Opţiuni Terapeutice În Cancerul Glandei Mamare_evaluare Critica, Rezultate

download Opţiuni Terapeutice În Cancerul Glandei Mamare_evaluare Critica, Rezultate

of 31

Transcript of Opţiuni Terapeutice În Cancerul Glandei Mamare_evaluare Critica, Rezultate

  • 8/19/2019 Opţiuni Terapeutice În Cancerul Glandei Mamare_evaluare Critica, Rezultate

    1/31

    1

    UNIVERSITATEA DE MEDICIN  Ă ŞI FARMACIE DIN CRAIOVA

    TEZĂ DE DOCTORAT

    (REZUMAT)

    OPŢIUNI TERAPEUTICE ÎN CANCERULGLANDEI MAMARE.

    EVALUARE CRITICĂ, REZULTATE

    Conducător de doctorat,Prof. univ. dr Răducu Nicolae NEMEŞ 

    Doctorand,Milena GEORGESCU

    CRAIOVA2011

  • 8/19/2019 Opţiuni Terapeutice În Cancerul Glandei Mamare_evaluare Critica, Rezultate

    2/31

    2

    CUPRINS

    1. ANATOMIA CHIRURGICAL Ă A GLANDEI MAMARE _________ ERROR!BOOKMARK NOT DEFINED. 

    2. CANCERUL GLANDEI MAMARE  ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED. 

    2.1.  epidemiologie şi factori de risc Error!Bookmark not defined.

    2.2.  anatomie patologică  Error!Bookmark not defined.

    2.2.1. criterii morfologice de pronostic Error!Bookmark not defined. 

    2.3.  istoria naturală  Error!Bookmark not defined.

    2.4.  evoluţia cancerului glandei mamare Error!Bookmark not defined.

    2.5.  diagnosticul cancerului mamar Error!Bookmark not defined.

    2.5.1. screeningul Error!Bookmark not defined. 

    2.5.2. examenul clinic Error!Bookmark not defined. 

    2.5.3. investigaţii paraclinice Error!Bookmark not defined. 

    2.5.4. forme clinice particulare Error!Bookmark not defined. 2.5.5. diagnosticul diferenţial Error!

    Bookmark not defined. 

    2.6.  stadializare Error!Bookmark not defined.

    2.7.  tratamentul Error!Bookmark not defined.

    2.7.1. chirurgia Error!Bookmark not defined. 

    2.7.2. radioterapia Error!Bookmark not defined. 

    2.7.3. chimioterapia şi hormonoterapia Error!Bookmark not defined. 

    2.7.4. hormonoterapia Error!Bookmark not defined. 

    2.7.5. categorii şi indicaţii terapeutice Error!Bookmark not defined. 

  • 8/19/2019 Opţiuni Terapeutice În Cancerul Glandei Mamare_evaluare Critica, Rezultate

    3/31

    3

    3. CERCETAREA PERSONAL Ă. MOTIVAŢ IA STUDIULUI. MATERIAL ŞIMETOD Ă  _________________________________________________________ 6

    4. EPIDEMIOLOGIE. FACTORI DE RISC _____ERROR! BOOKMARK NOTDEFINED. 

    4.1.  incidenţă  Error!Bookmark not defined.

    4.2.  factori de risc Error!Bookmark not defined.

    4.2.1. vârsta Error!Bookmark not defined. 

    4.2.2. mediu de provenienţă. ocupaţie. nivel de instruire Error!Bookmark not defined. 

    4.2.3. antecedente personale şi familiale semnificative Error!Bookmark not defined. 

    5. DIAGNOSTIC. STADIALIZARE __ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED. 5.1.  diagnostic clinic Error!

    Bookmark not defined.5.1.1. debut. semne clinice subiective Error!

    Bookmark not defined. 5.1.2. examenul obiectiv. caracterele semiologice ale tumorii utile

    stadializării Error!Bookmark not defined. 

    5.2.  Diagnostic imagistic Error!Bookmark not defined.

    5.3.  diagnostic morfopatologic Error!Bookmark not defined.

    5.3.1. diagnosticul morfopatologic preoperator Error!Bookmark not defined. 

    5.3.2. diagnosticul morfopatologic postoperator Error!Bookmark not defined. 

    5.4.  stadializare Error! Bookmark not defined.5.4.1. stadializarea cliinică TNM (preterapeutică, preoperatorie)Error!

    Bookmark not defined. 5.4.2. stadializarea anatomopatologică ptnm Error!

    Bookmark not defined. 6. TRATAMENT ________________ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED. 

    6.1.  tratamentul chirurgical Error!Bookmark not defined.

    6.1.1. Chirurgia conservatoare Error!Bookmark not defined. 

    6.1.2. chirurgia radicală  Error!Bookmark not defined. 

  • 8/19/2019 Opţiuni Terapeutice În Cancerul Glandei Mamare_evaluare Critica, Rezultate

    4/31

    4

    6.2.  tratamentul neoadjuvant (preoperator) Error!Bookmark not defined.

    6.3.  tratamentul adjuvant (postoperator) Error!Bookmark not defined.

    6.3.1. tratamentul adjuvant după chirurgia conservatoare Error!Bookmark not defined. 

    6.3.2. tratamentul adjuvant după chirurgia radicală  Error!Bookmark not defined. 

    7. REZULTATE ________________ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED. 

    7.1.  evoluţie. Complicaţii postoperatorii Error!Bookmark not defined.

    7.2.  recidiva şi supravieţuirea la distanţă  Error!Bookmark not defined.

    7.2.1. recidiva post-trapeutică  Error!

    Bookmark not defined. 7.2.2. rata de supravieţuire la distanţă  Error!Bookmark not defined. 

    8. DISCU Ţ II ___________________ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED. 

    BIBLIOGRAFIE: _______________________________________________ 27

    INTRODUCERE

  • 8/19/2019 Opţiuni Terapeutice În Cancerul Glandei Mamare_evaluare Critica, Rezultate

    5/31

    5

    Cancerul mamar reprezintă  încă  o importantă  problemă  de sănătatepublică, având o incidenţă foarte ridicată în întreaga lume (20-25% din totalitateacancerelor întâlnite la femei), cu tendinţă  de creştere evidentă; astfel, în anul2006, incidenţa anuală  ajustată  în funcţie de vârstă  a cancerului mamar în

    Uniunea Europeană (date culese din 25 de ţări) a fost de 110,3/100.000 femei, iarmortalitatea anuală  prin cancer mamar a fost de 25/100.000 femei. Creştereaincidenţei cancerului mamar poate fi pusă  în parte pe seama introduceriiscreening-ului prin mamografie şi creşterii speranţei de viaţă  a populaţiei. Ratamortalităţii a scăzut, mai ales în subgrupul pacientelor tinere, datorită depistăriiprecoce şi îmbunătăţirii opţiunilor terapeutice. Cu toate acestea, la femeileeuropene cancerul mamar este încă principala cauză de mortalitate prin cancer,rata mortalităţii fiind încă de 15-20%.

    Ultimele decenii au fost marcate de importante modificări conceptuale intratamentul cancerului mamar, modificări care privesc ponderea şisecvenţialitatea fiecăruia dintre mijloacele terapeutice aflate astăzi în arsenalul

    terapeutic al cancerului mamar. O primă  remarcă  este aceea că, deşi cancerulmamar beneficiază de descoperirile importante f ăcute în domeniul chimioterapiei,chirurgia r ămâne pilonul principal în algoritmul terapeutic al cancerului mamar.Există  însă  o tendinţă  marcată  de restrângere a extensiei gestului chirurgical,ceea ce a dus nemijlocit la apariţia a două atitudini diferite: chirurgia radicală şichirurgia conservatoare, faţă de care, cel puţin în ţara noastr ă există  încă unelereţineri. Studii prospective şi retrospective au ar ătat că  la 20 ani, terapiaconservatoare şi cea radicală  au cam aceeaşi rată  de supravieţuire şi intervalliber de boală, cel puţin pentru cancerele mamare de stadiul I şi II, singurulcontraargument real în defavoarea chirurgiei conservatoare fiind acela că aceastaeste grevată  de o rată  mai mare a recidivelor locale, impediment care poate fi înlăturat însă de o radioterapie postoperatorie de principiu. În cele din urmă, ratade supravieţuire la distanţă  este principalul parametru de evaluare evaluarea aeficienţei tratamentului în cancerul de sân, ca de altfel în orice formă de cancer.Acest parametru complex reflectă în afar ă de eficienţă gesturilor medicale propriuzise şi eficienţa unui program naţional coerent care trebuie să includă depistarea în masă  prin metode de screening, îmbunătăţirea permanentă  a nivelului deeducaţie sanitar ă  a populaţiei, înregistrarea cazurilor noi şi monitorizarea celorvechi, ceea ce presupune existenţa unui registru naţional de cancer şi implicareaactivă a tuturor factorilor de decizie şi execuţie. Din păcate, în ţara noastr ă toateaceste elemente, care ar putea contribui la îmbunătăţirea prognosticului bolii,

    sunt grevate încă  de seriase deficienţe atât conceptuale cât mai alesorganizatorice.Valorificând experienţa a două  prestigioase clinici craiovene, Clinica I

    Chirurgie şi Clinica Chirurgie IV CFR, interpretată  în lumina modificărilorconceptuale etiopatogenice şi terapeutice menţionate în literatura de specialitatea ultimilor ani şi intrate de acum în practica curentă, am întreprins în lucrarea defaţă  un studiu clinic comparativ retrospectiv, al cărui scop a fost evaluareaponderii celor două opţiuni terapeutice chirurgicale în tratamentul cancerului desân.

  • 8/19/2019 Opţiuni Terapeutice În Cancerul Glandei Mamare_evaluare Critica, Rezultate

    6/31

    6

    Mulţumesc pe această  cale tuturor celor care m-au ajutata să  duc la îndeplinire această  dificilă  încercare, celor doi şefi de clinică, Prof. Dr. IonGeorgescu şi Prof. Dr. Dan Mogoş, care mi-au pus la dispoziţie materialul clinicpentru acest studiu, precum şi conducătorului ştiinţific al tezei mele de doctorat,Prof. Dr. Nemeş  Răducu, f ăr ă  a cărui efort, ajutor, r ăbdare, îndrumarea

    permanentă şi competentă realizarea acestei lucr ări nu ar fi fost posibilă 

    CERCETAREA PERSONAL Ă. MOTIVAŢIA STUDIULUI. MATERIAL ŞI METOD Ă 

    Pornind de la statusul actual al problemei, sintetizat în cele menţionatemai sus, am efectuat un studiu clinic comparativ retrospectiv, al cărui scop a fostevaluarea ponderii celor două  opţiuni terapeutice chirurgicale în tratamentulcancerului de sân. Am inclus în studiul nostru un număr de 377 cancere de sâninternate şi operate în ultimii 5 ani (2005-2009) în clinicile Chirurgie I şi ChirurgieIV CFR, împăr ţite în 2 loturi (figura Nr. 1): Lotul A – 171 bolnave, apar ţinând

    Clinicii I Chirurgie Craiova şi Lotul B – 206 bolnave, apar ţinând Clinicii I ChirurgieCraiova

    Am exclus din lotul de studiu pacienţii de sex masculin datorită număruluiextrem de mic de cazuri (3), ceea ce nu ne-ar fi permis nici un fel de concluziisemnificative.

    Datele necesare studiului au fost culese din foile de observaţie clinică,protocoalele operatorii, rezultatele examinărilor biologice şi/sau bacteriologice,rezultatele examinărilor morfopatologice (puncţie biopsie, examen histopatologicextemporaneu, examenul pieselor de rezecţie după  includerea la parafină),buletinele şi/sau protocoalele examinărilor imagistice şi protocoalele denecropsie

    Pentru fiecare caz studiat a fost întocmită  o fişă, care a inclus datepersonale, elemente de epidemiologie (incidenţă, vârstă, sex, mediu deprovenienţă, ocupaţie), date de etiopatogenie, date referitoare la statusul biological bolnavelor (comorbidităţi f ăr ă  implicaţii etiopatogenice), elemente dediagnostic clinic, investigaţii paraclinice biologice si imagistice, elemente dediagnostic morfopatologic (puncţia biopsie, examenul histopatologicextemporaneu şi examenul pieselor de rezecţie după  includerea la parafină),examen histochimic pentru stabilirea profilului hormonal, stadializarepreoperatorie şi postoperatorie (pTNM), modalitatea de rezolvare chirurgicală (chirurgie conservatoare sau radicală) şi tipul operaţiilor folosite, terapia

    adjuvantă  şi neoadjuvantă, evoluţie şi complicaţii (locale şi/sau generale,imediate şi la distanţă, recidiva locală  sau sistemică, rata de supravieţuire,mortalitate). Datele obţinute au fost centralizate şi prelucrate statistic cu ajutorulprogramului Excel.

    DISCUŢIA REZULTATELOR

  • 8/19/2019 Opţiuni Terapeutice În Cancerul Glandei Mamare_evaluare Critica, Rezultate

    7/31

    7

    Au fost incluse în studiu un număr de 377 paciente cu cancer de sâninternate şi operate în ultimii 5 ani (2005-2009) în clinicile Chirurgie I (lotul A 171bolnave) şi Chirurgie IV CFR (lotul B 206 bolnave).

    Studiu epidemiologic a fost axat pe două  direcţii principale: incidenţabolii şi factorii de risc.

     În concordanţă cu datele din literatur ă  [88, 89, 90], am remarcat tendinţamarcată  de creştere anuală  a incidenţei cancerului mamar în ambele loturi,precum şi faptul că  raportul cancer/patologie mamar ă  benignă  a fost 1,17/1,cancerul mamar reprezentând 53,94% din totalul afecţiunilor glandei mamareinternate în cele două clinici de chirurgie,

    Vârsta a reprezentat unul dintre factorii de risc importanţi [91, 92, 93, 94];datele studiul nostru, deşi confirmă în bună parte datele din literatur ă, ne-au oferitposibilitatea de a remarca unele particularităţi care îl individualizează:

    - vârsta medie în momentul stabilirii diagnosticului este mai ridicată decât cea citată în literatur ă: 61,97 ani pentru lotul A (Chirurgie I) şi 59,42ani pentru bolnavele din lotul B (Chirurgie IV CFR), cu extreme cuprinse

     între 23 şi 85 ani pentru primul lot şi 31 şi 82 ani pentru cel de al doilea- majoritatea cazurilor sunt distribuite în decadele VI şi VII (55,5%pentru lotul A şi 60,1% pentru lotul B) în timp ce literatura situează incidenţa maximă a bolii în decadele IV-VI- existenţa unui număr important de cancere de sân la bolnavele peste70 ani (46=26,9% în lotul A, respectiv 40=19,41% în lotul B), grupă  devârstă grevată de regulă de comorbidităţi importante, care pot limita saucontraindica unele dintre secvenţele terapeuticeMediul de provenienţă, ocupaţia şi nivelul de instruire nu sunt consideraţi

    factori de risc direct implicaţi în apariţia cancerului mamar. Totuşi, statusul socio-economic trebuie luat în considerare, deoarece cancerul glandei mamare este maifrecvent întâlnit în toate studiile la femeile din clasele sociale cu status economicşi educaţional înalt, probabil datorită cumulului unor factori ce ţin de dietă, vârstaprimei naşteri, folosirea hormonilor estrogeni, consumului de alcool, cafea, tutun,etc. [95, 96, 97, 98].

    Din acest punct de vedere, studiul nostru ne-a ar ătat câteva dateinteresante; astfel, dacă  în lotul A (Chirurgie I) există  o distribuţie apropiată  apacientelor provenite din mediul urban şi rural (52% faţa de 48%), cu o rată  de1,52/1, pentru lotul B, predominanţa pacientelor provenite din mediul urban estemult mai evidentă  (63% versus 37%), cu o rată  de 2,21/1 în favoarea mediuluiurban.

     În ceea ce priveşte ocupaţia şi nivelul de instruire am remarcatpredominanţa netă  a bolnavelor provenite din mediu intelectual pentru lotul Bcomparativ cu lotul A (32/10), dar şi faptul că  majoritatea pacientelor au fostpensionare (61,40% pentru lotul A, respectiv 61,16% lotul B), lucru explicabilavând în vedere că  media de vârstă  se situează  în jurul cifrei de 60 ani pentruambele loturi studiate.

    Studiind antecedentele personale si familiale ale bolnavelor, am grupattoate circumstanţele fiziologice şi/sau patologice pe care literatura le include în

  • 8/19/2019 Opţiuni Terapeutice În Cancerul Glandei Mamare_evaluare Critica, Rezultate

    8/31

    8

    rândul factorilor de risc implicaţi în carcinogeneza tumorilor mamare maligne [99,100, 101, 102, 103].

    O serie de factori endocrini endogeni (vârsta apariţiei primei menstruaţii,vârsta de instalare a menopauzei, paritatea, vârsta primei sarcini la termen)reprezintă o stimulare prelungită  a glandei mamare sub acţiunea estrogenilor şi

    cresc riscul apariţiei şi dezvoltării cancerului mamar; astfel, menarha precoce, înspecial înainte de 12 ani creşte mult riscul apariţiei cancerului mamar, în timp cemenopauza tardivă  (după  54 ani) dublează  riscul apariţiei cancerului mamar,comparativ cu menopauza naturală (in jurul vârstei de 45 ani) [104, 105, 106, 107].Menopauza precoce naturală  sau indusă  chirurgical scade acest risc. Deasemenea, paritatea a fost inclusă  între factorii de risc ai cancerului mamar;astfel, nuliparitatea sau prima sarcină  la peste 30 ani cresc riscul apariţieicancerului mamar de 4-5 ori, în timp ce prima sarcină înainte de 18 ani îl reduce.Studiul nostru a relevat date semnificative din acest punct de vedere, implicareafactorilor endocrini endogeni fiind constatată la peste 50% din cazuri: 51,46% (88cazuri) în lotul A şi 67,47% (139 cazuri) în lotul B, menarha precoce fiind

    disfuncţia endocrină  cel mai des întâlnită, urmată  in ordine de menopauzatardivă, prima naştere peste 30 ani şi nuliparitatea [108, 109, 110, 111]. Tot înaceastă  categorie de factori de risc am inclus şi folosirea anticoncepţionalelororale peste 10 ani, mai frecvent observată în lotul B. Explicaţia ar putea fi faptulcă pacientele din lotul B provin predominant din mediul urban şi au un nivel deinstruire mai ridicat decât cele din primul lot [112, 113, 114, 115, 116].

    O altă categorie de factori de risc asupra cărora ne-am îndreptat atenţia afost riscul familial, care reflectă  o asociere a influenţelor genetice şi de mediu înconjur ător. Orice neoplazie a glandei mamare creşte riscul ca rudele de gradul Isă  dezvolte cancer mamar [117, 118, 119, 120]. Pe materialul clinic studiat amconstatat prezenţa cancerului mamar sau ovarian la 5,89% dintre pacienteleapar ţinând lotului A de studiu şi la 16,99% dintre pacientele apar ţinând lotului B.

    Dintre antecedentele patologice la nivelul glandei mamare am semnalatprezenţa tumorilor mamare benigne, considerate stări precanceroase, constatată la aproape 20% (19,41%) în lotul B şi sub 5% (3,50%) în lotul A, diferenţă pe caredeşi semnificativă nu o putem explica.

    Consumul de alcool, cafea şi fumatul – factori de risc incer ţi – au fostsemnalaţi în propor ţii variabile şi în studiul nostru, iar expunerea prelungită  laradiaţii doar într-un singur caz [121, 122, 123, 124, 125, 126].

     În afara circumstanţelor patologice care pot fi încadrate în categoriafactorilor de risc, studiul nostru a evidenţiat în antecedentele bolnavelor cu

    cancer mamar un număr important de comorbidităţi, în special cardio-vasculareşi respiratorii. Ţinând cont de faptul că  vârsta medie a bolnavelor în momentulstabilirii diagnosticului în loturile studiate s-a situat undeva în jurul mediei de 60ani, precum şi de faptul că aproximativ 25% dintre bolnave au apar ţinut grupei devârstă  peste 70 ani, prezenţa comorbidităţilor are implicaţii terapeuticeimportante, deoarece pot limita sau chiar contraindica unele secvenţe terapeutice[127, 128, 129].

    Exprimarea clinică a cancerului mamar este din păcate săracă  în semnesubiective şi/sau funcţionale. De aceea, în majoritatea cazurilor primul semn este

  • 8/19/2019 Opţiuni Terapeutice În Cancerul Glandei Mamare_evaluare Critica, Rezultate

    9/31

    9

    prezenţa tumorii mamare, descoperită  întâmplător de către bolnavă. Studiunostru a înregistrat această modalitate de diagnostic în procente sensibil egale(73, 68% lotul A şi 73,30% lotul B), în limitele datelor din literatur ă (65-80%).

    Durerea unilaterală, constantă, localizată, persistând după  menstruaţiesau la menopauză, estimată  în literatur ă  la 8% din cancerele puţin avansate şi

    15% ca simptom asociat, a fost prezentă pe cazuistica studiată de noi în propor ţiiaproape identice (22,2% lotul I, respectiv 22,3% lotul II) [130, 131, 132].Scurgerile mamelonare anormale au fost întâlnite de asemenea într-un

    număr redus de cazuri, cu pondere aproape identică  pentru cele două  loturistudiate (4,09% lotul I şi 4,85% lotul II) [133, 134, 135, 136].

    Nu am întâlnit debutul bolii prin adenopatie axilar ă  f ăr ă  tumoare mamar ă şi nici forma de debut prin manifestări sistemice apar ţinând metastazelor ladistanţă: dureri osoase, abdominale, toracice, tuse sau manifestări neurologice.

    Având în vedere faptul ştiut că  în cancerul de sân, ca de altfel în toatecancerele, prognosticul depinde în primul rând de precocitatea diagnosticului, amcercetat intervalul scurs de la debutul primelor semne de boală până în momentul

    primei consultaţii şi stabilirii diagnosticului şi pe statistica cumulată a celor două loturi am constatat că, deşi cancerul de sân apar ţine unei zone anatomice situatesuperficial, la vedere şi deci accesibilă  atât autoexaminării cât şi examenuluiclinic, în mai puţin de 25% din cazuri diagnosticul a fost stabilit în primele 3 lunide la debutul aparent al bolii, majoritatea cazurilor situându-se în intervalul 4-6luni (21,48%) şi 7-12 luni (25,19%), iar în 15,69% din cazuri diagnosticul a foststabilit la peste un an de la apariţia bolii, în stadii avansate de boală.

    Examenul clinic local, efectuat de specialişti antrenaţi poate duce această metodă aproape de valoarea mamografiei şi poate fi acceptată  ca o metodă  descreening. Examenul clinic al sânului trebuie efectuat de principiu în perioadapremenstruală, când densitatea glandei scade, inspecţia şi palparea fiind cei doitimpi esenţiali ai examenului. Inspecţia, f ăcută  bilateral şi comparativ cu sânulcontrolateral în mai multe posturi care să  permită  evidenţierea unor modificărialtfel inaparente, poate decela: modificări de volum, asimetrii, anomaliitegumentare (retracţii, eritem, edem, ulceraţii, leziuni eczematiforme, echimoze,cicatrice), modificări ale areolei şi mamelonului (asimetrii, devierea axului,retracţia sau ombilicarea mamelonului, eritem, eroziuni sau cruste mamelonare)[137, 138, 139, 140].

    Palparea a evidenţiat prezenţa tumorii şi după decelarea acesteia au fostcăutate şi precizate caracterele semiologice ale acesteia, în special acelea caredefinesc caracterul de malignitate. Topografia tumorii primare a fost unul dintre

    primii parametrii studiaţi; studiul nostru a relevat o distribuţie aproximativ egală acancerului mamar la cei doi sâni, cu o minimă predominanţă pentru sânul drept înlotul B (51/49%) şi mai exprimată  în lotul A (53/47%). În ceea ce priveştedistribuţia la nivelul glandei mamare am remarcat că localizarea cea mai frecventă a cancerului mamar este cadranul supero-extern (43,9% în lotul A şi 41,7% în lotulB), urmată în ordine de cadranele supero-interne, infero-interne şi centrale, iar în13,5% din cazuri tumora primar ă fiind localizată la limita dintre cadrane.

    Dimensiunea (diametrul cel mai mare) reprezintă unul dintre parametrii ceimai importanţi în aprecierea şi încadrarea stadială a cancerului mamar. De aceea,

  • 8/19/2019 Opţiuni Terapeutice În Cancerul Glandei Mamare_evaluare Critica, Rezultate

    10/31

  • 8/19/2019 Opţiuni Terapeutice În Cancerul Glandei Mamare_evaluare Critica, Rezultate

    11/31

    11

    Dintre investigaţiile imagistice specifice mamografia şi ecografia mamar ă au fost investigaţiile de rutină folosite la bolnavii studiaţi, ponderea acestora fiind însă diferită la cele două loturi, exprimând preferinţa celor două colective a cărorexperienţă  este analizată  comparativ în prezenta lucrare . Cu pondere aproapeegală  între cele două  tipuri de investigaţie imagistică  ţintită  (49% mamografii

    versus 45% ecografii) pentru lotul A (Chirurgie I), colectivul Clinicii Chirurgie IVCFR (lotul B) a preferat ecografia mamar ă, probabil datorită caracterului neinvazival metodei, deşi literatura menţionează  faptul că  ecografia nu este niciodată investigaţia imagistică  de primă  alegere, ea completând mamografia, fiecaredintre cele două metode fiind mai performantă acolo unde cealaltă este mai puţin.

    Mamografia, cea mai veche investigaţie paraclinică  (1913), r ămâne ceamai utilă metodă de diagnostic în afecţiunile mamare în general şi în cancerul desân în special [152, 153, 154]. Cotată cu o sensibilitate (capacitatea de a depistacancerul la femeia care are boala) de 76-94% şi o specificitate (capacitatea de aidentifica corect o pacientă ca neavând boala atunci când nu o are) mai mare de90%, ea fost efectuată la 84 cazuri (49,12%) în lotul A şi la 64 bolnave (31,06%) în

    lotul B şi a evidenţiat următoarele aspecte mamografice, consideratepatognomonice pentru cancerul mamar:

    - opacitate densă, neomogenă, cu margini neregulate, estompate, cuprelungiri spiculate în ţesutul mamar, realizând o imagine stelată, imaginecare în 99% din cazuri este cancer- microcalcificări ca singur ă  modificare mamografică  sau însoţind oopacitate; sunt prezente în aproximativ 60% din cancerele depistatemamografic, histologic reprezentând calcificări intraductale în zonele denecroză tumorală.-  îngroşarea, edemul şi retracţia tegumentului, care pot fi evidenţiateradiologic înainte de a avea expresie clinică - dezorganizări arhitecturale ale structurii traveelor fibroaseEcografia, examen complementar examenului clinic şi mamografic, a fost

    practicată în 77 (45,02%) cazuri In lotul A şi în 126 (60,86%) din cazuri în lotul B şia evidenţiat următoarele aspecte de malignitate:

    - arie lacunar ă  de formă  neregulată, imprecis delimitată, cuecostructur ă  heterogenă  şi axul mare perpendicular pe suprafaţategumentului-  îngroşarea tegumentelor- imagine fixă, care nu se deformează la presiunea cu sonda [155, 156,157, 158].

    Radiografia pulmonar ă  simplă  a fost principala investigaţie imagistică efectuată  pentru evaluarea r ăsunetului sistemic şi identificarea metastazelor ladistanţă; ea a fost practicată  în 147 (85,96%) cazuri în lotul A şi în 181 (87,10%)cazuri in lotul B şi a condus la identificarea metastazelor pulmonare în 4,respectiv 3 cazuri şi a unor colecţii lichidiene pleurale în alte 4 cazuri.

    Tomografia computerizată sistemică a fost folosită ca metodă de evaluaresistemică în special în recidivele locale şi/sau sistemice şi a condus la depistareaunor metastaze pleuro-pulmonare în 3 cazuri şi osoase în 2 cazuri [159].

  • 8/19/2019 Opţiuni Terapeutice În Cancerul Glandei Mamare_evaluare Critica, Rezultate

    12/31

    12

    Diagnosticul morfologic a reprezentat o etapă  importantă  în algoritmuldiagnostic şi terapeutic al cancerului mamar; el confirmă suspiciunea de cancermamar şi reprezintă un criteriu important în alegerea tipului de chirurgie precumşi în stabilirea indicaţiilor terapiei neoadjuvante şi adjuvante complementarechirurgiei.

    Investigaţia morfologică a cancerului de sân se desf ăşoar ă în etape:- examenul morfologic preoperator, care include examenul citologi şiexamenul histopatologic extemporaneu- examenul histopatologic postoperator al piesei de rezecţieExamenul citologic preoperator presupune examinarea unor frotiuri

    obţinute din secreţiile mamare patologice sau prin puncţie aspirativă  cu ac fin.Principala deficienţă a metodei constă în dificultăţile de interpretare a rezultatelor,determinate de lipsa raporturilor normale dintre celule, fiind în mare măsur ă dependente de experienţa citologului [160, 161].

    Examenul citologic bazat pe examinarea frotiurilor obţinute din secreţiimamare patologice a fost efectuat în 17 cazuri (7 lotul A=4,09% şi 10 lotul

    B=4,85%) şi a fost pozitiv în 12 cazuri şi negativ sau neconcludent în 5 cazuri. Înconcordanţă  cu datele din literatur ă, am considerat frotiul pozitiv ca avândvaloare orientativă, care impune continuarea investigaţiilor clinice, imagistice şimorfologice.

    Puncţia aspirativă cu ac subţire, indicată în literatur ă în evaluarea tuturortumorilor mamare în care chirurgia nu este prima secvenţă  terapeutică, a fostefectuată în 130 (76,02%) cazuri în lotul A şi în 129 (62,62%) cazuri în lotul B; ea afost pozitivă în 95% din cazuri în ambele loturi şi negativă sau neconcludentă înrest . Concluzionând asupra valorii examenului citologic dorim să atragem atenţiaasupra faptului că citologia negativă nu exclude cancerul, în timp ce rezultatelepozitive impun chirurgia cu examen histopatologic extemporaneu.

    Examenul histopatologic este singurul capabil să afirme malignitatea saubenignitatea unei tumori mamare, în virtutea dogmei că  orice tumora de sântrebuie să  fie considerată  cancer până  când diagnosticul este infirmathistopatologic; el face parte integrantă din tratamentul chirurgical şi nu trebuieefectuat f ăr ă  a fi cunoscute opţiunile terapeutice chirurgicale în contextulprotocolului complex de tratament al cancerului mamar. Examenul histopatologicextemporaneu poate stabili diagnosticul definitiv în 85-90% din cazuri. Fiabilitateametodei este ridicată  în cazul formaţiunilor bine delimitate, iar limitele sale suntlegate de capacitatea de interpretare a leziunilor de graniţă [162, 163, 164].

    Două situaţii particulare cu implicaţii terapeutice trebuie avute în vedere în

    interpretarea biopsiei:- marginile chirurgicale ale biopsiei excizionale pot conţine un cancer- multicentricitatea leziunilor maligne (prezenţa carcinomului în altcadran decât in cel în care se găseşte tumora primar ă) – 44% din cazuri şi6-8% din cazuri extensie la sânul opusExamenul histopatologic extemporaneu a fost efectuat în 54 (31,57%)

    cazuri în lotul A şi în 166 (80,52%) cazuri în lotul B şi a evidenţiat carcinomulductal invaziv ca principalul tip histologic de cancer mamar. Analiza comparativă a celor două loturi a ar ătat însă diferenţe notabile în ceea ce priveşte valoarea şi

  • 8/19/2019 Opţiuni Terapeutice În Cancerul Glandei Mamare_evaluare Critica, Rezultate

    13/31

    13

    ponderea acordată  examenului histopatologic extemporaneu în raport cuexamenul citologic prin puncţie cu ac fin. Astfel, la pacientele din lotul A, în carechirurgia radicală a fost principala opţiune terapeutică, examenul histopatologicextemporaneu a fost efectuat de principiu numai pentru stadiile în care chirurgiaeste prima secvenţă  terapeutică  (stadiile 0, I şi IIA) şi mai puţin pentru cazurile

    apar ţinând unor stadii mai avansate (IIB, IIIA şi IIIB), confirmate prin puncţie-biopsie şi examen citologic şi care până la momentul intervenţiei au fost supuseterapiei neoadjuvante. La pacientele din lotul B, la care chirurgia conservatoare afost principala opţiune terapeutică, examenul citologic al materialului patologicrecoltat prin puncţie cu ac fin a fost de principiu dublat de examenulhistopatologic extemporaneu, care a vizat deopotrivă  confirmarea histologică  aleziunii maligne şi examenul marginilor rezecţiei limitate.

    Cele două  opţiuni referitoare la indicaţiile examenului histopatologicextemporaneu sunt corecte din punct de vedere teoretic, dar trebuie avută  învedere şi eventualitatea unor puncţii fals pozitive, aşa încât reconfirmareadiagnosticului de malignitate prin examen histopatologic extemporaneu o

    consider ăm cel puţin prudentă chiar şi pentru cazurile confirmate prin puncţie şicare au beneficiat de terapie neoadjuvantă.

    Examenul anatomopatologic postoperator al piesei de rezecţie are un roldeosebit de important în algoritmul terapeutic al cancerului mamar. El stabileşteparametrii necesari stadializării postterapeutice (pTNM): tipul histologic altumorii, gradul de diferenţiere celular ă  şi numărul ganglionilor invadaţi,parametrii în funcţie de care se va decide oportunitatea şi tipul de terapieadjuvantă pentru fiecare bolnavă în parte [165, 166, 167, 168].

    Studiul formelor histologice a ar ăta că  forma histopatologică dominantă de cancer mamar a fost carcinomul ductal invaziv In ambele loturi (101cazuri=80,15% lotul A şi 165 cazuri=80,88% lotul B), urmat în ordine decarcinomul lobular invaziv şi carcinomul coloid, restul formelor histologice decancer mamar fiind întâlnite excepţional pe cazuistica noastr ă. Referitor la gradulde diferenţiere celular ă, majoritatea tumorilor din lotul A au fost slab diferenţiate,apar ţinând categoriei G3 (62 cazuri=57,40%), în timp ce în lotul B au predominattumorile cu diferenţiere medie, apar ţinând categoriei G2 (106=51,45%).

     În ceea ce priveşte numărul de ganglioni invadaţi, au fost luate în studiunumai cazurile în care piesa de rezecţie examinată a inclus minimum 10 ganglionişi am constatat o repartiţie aproximativ egală a invaziei ganglionare pentru lotul A(1-3 ganglioni invadaţi – 37,73%, 3-6 ganglioni invadaţi – 28,30% şi mai mult de 6ganglioni invadaţi în 34,4%), în timp ce în lotul B majoritatea cazurilor (70,37%) au

    avut între 4 şi 7 ganglioni invadaţi, 25% din cazuri între 1 şi 3 ganglioni invadaţi şinumai 4,63% au prezentat mai mult de 6 ganglioni invadaţi.Stadializarea tumorilor mamare maligne permite încadrarea pacientelor în

    grupe cu caracteristici prognostice şi conduită  terapeutică  asemănătoare. Amfolosit clasificarea stadială TNM pentru cancerul de sân, stabilită în 1987 de UICCşi AJCC, modificată în 2002.

    Stadializarea clinică s-a bazat pe examenul clinic, examenul mamograficşi examenul citologic/bioptic, la care, pentru un bilanţ preterapeutic complet aufost adăugate radiografia pulmonar ă, ecografia hepatică  şi examene biologice.

  • 8/19/2019 Opţiuni Terapeutice În Cancerul Glandei Mamare_evaluare Critica, Rezultate

    14/31

    14

    Când se preconizează iniţierea unui tratament sistemic preoperator (neoadjuvant)trebuie să  se excludă  prezenţa bolii metastatice, prin investigaţii suplimentarecum ar fi radiografia toracică, ecografia abdominală, scintigrafia osoasă,tomografie computerizată toracică, abdominală, craniana. Aceste investigaţii suntrecomandate de asemenea la pacienţii cu stadiu clinic avansat (tumori mari sau

    ganglioni limfatici decelabili la palpare) sau atunci când valorile analizelor sausimptomatologia indică  prezenţa metastazelor chiar şi atunci când nu estepreconizat tratamentul neoadjuvant [III, B].

    Stadializarea preoperatorie include pe lângă  clasificarea clinică  TNM şiexaminarea anatomopatologică a biopsiei, care furnizează date referitoare la tipulhistopatologic, gradul de diferenţiere, şi trebuie să cuprindă suficient ţesut cât să permită  determinarea receptorilor estrogenici (ER), progesteronici (PgR) şistatusul HER2 prin IHC sau FISH/CISH [III, B].

     În cazurile în care chirurgia reprezintă  prima secvenţă  terapeutică,informaţiile aduse de examenul histopatologic al piesei de exereză completează stadializarea clinică, iar stadializarea histopatologică (pTNM) devine baza deciziei

    terapeutice.Stadializarea anatomopatologică  (pTNM) este stabilită  de examenul

    histopatologic al piesei de rezecţie şi trebuie să includă ţesutului mamar rezecatprimar ă  şi cel puţin 6 ganglioni limfatici axilari ipsilaterali extirpaţi. Examenulanatomopatologic al piesei de rezecţie trebuie să  precizeze numărul de tumoridecelate în ţesutul mamar rezecat, diametrul maxim al celei mai mari tumori(categoria T), tipul şi gradul histologic al tumorii şi trebuie să evalueze marginilede rezecţie, inclusiv marginea minimă  exprimată  în milimetrii şi direcţiaanatomică  a cesteia. De asemenea, examenul anatomopatologic trebuie să aprecieze numărul ganglionilor pozitivi şi extinderea invaziei ganglionare – ITC,micrometastaze, metastaze (categoria N). Examenul anatomopatologic trebuie să includă  şi evaluarea imunohistochimică  a ER şi PgR şi determinarea prinimunohistochimie a expresiei HER2. Toate datele obţinute vor permite încadrareastadiala postoperatorie a fiecărui caz în parte şi vor fi folosite drept criterii pentrua stabili oportunitatea şi tipul secvenţelor terapeutice postchirurgicale.

    Studiul nostru ne-a permis următoarele constatări referitoare lastadializarea cancerului de sân:

    - distribuţia cazurilor în funcţie de stadializarea preoperatorie a relevatunele diferenţe între cele două loturi de studiu, diferenţe care justifică, celpuţin în parte opţiunea pentru chirurgia radicală  în lotul A şi pentruchirurgia conservatoare în lotul B. Astfel, dacă pe ansamblu există pentru

    ambele loturi două vârfuri ale curbei incidenţei cazurilor în stadiile II şi III,analiza amănunţită  relevă  o deplasare a vârfului curbei spre stadiul IIApentru lotul B şi spre stadiul IIB pentru lotul A, iar în stadiul IIIB pretabilchirurgiei radicale, unde se constată  cel de al doilea vârf al curbei,incidenţa este net în favoarea lotului A (29,05% faţă de 22,84%)- studiul comparativ al stadializării preoperatorii şi postoperatorii arată o simetrie aproape perfecta a curbelor de incidenţă, inclusiv cu păstrareaplasării vârfurilor în cele 3 stadii, IIB şi IIIB pentru lotul A şi IIA şi IIIB

  • 8/19/2019 Opţiuni Terapeutice În Cancerul Glandei Mamare_evaluare Critica, Rezultate

    15/31

  • 8/19/2019 Opţiuni Terapeutice În Cancerul Glandei Mamare_evaluare Critica, Rezultate

    16/31

    16

    Tratamentul conservator al cancerului glandei mamare are indicaţie deelecţie şi viză curativă în stadiile incipiente (I şi II), dar poate fi folosit, cu indicaţiilimitate şi caracter paliativ şi în stadii mai avansate (IIIA şi IIIB), în special labolnavele vârstnice, tarate.

    Chirurgia conservatoare a cancerului mamar include:

    - chirurgia tumorii primare - ridicarea tumorii primare printr-omamectomie conservatoare, definită ca excizia în bloc a tumorii primare împreună  cu 1,5 cm de ţesut mamar peritumoral sănătos, cu verificareaprin examen histopatologic extemporaneu a absenţei invaziei tumorale înpereţii cavităţii restante. Termenul de mamectomie conservatoare înlocuieşte ceilalţi termeni utilizaţi în chirurgia conservatoare a canceruluimamar (tylectomie, lumpectomie, sectorectomie, quadranectomie), asupracărora există controverse.- chirurgia ganglionilor axilari – limfadenectomia axilar ă, considerată astăzi de mulţi autori mai mult cu semnificaţie prognostică  şi ca unparametru important pentru stabilirea oportunităţii chimioterapiei

    adjuvante. Viza radicală, curativă a limfadenectomiei axilare este pusă subsemnul întrebării de eludarea unei staţii ganglionare principale –ganglionii mamari interni.Amploarea exciziei glandulare mamare depinde de: caracterele

    morfologice ale tumorii primare (mărimea, topografia şi tipul histopatologic altumorii primare), mărimea sânilor şi leziunile mamare asociate. În stabilireaindicaţiei de operaţie conservatoare doi parametrii sunt până la urmă importanţi,asigurând atingerea ambelor obiective propuse de acest tip de chirurgie:controlul local al bolii şi un rezultat estetic satisf ăcător; aceştia sunt raportultumoare/sân şi existenţa marginilor sau recupelor negative din pereţii cavităţiirestante [175, 176, 177].

    Urmărind scopul declarat al acestei lucr ări, de a evalua indicaţiile,avantajele şi limitele diferitelor procedee terapeutice, studiul de faţă a valorificatexperienţa a două  colective de chirurgi – Clinica I Chirurgie Craiova (lotul A),adepta unei atitudini terapeutice eclectice şi Clinica Chirurgie IV CFR (lotul B),partizana chirurgiei conservatoare a cancerului de sân. În aceste condiţii, eranormal ca ponderea chirurgiei conservatoare să  fie diferită  la cele două  loturi.Astfel, dacă pentru lotul A, chirurgia conservatoare (24 cazuri) a reprezentat doar16,32%, fiind rezervată exclusiv bolnavelor din stadiile incipiente (5 stadiul I, 14stadiul IIA, 4 stadiul IIB şi 1 stadiul IIIA), pentru lotul B ponderea chirurgieiconservatoare (50,97%) a fost aproape egală cu cea a chirurgiei radicale (49,03%),

    rezervată în majoritatea cazurilor stadiilor incipiente (11 cazuri stadiul I, 48 cazuristadiul IIA), dar cu tendinţa de a lărgi aria indicaţiilor chirurgiei conservatoarespre stadii mai avansate (IIB 31 cazuri, IIIA 8 cazuri, IIIB 2 cazuri şi IIIC 1 caz).

    Menţionăm de asemenea că au fost respectate contraindicaţiile chirurgieiconservatoare: tumorile multicentrice, tumorile relativ voluminoase (> 3-4 cm) lafemei cu sâni mici, mai ales când pacienta nu a urmat chimioterapieneoadjuvantă, margini pozitive după  rezecţie sau recupă, cancerului mamar cufenomene inflamatorii şi opţiunea pacientei pentru mastectomie radicală.

  • 8/19/2019 Opţiuni Terapeutice În Cancerul Glandei Mamare_evaluare Critica, Rezultate

    17/31

    17

    Introdusă de Halsted în 1894, având la bază conceptul bolii loco-regionalepostulat tot de el, mamectomia radicală care-i poartă numele a oferit şansa unuicontrol local mai bun al bolii şi a condus la o diminuare semnificativă  a rateirecidivelor locale; ea a devenit standardul tratamentului cancerului mamar pentrumai bine de jumătate de secol, dar in ciuda îmbunătăţirii controlului local al bolii,

    potenţialul curativ al intervenţiei chirurgicale a r ămas limitat. În plus, amploareamult prea mare şi caracterul oarecum mutilant precum şi unele complicaţii tardivecu caracter invalidant, cum ar fi limfedemul, au dus la apariţia unor variantetehnice ale operaţiei Halsted, cu caracter mai puţin extensiv, mai bine suportatede către bolnave şi grevate de mai puţine complicaţii invalidante, având însă  labază acelaşi concept patogenic halstedian. Aceste procedee – operaţiile Patey şiMaden – au înlocuit complet operaţia Halsted şi alcătuiesc astăzi standardulchirurgiei radicale a cancerului de sân [178, 179].

    Progresele notabile f ăcute în ultimele decenii in domeniul terapieiadjuvante şi neoadjuvante, precum şi apariţia modelului „sistemic” decomportament al cancerului de sân au condus la restrângerea tot mai evidentă a

    indicaţiilor chirurgiei radicale, pe măsur ă  ce proba timpului a înfrântconservatorismul şi neîncrederea chirurgilor în chirurgia conservatoare.

    Analiza materialului luat în studiu ne-a relevat câteva constatări pemarginea cărora credem că se impun unele comentarii:

    - deşi au fost respectate standardele referitoare la indicaţiile chirurgieiradicale, ponderea acestui tip de chirurgie a fost diferită  in cele două loturi. Astfel, în lotul A (Chirurgie I), operaţiile radicale cu viză curativă aufost efectuate în 71, 92% din cazuri (117), în timp ce în lotul B (Chirurgie IVCFR), acestea au reprezentat doar 49,03% (97) din cazuri, restul fiindrezolvate prin chirurgie conservatoare. Făr ă  a fi vorba strict de o altă concepţie terapeutică, credem că o primă explicaţie a acestei diferenţe segăseşte în structura loturilor. Astfel, pornind de la premisa că  chirurgiaradicală este rezervată  în primul rând stadiilor local avansate (stadiul IIBşi IIIA), stadii în care teoretic este posibilă  o intervenţie chirurgicală  cuintenţie de curativitate, am constatat că ponderea cazurilor care au fost încadrate în aceste stadii a fost sensibil mai mare în lotul A, în special înce priveşte stadiul IIB (31,75% faţă de 24,75%), în timp ce pentru stadiulIIIA incidenţa este apropiată (10,13% lotul A şi 13,10% lotul B); in ceea cepriveşte stadiul IIIB, pretabil chirurgiei radicale, incidenţa mai mare estetot pentru bolnavele provenite din lotul A (29,05% fată de 22,81%) Pe dealtă parte, chiar şi pentru stadiile IIA, în care chirurgia conservatoare tinde

    să  devină  regula, şi IIB spre care chirurgia conservatoare tinde să-şiextindă  indicaţiile, analiza caracterelor semiologice ale tumorilorapar ţinând lotului A ne-a ar ătat că ele s-au încadrat mai degrabă la limitasuperioar ă  a cestui stadiu (tumori cu diametru maxim > 3-4 cm), careconstituie mai degrabă o contraindicaţie pentru chirurgia conservatoare,mai ales la bolnavele cu sâni mici, unde dimensiunile mari ale tumorii facaproape imposibilă  respectarea şi realizarea unor margini de rezecţiesigur neinvadate tumoral. În fine, un ultim argument în favoarea chirurgiei

  • 8/19/2019 Opţiuni Terapeutice În Cancerul Glandei Mamare_evaluare Critica, Rezultate

    18/31

    18

    radicale a fost ponderea mare a carcinomului ductal invaziv la examenulhistopatologic extemporaneu.- mamectomia radicală  modificată  tip Maden a fost procedeul deelecţie folosit în ambele loturi: 96 cazuri lotul A şi 73 cazuri lotul B- mamectomia simplă a fost folosită într-un număr redus de cazuri (3

    lotul A şi 1 lotul B) şi numai la cererea expresă a pacientelor, menţionată expres şi explicit sub semnătur ă în foaia de observaţie- mamectomia „de toaletă” a fost practicată în 40 cazuri, 18 cazuri lotulA şi 22 cazuri lotul B, cu aceleaşi indicaţii în ambele loturi; ea a fost deregulă  rezervată  cazurilor neglijate, cu tumori voluminoase, ulcerate,suprainfectate, fixate la planurile profunde, cu adenopatie ipsilaterală fixă,care realizează deseori adevărate blocuri ganglionare, greu sau imposibilde extirpat. Operaţia, deşi laborioasă şi uneori grevată de riscuri majore,r ămâne totuşi o operaţie de necesitate şi nu poate îndeplini criteriile uneichirurgii radicale, mai ales din punctul de vedere al curativităţiioncologice. Mai mult decât atât, ea se termină  de cele mai multe ori cu

    defecte parietale tegumentare importante, care pot fi acoperite prinprocedee plastice ulterior sau în aceeaşi şedinţă  operatorie. În lotul A,atitudinea terapeutică  a constat în efectuarea în aceeaşi şedinţă operatorie atât a mamectomiei cât şi a plastiei tegumentare în colaborarecu chirurgul plastician.Chimioterapia neoadjuvantă  (preoperatorie) are ca scop micşorarea

    volumului tumoral şi diminuarea riscului de diseminare a celulelor maligne întimpul actului chirurgical; este indicată  în tratamentul cancerului mamar înstadiile evolutive incipiente, precum şi în unele stadii de boală local avansată (IIBşi IIIA), stadii în care este posibilă  intervenţia chirurgicală  cu intenţie decurativitate oncologică [180, 181, 182].

     În studiul nostru, chimioterapia neoadjuvantă  a fost folosită  în 85 cazuri(49,70%) la bolnavele din lotul A şi în 74 cazuri (35,92%) la bolnavele din lotul B.Am remarcat faptul că  în lotul A, chimioterapia neoadjuvantă  a fost folosită  în67,05% (57) din cazuri la bolnavele apar ţinând stadiilor I, II şi IIIA, adică  celorapretabile unor intervenţii chirurgicale cu viză  de curativitate oncologică, spredeosebire de lotul B, în care chimioterapia neoadjuvantă a fost folosită numai în40,54% (30) cazuri în stadiile similare. În stadiul IIIB, stadiu în care chirurgia nueste prima secvenţă terapeutică, chimioterapia neoadjuvantă a fost folosită în 26(30,58%) cazuri în lotul A şi în 36 (48,64%) cazuri în lotul B

    Radioterapia neoadjuvantă (preoperatorie) are puţine indicaţii, care difer ă 

     în funcţie de stadiu; ea poate înlocui sau permite amânarea intervenţieichirurgicale in stadiile în care chirurgia este prima secvenţă terapeutică (stadiile Işi II) la bolnavele dezechilibrate biologic sau cu comorbidităţi care nu permitintervenţia chirurgicală  (4 cazuri în lotul A şi 7 cazuri în lotul B), sau poatecompleta chimioterapia neoadjuvantă  f ăr ă  r ăspuns sau cu r ăspuns terapeuticincert la bolnavele din stadiul III (4 cazuri în lotul A şi 17 cazuri în lotul B).

    Comparând stadializarea clinică TNM cu stadializarea anatomopatologică postchirurgicală  (pTNM) am încercat să  evaluăm eficienţa şi locul terapieineoadjuvante în algoritmul terapeutic al cancerului de sân prin aprecierea

  • 8/19/2019 Opţiuni Terapeutice În Cancerul Glandei Mamare_evaluare Critica, Rezultate

    19/31

    19

    regresiei tumorale (downstaging-ul) şi am constatat că  doar un procentnesemnificativ de cazuri şi-au modificat stadiul (13,96% lotul I şi 5,0% lotul B),modificare ce poate fi mai degrabă o stadializare preterapeutică eronată decât overitabilă  regresie tumorală, ceea ce confirma datele din literatur ă, conformcărora, stadiul iniţial al bolii r ămâne neschimbat [183, 184]. Cu toate acestea,

    terapia neoadjuvantă  î şi menţine valoarea şi indicaţiile stabilite şi confirmate destudiile randomizate, în concordanţă cu care terapia neoadjuvantă:- măreşte intervalul liber f ăr ă semne de boală - reduce rata recidivelor locale- măreşte procentul intervenţiilor chirurgicale conservatoare-  îmbunătăţeşte rata supravieţuirii globaleTratamentul adjuvant (postoperator) include, chimioterapia, radioterapia,

    terapia hormonală şi terapia ţintită molecular, fiecare cu indicaţii specifice caretrebuie să se ţină seama de următorii factori:

    - numărul ganglionilor axilari pozitivi, în funcţie de care sunt definitegrupele de risc:

    - grupa I – 0 ganglioni invadaţi- grupa II – 0-3 ganglioni invadaţi- grupa III – peste 3 ganglioni invadaţi- mărimea tumorii – tumorile mai mici de 1 cm cu ganglioni axilarinegativi au un pronostic favorabil- gradul nuclear – tumorile bine diferenţiate au cel mai bun pronostic- tipul histologic – carcinoamele mucinoase (coloide), tubulare şimedulare au un pronostic bun în cazul tumorilor < 3 cm- profilul molecular şi statusul hormonal, stabilit prin examenimunohistochimic- alţi factori: invazia limfatică şi vascular ă tumorală, rata de proliferaretumorală, etc.Tratamentul adjuvant după  chirurgia conservatoare. Chirurgia

    conservatoare a cancerului de sân nu ar fi fost posibilă  f ăr ă  dezvoltarea şiperfecţionarea tratamentului adjuvant şi în primul rând al radioterapiei. Astăzi,când majoritatea autorilor consider ă  că  este inadmisibil ca din arsenalulterapeutic al cancerului de sân de stadiul I şi II să  lipsească  chirurgiaconservatoare, insuccesele acesteia sunt puse mai mult pe seama radioterapieiadjuvante incomplete sau incorecte, care devine astfel principala metodă terapeutică alături de chirurgie [185, 186].

    Indicaţiile care privesc tipul de radioterapie, durata şi zonele care trebuie

    iradiate au ca principal indicator numărul de ganglioni axilari invadaţi, confirmaţide examenul anatomopatologic al piesei de rezecţie şi încadraţi în clasificareapostoperatorie pTNM.

    Pornind de la aceste criterii, în stabilirea tipului şi câmpurilor de iradieream folosit indicaţiile National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Guidelinespentru tratamentul conservator (mamectomie conservatoare + evidareganglionar ă axilar ă) al cancerului de sân stadiile 1, IIA, IIB şi IIIC:

    - ≥  4 ganglioni axilari invadaţi – iradierea întregului sân, cu sau f ăr ă supraîncărcare (radioterapie cu fotoni, brahiterapie sau cu fascicul de

  • 8/19/2019 Opţiuni Terapeutice În Cancerul Glandei Mamare_evaluare Critica, Rezultate

    20/31

    20

    - 1-3 ganglioni axilari pozitivi – iradierea întregului sân, cu sau f ăr ă 

    supraîncărcare, şi a patului tumoral (stadiul I), precedată de chimioterapie,când aceasta este indicată. Trebuie în mod ferm avută în vedere iradierearegiunii infraclaviculare şi supraclaviculare în stadiul IIB şi a ganglionilormamari interni în stadiul IIIA. Radioterapia trebuie precedată  dechimioterapie, când este indicată - ganglioni axilari neinvadaţi – iradierea întregului sân, cu sau f ăr ă supraîncărcare, şi a patului tumoral, sau avută în vedere iradierea par ţială a sânului la pacienţi selecţionaţi. Iradierea trebuie precedată  dechimioterapie, când este indicată.Radioterapia a fost efectuată  conform indicaţiilor de mai sus la toate

    cazurile operate In lotul I (graficul Nr. 23) şi la 97 paciente (91,50%) în lotul II

    (Graficul Nr. 23).Chimioterapia a precedat radioterapia în toate cele 24 cazuri operate

    conservator după schema 6 cure de Docetaxel + Epirubicină în 14 cazuri şi FEC (5Fluorouracil + Ciclofosfamidă  + Epirubicină) în 10 cazuri. Asocierea chimio-radioterapie a fost efectuată doar în 26 cazuri în lotul B.

     În toate cele 24 cazuri operate conservator din lotul I a fost determinatprofilul molecular prin examen imunohistochimic, iar la 18 cazuri cu receptoriestrogenici pozitivi (RE+HER-) s-a asociat hormonoterapia cu anastrozol 7 cazuri,letrozol 5 cazuri, tamoxifen 5 cazuri şi exemestan 1 caz. În lotul B, profilulmolecular a fost stabilit numai în 46% din cazuri, iar tratamentul hormonal a fostasociat celorlalte mijloace terapeutice adjuvante în 32 (30,18%) cazuri.

    Tratamentul adjuvant după chirurgia radical ă. Tratamentul adjuvant după chirurgia radicală dispune de aceleaşi posibilităţi terapeutice ca şi după  terapiaconservatoare, având ca principale criterii pentru stabilirea indicaţiilor şisecvenţialităţii terapeutice numărul de ganglioni axilari invadaţi şi încadrarea îngrupele de risc conform NCCN Guidelines.

    Criteriile NCCN Guidelines [61] pentru stabilirea câmpurilor de iradieredupă mamectomie radicală cu limfadenectomie axilar ă au fost:

    - ≥ 4 ganglioni axilari invadaţi – iradierea peretelui toracic (stadiul I) +iradierea ariilor supra şi subclaviculare precedată de chimioterapie; se are în vedere iradierea ganglionilor mamari interni pentru stadiul III

    - 1-3 ganglioni axilari invadaţi – iradierea peretelui toracic şi a ariilorsupra şi subclaviculare precedată de chimioterapie; dacă  aceasta a fostf ăcută, se va avea în vedere iradierea ganglionilor mamari interni pentrustadiul III- ganglioni axilari neinvadaţi + tumoare > 5 cm sau margini pozitive –iradierea peretelui toracic + ariile supra şi subclaviculare. Se are în vedereiradierea ganglionilor mamari interni pentru stadiul III- ganglioni axilari neinvadaţi şi tumoare ≤ 5 cm şi margini de rezecţie <1mm – iradierea peretelui toracic precedată de chimioterapie

  • 8/19/2019 Opţiuni Terapeutice În Cancerul Glandei Mamare_evaluare Critica, Rezultate

    21/31

    21

    - ganglioni axilari neinvadaţi şi tumoare ≤ 5 cm cu margini libere ≥  1mm – nu necesită iradiere postoperatorie. În conformitate cu indicaţiile de mai sus, radioterapia adjuvantă 

    postoperatorie a fost instituită la 87,80% (108) bolnave din lotul I şi doar la 34,02%(33) dintre pacientele apar ţinând lotului II.

    Chimioterapia, în conformitate cu ghidurile terapeutice a precedatradioterapia în toate cazurile în care a fost indicată [187, 188, 189]. Chimioterapiaefectuată  la 91,05% (112) din cazurile apar ţinând lotului I a constat în 6 cure decitostatice, administrate secvenţial după  următoarele scheme terapeutici:Docetaxel – Epirubicină 81 cazuri (72,32%) şi FEC 31 cazuri (27,68%). În lotul II,chimioterapia adjuvantă  a fost asociată  radioterapiei numai în 72,16% (70) dincazuri, folosind acelaşi număr de cure şi aceleaşi scheme terapeutice.

    Examenul imunohistochimic efectuat la 112 (95,01%) bolnavi din lotul I apermis stabilirea profilului molecular al acestora, constatând existenţa unortumori endocrin-responsive la 67,85% din ele; acestea au beneficiat de terapieadjuvantă  hormonală  cu anastrozol 26 cazuri, exemestan 15 cazuri, letrozol 26

    cazuri şi tamoxifen 19 cazuri. În lotul II au beneficiat de hormonoterapie 23bolnave (30,92%), indicaţia fiind stabilită  după  aceleaşi criteriiimunohistochimice.

    Făr ă  a fi o chirurgie gravată  de complicaţii vitale majore, chirurgiacancerului mamar înregistrează  totuşi complicaţii postoperatorii imediate şi ladistanţă, unele invalidante, specifice acestui tip de chirurgie. Au fost înregistrateun număr de 55 astfel de complicaţii postoperatorii, cu o rată  a morbidităţiipostoperatorii de 21,42%, în propor ţii relativ apropiate pentru cele două loturi: 20(13,6%) cazuri în lotul I şi 35 (16,9%) în lotul II.

    Diferenţa dintre cele două  loturi a fost dată  de 13 cazuri de edempostoperator al sânului semnalate în lotul II, complicaţie tardivă, specifică chirurgiei conservatoare. Apare în primele 3 luni în majoritatea cazurilor, şi estede regulă declanşată de radioterapie . Mărirea de volum a sânului este discretă,dar poate atinge dimensiuni impresionante, mimând o mastită carcinomatoasă,ceea ce poate duce uneori la o mamectomie radicală intempestivă, ca rezultat alunei puncţii interpretate eronat, cum s-a întâmplat în unul din cazurile noastre.Această complicaţie specifică chirurgiei conservatoare a sânului are o patologielimfatică, legată  de interceptarea drenajului limfatic al sânului în cursullimfadenectomiei axilare, însă apariţia complicaţiei la peste 3 luni de la intervenţiachirurgicală, deci după  începerea radioterapiei, ridică  problema dacă  această complicaţie nu este mai degrabă o complicaţie a radioterapiei decât a intervenţiei

    conservatoare propriu zisă.Limfocelul axilar, prezent în 7 cazuri, a fost de regulă urmarea colmatăriisau suprimării timpurii a tuburilor de dren, fiind rezolvat prin puncţii şipansamente compresive în toate cazurile.

    Hematomul postoperator, prezent în câte 4 cazuri în ambele loturi a fostmai degrabă  urmarea unor deficite de coagulare nesemnalate de investigaţiapreoperatorie a coagulării, deoarece, la nici una dintre reintervenţiile dehemostază nu a fost identificată o sursă major ă de sângerare.

  • 8/19/2019 Opţiuni Terapeutice În Cancerul Glandei Mamare_evaluare Critica, Rezultate

    22/31

  • 8/19/2019 Opţiuni Terapeutice În Cancerul Glandei Mamare_evaluare Critica, Rezultate

    23/31

    23

    ziselor „false recidive”. Mai rar întâlnite după chirurgia radicală (3 cazuri în lotulI), de regulă  sub forma unor falşi noduli de permeaţie sau a unei adenopatiiaxilare, caracterul lor, de regulă  inflamator este confirmat de examenulhistopatologic postoperator al piesei de rezecţie (excizia unor tumorete de lanivelul vechii cicatrice sau a unor formaţiuni tumorale axilare interpretate ca

    adenopatie tumorală). Problema este mai serioasă  atunci când aceste falserecidive sunt întâlnite după chirurgia conservatoare a sânului şi pot compromite încrederea pacientelor şi chiar a chirurgilor în operaţia conservatoare, conducândla mamectomii radicale abuzive, de regulă solicitate de către bolnavă. În studiulnostru, am întâlnit asemenea false recidive în 7 cazuri din lotul II, manifestate prinapariţia unor tumori imprecis delimitate la nivelul cicatricei postsectorectomie (3cazuri) sau la nivelul cicatricei axilare (2 cazuri), secreţie mamelonar ă sanghinolentă  postoperatorie (1 caz) şi mastodinie + edem postoperator alsânului (1 caz). În ultimele două  cazuri s-a practicat mamectomie radicală  lacererea expresă a pacientelor, dar examenul histopatologic al piesei de rezecţie ainfirmat prezenţa ţesutului tumora.

    Rata de supravieţuire la distanţă  este principalul parametru de evaluareevaluarea a eficienţei tratamentului în cancerul de sân, ca de altfel în orice formă de cancer; este un parametru complex, care reflectă  în afar ă  de eficienţă gesturilor medicale propriu zise şi eficienţa unui program naţional coerent caretrebuie să  includă  depistarea în masă  prin metode de screening, îmbunătăţireapermanentă  a nivelului de educaţie sanitar ă  a populaţiei, înregistrarea cazurilornoi şi monitorizarea celor vechi, ceea ce presupune existenţa unui registrunaţional de cancer şi implicarea activă a tuturor factorilor de decizie şi execuţie[195, 196, 197]. Din păcate, în ţara noastr ă  toate aceste elemente, care ar puteacontribui la îmbunătăţirea prognosticului bolii, sunt grevate încă  de seriasedeficienţe atât conceptuale cât mai ales organizatorice, aşa încât datelereferitoare la rata de supravieţuire la distanţă trebuie luate sub rezervă.

     În ceea ce priveşte studiul nostru, el păcătuieşte prin faptul că, deşievaluează  un număr important de cazuri (377), perioada de studiu este relativscurtă, iar de la încheierea studiului nu a trecut timp suficient pentru a permiteevaluarea supravieţuirii peste 5 ani pentru tot intervalul, aşa încât datele obţinutear putea fi grevate de un coeficient de eroare. Cu toate aceste impedimente,rezultatele studiului nostru au relevat câteva elemente pe care dorim să  lemenţionăm (graficele 27 şi 28):

    - nu am înregistrat nici un deces prin cancer la bolnavele cu cancer desân stadiul I şi II operate conservator (24 lotul I şi 106 ltul II) în intervalul

    de timp studiat şi nu am înregistrat nici un caz de boală  metastatică  laaceste bolnave- după chirurgia conservatoare, rata de supravieţuire la distanţă a fostnet mai mare pentru bolnavele din lotul I (Chirurgie I) faţă de lotul II: 32/27la 2 ani, 33/14 la 3 ani, 29/6 la 4 ani şi 14/7 la 5 ani. Explicaţia ar putea figăsită  în faptul că, deşi beneficiarele aceluiaşi tip de intervenţie radicală (mamectomie radicală modificată  Maden), numărul bolnavelor din lotul Icare au beneficiat de un tratament adjuvant complex (radioterapie,chimioterapie, hormonoterapie) în lotul I a fost mult mai mare decât în

  • 8/19/2019 Opţiuni Terapeutice În Cancerul Glandei Mamare_evaluare Critica, Rezultate

    24/31

    24

    lotul II, diferenţa fiind de fapt a serviciilor de oncologie care au preluat şitratat bolnavele la încheierea etapei chirurgicale- pentru mamectomia de toaletă, supravieţuirea nu a depăşit 2 ani,fiind în medie de 1 an in majoritatea cazurilor.-  În boala metastazantă, supravieţuirea a fost în medie de 20 luni, cu

    limite cuprinse între 18 şi 31 luni.

    CONCLUZII

    Cancerul mamar – importantă  problemă  de sănătate publică  (25% dintotalitatea cancerelor la femei), cu incidenţă foarte ridicată şi cu tendinţă evidentă la creştere, a reprezentat 53,9% din totalul afecţiunilor glandei mamare (raportcancer/patologie malignă de 1,17/1)

    Vârsta medie mai ridicată  decât cea citată  în literatur ă  în momentulstabilirii diagnosticului (61,97 ani lotul A şi 59,42 ani lotul B), cu distribuţia

    bolnavelor preponderent în decadele VI şi VII, în timp ce literatura situează incidenţa maximă în decadele IV-VI

    Incidenţa mai mare la femeile din clasele sociale cu status economic şieducaţional ridicat, probabil datorită cumulului de factori care ţin de dietă, vârstaprimei menstruaţii, folosirea hormonilor estrogeni, consumul de alcool, cafea,tutun, etc. (raport mediu urban/rural=2,21/1).

    Implicarea constantă  a factorilor endocrini endo- şi exogeni: menarhaprecoce (60,21%), urmată în ordine de menopauza tardivă, prima naştere peste 30ani şi consumul permanent de anticoncepţionale peste 10 ani

    Existenţa cancerului mamar la rude de gradul I (5,89% lotul A şi 16,99%lotul B) precum şi prezenţa patologiei mamare benigne sau maligne înantecedente (19,4% lotul A şi 3,50% lotul B) – factori de risc importanţi

    Exprimarea clinică săracă (durere 22%, scurgeri mamelonare sub 5%) facedin descoperirea întâmplătoare a tumorii principala modalitate de depistare acancerului de sân (73,68% lotul A şi 73, 30% lotul B)

    Importante întârzieri ale diagnosticului, deşi cancerul de sân interesează oregiune anatomică  accesibilă  atât autoexaminării cât şi examenului clinic,diagnosticul fiind stabilit în primele luni sub 25% din cazuri, între 4-6 luni în21,48%, intre 7-12 luni în 25% şi în 15,69% peste 1 an

    Caracterele semiologice ale tumorii sunt parametrii importanţi pentrustadializarea preterapeutică şi definirea malignităţii:

    - Topografic – distribuţie aproximativ egală  între cei doi sâni, culocalizarea cea mai frecventă  în cadranul supero-extern (43,9% lotul A şi41,7% lotul B)- Dimensiuni variabile (0,2-20 cm) standardizate în clasificarea TNM;majoritatea (52,65% lotul A şi 59,40% lotul B)au apar ţinut T2, cu diferenţenotabile pentru celelalte stadii: T3/T1=33/24 lotul A şi 28/54 lotul B, cuimplicaţii in abordarea terapeutică 

  • 8/19/2019 Opţiuni Terapeutice În Cancerul Glandei Mamare_evaluare Critica, Rezultate

    25/31

    25

    - Caracterele de malignitate: formă neregulată, consistenţă fermă (83%lotul A şi 71% lotul B), aderenţa la tegumente (38% lotul A şi 24% lotul B)şi infiltrarea planurilor profunde ((25% lotul A şi 8% lotul B)Evaluarea adenopatiei evidenţiază caracterele de malignitate: dimensiuni

    > 1 cm, consistenţă dur ă, neregularitate, ganglioni multiplii sau grupaţi, fixaţi la

    ţesuturile adiacenteMamografia şi ecografia (49%/45%) – investigaţiile de rutină  în cancerulmamar, ofer ă date suficiente pentru stabilirea malignităţii şi încadrarea stadială.Radiografia pulmonar ă  de sistem şi CT-ul cu indicaţii ţintite, completează investigaţiile imagistice, utile în special pentru depistarea determinărilorsecundare sistemice.

    Diagnosticul morfologic, secvenţă  importantă  în algoritmul diagnostic şiterapeutic al cancerului mamar, se desf ăşoar ă în etape:

    - Preoperator, examenul citologic efectuat – examinarea unui frotiu dinsecreţiile mamare (4,09% lotul A şi 4,81% lotul B) sau prin puncţiaaspirativă cu ac fin (76,02% lotul A şi 62,62% lotul B), pozitiv în peste 95%

    din cazuri în ambele loturi – util pentru stabilirea malignităţii şi aoportunităţii terapiei neoadjuvante- Intraoperator – examenul histopatologic extemporaneu al tumoriisi/sau marginilor de rezecţie (31,57% lotul A şi 80,52% lotul B) – confirmă diagnosticul şi reprezintă  un ultim reper în opţiunea pentru chirurgiaconservatoare sau radicală - Postoperator – examenul histopatologic al piesei de rezecţie, utilstadializării pTNM, principalul ghid al terapiei adjuvanteCarcinomul ducal invaziv – forma histologică dominantă (80,15% lotul A şi

    80,88% lotul B0, predominant G3 în lotul A (57,40%) şi G2 în lotul B (51,45%)Stadializarea clinică  TNM – incidenţa maximă  pentru stadiile II şi III, cu

    predominanţa stadiului IIA pretabil chirurgiei conservatoare în lotul B şi astadiului IIB, cu indicaţii eclectice în lotul A; bolnavele cu cancer de sân stadiulIIIB net mai numeroase în lotul A (29,15% faţă de 22, 84%)

    Chirurgia – principala secvenţă  terapeutică  în cadrul tratamentuluicomplex al cancerului de sân (350 bolnave operate, indice de operabilitate =92,8%), cu două  opţiuni terapeutice fundamentale: chirurgia conservatoare şichirurgia radicală 

    Chirurgia conservatoare, rezervată stadiilor incipiente în lotul A (5 stadiulI, 14 stadiul IIA, 4 stadiul IIB şi 1 stadiul IIIA) a fost mult extinsă spre stadiile maiavansate (31 stadiul IIB, 8 stadiul IIIA şi 2 cazuri IIIB), fiind opţiunea terapeutică de

    elecţie pentru lotul B (50,97% din cazuri)Chirurgia radicală, reprezentată  de operaţia Maden în ambele loturi,rezervată  stadiilor local avansate a fost opţiunea terapeutică  dominantă  pentrulotul A, impusă  în special de structura lotului: predominanţa stadiilor localavansate IIB, IIIA şi IIIB si a formelor histologice invazive obiectivate de examenulhistopatologic extemporaneu.

    Terapia neoadjuvantă, f ăr ă a conduce la o regresie tumorală veritabilă arecâteva avantaje (reduce rata recidivei locale, creşte intervalul liber de boală  şi

  • 8/19/2019 Opţiuni Terapeutice În Cancerul Glandei Mamare_evaluare Critica, Rezultate

    26/31

    26

    procentul operaţiilor conservatoare) care o fac utilă atât în stadiile incipiente, câtşi în stadiile local avansate în care este posibilă o intervenţie cu viză curativă 

    Radioterapia postoperatorie (100% lotul A şi 97% lotul B) este obligatoriedupă  chirurgia conservatoare, recidivele loco-regionale (3 în lotul B) fiind maidegrabă imputabile eşecului sau absenţei radioterapiei adjuvante.

    Chimioterapia adjuvantă, terapia hormonală şi terapia ţintită molecular auindicaţii specifice, în funcţie de grupa de risc, stabilită după  tipul histologica şigradul de diferenţiere al tumorii, numărul ganglionilor axilari invadaţi şi profilulhormonal şi molecular indicat de examenul imunohistochimic

    Recidiva locală cu valori apropiate după chirurgia conservatoare (2,83%)şi radicală (2,29%), oarecum în dezacord cu datele din literatur ă, care semnalează diferenţe sensibil mai mari

    Terapia adjuvantă creşte semnificativ rata de supravieţuire după chirurgiaradicală (lotul A)

  • 8/19/2019 Opţiuni Terapeutice În Cancerul Glandei Mamare_evaluare Critica, Rezultate

    27/31

    27

    BIBLIOGRAFIE SELECTIV Ă:

    Albu I. - Anatomie topografică, Ed. All, Ediţia II-a, Bucureşti 1998;Ranga V. & all - Anatomia omului, Ed. Cerna, 1993;

    Hagensen C.D. - Diseases of the Breast, Third Edition, W.B. Saunders,Philadelphia, 502-567, 1986;Fl Bădulescu - Patologia malignă  a glandei mamare, Ed. Medicală,

    Bucureşti, 2007;Greenlee R.T., Hill-Harmon B.B., Thun M. - Cancer statistics, 2001, Cancer

    J. for Clin., 51:15-36, 2001;Li Ci Uribe DJ, Daling JR – Clinical characteristics of different types of

    breast cancers – Br. J. Cancer, 93:1046, 2005;Tomita S., Mutto Y., Kusato T. - Genetic alteration in human malignant

    tumor. Rinsho Byori, 43:20-26, 1999;Page D.L., Anderson T. J. - Diagnostic Histopathology of the Breast,

    Churchill Livingstone. Edinburgh 1987;Martin John E. - Atlas of mammography, Second edition, Williams &

    Wilkins, Baltimore, 1988;Nationwide Breast Cancer Screening in Netherlands - Results of Initial and

    Subsequent Screening 1990-1995, International Journal of Cancer, 75, 2mart.1998, 694-698;

    Centrul de Statistică al Ministerului Sănătăţii – Bucureşti, România, 2008;Wald N., Frost C., Cuckle H - Breast cancer screening: the current position

     – B.M.J 1991, 302:845;Murphy Gerald P., Morris LB., Lange Diane - The Complete Book of

    Cancer Diagnosis, Treatment and Recovery, The American Cancer Society,

    Viking, 1997;Angelescu N., Jitea N., Cristian D - Actualităţi în diagnosticul şi

    tratamentul cancerului glandei mamare, Actualităţi în chirurgie, Ed. Celsius,Bucureşti, 1998, 48-79;

    Bains C. J. - Physical examination of the breast in screening for breastcancer – J. Gerontol., 47, 63-67, 1992;

    Farwell M. F., Foster R. S., Constanza M. C. - Breast Cancer and EarlierDetection Efforts, Arch. Chir., 128, 510-514, 1993;

    Basset L. W., Kime-Smith C. - Breast Sonography, A.R.J 156: 449-455,1991;

    Liberman L., Dershaw D.D., Deutch B.M. - Screening mammography;Value in women 35-39 years old, AJR, 161: 53-56, 1993;

    Giuliano A. - Sentinel node detection could replace axillary’s nodedissection in some patients, Oncology, News International, vol. 7, 2, 11, 1998;

    Venegas R., Rutgers J.L., Mameron B. L. - Fine Needle AspirationCytology of Breast Ductal Carcinoma in Situ, Acta Cytologica, 38: 136-143, 1994;

    Oberman H. A. - Frozen-Section Diagnosis of the Breast Biopsy Specimen.A Necessary Procedure?, Arch. Surg., 128: 955-966, 1993;

  • 8/19/2019 Opţiuni Terapeutice În Cancerul Glandei Mamare_evaluare Critica, Rezultate

    28/31

    28

    Castellaro E., Francioni S., Pastore M. - Breast Cancer and TumorMarkers, J. Nucl. Med. All. Sci., 34:43-47, 1990;

    Ghilezan M., Vitoc C., Găleşanu M. R. - Modalităţi şi rezultate terapeutice încancerul mamar, România, 1990-1992. Studiu multicentric al SRRO, Radioter. &Oncol. Med, 1996, 3-4:1-7;

    Page F.L., Fleming D.L et al. – Cancer Staging Manual, AJCC [AmericanJoint Committee on Cancer], 6th ed., Springer-Verlag, New York, 223-240, 2002;Bălănescu I., Blidaru Al., Duţu Rodica - Criteriile şi locul chirurgiei limitate

     în tratamentul cancerului mamar, Revista de Chirurgie, 2, 40:117-122, 1991;Haskell Charles M. - Cancer treatment, W.B. Saunders Company,

    Philadelphia 1995;Toth BA., Lappert P. - Modified Skin Incisions for Mastectomy: the Need

    for Plastic Surgical Input in Preoperative Planning, Plast. Reconstr. Surg. 1991,87:1048-53;

    Harris JR., Morrow M. -Treatment of early stage breast cancer in HarrisJR., Lipmann ME., Morrow M., Hellman S., Disease of the Breast, Raven-

    Lippincott, Philadelphia, 1996, 487-585;Ghilezan N., Vitoc C., Rancea A.:Tratamentul conservator al cancerului

    mamar. Experienţa Institutului „I. Chirucuţă” Cluj (1986-1988)vol. XXX, nr. 2-3,1993;

    Silverstein MJ., Skinner KA, Lomis TJ. - Predicting axillary nodal positivityin 2282 patients with breast carcinoma, World J. Surg. 25:767, 2001;

    Rancea AC. - Lymph node dissection in breast cancer, Romanian Journalof Surgical Oncolgy, vol.1, nr.4, 215-226, 2002;

    Colleoni M., Zahrich D., Gelber RD - Site of primary tumor has aprognostic role in operable breast cancer: the international breast cancer studygroup experience, J. Clin. Oncol, 23:1390, 2005;

    Lazăr L. - The role of lymph node dissection in cancer patients, RomanianJournal of Surgical Oncology, Vol.1, Nr. 4, 211-214, 2002;

    Blidaru A.- Sentinel node in surgical oncology, Chir. (Bucur), 2006, Jul-Aug, 101 (4) 357-8;

    Albertini JJ., Lyman GH, Cocs C. - Lymphatic mapping and sentinel nodebiopsy in the patients with breast cancer, JAMA, 1966, 276: 1818-1822;

    National Comprehensive Cancer Network, Clinical Practice Guidelines inOncology, v. 2007, Breast Cancer, www.nccn.org;

    Portmans P. - Evidence based radiation oncology: Breast cancer,Radiotherapy and Oncology, 84: 84-101, 2007;

    Fisher B., Anderson S., Bryant J. -Twenty year follow up of randomizedtrial comparing total mastectomy, lumpectomy and lumpectomy plus iradiationfor treatment of invasive breast cancer, N. Engl.J.Med, 2002, 347:1233-41;

    Vita Vincent Jr., Hellman Samuel, Rosenberg Steven - Cancer – Principlesand Practice of Oncology, 7th Edition, Lippincott Williams and Williams, 2005;

    Peltecu Gh., Ionescu Mioara, Lesaru M., Anghel Rodica, Minea Nicoleta,Oprea Laura, Median D.- Cancerul de sân, in Tratat de chirurgie, sub redacţiaIrinel Popescu, vol. VIII partea IB, Ed. Academiei Române, Bucureşti, 2008;

    http://www.nccn.org/http://www.nccn.org/

  • 8/19/2019 Opţiuni Terapeutice În Cancerul Glandei Mamare_evaluare Critica, Rezultate

    29/31

    29

    Kontoyannis A., Sweetland H. - Adjuvant therapy for breast cancer,Surgery, 2007, 25:6, 272-275;

    Radvin P., Erban G. - Phase III comparison of docetaxel and paclitaxelwith metastatic breast cancer, The Oncologist, vol. 9, suppl.2, 24-32, Jun, 2004;

    Fisher B., Anderson S., Redmond CK. - Reanalysis and results after 12

    years of follow-up in randomized clinical trial comparing total mastectomy withlumpectomy with or without irradiation in treatment of breast cancer, N. Engl. J.Med. 1995, 333 (22):1456-1461;

    Jacobson JA., Danforth DN., Cowan KH. - Ten years of a comparison ofconservation with mastectomy in treatment of stage I and II breast cancer, N.Engl. J. Med. 1995, 333 (14):907-911;

    Taylor ME., Perez CA., Levitt SH. - Breast: locally advanced (T3 and T4)inflammatory and recurrent tumors, in Principle and Practice of RadiationOncology, 3rd edition, Edited by C.A. Perez and L.W. Brady, Ed. Raven LippincotPublishers, Philadelphia, 1997;

    ASCO - Recommended Breast Cancer Surveillance – Guidelines, J. Cl.

    Oncol., 1997, 15 (5): 2149-2156;Axelrod D, Smith J, Kornreich D, Grinstead E, Singh B, Cangiarella J, Guth

    AA. - Breast cancer in young women. J Am Coll Surg. 2008;206:1193–1203;Clarke M, Coates AS, Darby SC, Davies C, Gelber RD, Godwin J,

    Goldhirsch A, Gray R, Peto R, et al. - Early Breast Cancer Trialists’ CollaborativeGroup. Adjuvant chemotherapy in oestrogen-receptor-poor breast cancer:patient-level meta-analysis of randomised trials. Lancet. 2008;371:29–40;

    Claus EB, Risch N, Thompson WD. - Genetic analysis of breast cancer inthe cancer and steroid hormone study. Am J Hum Genet. 1991;48(2):232–242;

    Parmigiani G, Chen S, Iversen ES, Jr, et al. - Validity of models forpredicting BRCA1 and BRCA2 mutations. Ann Intern Med. 2007;147(7):441–450;

    Cummings SR, Lee JS, Lui LY, Stone K, Ljung BM, Cauleys JA. - Sexhormones, risk factors, and risk of estrogen receptor-positive breast cancer inolder women: a long-term prospective study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.2005;14(5):1047–1051;

    Kaaks R, Rinaldi S, Key TJ, et al. - Postmenopausal serum androgens,oestrogens and breast cancer risk: the European Prospective Investigation intoCancer and Nutrition. Endocr Relat Cancer. 2005;12(4):1071–1082;

    Eliassen AH, Missmer SA, Tworoger SS, et al. - Endogenous steroidhormone concentrations and risk of breast cancer among premenopausalwomen, J. Natl. Cancer Inst. 2006;98(19):1406–1415;

    Allred DC, Brown P, Medina D. - The origins of estrogen receptor alpha-positive and estrogen receptor alpha-negative breast cancer. Breast Cancer Res.2004;6:240–245;

    Key T, Appleby P, Barnes I, Reeves G. - Endogenous Hormones andBreast Cancer Collaborative Group. Endogenous sex hormones and breastcancer in postmenopausal women: reanalysis of nine prospective studies. J NatlCancer Inst. 2002;94(8):606–616;

    Cuzick J, Powles T, Veronesi U, et al. - Overview of the main outcomes inbreast-cancer prevention trials. Lancet. 2003;361(9354):296–300;

  • 8/19/2019 Opţiuni Terapeutice În Cancerul Glandei Mamare_evaluare Critica, Rezultate

    30/31

    30

    Veronesi U, Maisonneuve P, Costa A, et al. - Prevention of breast cancerwith tamoxifen: preliminary findings from the Italian randomised trial amonghysterectomised women. Italian Tamoxifen Prevention Study. Lancet.1998;352(9122):93–97;

    Eisen A, Lubinski J, Klijn J, Moller P, Lynch HT, Offit K, Weber B, Rebbeck

    T, Neuhausen SL, Ghadirian P, et al. Breast cancer risk following bilateraloophorectomy in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: an international case–control study. J Clin Oncol. 2005;23:7491–7496;

    Tjonneland A, Christensen J, Olsen A, et al. - Alcohol intake and breastcancer risk: the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition(EPIC) Cancer Causes Control. 2007;18(4):361–373;

    Palmer JR, Rosenberg L. - Cigarette smoking and the risk of breastcancer. Epidemiol Rev 1993;15:145-56;

    Ballard-Barbash R, Potosky AL, Harlan LC, Nayfield SG, Kessler LG. -Factors associated with surgical and radiation therapy for early stage breastcancer in older women. J Natl Cancer Inst. 1996;88:716–726;

    McTiernan A, Rajan KB, Tworoger SS, et al. - Adiposity and Sex Hormonesin Postmenopausal Breast Cancer Survivors. J Clin Oncol. 2003;21:1961–1966;

    Fallowfield LJ. - Evolution of breast cancer treatment: current options andquality-of-life consideration. Eur J Oncol Nurs. 2004;8(Suppl 2):S75–82;

    Girotto JA, Schreiber J, Nahabedian MY. - Breast reconstruction in theelderly: preserving excellent quality of life. Ann Plast Surg. 2003;50:572–578;

    Kollias J, Elston CW, Ellis I, et al. - Early onset breast cancer—histopathological and prognostic considerations. Br J Cancer. 1997;75:1318–23;

    Shannon C, Smith I. - Breast cancer in adolescents and young women.Eur J Cancer. 2003;39:2632–42;

    Graubard B, Korn E. - Predictive margins with survey data. Biometrics.Biometrics. 1999;55(2):652–659;

    Skaane P, Engedal K. - Analysis of sonographic features in thedifferentiation of fibroadenomas and invasive ductal carcinoma. AJR.1998;170:109–114;

    Rahbar G, Sie A, Hansen G, Prince J, Melany M, Reynolds H, Jackson V,Syre J, Bassett L. - Benign versus malignant solid breast masses: usdifferentiation. Radiology. 1999;213:889–894;

    Jack RH, Davies EA, Moller H. - Breast cancer incidence, stage, treatmentand survival in ethnic groups in South East England. Br J Cancer. 2009;

    Nielsen TO, Hsu FD, Jensen K, Cheang M, Karaca G, Hu Z, Hernandez-

    Boussard T, Livasy C, Cowan D, Dressler L, et al. - Immunohistochemical andclinical characterization of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma.Clin Cancer Res. 2004;

    Bauer KR, Brown M, Cress RD, Parise CA, Caggiano V. - Descriptiveanalysis of estrogen receptor (ER)-negative, progesterone receptor (PR)-negative,and HER2-negative invasive breast cancer, the so-called triple-negativephenotype: a population-based study from the California cancer Registry. Cancer.2007;

  • 8/19/2019 Opţiuni Terapeutice În Cancerul Glandei Mamare_evaluare Critica, Rezultate

    31/31

    31

    Dunnwald LK, Rossing MA, Li CI. - Hormone receptor status, tumorcharacteristics, and prognosis: a prospective cohort of breast cancer patients.Breast Cancer Res. 2007;9(1):R6;

    Recht A, Come SE, Gelman RS, Goldtein M, Tishler S, Gore SM, et al. -Integration of conservative surgery, radiotherapy and chemotherapy for the

    treatment of early-stage, node-positive breast cancer: Sequencing, timing, andoutcome. J Clin Oncol. 1991;9:1662–1667;Buchholz TA, Hunt KK, Amoss CM, Tucker SL, Strom EA, McNeese MD, et

    al. - Sequencing of chemotherapy and radiation in lymph node-negative breastcancer. Cancer J Sci Am. 1999;5:159–164;

    Coulombe G, Tyldesley S, Speers C, et al. - Is mastectomy superior tobreast-conserving treatment for young women? Int J Radiat Oncol Biol Phys.2007;67:1282–1290;

    Kurtz JM, Spitalier JM, Amalric R, et al. - Mammary recurrences in womenyounger than forty. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1988;15:271–276;

    Liljegren G, Holmberg L, Adami HO, Westman G, Graffman S, Bergh J. -

    Sector resection with or without postoperative radiotherapy for stage I breastcancer: five-year results of a randomized trial. Uppsala-Orebro Breast CancerStudy Group. J Natl Cancer Inst. 1994;86:717–22

    Hiotis K, Ye W, Sposto R, Skinner KA. - Predictors of breast conservationtherapy: size is not all that matters. Cancer. 2005;103:892–9;

    Voogd AC, Nielsen M, Peterse JL, et al. - Differences in risk factors forlocal and distant recurrence after breast-conserving therapy or mastectomy forstage I and II breast cancer: Pooled results of two large European randomizedtrials. J Clin Oncol. 2001;19:1688–1697;

    Ward S, Heidrick S, Wolberg W. - Factors women take into account whendeciding upon type of surgery for breast cancer. Cancer Nurs. 1989;12:344–51;

    Bonadonna G, Brusamolino E, Valagussa P, Rossi A, Brugnatelli L,Brambilla C, et al. - Combination chemotherapy as an adjuvant treatment inoperable breast cancer. N Engl J Med. 1976;294:405–410;

    Leonard CE, Wood ME, Zhen B, Rankin J, Waitz DA, Notron L, et al. - Doesadministration of chemotherapy before radiotherapy in breast cancer patientstreated with conservative surgery negatively impact local control? J Clin Oncol.1995;13:2906–2915;

    Bumpers HL, Norman D, Weaver WL, Best IM. - Debilitating lymphedemaof the upper extremity following treatment of breast cancer. Am J Clin Oncol.2002;67(8):767–771;

    Casley-Smith JR. - Modern treatment of lymphoedema. Mod Med Austr.1992;35(5):70–83;Nomura Y, Tsutsui S, Murakami S, Takenaka Y. Prognostic impact of

    second cancer on the survival of early breast cancer patients. Int J Oncol.1999;14:1103–1109;

    Curtis E, Quale C, Haggstrom D, Smith-Bindman R. Racial and ethnicdifferences in breast cancer survival: how much is explained by screening, tumorseverity, biology, treatment, comorbidities, and demographics? Cancer.2008;112(1):171–180;