NANOMATERIALE BIOCOMPATIBILE

1.1.Nanoscara, efectele dimensiunii asupra proprietăţilor materialelor, nanomaterial, biomaterial, nanobiomaterial (nanomaterial biocompatibil). 1.2. Nanotehnologiile şi nanomedicina 1.3. Importanţa şi aplicaţiile nanomaterialelor în medicină.

1.1. Nanoscara, efectele dimensiunii asupra proprietăţilor materialelor, nanomaterial, biomaterial, nanobiomaterial (nanomaterial biocompatibil).

Pentru a înţelege nanomaterialele biocompatibile este potrivit să începem printr-o scurtă incursiune în domeniul ştiinţific din care sunt parte, adică nanoştiinţa, respectiv nanotehnologiile. Acest domeniu ştiinţific este nou şi în acelaşi timp, prin anumite aspecte, existent din timpuri străvechi. Este extrem de interesant şi atractiv atât pentru cercetarea ştiinţifică şi tehnică cât şi pentru multe guverne şi oameni de afaceri care investesc sume însemate în dezvoltare. Orizontul de timp la care s-au înfiripat primele concepte ale acestui domeniu este relativ recent.

Astfel, fizicianul american Richard Feynman (1918 – 1988), premiul Nobel pentru fizică în 1965 (dezvoltarea electrodinamicii cuantice) este considat fondatorul disciplinei numită astăzi nanotehnologie. El a afirmat în faţa Societăţii Americane de fizică la 29 decembrie 1959 că există loc destul la bază/în jos (There is Plenty of Room at the Bottom), a descris manipularea atomilor şi moleculelor individuale pentru a forma noi materiale şi a imaginat scrierea întregii Enciclopedii Britanice pe capătul unui ac cu gămălie/bold. De asemenea, Feynman a prevăzut dezvoltarea abilităţilor de a examina şi controla materia la nanoscară.

Termenul nanotehnologie a fost introdus de profesorul japonez Norio Taniguchi de la universitatea din Tokio, în 1974, pentru a descrie posibilitatea de a prelucra materialele cu precizie la nivel nanometric. În acel timp, industria electronică avea ca scop miniaturizarea unor dispozitive electronice, microcipuri de siliciu, fapt care a constituit un însemnat imbold în dezvoltare.

Taniguchi a delimitat ingineria la scară micrometrică, numită microtehnologie, de o nouă inginerie, de această dată la nivel sub micrometric, pe care a numit-o nanotehnologie. Pentru încă un deceniu, nanotehnologia a rămas departe de cunoştinţa publicului larg. Apoi, în 1986, fizicianul american K. Eric Drexler, a scris “Engines of Creation”(Motoare de creaţie), carte considerată de majoritatea ca fiind cursul de bază al nanotehnologiei, creând nanochimia ca ramură a nanotehnologiei, domeniu menit a schimba radical în câteva decenii, toate laturile fundamentale ale vieţii omenirii.

În acelaşi timp, în 1985, la Universitatea Rice (Houston, Texas, SUA) Richard Smalley şi echipa sa au descoperit cristale de carbon C60 extrem de stabile cu structura cunoscută sub numele de “minge de fotbal”, sau "buckminsterfullerene" sau denumirea scurtată "fullerene" sau "buckyball" (denumire ce evocă numele arhitectului Richard Buckminster Fuller care proiecta domuri/cupole geodezice cu o formă similară). Fulerenele (figura 1.1) rămân cea mai importantă descoperire a nanotehnologiei şi au condus la câştigarea premiului Premiului Nobel

în Chimie de către Richard Smalley şi colegii săi, Robert F. Curl Jr., Sir Harold Kroto, în 1996 şi a consolidat reputaţia nanotehnologiei ca domeniu de cercetare de vârf.

Fig.1.1. Fulerenă

Nanotehnologia, în întregul ei, este un domeniu multidisciplinar care se poate defini ca fiind abilitatea de a transforma materia ordonând cu precizie atom după atom şi moleculă după moleculă pentru ca în final să se producă nanostructuri iar din aceste nanostructuri nanoproduse, adică dispozitive şi maşini.

Aşa cum e firesc să se întâmple la începutul dezvoltării unui anumit domeniu de cercetare ştiinţifică, au existat numeroase definiţii şi concepte care au suscitat controverse până când au fost unanim acceptate.În anul 2004, The Royal Society şi The Royal Academy of Engineering din Marea Britanie şi un grup de specialişti din domenii conexe şi din industrie au analizat stadiul de cunoaştere din domeniul nanotehnologiei şi au evidenţiat în mod clar şi unitar, pe de o parte aspectele benefice ale dezvoltării domeniului şi pe de altă parte au lămurit temerile privitoare la riscurile care pot însoţi în mod firesc dezvoltarea domeniului. Raportul final alcătuit la finele acestei acţiuni a făcut distincţie între nanotehnologie şi nanoştiinţă, arătând însă că nu se poate face o demarcaţie netă.

Nanoştiinţa se ocupă cu studiul fenomenelor şi manipularea materialelor la scară atomică, moleculară şi macromoleculară unde proprietăţile diferă sau pot diferi semnificativ de acelea ale aceloraşi materiale aflate într-o formă la scară mare.

Deoarece nanotehnologia foloseşte o gamă foarte largă de instrumente, tehnici, potenţiale aplicaţii, s-a stabilit că este mai adecvat să se folosească termenul nanotehnologii.

Există o mare diversitate de termeni folosiţi pentru a descrie fenomenele, procesele şi materialele care necesită clarificare. Astfel, primul termen ce trebuie explicat este „nanoscara”.

Nanoştiinţa este un domeniu ştiinţific de cercetare fundamentală făcută cu scopul extinderii funcţiilor şi aplicaţiilor materialelor.

Nanotehnologia are ca obiect de studiu proiectarea, caracterizarea, prelucrarea şi aplicaţiile structurilor, dispozitivelor şi sistemelor prin controlul formei şi dimensiunii materialelor la scară nanometrică.

Prefixul „nano” („pitic” în limba greacă) ataşat la denumirea unei unităţi de măsură semnifică un factor de amplificare de 10-9. Referindu-ne la dimensiune/lungime, 1nm = 10-9 m. Pentru a avea o reprezentare mentală a ceea ce înseamnă dimensiunea de 1 nm, este suficient să ştim că un fir de păr uman are grosimea de 60.000-120.000 nm, o globulă roşie din sângele uman are diametrul de 2.000-10.000 nm, molecule de proteine 10 nm, molecula de apă 0,3 nm, iar atomii au dimensiuni mai mici de 1nm. Se consideră că 10 atomi de hidrogen aşezaţi unul lângă celălalt formează un lanţ cu dimensiunea de 1 nm.

În figura1.2 este redată scara dimensiunilor unor lucruri făcute de mâna omului şi existente în natură.

Fig.1.2. Scara lucrurilor (Raport referitor la utilizarea nanomaterialelor în sectorul medical şi de sănătate-Nanomaterial Roadmap 2015- Sixth Framework Programme).

Domeniul nanometric sau nanoscara este cuprinsă în intervalul 1 - 100 nm sau mai corect, dimensiuni mai mici decât 100 nm, aceasta deoarece este posibil ca limita de jos să fie deplasată la dimensiuni chiar mai mici.

Termenul „nanomaterial” desemnează acele materiale care prezintă cel puţin o dimensiune situată în domeniul nanometric (1-100 nm). La această scară, materialele manifestă proprietăţi mult îmbunătăţite sau proprietăţi noi, total diferite comparativ cu proprietăţile acelui material aflat sub o formă oarecare cu dimensiuni mari (material masiv). Aceste proprietăţi conferă nanomaterialelor funcţii noi şi potenţiale aplicaţii.

Termenul material nanostructurat desemnează orice tip de material alcătuit din componente structurale cu dimensiuni la scară nanometrică. Această definiţie se aplică unei

clase relativ largă de materiale ce include pulberi, obiecte macroscopice sau filme alcătuite din particule, cristalite ori pori de mărime nanometrică sau orice faze combinate cu o distribuţie spaţială ce implică scara de lungimi nanometrice.

Cauzele care conduc la modificarea proprietăţilor materialelor aflate sub o formă oarecare cu dimensiune la nanoscară, sunt:

- creşterea ariei suprafeţei pe unitate de masă de material (m2/g) şi implicit a numărului de atomi aflaţi pe suprafaţă; de exemplu, o particulă care are dimensiunea de 30 nm are 5% din atomii constituenţi pe suprafaţă, o particulă cu dimensiunea de 10 nm are 20% din atomii constituenţi pe suprafaţă iar dacă particula are dimensiunea de 3 nm, atunci 50% din atomii constituenţi se află pe suprafaţă (fig. 1.4).

Fig.1.4. Corelaţie între numărul de atomi superficiali şi diametrul nanoparticulelor.

Ştiut fiind că reacţiile chimice catalitice se desfăşoară pe suprafaţă, rezultă că reactivitatea chimică a unei unităţi de masă de nanomaterial va fi cu mult mai mare decât a unei unităţi de masă din acelaşi material la scară macrofizică; prin urmare, subliniem:

- creşterea dominanţei efectelor cuantice odată cu scăderea dimensiunilor către capătul mic al nanoscarei; urmarea dominanţei efectelor cuantice este modificarea proprietăţilor optice, magnetice sau electrice ale materialelor (devin neliniare).

Se ştie că structura şi modalităţile de prelucrare creează sau modifică proprietăţile unui material iar acestea determină funcţiile şi performanţele materialului în utilizare. Acest fundament al ştiinţei şi ingineriei materialelor este pe deplin valabil şi în domeniul nanomaterialelor/materialelor nanostructurate. Prin urmare, pentru chimişti este o mare

cauză (creşterea suprafeţei) → efect (creştere reactivitate)

cauză (creşterea dominanţei efectelor cuantice) → efect (modificarea proprietăţilor optice, magnetice sau electrice - devin neliniare)

provocare obţinerea şi stabilizarea nanomaterialelor pe de o parte, iar pe de altă parte găsirea de aplicaţii ale acestora.

Unele materiale nanostructurate sunt naturale, fac parte din viaţa noastră de multă vreme, sunt produse de plante, alge, vulcani activi, arderea combustibililor, motoare cu ardere internă (gaze de eşapament). Alte materiale nanostructurate au fost obţinute şi utilizate de om de foarte multă vreme, sute de ani în urmă, cum ar fi de exemplu, culoarea roşu-rubinie a unor sticle datorată nanoparticulelor de aur înglobate în sticlă, iar smalţul decorativ lucios folosit în ceramica medievală conţine nanoparticule sferice de metal fin dispersate. De peste 100 de ani, negrul de fum cu dimensiuni nanometrice a fost utilizat pentru ranforsarea cauciucului destinat fabricării anvelopelor.

Primul pas în vizualizarea materiei nanodimensionate a fost făcut în anul 1981 odată cu realizarea microscopului cu scanare tunelară (STM - Scanning Tunneling Microscope). Alături de acesta, astăzi cercetarea dispune şi de alte tehnici ale microscopiei electronice, cum ar fi: SEM – Scanning Electron Microscopy, TEM – Transmision Electron Microscopy, HREM – High Resolution Electron Microscopy, AFM – Atomic Force Microscopy) sau ale difracţiei razelor X (XRD) şi ale împrăştierii razelor X la unghiuri mici (SAXS – Small Angle X-ray Scattering).

Anul 1991 a rămas în istoria dezvoltării nanotehnologiei cu un experiment celebru, realizat la firma IBM (International Bussiness Machines – Corporaţie americană producătoare de tehnologii avansate), care a demonstrat că este posibil a se manipula materia atom cu atom prin deplasarea atomilor de xenon pe o placă de nichel cu ajutorul AFM s-a scris sigla firmei IBM (figura 1.5).

Fig.1.5. Sigla IBM realizată din atomi de Xe, fiecare litera are aproximativ 5nm de sus până la bază.

O altă realizare înregistrată în 1991, a fost obţinerea nanotuburilor de carbon (buckytubes; S. Iijima, NEC – Japonia), nanomateriale care în prezent au devenit comerciale.

Interesul pentru nanomateriale a concentrat forţe de cercetare uriaşe, iar studiul acestora a este un domeniu de vârf al cercetării ştiinţifice contemporane cu dezvoltare dinamică.

Varietatea mare a nonomaterialelor şi a proprietăţilor acestora a condus la aplicaţii în cele mai diverse domenii precum şi la previzionarea de aplicaţii potenţiale care lărgesc tot mai mult aplicabilitatea acestora. Nanotehnologiile dispun de potenţialul necesar pentru a influenţa viaţa oamenilor cu mai multă forţă decât toate marile descoperiri ştiinţifice şi invenţii anterioare,

prin aplicaţii în toate domeniile ştiinţei şi tehnicii: medicină, mediul înconjurător, cosmetică, tehnologie electronică bazată pe semiconductori, aparatură de uz casnic,etc.

Prin urmare nanomaterialele şi nanotehnologiile prezintă importante aplicaţii în medicină, însă pentru aceasta nanomaterialele trebuie să fie biocompatibile.

Un biomaterial este:

Ştiinţa biomaterialelor este „ştiinţa care se ocupă cu interacţiunile dintre organismele vii şi biomateriale”.

Biomaterialele au capacitatea de a se integra şi de a fi tolerate de către organismul în care sunt implantate, fiind capabile să intre în contact cu fluidele biologice naturale şi cu ţesuturile umane fără a provoca reacţii adverse şi având foarte puţine efecte nedorite. Biomaterialele trebuie să aibă un grad ridicat de inerţie chimică.

Definiţiile biomaterialelor şi biocompatibilităţii s-au schimbat în raport cu cunoştinţele dobândite şi cu creşterea performanţei materialelor.

Un biomaterial, în accepţiunea actuală, în sens larg, este un material (viu sau neviu) destinat a fi pus în contact cu ţesuturile vii şi fluide biologice pentru a diagnostica, trata, modifica forma sau a înlocui părţi de ţesut, organe sau a stimula unele funcţii ale acestora.

Definiţia general acceptată pentru biocompatibilitatea unui material vizează proprietăţile acestuia care asigură o reacţie adversă minimă în mediul biologic.

Biomaterialele care posedă minim o dimensiune nanometrică, sau sunt alcătuite din componente care prezintă dimensiune nanometrică sunt numite nanomaterile biocompatibile sau nanobiomateriale.

1.2. Nanotehnologiile şi nanomedicina

Nanomedicina, definiţie:

Nanomedicina oferă soluţii eficiente pentru:

aplicarea nanotehnologiei în sectorul medical, prin exploatarea proprietăţilor fizice, chimice şi biologice îmbunătaţite şi adesea noi ale materialelor la scară nanometrică, cu scopul menţinerii şi/sau îmbunătăţirii sănătăţii.

- prevenirea şi diagnosticul în stadiul incipient al bolilor;

„orice substanţă sau combinaţie de substanţe, de origine naturală sau sintetică, care poate fi folosită pe o perioadă de timp bine determinată, ca un întreg sau ca o parte componentă a unui sistem care tratează, grăbeşte, sau înlocuieşte un ţesut, organ sau o funcţie a organismului uman” (Williams 1992).

Domeniul nanomedicinei este interdisciplinar şi complex, implicând folosirea simultană a cunoştinţelor din mai multe arii şi discipline ştiinţifice, cum sunt cercetarea din zona clinică/medicală, biologia, chimia, fizica, electronica, matematica, robotica.

Nanomedicina cuprinde mai multe arii care se intrepătrund şi se consolidează reciproc:

- nanomateriale şi nanodispozitive;- nanotehnologie moleculară;- imagistica la nivel nanometric;- sisteme inovative de administrare a medicamentelor;- nanotoxicologie.

Conform raportului referitor la utilizarea nanomaterialelor în sectorul medical şi de sănătate (Nanomaterial Roadmap 2015) a programului FP6 a Uniunii Europene - Sixth Framework Programme, aplicaţiile nanotehnologiilor în domeniile sănătate şi sistem medical, pot fi prezentate ca în figura 1.6.

Fig.1.6. Aplicaţii ale nanotehnologiilor în domeniile sănătate şi sistem medical

Aşa cum rezultă din figura 1.6, principalele domenii de aplicare a nanomaterialelor, care pot fi identificate în domeniile sănătate şi sectorul medical sunt: descoperirea de medicamente noi; sisteme de eliberare controlată a medicamentelor în organismul uman; diagnoză medicală; imagistică medicală; implanturi pasive; implanturi active; ingineria ţesuturilor; chirurgie; cosmetice; produse alimentare, etc.

Fiecare din aplicaţiile redate în figura 1.6 implică obţinerea anumitor produse şi nanomateriale biocompatibile.

Exemple de nanotehnologii în sectorul medical şi sănătate

- optimizarea metodelor de tratament.

Sisteme de eliberare controlată a medicamentelor în organismul uman

Fig.1.7. Produsele şi nanomaterialele biocompatibile implicate în sistemele de eliberare a medicamentelor (drug delivery).CAP particles = particule de fosfat de Ca

Utilizarea nanomaterialelor pentru eliberare de medicamente în organism ar putea avea au un impact major asupra industriei medicale şi farmaceutice. Utilizarea nanomaterialelor oferă posibilitatea de eliberare controlată de medicamente în organism chiar la momentul potrivit. Unele abordări folosesc nanoparticule sau nanocapsule care pot elibera medicamente prin piele, plămâni, stomac, ochi şi sânge. Aceste abordări oferă numeroase avantaje, cum ar fi solubilitatea crescută, rezistenţa la enzimele gastrice, eliberare controlată sau abilitatea de a dirija medicamentele, prin diferite mijloace, la locul unde este nevoie.

Drug delivery - eliberarea de medicamente - descrie un proces prin care un agent terapeutic se administrează în organism într-o manieră controlată. Aceasta cuprinde sistemele de administrare de medicamente pentru o eliberare controlată, astfel încât o cantitate optimă ajunge la locul ţintă. Procesele se bazează pe noi modalităţi şi noi moleculele active pentru a trata boala.

O mare problemă este faptul că multe dintre medicamentele actuale nu sunt solubile în apă sau au o eficacitate limitată în sistemul lor de administrare tradiţional, care se datorează, de exemplu, dimensiunii moleculei, instabilităţii moleculei, imposibilitatea de a ajunge în fluxul sanguin.

Atunci când sunt administrate prin intermediul unui sistem adecvat medicamentele pot avea valoarea terapeutică crescută.

Tehnologiile implicate într-un sistem de administrare de medicamente se pot clasifica astfel: ▪Tehnici de eliberare: - eliberare în puls; - eliberare feedback; - eliberare constantă. ▪Tehnici de ţintire: - Tipul activ: utilizarea de peptidă semnal, reacţia antigen-anticorp şi ligand receptor. - Tipul pasiv: utilizarea de permeabilitate sporită şi a efectului de retenţie în apropierea unui organ tumoral malign . ▪ Transport controlat prin membrană; - Combinarea stimulării fizice specifice şi tehnologiei pro-medicament.

Principalele tehnologii de livrare a medicamentelor sunt: ▪ metoda orală; ▪ metoda de inhalare (pulmonar); ▪ transdermic; ▪ transmucoasă; ▪ injecţie; ▪ dispozitiv implant (de exemplu, un stent, acoperit cu un strat de proteine); ▪ ruta parenterală (intravenoasă, intramusculară, subcutanată); ▪ liposome sisteme de livrare; ▪ injecţie fără ac. Nanomaterialele utilizate în prezent în studiile clinice sau pre-clinice sunt:

- nanoparticule core-shell sau nanoshells;- nanoparticule ADN;- fullerene; - nanoparticule aur (Au); - nanoparticule cu înveliş de aur; - nanomagneţi cum ar fi oxid de fier (Fe2O3) şi nanoparticule acoperite cu [Fe-C]; - nanocontainere lipidice sau lipozomi (vezicule care constau din una sau mai multe

straturi duble de lipide active chimic);- peptide bazate pe materiale autoasamblate;- peptidele pentru recunoaştere moleculară; - nanoparticule de platină;- nanoparticule de proteine autoasamblate; - nanoparticule de argint (Ag); - nanotuburile;- nanocristale (puncte cuantice); - dendrimeri;- cristale lichide; - hidrogeluri;- nanofibre de poli-acid L-lactic (PLLA); - poli (N-isopropil acrilamidă) NIPAM/PNIPAM;- nanoparticle de poli(alchilbenzen)-poli(diene) PAB-PDM;- nanofibre de poli([bis(trifluoroetoxi)foasfazene] (PTFP);- nanofibre de acid poli-lactic-co-glicolic (PLGA);- nanostructuri de acid polimetacrilic / oxid de polietilenă (PMMA/PEO);- nanotuburi de polipirrol (PPY);- nanoparticule de proteine auto-asamblate .Pentru drug delivery, aceste nanomateriale prezintă următoarele avantaje:

-suprafaţă specific mare;- proprietăţi interfaciale îmbunătăţite;- posibilitatea de a livra medicamente cu eficacitate crescută;

- oferă regimuri de dozare mai convenabile; - au profilul de toxicitate îmbunătăţit. Folosind nanoparticule, este posibil ca medicamentele să aibă solubilitate mai bină, conducând la o mai bună absorbţie. De asemenea, medicamentele pot fi introduse într-un transportor molecular, pentru a le proteja de acizii din stomac sau pentru a controla eliberarea lor într-o anumită zonă ţintă, reducând riscul de reacţii adverse. Aceste nanoparticule ar putea conţine, medicamente retard, să fie radioactive, să creacsă efectele de încălzire ale unui laser pentru a distruge mai uşor ţesutul.

În ceea ce priveşte administrarea de medicamente pe cale orală, factorii care afectează eficacitatea unui medicament includ:

- solubilitatea;- biodisponibilitatea; -timpul de înjumătăţire biologic; -doza şi regimul de dozare; -durata de viaţă. Tehnologii care pot îmbunătăţi administrarea de medicamente pe cale orală prin controlul

eliberării şi absorbţiei în tractul gastro-intestinal sunt de mare necesitate. De exemplu, compania Nanotherapeutics a dezvoltat un sistem bazat pe nanoparticule, care permite administrarea pe cale orală din macromolecule (peptide /proteine) şi îmbunătăţeşte biodisponibilitatea orală a medicamentelor insolubile şi slab absorbite care necesită injectare (de exemplu, antibiotice, antivirale, anti-inflamatoare). Suspensii de nanoparticule constituie, de asemenea, un mijloc avansat în administrarea de medicamente insolubile

Se aşteapă ca în viitor, nanoparticulele să fie în măsură să ţintească şi să elibereze medicamentul la ţesuturi şi celule fără a avea efecte secundare. De exemplu, nanoparticulele administrate pe cale orală, să aibă abilitatea de a trece nevătămate prin stomac şi intestinul subţire în colon, unde vine în cotact direct cu celulele tumorale şi eliberează un medicament puternic împotriva cancerului, care distruge doar celulele canceroase.

Un alt posibil sistem de eliberare de medicamente implică utilizarea de nanomagneţi care pot fi direcţionaţi către locuri specifice în organismu utilizând câmp magnetic extern. Aceşti magneţi ataşaţi la medicamente ar putea trata structuri celulare specifice.

O încărcare cu medicamete nu este totdeauna necesară: aceste materiale pot produce temperaturi ridicate pentru a distruge celulele vizate. Avantajul unui astfel de sistem este acela că permite tratamentul foarte concentrat şi intens al celulelor bolnave, fără a afecta structurile celulare de non-interes.

Nanotuburile pot fi utilizate în plasturi transdermici pentru livrare de medicamente având rolul unor ace la scară nanometrică care pot injecta substanţe în organism.

Sunt în curs de dezvoltare nanotuburi, ca dispozitive la scară nanometrică de livrare a medicamentelor intravenos sau intradermic. Aceasta coduce la o administrare de medicamente mai putin invazivă şi mai puţin dureroasă. Nanotuburile oferă posibilitatea de administrare de medicament la nivelul muşchilor, în cantităţi moleculare, fapt care maximizează

eficienţa prin doze mai mici şi diminuează posibila toxicitate şi efectele secundare nocive. Nanotuburile ar putea fi chiar folosite ca nanoace care injectează medicament direct în celule individuale (ex. la Universitatea Purdue).

Multe medicamente distrug bacteriile infecţioase prin realizarea de găuri în membranele celulare care duc la scurgeri de substanţe nutritive. Nanotuburile dezvoltate de Universitatea Purdue pot acţiona în acest mod, dar în plus, ele pot atrage bacteriile cu "o momeală", care ghidează nanotuburile la membrana celulei bacteriene unde pot începe distrugerea celulelor.

În prezent se studiază metode de a lega puncte cuantice (quantum dots) la medicamente sau alţi agenti terapeutici pentru a ţinti celulele canceroase. Punctele cuantice ar putea servi ca "bombe inteligente" pentru a oferi o cantitate controlată de medicament la un anumit tip de celule.

Nanoparticulele de tip core-shell (nucleu-înveliş) ce constau dintr-un nucleu înconjurat de unul sau mai multe straturi şi-au găsit aplicare în domeniul medical, produse alimentare. Nucleul poate fi constituit dintr-un material anorganic sau dintr-un material magnetic cu diametrul mai mic de 100 nm. Învelişul poate consta dintr-un metal sau dintr-un material organic. Aplicaţiile includ administrarea de medicamente, metode de diagnostic, aplicaţii biomedicale şi produse alimentare. În ceea ce priveşte livrarea de medicamente nanoparticulele sunt formate dintr-un miez de fier şi un înveliş dublu de polimer care are legate de acesta, opţional, adjuvanţi sau substanţe farmaceutice. O astfel de nanoparticulă core-shell, poate fi încărcată cu o substanţă biologic activă aflată în interiorul unor lipozomi (particule hidroxiapatita-lipozomi).

Alte nanomateriale care prezintă potenţiale aplicaţii ca sisteme drug delivery sunt fulerenele, datorită posibilităţilor de funcţionalizare.

În concluzie, nanotehnologiile au început deja să schimbe scara şi metodele de eliberare a medicamentelor în organism. Nanotehnologia poate oferi noi formulări şi noi căi de eliberare de medicamente care lărgesc enorm potenţialul terapeutic prin efectuarea de eliberare a noi tipuri de medicamente la locuri din organism anterior inaccesibile. Utilizarea nanocapsulelor şi nanoparticulelor pentru livrare de medicamente ar putea avea un impact major asupra industriei medicale şi farmaceutice. Eventual succes al nanotehnologiei în domeniul medicinei va necesita acceptarea pacientului şi o analiză atentă a consecinţelor sociale şi economice.

Imagistica medicalăÎn cazul imagisticii medicale de orice tip, în figura 1.8 sunt prezentate produsele şi

nanomateriale utilizate.

Fig. 1.8 Produsele şi nanomaterialele biocompatibile utilizate în imgistica medicală.

Tehnicile imagistice sunt utilizate pe scară largă în medicină şi cercetări biochimice.Astfel de tehnici, cum sunt: raze-X, computer tomografie (CT), ultrasunete (US), imagistica prin rezonanţă magnetică (IRM) şi medicină nucleară (NM) sunt aplicate pentru a diagnostica boala, fără intervenţii chirurgicale. Informaţiile obţinute de la fiecare metodă sunt complementare, astfel încât de multe ori mai multe metode sunt necesare pentru un diagnostic complet. Aceste metode sunt utilizate în principal pentru a analiza schimbări morfologice şi de anatomie şi nu schimbări la nivel molecular.

Nanotehnologia nu are o influenţă mare asupra acestor tehnici imagistice tradiţionale, dar noile evoluţii în biochimie şi biologie extind unele dintre metodele menţionate mai sus la sensibilitate mai mare şi specificitate la nivel celular. Acest lucru are ca scop detectarea precoce a markerilor biologici ai bolii şi a diagnostica bolile înainte de debutul primelor simptome. Se urmăreşte astfel trecerea de la tratamentul bolii la menţinerea stării de sănătate.

Nanomaterialele utilizate în tehnicile de imagistică medicală sunt în principal:- agenţi de contrast pentru imagistica nucleară – sunt formaţi dintr-o emulsie ce conţine

nanoparticule de perfluorocarbon care la atacul cu Technetium-99m produc contrastul care permit formarea imaginii;

- agent de contrast pentru RMN (imagistica prin rezonanţă magnetică) – bazat pe chelaţi ai gadoliniului concentraţi în emulsii de nanoparticule de perfluorocarbon; nanoparticulele sunt acoperite cu un înveliş de lipide în care sunt inseraţi anticorpi sau proteine pentru a dirija particulele la ţesutul specific. De asemenea se pot utiliza fulerene în cavităţile cărora se pot introduce atomi sau molecule mici;

- agent de contrast pentru imagistica cu US – se folosesc formulări pe bază de nanoparticule de perfluorocarbon (ca şi la RMN) în special pentru vizualizarea de modificări patogene în vasele de sânge; o caracteristică importantă a nanoparticulelor de perfluorocarbon este că ele nu pot fi distruse de impulsuri acustice şi se evită riscul de apariţie a fenomenului de cavitaţie. Prin încorporarea de gadoliniu în stratul de lipide, aceste nanoparticule pot fi utilizate ca agenţi de contrast atât pentru imagistica cu ultrasunete cât şi cu IRM;

- quantum dots – pentru imagistica optică; absorb lumina şi apoi re-emit lumină rapid dar cu altă lungime de undă; pot funcţiona într-un mediu lichid şi pot fi aplicate la

imagistica biologică, se folosesc de regulă quantum dots formate dintr-un miez de CdSe acoperit cu ZnS.

Cosmetică. Cercetarea pentru sectorul produselor cosmetice este legată de sănătate şi sistemul medical, iar punerea în aplicare a nanomaterialelor este foarte avansată.

Fig.1.13. Produsele şi nanomateriale utilizate în cosmetică.

Nanomaterialele sunt deja folosite în numeroase produse cosmetice cum sunt:- pastă de dinţi;- spray antifungic pentru picioare;- creme pentru piele;- produse pentru protecţie solară;- parfumuri;- gel;- şampon;- unguente;- vopsele pentru pictură;- ruj de buze;- lac de unghii;- loţiuni.Nanomateriale folosite pentru obţinerea acestor produse sunt:- dioxid de titan;- molecule amfifilice (copolimeri bloc, agenţi tensioactivi sau lipide) ;- nanomateriale supramoleculare;- agenţi de colorare;- nanoparticule de oxid de zinc (stick buze, vindecarea rănilor, spray antifungice picioare) ;- nanocapsule cu ingrediente cosmetice;- dioxid de siliciu nanoparticule hidrofobice;- nanocontainere lipidice ;- matrice polimerice umplute cu nanocompozite de argint activat (Ag-Ag3PO4) ;

- nanostructuri acid poli-metacrilic / oxid de polietilenă ; - nanotuburi de polipirol ;- catalizatori nanostructuraţi ;- nanoparticule argint (Ag) .

Descoperirea de noi medicamente. Este cunoscut că cele mai multe ţinte pentru medicamente sunt proteinele. Locul de interacţiune a medicamentului cu ţinta este cel mai adesea centrul activ al proteinei.

Prima etapă în descoperirea de medicamente este identificarea unei ţinte care poate fi ulterior acţionată de către un viitor medicament pentru a obţine o ameliorare a bolii. Următoarea etapă de descoperire este validarea ţintei. În această etapă, trebuie să fie dovedit dacă medicamentul propus are efecte semnificative sau nu.

Nanomaterialele cel mai des folosite sunt:- nanoparticule core-shell; acestea constau dintr-un nucleu înconjurat de un înveliş format din unul sau mai multe straturi; nucleul poate fi constituit dintr-un material anorganic sau dintr-un material magnetic cu diametrul <100 nm. Învelişul poate consta dintr-un metal sau dintr-un material organic; nanoparticulele core-shell prezintă proprietăţi electrice, optice şi magnetice îmbunătăţite; pot fi încărcate cu o substanţă biologic activă;- ADN legat de nanoparticule– reprezintă un material compozit format dintr-un fir de ADN şi nanoparticule anorganice (de exemplu, nanotuburi de carbon, polimer); prezintă proprietăţi electrice şi biocompatibilitate îmbunătăţite;-nanoparticule de aur sau nanoparticule de argint - sunt utilizate ca matrici din cauza proprietăţilor electrice şi faptului că sunt inerte; pot reacţiona foarte bine cu particulele de ADN şi proteine.

În ceea ce priveşte aplicarea nanotehnologiei şi nanomaterialelor pentru descoperirea de noi medicamente, utilizarea nanomatricilor este predominantă.

Diagnoză - capacitatea de a controla şi de a ghida cantităţi extrem de mici de lichide poate fi un progres enorm în analize biochimice şi clinice. Operarea cu volume mici creşte viteza de procesare, reduce costurile şi astfel creşte eficienţa, în special atunci când se lucrează cu materiale rare şi scumpe ( cum ar fi mostre de ADN).

Fig.1.10. Produsele şi nanomateriale biocompatibile utilizate în diagnoză medicală.

În general, nanomaterialele sunt utilizate pentru elaborare de kituri de diagnosticare.Nanomaterialele utilizate frecvent pentru obţinerea unor kituri de diagnosticare sunt:

-Aur coloidal (linia roşie de testare); culoarea aurului coloidal este roşie; dacă kitul este lăsat

să reacţioneze cu un material din organism (de exemplu, cu sputa pentru un test de tuberculoză, sau urină pentru un test de sarcină) şi rezultatul este pozitiv, linia de încercare va căpăta culoare roşie; particule de aur coloidal utilizate în mod obişnuit au dimensiunea de aproximativ 40 nm, însă se produc în gama de dimensiuni 10 nm - 60 nm; aurul este un material foarte bun pentru testare rapidă. Proteinele (ex. immunoglobuline) se leagă puternic de suprafaţa de particulelor de aur atunci când sunt corect cuplate, oferind astfel un nivel ridicat de stabilitate pe termen lung, atât în stare lichidă cât şi uscată.-Latex colorat (linia albastră de testare); culoarea latexului cu particule coloidale dintr-o linie de testare devine albastră în cazul în care testul este pozitiv.

Chirurgie, implanturi pasive şi implanturi active - Un accent important al rolului nanomaterialelor în domeniul chirurgiei, implanturi pasive şi implanturi active este pus pe proprietăţile materialelor pentru producerea de instrumente sau de acoperiri. Instrumentele din materiale nanostructurate, sunt mai uşoare şi prezintă posibilitatea de a muta celule individuale. Acoperirile prezintă bune proprietăţi de biocompatibilitate, sterilitate, antitoxicitate, antiinflamaţie şi anticoroziune.

Fig.1.9. Produsele şi nanomateriale biocompatibile utilizate în chirurgie, implanturi active şi pasive. Nano-calcium phosphate cements (CPC, nanocement) (dental implant)

Implanturi pasive – trebuie să fie biocompatibile pentru a rămâne în organism o lungă perioadă de timp în care să interacţioneze în mod corespunzător cu ţesuturile vii. Biocompatibilitatea poate fi realizată în mai multe moduri. Fie un implant se face dintr-un material biocompatibil şi apoi este implantat direct, fie, biocompatibilitatea este realizată prin acoperirea implantului cu un material biocompatibil, sau prin modificarea suprafaţei acestuia într-un alt mod. Nu este suficient ca un implant să fie doar biocompatibil ci trebuie să efectueze o activitate fizică să funcţioneze eficient într-un mod care nu doare sau irită purtătorul.

Cele mai importante materiale biocompatibile sunt: titan, oţel inoxidabil, porţelan, (bio)ceramici, aliaje alumina, anumiţi polimeri.

Aplicarea nanotehnologiei pentru a obţine implanturi pasive permite definirea cu precizie a structurii sau suprafaţei unui biomaterial astfel încât se îmbunătăţeşte biocompatibilitatea, scade toxicitatea prin crearea de nanoacoperiri pe implant. Acoperirile nu doar evită toxicitate, ci stabilesc, o mai bună interacţiune cu celulele şi ţesuturile înconjurătoare, astfel implantul este mai bine adaptat la corpul uman şi este mai puţin probabil să necesite ulterior să fie îndepărtat şi înlocuit cu un implant nou.

Implanturi active - sunt implanturi pentru diagnosticul sau tratamentul bolii care conţin o sursă de energie.

Implanturile active se împart în trei categorii mari:1. Restaurare de percepţie; exemple sunt implanturile cohleare şi a retinei care transformă

un semnal extern într-un semnal electronic care este inteligibilă pentru creierul uman.2. Restaurarea de control asupra funcţiilor corpului; exemple sunt stimulatorul cardiac,

stimulator al vezicii urinare şi alte dispozitive stimulatoare neuronale.3. Terapii medicale; exemple sunt pompele de insulină implantabile şi dispozitivele de

diagnosticare in vivo.Nanotehnologia şi nanomaterialele nu sunt utilizate în toate aceste categorii de implante.

Nanotehnologia joacă un rol important în îmbunătăţirea implanturilor active, prin acoperiri antimicrobiene, tratament de suprafaţă şi materiale pentru baterii reîncărcabile noi. Pentru acoperire se pot folosi materiale inteligente care incorporează medicamente cu eliberare lentă sau particule (cum ar fi ionii de argint) care împiedică reacţiile de respingere sau inflamaţie.

Ingineria tisulară - este un domeniu interdisciplinar, care are rolul de a crea organe

artificiale (folosind materiale biocompatibile) pentru pacienții care au nevoie de transplant de organe. Abilitatea de a repara sau reconstrui ţesuturile deteriorate, sau chiar pentru a recreşte organe întregi în viitor, a suscitat interes încă de la mijlocul anilor 1980.

Fig.1.11. Produsele şi nanomateriale utilizate în ingineria tisulară.

Exemple de produse obţinute prin inginerie tisulară sunt: înlocuitori ai pielii, piele umană, cartilaj, implanturi osoase, sisteme vasculare, valve cardiace şi ţesuturile cardiace, ţesuturi neurologice, regenerarea nervilor, tendoane, ligamente.

Nanomaterialele utilizate pentru ingineria tisulară sunt:

- Hidroxiapatita - pentru formarea unui material compozit, în asociere cu un şablon nanostructurat de tip tijă. Hidroxiapatita este utilizată ca material osos artificial (înlocuire os). Hidroxiapatita nanodimensionată prezintă proprietăţi de citocompatibilitate şi creşte aderenţa osteoblastelor.

- Supramolecule pentru realizare de şabloane/schelete.- Acoperiri nanostructurate.- Ciment nanostructurat de fosfat de calciu pentru regenerarea osoasă.- Nanoparticule core-shell.- ADN-legat de nanoparticule.- Nanofibre de poli (L-acid lactic) - Poli (N-izopropil acril amida). - Poli (N-izopropil acril amida) etc.Ingineria tisulară este un domeniu ştiinţific interdisciplinar care acoperă biologia celulară,

chimia biomoleculelor şi proprietăţile fizice ale biomaterialelor, medicamente şi chirurgie. Impactul nanotehnologiei asupra ingineriei tisulare este la început, în principal din cauză că cercetarea fundamentală, nu a elucidat pe deplin interacţiunile celulă-celulă. Odată elucidate aceste aspecte va fi posibil procesul de fabricaţie a scheletelor sofisticate, cu funcţionalitate nanodimensionată.

Impactul cel mai important al nanotehnologiilor şi nanomaterialelor este înregistrat în domeniile: eliberare de medicamente în organism, imagistică, acoperire activă suprafete implanturi şi pentru dispozitive cum ar fi stenturi şi instrumente de chirurgie,cosmetice. 1.3. Importanţa şi aplicaţiile nanomaterialelor în medicină.

Nanomaterialelor li se pot da funcţii biologice astfel încât să poată interacţiona cu celulele şi cu constituenţii lor (proteinele, lipidele, ADN-ul etc.) într-un mod specific. Dacă nanomaterialele au funcţii corecte, pot induce sau opri anumite reacţii metabolice.

Nanomaterialele sunt deseori la fel de mari ca (sau chiar mai mici decât) multe structuri biologice.

Nanomedicina este aplicarea nanotehnologiei pentru a realiza progrese în de îngrijire a sănătăţii. Acesta exploatează proprietăţile noi (sau îmbunătăţite) fizice, chimice şi biologice ale materialelor la scară nanometrică. Nanomedicina are potenţialul de a permite depistarea precoce şi de prevenire, şi de a îmbunătăţi în esenţă, diagnosticarea, tratamentul şi evoluţia bolilor.

Nanotehnologiile aplicate în medicină prezintă un potenţialul real de a revolutiona o gamă largă de instrumente medicale, biotehnologii şi proceduri, astfel încât acestea sunt mult mai personalizate, portabile, mai ieftine, mai sigur şi mai uşor de administrat.

Câteva exemple de progrese importante în aceste domenii.- Puncte cuantice (quantum dots) - sunt nanocristale de materiale semiconductoare, care

pot îmbunătăţi imagistica biologică pentru diagnosticarea medicală. Atunci când sunt iluminate cu lumina ultravioletă, ele emit un spectru larg de culori strălucitoare, care poate fi folosit pentru a localiza şi identifica anumite tipuri de celule şi activităţile lor biologice. Aceste cristale oferă detecţie optică de până la 1.000 de ori mai bună decât coloranţii convenţionali folosiţi în numeroase teste biologice ca agenţi de contrast şi totodată furnizează mai multe informaţii.

-Nanotehnologia a fost folosită în diagnosticarea precoce a aterosclerozei, sau acumularea ateroame în artere. S-a dezvoltat o tehnologie de imagistică pentru a măsura cantitatea unui complex format din anticorpi-nanoparticule care se acumulează predilect în ateroame. Ca urmare există posibilitatea de a monitoriza dezvoltarea de ateroame, precum şi dispariţia acestora ca urmare a tratamentului.

-Nanoparticule de aur poate fi folosite pentru a detecta stadiul incipient al bolii Alzheimer.

-Imagistica moleculară pentru detectarea timpurie – s-au construit biosenzori sensibili din componente la scară nanometrică (de exemplu, nanocantilevers, nanofire, şi nanochannels) care pot recunoaşte evenimente genetice şi moleculare şi au capacităţi de raportare, oferind astfel posibilitatea de a detecta semnale moleculare rare asociate cu tumori maligne.

-Terapeutica multifuncţională - nanoparticulele servesc ca o platformă pentru a facilita direcţionarea lor către celulele canceroase şi eliberarea controlată de medicament puternic, reducând astfel la minimum riscul la nivelul ţesuturilor normale.

-Chip-uri, veritabile nanolaboratoare (nanolabs), capabile să monitorizeze şi să manipuleze celulele individuale şi sonde la scară nanometrică pentru a urmări mişcările celulelor şi moleculelor individuale în mediul lor.

-Materiale la scară nanometrică în produse cosmetice oferă o mai mare claritate sau putere de acoperire; curăţare; de absorbţie; personalizare; şi antioxidante, anti-microbiene, şi alte proprietăţi de sănătate în produsele de protecţie solară, curăţat, tratamente complexe pentru ten.