Cipri

Text Box

30

Cipri

Text Box

53

http://www.sfatulmedicului.ro/dictionar_medical.php?id=gena

performanţele cognitive, reglează starea somn-veghe şi atenuează agresivitatea comportamentală. În concluzie, sindromul deficitului NA-ergic se caracterizează prin depresie inhibată, disfuncţie cognitivă, apatie, fatigabilitate, hiperemotivitate, tulburări de integrare socială.

Eliberarea şi acţiunea NA la terminaţiile sinaptice poate fi redusă , ducând la depresie (fig. 10-9 – (1)):

Sinteza de NA din triptofan via DOPA poate fi redusă de către inhibitori ai enzimei;

Reacumularea NA în capătul presinaptic poate fi inhibată; NA poate fi înlocuită la nivelul receptorilor postsinaptici.

Fig. 1

Concentraţia NA sinaptice şi acţiunea ei pot fi însă şi sporite, un efect ce este folosit parţial în tratamentul depresiei - fig. 10-9 – (2):

Inhibitorii MAO (monoaminoxidaza) pot încetinii clivarea NA în terminaţiile nervoase şi astfel să crescă disponibilitatea ei;

Amfetaminele cresc concentraţia sinaptică a NA, DA şi serotoninei prin inhibarea transportului transmiţătorului;

Receptorii pot fi stimulaţi prin agonişti

0-9– Transmisia noradrenergică

132

1.3 Sistemul dopaminergic

euronii DA-ergici sunt regrupaţi în mai multe căi, acestea având responsabilităţi diferite şi anume: calea nigrostriatală, implicată în controlul motili ii; calea mezolimbică, şi mezocorticală cu rol important în apariţia tulburărilor psihotice şi a efectelor terapeutice determinate de substanţele antipsihotice; calea tuberoinfundibulară cu rol în reglarea secreţiei hormonilor hipofizari şi mai ales a prolactinei . Receptorii DA-ergici sunt de tip 1 (D1, D5) şi de tip 2 (D2, D3, D4). Ipoteza DA-ergică în depresie a fost sugerată indirect prin o induse de L-dopa, iar ulterior de studiil eceptorilor DA-ergici .

ManeuroniloExista decronic şi hipocamp agistică şi în depresie. Răspunsul lui cronic a sugerat ideea că această structură anatomică, sub actiunea stresului, GC, aminoacizilor excitatori şi al receptorilor NMDA, suportă un "fenomen de reorganizare şi remodelare". Atrofia ariei CA3 din hipocamp indusă de stres este interpretată ca un răspuns adaptativ la acţiunea cronică a stresului în sine şi a GC în fapt, proces care poate fi prev

N

tăţ

bservarea efectelor antidepresive modestee care au evaluat eficacitatea agonistilor r

1.4 Implicarea hipocampului

joritatea cercetărilor au evidenţiat o vulnerabilitate specială a r hipocampici din aria CA3, determinată de creşterea nivelului GC. ja observaţii, care au evidenţiat faptul că, sub acţiunea unui stress a unei hipercortizolemii persistente, se produce o scădere de volum a

uroimului, fenomen evidenţiat prin studii de ne neuronilor hipocampici la acţiunea stresu

enit prin facilitarea recaptării 5-HT şi care are drept consecintă realizarea neuroprotecţiei (de ex., prin administrare de tianeptină).

133

Patofiziologia celulei nervoase Pentru a îndeplinii multiplele lor funcţii, neuronii trebuie să fie capabili să

primească informaţiile de la celelalte celule şi de asemenea să transmită informaţia mai departe. Informaţia este captată prin intermediul receptorilor membranari ce sunt activaţi de către neurotransmiţători. Activitatea canalelor ionice este influenţată direct sau prin intermediul mecanismelor intracelulare ale transmisiei. Astfel, acetilcolina (Ach) deschide canalele cationice nespecifice ce vor permite pasajul ionilor de Na+ şi K+. Ionii de Ca2+ mediază apoi eliberarea neurotransmiţătorilor de către celula ţintă.

O serie de anomalii pot interfera cu fiecare element al acestei cascade (fig. 11-1). De exemplu, densitatea receptorilor poate fi redusă prin reglarea negativă. De asemenea, câteva mecanisme intracelulare de transmisie pot fi blocate. Un exemplu bun este blocarea proteinelor G de către anumite toxine (fig. 11-1 – a).

Fig. 11-1 – Tulburări funcţionale generale.

Activitatea canelele ionice poate fi blocată sau modificată de către medicamente sau Ca2+, Mg2+ şi H+. Mai mult, efectul lor asupra potenţialului de membrană poate fi modificat de către o schimbare a gradientelor ionice, cum ar fi o creştere sau o scădere mai ales a concentraţiei K+ extracelular. Aceste rezulate au loc atunci când ATP-aza Na+/K+ dependentă este inhibată, de exemplu datorită unui deficit energetic. Transportul axonal precum şi sinteza, depozitarea, eliberarea şi inactivarea neurotransmiţătorilor (fig. 11-1 – b) pot fi afectate de către deficite genetice sau medicamente.

134

De asemenea afecţiunile pot duce la leziuni ireversibile ale neuronilor. Pe lângă moartea celulară (necroza), un rol important joacă şi apoptoza (moartea celulară programată) (fig. 11-1 – c). Distrugerea neuronilor va duce la o afectare ireversibilă a funcţiilor lor, chiar dacă alţi neuroni pot prelua parţial funcţiile celulei moarte.

Substanţele toxice trebuie să treacă de bariera hemato-encefalică pentru a ul nervos central (SNC) (fig. 11-2).

ajunge la neruronii din sistem

era hemato-encefalică.

barieră hemato-encefalică intactă împiedică pasajul majorităţii substa

ă un axon este secţionat (fig. 11-3), părţile distale ale axonului vor muri

Fig. 11-2 – Bari

Onţelor şi previne trecerea celulelor imunocompetente. Totuşi, anumite

toxine ajung la neuronii din măduva spinării prin intermediul unui transport axonal retrograd via nervilor periferici, şi astfel ele evită bariera hemato-encefalică. De asemenea, şi anumiţi viruşi pot ajunge la nivelul SNC în acest mod.

Dac(degenerarea Waller). Axonii neuronilor centrali nu vor creşte din nou.

Printre cauzele care produc acest fenomen amintim absenţa factorului de creştere nervos (NGF), ce este în mod normal eliberat de către celula postsinaptică. Întreruperea transportului axonal retrograd într-un axon intact duce la moartea neuronului. Rădăcina proximală a axonului periferic poate creşte din nou (fig. 11-3 – b). În acest scop proteinele se sintetizează în interiorul celulei şi sunt transportate la locul leziunii prin intermediul transportului axonal. O explicaţie plauzibilă pentru supravieţuirea celulei afectate este aceea că macrofagele ce migrează în nervul periferic stimulează prin intermediul

135

interleukinei 1 celulele Schwann pentru a produce NGF. Macrofagele nu sunt totuşi capabile să intre în SNC.

Fig. 11-3 – Secţionarea

emielinizarea

axonului şi regenerarea.

D

oritatea axonilor au o teacă de mielină (fig. 11-4). Aceas

cţiune, depola

a vertebrate, majLta este formată de două tipuri de celule gliale: celulele Schwann (care

formează mielina axoniilor la periferie) şi oligodendrocitele care mielinizează axonii din sistemul nervos central. O diferenţă importantă este că o oligodendrocită mielinizează mai mulţi neuroni, în timp ce o celulă Schwann numai unul, deci axonii de la periferie se mielinizează mult mai uşor. Mielina izolează fibra electric, ceea ce duce la o conductanţă mai bună. În plus, teaca de mielină este întreruptă la intervale fixe; aceste locuri se numesc noduri Ranvier, numite şi strangulaţiile lui Ranvier. În fibrele mielinice impulsul se propagă saltatoriu de la un nod (R1) la altul (R2) (conducere saltatorie), mult mai rapid decât în fibrele amielinice (conducere continuă, din aproape în aproape).

Segmentul internodal singur nu poate genera un potenţial de arizarea segmentului următor fiind dependentă de curentul primit de la

primul nod (R1). Totuşi acest curent este de obicei atât de puternic încât poate chiar sări peste noduri. În drumul său de-a lungul segmentului internodal, amplitudinea curentului va diminua. Mai întâi, membrana de la nivelul segmentului internodal trebuie să îşi schimbe polaritatea – potenţialul electric al

136

membranei trebuie descărcat, astfel încât este necesar un curent electric (fig. 11-4 săgeată verde). Mai mult, curentul poate trece prin intermediul unor canale ionice în membrana axonului (săgeata portocalie). Totuşi mielinizarea segmentului internodal duce la creşterea rezistenţei membranare (Rm) şi la scăderea capacităţii de condensare a membranei (Cm).

Rezistenţa membranei axonale a segmentului inernodal este foarte crescu

fi cauzată de leziuni degen

Fig. 11-4 – Dezvolatea şi efectele demielinizării.

tă datorită densităţii scăzute a canalelor ionice. Mai mult, spaţiul perimembranos este izolat de către un strat de lipide din spaţiul extracelular. Capacitatea scăzută de condensare a membranei se datorează distanţei mari dintre interiorul axonului şi spaţiul extracelular liber.

Demielinizarea (fig. 11-4 dreapta) poate erative, toxice sau inflamatorii ale nervilor sau de o deficienţă a vitaminei

BB

curentul generat în R1 nu este c

6 sau B12. Rm va scădea şi Cm va creşte în segmentul internodal. Astfel, va fi necesar un curent din ce în ce mai mare pentru a schimba polaritatea segmentului internodal (săgeata verde) şi prin deschiderea canalelor ionice pot avea loc pierderi mari de curent (săgeata portocalie).

Dacă după pierderile din segmentul internodalapabil să depolarizeze R2, excitaţia se întrerupe, chiar dacă axonul este

perfect intact. Frecvenţa înaltă a potenţialelor de acţiune şi temperaturile scăzute favorizează întreruperea conducerii datorită scăderii sensibilităţii în nodul R2

137

(1). Leziunile minore ale segmentului internodal pot duce la o încetinire a conducerii, deoarece nu se mai poate sări peste noduri şi nodul următor trebuie să fie depolarizat până când excitaţia trece la nodul următor (2). Această încetinire ce apare nu va fi la fel în toate tipurile de fibre, astfel încât poate avea loc dispersia temporală a semnalului. În sfârşit, zona lezată poate declanşa un potenţial de acţiune, în special când axonul a suferit concomitent leziuni spontane sau este sub presiune mecanică (3); excitaţia poate sări de-a lungul a două fibre nervoase vecine lezate (4) sau conducerea poate avea loc retrograd (5).

Defectele genetice ale proteinei tecii de mielină (de exemplu proteina O) sau a

ea mai importantă anomalie privind demielinizarea este scleroza

joncţiunilor gap în celulele Schwann (conexina 22) duc la câteva neuropatii periferice ereditare (sindromul Charcot-Marie-Tooth, sindromul Dejerine-Sottas, maladia Pelizaeus-Merzabacher).

C

multiplă. Scleroza multiplă (SM) este mai frecventă la femei decât la bărbaţi; poate exista chiar şi o agregare familială – HLA3 şi HLA7. Este o boală autoimună declanşată de o infecţie virală.

rocesul patologic P

caracteristică imO portantă a SM o constituie deteriorarea mediată imuno

Fig. 11-5 – Principalele

Unii axoni nu sunt întrerupţi morfologic la nivelul plăcii, dar absenţa tecii de m

logic a unităţii oligodendrocit-mielină. Această deteriorare are loc în mai multe zone şi culminează cu leziunea caracteristică bolii, reprezentată de plăcile de demielinizare diseminate în substanţa albă (fig. 11-5).

modificări patologice ale celulelor implicate în SM – (A) şi (B) ilustreză manşonul perivascular acut şi placa astrogliotică de demeilinizare cronică; (C) şi (D) reprezintă imaginile oligodendrogliei şi microgliei.

ielină face imposibilă conducerea saltatorie. Ca urmare, conducerea axonală se face lent, ceea ce determină deficitul neurologic. În plus, mulţi axoni

138

sunt lezaţi sau distruşi, contribuind în mare măsură la deficitul neurologic. Pe lângă axonii lipsiţi de mielină (denudaţi), cicatricea glială conţine mai ales astrocite, în timp ce oligodendrocitele – celulele gliale din SNC – care susţin şi întreţin tecile de mielină sunt absente. Al treilea tip de celule gliale, microgliile, deşi sunt prezente în număr mic în plăcile cronice, au un rol important în iniţierea şi propagarea leziunilor inflamatorii acute. Deci, se pare că toate tipurile principale de celule din SNC sunt implicate în patogenia SM (fig. 11-6).

ig. 11-6 – Evidenţierea

Pentru investigaţiile morfologice ar fi deosebit de utilă diferenţierea între activit

r de degradare ai mielinei în citoplasma macrofagelor (fig.

participă la demielinizare (fig. 11-7 C şi D).

Fcelulelor din SNC in vitro prin IF – (A) celulă progenitoare; (B) oligodendrocit; (C) microglie; (D) astrocit; (E) neuron marcat cu β tubulină.

atea inflamatorie şi cea demielinizantă a plăcilor din SM. Demielinizarea activă este prezentă numai într-o perioadă limitată din dezvoltarea unei leziuni în SM, pe când inflamaţia este prezentă în toate stadiile de dezvoltare ale plăcii, chiar în absenţa demielinizării active. Cel mai bun indicator al demielinizării active este prezenţa:

produşilo11-7 A şi B) celulelor care

139

Fig.

e la marginea substanţei albe, cu macrofage care conţin în 11-7 – Indicatori ai demielinizării în SM – (A) şi (B) leziuni

demielinizante activcitoplasmă produşii de degradare marcaţi (+) pentru proteina oligodendrocitului mielinei (A) sau pentru proteina bazică a mielinei (B). (C) Macrofagele pot fi observate la marginea plăcii (săgeţi) sau distribuite difuz în placă (capete de săgeţi). (D) Activarea microgliilor este vizibilă în substanţa albă.

Tulburarea transmisiei neuromusculare

enimente (fig. 11-8) ce poate fi întreruptă în diferite momente. Potenţialul de acţiune este transmis prin activa

Transmisia neuromusculară este o secvenţă de ev

rea canalelor de Na+ până la nivelul terminaţiilor nervoase, unde depolarizează membrana celulară şi deschide astfel canalele de Ca2+ dependente de voltaj. Ionii de Ca2+ care intră în terminaţia nervoasă mediază fuziunea veziculelor ce conţin Ach cu membrana presinaptică, şi astfel Ach este eliberată în fanta sinaptică. Ach se leagă de receptorii de la membrana presinaptică şi astfel în acest mod se deschid canalele cationice nespecifice. Depolarizarea membranei presinaptice este transmisă la membrana postsinaptică unde prin deschiderea canalelor de Na+ dependente de voltaj se iniţiază un potenţial de acţiune ce se răspândeşte rapid de-a lungul întregii membrane musculare; Ach este clivată apoi de către acetilcolinesterază.

140

zicele locale, de exemplu, inhibă canalele de Na+ dependente de voltaj ale neuronului şi astfel întreru

el la o inactivare a canalelor de Na postsi

Fig. 11-8 - Tulburarea transmisiei neuromusculare

Anomaliile pot afecta orice element al acestui proces. Aneste

pe transmisia nervoasă. Canalele de Ca2+ pot fi blocate de către anticorpi. Toxina botulinică inactivează sinaptobrevina, proteina responsabilă pentru ataşarea veziculelor cu Ach la membrana plasmatică şi pentru eliberarea Ach. Receptorii Ach pot de asemenea fi blocaţi de către anticorpi ce accelerează şi mai mult ruperea acestor receptori. Receptorii mai pot fi blocaţi şi de curara ce inhibă competitiv legarea Ach la receptori.

Succinilcolina duce la stimularea continuă a receptorilor, depolarizarea continuă a membranei postsinaptice şi astf +

naptice. În acest mod pot bloca transmisia neuromusculară. În cazul unor concentraţii scăzute, substanţele care inhibă acetilcolinesteraza (fizostigmina) sporesc transmisia neuromusculară prin creşterea disponibilităţii Ach în fanta sinaptică. Totuşi în cazul unor doze mari, ei inhibă transmisia neuromusculară deoarece concentraţiile mari de Ach produc depolarizarea continuă a membranei presinaptice şi astfel inactivează canalele de Na+ postsinaptice.

Cea mai importantă boală ce afectează placa neuromusculară este miastenia gravis, o paralizie musculară ce rezultă prin blocarea transmisiei neurom

une naturale de apărare ale organi

usculare. Miastenia gravis este o disfuncţie neuromusculară caracterizată în special prin slăbiciune şi oboseală musculară.

Miastenia gravis (fig. 11-9) se produce datorită unei reacţii imune anormale, în cadrul căreia prin mecanismele im

smului (generarea de anticorpi) sunt atacaţi necorespunzător şi distruşi progresiv anumiţi receptori musculari, care primesc impulsurile nervoase (răspuns autoimun mediat de anticorpi).

141

Fig. 11-9 – Miastenia gravis

poate fi cauzată de o infecţie cu viruşi ce au o structură asemănătoare receptorilor Ach. Miastenia poate apare şi la pacienţii cu cu o tu

favorizează formarea lui, or

piteliale atât în timusu

Acestă boală autoimună

moră a timusului. Formarea de astfel de anticorpi este favorizată la cei ce prezintă subtipurile complexului major de histocompatibilitate DR3 şi DWx2. La pacienţii cu miastenia gravis, stimularea repetitivă a neuronilor motori a însumat potenţialul de acţiune a cărui amplitudine va scădea totuşi prin creşterea progresivă a „fatigabilităţii” transmisiei neuromusculare.

În miastenie au fost depistate şi proteine care au o mare importanţă. Se consideră că ele nu sunt specifice răspunsului imun, dar

ganizează migraţia celulelor sau intensifică contactele intercelulare în procesul recunoaşterii antigenului. Moleculele de adeziune celulară aprovizionează interacţiunea mecanică a celulelor. Cercetarea acestor proteine în neoplasmul de timus are o mare importanţă, deoare modificarea cantităţii moleculelor menţionate este legată de metastazare, iar creşterea densităţii moleculelor adezive induce reacţiile metabolice intracelulare.

Colectina este o porteină ce aparţine grupului de lectine calciu dependente (lectine colagene). Ea este sintetizată de celulele e

l miastenic hiperplastic sau tumoral schimbat, cât şi în cel al copiilor. Acesta proteină joacă un rol important în interacţiunele intercelulare în miastenie. Este cunoscut faptul că micşorarea expresiei de AChR este legată posibil de dereglările acţiunii modulatoare a peptidului calcitonino-gen-legat. Acest peptid reglează sinteza AChR postsinaptice, sporeşte acţiunea acetilcolinei şi influenţează direct asupra proteinelor contractile ale muşchilor striaţi.

142

O altă boală autoimună ce implică transmisia neuromusculară este sindromul pseudomiastenic Lambert şi Eaton (fig. 11-10).

pseudomiastenic

Tulburările unităţii motorii

Fig. 11-10 – Sindromul

ntr-un motoneuron, un axon asociat şi fibrele nervoase inervate de către colateralele sale. Funcţionalitatea unităţii motor

ă prin degenerarea progresivă a moton

amente intermediare, care intră în alcă ă prin copoli

O unitate motorie este alcătuită di

ii poate fi afectată de către maladii ale motoneuronului, prin întreruperea sau încetinirea conducerii axonale sau prin lezarea muşchiului.

Motoneuronii α pot fi infectaţi de către polioviruşi care îl distrug ireversibil.

Scleroza laterală amiotrofică (SLA) denumită şi maladia Charcot, este o maladie neurologică caracterizat

euronilor, care antrenează paralizia şi moartea. Scleroza laterală amiotrofică poate fi cauzată în mod primar de o tulburare a transporului axonal ce duce ulterior la moartea motoneuronilor α.

Acumularea anormală de neurofilamente (NF) în motoneuroni reprezintă o caracteristică patologică importantă a SLA.

Structura şi funcţia neurofilamentelor

Neurofilamentele sunt un tip special de fileletului din celulele nervoase. Neurofilamentele rezulttuirea citosch

merizarea a trei proteine: lanţul uşor al neurofilamentului (NF-L), mediu (NF-M) şi greu (NF-H) (fig. 11-11) . Neurofilamentele sunt abundente în special în axonii de talie mare ai motoneuronilor şi în anumiţi neuroni din ganglionii

143

spinali de pe rădăcina dorsală. NF sunt implicate şi în controlul dimensiunii axonilor din nervii periferici.

Fig. 11-11 – Asamblarea celor trei subunităţi în neurofilamente.

În structura NF există şi al patrulea tip de proteină – periferina. În mod norma

ofilamente, adesea numite corpi Lewy, mai sunt î

lege modul în care aglomerarea neurofilamentelor poate provo

un mecanism analog ar putea contribui la patogenia SLA la om (fig. 11-12).

l, perfirina este foarte slab reprezentată în motoneuroni. Totuşi se ştie că expresia genei periferinei poate fi indusă printr-o leziune nervoasă şi prin citokinele inflamatorii de tipul IL-6.

Acumulările anormale de neurntâlnite şi în alte maladii, dintre care menţionăm maladia Parkinson şi

maladia Alzheimer. Pentru a înţeca degenerescenţa axonală, a fost examinat transportul axonal la şoarecii

care exprimau gena NF-H umană. S-a constatat o reducere importantă a transportului proteinelor neurofilamentelor, dar şi al altor proteine care intră în structura citoscheletului, cum ar fi tubulina şi actina. La examenul microscopic, s-a evidenţiat şi o reducere masivă a mitocondriilor din axoni. Aceste rezultate demonstrează că acumularea de neurofilamente poate uneori să interacţioneze cu transportul axonal al unor elemente esenţiale pentru menţinerea axonului şi că

144

Fig. 11-12 – Mecanismul neurodegenerescenţei indus de acumularea excesivă a neurofilamentelor.

enii de ştiinţă au descoperit că mutaţiile în gena care produce enzima SOD1 au fost asociate cu câteva cazuri

e SLA. Această enzimă este un antioxidant puternic ce protejează organismul e leziunile produse de radicalii liberi. Dacă nu sunt neutralizaţi, radicalii liberi

se pot

gi la cantită

Un pas important a fost făcut atunci când oam

dd

acumula şi pot produce leziuni ale ADN-ului şi proteinelor celulare. Studiile au fost focalizate şi asupra rolului glutamatului în degenerarea

motoneuronilor şi au arătat că, în comparaţie cu oamenii normali, pacienţii cu SLA au nivele crescute ale glutamatului în ser. Studiile în laborator au demonstrat că neuronii încep să moară când sunt expuşi pe perioade mai lun

ţi excesive de glutamat. Eşecul astrocitelor de a capta glutamatul din lichidul extracelular care înconjoară neuronii a fost propus ca o cauză a acestei degenerări mediate de glutamat.

145

Plăcile senile (fig. 12-2) (fig. 12-3) vizibile printre celulele nervoase (neuroni) din creier. Plăcile senile conţin o acumulare de beta-amiloid, care este un fragment dintr-o proteină pe care organismul o produce în mod normal (proteina precursoare a amiloidului - beta-APP). În cazul unei persoane sănătoase, aceste fragmente de proteine sunt degradate şi eliminate, în boala Alzheimer ele se acumulează în special la terminaţiile presinaptice ale neuronilor, formând plăci insolubile şi împiedicând astfel transmiterea fluxului nervos de la un neuron la altul.

Degenerarea neurofibrilară (fig 10-2) (fig. 12-4) constă în formarea în interiorul neuronilor a unor fascicole dense de fibre dispuse ca nişte ghemuri, constituite în principal dintr-o proteină numită tau, care în mod normal intră în alcătuirea unei structuri intracelulare denumită microtubul. Microtubulii au un rol important în transportul substanţelor cu rol nutritiv în interiorul neuronului. În boala Alzheimer, proteinele tau sunt anormale şi microtubulii sunt afectaţi, iar neuronii nu mai pot funcţiona normal.

Degenerare granulo-vacuolară. În citoplasma neuronilor, în special în hipocamp, apar vacuole ce conţin granule de constituţie încă neprecizată.

Fig. 12-2 - Aspect histologic normal şi patologic în maladia Alzheimer.

Fig. 12-3 - Plăci senile în scoarţa cerebrală a unui pacient cu boala Alzheimer - forma presenilă (coloraţie Bowie).

151

citotoxic şi alterează homeostaza ionilor de calciu, inducând astfel procesul de aptoptoză (moarte celulară programată). Este de notat că ApoE4, factorul genetic de risc major pentru apariţia bolii Alzheimer familiale, favorizează producţia în exces de beta-amiloid, înainte de apariţia primelor simptome de boală. Blocarea producţiei de beta-amiloid constituie un obiectiv al cercetărilor privind o terapie patogenică a bolii.

Depozitele amiloide pot fi înconjurate de laminină, colagen V, fibronectină, glicozaminoglicani (GAG). Prin tehnicile de imunohistochimie care utilizează anticorpi împotriva amiloidului-β s-a demonstrat exostenţa unui număr mare de depozite în creierul bolnavilor cu Alzheimer, în care lipseau microgliile şi astrocitele modificate. Aceste leziuni sunt denumite plăci difuze.

Efectul mutatiilor genetice la nivelul proteinei precursoare a

amiloidului si a presenilinelor PS1 si PS2.

Forma familială cu debut precoce a bolii Alzheimer se referă la cazul în care boala afectează pacienţii la o varstă neobişnuit de precoce, mai puţin de 65 de ani şi pare a fi transmisă de la parinţii afectaţi la în medie jumatate din copii lor. Acest tip de pattern dominant autozomal, în sine constituie, de fapt, o formă rară de boală Alzheimer cu debut precoce şi transmisie familială şi este din punct de vedere genetic heterogenă.

Ea implică cel puţin existenţa a 3 gene (tabel 10-1): gena proteinei precursoare a amiloidului şi genele presenilinelor PS1 si PS2 care acţionează asupra a 3 cromozomi separaţi : 21 pentru proteina precursoare a amiloidului, 14 pentru presenilina1 şi cromozomul 1 pentru presenilina 2. Evident că multiplele mutaţii patogenice în interiorul fiecărei gene este responsabilă de apariţia formelor de boală care ar trebui practic să producă într-un număr mult mai mare de cazuri maladia Alzheimer ceea ce pledează cu argumentele unor dovezi convingătoare asupra faptului că în producerea bolii Alzheimer sunt implicate mai multe gene care necesită a fi identificate.

Tabel 10-1

Gena Cromozom Proteina Presenilin-1 14 S182 Presenilin-2 1 STM2 Amyloid Precursor Protein 21 APP

A 4-a genă implicată în transmiterea bolii Alzheimer este apolipoproteina

E. Apolipoproteina E este una din genele implicate în acest proces foarte complex, ea este situată pe cromozomul 19 şi prezintă la rândul ei în comun 3 alele: alela E4, E3 şi E2. Alela E4 este asociată cu un risc crescut şi o apariţie mai precoce a bolii Alzheimer. Alela E3 este neutră din acest punct de vedere, iar alela E2 poate să aibă efecte protective.

153

Genotipul apolipoproteinei E modulează vârsta de apariţie a demenţei. Purtătorii de alele E4 au în medie cel mai precoce debut al bolii, purtătorii de alele E3 homozigoţi sunt situaţi într-o poziţie intermediară, iar purtătorii de E2 prezintă un debut întârziat.

Fig. 12-5 – Reţeaua de proteine implicate în producerea plăcilor senile. ERAB - hidroxilsterol dehidrogenaza reticulului endoplasmatic; RAGE – produşi finali de glicozilare avansată; RE – reticul endoplasmatic.

Geneticienii sunt optimişti în a aprecia progresele testărilor genetice care

vor deveni într-un viitor apropiat teste de rutină şi în acelaşi timp instrumente esenţiale pentru diagnosticarea şi explicarea stării de sănătate care potenţial ar putea vira către un proces deteriorativ al pacienţilor în sine sau al rudelor acestora.

Noi gene cu rol determinant în producerea proceselor degenerative şi decelarea cu acurateţe a acelor factori de risc care au rol patogen sunt descoperite pe zi ce trece graţie progreselor biologiei moleculare în acest domeniu atât de controversat şi atât de încărcat de perspective sumbre încă.

154

Maladia Parkinson Maladia Parkinson (MP) este una din cele mai importante boli

neurodegenerative. Se caracterizează printr-o triadă simptomatică – rigiditate musculară, tremor şi bradikinezie – care pot fi însoţite şi de dificultăţi în menţinerea posturii, mers dificil şi dementă.

MP este o boală a substanţei negre care pe calea tractelor dopaminergice influenţează celulele GABA-ergice în striatum.

Cauza acestei maladii este frecvent o dispoziţie ereditară ce duce la degenerarea neuronilor dopaminergici din substanţa neagră (fig. 12-6 a). Alte cauze mai pot include şi traumatismele, inflamaţa, circulaţia redusă şi tumorile. Distrugerea celulei are loc parţial prin apoptoză; superoxizii joacă un rol important.

Fig. 12-6 – Maladia Parkinson.

Pierderea celulelor din substanţa neagră scade inervaţia dopaminergică a

striatumului (a). Acest lucru duce în primul rând la dezinhibarea neuronilor glutaminergici din nucleul subtalamic şi astfel la o activarea sporită în partea internă a globului palid şi în partea reticulată a substanţei negre. În al doilea rând, activarea dopaminergică a neuronilor striatali încetează. Împreună aceste procese duc în final la inhibiţia excesivă a talamusului.

La nivelul unei sinapse normale dopamina eliberată în fanta sinaptică se fixează pe receptorii postsinaptici D1 sau D2 pentru a-şi îndeplini acţiunea pe neuronii ţintă, dar şi pe receptorii D2 presinaptici pentru a-şi exercita funcţia asupra neuronilor dopaminergici (fig. 12-7 a). La pacienţii cu MP denervaţia

155

dopaminergică şi diminuarea dopaminei striate induce o hipersensibilizare, deci o creştere a numărului de receptori postsinaptici (fig. 12-7 b). Aportul exogen de DA striatală prin tratamentul cu L-DOPA ar putea antrena o internalizare a unora dintre aceşti receptori (fig. 12-7 c).

Fig. 12-7 – Modificări în sinapsele dopaminergice – (A) normale; (B) la pacienţii cu MP netrataţi; (C) la pacienţii cu MP trataţi cu L-DOPA.

Inhibiţia talamică suprimă mişcarea voluntară (fig. 12-6 b). Pacienţii au

dificultăţi în iniţierea mişcărilor. Tonusul muscular este sporit (rigor). În tratamentul maladiei Parkinson (fig. 12-6 c) se încearcă sporirea

sintezei dopaminei în neuronii nigrostriatali prin administrarea L-DOPA, un precursor al dopaminei.

Amfetaminele pot stimula eliberarea dopaminei; de asemenea clivarea dopaminei poate fi încetinită şi de inhibitorii MAO.

Deşi tratamentele acutale urmăresc în primul rând ameliorarea

simptomelor, descoperirile legate de patologia moleculară şi de mecanismele morţii celulare în MP au oferit pentru prima dată posibilitatea unor tratamente neuroprotectoare, care urmăresc stoparea sau chiar inversarea procesului patologic. Succesele înregistrate în acest domeniu sunt impresionante, iar în viitorul apropiat se profilează alte progrese în ceea ce priveşte înţelegerea relaţiilor între mutaţiile genetice, dereglarea metabolismului intern al celulei şi moartea selectivă a celulelor nigrostriatale.

Concluzii finale Se consideră că neurobiologia reprezintă una din cele mai recente

provocări ale ştiintei care îşi propune înţelegerea bazei biomoleculare a conştiinţei şi a proceselor mentale prin care omul percepe, acţionează, învaţă, îşi aminteşte şi se gândeşte. Sunt aceste procese localizate în zone specifice ale creierului, sau reprezintă ele o proprietate colectivă emergentă a întregului creier? Dacă procesele mentale pot fi localizate în diferite zone ale creierului,

156

care sunt regulile care stabilesc legatura între anatomia şi fiziologia unei regiuni pe de o parte şi funcţia ei specifică în perceptie, gândire sau mişcare, pe de altă parte? Cum comunică neuronii între ei? Cum este modificată comunicarea neurală de experienţă?

În prezent se poate încerca găsirea unui raspuns la aceste întrebari la diferite nivele de organizare:

la nivel molecular: o întreagă lume de entităţi intramembranare (canale ionice, pompe ionice, receptori de membrană, mesageri secundari) conferă prin distribuţia şi funcţionarea lor, specificitatea diferitelor categorii de neuroni (excitatori, inhibitori, etc.);

la nivelul reţelelor neuronale: funcţionarea sistemului nervos se bazează pe interconectarea multiplă neuronală. Creierul este un organ care prezintă o complexitate fundamentală (adică, deşi pot fi identificate în funcţionarea creierului condiţii iniţiale deterministe, soluţiile spre care evoluează comportamentul sunt nedeterministe sau haotice);

la nivelul functiilor mentale (de la percepţie la atenţia selectivă) pentru care s-a reuşit cartarea în zone specifice ale creierului. Acest progres se datorează colaborării între neurobiologie şi psihologia cognitivă. În prezent, neurobiologia îşi deplasează centrul de interes de la

unidimensional la tridimensional. Astfel, o secvenţă liniară (genă) se repliază într-o moleculă definită (proteină) care posedă o anumită funcţie. Neuronul cu numeroasele sale prelungiri ilustrează perfect complexitatea şi dinamismul morfofuncţional al structurilor supramoleculare.

157

Corelaţii neurofiziopatologice în cadrul tulburării bipolare maniaco-depresive

În 1913, pentru prima oară în spaţiul german, a fost desemnată de Kraepelin noţiunea de „stare de nebunie maniaco-depresivă”. În acelaşi timp, apar mai multe încercări de definiţie a tulburărilor afective şi se impune tot mai mult noţiunea de „psihoză maniaco-depresivă”. În 1916, Bleuler defineşte noţiunea de „triadă depresivă”, înţelegând prin această dispoziţie depresivă, inhibiţia gândirii şi inhibiţia funcţiei centrifuge de a hotărî şi de a acţiona.

K. Leonhard mai târziu diferenţiază noţiunile de “psihoze mono-unipolare şi bipolare”.

După Dunner et al. (1976), tulburările bipolare sunt de două tipuri: tulburarea bipolară I = depresie majoră + manie, şi tulburarea bipolară II - depresie majoră + hipomanie. În mod tipic, tulburările bipolare constau în alternanţa episoadelor maniacale şi a celor depresive, întrerupte de perioade de normalitate.

Din punct de vedere etiologic, se iau în consideraţie modele neurobiologice şi genetice. Factorii psihosociali sunt consideraţi favorizanţi pentru declanşarea mai ales a episoadelor depresive, însă nu sunt determinanţi.

În special la tulburarea afectivă bipolară un rol primordial îl joacă factorii genetici, rata de concordanţă la gemenii monozigoţi fiind de 65%, iar la cei dizigoţi, de 20%. Rata de morbiditate la rudele bolnavilor cu tulburare bipolară este cuprinsă între 5% si 25%.

Neurobiologic, se vorbeste despre o lipsă de echilibru între neurotransmiţători (în special creşterea concentraţiei aminelor în spaţiul sinaptic, niveluri scăzute de noradrenalină şi serotonină - în cazul episoadelor depresive - şi accelerarea metabolismului catecolaminelor - în cazul episoadelor maniacale); de asemenea, este invocată modificarea densităţii şi sensibilităţii receptorilor.

Teoriile asupra comportamentului uman au acordat o importanţă deosebită legăturilor dintre emoţie şi cogniţie, un binom ce are la bază conexiuni specifice între regiuni neocorticale şi arii limbice discrete. Aceste legături primare dau naştere unor sisteme relaţionale neocortico-limbice, care, la rândul lor, se află sub influenţa regulatoare a unui metasistem cu funcţii integrative (de aceea nu putem vorbi despre un „sistem limbic” în accepţiunea clasică, ci despre sisteme multiple, mixte, de tip neocortico-limbic).

158

Dezvoltarea conexiunilor funcţionale dintre structurile limbice şi cele neocorticale este de multa vreme considerată drept un punct critic în cadrul evoluţiei comportamentului emoţional complex. Observaţiile clinice cotidiene confirmă de o manieră foarte clară efectele intrusive şi inseparabile ale schimbărilor tonusului afectiv asupra memoriei, capacităţii prosexice şi a altor abilităţi cognitive.

Studiile de anatomie comparată furnizează dovezi concludente în sprijinul acestor observaţii. Căile reciproce de legătură între structurile limbice de linie mediană (cortexul cingulat, hipotalamusul, hipocampul, complexul amigdalian) şi regiuni vaste de la nivelul trunchiului cerebral, nucleilor bazali, ariilor paralimbice şi neocorticale (fig. 13-1) sunt bine documentate în prezent, iar aceste regiuni limbice sunt considerate a fi responsabile pentru integrarea sistemică a informaţiilor intero- şi exteroceptive absolut necesare pentru procesarea senzorială şi cognitivă din cadrul proceselor emoţionale umane, atât a celor normale, cât şi a celor patologice.

Fig. 13-1 – Reprezentare schematică a conexiunilor aferente ale lobului frontal atât cu lobii parietali, girusurile temporale superioare şi medii, cât şi girusurile cingular şi hipocampic.

159

Experimentele neurofiziologice de dată recentă şi-au propus nu numai să localizeze la nivel cerebral zonele responsabile pentru afect (groază, furie) şi capacităţile cognitive, ci s-au focalizat intens asupra mecanismelor care stau la baza interacţiunii dintre ele. Afectul a fost asociat predominant cu ariile limbice şi paralimbice (cortexul cingulat, limenul şi girul lung al insulei Reil), precum şi cu ariile prefrontale. Vom trece în revistă în cele ce urmează cele mai semnificative modificări neurofiziopatologice observate în cadrul tulburării bipolare:

A. La pacienţii aflaţi în faza maniacală, studiile au demonstrat o diminuare a activării cortexului prefrontal rostral (pe partea dreaptă) şi a celui orbital de partea stângă. Diminuarea controlului executiv exercitat de cortexul prefrontal constituie baza simptomatologiei cognitive şi emoţionale din cadrul fazei maniacale a tulburării bipolare. Disfuncţia cortexului prefrontal rostral determină o afectare a capacităţii de planificare, judecată şi introspecţie. Afectarea activităţii normale a cortexului orbito-frontal determină apariţia unor raspunsuri comportamentale nepotrivite cu contextul situaţional. Modificarea activităţii modulatoare a cortexului orbito-frontal asupra hipotalamusului şi complexului amigdalian contribuie la dereglarea proceselor motivaţionale şi endocrinologice fiziologice şi la instalarea unor pattern-uri activatoare disfuncţionale la nivelul acestora (fig. 13-2).

Fig. 13-2 - Reprezentare schematică a două căi de conducere ce pornesc de la cortexul frontal spre mecanismele hipocampale. Calea dorsală îşi are originea în regiunea dorsală şi parcurge fasciculul cingular până la nivelul presubicumului (ps). Calea ventrală are originea în cortexul orbitofrontal postenor (o) şi se termină în jumătatea rostrală a ariei entorinale (eb).

160

Simptomatologia de tip maniacal se asociază şi cu o perfuzie cerebrală regională mai importantă la nivelul cortexului frontal medial al emisferului cerebral drept. Testele de IRM funcţional efectuate la voluntari sanătosi care procesau informaţii vizuale au relevat prezenţa unor reţele de activare cu localizare fronto-parietală şi prefrontală rostrală de partea dreaptă, ceea ce explică tulburările prosexice existente la pacienţii maniacali, ce prezintă o activare mai scazută tocmai la acest nivel.

Tulburări amnezice şi prosexice în cadrul episoadelor maniacale au fost evidenţiate de multiple studii. Sax W.K., Strakovsky S.M., Zimmerman M.E. (1999) au demonstrat o corelaţie inversă între capacitatea prosexica şi volumul substanţei cenuşii de la nivel hipocampal şi prefrontal (la pacienţii cu tulburare bipolară de tip I).

Tot la pacienţii aflaţi în episod maniacal, s-au observat diferenţe de activare funcţională regională corticală cerebrală în timpul testării atenţiei vizuo-spaţiale şi al achiziţiei de noi engrame motorii. Astfel, în timpul achiziţiei de noi scheme motorii, la persoanele din loturile de control, activarea a debutat la nivelul girului parietal superior (implicat în procesele care suscită menţinerea atenţiei vizuospaţiale), iar apoi s-a extins şi la nivelul ariei premotorii (ca semn de achiziţie a noii engrame). Lipsa de activare a ganglionilor bazali se explică prin gradul redus de complexitate a secvenţelor motorii ce trebuiau efectuate.

La pacienţii maniacali, activarea girului parietal superior nu a avut loc, iar acest fenomen s-a însoţit şi de o intensă activare limbică şi a cortexului prefrontal medial, ceea ce arată un alt mecanism de adaptare a acestora în faţa unor secvenţe motorii inedite care se află în deplină concordanţă cu datele experimentale care evidenţiază labilitatea afectivă a acestor pacienţi.

De asemenea, în cadrul fazei maniacale, se pot obiectiva prin studii diminuări de flux sangvin cerebral regional (FSCR) la nivelul cortexului prefrontal orbital şi rostral de partea dreaptă, precum şi o scădere a ratei metabolice la acest nivel - cu ajutorul studiilor cu fluorodezoxiglucoză.

B. În cadrul episodului depresiv, au fost identificate anormalităţi funcţionale la nivelul cortexului cingulat subgenual (situat sub nivelul genunchiului corpului calos) - aria 25 Brodmann, la nivelul cortexului cingulat anterior - aria 24 Brodmann, la nivelul porţiunii anterioare a lobului insular, precum şi la nivel neocortical - girul parietal superior - P1 şi cortexul prefrontal.

Studii efectuate pe voluntari sănătosi, cărora li s-a indus o stare de tristeţe tranzitorie, precum şi pe pacienţi depresivi aflaţi în faza de rezoluţie a simptomatologiei disforice cronice au relevat date importante. Astfel, in timpul inducerii unei dispoziţii negative, s-au observat creşteri semnificative ale FSCR

161

la nivelul cortexului cingulat subgenual (aria 25 Brodmann), precum şi o diminuare importantă a acestuia la nivelul cortexului prefrontal de partea dreaptă (aria 9 Brodmann). Rezultă, deci, că inducerea unei simptomatologii disforice nu determină doar o activare la nivel limbic, ci şi o dezactivare simultană a regiunilor corticale cunoscute pentru coordonarea procesului prosexic, indiferent de coloratura afectivă.

Aceste legături reciproce cortico-limbice şi prosexic-timice au fost confirmate, deşi indirect, într-un alt experiment, în care a fost examinată simptomatologia pacienţilor aflaţi în perioada de rezolutie a unui episod depresiv cronic. În cadrul acestuia s-a observat o creştere metabolică la nivelul cortexului prefrontal dorsolateral de partea dreaptă (precum şi la nivel cortexului prefrontal stang şi la nivelul cortexului cingulat anterior), ceea ce reprezintă o normalizare a pattern-ului hipometabolic frontal preterapeutic, caracteristic depresiei unipolare.

În contrast cu normalizarea deficienţelor din stadiul preterapeutic (existente la nivelul regiunilor neocorticale), regresul metabolic înregistrat la nivelul regiunii limbice ventrale (cortexul cingulat subgenual) nu poate fi considerat drept o aducere la normal a activităţii regionale, ci o scădere a acesteia sub nivelul normal acceptat.

Modificările sus-amintite sugerează ideea conform căreia atât ţintirea terapeutică a ariilor corticale „mai vechi” (în cadrul leucotomiei limbice sau al tractotomiei subcaudate - ca şi intervenţii de neurochirurgie funcţională), cât şi terapia farmacologică antidepresivă, care acţionează în principal asupra unor nuclei din trunchiul cerebral - locus coeruleus şi rafeul dorsal - (cu efecte mediate la nivelul ariilor corticale) sau „mai noi” filogenetic (psihoterapia cognitivă) ar trebui să obţină rezultate sensibil egale.

Pe lângă modificările menţionate anterior (rate metabolice diminuate la nivelul cortexului prefrontal dorsolateral, dorsomedial, precum şi la nivelul girului parietal superior), la pacienţii suferind de depresie unipolară sau cu episod depresiv în cadrul tulburării bipolare, s-a observat şi o diminuare a metabolismului glucozei şi a FSCR la nivelul cortexului cingulat dorsal anterior (regiunile dorsale ale ariilor 24b şi 32 Brodmann). De asemenea, în timpul perioadelor de remisiune a simptomatologiei depresive, s-a observat o creştere a activităţii metabolice în aceste regiuni, precum şi la nivelul ariilor 24a Brodmann (cortex cingulat pregenual) şi a regiunii meziale a ariei 32. Demn de remarcat este şi faptul că pacienţii ce răspund bine la terapia antidepresivă prezintă o intensă activitate EEG, cu unde theta la nivelul cortexului cingulat pregenual, precum şi o diminuare a acesteia la nivelul girului precuneal - aria 7 Brodmann.

162

Într-un model teoretic al depresiei, propus de Mayberg şi colab., si care integrează datele pe care le-am expus anterior, au fost postulate distincţii funcţionale între diversele arii ale cortexului cingulat anterior, care explică geneza şi persistenţa simptomatologiei depresive. Astfel, au fost descrise:

1. un compartiment dorsal, ce modulează simptomatologia cognitivă şi prosexică (apatia, deficienţele prosexice şi de execuţie) şi care cuprinde: cortexul prefrontal dorsolateral, cortexul cingulat anterior dorsolateral (aria 24b Brodmann), lobulul parietal inferior şi corpul striat.

2. un compartiment ventral, implicat în geneza simptomelor vegetative şi somatice (disomniile, hiporexia si tulburările de libido) şi care include: axul hipotalamo-hipofizo-suprarenalian, lobul insular, cortexul cingulat subgenual (aria 25 Brodmann), precum şi trunchiul cerebral.

Acest model teoretic subliniază rolul cortexului cingulat rostral anterior (aria 24a), ca verigă-cheie în procesul integrării informaţiilor provenite de la cele două compartimente enunţate anterior.

Alte cercetări relevă şi rolul jucat de girusul cingulat rostral anterior în procesele de monitorizare şi evaluare a semnificaţiei stimulilor din mediul înconjurător.

Astfel, în primul rand, aria 24 Brodmann recepţionează dense aferenţe dopaminergice cu originea la nivelul ariei tegumentale ventrale (cu localizare mezencefalică), iar dopamina deţine un rol foarte important în codarea informaţiilor importante pentru predicţia şi evaluarea recompensei (în cadrul sistemului clasic al „recompensei şi pedepsei”). În sprijinul acestei afirmaţii se ridică şi descoperirea unei puternice relaţii între receptorii dopaminergici de clasă D2 şi activitatea metabolică de la nivelul girului cingulat anterior.

În al doilea rând, leziunile produse la nivelul cortexului cingulat anterior (nu neaparat doar la nivelul ariei rostrale) au fost asociate cu estimarea inadecvată a recompensei/pedepsei, cu reacţii vegetative anormale la informaţii cu încărcătură emoţională, cu reactivitate comportamentală redusă, cu apatie, scăderea motivaţiei şi deficite severe de comportament social - toate acestea reproducând fidel simptomatologia depresivă. De asemenea, Drevet şi colab. au sugerat că simptome cardinale pentru tulburarea depresivă, cum ar fi apatia şi anhedonismul, iau naştere datorită incapacităţii girului cingulat subgenual anterior de a menţine efortul (dopaminergic-dependent) de centrare a comportamentului către obţinerea recompensei.

În sprijinul acestor teorii neurofiziologice care subliniază rolul pregnant al disfuncţiilor limbice se ridică şi date neuropatologice mai noi, referitoare la implicarea hipocampală şi talamică în simptomatologia depresivă din cadrul tulburării bipolare. Sunt bine documentate în literatură conexiunile reciproce dintre nucleul dorso-medial talamic şi ariile corticale: prefrontale dorso-laterale, cortexul orbitofrontal, cel insular şi cingulat, cu rol în integrarea şi redistribuirea

163

către lobii frontali a stimulilor cu relevanţă emotională. Grupurile nucleare antero-ventrale şi antero-mediale talamice fac şi ele parte din acest circuit, conectând structurile fronto-hipocampale cu cortexul cingulat anterior şi cu cel entorinal (aria 28 Brodmann). Mai mult decât atât, nucleul dorso-medial talamic reprezintă o ţintă majoră pentru eferentele amigdaliene, jucând astfel, impreună cu grupurile nucleare antero-ventral şi antero-medial, un rol important în conectarea structurilor limbice corticale cu cele subcorticale.

Cercetările recente anatomo-patologice au demonstrat o creştere a numărului de neuroni de la nivelul acestor trei grupuri nucleare talamice, precum şi o creştere volumetrică a acestora. Nu se cunoaşte însa dacă populaţia neuronală crescută de la nivel talamic este compusă din neuroni de proiecţie (glutamat-ergici) sau din interneuroni inhibitori (GABA-ergici) (fig. 13-3), însă efectele sunt similare în ambele variante. Pe de o parte, dacă este vorba despre neuroni de proiecţie (excitatori), aceştia vor determina o creştere a eferenţelor glutamat-ergice la nivelul cortexului prefrontal dorsolateral şi orbital, promovând procesele de excitotoxicitate la acest nivel, inclusiv asupra celulelor gliale. Pe de altă parte, dacă avem de-a face cu interneuroni inhibitori (GABA-ergici), aceştia vor determina o scădere a ratelor metabolice la nivelul cortexului prefrontal. În ambele situaţii, diminuarea activităţii metabolice prefrontale se asociază cu deficienţe comportamentale (hipoprosexie, tulburări de învăţare) identice cu cele observate în cadrul simptomatologiei depresive.

Fig. 13-3 – Reprezentare schematică a unui receptor GABA.

164

Tot în această ordine de idei se înscriu şi alte observaţii asupra complexului hipocampo-amigdalian, în cadrul pacienţilor cu tulburare bipolară. La aceştia, studiile de spectroscopie protonică în regim de rezonanţă magnetică (1H-MRS) au relevat o concentraţie scăzută de N-Acetilaspartat la nivel hipocampic, bilateral (acesta reprezintă un marker de integritate funcţională neuronală, fiind sintetizat la nivelul membranei mitocondriale neuronale de L-aspartat N-acetiltransferază - enzima cu selectivitate absolută pentru S.N.C), completând astfel studiile anterioare, care demonstraseră o diminuare a volumelor hipocampice la acelaşi tip de pacienţi, cu scăderea numărului total, a densităţii şi a taliei neuronilor nonpiramidali de la acest nivel. Alte modificări s-au mai observat şi la nivelul porţiunii subiculare (apoptoza exagerată), care primeşte aferenţe din subcâmpul CA1 şi mai apoi se proiectează la nivelul cortexului prefrontal ventromedial, la nivelul talamusului, hipotalamusului şi al nucleilor bazali. De asemenea, s-au mai observat procese atrofice la nivelul neuronilor piramidali din câmpul CA 3 hipocampic, precum şi o diminuare a neurogenezei neuronilor granulari de la nivelul girului dentat, ambele procese fiind un efect al hipercortizolemiei observate în cazul acestor pacienti. Acest nivel crescut al hormonilor glucocorticoizi determină o vulnerabilitate crescută a neuronilor piramidali la ischemie, hipoglicemie, precum şi la fenomenul de excitotoxicitate.

De asemenea, se remarcă şi o creştere în volum a parenchimului glandular hipofizar şi o creştere în valoare absolută a numărului celulelor imunoreactive de la nivel hipotalamic (în special a celor CRH-secretante, de la nivelul nucleilor supraoptic şi paraventricular, conectaţi aferent cu complexul amigdalian), ceea ce explică şi titrul crescut al glucocorticoizilor la acesti pacienti. Ca şi efect al modificărilor survenite la nivel hipocampic, s-a constatat şi o creştere a volumului amigdalian cu peste 24% la pacienţii aflaţi în episod depresiv, precum şi o creştere semnificativă a metabolismului la acest nivel (în timpul episoadelor depresive documentându-se şi o activare amplificată a eferenţelor amigdaliene către nucleii talamici).

Argumente neurobiologice ale comportamenului suicidar

Comportamentul suicidar interferează existenţa umană în circumstanţe psihologice şi psihopatologice numeroase. Riscul suicidar ridică dificile probleme de predicţie a evoluţiei tulburărilor psihice şi traiectoriei existenţiale individuale. Comportamentul autolitic are un determinism multifactorial ce implică nivele de vulnerabilitate variate, iar riscul suicidului este rezultanta interferenţei mai multor factori de vulnerabilitate ce acţionează în momente diferite ale dezvoltării ontogenetice. În cadrul acestora nivelul neurobiologic ocupă poziţia centrală implicând: vulnerabilitatea genetică, biologică şi biochimică cu rol determinant - nivelul primar de vulnerabilitate, în timp ce

165

vulnerabilitatea cognitivă, psihologică şi socială au un rol favorizant aleator - vulnerabilitatea secundară. Studiile fundamentale de neurobiologie cerebrală permit evidenţierea unor indicatori de risc şi / sau predicţie pentru comportamentul suicidar.

Vulnerabilitatea genetica-biochimică se corelează semnificativ cu deficitul transmisiei serotoninergice obiectivat prin:

a) studiile post-mortem ce au evidenţiat: - diminuarea nivelului serotoninei (5-HT) şi al acidului 5, hidroxi-

indolacetic (5-HIAA) predominant în cortexul frontal; - scăderea semnificativă a situsurilor de legare pentru antidepresivele

triciclice şi paroxetină marcate cu izotopi radioactivi (studiile de binding); - creşterea numărului de receptori 5-HT2 în cortexul frontal, ce reprezintă

un factor adaptativ al etajului postsinaptic faţă de scăderea activităţii 5-HT presinaptice. De remarcat faptul că aceste modificări pot fi asociate sau nu cu tulburări psihopatologice încadrabile nosologic în momentul suicidului.

b) studiile "in vivo" efectuate la subiecţi cu tentative suicidare au relevat

scăderea marcată a concentraţiei 5-HIAA în LCR, scădere semnificativ asociată cu comportamentul suicidar impulsiv-violent şi recurenţa acestuia. Urmărirea dinamică a nivelelor 5-HIAA în LCR relevă doua tipuri de activitate:

- nivele constant scăzute ale 5-HIAA ce au semnificaţia unui deficit serotoninergic primar presinaptic corelat cu: nivelul scăzut al L-triptofanului; activitatea MAO plachetară scazută (deficitul enzimatic reprezentând o puternică marcă genetică);

- nivele variabile ale 5-HIAA, a căror scădere anticipează comportamentul suicidar, şi este determinată de scăderea eficacităţii sistemului mesagerilor secunzi din lanţul neurotransmisiei serotoninergice, în care rolul principal îi revine inozitol-fosfatului.

c) alterarea funcţionării sistemului mesagerilor secunzi ridică problema "prăbuşirii" transmisiei serotoninergice la nivel postsinaptic, prin incapacitatea sistemului receptorilor de a decoda semnalul presinaptic.

Această disfuncţionalitate în neurotransmisia serotoninergică este în mare masură dependentă de scăderea activităţii inozitol-monofosfatazei, "epuizare enzimatică" favorizată la rândul ei de dozele crescute de săruri de litiu şi hiponatriemie. Scăderea nivelului de inozitol conduce la alterarea funcţionării receptorilor 5-HT legaţi de fosfatidilinozitol, chiar dacă activitatea fosfolipazei C este nealterată. De altfel, studiile MRI post-mortem au obiectivat la pacienţii cu boală afectivă bipolară şi suicid o diminuare a activităţii fosfomonoesterilor din lobul frontal şi diminuarea legării fosfatidilinozitolului de structurile

166

receptoare. Diminuarea transmisiei serotoninergice presinaptice pare a fi semnificativ corelată cu suicidul violent şi comportamentul antisocial, având un puternic determinism genetic argumentat prin:

- antecedentele familiale sunt pozitive pentru comportament antisocial şi sunt legate de nivelul scăzut de 5-HIAA în LCR, acest indicator biochimic fiind un marker fidel al agresivităţii şi ostilităţii;

- Cloninger a remarcat că în alcoolismul I, cu debut precoce, comportamentul impulsiv antisocial şi tendinţa la suicid violent, deficitul de 5-HT este asociat cu scăderea nivelului activităţii MAO plachetare şi a 5-HIAA în LCR;

- activitatea centrală serotoninergică este obiectivată direct de nivelul 5-HIAA din LCR şi răspunsul hormonal (stimularea secreţiei de prolactină) la administrarea unui agent serotoninergic - d-fenfluramina. La persoanele cu comportament impulsiv-agresiv-violent se remarcă atât scăderea 5-HIAA în LCR, cât şi a răspunsului hormonal. D-fenfluramina administrată precoce determină creşterea secreţiei presinaptice a 5-HT, făra a acţiona direct pe căile DA şi NA, provocând o creştere a nivelului plasmatic a prolactinei - răspuns considerat ca un indicator al activităţii centrale a mecanismelor serotoninergice.

La administrarea substanţelor serotoninergice (d-fenfluramina) se constată că secreţia de prolactină nu creşte semnificativ la persoanele cu comportament violent impulsiv auto- sau heteroagresiv. Implicarea transmisiei dopaminergice, obiectivarea inversării raportului dintre stimularea prolactinică cu d-fenfluramina şi nivelul 5-HIAA din LCR aduce în discuţie intricarea activităţii 5-HT şi DA într-o veritabila balanţă jonctionala între cele două sisteme de neurotransmisie. Acest punct de vedere este susţinut de cercetările lui Tamminga si Lahti - 1997, care au evidenţiat la persoanele cu comportament excitabil / impulsiv existenţa unor receptori D4 "varianţi" D4,7 faţă de receptorul D4 normal D4,4 (prezent la 66 % din subiecţi). Receptorul D4,7 este mult mai frecvent la persoanele cu sindromul AD-HD (Attention Deficit - Hiperactivity Disorders) şi comportament excitabil - impulsiv. Sindromul AD-HD are o prevalenţă de 2 - 9,5 % la copilul de 4-16 ani şi de 0,5 - 1 % la adultul tânăr. Interferenţa / interfaţa între sistemul de neurotransmisie serotoninergică şi dopaminergică implicată în comportamentul suicidar, pare cu atât mai evidentă cu cât încă din 1988 Lopez Ibor jr. corela deficitul de serotonină cu deficitul de atenţie, sindromul hiperkinetic şi comportamentul agresiv şi/sau suicidar. În concordanţă cu cele susţinute de noi depresia prin deficit DA (depresia dopaminodependentă - Mouret, 1988) este apreciată ca şi depresia endogenă/majoră cu riscul suicidar cel mai important. Kelly - 1997, remarcă faptul că în formele grave de depresie însoţite de comportament / risc suicidar există un nivel plasmatic crescut al NA, ce scade semnificativ după terapia

167

electroconvulsivantă. Se poate anticipa, ca şi în cazul transmisiei NA, existenţa unei interfeţe NA / 5-HT, întrucât în depresia majoră sistemul NA se comportă bimodal:

- depresia cu deficit de NA - depresia inhibată; - depresia cu hiperactivitate NA - depresia cu agresivitate, ostilitate,

anxietate şi risc suicidar.

Depresia cu hiperactivitate NA este una din formele farmaco-rezistente primare cu răspuns terapeutic la TEC. Joncţiunea 5-HT / NA îşi găseşte expresia psihofarmacologică şi prin apariţia recentă a inhibitorilor selectivi ai recaptării NA sau NA / 5-HT, respectiv mitrazepina (Remeron) şi Venlafaxina (Effexor) . Implicarea sistemului noradrenergic prin jonctiunea NA / 5-HT în sindromul hiperkinetic şi AD-HD explică rezultatele terapeutice evidente cu derivaţi de tip amfetaminic în tratamentul specific al acestor sindroame, cele mai spectaculoase rezultate fiind raportate cu Adderall - o combinaţie de săruri dextro- şi levo-amfetaminice. Deficitul de 5-HT poate fi corelat cu sezonalitatea tulburarilor depresive, iar comportamentul suicidar îmbracă caracterul recurenţial/repetitiv. Comportamentul agresiv şi impulsiv recurent este corelat cu valori scăzute ale 5-HIAA în LCR şi nivele plachetare scăzute de legare ale paroxetinei; sezonalitatea depresiei este legată de scăderea triptofanului, fiind un deficit serotoninergic presinaptic. Tiihonen - 1997, susţine că sezonalitatea crimei patologice este superpozabilă peste cea a suicidului violent, fiind şi acest comportament antisocial legat de un defect primar "presinaptic". Bandecchi - 1994, consideră că vârful din variaţiile sezonale ale crimei patologice pot fi influenţate şi de nivelul transmisiei DA şi secretiei testosteronice, a căror creştere măreşte semnificativ rata comportamentului agresiv excesiv. Existenţa unei populaţii cu risc crescut pentru comportamentul suicidar este sustinută de vulnerabilitatea biologico-biochimică diferită de la individ la individ (nivelul primar de vulnerabilitate), ce determină în condiţii identice de vulnerabilitate secundară (psihologică, cognitivă şi socială) comportamentul suicidar diferenţiat. Marzuk - 1997, relevă faptul că suicidul la persoanele HIV pozitive ("suicidul raţional"), rezidente în New York în perioada 1991-1993 este de trei ori mai frecvent decât la restul populaţiei. În opinia noastră comportamentul sexual de risc este un "echivalent suicidar". Creşterea cortizolemiei şi pozitivitatea testului DST reprezintă un indicator de predicţie al comportamentului suicidar (Nelson - 1997), non-supresia fiind corelată, de altfel, cu depresia psihotică în proportie de 64 %.

MODIFICARI NEUROSTRUCTURALE CEREBRALE

Studiile de neuroimagistică CT si MRI au evidentiat ventriculomegalie ce se corelează la sinucigaşi cu un nivel scăzut de L-triptofan şi cu creşterea cortizolemiei (depresie serotoninergică presinaptică). Studiile PET la pacienţii

168

cu tentative suicidare repetate / recurente au arătat scăderea fluxului sanguin cerebral şi a metabolismului în cortexul frontal stâng, în contrast cu creşterea semnificativă a activităţii lobului temporal drept.

Studiile SPECT au pus în evidenţă la pacienţii cu suicid creşterea semnificativă a activităţii receptorilor 5-HT2 din emisferul drept la nivel frontal, parietal şi temporal şi o diminuare a numărului receptorilor GABA.

Printre factorii de risc ai comportamentului suicidar, alături de afecţiuni somatice, tulburarea de dispozitie, schizofrenie, alcoolism, tulburarea de personalitate, cităm epilepsia care realizează modele simptomatologice psihiatrice în care agresivitatea este o componentă importanta: schizophrenia-like, tulburările de dispoziţie apărute în epilepsie, tulburările caracteriale însoţite de depresie. Un studiu efectuat la Clinica de Psihiatrie Craiova pe o perioadă de 5 ani la un numar de 244 pacienţi care aveau şi leziuni epileptice a arătat că 17,22 % au prezentat tulburare psihotică epileptică; dintre aceştia 76,19 % au manifestat aspect paranoid, iar 23,81 % - tulburare de dispozitie.

Dintre pacientii cu tulburare psihotica epileptică 12 % au prezentat tentative sau încercări suicidare. Desi pacientii nu au mai avut activări epileptiforme, pentru a explica reapariţia şi recăderile simptomelor psihiatrice susţinem intervenţia mecanismelor de kindling ca fenomen de autoîntreţinere după primele stimulări electrice. Un lot comparativ în aceeaşi perioadă, cu un număr de 64 de cazuri care au beneficiat în antecedente de TEC, a relevat la 38 % din cazuri creşterea ratei suicidului şi rezistenţa terapeutică la medicaţia antidepresivă. Perspectiva activărilor de kindling şi firing duce la reconsiderarea tratamentului în depresia schizofreniformă, precum şi a depresiei organice cu potential suicidar. Mecanismele de actiune ale timostabilizatorilor interferează prin blocările de kindling, activarea agonist serotoninergică şi mecanismele dopaminice.

Principalele clase de stabilizatori sunt litiul şi sărurile de litiu anticonvulsivante (valproat, carbamazepina, lamotrigina, gabapentin, topiramat, vegabatrin). Deşi baza farmacologică a eficacităţii clinice nu a fost stabilită definitiv, în general s-a acceptat că efectele anticonvulsivantelor ale mai multor antiepileptice rezultă din unul sau mai multe lanturi de mecanisme (Chengappa, 2002), incluzând:

· blocarea pompei reprezentată de canalele de sodiu dependente de voltaj-senzitive (ex. blocarea influxului de sodiu sau inactivarea prelungită a canalelor de sodiu); · intensificarea efectelor inhibitorii ale neurotransmiţătorilor acid gama-amino-butiric; - GABA (ex. creşterea sintezei GABA sau eliberarea ei din neuroni, inhibarea la nivelul sinapsei sau intensificarea transmiterii semnalului la

169

receptorii mediatori GABA); · scăderea neurotransmisiei glutamatergice (excitatorii); · inhibarea enzimei anhidrazei carbonice; · scăderea activării canalului neuronal de Ca2+; · intensificarea canalelor de K+. Se impune o mai buna corelare a factorilor diagnostici, reconsiderarea terapiei serotoninergice cu adjuvanţi psihostabilizatori, antipsihotice atipice si benzodiazepine.

Se poate susţine pe baza datelor prezentate că modelul neurobiologic şi biochimic al comportamentului suicidar constituie nu o ipoteză etiopatogenică ci o certitudine.

170

Epilepsia

EPILEPSIA este o tulburare neurologică, caracterizată prin apariţia unor crize bruşte, recurente (repetitive) cu dereglarea activităţii musculare, senzoriale, cu sau fără pierderea cunoştintei.

Pentru a înţelege mai bine această problemă şi ceea ce se întamplă în timpul episoadelor epileptice, vom explica anumiţi termeni folosiţi în aceste cazuri: - CRIZA (ATACUL) se referă la contracţiile musculare involuntare ca rezultat al unei activităţi bioelectrice anormale la nivelul creierului, determinată de existenţa unor tumori, cheaguri de sânge sau cicatrici precum şi de dezechilibre biochimice (nivel scăzut de glucoză în sânge, medicamente ce stimulează sistemul nervos, etc). Există,de asemenea, şi boli infecţioase, cum ar fi tetanosul, în care criza apare ca urmare a stimulării contracţiei musculare de către o toxină. O criză poate implica toată musculatura scheletică sau poate fi localizată la o anumită grupa musculară. - CRIZA DE "GRAND MAL" (marea criză) se referă la contracţii musculare (crampe) severe, ce cuprind întreaga musculatură scheletică. Muschii scheletici (denumiţi muşchi striaţi) sunt în general "ataşaţi" oaselor, permiţând astfel mişcarea voluntară a corpului. Există şi un alt tip de muşchi, muşchii netezi, care nu sunt "ataşati" de oase şi care de obicei nu sunt afectaţi de criză. Muşchiul cardiac (al inimii) este un muşchi striat care diferă atât de muşchii scheletici, cât şi de cei netezi. Marea criză de epilepsie oferă o imagine şocantă. - CRIZA DE "PETIT MAL" (mica criză) este o formă mai uşoara de criză, în care pacientul are încă un control voluntar al mişcării, o oarecare coordonare, dar anumite grupe de muşchi se contractă anarhic, activitatea electrică a creierului fiind afectată moderat. - STATUSUl EPILEPTIC se referă la o situaţie foarte periculoasă în care crizele epileptice de grand mal, se succed rapid, nelăsând omului perioade de odihnă sau de relaxare musculară între episoadele epileptice. Statusul epileptic necesită intervenţia medicală de urgenţă. Descărcarea ritmică şi repetată de neuroni situaţi într-o zonă localizată a creierului este caracteristică epilepsiei. Această descărcare hipersincronă poate fi observată pe EEG care înregistrează activitatea electrică integrată produsă de potenţialele sinaptice ale neuronilor din straturile superficiale ale unui teritoriu bine definit în cortex. În focarul epileptic, neuronii unei mici părţi din cortex sunt activaţi anormal, sincron pe timpul unei perioade scurte (50-100ms), ceea ce dă pe traseul EEG o undă mai largă şi mai ascuţită: vârful. Dacă descărcarea neuronală sincronă durează mai multe secunde, antrenează o criză focală; dacă se propagă în creier şi are o durată de mai multe secunde sau minute, se produce o criză parţială sau generalizată complexă.

171

În jurul focarului epileptogen, neuronii sunt inhibaţi. Se pare deci că descărcarea epileptică este limitată la o zonă localizată a cortexului printr-un sistem inhibitor ce înconjoară focarul şi printr-o inhibiţie uşor întârziată în sânul focarului însuşi. În timul trecerii la descărcarea critică, inhibiţia post depolarizării membranare dispare pentru a fi înlocuită de un potenţial de depolarizare.

Neuronii zonelor din imediata apropiere şi cei din zonele aflate la distanţă, uniţi prin structuri sinaptice, sunt cuprinşi de criză şi se activează. Circuitele corticale locale, căile lungi de asociaţie (inclusiv corpul calos) şi căile subcorticale sunt toate utilizate pentru diseminarea descărcărilor. O criză focală poate să se extindă local sau se generalizează la întregul creier. Căile talamo-corticale, foarte ramificate, sunt responsabile de generalizarea rapidă a anumitor forme de epilepsie, inclusiv absenţele.

O serie de reacţii metabolice se produc în creier în cursul descărcărilor epileptice şi pot contribui la constituirea focarului, la tranziţia către crize sau tulburările postcritice.

În timpul descărcărilor K+ extracelular creşte, în timp ce Ca2+ extracelular diminuă. Aceste fenomene au profunde repercursiuni asupra excitabilităţii neuronale şi eliberării de neurotransmiţători şi asupra metabolismului neuronal. Neurotransmiţătorii şi neuropeptidele sunt de asemenea eliberate în cantităţi anormale în timpul descărcărilor ce acompaniază criza. O parte din aceste substanţe pot avea o acţiune prelungită asupra neuronilor centrali şi pot fi responsabile de un fenomen care se prelungeşte de la criză, cum ar fi paralizia Todd. În afară de acest efect ionic, crizele cresc debitul sanguin la nivelul zonelor creierului ce sunt atinse la început, apare o creştere a consumului de glucoză, se modifică metabolismul oxidativ şi pH-ul local.

Numeroase mecanisme pot antrena apariţia crizelor comiţiale atât în

creierul normal, cât şi în cel afectat. Se pot discuta 3 mecanisme obişnuite: 1. diminuarea mecanismelor inhibitorii, în special inhibiţia sinaptică dată de

acidul gama aminobutiric (GABA); 2. creşterea mecanismelor de excitaţie sinaptică, în special cea mediată de

componenta N-metil-D-aspartat (NMDA) a răspunsului glutamat; 3. creşterea „firing”-ului neuronal endogen (în general legat de creşterea

curenţilor calcici dependenţi de voltaj).

Diferitele tipuri de epilepsie umană pot fi determinate de unul dintre aceste mecanisme sau de o combinaţie a lor. De exemplu, în anumite forme de epilepsie focală cronică, interneuii inhibitori par să fie atinşi preferenţial; în alte modele şi poate în cazul sclerozei hipocampice la om, circuitele excitatoare recurente aberante se pot forma printre neuronii care supravieţuiesc. În absenţele epileptice generalizate primare, neuronii talamici având curenţi calcici

172

tranzitorii, dependenţi de voltaj, vor fi responsabili de apariţia unei activităţi corticale cu vârf-unde difuze şi sincrone.

Mecanisme GABA-ergice în epilepsie Crizele epileptice pot fi privite ca o descărcare electrică hipersincronă

paroxistică în creier ce apare datorită unei excitaţii prea mari sau a unei inhibiţii prea reduse la nivelul zonei în care descărcarea anormală începe. Excitarea şi inhibiţia neuronilor poate fi mediată de o serie de mediatori sinaptici. Acidul gama amino butiric (GABA) este principalul neurotransmiţător inhibitor din cortexul cerebral. GABA este localizată în principal la nivelul interneuronilor cu axon scurt ce fac sinapsă cu corpii celulari şi cu axonii proximali, şi menţin tonusul inhibitor ce se contrabalansează cu excitaţia neuronală. Când această balanţă este perturbată pot să apară crizele epileptice.

Acidul gama amino butiric se formează în axonii terminali prin transaminarea α-cetoglutaratului în acid glutamic, ce este decarboxilat apoi de către decarboxilaza acidului glutamic în GABA. Acesta este eliberat în fanta sinaptică şi acţionează asupra unuia dintre cei 2 receptori GABA: GABAA şi GABAB. B

Receptorii GABAA sunt canale ionice dependente de ligand ce hiperpolarizează neuronul prin creşterea influxului de clor şi au un efect inhibitor rapid. Receptorii GABAB sunt proteine G cuplate la receptori ce hiperpolarizează neuronul prin creşterea conductanţei potasiului. GABA

B

BB scad influxul de calciu şi au un efect inhibitor redus.

Care este rolul GABA în epilesie şi în epileptogeneză? Ca să răspundem

la întrebare trebuie să ţinem cont de următoarele aspecte: 1. existenţa unor anomalii ale funcţiei GABA observate pe modelele

genetice de animale cu epilepsie; 2. reducerea inhibiţiei mediată prin GABA, a activităţii glutamat

decarboxilazei, legarea la receptorii GABAA; 3. agoniştii GABA suprimă crizele epileptice, iar antagoniştii GABA

le produc; 4. medicamentele ce produc inhibiţia sintezei GABA duc la apariţia

crizelor; 5. medicamentele care sporesc GABA sinaptic prin inhibarea

catabolismului său sunt anticonvulsivante;

Fenomenul de bază este depolarizarea proximală a unor neuroni individuali. Acest lucru se datorează activării canalelor de Ca2+ (fig. 14-1 – A1). Intrarea ionilor de Ca2+ deschid mai întâi canalele cationice nespecifice şi astfel duc la o depolarizare masivă ce se termină prin deschiderea canalelor de K+ şi de Cl-. O criză epileptică apare atunci când un număr suficient de neuroni sunt într-

173

o stare de excitabilitate. Cauzele sau factorii care duc la apariţia crizelor sunt de exemplu defecte genetice (a canalelor de K+), malformaţii, traumatisem cerebrale, tumori, abcese. Crizele epileptice pot fi provocate de asemenea de către consumul de alcool, inflamaţie, febră, hipoglicemie, hipocalcemie, lipsa somnului, ischemie sau hipoxie. Hiperventilaţia poate duce la hipoxie cerebrală, prin intermediul hipocapniei (o scădere anormală a tensiunii CO2 în circulaţia sanguină) şi vasoconstricţiei cerebrale, şi poate promova astfel declanşarea unei crize.

Fig. 14-1 Epilepsia – mecanisme în epilepsie.

Dendritele celulelor piramidale conţin canale de Ca2+ dependente de voltaj ce se deschid la depolarizare şi astfel cresc depolarizarea. În leziuni ale neuronilor, sunt expuse din ce în ce mai multe canale. Ele sunt inhibate de către ionii de Mg2+, în timp ce hipomagnezemia promovează activitatea acestor canale (fig. 14-1, A2). O concentraţie extracelulară cescută a K+ reduce efluxul K+ prin

174

canelele de K+, are un efect depolarizant şi promovează în acelaşi timp şi activarea canalelor de Ca2+.

Dendritele celulelor piramidale sunt de asemenea depolarizate de către glutamatul din sinapsele excitatorii (A3). Glutamatul acţionează ca un canal cationic ce este impermeabil pentru Ca2+ (canal AMPA), şi ca un canal ce este permeabil pentru Ca2+ (canal NMDA). Canalul NMDA este în mod normal blocat de către Mg2+.

Potenţialul de membrană al neuronilor este în mod normal menţinut de către canalele de K+. O condiţie pentru acest lucru este un gradient adecvat de K+ de-a lungul membranei celulare. Acest gradient este creat de către ATP-aza Na+/K+ dependentă (A4). Lipsa de energie (datorită lipsei de O2 sau hipocalcemiei) duce la scăderea activităţii ATP-azei Na+/K+ dependente, şi astfel celula se depolarizează.

În mod normal, depolarizările sunt reduse de către neuronii inhibitori ce activează canalele de K+ sau Cl- via GABA, printre altele (A5).

Hiperexcitabilitatea indusă de înmuguririle axonale post-lezionale Ramon y Cajal a fost primul care a demonstrat înmugurirea axonilor

neuronilor neocorticali lezaţi şi a presupus că aceasta ar putea intensifica activitatea circuitelor corticale. Hipocampul are o implicaţie majoră în epileptogeneză (fig. 14-2).

Fig. 14-2 – Prezentare schematică a structurii hipocampului; cs-colaterale Schaffer, sml-stratul molecular lacunar (fără neuroni), cp-calea perforantă, sm-stratul molecular, scg-stratul celulelor granulare, spm-stratul polimorfic, fm-fibre muşchioase, sr-stratul radial, sp-stratul piramidal, so-stratul oriens.

175

În diferitele modele ale epilepsiei umane de lob temporal, inducţia epielptogenezei printr-o perioadă prelungită de activitate epileptică continuă este însoţită de schimbări semnificative în structura hipocampului. Aceste schimbări includ o creştere a neurogenezei în zona subgranulară din girusul dinţat şi inducţia înmuguririi fibrelor muşchioase în celulele granulare dinţate (cgd) mature. Întrucât neurogeneza celulelor granulare dinţate şi dezvoltarea neuronilor sunt markeri pentru dezvoltarea hipocampului, s-a sugerat că moleculale implicate în dezvoltarea normală pot avea rol în schimbări similare, care au loc în epileptogeneză.

Forma de înmugurire axonală

care a fost studiată cel mai intens în cadrul epileptogenezei este înmugurirea fibrelor muşchioase (mossy fibres sprouting). Acest tip de înmugurire presupune reorganizarea sinaptică a axonilor fibrelor muşchioase care aparţin celulelor granulare din stratul molecular intern al girusului dinţat din hipocampus (fig. 14-3).

Fig. 14-3 – Modele ale

plasticităţii structurale – a,b,c -înmugurire indusă de leziune; CM -celule muşchioase; CG-celule granulare; SMI-strat molecular intern.

176

Fenomenul de Kindling Fenomenul de kindling a fost descris iniţial pe bază experimentală de

Goddard în anii 60. În prezent fenomenul de kindling este considerat o adevarată paradigmă în întelegerea evoluţiei conectivităţii patologice din epilepsie. Acesta se referă la modalitatea de autoîntreţinere şi de agravare a fenomenelor epileptice. Un focar epileptic, indiferent că este generat experimental sau pe căi naturale, dacă interceptează sistemul limbic are tendinţa de a coborî pragul de declanşare al descărcărilor, agravând evident tabloul epileptologic.

Amigdala este zona cea mai sensibilă din creier pentru acest proces care poate conduce nu numai la reducerea graduală a pragului stimulării ci şi la generalizarea unor descărcări chiar şi în absenţa focarului iritativ initial. Schomer presupune că aceastaa reprezintă şi explicaţia frecvenţei epilepsiei temporo-limbice. În plus s-a dovedit atât la om cât şi la animal (babuin) o susceptibilitate genetică diferenţială la acest fenomen. Mergând încă mai în profunzime literatura de specialitate precizează că mecanismul celular al acestuia este potenţarea pe termen lung (LTP). LTP este considerat a fi implicat şi ca mecanism în explicarea condiţionării prin frică (Ledoux 1995). Acesta este indus prin producerea unei tetanizări printr-o stimulare electrică a unei căi cu frecvenţă ridicată şi înregistrarea unei creşteri de lungă durată a eficienţei sinaptice, ca rezultat al acestei stimulări. Eficacitatea sinaptică se măsoară prin testarea magnitudinii răspunsului postsinaptic la un stimul înainte şi după administrarea stimulării tetanizante. LTP a fost studiat experimental ca fenomen mai ales la nivelul hipocampului dar nu în mod exclusiv. S-a impus ca un model de învăţare deoarece reprezintă o formă de plasticitate sinaptică dependentă de experienţă. Cercetările au ajuns până la nivelul de rezoluţie al neuromediatorilor, ca glutamina, N–Metil–D–Aspartat (NMDA).

Acest aspect biochimic, alături de altele, este analizat în relevanţa lui epileptologică de către Halasz & Fogarasi (2005). Autorii prezentând epilepsia temporală, descriu o entitate relativ nouă şi anume sindromul de epilepsie temporală mesială care aparţine exclusiv teritoriului temporo-limbic. Spre deosebire de echipa lui Schomer accentul este pus pe modificările formaţiunii hipocampice şi a sclerozei hipocampice. Este descrisă în mare detaliu reorganizarea sinaptica epileptogenă a hipocampului cu amănunte referitoare la structura celulară a acestuia în evoluţie ontogenetică, începând chiar cu perioada postnatală. Această remodelare sinaptică exprimă de fapt mecanismul de baza al acestei forme de epilepsie temporală. O altă contribuţie semnificativă este descrierea diferenţiată pentru epilepsia de lob temporal stâng şi lob temporal drept. Fenomenul de kindling poate fi pus în relaţie şi cu procesul generării de focare în oglindă şi focare fiică (Schomer). În cazul focarelor fiică leziunile structurale pot produce descărcări ipsilaterale independente. Astfel se explică apariţia deloc rară a unor leziuni structurale focale la nivelul lobilor parietali şi occipitali.

177

Administrarea unor substanţe ca lidocaina, procaina şi cocaina poate produce activitate epileptică („chemical kindling”) în teritoriul limbic. Aceasta ne explica similaritatea dintre dependenţa (addicţie) de cocaina şi epilepsia de lob temporal, aspect relevant mai ales în context psihatric si nu atât în acest cadru neurobiologic.

Mult mai relevantă este “epilepsia reflexă”, foarte adecvată în legatura cu conexiunile dintre stimulii auditivi, olfactivi vizuali-cititul de exemplu şi teritoriul temporolimbic epileptogen. Aici vorbim de kindling psihologic.

Epilepsia şi neurogeneza Studiile epileptogenezei pe modele animale adulte au arătat că de fapt

crizele epileptice stimulează neurogneza atât în zona subgranulară (SGZ) cât şi în zona subventriculară (SVZ). În girusul dentat, epilepsia sporeşte proliferarea de progenitori de 5-10 ori după o perioadă de latenţă (fig. 14-4). Marea majoritatea a acestor celule noi se diferenţiază în neuroni granulari, o parte dintre ei localizându-se la nivelul hilului. Aceste celule ectopice menţin caracterele electrofiziologice ale neuronilor din girusul dentat, însă prezintă o „descărcare” anormală şi sincronă cu celulele piramidale CA3.

Aceşti neuroni nou formaţi participă de asemenea la reorganizarea aberantă a reţelei din hipocampusul epileptic, cu conexiuni recurente de fibre muşchioase aberante şi dendrite bazale persistente. În zona subventriculară, proliferarea este crescută semnificativ în modelul cu pilocarpină al epileptogenezei limbice. Aceşti neuroblaşti au arătat o migrare mult mai rapidă către bulbul olfactiv.

Fig. 14-4 – Girus dentat – stânga – status epileptic, dreapta – animal control;

178

Genetica epilepsiei Epilepsia generalizată cu accese febrile plus (GEFS+) este prima din cele

trei epilepsii umane idiopatice pentru care s-a identificat o genă mutantă. Mai precis este vorba despre o mutaţie punctiformă prezentă în subunitatea β1 a unui canal de Na+ dependent de voltaj (SCN1B) (fig. 14-5 şi 14-6).

Fig. 14-5 – Canalul de Na+ cu cele 3 unităţi α, β1, β2. O punte

disulfurică leagă subunităţile α şi β2. GEFS+ se manifestă tipic prin accese febrile apărute înaintea vârstei de 3

luni şi după 3 ani; dar de mai multe ori, crizele nu sunt însoţite de febră. Gena mutantă a fost identificată prin analize de linkage pe baza unui model dominant autozomal dintr-un arbore genealogic mare, care a permis stabilirea unui locus pe braţul lung al cromozomului 19, banda 13.1. Mutaţia punctiformă identificată constă în substituţia guaninei cu citozina în nucleotidul 387, care specifică triptofanul în locul cisteinei. Ca urmare se rupe o punte disulfurică, probabil esenţială pentru conservarea unei plieri de tip imunoglobulinic din domeniul extracelular al lanţului polipeptidic. Deşi GEFS+ a fost recunoscută destul de recent ca o entitate distinctă, se pare că această maladie este destul de frecventă.

179

Fig. 14-6 – Canalul de Na+ dependent de voltaj – Subunitatea α este alcătuită dintr-un singur lanţ polipeptidic cu 4 domenii care se repetă, fiecare din ele fiind similar cu una din cele 4 subunităţi ale canalului de K+

dependent de voltaj. Canalul de Ca2+ este similar canalului de Na+. Fiecare subunitate sau domeniu are 6 pasaje transmembranare în α helix. Helixul notat cu 4 conţine mai mulţi aminoacizi încărcaţi pozitiv şi funcţionează ca un senzor de voltaj care mediază deschiderea canalului ca răspuns la stimularea potenţialului membranar. Canalul de K+ este format din asocierea a 4 unităţi identice.

Dacă presupunem că nu ar fi fost descoperite medicamentele antiepileptice, care să stimuleze inactivarea canalelor de Na+, identificarea SCN1B ca genă mutantă ar fi indicat totuşi canalele de Na+ ca o ţintă moleculară pentru astfel de medicamente. Mai mult, medicamentele folosite în mod curent combat crizele prin următoarele mecanisme:

1. inactivarea canalelor de Na+ (fig. 14-7); 2. limitarea activării canalelor de Ca2+ de tip T; 3. intensificarea presupusei activări sinaptice a receptorilor GABA.

Fig. 14-7 – Incativarea canalelor de Na+ sub acţiunea unor medicamente antiepileptice.

180

ACCIDENTUL VASCULAR CEREBRAL

METABOLISMUL NEURONAL ÎN SUFERINŢELE CEREBRALE ACUTE (CASCADA ISCHEMICĂ

CEREBRALĂ)

Suferinţele cerebrale acute, indiferent de natura lor, iniţiază o serie de tulburări care conduc în final la apariţia unui deficit în aportul de glucoză şi oxigen la nivel cerebral.

Cascada ischemică cerebrală poate fi definită ca o succesiune de reacţii iniţiate de carenţa de substrat energetic, care conduce la degenerescenţa neuronală. Fiziopatologia ischemiei este dependentă de fluxul sanguin cerebral rezidual şi este diferită, în funcţie de extensia ischemiei (globală sau focală). În cazul ischemiei focale, în jurul ariei afectate se descrie existenţa unei zone de ,,penumbră ischemică", la nivelul căreia persistă un grad de irigaţie sanguină.

„Penumbra ischemică" (fig. 15-1) este o zonă de graniţă între infarct şi ţesutul sănătos, între viaţă şi moarte, fiind caracterizată printr-o refacere completă şi rapidă a funcţiei, dacă debitul sanguin cerebral se restabileşte. Fig. 15-1 – Zona de penumbră ischemică. Spre deosebire de zona "penumbrei ischemice", în centrul ischemic producerea de energie este la niveluri foarte joase, concentraţia de ATP este minimă şi pompa de ioni încetează să mai funcţioneze. În condiţii experimentale, s-a constatat că la aproximativ 20 secunde de la debutul ischemiei cerebrale complete, concentraţia ATP-ului cerebral este atât de joasă, încât transmiterea sinaptică se întrerupe. După circa 5 minute de ischemie completă nu mai există ATP. Se constată creşterea concentraţiilor produşilor de degradare ai ATP-ului, între altele a xantinei. În continuare, în cursul ischemiei, ATP-ul nu se mai poate genera, decât în condiţiile unui metabolism anaerob, caracterizat prin producţie de lactat şi acidoză tisulară. Întrucât pompele de ioni ATP-dependente încetează să mai funcţioneze, are loc ieşirea K+ din celulă şi intrarea în celulă a Na+ şi Ca2+, cu o creştere intracelulară a osmolarităţii şi

181

retenţie consecutivă de apă. Se produc leziuni morfologice ireversibile în "centrul" ("core") zonei de ischemie (fig. 15-2).

Fig. 15-2 – Efectele perfuziei anormale cerebrale.

Cunoaşterea particularităţilor funcţionale şi morfologice ale zonei de "penumbră ischemică'' este importantă pentru că această zonă este accesibilă diferitelor strategii terapeutice în faza acută a ischemiei cerebrale. Restabilirea prin mijloace terapeutice a funcţionalităţii şi morfologiei zonei de "penumbră ischemică" permite limitarea zonei de infarct cerebral şi are consecinţe asupra evoluţiei clinice şi a prognosticului bolnavilor cu accident vascular cerebral ischemic.

Existenţa ischemiei cerebrale determină o reducere dramatică a aportului de oxigen şi glucoză la nivelul zonei afectate, care conduce la întreruperea fosforilării oxidative. Ca urmare a diminuării rezervelor de ATP, apare o disfuncţie a pornpelor ionice ATP-dependente, responsabile de influxul de ioni de Na+ si Ca2+ în celule şi de pierderea de ioni de K+. Aminoacizii excitatori (de exemplu glutamatul) eliberaţi ca urmare a depolarizării membranare şi inhibiţiei mecanismelor de recaptare vor stimula receptorii pentru glutamat, provocând un influx de sodiu şi calciu liber citosolic, cu creşterea concentraţiei calciului intracelular. Perturbarea homeostaziei intracelulare a calciului determină activarea enzimelor celulare şi generare de radicali liberi ai oxigenului, procese care conduc în final la degenerescenţa neuronală (fig. 15-3). Această succesiune de perturbări biochimice diferă în cazul ischemiei focale de cea din ischemia globală.

182

Fig. 15-3 – Reprezentarea schematică a cascadei ischemice cerebrale.

I. PRODUCEREA NEURONALA DE ENERGIE ÎN CONDIŢII FIZIOLOGICE

În condiţii fiziologice, substratul energetic neuronal este asigurat prin catabolizarea aerobă a glucozei. Fosforilarea oxidativă furnizează 36 de moli de ATP pentru fiecare mol de glucoză consumat şi este un proces complex care se desfaşoară la nivelul membranei mitocondriale interne, având ca finalitate cuplajul dintre oxidarea exergonică a NAD şi FADH2 (compuşi apăruţi în cursul glicolizei şi ciclului Krebs) şi sinteza de ATP (plecând de la ADP şi anioni fosfat). Pentru aceasta, fosforilarea oxidativă utilizează trei constituenţi fundamentali, reprezentaţi de lanţul respirator mitocondrial, complexul ATP-

183

sintetază şi sistemul de cuplaj chimic osmotic. Fosforilarea oxidativă permite crearea a trei molecule de ATP pentru o moleculă de NADH oxidată şi a două molecule de ATP pentru o moleculă de FADH2 oxidată (Cruce, 2000). Suplimentar, neuronii dispun de două mecanisme complementare care contribuie la menţinerea constantă a conţinutului intracelular de ATP. Primul mecanism este reprezentat de transferul reversibil al unei grupări fosfat între fosfo-creatina (PCr) şi ATP, sub influenţa creatinfosfokinazei, conform reacţiei:

PCr + ADP + H+↔ ATP + Cr. Al doilea mecanism este reprezentat de transferul reversibil al unei

grupări fosfat între ADP şi ATP, sub influenţa adenilatkinazei, conform reacţiei: 2 ADP ↔ ATP + AMP.

II. DEFICITUL ENERGETIC NEURONAL În cazul hipoxiei ischemice, glicoliza anaerobă, care conduce la apariţia a

numai 2 moli de ATP, este blocată la stadiul oxidării piruvatului şi de asemenea, la producere de lactat. Rezultatul metabolizării anaerobe a glucozei este reprezentat de producerea a 2 moli de lactat si a ionilor de H+.

Pe plan experimental, ischemia obţinută prin cvadrupla ocluzie vasculară la şobolan determină modificări semnificative ale nivelului tuturor metaboliţilor cerebrali (fosfocreatina, ATP, ADP, AMP, piruvat, lactat, glucoză, glicogen). Concentraţiile de fosfocreatină, ATP, glucoză şi glicogen sunt diminuate cu peste 90%. Suma nucleotizilor adenilici (ATP + ADP + AMP) este diminuată la 53%, iar concentraţia lactatului creşte de 7,7 ori. După o oră de reperfuzie, persistă un deficit de 32% în concentraţia ATP (raportat la valorile preischemice), conducând la diminuarea concentraţiei de nucleotide. Acumularea de lactat şi raportul lactat/piruvat sunt crescute de 43%, respectiv 77%.

Severitatea acidozei este corelată cu concentraţia plasmatică preischemică a glucozei. pH-ul intracelular scade la valori cuprinse între 6,2-6,4 în condiţiile acidozei globale incomplete, valorile pH-ului fiind şi mai reduse la animalele cu hiperglicemie. Gravitatea acidozei lactice depinde de disponibilitatea glucozei şi de gradul de diminuare a producerii ATP.

ATP mitocondrial produs prin fosforilare oxidativă este utilizat pentru necesităţile energetice celulare, după cum urmează: - sinteza de proteine, acizi nucleici, acizi graşi, lipide, glucide complexe; - transportul activ al ionilor şi moleculelor prin membranele celulare; - transferul informaţiei genetice de la ADN la nivel ribozomal.

III. ALTERAREA FUNCŢIONALITAŢII POMPELOR IONICE Perturbările funcţiei pompelor ionice, care utilizează energia furnizată

prin hidroliza ATP, determină modificarea schimburilor ionice.

184

ATP-aza Na+/K+ dependentă, care transportă activ 3 ioni de sodiu din mediul intracelular pentru 2 ioni de potasiu către aceeaşi zonă este blocată. Ca urmare, ionii de sodiu invadează celula, antrenând pasiv şi influxul de ioni de clor, în timp ce ionii de potasiu se pierd extracelular. Consecinţa este reprezentată de perturbarea a două pompe de calciu: una localizată la nivelul membranei reticulului endoplasmic, care participă la sechestrarea ionilor de calciu şi care este blocată, iar alta localizată la nivelul membranei şi stimulată de calmodulină, care nu mai expulzează ioni de calciu în mediul exterior.

Transportorii activi secundari sunt proteine care asigură transportul activ al ionilor sau moleculelor, utilizând energia furnizată de transportul pasiv al ionilor de Na+ sau H+. Aceşti transportori nu îşi mai exercită rolul, în situaţia deficitului energetic.

Transportorul Na+-Ca2+ participă la menţinerea unei concentraţii optime de ioni de Ca2+ intracelular. Afluxul ionilor de Ca2+ depinde de prezenţa ionilor Na+ în mediul extracelular. În situaţii de ischemie, apare o inversare a acestui schimb ionic.

Transportorul Na+-aminoacizi, care are rolul de a transporta moleculele de glutamat sau aspartat din fanta sinaptică spre citoplasma neuronilor sau celulelor gliale este un sistem de transport cu afinitate înaltă, care utilizează ca sursă de energie gradientul de ioni de sodiu (2 ioni Na+ pentru o moleculă de glutamat sau aspartat). Acest mecanism este de asemenea perturbat în condiţii de ischemie.

Scăderea sintezei ATP conduce la pierderea homeostaziei ionice, la acidoza intra- şi extracelulară şi la edemaţiere celulară. Perturbările celulare ulterioare sunt reprezentate de lipoliză, proteoliză şi inhibiţia sintezei proteice, care conduc rapid la moarte celulară la nivelul zonei infarctizate şi menţinerea temporară a viabilităţii celulelor din zona de penumbră ischemică (vezi figura 15-2).

IV. GLUTAMATUL Şl AFECTAREA CEREBRALA DE ORIGINE

ISCHEMICA Glutamatul şi aspartatul sunt aminoacizi excitatori, care determină

depolarizarea membranei postsinaptice şi joacă un rol important în cadrul metabolismului intermediar, în sinteza de proteine intracelulare şi ca precursori ai GABA. Principale substraturi ale glutamatului sunt glucoza şi glutamina. Glutamatul (glu) este sintetizat plecând de la glucoză, via ciclul Krebs, prin intervenţia glutamatdehidrogenazei sau prin transaminarea acidului α-cetoglutaric. Glutamina, de origine glială, constituie o sursă importantă de glutamat neuronal, în special la nivelul neuronilor glutaminergici (fig. 15-4).

La nivelul celulelor gliale, glutaminsintetaza converteşte glutamatul în glutamină, care este transportată de-a lungul terminaţiilor nervoase prin participarea unui sistem cu mare afinitate, apoi este oxidată la nivelul

185

astrocitelor şi transformată în acid α-cetoglutaric, care poate fi apoi transportat activ intraneuronal ca să înlocuiască α-cetoglutaratul pierdut în cursul sintezei glutamatului neuronal. Concentraţiile de glutamat sunt de 1 µmol în spaţiul extracelular, de 10 mMol în citosol şi de 100 mMol la nivelul veziculelor presinaptice glutaminergice.

Fig. 15-4 – Eliberarea glutamatului în fanta sinaptică.

Aceste gradiente sunt menţinute prin două sisteme distincte. Un sistem

sodiu-dependent, prezent la nivelul membranei presinaptice şi celulelor gliale, care prezintă o mare afinitate (2-20 µMoli) pentru glutamat şi care, pentru fiecare anion glutamat recaptat transportă intracelular trei ioni Na+ sau doi ioni Na+ şi un ion H+, cu pierderea unui ion K+ (acest sistem de transport este dependent de gradientul de potenţial al ionului K+). Depolarizarea şi/sau creşterea nivelului K+ extracelular sunt diminuate. Al doilea sistem de transport este identificat la nivel vezicular şi permite acumularea anionilor glutamat, ca urmare a acţiunii unei ATP-aze veziculare. Acest sistem specific de recaptare neuronală şi glială permite inactivarea neurotransmiţătorului (vezi fig. 15-4).

Cercetările ultimului deceniu au sugerat faptul că aminoacizii excitatori sunt implicaţi în fiziopatologia numeroaselor dezordini neurologice acute sau cronice, în special în afectarea cerebrală de origine hipoxică ischemică sau hipoglicemică.

Ischemia cerebrală se însoţeste rapid de creşterea importantă a concentraţiei extracelulare a aminoacizilor excitatori. Eliberarea de glutamat din

186

vezicule se realizează prin exocitoză, fenomen iniţiat de modificarile Ca2+. Proteinkinaza C, foarte activă la nivelul terminaţiilor glutaminergice, reprezintă factorul principal de reglare şi eliberare a glutamatului. Pe de altă parte, recaptarea glutamatului, proces dependent în exclusivitate de nivelul energetic celular, este inhibată în situaţia ischemiei cerebrale. Această recaptare glială a glutamatului este un proces electrogenic ce implică ionii de Ma2+ şi este inhibat de K+ extracelular. Creşterea marcată a concentraţiei extracelulare a K+ observată în evoluţia ischemiei cerebrale duce la blocarea acestui proces. Efectul este accentuat de acidul arahidonic, care inbibă recaptarea glutamatului la nivel neuronal şi glial şi intensifică curenţii prin canalele receptorilor NMDA. Acidul arahidonic extracelular şi glutamatul actionează sinergic în determinarea suferinţei celulare (vezi fig. 15-3).

Accentuarea formării de radicali liberi în cazul reperfuziei poate conduce la inhibiţia glutaminsintetazei, enzimă glială foarte sensibilă la acţiunea radicalilor liberi ai oxigenului, care are drept consecinţă creşterea glutamatului extracelular. Radicalii liberi conduc în egală masură la eliberarea directă de aminoacizi excitatori la nivelul hipocampului. În fine, acumularea extracelulară de glutamat poate fi consecinţa stimulării proteolizei, asociată cu acumularea intracelulară de Ca2+ şi moarte neuronală.

V. RECEPTORII NMDA Şl ACŢIUNEA LOR REGLATOARE ÎN

ISCHEMIA CEREBRALA V.1. RECEPTORII GLUTAMATERGICI Studiile de electrofiziologie au demonstrat faptul că glutamatul posedă

acţiune neuroexcitatoare la nivelul unor receptori membranari specifici, cuplaţi cu un canal cationic. Actual, se descriu 3 tipuri diferite de receptori (receptori ionotropi) activaţi de către aminoacizii excitatori şi un tip de receptor metabotrop (cuplat cu o proteina G). Receptorii ionotropi sunt caracterizaţi prin sensibilitatea selectivă pentru agoniştii şi anatagoniştii aminoacizilor excitatori, activitatea dependentă de voltaj şi distribuţia regională diferită. Aceşti receptori, sunt denumiţi după numele principalilor lor agonişti: - receptori NMDA (activaţi de N-metil-D-aspartat); - receptori AMPA (activaţi de α - amino - 3 hidroxi - 5 metil - 4 izoxazol propionat); - receptori KA (activaţi de kainat). - receptorul metabotrop, Qp, este activat de quisqualat.

O altă clasificare a acestor receptori îi împarte în receptori pentru glutamat

activaţi de către NMDA (receptori NMDA) şi receptori insensibili la NMDA, dar activaţi de quisqualat, de AMPA sau de kainat (receptori non-NMDA). Canalele activate de AMPA/kainat sunt permeabile pentru cationii monovalenţi,

187

dar mai puţin permeabile pentru ionii Ca2+. Canalele NMDA sunt permeabile atât pentru cationii monovalenţi, cât şi pentru ionii Ca2+.

Receptorul NMDA este una dintre entităţile moleculare complexe (fig. 15-5), care include, pe lângă un canal ionic, o unitate de recunoaştere pentru NMDA şi situsuri modulatoare (situs glicina, poliamină şi Zn2+). Aceste situsuri sunt legate allosteric şi localizate în domenii distincte în complexul receptor NMDA. Răspunsul excitator declanşat de agoniştii NMDA prezintă particularitatea de a fi modulaţi cel puţin în parte de ionii de Mg2+ şi Zn2+, care joacă rol inhibitor şi de către glicină şi poliamine, care au rol facilitator.

Fig. 15-5 - Reprezentarea schematică a receptorilor aminoacizilor excitatori şi a structurilor cu acţiune la acest nivel (dupa Smith D. H., Mclntosh T. K., 1996). ACPD - acid amino-ciclopentan-dicarboxilic; AMPA - α amino-3 metil-4 izoxazol propionat; APS – D,L-2 amino-3 fosfopropionat; APV - acid 2 amino-5 fosfovaleric; DM -dextrometorfan; DX - dextrorfan; G - proteina G; GLU - glutamat; GLY - glicina; IPS -inozitol trifosfat; PCP - fenciclidina; PLC - fosfolipaza C; QA - quisqualat; LY 233053, CGS19755, GYKI, MK801, CPP3 - compuşi cu acţiune neuroprotectoare.

Ionii de Mg2+ extracelular inhibă curenţii induşi de activarea receptorilor NMDA, prin blocarea canalului asociat receptorului. Inhibiţia este completă în condiţii fiziologice, în schimb, dacă celula este depolarizată, activarea receptorilor NMDA conduce la depolarizare suplimentară.

Glicina exercită efect de potenţare a răspunsului la NMDA la nivelul neuronilor striatali în culturile de celule. Glicina nu deschide canalele NMDA, însă creşte probabilitatea de deschidere a acestora. Interacţiunea allosterică între situsul glicinic şi canalul asociat receptorului NMDA stă la baza acestui efect modulator.

188

Situsul sensibil la ionii de Zn2+ poate, de asemenea, modula răspunsul NMDA. Ionii de Zn2+ pot reduce afinitatea agonistului sau eficacitatea acestuia.

V.2. DEREGLAREA RECEPTORILOR NMDA ÎN CONDIŢII DE ISCHEMIE

Dereglarea acţiunii receptorilor NMDA, care provoacă influx de ioni Ca2+, este determinată de diferiţi factori.

Primul factor implicat este reprezentat de deficitul energetic. Glutamatul devine neurotoxic în condiţiile deficitului energetic (deficit de glucoză, anoxie, administrare de cianuri). Deficitul energetic neuronal stimulează receptorii NMDA.

Un alt factor este creşterea extracelulară a concentraţiei K+ care, în condiţiile scăderii Mg2+, duce la blocarea canalului din structura receptorului NMDA şi la amplificarea răspunsului obţinut la stimularea receptorului NMDA. În crizele epileptice sau în condiţii de ischemie cerebrală concentraţiile extracelulare crescute de K+ pot stimula excesiv receptorii NMDA.

Al treilea factor care contribuie la dereglarea receptorului NMDA în cursul ischemiei cerebrale este reprezentat de creşterea concentraţiilor extracelulare de glutamat şi aspartat (fig. 15-6). Aceşti aminoacizi stimulează receptorii AMPA/kainat, conducând la depolarizare celulară.

Fig. 15-6 – Mecanismele excitotixicităţii

189

Creşterea metabolismului poliaminelor poate contribui la dereglarea receptorilor NMDA. Ischemia cerebrală globală stimulează lanţul enzimatic implicat în sinteza de poliamine, cu formare de putresceină la nivelul cortexului cerebral de şobolan în intervalul cuprins între 8 şi 24 de ore de la revascularizaţie. Stimularea de către spermidină şi spermină a situsului reglator pentru poliamine asociat receptorului NMDA, la care se adaugă facilitarea eliberării de aminoacizi excitatori sub influenţa putresceinei, pot conduce la amplificarea transmisiei NMDA-ergice.

V.3. NEUROTOXICITATEA INFLUXULUI MASIV DE CALCIU Ionii de calciu pot întrebuinţa teoretic căi diferite pentru a penetra

intraneuronal. Prima cale de pătrundere intraneuronală este reprezentată de canalul

pentru calciu asociat receptorului NMDA. Hiperactivarea puternică a numeroşi receptori NMDA determină excitotoxicitate rapid instalată; ea poate fi limitată prin intervenţia mecanismelor endogene, cum ar fi creşterea Zn2+ extracelular, acidoza extracelulară, GABA extracelular sau prin diminuarea concentraţiei Ca2+ extracelular.

O altă modalitate este reprezentată de activarea receptorilor AMPA/kainat. Excitotoxicitatea se instalează lent, fiind indusă de stimularea prelungită a acestei categorii de receptori, care intervin printr-un mecanism indirect: în schimbul intrării ionilor Na+, indusă de receptorii AMPA/kainat este redus blocajul receptorilor NMDA de către Mg2+ extracelular. Acţiunea se desfăşoară cu precădere la nivelul neuronilor hipocampici şi cerebeloşi.

A treia modalitate prin care glutamatul poate induce influx de ioni Ca2+ implică o serie de canale de calciu dependente de voltaj, care pot fi activate ca urmare a depolarizării membranare iniţiate de glutamat. Aceste subtipuri de canale de calciu sunt situate atât la nivelul terminaţiilor nervoase, cât şi la nivelul corpului celular (vezi fig. 15-6).

Schimburile transmembranare Na+/Ca2+ care în mod normal joacă rol în expulzia Ca2+, se pot inversa, permiţând pătrunderea Ca2+, în situaţia în care concentraţia citosolică a Na+ este crescută.

O alta modalitate de patrundere a Ca2+ este reprezentată de influxul nespecific datorat distorsiunilor membranare secundare edemaţierii celulei.

VI. PERTURBAREA HOMEOSTAZIEI CALCIULUI

INTRACELULAR Pompele Ca-ATP-azice, perturbate ca urmare a deficitului energetic

contribuie la creşterea Ca2+ intracelular. La aceasta se adaugă accelerarea eliberării acestui ion din depozitele intracelulare, ca urmare a reducerii acitivităţii proteinelor reglatoare (calmodulina, fosfataza 2B, calcineurina, calbindina, parvalbumina şi caretinina).

190

Mitocondriile dispun de un sistem de schimb Na+/Ca2+ capabil să transfere excesul de calciu în citoplasmă. În concentraţii toxice, Ca2+ determină intumescenţa mitocondriilor şi diminuarea potenţialului membranar.

Neuronii eliberează Ca2+ din rezervele sarcoplasmatice, care reprezintă un stoc important de Ca2+ intracelular. Receptorul metabotrop (tip quisqualat) se cuplează cu fosfolipaza C prin intermediul unei proteine G, clivează fosfatidil inozitol 4,5 difosfatul în diacilglicerol (DAG) şi inozitoltrifosfat (IP3), care joacă rol de mesageri secunzi. IP3 se leagă la nivelul receptorului specific al reticulului sarcoplasmatic şi determină eliberare de Ca2+ în citoplasmă (vezi fig. 15-6).

Excesul de ioni Ca2+, apărut atât prin influx crescut, cât şi prin eliberare din depozitele intracelulare, iniţiază procesele fiziopatologice care conduc la degenerescenţa neuronală.

Alţi factori care participă în procesul ischemic Fibrele simpatice noradrenergice produc vasoconstricţie prin eliberarea

de nor-adrenalină (NA) şi neuropeptid Y (NPY). Activarea fibrelor simpatice determină uneori reducerea debitului vascular cerebral. Ele sunt implicate şi în geneza vasospasmului din hemoragia subarahnoidiană.

Fibrele parasimpatice colinergice determină vasodilataţie prin eliberarea de acetilcolină (ACh) şi de polipeptid intestinal vasoactiv (VIP). Activarea lor determină creşterea debitului sangvin cerebral. Date recente demonstrează că fibrele nervoase parasimpatice au rol în reducerea suprafeţei infarctului produs prin ocluzia arterei cerebrale mijlocii.

Fibrele aminergice intervin în vasomotricitate prin intermediul noradrenalinei (NA) sau al 5-hidroxitriptaminei (5-HT).

Sistemul nervos central este în mod particular expus la efectele biologice ale 5-hidroxi-triptaminei (serotoninei), întrucat ea se produce şi la acest nivel. Endoteliile capilarelor cerebrale pot sintetiza serotonina din triptofanul circulant. Terminaţiile nervoase simpatice stochează 5-HT prin preluarea ei din sânge; în plexurile venoase perivasculare cerebrale există fibre serotoninergice. Inervaţia serotoninergică se găseşte la nivelul arterelor şi al arteriolelor cerebrale. Rolul fiziologic al acestei inervaţii în condiţii normale este obscur, dar probabil că asigură protecţia prin vasoconstricţie, faţă de hiperperfuzia cerebrală consecutivă hipercapniei. Serotonina joacă un rol minor atâta vreme cât lumenul vascular este intact. Aidoma altor neurotransmiţători, serotonina intervine în mecanismele de autoreglare a debitului vascular cerebral.

Administrarea 5-HT în arterele carotide are efecte diferite. Swank a găsit că 5-HT creşte perfuzia creierului după o singură administrare, în timp ce administrări repetate determină deschiderea barierei hemato-encefalice şi vasoconstricţie. La babuin, injectarea de 5-HT în artera carotidă externă determină creşterea fluxului cerebral, dar îl descreşte, dacă 5-HT este injectată în artera carotidă internă. Din aceste observaţii experimentale se pare că efectele serotoninei depind de modul de administrare şi de diametrul vascular.

191

Diametrul arterei carotide interne este mai mare decat cel al carotidei externe (7 mm faţă de 6 mm), ceea ce determină o rezistenţa mai mică la nivelul carotidei interne. Artera carotidă externă, având un diametru mai mic, opune o rezistenţă mai mare efectului vasoconstrictor al serotoninei. Opunându-se mai puternic decât artera carotidă internă la efectele serotoninei, injectarea de serotonină în carotida externă va determina creşterea debitului circulator cerebral. Artera carotidă internă având un diametru mai mare şi rezistenţă mai mică, se va opune mai puţin la efectele vasoconstrictoare şi ca atare injectarea de 5-HT în carotida internă va fi urmată de scăderea debitului circulator cerebral. Aceasta este explicaţia inegalităţilor de debit vascular între cele două carotide la injectarea de 5-hidroxi triptamină.

Probabil că există şi diferenţe în capacitatea de sinteză a celulelor endoteliale sau că există diferenţe între subtipurile de receptori la 5-HT. Se pare că arterele cerebrale sunt mult mai sensibile la serotonină decât arterele periferice.

192