirogene.

Mecanism fiziopatologic

Aşa cum am menţionat, febra apare prin creşterea temperaturii de referinţă a centrului

nervos hipotalamic. Deplasările echilibrului termostatic al hipotalamusului la un nivel superior

celui fiziologic (37°C) apare ca urmare a restructurării sale funcţionale, consecutive acţiunii

pirogenilor endogeni (5).

Centrul termoreglării menţine temperatura normală prin două tipuri de semnale primite

de neuronii săi: unul de la nervii periferici care reprezintă receptorii de rece sau cald şi celălalt de

la temperatura sângelui care irigă zona. În plus există grupuri neuronale în hipotalamusul

anterior care sunt irigate de o reţea vasculară foarte permeabilă, cu o funcţie redusă de barieră

hemotoencefalică, numită organum vasculosum laminae terminalis(OVLT). La nivelul celulelor

endoteliale ale acestei structuri există receptori pentru IL-1 si TNF. Cuplarea acestor citokine la

receptori induce eliberarea unor metaboliţi ai acidului arahidonic, în special PG E2 care difuzează

apoi în regiunea hipotalamică anterioară-preoptică şi duce la creşterea pragului de termoreglare,

prin intermediul AMPc, ca mesager secund.

Având astfel o “valoare de termostat” mai ridicată, centrul termoreglării trimite comenzi

către vasele sanguine periferice pe cale simpatică, iniţiind vasoconstricţia, respectiv conservarea

căldurii şi de asemenea trimite semnale către cortex, declanşând atitudini comportamentale cum

ar fi căutarea unui mediu cald, haine groase sau anumite posturi. Şuntarea circulaţiei sanguine

periferice, împreună cu modificările comportamentale duc de obicei la o creştere a temperaturii

corporale cu 2-3° (prin conservare). Dacă pragul de termoreglare este şi mai ridicat, se

declanşează tremorul (producere de căldură). Cele două procese continuă până când temperatura

sângelui care irigă neuronii din hipotalamusul anterior ajunge la “noua valoare de reglaj”. Din

acest moment, hipotalamusul menţine noua temperatură febrilă.

Evoluţia reacţiei febrile

Derularea tuturor acestor evenimente face ca reacţia febrilă să prezinte 4 etape:

Perioada de latenţă.

Influenţată profund de reactivitatea organismului, această etapă presupune acţiunea

pirogenilor exogeni asupra celulelor secretante de pirogeni endogeni şi acţiunea pirogenilor

endogeni asupra hipotalamusului, cu ridicarea nivelului de reglare.

Perioada de creştere a temperaturii- stadium incremente

Această etapă se caracterizează printr-un dezechilibru temporar dintre termogeneză şi

termoliză,cu intensificarea mecanismelor termogenetice asemănătoare celor adaptării fiziologice

la frig. Deoarece temperatura sângelui care irigă centrul hipotalamic este mai mică decât a

acestuia, răspunsul este de a acţiona în sensul creşterii temperaturii corpului. Persoana are

senzaţia de frig. Sunt declanşate mecanismele termogenetice ( contracţii musculare sub forma de

frison) şi cele de conservare a căldurii (piloerecţie, vasoconstricţie cutanată). Frisonul continuă

până când temperatura organismului atinge valoarea noului punct de reglare.

Perioada de stare – stadium fastigium

Este perioada care durează atât timp cât acţionează factorul declanşant. Noul punct

homeotermic este stabilizat, cu restabilirea echilibrului dintre termogeneză şi termoliză, dar cu

posibilităţi limitate de termoreglare.

Perioada de scădere a temperaturii – stadium decremente

Se caracterizează printr-un nou dezechilibru, dar în favoarea termolizei. Este o situaţie

similară cu cea în care centrul termic ar fi irigat de sânge cu o temperatură excesiv de înaltă: sunt

excitaţi neuronii sensibili la cald, cu declanşarea mecanismelor de termoliză ,de creştere a

secreţiei sudorale şi vasodilataţie.

Scăderea temperaturii se poate realiza în două moduri:

in lisis : progresiv şi într-un ritm lent;

in crisis : brusc şi într-un ritm rapid ,cu vasodilataţie cutanată intensă, transpiraţie în flux

abundent; secreţia sudorală este bogată în electroliţi, deoarece fluxul sudoral intens împiedică

reabsorbţia Na+ şi Cl- la nivelul canalelor glandulare excretorii. Aceasta poate favoriza

dezechibrul hidroelectrolitic.

III.SEMNIFICAŢIA BIOLOGICĂ A REACŢIEI FEBRILE

S-a constat că, în anumite limite de temperatură şi la un organism normal, reacţia febrilă

arată o capacitate reactivă superioară a organismului. Ea este considerată un indicator al stării de

sănătate. Terapia prin febră a fost folosită în trecut pentru ameliorarea simptomelor sifilisului

terţiar ( pentru care s-a acordat premiul Nobel) şi din artritele cronice. Studii efectuate pe

pacienţi cu diverse neoplasme la care s-a aplicat terapia prin hipertermie controlată au arătat că

temperaturi de aproximativ 42º C pot fi tolerate timp de 4 ore fără afectări organice

ireversibile .Factorii ce acţionează asupra organismului, consideraţi factori etiologici ai febrei, au

efecte mult mai grave la persoane cu reactivitate alterată, care nu pot dezvolta o reacţie

febrilă( persoane cu neoplasm, caşexie, alcoolici, imunodeprimaţi congenital sau dobândit).

Efectele benefice ale febrei sunt:

- intensificarea reacţiei inflamatorii: stimularea mielopoiezei şi a funcţiilor leucocitelor

( chemotactismul, fagocitoza şi capacitatea bacteriană);

- intensificarea răspunsului imun specific : creşte activitatea Ly T-helper, sinteză de IFN ,

proliferarea Ly B şi sinteza de Ac;

- fragilizarea membranei virusurilor, scăderea proliferării virale şi bacteriene:

rhinovirusurile, răspunzătoare de cele mai multe infecţii ale tractului respirator, îşi opresc

proliferarea la 37,5º C, iar pneumococii de tip III au o sensibilitate particulară la temperaturi

mari, la 41 ºC cresc foarte lent şi se pot autoliza (inhibarea febrei la iepurii infectaţi cu

pneumococi de tip III creşte rata mortalitaţii);

- interferenţa indirectă a multiplicării bacteriilor( în febră, nivelul Fe seric scade,

cantitatea de feritină creşte, microbii find astfel privaţi de un element important pentru

dezvoltare).

Cu toate acestea, există numeroase “ costuri” ale gazdei, în afara disconfortului.

Efectele adverse ale febrei sunt:

-scădere ponderală prin hipercatabolism şi anorexie;

-creşterea debitului cardiac şi tahicardie ( + 1º C determină o creştere a frecvenţei

cardiace cu 15 bătăi/min), ca şi mecanisme adaptative din partea miocardului. Acestea necesită

creşterea consumului cardiac de O2 , deci devine nociv la persoanele cu afecţiuni cardiace

preexistente la care febra poate fi un adjuvant pentru decompensare.

Lipsa acestui paralelism între creşterea temperaturii şi frecvenţa cardiacă (disociaţia

sfigmotermică) poate da indicaţii asupra etiologiei reacţiei febrile: o tahicardie mai mare decât

cea anticipată după intensitatea febrei se întâlneşte în embolia pulmonară ,pe când asocierea

febrei cu bradicardia este relativ specifică pentru febra tifoidă.

Reacţia febrilă se poate însoţi de aritmii datorită acţiunii directe a unor toxine asupra

miocardului sau prin degenerescenţa sa în febra de lungă durată.

-scăderea hematozei, ceea ce determină dispnee cu tahipnee. Hipoxia este un factor ce

limitează metabolismul general;

-scăderea secreţiilor digestive, respectiv scăderea capacităţii motorii şi de absorbţie a

tubului digestiv;

-creşterea ratei metabolice a consumului de O2 (+1ºC determină o creştere a consumului

de O2 de 13%);

-scăderea funcţiei detoxifiante a ficatului şi rinichiului, ceea ce favorizează acidoza

metabolică;

-modificarea activităţii cerebrale, atât prin prezenţa edemului cerebral datorită

vasodilataţiei, cât şi datorită hipoxiei cerebrale. Aceasta explică cefaleea. Poate exista o

progresie de la iritabilitate la delir şi la obnubilare francă manifestă ,mai ales la cei foarte tineri,

la bătrâni şi la pacienţii cu demenţă , insuficienţă hepatică sau insuficienţă renală cronică.

Copilul mic prezintă un risc crescut de a face crize convulsive în cursul febrei, mai ales

dacă există un istoric de astfel de atacuri (ar putea fi implicată şi predispoziţia genetică). De

asemenea, un singur episod de febră ( 37,8(C în primul trimestru al sarcinii dublează riscul de

apariţie a defectelor de tub neural la fetus(7).

-imunosupresie în cazul temperaturilor foarte mari(5).

Studiile metabolice din infecţiile experimentale sugerează însă că menţinerea

normotermiei este mai benefică pentru organism, comparativ cu hipertermia sau hipotermia.

IV. TERAPIA ANTIPIRETICĂ

Prima decizie ce trebuie luată când hotărâm începerea unei terapii antipiretice este aceea

de a stabili dacă o temperatură ridicată este febră sau hipertermie.

Hipertermia reprezintă o creştere a temperaturii corporale centrale fără însă o ridicare a

valorii de reglare hipotalamică şi se datorează disipării inadecvate de căldură, fie ca urmare a

expunerii la condiţii de mediu extern, fie ca reacţii rare la droguri.

Hipertermia malignă constituie o anomalie moştenită a reticulului sarcoplasmic din

muşchiul scheletic, care duce la o creştere rapidă a calciului intracelular ca răspuns la halotan,

alte anestezice inhalatorii sau succinilcolină. Febra, metabolismul muscular crescut, rigiditatea,

rabdomioliza, acidoza şi instabilitatea cardiovasculară apar rapid. Terapia de urgenţă constă în

întreruperea anesteziei şi administrarea de dantrolen sodic.

Sindromul neuroleptic malign poate apărea la administrarea de fenotiazine, cum ar fi

haloperidolul şi se caracterizează prin rigiditate musculară, disfuncţie autonomă şi hipertermie.

Această tulburare pare să se datoreze inhibiţiei receptorilor centrali dopaminergici din

hipotalamus, ducând la creşterea producerii de căldură şi scăderea disipării calorice.

O temperatură corporală internă crescută la un pacient cu risc mare de hipertermie

(expunere în mediu toxic, droguri anticolinergice sau neuroleptice, antidepresive triciclice,

succinilcolină, halotan) cu semne clinice adecvate (tegumente uscate, halucinaţii, delir, dilataţie

pupilară, rigiditate musculară, creşteri ale creatinfosfokinazei) este caracteristică pentru

hipertermie.

Încercarea de a coborî pragul de reglare deja normal al hipotalamusului are o eficienţă

mică. Răcirea fizică prin udare, frecţii, pături umede şi reci şi chiar băi de gheaţă trebuie realizate

imediat, împreună cu administrarea de agenţi farmacologici adecvaţi (dantrolen în cazul

hipertermiei maligne sau a sindromului neuroleptic malign sau fizostigmina pentru supradozele

de antidepresive triciclice).

În hiperpirexie (febra 41C), antipireticele sunt clar indicate, răcirea fizică odată cu

coborârea pragului de reglaj hipotalamic prin antipiretice grăbind procesul. Antipireticele

suprimă de asemenea şi simptomele constituţionale care însoţesc febra (mialgii, tremurături,

cefalee). Cu toate acestea, în cazul febrei mici sau moderate există puţine date care să arate că

este daunătoare sau că terapia antipiretică este benefică. Excepţiile includ situaţiile descrise

anterior, ale copiilor cu crize convulsive, femeile gravide şi pacienţilor cu funcţie cardiacă,

pulmonară sau cerebrală alterată.

Prescripţiile antipiretice “de rutină” pot masca informaţii clinice importante date de

variaţia crescătoare şi descrescătoare a curbei febrile. În plus, antiinflamatoriile nesteroidiene şi

glucocorticoizii pot masca un caracter inflamator al unei infecţii localizate, împiedicând

detectarea ei şi chiar provocând diseminarea. De asemenea pot da reacţii adverse. Aspirina

trebuie evitată la copiii cu infecţii virale datorită posibilităţii apariţiei sindromului Reye, care se

realizează în asociere cu gripa, varicela şi uneori cu infecţiile enterovirale.

Nivelul de acţiune a antipireticelor vizează inducerea sintezei de PG E2 de către

citokinele pirogene şi anume inhibarea ciclooxigenazei. Astfel acţionează antiinflamatoriile

nesteroidiene.

Acetaminofenul este un inhibitor de ciclooxigenază slab la nivelul ţesuturilor periferice şi

din această cauză nu are acţiune antiinflamatorie, la nivelul SNC însă fiind oxidat şi convertit

într-un inhibitor activ de ciclooxigenază, explică astfel efectul antipiretic.

Ibuprofenul pare a fi sigur pentru copii, realizând o reducere mai mare a temperaturii şi

având o durată de acţiune mai lungă decât acetaminofenul, la doze similare. Ibuprofenul nu

prezintă riscul de a produce sindromul Reye, dar riscul unei infecţii bacteriene rămâne. Alte

antiinflamatorii nesteroidiene, în special indometacinul şi naproxenul, sunt de asemenea

antipiretice utile.

Glucocorticoizii sunt antipiretice puternice. Ele inhibă sinteza de PG E2 prin inhibarea

fosfolipazei A2 şi blochează transcripţia ARNm pentru IL-1 si TNF, cât şi translaţia acestor

citokine. Efectele imunosupresive şi antifagocitice puternice ale glucocorticoizilor limitează

utilizarea acestora ca antipiretice în stările febrile în care inflamaţia este principalul factor

patogenic – cum ar fi meningita bacteriană, pericardita tuberculoasă sau vasculitele.

Medicamentele care acţionează ca şi vasoconstrictoare (fenotiazinele, de exemplu) pot fi

de asemenea folosite ca antipiretice şi ca miorelaxante. Totuşi nu se constituie ca şi antipiretice

adevărate, întrucât ele pot scădea temperatura corporală independent de controlul hipotalamic.

II.ALGORITMUL DE DIAGNOSTIC AL SINDROMULUI FEBRIL PRELUNGIT

Căutarea cauzei determinante a sindromului febril prelungit necesită o “minte deschisă”

şi o abordare atent organizată din partea clinicianului. De vreme ce majoritatea pacienţilor cu un

diagnostic provizoriu de SFP nu au o cauză evidentă, Dinarello şi Wolff propun in “Principles

and Practice of Infectious Diseases” un algoritm de diagnostic cuprinzând anumite teste clinice şi

de laborator ce pot fi considerate “de rutină” la aceşti pacienţi: observarea curbei febrile, aspecte

anamnestice, examen fizic, teste de laborator, proceduri non-invazive şi manevre invazive.

Această schemă este abordată în continuare.

Tipuri de curbe febrile

Este important de stabilit în primul rând dacă pacienţii cu diagnostic prezumtiv de SFP au

într-adevăr febră mai degrabă decât un ritm termic circadian exagerat. Trebuie măsurată astfel

temperatura la 6 a.m. şi 6 p.m.. În absenţa unor simptome de însoţire cum ar fi transpiraţiile,

frisoanele, pulsul accelerat şi fără modificări ale testelor de laborator, examenelor imagistice sau

la examenul fizic, aceşti pacienţi pot fi consideraţi normali.

O altă problemă o constituie utilizarea largă a antipireticelor, glucocorticoizilor şi

antibioticelor care pot modifica tipul febrei, astfel încât febra “clasica” să nu fie observată.

Cu toate acestea, unele tipuri sunt clinic utile. În timp ce variaţia circadiană a

temperaturii este păstrată şi accentuată în cele mai multe stări febrile, o inversare a acestei

variaţii poate fi observată în febra tifoidă şi în tuberculoza diseminată. Disocierea temperatură-

puls (bradicardie relativă) este întâlnită în febra tifoidă, ca şi în bruceloză, leptospiroză, unele

stări febrile medicamentoase şi unele stări febrile provocate. Bradicardia în prezenţa febrei poate

semnifica de asemenea tulburări de conducere cardiacă, ca în cazul reumatismului articular acut,

bolii Lyme, miocarditei virale sau abceselor inelare valvulare ce pot complica endocardita

bacteriană.

S-au descris mai multe tipuri de curbe febrile:

- Febra continuă (sau în platou) se exprimă prin oscilaţii mici, cu diferenţe de sub un

grad între două determinări, astfel încât aspectul curbei termice este aproape continuu sau în

platou; de exemplu în infecţiile tifo-paratifice în perioada de stare, TBC, hemopatiile maligne,

pneumonia pneumococică.

- Febra remitentă se manifestă prin variaţii mari între două determinări, dar fără revenire

la normal a temperaturii (la o determinare poate avea 39.5C, iar la cealaltă 37.5C);de exemplu

în septicemii, infecţii urinare, infecţii biliare, supuraţii profunde.

- Febra hectică se caracterizează prin oscilaţii mari între două determinări şi chiar cu

revenire la valoarea normală a temperaturii (la o determinare poate avea 38.5C, iar la cealaltă

determinare 36.7C); de exemplu în septicemii, forme evolutive de TBC.

- Febra intermitentă se manifestă prin alternarea unor perioade febrile cu perioade fără

febră într-o secvenţă precisă sau fără ritm precis; exemplu cu respectarea ritmului: malaria, unde

febra poate apare la două-trei zile în funcţie de tipul de Plasmodium implicat; fără respectarea

unui ritm precis: infecţii piogene, boala Hodgkin etc..

- Cu aspect ondulant – curba termică poate fi ascendentă, atinge un apogeu şi apoi

descreşte treptat ( bruceloză).

- Febra difazică ( virală) – două episoade febrile separate prin remisiune afebrilă :

viroze eruptive, leptospiroză, poliomelită.

- Febra de tip invers – valorile febrei sunt mai crescute dimineaţa şi mai scăzute seara

(invers faţă de situaţiile obişnuite); de exemplu în anumite forme de tuberculoză.

- Febra neregulată se manifestă cu oscilaţii nesistematizate (supuraţii pulmonare,

angiocolecistite).

Actualmente însă se consideră că observarea şi descrierea curbei febrile este prea puţin

sau deloc importantă în diagnosticul febrei prelungite. Cu două excepţii notabile: malaria şi

neutropenia ciclică. Paroxismele febrile bine sincronizate din malarie pot fi folosite pentru

susţinerea acestui diagnostic, deşi evidenţierea parazitului în sânge este necesară confirmării.

Pacienţii cu malarie terţiara (febră o dată la trei zile) sau quartică (febră la patru zile) pot avea

temperatura normală între ascensiunile febrile, iar majoritatea infecţiilor de novo necesită una-

două săptămâni până la sincronizarea paroxismelor.

În ceea ce priveşte neutropenia ciclică, foarte semnificativ pentru diagnostic este ciclul de

21 de zile al febrei. S-a observat concordanţa accesului febril cu o scădere marcată a numărului

de neutrofile în sânge la fiecare 21 de zile. Se asociază frecvent la aceşti pacienţi ulcere al

mucoaselor.

Aspecte anamnestice

Cheia spre diagnosticul anumitor boli febrile poate fi obţinută stând de vorbă cu

pacientul. De vreme ce pacienţii cu SFP au de obicei o manifestare atipică a bolii lor, multe

simptome sunt prezente doar tranzitoriu, iar pacienţii nu şi le amintesc la o chestionare de rutină.

De aceea, anamneza meticuloasă şi repetată este foarte importantă.

Atenţie extremă trebuie acordată cronologiei simptomelor şi oricăror droguri asociate,

incluzând medicamente ce au putut fi administrate fără prescripţia medicului, sau tratamente cum

ar fi procedurile chirurgicale sau stomatologice. Este necesară evaluarea exactă a oricărui

material protetic sau implant.

O anamneză ocupaţională atentă trebuie să includă expunerea la animale, gaze toxice,

agenţi infectioşi potenţiali, posibili antigeni sau contact cu alţi indivizi febrili infectaţi acasă, la

locul de muncă sau la şcoală.

Un istoric al zonelor geografice în care pacientul a locuit şi un istoric al călătoriilor

trebuie să includă şi serviciul militar sau deplasările.

Trebuie determinate obiceiuri neobişnuite, particularităţi ale dietei (carne crudă sau “în

sânge”, peşte crud, lapte nepasteurizat sau brânză) sau contactul cu animalele de casă. Practicile

şi orientările sexuale, inclusiv precauţiile utilizate sau omise, trebuie stabilite. Atenţia trebuie

îndreptată spre utilizarea de tutun, marijuana, droguri intravenoase, alcool.

Un istoric familial atent trebuie să cuprindă date despre membri ai familiei care au

contactat tuberculoza, alte boli febrile sau infecţioase, artrita sau boli de colagen sau

simptomatologie familială neobişnuită cum ar fi surditatea, urticaria,febra, poliserozitele, dureri

osoase sau anemie.

Examenul obiectiv

Nu există substitut pentru un examen fizic complet în evaluarea unui pacient cu SFP. Mai

mult, aceşti pacienţi necesită examene fizice repetate pe timpul investigării bolii lor. Asemenea

pacienţi pot dobândi leziuni ale pielii, modificări ale fundului de ochi, organomegalie sau pot

dezvolta tumori pe parcursul evoluţiei afecţiunii lor. Există cateva regiuni care necesită în mod

special un examen zilnic: examenul tegumentelor şi mucoaselor, al ochilor, al unghiilor, palparea

ganglionilor limfatici şi a abdomenului, ascultaţia cordului.

Erupţiile din boala lui Still sunt tranzitorii de obicei şi dispar repede, iar în cadrul

vasculitelor simetrice pot apărea tardiv şi la un număr mic de pacienţi. Zonele atipice, de

exemplu subscrotală şi submamară, trebuie inspectate pentru un control complet al pielii.

Examenul regulat al ganglionilor limfatici periferici este necesar. Foarte multe boli

febrile cu manifestări ganglionare pot implica un singur ganglion. Se pot manifesta atipic astfel:

boala Hodgkin, toxoplasmoza, mononucleoza infecţioasă. Ganglionii din regiunea capului şi a

gâtului, la nivelul axilei sau din regiunea inghinală pot fi implicaţi în procese neoplazice şi

infecţioase din teritoriile aferente.

Importanţa unui examen ocular complet nu poate fi contestată la pacienţii cu SFP.

Deoarece multe SFP se manifestă fără o localizare aparentă a simptomelor şi pentru că ochiul

este implicat în boli sistemice, un examen ocular corect este indicat, chiar şi fără simptome

oftalmologice. Proptoza prin afectare orbitară poate fi evidenţiată în limfomul orbitar,

granulomatoze retroorbitare, boala Wegener, neurofibromatoze, metastaze orbitare.

Keratitele în bandă pot fi văzute la copii cu boala lui Still şi în sarcoidoză. Cele

punctiforme, asociate cu insuficienţă lacrimală şi ochi uscat, pot fi întâlnite în artrita reumatoidă

sau pot fi manifestări de debut în conjunctivite. Ulcerele marginale ale corneei apar în arterite ca

o manifestare precoce.

Leziunile conjunctivale pot fi prezente în câteva infecţii sistemice, mai ales cu virusuri şi

chlamidii. Conjunctivitele pot însoţi tuberculoza, sifilisul, tularemia, infecţiile fungice

(histoplasmoza), boala zgârieturii de pisică, eritemul multiform şi eritemul nodos . Hemoragiile

peteşiale însoţind endocardita bacteriană sunt observate adesea la nivel conjunctival, cât şi la

retină.

Uveea poate fi afectată în granulomatoze (sarcoidoză, toxoplasmoză, boala lui Still) dar

şi în boli non-granulomatoase (lupus eritematos, vasculite, boala serului şi alte reacţii de

hipersensibilitate).

Astfel, examenul în lumină laterală este de dorit în evaluarea clinică a oricărui pacient cu

SFP, chiar şi în absenţa simptomelor oculare. Oftalmoscopia poate releva boli ce implică nervul

optic, vasele retiniene şi ţesuturile coroidale. Multe boli sistemice febrile pot avea manifestări

atât retiniene cât şi uveale.

Teste de laborator

Bateria de teste trebuie să includă o numărătoare completă a elementelor figurate, o

numărătoare diferenţiată efectuată normal sau cu un instrument sensibil pentru identificarea

eozinofilelor, formelor imature, granulaţiilor toxice şi a corpilor Döhle, ultimii fiind sugestivi

pentru infecţiile bacteriene. Neutropenia poate fi observată in unele infecţii virale, în special cu

parvovirusul B19, reacţii medicamentoase, lupus eritematos sistemic (LES), febra tifoidă,

bruceloza, boli infiltrative ale măduvei, incluzând limfoame, leucemii, tuberculoza şi

histoplasmoza. Limfocitoza este întâlnită în febra tifoidă, bruceloză, tuberculoză şi infecţii virale.

Limfocitele atipice sunt observate în multe boli virale, cuprinzând infecţiile cu virusul Epstein-

Barr (VEB), citomegalovirus (CMV), virusul imunodeficienţei umane (HIV), în febra Denga,

rubeolă, varicelă, rujeolă, hepatită virală, boala somnului, precum şi toxoplasmoza. Monocitoza

se întâlneşte în febra tifoidă, tuberculoză, bruceloză şi în limfoame. Eozinofilia se întâlneşte în

reacţii medicamentoase de hipersensibilitate, boala Hodgkin, insuficienţă adrenergică, anumite

infecţii cu metazoare.

Dacă afecţiunea febrilă este severă şi prelungită, frotiul trebuie examinat cu atenţie şi

trebuie efectuată o viteză de sedimentare a hematiilor (VSH). Analiza urinei, cu examinarea

sedimentului urinar este indicată.

Este obligatoriu ca orice acumulare anormală de fluide (pleurală, peritoneală, articulară,

etc.) chiar dacă a fost testată anterior, sa fie reexaminată în prezenţa febrei

nediagnosticate.Lichidul articular trebuie examinat în vederea prezenţei cristalelor. Biopsia de

maduvă osoasă (nu doar simplul aspirat) pentru analiza histopatologică (şi pentru cultură) este

indicată atunci cand este posibilă o infiltraţie medulară de către agenţii patogeni sau celulele

tumorale.

Materiile fecale trebuie inspectate pentru prezenţa sângelui ocult;poate fi indicată şi

examinarea pentru evidenţierea leucocitelor fecale,ouălor sau paraziţilor.

Trebuie efectuate determinări ale electroliţilor, glucozei, ureei, creatininei. Testele

funcţionale hepatice sunt indicate când etiologia febrei pare să nu ţină de un alt organ.Teste

biochimice adiţionale (creatinfosfokinaza,etc.) pot fi efectuate pe măsură ce investigaţiile

progresează.

Orice etiologie microbiană în SFP cu simptomatologie săracă în manifestări clinice

impun, de la internarea bolnavilor febrili, folosirea metodelor microbiologice şi serologice de

diagnostic. Această metodologie este indicată şi în neoplazii, deoarece tot infecţia este cel mai

adesea responsabilă de febra prelungită.

În prezent, în epoca antibioticelor, sensul principal al cultivării agentului etiologic constă

în posibilitatea efectuării grabnice a antibiogramei, adeseori înaintea identificării precise a

germenului patogen. In plus, permite depistarea de infectii mixte si de etiologii rare sau foarte

rare. Este astfel posibila initierea terapiei tintite.

A doua posibilitate consta in examenul microscopic direct al produsului patologic in

frotiuri colorate. Se fac coloratii Gram, Ziehl-Neelsen (majoritatea diagnosticelor de tbc),

Giemsa (pe frotiul sanguin se pot evidential Plasmodium, Babesia, Leishmania).

Metodele moderne de diagnostic etiologic sunt cele imunologice si tehnicele moleculare.

Primele permit identificarea antigenelor in ser, lcr, alte umori si produse, folosind ser cu

anticorpi cunoscuti, prin teste adecvate ( IF, latex-aglutinare, ELISA). Tehnicile moleculare sunt

teste de identificare a unor secvente nucleotidice ale genomului prin sonde AND si tehnica

PCR(polymerase chain reaction ). Ambele metode sunt deosebit de valoroase in special pentru

microorganismele greu de cultivat : virusuri, chlamidii, Coxiella, dar limitate de imposibilitatea

efectuarii antibiogramei.

In ceea ce priveste produsele de examinat, un prim principiu de respectat in intentia de a

obtine un diagnostic etiologic in SFP este diversificarea produselor recoltate pentru a fi

examinate. Dupa efectuarea testelor de rutina, in cadrul carora au fost recoltate si examinate

sange, exsudat faringian, excrete, sputa daca exista, daca rezultatele au ramas negative , intr-o a

doua etapa, vor fi recoltate secretii de pe toate mucoasele (uretra, cervix, vagin, rect, aspirat

bronsic si traheal), ca si lichide native , bila (utila in depistarea salmonellelor si brucelelor ),

lcr( obligatoriu de examinat in SFP insotit de cefalee, pentru eventuala depistare a Cryptococcus

neoformans) si a lichidelor din seroase: pleura, pericard, articulatii, daca exista.

Metodele microbiologice de izolare si identificare a infectantului nu dau totdeauna

rezultate pozitive sau obtinerea lor este de durata. De aceea, de la inceput , se are in vedere si

posibilitatea testelor serologice. In acest scop sunt necesare cel putin doua probe de ser luate, in

medie, la doua saptamani interval. Valoare diagnostica au titrurile in dinamica ascendenta cu

cresterea de cel putin trei-patru ori.

Proceduri non-invazive

Progresul tehnic in diagnosticul imagistic a scazut considerabil numarul manevrelor

invazive in evaluarea pacientului cu SFP. Acestea include:examenul radiologic, tomografia

computerizata(CT), scintigrafia cu radioizotopi, ultrasonografia, imagistica prin rezonanta

magnetica (IRM).

Anumite proceduri radiologice ar trebui considerate “de rutina” in abordarea pacientilor

cu SFP si anume: radiografia toracica (antero-posterioara si de profil), radiografia eso-gastro-

duodenala cu substante de contrast. Radiografia toracica ar trebui repetata mai ales daca exista

simptome care sa sugereze o afectiune localizata toracic. Exista un numar relativ mare de boli

pulmonare care cauzeaza febra prelungita, fara modificari radiologice; de exemplu in sarcoidoză,

micoze ,tuberculoza, pneumoconioze si boli pulmonare infiltrative, in timp ce radiografiile

toracice pot fi normale,biopsiile arata clar prezenta leziunilor specifice. De asemenea, poate fi

recomandabila fibrocolonoscopia, deoarece carcinomul colonic este o cauza de SPF si scapa cu

usurinta detectarii cu ultrasunete sau TC.

Procedee de scanare cu radioizotopi, utilizand coloidul sulfuric de technetiu(Tc)-99m,

citratul de galiu (Ga), leucocitele sau imunoglobulinele marcate cu indium(In)-111 pot fi utile in

identificarea si/sau localizarea proceselor inflamatorii. Intr-un studiu recent, se considera ca

citratul de Ga este singurul radioizotop convenabil din punct de vedere comercial care identifica

zonele de inflamatie acuta, cronica, granulomatoasa si autoimuna si, de asemenea, variate boli

maligne. De aceea, aceasta ar trebui sa fie trasorul de electie in protocolul de diagnostic al unei

SFP.

Cel mai recent procedeu il constituie tomografia cu emisie de pozitroni (PET)

folosind18-fluordeoxiglucoza (18 FDG), cu rezultate superioare in decelarea focarelor oculte de

malformatie.

Tomografia computerizata (CT) este una din cele mai importante metode noninvasive in

explorarea SFP. Trebuie efectuate TC ale toracelui si abdomenului , uneori si craniene daca este

suspecta o leziune spinala sau paraspinala , este preferata RM. RM poate fi superioara fata de TC

in evidentierea abceselor intraabdominale si a disectiei de aorta. In present , TC abdominala

trebuie utilizata, cu exceptia cazului cand RM este indicate in mod specific. Ecografia

abdominala este utilizata pentru investigarea tractului hepatobiliar, a rinichilor, a splineisi

penisului. Ecogtafia poate fi de ajutor in cazul endocatditei bacteriene, pericarditei, endocarditei

trombotice nonbacteriene si mixomului arterial. Ecografia transesofagiana este in mod special

sensibila pentru aceste leziuni.

Limfagiografia evidentiaza nodulii limfatici iliaci, retroperitoneali si periaortici. Aectarea

lor poate fi astfel demonstrate la pacientii cu limfoame Hodgkin si non-Hodgkin la care unica

manifestare este SPF. Actualmente totusi, limfangiografia este putin folosita datorita raspandirii

largi a CT.

+ ? / ! -

+ -

+ -

+

Febră prelungită

Decelarea etiologiei

Anamneză+ Examen clinic+ Bilanţ de internare

Stoparea investigaţiilor

Investigaţii specificeEx. suplimentare I+Ex. clinic(la 2 săptămâni)

Ex. suplimentare IIStoparea investigaţiilor

SFP de etiol. neprecizată

Un exemplu de protocol care impune un bilanţ de internare, cuprinzând obligatoriu

următoarele analize:

Hemoleucogramă+formulă leucocitară+numărarea trombocitelor;

VSH;

Creatinină, proteine, glicemie, bilirubină, LDH, ASAT, ALAT, fosfataza alcalină, γ-GPT

serice;

Sumar de urină;

Urocultură;

Radiografie toracică (postero-anterioară+profil);

Trei hemoculturi (medii aerobe şi anaerobe);

Electroforeza proteinelor serice;

Proteina C reactivă;

Electrocardiogramă.

Dacă, pe baza anamnezei, a examenului clinic şi a bilanţului de internare, s-a putut stabili

diagnosticul etiologic, se va introduce pacientul în grupul febrelor prelungite diagnosticate şi se

vor stopa investigaţiile.

Daca medicul are o orientare diagnostică (neconfirmată încă), se vor completa

investigaţiile în funcţie de ipoteza diagnostică:

- arterita cu celule gigante:biopsie de arteră temporală;

- endocardita infecţioasă: trei hemoculturi suplimentare în momentul frisoanelor,

ecocardiografie;

- boală hematologică: mielogramă, mielocultură( căutarea bacilului Koch în caz de

suspiciune);

- afecţiune pulmonară sau mediastinală: i.d.r. la tuberculină(4 u.), căutarea b.a.a.r.(bacilli

acid-alcoolo rezistenţi) în spută +/- fibroscopie bronşică (lavaj bronho-alveolar, culturi, examen

citologic) +/- TC toracic;

- diaree: examen parazitologic, coproculturi, colonoscopie/irigoscopie;

- proces tumoral abdomino-pelvin: examen ginocologic, ecografie +/- TC abdominală;

- adenopatii: biopsie şi examen anatomo-patologic + serologie pentru toxoplasmoză,

CMV, HIV;

- afecţiune tiroidiană: TSH, T3 , T4 ; dacă dozajul nu e posibil-scintigrafie tiroidiană,

curba de fixare a iodului, ecografie tiroidiană ;

- conectivită ( erupţie cutanată, artrită, poliserozită): celule lupice, latex-Waaler-Rose,

proteine/24 h, ANCA, Ac anti-ADN nativ;

- afecţiune hepatică: ecografie sau TC, serologiile hepatitelor B şi C, biopsie;

- afecţiuni sinusale: radiografie de sinusuri;

- afecţiune stomatologică: radiografie panoramică dentară;

- afectare neuro-musculară: puncţie lombară, TC cerebrală, electromiografie, biopsie;

- erupţie cutanată: consult dermatologic, biopsie cutanată;

- paludism: frotiu în picătură groasă;

- afecţiune urinară: citologie urinară cantitativă (Addis), urografii intravenoase, căutarea

bacilului Koch în urină;

- afecţiune bilio-pancreatică: ecografie abdominală, colangiografie intravenoasă/

retrogradă, TC .

Când ipoteza diagnostică se confirmă după două săptămâni de investigaţii după

algoritmul anterior, pacientul este inclus în grupul febrelor prelungite diagnosticate. Vor fi

incluşi în grupul SFP de etiologie neprecizată pacienţii pentru care ipoteza diagnostică iniţială nu

a fost confirmată după două săptămâni de investigaţii. Aceştia vor fi supuşi unor examene

suplimentare, astfel:

- prima serie-i.d.r. la tuberculină 4u.; proteinurie/ 24 h; celule lupice, Ac anti-ADN,

C3 ,C4 ; proteinurie Bence-Jones; ecografie abdominală; radiografie de sinusuri, radiografie

panoramică dentară; BAT, dacă pacientul >60 de ani; mielogramă dacă există perturbări

hematologice (leucopenie, trombopenie, anemie, celule anormale în periferie); serologie pentru

hepatită B,C; serologie HIV, CMV; TSH, curba de fixare a iodului, scintigrafie tiroidiană;

ecografie cardiacă transtoracică; consultaţie ginecologică;

- a doua serie (dacă cele de mai sus au fost negative)- TC abdomino-pelvină;puncţie

biopsie hepatică; mielogramă; biopsie de măduvă osoasă; irigografie/colonoscopie; TC toracic;

tranzit baritat al intestinului subţire.

Interogatoriul, examenul clinic şi bilanţul de intrare vor fi refăcute a XV-a zi de la

internare.

Ca si principii terapeutice, răspunsul la aspirină şi agenţii antiinflamatori nesteroidieni

(AINS) al reumatismului articular acut şi al bolii Still poate fi spectaculos. Efectele

glucocorticoizilor în arterita temporală, polimialgia reumatică şi hepatita granulomatoasă pot fi

la fel de spectaculoase. Capacitatea glucocorticoizilor şi a AINS de a masca febra, permiţând, în

schimb, răspândirea infecţiei, face ca utilizarea lor să fie evitată, cu excepţia cazurilor în care

infecţia a fost în mare măsură exclusă sau când boala inflamatorie este atât probabilă, cât şi

debilitantă şi primejdioasă.

Când nu este identificată nici o sursă care stă la baza SFP, după o observaţie îndelungată

(mai mare de 6 luni), prognosticul este în general bun, oricât de supărătoare ar fi pentru pacient .

În astfel de circumstanţe, simptomele debilitante sunt tratate cu AINS, iar glucocorticoizii sunt

ultima opţiune.