NS-06-7 Particularitati Ale Metabolism Cerebral

8/14/2019 NS-06-7 Particularitati Ale Metabolism Cerebral

1/30

Ana-Maria Zgrean, [email protected]

Laborator Neurotiine, Catedra Fiziologie,UMF Carol Davila Bucureti

PARTICULARITATI ALEPARTICULARITATI ALE CIRCULACIRCULAIIEIEI

I METABOLISMULI METABOLISMULUIUI CEREBRALCEREBRAL..

RELATII NEURONRELATII NEURON--GLIEGLIE

Premise

- functie nervoasa status energetic celular metabolism aerob perfuzie sanguina

- vulnerabilitatea creierului la hipoxie/deprivare desubstrat metabolic


2/30

Vulnerabilitatea creierului la hipoxie

Metabolism aerob :95% din ATP-ul cerebral este derivat dinfosforilarea oxidativcerebral

Absenta rezervelor energetice cerebrale

Oprirea fluxului sanguin cerebral:

- pierderea strii de contienn 10-20 sec

- modificri ireversibile cerebrale n 3-5 min

De cnd tim cavem nevoie deoxigenul din aer?

1660Robert Boyle: deprivarea de aer duce la moarteaanimaluluiJohn Mayow: 1/5 din aerul ventilat este folosit pentrucombustie

1772Joseph Priestleyi Carl Scheele: izolarea unui gaz ncare oarecii pot supravieui mai multAntoine Lavoisierdenumete acest gaz oxigeni iintuiete semnificaia fiziologic

1878Paul Bert: hipoxemia cauzeazru de nlimeioxigenul este toxic la presiuni crescute


3/30

Ions in the brain, George Somjen, 2004

CREIERUL= unul din organele cele mai active metabolic

250 cal/min

1275 cal/min

ATPATP $$3,5 ml O2/100g/min~ constant n stri de veghe sau

somn

O2 utilizat preferenial pentruoxidarea glucozei

1. Meninerea gradientelorionice i a potenialuluimembranar de repaus =meninerea excitabilitii.

2. Sinteza de noi molecule2. Sinteza de noi moleculecu rol structural saucu rol structural saufuncfuncionalional

doardoar2%2% din greutatea corpuluidin greutatea corpuluiddebit sanguin:ebit sanguin: 15%15% din debitul cardiacdin debitul cardiaccconsum de Oonsum de O22:: 20%20% din consumul total de 250 ml Odin consumul total de 250 ml O22/min/mincconsum de glucozonsum de glucoz:: 25%25% din consumul totaldin consumul total


4/30

perfuzieperfuzie

sanguinsanguin

metabolismmetabolismcerebralcerebral

OO22, g, glucozlucoz

CCuplareauplarea metabolismuluimetabolismului neuronalneuronalcucu fluxulfluxul sanguin cerebralsanguin cerebral implicaimplica

conexiuniconexiuni neuroneuro--glioglio--vascularevasculare

Astrocitul: rol structural; metabolic; modulare transmitere sinaptic princaptarea de neurotransmitori, reglarea concentraiei ionice a spaiuluiextracelular; componenta a BHE; reglare flux sanguin

Oligodendrocitul: rol structural, mielinizare n SNC

Microglia: fagocitoz, rspuns imunCelula ependimar: rol structural, producie de LCR, transportneurohormoni

Conexiuni intercelulare in SNC


5/30


6/30

Creierul este dependent de glucoz

GLUCOZA:GLUCOZA:

- metabolizare aerob obligatorieobligatorie pentru meninerea funciilor cerebrale

- utilizatpentru: producere de ATP (38 ATP/molec. de G)sintez de aminoacizi, proteine, lipide i glicogen

neurotransm. (glutamat, aspartat, GABA, Ach)

- utilizarea rapida glucozei din snge (25% din consumul total de G)

- captare n exces cu 7% fade necesarul energetic, depozitare foartesczut sub form de glicogen

- [G]i ~ 0

Transportori ai glucozei la nivel cerebral

Transport facilitat al glucozei,mediat de transportori specifici:

GLUT1 GLUT7

n creier: GLUT1, 3 i 5:

- BHE, astrocite, neuroni: GLUT1

- Neuroni: GLUT3

- Microglii: GLUT5


7/30

Ci preferenCi preferenialeialede metabolizare a glucozeide metabolizare a glucozein creiern creier

Glucoz Glucoz-6-fosfat

1. Glicoliza = calea preferenialn creier ciclul acizilor tricarboxilici

2. Calea pentozo-fosfailor

3. Glicogeneza

n micmsurare loc metabolizarea glucozei i prin gluconeogenez

Suferina hipoglicemiccerebral

Hipoglicemia creterea concentraiilor extracelulareale glutamatului, GABA i dopaminei

Utilizarea aminoacizilor (glutamati glutamin) casubstraturi energetice alternative

insuficiena neurotransmisiei glutamatergice,acetilcolinergice sau GABA-ergice nsoitde apariiaundelor lente pe EEG


8/30

Substraturi alternative la glucoz

Corpi cetonici (acetoacetat, -hidroxibutirat)- substrat normal utilizat la NN i sugari (30-70% din MEC)- substrat de supravieuire n absena glucozei, n condiiide cetonemie, la aduli

Acizi grai

Aminoacizi (disponibilitate sczut)

Lactat i piruvat (n cond. de activitate neuronalcrescut,producere intensificata la nivel astrocitar)

Rezerve energetice cerebrale minimale

ATP:3 moli/g

n absena glucozei, ATP se consumn 66sec...prin regenerarea din 2 ADP, ATP se consumn 99 sec...

Fosfocreatinina (PCr):

3-5 moli/gformlabilde depozitare a energieila pH fiziologic funcioneazca regenerator al ATP-ului

PCr + ADP + H+ creatinin+ ATP

consumul ATP n 2020 sec...

Glicogenul de la nivel glial


9/30

Procese consumatoare de energie n SNC

Meninerea gradientelor electrochimice transmembranare ia potenialului membranar prin transportul ionic activ(50% din consumul energetic este utilizat de pompe:

Na+/K+-ATPaza, pompa de Ca2+)

Sinteza de neurotransmitori i macromolecule Activitatea sinaptici recaptarea neurotransmitorilor Transportul axonal

Meninerea integritii structurale, celulare i tisulare

MenMeninerea gradientelor electrochimiceinerea gradientelor electrochimicetransmembranare:transmembranare: pompe ionicepompe ionice


10/30

-KGDH = -ketoglutarat-dehidrogenazGAD = decarboxilaza ac. glutamic

Sinteza cerebrala glutamatuluiSinteza cerebrala glutamatului i aspartatuluii aspartatuluiGlutamatul i aspartatul:- nu trec BHE

- sintetizai cerebral din glucozi ali precursori- sintezi metabolizare: n astrocite i neuroni

Metabolismul glutamatului

Enzime implicate:

1 - transaminaz

2 - glutamin sintetaz

3 - glutaminaz

Transportori ai glutamatului:

EAAC1 transportor pentru AAE

GLT-1 transportor al glutamatului

GLAST transportor al glutamatuluii aspartatului

AEEAC1

[Na+]i


11/30

Neurotransmisia glutamatergic:corelaii neuron - astrocit

GLNase glutaminaza, GS - glutamin sintetaz


12/30

Rolul astrocitelor n metabolismul cerebral

Astrocitele perivasculare: rol n fluxul de substrat energeticctre neuroni

Astrocitele perisinaptice: tampon pentru K+, H+

recaptare neurotransmitori Rezerve de glicogen (conin glicogen-sintetaz) Numr sczut de mitocondrii, rezistenmai bunla

hipoxie/ischemie

Contribuia astrocitarla metabolismulcerebral al glucozei

rata bazalde utilizare a glucozei (determinare PET, cu 2-DG radioacticv)n astrocite: 10-20 nmol/mg/min

n neuroni: 6 nmol/mg/min

numrul mai mare al astrocitelorcomparativ cu cel al neuronilor

cretere semnificativa metabolizrii G nastrocite n timpul activitii neuronale


13/30

Astrocitele asigursubstratul energetic necesarAstrocitele asigursubstratul energetic necesarneuronilor,neuronilor,n funcn funcie de starea de activitateie de starea de activitate

Activitatea neuronal

recapt. astrocitara glutamat

[Na+]i

activarea Na+, K+-ATPazei

[ATP]i astrocitar

(+) activitatea fosfofructokinazei

rata captrii i a metabolizriiglucozei la nivel astrocitar

Intermediari metabolici eliberaIntermediari metabolici eliberai de astrocitei de astrocite

Lactat:- sistem de transport specific,saturabil, prin membrana

neuronal- 18 molec ATP/1 molec piruvat Piruvat -ketoglutarat Citrat malat


14/30

Rolul astrocitelorRolul astrocitelorn metabolismul glicogenuluin metabolismul glicogenului

Glicogenul - tampon metabolic n timpul activitilorfiziologice cerebrale.

Rata de consum/rennoire a glicogenului cerebral estefoarte rapid, dependentde activitatea sinaptic.

Glicogenoliza n ariile cerebrale activate este declanatprin aciunea receptor-mediata unor neurotransmitori:

monoaminele (noradrenalin, serotonin, histamin),peptide (VIP - vasoactive intestinal peptide, PACAP

pituitary adenylate cyclase activating peptide),adenozina


15/30

Functia celulelor gliale

considerate initial elemente celulare pasive, cu rol structural simetabolic.

evidentierea celulelor gliale ca partener activ in transmitereasinaptica a dat nastere conceptului de sinapsa tripartita careconsidera, ca al treilea element al sinapsei, celula gliala;celulele gliale sunt asociate in special cu conexiunileinterneuronale active.

comunicarea bidirectionala robusta intre celulele gliale sineuroni la nivelul sinapsei, sustinuta prin:

- prezenta receptorilor gliali pentru o gama larga deneurotransmitatori (glutamat, GABA, catecolamine, purine,serotonina, Ach si diferite peptide)

- eliberarea gliala de transmitatori chimici (ATP, glutamat)care stimuleaza neuronii postsinaptici si moduleazatransmiterea sinaptica la nivelul neuronului presinaptic

- recaptarea gliala a neurotransmitatorilor din fantasinaptica cu rol in controlul functiei sinaptice.

Functia celulelor gliale mentinerea homeostaziei mediului extra-neuronal (pH,

concentratii ionice [K+]), cu impact in mentinereaextitabilitatii neuronale

astrocitele asigura o punte neuro-vasculara, cu rol incuplarea fluxului cerebral vascular cu statusul de activitateneuronal si implicit cu rol de reglare a circulatiei cerebrale.

jonctiuni de tip gap intre astrocite si neuroni, care mediazainteractiunile electrice intre aceste tipuri celulare, prezentein anumite zone ale creierului (locus ceruleus)

celulele gliale pot prezenta activitate spontana evidentiataprin oscilatii spontane ale Ca intracelular la nivel glial (undede calciu), identificate in sectiuni de hipocamp (Nett, 2001),talamus ventrobazal (Parri, 2001) si retina (Newman, 2002).


16/30

Synaptic astrocytes

1. regulate synaptic transmission by- responding to ATP and glutamate,released from the presynaptic neuron

- uptake of glutamate from the synapticcleft via membrane transporters (green

arrow) or the release of glutamate uponreversal of the transporter induced by [Na+]i- D-serine released from astrocytestrengthen synaptic transmission bycoactivating NMDA receptors in thepostsynaptic membrane, or reducesynaptic transmission by secretingtransmitter-binding proteins (TBP

2. communicate with adjacent astrocytesvia gap junctions and with distantastrocytes via extracellularATP.

3. the rise in Ca2+ causes release ofglutamate from astrocytes, and ATP isreleased via an unknown mechanism,which propagates ATP signaling toadjacent cells.

GluR, glutamate receptor; Ado, adenosine; IP3,inositol trisphosphate; P1, adenosinereceptor; P2, ATP receptor.

An electron micrograph of a synapse surroundedby an astrocyte (yellow) from the spinal cord of rat

From Fields and Stevens-Graham, 2005

Calcium imaging reveals communication between neurons and glia. (A) Moleculesreleased during synaptic transmission bind receptors on glia that cause increasesin intracellular Ca2+ (rainbow colored cells), which are propagated as wavesthrough glial networks. (B) Increases or decreases in axonal firing may coincidewith the passage of a glial Ca2+ wave. Oligodendrocytes (purple) myelinate CNSaxons. Vm, membrane voltage.

Comunicare neuro-gliala unda de calciu in retele gliale

From Fields and Stevens-Graham, 2005


17/30

CIRCULAIA CEREBRAL:PARTICULARITATI

Aport sanguin cerebral:- artere carotidiene- sistem vertebrobazilar

Flux sanguin cerebral = 750 - 1000 ml/min

Capacitatea complexde adaptare a circulaiei cerebrale:-anatomic, prin prezena multiplelor vase colaterale decomunicare i a unor modele de organizare regionala

distribuiei microvascularizaiei cerebrale-funcional, prin modularea fina perfuziei sanguine nfuncie de rata metaboliccerebral

ORGANIZAREA MACROSCOPICACIRCULAIEI CEREBRALE ARTERIALE


18/30

POLIGONUL WILLIS

RAMURI PRINCIPALE CORTICALEI RELAIILE LOR SPAIALE

SSA - spaiu subarahnoidian, A - artere,P - pia mater, SSP - spaiu subpial, C - creier


19/30

UNITATEA NEURO-VASCULAR

CIRCULAIA CEREBRAL: PARAMETRII

Debitul sanguin cerebral (DSC)DSC la om 5055 ml/100 g/min, 700770 ml/minDSC cortical: 80 ml/100 g/min; DSC substan alb: 20 ml/100 g/min

Volumul sanguin cerebral (VSC) = capacitatea patului vascularcerebral; 100 ml; permite rennoirea sngelui cerebral de 8-11 x / min

Presiunea de perfuzie cerebrala (PPC): fora de propulsie a

sngelui n patul vascular cerebral= diferena dintre presiunea arteriala mediei presiunea venoasa

intracraniana (pvi = 510 mmHg) ~ 80 100 mmHg

Rezistena vascular cerebral (RVC)= suma factorilor care se opun trecerii fluxului sanguin prin patul

vascular:presiunea intracerebral, vscozitatea sngelui, tonusulvaselor cerebrale, calibrul vaselor cerebrale


20/30

REGLAREA CIRCULAIEI CEREBRALE

- sistemic & local

- nervos & umoral

Particulariti:

intervenia prompti adecvat a factorilor locali decontrol, n relaie cu dependena critic a creierului

fade supleerea cu O2i glucoz

CONTROLUL NERVOSAL CIRCULAIEI CEREBRALE

La nivel sistemic, prin reglarea TA: centri refleci cardio-vasculari bulbo-pontini controlul circulaiei cerebrale prin modularea TA la valori

care s asigure un gradient presional adecvat n vaselecerebrale (p.a. medie n limitele autoreglrii circulaieicerebrale = 60140 mmHg la normotensivi)

La nivel local, prin inervaia vaselor cerebrale de ctre: fibre nervoase simpatice fibre nervoase parasimpatice fibre nervoase senzitive posibil de fibre ce provin din ci nervoase centrale:

mediaie posibil: neuropeptide (NPY, VIP, SP i CGRP),NO, CO, etc.


21/30

Inervaia aa. cerebrale de ctre sistemul nervos autonom(simpatic & parasimpatic) i de ctre nervii senzitivi.Endoteliul poate produce oxid nitric (NO), endotelin (ET), EDHF(endothelium derived relaxing factor), care pot influena tonusulvascular.

Nervi perivasculari ai arterelor cerebrale la om. Ramuriale arterei comunicante posterioare: imunohistochimie

pentru (a) NPY, (b) VIP, (c) SP i (d) CGRP.


22/30

Inervaia simpatic Originea fibrelor simpatice: ggl. cervical superior

Distribuiai funcia terminaiilor nervoase simpaticescade odat cu diminuarea calibrului vascular.

Receptorii adrenergicidin muchiul neted al vaselorcerebrale de rezisten au o densitate mai mic i suntmai puin sensibili la stimulare, comparativ cu receptoriiadrenergici din alte segmente vasculare

Determinvasoconstricie cerebral, de 10 ori maipuin intens dect cea din alte teritorii vasculare

Inervaia PS

Originea probabil a fibrelor PS:ggl sfenopalatin, otic, miniggl carotidei interne

Tipuri de neurotransmitori:- acetilcolin(Ach), NO- peptidul intestinal vasoactiv (VIP):

ac > la nivelul arterelor de calibru mic, legndu-sede receptorii VIP ai celulelor musculare netede

- peptidul histidinisoleucin(PHI)

- neuropeptidul Y

Determinrelaxarea vaselor cerebrale


23/30


24/30

Migrena

Med Clin North Am. 2001 Jul;85(4):943-58Mechanism of migraine and action of antimigraine medications.

Spierings EL.

Department of Neurology, Brigham and Women's Hospital, HarvardMedical School, Boston, Massachusetts, USA. [email protected]

Dilation and inflammation of cephalic arteries and intracranial extracerebral arteries cause the migraine headache. The migraine-associatedsymptoms result from the activation of the sympathetic nervous systemcaused by the pain. The migraine aura is caused by the neurophysiologicalphenomenon of spreading excitation/depression. The various mechanismsare tied together in the so-called "parallel theory" of the pathogenesis ofthe migraine attack. The abortive antimigraine medications act by

constricting the dilated arteries through stimulation of the serotonin 1Breceptor. The preventive antimigraine medications act by increasing thetone of the extacranial arteries, inhibiting the mechanism of neurogenicinflammation, or inhibiting pain transmission within the central nervoussystem.

Migraine - a key element is blood flow changes in the brain - blood vesselsthat overreact to various triggers. the nervous system responds to a trigger such as stress by causing a spasm

of the nerve-rich arteries at the base of the brain. The spasm constrictsseveral arteries supplying blood to the brain, including the scalp artery and thecarotid or neck arteries.

As these arteries constrict, the flow of blood to the brain is reduced. At thesame time, blood-clotting particles called platelets clump together-a processwhich is believed to release the neurotransmitterserotonin. Serotonin acts asa powerful constrictor of arteries, further reducing the blood supply to thebrain.

Reduced blood flow decreases the brain's supply of oxygen. Neurologicalsymptoms signaling a headache (distorted vision or speech) may then result.

Reacting to the reduced oxygen supply, certain arteries within the brain openwider to meet the brain's energy needs. This widening or dilation spreads,finally affecting the neck and scalp arteries. The dilation of these arteriestriggers the release of pain-producing substances called prostaglandins fromvarious tissues and blood cells. Chemicals which cause inflammation andswelling, and substances which increase sensitivity to pain, are also released.The circulation of these chemicals and the dilation of the scalp arteriesstimulate the pain-sensitive nociceptors.

Neuroimaging techniques seem to show that migraine is primarily a disorderof the brain (neurological), not of the blood vessels (vascular). A spreadingdepolarization (electrical change) may begin 24 hrs before the attack, withonset of the headache occurring at about the time of maximum braincoverage. http://en.wikipedia.org/wiki/Migraine


25/30

Inervaia prin fibre de origine cortical

Origine n neuronii corticali bipolari, ale cror prelungirise distribuie arterelor piale

Mediatori: VIP

Rol: corelarea DSC local cu metabolismul neuronal(vasodilataie n condiiile creterii metabolismului

neuronal)

REGLAREA MIOGENACIRCULAIEI CEREBRALE

Independent de prezena endoteliului, vasele sanguinecerebrale suntmiogenic active

Parametru = tensiunea peretelui vascular

Finalitate = meninerea constant a fluxului sanguin ntimpul variaiilor presiunii de perfuzie cerebral

Vasele cerebrale de rezisten se dilat cu scdereap.a.i se contracta cnd aceasta crete

Rspunsul vascular activ tinde s meninn limitenormale tensiunea din peretele arterial


26/30

CONTROLUL METABOLIC ALCIRCULAIEI CEREBRALE

Cuplarea metabolismului cu fluxul sanguin cerebral:

- creterea conc interstiiale a H+, CO2, K+ i a adenozinei- scderea PaO2 sau a concentraiei de Ca2+

produc o relaxare a muchiului neted vascular, cu

scderea rezistenei vasculare cerebralei cretereaperfuziei sanguine

CI DE COMUNICARE NTRE SNC ICIRCULAIA SISTEMIC

capilar sanguin din organele circumventriculare(absena BHE, transport neuropeptide)

SNGE ARTERIALCEREBRAL I SPINAL INTERSTIIUCEREBRAL

capilar cerebral: barierhematoencefalic(BHE)

capilar coroidian: barierhematolichidian(BHL)

LCR ependim

COMPARTIMENT INTRACELULARAL CREIERULUI:

neuroni neuroglie


27/30

CAPILARELE CEREBRALE

formeaz o reea anastomotic3D

distana intercapilarvariazcu cererea localdeoxigen, funcie de numrul de neuroni i dedensitatea sinaptic

de 3x mai > n cortexul cerebral dect n

substana alb

sunt sediul barierei hematoencefalice

BARIERA HEMATOENCEFALIC(BHE)ISTORIC

1885: Paul Ehrlich inj. i.v. a coloranilor vitali marcheaztoate organele, nu i creierul

1901: Edwin Goldmann adm. albastru trypan direct n LCRcolorarea exclusiv

a creierului

i a m

duvei spin

rii

BHE i BHL limiteazbidirecionaltransportulcompuilor polari

1950: ME dezvluie ultrastructura microvascularizaieicerebrale i a plexurilor coroide.


28/30

CE ESTE BHE ?

Endoteliul capilarului cerebral

Interfantre esutul nervos i snge

Barier selectiv, bidirecional integritatea BHEeste esenialpentru meninerea homeostaziei SNC

ALTE CAPILARE CEREBRALE,N AFARA BHE

Bariera hemato-lichidian(BHL), mai permisivcomparativ cu BHE:- comunicare snge - lichid cefalorahidian (LCR) - mediuintracerebral- la nivelul capilarului plexurilor coroide, sediul i locul de

formare a 70% din LCR.

Capilare fenestrate: organe circumventriculare(organ subfornical, organul vascular al laminei terminale, eminenamedian, lobul posterior al pituitarei, glanda pineal, organulsubcomisural, area postrema)

- importanfuncional: semnalizare bidirecionalSNC circulaie sistemic


29/30

CAPILARUL CEREBRAL AL BHE

- Grosimea peretelui capilar: 0,3 m

- Procesele astrocitare acoper99% din membrana bazal.

Particulariti BHE1. absena FENESTRAIILOR2. COMPLEXE JONCIONALE:Jonciuni strnse (zonula occludens) &Jonciuni aderente3. numr sczut de VEZICULE DEPINOCITOZ4. prezena SISTEMELOR DETRANSPORT specializate, saturabile,stereospecifice (ex. transportul selectiv alDhexozelor i L- aminoacizilor)5. distribuie asimetrica structurilor

proteice membranare i a sistemelor detransport ionic POLARIZAREAMEMBRANEI celulelor endoteliale6. numr crescut de MITOCONDRII7. nivel crescut al enzimelor intracelularecare formeazo BARIERENZIMATIC: -glutamil transpeptidaza,decarboxilaza L-aminoacizilor aromatici,pseudocolinesteraza metab subst. plasmatice i cerebrale8. prezena PERICITELOR, celuleperivasculare cu rol fagocitic


30/30

COMPLEXELE JONCIONALE ALE BHE

Tipuri:

1. Ocluzive, strnseproteine asociate: ZO-1, ZO-2, cingulin, 7H6 antigen,

occludina (prot. reglatoare a creiprezencrete rezist. el. a jonciunii)

2. Adherens

cadherine (E,P,N)catenine , , (intracitoplasmatic)

Roluri:

crete rezistena electrictransendotelial(1.500 ohmxcm2) permeabilitate sczutla compuii ionici menine pasajul paracelular al moleculelor de oparte i de alta a BHE la un nivel extrem de redus

BARIERA HEMATOLICHIDIAN(BHL)Plexurile coroide sunt componenta principala BHLi principala cale de acces a substanelor hidrofile dinsnge spre creier.

LCRLCRformat: 70% la nivelul plexurilor coroideformat: 70% la nivelul plexurilor coroide

30% transependimar & prin spa30% transependimar & prin spaiile Virchowiile Virchow--RobinRobin0,30,3 -- 0,4 ml/min (5000,4 ml/min (500 600 ml/zi)600 ml/zi)volum total: 140 mlvolum total: 140 mlroluri principale:roluri principale:

menmeninerea homeostaziei cerebraleinerea homeostaziei cerebraleasiguramortizarea mecanicasiguramortizarea mecanictransportul neurohormonilor din LCRtransportul neurohormonilor din LCRn sngen snge

NS-06-7 Particularitati Ale Metabolism Cerebral

Documents

Transcript of NS-06-7 Particularitati Ale Metabolism Cerebral