Metode Moderne de Radioterapie

5/14/2018 Metode Moderne de Radioterapie - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/metode-moderne-de-radioterapie 1/123

Introducere

Radioterapia reprezintă modalitatea de tratament ce utilizează

radiaţii ionizante. Utilizarea radiaţiilor ionizante în tratamentul cancerului se

bazează pe posibilitatea de a obţine distrugerea celulelor tumorale, fără adetermina alterări grave şi ireversibile asupra ţesuturilor sănătoase din jurul

tumorii.

Tehnicile de radioterapie sunt:

- iradiere externă,

- brachiterapie sau curieterapie (prin plasarea unor surse radioactive în

ţesutul tumoral, în contact cu corpul sau în cavităţile preexistente),

- radioterapie metabolică (cu izotopi).

Radioterapia poate fi:

- curativă,

- neoadjuvantă = preoperatorie (cu scopul de reducere a tumorii

primare, îmbunătăţirea controlului loco-regional al bolii),

- adjuvantă = postoperatorie (sterilizarea patului tumoral cu reducerea

riscului de recidivă locală sau la distanţă, la pacienţii cu factori de

prognostic nefavorabil) sau

- paliativă (antalgică, decompresivă, hemostatică).

Efectele secundare ale radioterapiei depind de localizarea tumorii,

tipul de iradiere, volumul tumoral, factorul timp, vârsta, starea clinică a

pacientului, bolile asociate. Pot fi acute (apar în timpul iradierii) sau tardive

(apar după 6 luni de la terminarea radioterapiei). Complicaţii acute: stare de

rău de raze - în primele zile de radioterapie (astenie, anorexie, greaţă, cefalee),

eritem cutanat (roşeaţa pielii), mucită, greaţă şi vărsături, diaree, dureri

abdominale, căderea părului, astenie fizică şi paloare (datorită anemiei), risc

crescut de infecţii (prin scăderea numărului de leucocite), sângerări diverse

(prin scăderea numărului de trombocite). Efectele secundare tardive:fibroză, dermatită, ulceraţii, fistule, insuficienţe de organe (plămâni - fibroză,

1



măduvă osoasă - aplazie, rinichi - nefrită, inimă - pericardită, ficat - hepatită,

mielită radică). O categorie particulară de efecte secundare sunt cele

mutagene şi cancerigene. Radioterapia este încriminată în apariţia unor

cancere secundare ce apar la ani de zile de la iradiere (leucemii,

mielodisplazii, limfoame, sarcoame).

Cum toate aceste radioterapia a devenit o armă puternică şi eficace în

tratamentul cancerului.

Scopul ei este de a asigura unui volum tumoral care este supus

tratamentului o distribuţie a dozelor de radiaţii ionizante, oferind un control

maxim asupra tumorii şi un efect cât mai mic posibil în ţesuturile normale

învecinate volumului ţintă tratat.

Obiectivul major al colectivelor formate din radioterapeuţi, fizicieni şi

tehnicieni este de a elabora un plan de tratament (PT) cu scopul de a

răspunde cât mai bine obiectivelor ei, adică o distribuţie a unei anumite doze

de radiaţie adecvată într-un volum anatomic ce conţine o leziune canceroasă

ce trebuie distrusă.

La începutul activităţii dozimetriei cât şi a radioterapiei, ele au debutat

cu iradieri care erau efectuate:

- fie într-o singură şedinţă;

- fie în mai multe şedinţe, propunându-şi să elibereze într-un timp

cât mai mic posibil (dacă aparatele o permiteau) o doză de radiaţii

care să fie tolerabilă ţesuturilor sănătoase.

Anul 1950 introduce 2 factori de progres în radioterapia externă :

- introducerea radiaţiei de înaltă energie 60Co, acceleratori liniari, a

cărui randament în profunzime este cu mult mai bun decât al

aparatelor de raze X,

- creşterea preciziilor de iradiere şi de dozimetrie datorită în particular

utilizării calculatoarelor.

2



CAPITOLUL I:

BAZELE RADIOBIOLOGICE ALE RADIOTERAPIEI MODERNE

I.1 INTRODUCERE

În acest capitol vom încerca să evidenţiem aplicaţiile radiobiologiei în

radioterapie.

Vom discuta mai întâi despre mecanismul radiobiologiei fundamentale,

care se bazează pe absorbţia energiei în volume microscopice (la nivel de

celulă, sau parte a unei celule). Aceasta presupune cunoaşterea modului în

care are loc transferul energiei de la radiaţia ionizantă incidentă către celula

vie şi a efectelor absorbţiei energiei asupra celulei (efecte biologice).

Una dintre cele mai importante funcţii celulare afectate de radiaţia

ionizantă este proprietatea celulei de a se multiplica (înmulţire prin diviziune

celulară = mitoză). Dacă celula nu îşi pierde funcţia de reproducere, se spune

că ea a supravieţuit.

Supravieţuirea celulelor după iradiere a fost intens studiată datorită

importanţei evidente în radioterapia cancerului. Din acest motiv, vom studia

în detaliu curbele de supravieţuire.

În radioterapia modernă, tratamentul este, de obicei, fracţionat, adică se

administrează zilnic o anumită doză, timp de câteva săptămâni. Există 4

procese biologice care influenţează efectul unui asemenea tratament

fracţionat: refacerea, repopularea, redistribuirea şi reoxigenarea celulelor

tumorale (denumiţi şi cei 4 R).

Vom introduce apoi noţiunile de raport terapeutic şi curbe izoefect,

discutând despre echivalenţa diferitelor moduri de fracţionare.

3



I.2 EFECTELE INTERACŢIUNII RADIAŢIEI IONIZANTE CU

SUBSTANŢA VIE

I.2.1 Efectele fizice : ETAPA A-I-A

Absorbţia radiaţiilor X(sau γ) în ţesuturile vii este reprezentată

schematic în figura I.1. Fotonii cu energia hν intră în ţesut, şi interacţionează

cu moleculele din componenţa acestuia prin unul din cele trei procese

fundamentale (efect fotoelectric, efect Compton sau generare de perechi

e--e+ ). Aşa cum se ştie, secţiunile eficace ale acestor procese depind de

calitatea fasciculului de fotoni şi de ţesutul iradiat (de compoziţia atomică a

acestuia).

În cazul în care fotonul interacţionează prin efect fotoelectric sau

generare de perechi e--e+ ,el cedează toată energia unui electron atomic,

respectiv e- şi e+ , dispărând ca entitate fizică (este absorbit în ţesut). Dacă

fotonul interacţionează prin efect Compton, atunci el cedează doar o parte

din energia sa, fiind împrăştiat sub un anumit unghi. De regulă, la energii

mari, în straturi suficient de groase de substanţă, are loc împrăştierea

Compton multiplă. Indiferent de procesul prin care interacţionează, fotonii

generează particule încărcate secundare, e- , e+ de mare energie.

Particulele încărcate secundare suferă procese colizionale şi/sau

radiative. În radiobiologie, sunt importante procesele colizionale, cele

radiative fiind neglijabile.

Prin procese colizionale înţelegem interacţiuni coulombiene multiple

cu electroni atomici. Rezultă particule încărcate secundar (e-, e+) pierd

progresiv energie, producând de-a lungul parcursului lor în substanţă, excitări

şi ionizări ale atomilor/moleculelor întâlnite în cale. Când pierd întreaga

energie cinetică, particulele încărcate secundar se opresc.

Electronii sunt captaţi de către un ion sau de către un atom cu afinitate pentru e- .

4



Pozitronii se anihilează cu un e- rezultând două cuante γ

(E = 0,511Mev fiecare). Aceste cuante la rândul lor pot interacţiona cu

substanţa în modul descris mai sus.

CONCLUZII :

1) excitările şi ionizările :

• efectele fizice primare ale interacţiunii radiaţiilor X şi γ cu

substanţa,

• se produc (indirect) prin intermediul particulelor încărcate

secundar (e- şi e+ ),

2) efectele fizice primare duc la obţinerea radiaţiilor X şi γ = radiaţii

indirect ionizante,

3) în urma proceselor amintite mai sus, o parte din energia fotonului X

(γ), sau chiar întreaga energie, este transferată substanţei.

1) KERMA : mărime fizică ce caracterizează transferul liniar de

energie de la radiaţiile indirect ionizante spre particulele încărcate

secundare.

Se defineşte numai pentru radiaţiile indirect ionizante : fotoni (X şi γ),

neutroni.

Definiţie ( ICRU 33 , 1980) :

dm

dE K tr = , (I.1)

în care dEtr = energia medie transferată particolelor încărcate secundar generate într-un volum elementar de substanţă de masă dm.

dt

dK K =

.

; sGy K SI

/1.

=

; [ ] Gy Kg

J K si 1

1

1== . (I.2)

2) O parte din energia transferată volumului elementar (dV), de masă

dm, este absorbită în acest volum, se defineşte DOZA ABSORBITĂ (pe

scurt doza).

5



,dm

d D

ε = (I.3)

ε d = energia absorbită medie în masa de substanţă dm.

- se defineşte pentru toate radiaţiile direct, indirect ionizante.

- este cea mai importantă dintre cele 3 mărimi dozimetrice

fundamentale (ICRU 33).

ATENŢIE ! În condiţii de echilibru electronic care se realizează de

obicei în radioterapie, c K D = (dacă tot ce este transferat este absorbit).

[ ] Gy Kg

J D SI 1

1

1== , [ ] cGyGyrad D 1101 2 === − ,

dt

dD D =.

, s

Gy D

SI

1.

=

, (I.4).

3)EXPUNEREA :dm

dQ X = , [ ]

Kg

C X SI 1

1= ,

Kg

A

s Kg

C X

SI 1

1

11

1.

=⋅

=

(I.5)

dQ = sarcina totală a ionilor de un singur semn produsă în aer, când

toate particulele încărcate secundare (e- , e+) generate de fotoni în aer, în

volumul dV ( de masă dm ) sunt complet stopate în aer.

ATENŢIE ! Expunerea se defineşte numai pentru radiaţii

electromagnetice (X şi γ).

Deci, mărimile dozimetrice măsoară efectele fizice ale interacţiunii

radiaţiilor ionizante cu substanţa.

Mărimi fizice ce caracterizează interacţiunea radiaţiei ionizante cu

substanţa

Pentru particulele încărcate (primare sau secundare ), se definesc :

1.) PUTEREA DE OPRIRE :

−=

dx

dT S , (I.6)

în care =− dT energia cinetică pierdută de particulele încărcate prin

interacţiuni:

• colizionale : ( ) C dT − ;

• radiative : ( )r dT − .

6



ρ ρ ρ

r C r C

S S S S S S +=⇒+= . (I.7)

( ρ

C S

şi ρ

r S

sunt tabelate)Pentru particolele încărcate grele, ⇒≅ 0r S C r S S ≅ , sunt importante

numai procesele colizionale !

2.) IONIZAREA SPECIFICĂ MEDIE, Is (pentru un fascicul de

particule încărcate identice ) : ⟩⟨= sS i I ,

în care : is = ionizarea specifică = numărul de ioni produşi pe unitatea

de parcurs de către o particulă încărcată.

S C I W S ⋅=−

, (I.8)

Mărimile dozimetrice fundamentale (kerma, doza absorbită, expunerea)

sunt mărimi fizice nestohastice, definite pe volume infinitezimale. Valorile lor

se obţin ca urmare a unei medieri peste o regiune spaţială ce trebuie să

satisfacă 2 condiţii :

a) să fie suficient de mari, pentru ca fluctuaţiile statistice ale mărimilor

caracteristice câmpului de radiaţii (şi, în consecinţă, a mărimilor

dozimetrice) să fie neglijabile.

b) să fie suficient de mici pentru ca valorile acestor mărimi să poată fi

considerate "punctuale" şi "instantanee".

7



I.2.2 EFECTELE FIZICO-CHIMICE : ETAPA A-II-A

Deoarece celule conţin peste 70 % apă, cea mai mare parte a energiei

transferate de particulele încărcate (incidente sau secundare) moleculelor cu

care interacţionează, este preluată de această apă.

Ca urmare, au loc următoarele reacţii de disociere moleculară :

Reacţia (I.1) aqeO H eO H O H −+−+ +→+→ 222

↓

+• + H OH

Reacţia (I.2) [ ] •• +→→ OH H O H O H *

22

Etapa predifuzională este reprezentată de reacţiile (I.1) şi (I.2).

O H 2 = moleculă de apă,+O H

2 = moleculă de apă ionizată,

−e = electron, produs în urma ionizării unei molecule de apă,−

aqe =electron solvatat (datorită naturii polare a moleculei de apă, electronul

va atrage atomii de H şi va respinge atomii de O rezultând o capcană pentru−e ).

)( aqe−τ = timpul mediu de viaţă al −aqe = 1ms ( în apa pură ), suficient pentru

a-l detecta, mai ales că are o bandă de absorbţie puternică la 720 nm.•OH = radical liber hidroxil, fără sarcină electrică, dar cu un electron în

minus, ceea ce-l face foarte reactiv ,+

H = ion de hidrogen ( proton ), un ion prezent în orice soluţie acidă,[ ]*

2O H = moleculă de apă excitată,

• H = radical hidrogen.

Rezultatul net al reacţiilor (I.1) şi (I.2) la câteva s µ după eveniment :

45% −aqe + 45% •OH + 10% • H .

Reacţia (I.3) : 22O H OH OH →+ •• .

Reacţia (I.4) : •+− →+ H H e aq .

Reacţia (I.5) : 2222 ,,,,, H O H H H eOH O H aq+•−•→ .

8



Etapa difuzională este reprezentată de reacţiile (I.3) şi (I.4), iar etapa

omogenă este reprezentată de reacţia (I.5).

Reacţiile chimice posibile :

reacţia (I.6) OH ROH R

O H ROH H R

−→+

+→+−••

••2

,

reacţia (I.7)( ) R R R R

H R H H R

′−→′

+

+→+−

••

••2

.

R = radical, • R = radical liber, specie cu reactivitate mare.

Conform reacţiilor (I.6) şi (I.7) radicalii liberi participă la reacţii

chimice care au ca efect formarea unor specii chimice noi, perturbând buna

funcţionare a celulelor.

Se crede că cel mai periculos radical liber este •OH , produce cele mai

intense efecte biologice.

Observaţii :

1) Radiaţiile ionizante pot acţiona şi direct asupra unor macromolecule

producând disocierea acestora.

2) Radiaţiile ionizante pot acţiona direct chiar asupra moleculei de

AND.

3) Datorită procentului mare de apă din ţesuturi, acţiunea indirectă prin

intermediul radicalilor liberi (rezultaţi din radioliza apei) este mai

probabilă decât acţiunea directă.

I.2.3 EFECTELE BIOLOGICE CELULARE : ETAPA A-III-A

Radicalii liberi formaţi în urma radiolizei apei (prezentă în proporţie de

70% , în ţesuturi), pot extrage câte un atom de hidrogen din macromoleculele

ce alcătuiesc celula vie (inclusiv din ADN → pericolul cel mai mare). Acesta

este mecanismul indirect de producere a leziunilor celulare (la baza

acestora stă radioliza apei din ţesuturi).

9



Radiaţiile pot interacţiona şi direct cu macromoleculele celulare, fapt ce

corespunde mecanismului direct.

În mod direct, molecula poate fi ea însăşi disociată sau ionizată sub

acţiunea radiaţiei. În mod indirect, molecula reacţionează ca un radical liber

care a fost format prin acţiunea directă a radiaţiei. Efectul biologic direct

asupra unei molecule biologice (ADN, spre exemplu) este un eveniment

relativ rar. Afectarea directă a unei molecule de apă este mult mai probabilă,

dar procesul în sine nu este chiar atât de periculos pentru buna funcţionare a

celulei. Radicalii liberi au un electron excedentar şi tind să reacţioneze chimic

cu alte molecule conducând la compuşi chimici care perturbă funcţionarea

celulei.

Lanţul evenimentelor ce urmează iradierii cu radiaţii X sau γ este

schiţat, pe o scară temporală, în figura I.1 .

Cele mai importante leziuni celulare primare (efecte biologice):

• rupturi ale lanţurilor ADN (unul sau amândouă),

• leziuni ale bazelor ADN.

Efectele biologice potenţiale induse de leziunile celulare primare sunt :

• inhibarea duplicaţiei şi moartea celulei,

• alterarea genomului (mutaţii),

• prelungirea ciclului celular,

• întârzierea mitozei.

În funcţie de momentul apariţiei, efectele biologice sunt clasificate în :

a. efecte biologice timpurii (sau imediate, apar după câteva zile

sau săptămâni de la iradiere),

b. efecte biologice târzii (apar după câţiva ani, de obicei sub

formă de cancer, sau după câteva secole, acestea manifestându-se

ca efecte genetice la urmaşi).

O altă clasificare :

a. efecte biologice somatice (apar la persoanele iradiate),

b. efecte biologice genetice (apar la descendenţi).

10



O clasificare mai potrivită pentru scopurile radioprotecţiei desparte

efectele radiaţiei în :

a) stohastice (întâmplătoare),

b) nestohastice (deterministe).

Un efect biologic nestohastic este determinat univoc de iradierea

ţesutului, adică de doza primită. Cu alte cuvinte există o relaţie deterministă

între efect şi doza absorbită. Un asemenea efect apare atunci când doza

absorbită primită depăşeşte o anumită "valoare de prag"; este foarte puţin

probabil ca efectul considerat să apară la o doză absorbită mai mică decât

valoarea prag.

Regenerarea se face în general lent şi foarte inegal, ea depinzând de

ţesut, de starea fizică, psihică şi ereditară a individului, precum şi de mulţi alţi

factori greu controlabili. Acolo unde există proces de regenerare şi doza

absorbită este sub valoarea de prag, nu apare nici un efect biologic. Cu alte

cuvinte, la valori mici ale dozei absorbite (sub valoarea de prag), procesul de

regenerare conduce la refacerea ţesutului iradiat. Pentru acest motiv, efectele

biologice, produse în urma iradierii cu durate scurte în comparaţie cu ritmul

regenerării, se vor însuma în timp. În acest fel, valori mici, sub valoarea de

prag, ale dozei absorbite ar putea prin însumare să depăşească valoarea de

prag.

Efectul biologic stohastic este supus unei relaţii doză-efect de natură

probabilistică. Dacă un grup de indivizi este iradiat, efectele biologice pot să

apară numai la unii indivizi. Prin urmare, apariţia efectului biologic

stohastic este aleatorie (întâmplătoare).

Refacerea celulei poate fi :

a) corectă,

b) greşită.

Refacerea corectă este echivalentă cu “vindecarea” leziunilor

celulare primare.

11



Refacerea greşită duce la obţinerea de mutaţii genetice (cancer) sau

moartea “ radiobiologică ”(pierderea capacităţii de diviziune celulară).

Există 4 tipuri de moarte “radiobiologică” :

1) moarte imediată;

2) moarte mitotică, întârziată (câteva ore ÷ câţiva ani), cel mai des

întâlnită;

3) moarte “programată” (suicid celular, mai puţin întâlnită) ;

4) staţionarea în ciclulu celular G1 (fibroplaste).

Se studiază relaţia dintre cancer şi sensibilitatea celulei la radiaţii

ionizante (radiosensibilitate) în scopul mutării anumitor gene de refacere în

celulele tumorale = terapie genică : o nouă direcţie de cercetare în

radioterapie.

Observaţie importantă :

Moartea celulei poate interveni şi ca urmare a acţiunii radicalilor liberi

asupra membranei citoplasmatice.

I.2.4. EFECTELE BIOLOGICE TISULARE : ETAPA A-IV-A.

În funcţie de doza absorbită, de debitul dozei absorbite, de

radiosensibilitate leziunile celulare pot conduce la :

dezvoltarea unor tumori în ţesutul sănătos,

regresia unei tumori (eventual până la resorbţia sa completă).

Efectele biologice induse de radiaţiile ionizante sunt:

1. moarte imediată :

- oprirea funcţiiilor metabolice,

- nu apare decât la doze considerabile (mii de Gy).

2. moarte întârziată :

- conservarea funcţiilor metabolice,pierderea capacităţii de înmulţire.

12



Figura I.1: Absorbţia radiaţiei X (sau γ ). Sunt necesare ≈ 30 (sau chiar mai

multe) astfel de interacţiuni până la absorbţia completă a energiei hν a unui

foton incident.

13



I.3 Echivalentul radiobiologic (ERB)

Înainte de 1945, majoritatea tumorilor situate în adâncime erau tratate

cu raze X (200 – 400 kV p). Odată cu introducerea instalaţiilor cu radiaţii de

energie mare (60Co, betatronul, şi linac-uri) era necesară compararea efectele

acestor noi radiaţii cu efectele radiaţiilor X, singurele utilizate în trecut. Cea

mai simplă comparaţie se face prin determinarea echivalentului radiobiologic

ERB, definit astfel:

Doza datorată radiaţiei standard ce produce un efect biologic dat

ERB= (I.9)

Doza radiaţiei testate ce produce acelaşi efect biologic

Radiaţia standard: radiaţia X de 200 kV p.

Modul de determinare a ERB este ilustrată în figura I.2.

Sunt comparaţi neutronii cu radiaţiile X.

Sunt reprezentate grafic curbele de supravieţuire pentru cele două

radiaţii, pe aceleaşi populaţii de celule.

Curba de supravieţuire: [ ])(log Gy D f S = , în care

0 N

N S = = factorul de supravieţuire = raportul dintre numărul de celule

care au supravieţuit iradierii şi numărul iniţial de celule (neiradiate).

D = doza absorbită (exprimată în Gy).

Conform definiţiei,

ON

OX ERB = = raportul dozelor corespunzătoare aceluiaşi efect (aceleaşi

fracţii S).

Deoarece curbele nu au aceeaşi formă (curba pentru radiaţiile X

prezintă un ″umăr ″ pronunţat) ERB = f (S).

14



Figura I.2.

RBE pentru diferite fracţii de supravieţuire.

ERB pentru radiaţia 60Co sau radiaţia relativă de 4 - 20 MeV la

250 kVp a razelor X este cuprinsă între 0.8 - 0.9, adică pentru a produce

acelaşi efect biologic ca şi radiaţiile X de 200kVp trebuie utilizată o doză cu10 până la 20% mai mare. Energiile mari ale electronilor au un ERB în limita

0.7 - 0.8. Particulele grele prezintă un ERB > 1, ERB în cazul neutronilor de

mare energie este cuprins între 1,5 şi 3, în timp ce mezonii π negativi sau

pozitivi au valori ale lui RBE cuprinse între 2.0 - 3.0.

O creştere a ERB-ului în sine nu prezintă un avantaj terapeutic decât în

măsura în care efectele asupra ţesutului normal sunt mai mici decât asupratumorii. Acest lucru a dus la necesitatea introducerii conceptului de raport

terapeutic.

15



I.4 RAPORTUL TERAPEUTIC

Obiectivul principal al radioterapeutului în tratarea pacientului constă

în administrarea unei doze în tumoare, suficientă pentru a o distruge, fără a

suprairadia ţesuturile sănătoase ( fapt ce ar conduce la complicaţii serioase ).

Ideea unui compromis între controlul tumorii şi riscul apariţiei unor

complicaţii a dat naştere noţiunii de raport terapeutic.

Figura I.3.

Diagramă ce ilustrează conceptul de raport terapeutic.

P = procentajul de pacienţi.D = doza livrată.

Curba A = controlul tumorii în funcţie de doza administrată.

Curba B = procentajul de pacienţi ce va dezvolta complicaţii, în funcţie

de doza administrată.

Pe scurt: A = procentul de vindecări, B = procentul de complicaţii.

16



Diagrama de mai sus este mai degrabă una teoretică, utilizată numai

pentru definirea conceptului de raport terapeutic. În realitate însă, este

extrem de dificil de a trasa astfel de grafice, datorită lipsei de suficiente date

precise. Din punct de vedere teoretic, situaţia prezentată în diagramă, este una

favorabilă. Doza D3 este suficient de mare pentru a controla tumora în

proporţie de 90 % din cazuri (pacienţi) (vezi punctul P, de pe curba A), în

timp ce aceeaşi doză produce complicaţii în doar 10% din pacienţi (punctul

Q de pe curba B). Situaţia favorabilă provine din faptul că cele două curbe

sunt suficient de depărtate una de alta, rezultă un raport terapeutic mare. Nu

există, încă, o convenţie general acceptată a modului în care trebuie definit

raportul terapeutic.

O definiţie posibilă : raportul terapeutic =1

2

D

D, unde D2 este doza

care ar conduce la complicaţii ulterioare iradierii la 50% din pacienţi şi D1

este doza care ar controla tumora la acelaşi procent de pacienţi.

În primii ani ai radioterapiei, se credea că celulele normale erau mai

puţin sensibile la radiaţii decât cele tumorale. Astăzi, în baza studiilor

sistematice, efectuate pe diferite populaţii de celule, radiobiologii au căzut de

acord că: celulele normale au, în general, aceeaşi radiosensibilitate ca şi

cele tumorale. Se ştie desigur că diferite ţesuturi au radiosensibilităţi diferite.

Dacă vom considera pielea ca fiind ţesutul normal critic (cel care

trebuie ferit de suprairadiere), de obicei se obţine un raport terapeutic foarte

bun. Pentru alte combinaţii tumoare + ţesut critic, curbele A şi B pot fifoarte apropiate, sau chiar inversate, rezultă mai multe complicaţii decât

cazuri rezolvate.

Unul din obiectivele radiobiologiei este acela de a găsi metode de a

îmbunătăţi raportul terapeutic.

17



I.5 CURBE DE SUPRAVIEŢUIRE

Este necesar să revenim asupra curbelor de supravieţuire despre care

am amintit ceva mai devreme.

Vrem să vedem :

• ce reprezintă exact aceste curbe,

• de ce au forma prezentată în figură,

• cum se trasează ele, şi ce informaţii importante pot fi extrase

din aceste curbe.

În final, vom aborda câteva modelări matematice ale acestor curbe.

I.5.1 Metoda distrugerii coloniei – in vitro

Capacitatea de înmulţire este una dintre funcţiile celulare cele mai

sensibile la radiaţii ionizante. Deşi afectate de radiaţi, unele celule îşi menţin

funcţia de reproducere. Spunem că ele au supravieţuit iradierii.

Calea obişnuită de a obţine o curbă de supravieţuire constă în utilizarea

metodei de cultură tisulară (Puck,1957), numită şi metoda (tehnica) clonării.

Celulele sunt crescute într-o cultură tisulară într-un mediu definit.

Cum se numără celulele care supravieţuiesc ?

Se plasează un anumit număr de celule (necunoscut) într-un mediu

propice, pe un vas Petri, la 37°C, timp de 10 zile. În acest timp, fiecare celulă

va da naştere la câte o colonie de noi celule, identice (~ 103 celule/colonie).

Acestea fiind suficient de mari pot fi văzute şi numărate.

Pentru a obţine o curbă de supravieţuire, părţi din aceste celule sunt

îndepărtate după o serie de iradieri cu diferite doze. Înainte de a fi aşezate în

vasul Petri, se efectuează diluţii corespunzătoare.

Fracţiunea de celule ce supravieţuiesc unei anumite doze este

determinată direct prin numărarea coloniilor vizibile din vase, cunoscând

diluţiile.

18



I.5.2 Metode „ in vivo ”

Metodele „ in vivo ” sunt foarte importante în studiul efectelor induse

de radiaţiile ionizante celulelor în mediul lor de viaţă. În ultimele decenii s-au

elaborat mai multe metode.

Metoda Till şi McCulloch (1961): utilizată pentru trasarea curbelor de

supravieţuire ale unor celulele din măduva osoasă.

În experimentul original, Till şi McCulloch au utilizat celule prelevate

de la un şoarece; o suspensie realizată din aceste celule injectată unui alt

şoarece care apoi a fost intens iradiat. Ca urmare, o parte din celulele iniţiale

au fost distruse, iar o parte din celulele care au supravieţuit au format colonii

în splina şoarecelui iradiat. După extragerea splinei, aceste colonii au putut fi

observate şi numărate, ca şi în cazul metodei „in vitro” descrisă mai sus,

trasându-se curbele de supravieţuire pentru celulele măduvei osoase ale

şoarecelui donator.

Această tehnică a fost apoi utilizată de către Bush şi Bruce (1964)

pentru a trasa curbele de supravieţuire ale celulelor leucemice care,

deasemenea, formează colonii în splină.

O metodă asemănătoare, care implică numărarea coloniilor de celule

tumorale din plămânii unui şoarece receptor, a fost utilizată de radiobiologi

(1975) pentru studiul sensibilităţii la radiaţii a celulelor din componenţa unor

tumori solide dezvoltate de animale.

19



Figura I.4

Curbe de supravieţuire pentru celule fibroblastice de hamster expuse la

raze X de 280 kVp şi la neutroni de 3 MeV. Inserările arată colonii într-o

cutie Petri şi lângă aceasta o splină.

I.5.3 Aspecte matematice ale curbei de supravieţuire

Modelele matematice au fost elaborate pentru a explica, cât mai bine,

forma curbelor de supravieţuire. În funcţie de tipul celulelor (ţesuturilor)

iradiate şi de tipul şi calitatea radiaţiilor, curbele de supravieţuire au o formă

mai mult sau mai puţin exponenţială.

Toate modelele au la bază natura stohastică (aleatoare) a interacţiunii

radiaţiilor ionizante cu celulele vii rezultând fluctuaţii ale cantităţii de energie

absorbită, de la o celulă (moleculă) la alta. Astfel, unele celule pot absorbi în

urma unei interacţiuni (sau mai multe) suficientă energie pentru a fi distruse.

20



Alte celule, fie nu interacţionează cu particule incidente fie nu absorb

suficientă energie pentru a-şi pierde capacitatea de înmulţire.

Dacă celula moare, spunem că ea a suferit una sau mai multe lovituri

fatale.

Celula lovită se numeşte ţintă, iar teoria elaborată de Lea (1955) mai

este cunoscută sub denumirea de „teoria ţintei” pentru modelele elaborate în

cadrul acestei teorii, se mai utilizează şi termenul de „modele balistice”.

Modelele balistice sunt mai uşor de înţeles şi aproximează mai bine

realitatea fizică atunci când domină acţiunile directe ale radiaţiilor ionizante

asupra volumului sensibil al ţintei. Cu alte cuvinte, vom considera în cele ce

urmează, că loviturile în afara ţintei sunt ineficiente (nu distrug celula).

Acesta este motivul pentru care, pentru verificarea modelelor balistice se

utilizează, deseori, probe uscate.

I.5.3.1 MODELUL H1T1 ( O ŢINTĂ - O LOVITURĂ )

Interacţiunea dintre particula încărcată şi ţintă va fi tratată ca un

eveniment aleatoriu. Pentru a obţine probabilitatea ca o particulă incidentă

(proiectil) să lovească o ţintă (celulă), vor fi aplicate principiile elementare ale

statisticii.

Presupunem că particulele încărcate cu fluenţa Ф sunt incidente pe o

probă (uscată) uniformă ce constă din N ţinte (celule sau macromolecule, dacă

se discută la nivel de macromolecule).

Presupunem că, pentru a altera în mod fatal (a distruge) o ţintă este

nevoie de o singură lovitură fatală.

Presupunem că toate ţintele au aceeaşi secţiune eficace (σ) de

interacţiune cu particulele proiectil.

Fie P probabilitatea de interacţiune particulă-ţintă iar (-dN) = numărul

de ţinte distruse când fluenţa creşte cu dФ.

21



Φ−=⇔Φ=− d P N

dN d NP dN σ σ . (I.10 )

Prin integrare ⇒ c P N +Φ−= σ ln , (I.11 )

în care c = constantă de integrare ce se determină din condiţiile iniţiale (la

t=0, Ф=0 imediat înainte de iradiere, N=N0 ). Rezultă c = ln N0, iar în final ⇒ Φ−= σ P e N N 0 , (I.12)

legea după care descreşte numărul de celule vii (ţinte) ca urmare a iradierii.

În expresia (I.12), Ф şi σ sunt cunoscute. Trebuie să găsim o expresie

pentru P. Pentru aceasta vom porni de la distribuţia binomială care se aplică,

în general, evenimentelor aleatorii.

Presupunem că:

a) p = probabilitatea ca evenimentul să se producă dintr-o singură

încercare,

b) q = 1-p = probabilitatea ca evenimentul să nu se producă,

c) k = numărul total de încercări,

d) j = un număr ce indexează numărul de evenimente ce au loc din

k încercări,e) P j = probabilitatea ca un anumit număr de j evenimente să se

producă din k încercări.

Dezvoltarea binomului (p+q)k conduce la:

k k k

k k qq pk k

qkp

pq p +−

++=+−−

221

!2

)1(

!1)( (I.13)

⇔ ∑=+++=

−− j

jk k k P P P P 211 ,),1( k j =. (I.14)

Expresia generală pentru P j este :

( ) jk j

jk j

j p j

p

jk

k q

j

p

jk

k P

−− −

−

=

−

= 1!)!(

!

!)!(

!, (I.15)

şi se aplică pentru orice j şi k întregi şi pozitivi.

Pentru un număr mare de particule incidente şi o probabilitate mică de

interacţiune (aşa cum este cazul în situaţia de faţă), distribuţia binomială setransformă într-o distribuţie Poisson (care guvernează, printre altele şi

22



procesele de dezintegrare nucleară). Astfel, pentru p <<1 şi j << k , rezultă

( ) ( )

( )

( ) ( )

( ) ( )

( ) ( )

!!

11

121!

121

!!

!

1

j

k

j

jk k k

jk jk j

jk k k

j jk

k

ee p

j

kp jk p jk

≅

+−⋅⋅−

=⋅⋅⋅−−−

⋅⋅⋅−⋅⋅−

=−

≅≅− −−−−

(I. 16)

Substituind ecuaţia (I.16) în (I.15), rezultă :

( )( )

( )kp j

kpkp p

j

k P

j

j j

j −=−≅ exp!

exp!

(I.17)

Cum kp = m ( valoarea medie a numărului de evenimente ) rezultă în

final : distribuţia Poisson :( ) 1,1;exp

!⟩ ⟩⟩ ⟩−= pk m

j

m P

j

j . (I.18)Această distribuţie poate fi înlocuită în ecuaţia (I.12) pentru a obţine

numărul de ţinte ce nu au fost afectate de iradiere.

Fie, <x> = parcursul mediu al particulei în celula (molecula) ţintă,

Ee = energia medie absorbită, corespunzătoare unei interacţiuni (lovituri)

fatale.

Probabilitatea ca particula (proiectilul) să nu lovească în mod fatal ţinta(să nu o distrugă), se obţine pentru j = 0.

mm eem

P −− ==!0

0

0 . (I.19)

Probabilitatea uneia sau mai multor lovituri fatale,me P P −

∞→ −=−= 11 01 . (I.20)

Să găsim o expresie pentru m (numărul mediu de „lovituri fatale” pe

care particula „le execută” asupra ţintei). Desigur că şi o singură astfel de

lovitură ar fi suficientă, însă unele particule vor „lovi” de mai multe ori ţinta,

adică vor produce mai multe ionizări în timp ce parcurge celula (ţinta). În

aceste condiţii, m = f (TLE) :

c E

x Lm

⟩⟨⋅= , (I.21)

în care : TLE L ≡ (TLE : transfer liniar de energie).

Înlocuind ecuaţia (I.21) în ecuaţia (I.20), rezultă :

23



P E

x L

E

x L P

cc

=⟩⟨

⋅≅

⟩⟨⋅−−=∞→ exp11 . (I.22)

Înlocuind ecuaţia (I.22) în ecuaţia (I.12), rezultă :

(I.23)

deoarece <x>σ = Ve, Ve = volumul efectiv al ţintei.

Când un număr mare de particule sunt incidente pe probă, doza

absorbită medie este:

ρ

Φ=

L D

, (I.24)astfel încât :

)exp()exp(0

D E

V

E

LV S

N

N

e

e

e

e ρ −=

Φ−== , (I.25)

rezultă :

(I.26)

în care :

S = factor de supravieţuire,

==e

e

V

E D

ρ 0 doza medie necesară pentru distrugerea tuturor ţintelor

( α ≡0 D , în unele cărţi).

Deşi D0 ar fi suficientă pentru a distruge toate ţintele, totuşi ea nu

poate distruge decât 63% din ele. Demonstraţia este simplă:

37,01

)( 00 ≅==

−

ee DS D

D

, rezultă că supravieţuiesc 37 % din celule.

S scade exponenţial cu doza absorbită (lg S = f (D)).

Curbe de supravieţuire :

H1T1 = o lovitură – o ţintă ; H = hit (lovitură) ;

H1T2 = o lovitură – 2 ţinte ; H2T1 = 2 lovituri–o ţintă ;T = target (ţintă).

24

),exp(exp)exp(0 c

C

C E

LV

E

x L P N

N Φ−=

Φ

⟩⟨−=Φ−= σ σ

),exp(00 D

D

N

N S −==



I.5.3.2 MODELUL HnT1 ( N LOVITURI - O ŢINTĂ )

Presupunem că, pentru a distruge o singură ţintă sunt necesare n

lovituri aleatorii (n-1, nu sunt suficiente). Probabilitatea ca o ţintă să fie

lovită de mai puţin de n ori (ceea ce înseamnă, probabilitatea de a nu fi

distrusă) este :

∑−

=

−−

−→ =−

−

++=1

0

110

10 )exp()1(!1!0

n

j

m jn

n e j

mm

n

mmm P , (I.27)

în care : m = numărul total mediu de lovituri per ţintă (poate proveni de la 2

sau mai multe particule).

După cum ştim :0 D

Dm = . (I.28)

Înlocuind n = 1 în ecuaţia (I.27) , şi ţinând cont de ecuaţia (I.28) rezultă

expresia (I.19), valabilă în modelul H1T1 .

Pentru n = 2 (H2 T1) rezultă : mm mee P −−→ +=10 (I.29)

Probabilitatea ca ţinta să fie distrusă din cel puţin 2 lovituri este :

2102 )1(11 memmemmee P P mmmm =−=−=−−=−= −−−−→∞→ ; me m ≅− −1 (I.30)

Înlocuind (I.30) în (I.12) ţinând cont de definiţia factorului de

supravieţuire:

2

12

2

0

exp D

T H e D

DS β σ −=

Φ−= , (I.31)

în care parametrul 2

0 D

Φ=σ

β se exprimă în Gy -2 .

I.5.3.3 MODELUL H1Tn ( O LOVITURĂ - N ŢINTE )

Presupunem că n ţinte separate dar identice, dintr-o structură dată, pot

fi distruse toate dacă sunt lovite cel puţin odată de câte un proiectil.

Probabilitatea ca n ţinte identice să fie lovite cel puţin odată este egalăcu produsul a n probabilităţi de lovire individuală:

25



[ ]n

nm

D

DeS

−−−=−−= −

0

exp1111 (I.32)

Pentru n = 1 : (H1T1)mm eeS −− =+−= 11 (I.33)

Pentru n = 2 : (H1T2)

( ) mmmm eeeeS −−−− ≅−+−=−−= 221111 22 , (I.34)

unde : 02 ≅− − me ,pentru doze mari.

I.5.3.4 ALTE MODELE

Se poate uşor observa că pantei curbei de supravieţuire descrise de

expresia (I.32) este egală cu zero pentru doze mici :

Pentru 1000 =⇒≅⇒⟨⟨

−

S e D DD

D

, rezultă că la doze mici supravieţuiesc

toate celulele, ceea ce contravine majorităţii datelor experimentale. Pentru a

rezolva această problemă, au fost propuse mai multe modele. Cel mai simplu

fiind o combinaţie între modelul H1T1 şi H2T1.

Figura I.5 a)

Figura I.5 b)

Astfel, se presupune că ţinta poate fi distrusă fie dintr-o singură

lovitură, fie din două lovituri.

Un astfel de model este descris de ecuaţia:

)( 2 D DeS β α +−= . (I.35)

Probabilitatea celor două procese este descrisă de parametrii α şi β.

26



I.6 CICLUL CELULAR ŞI RADIOSENSIBILITATEA

Până acum, am discutat despre curbele de supravieţuire fără a lua în

considerare starea fiziologică a celulei în timpul iradierii.

Radiosensibilitatea celulelor depinde de mai mulţi factori.

Unul dintre aceşti factori este : starea celulei pe timpul iradierii.

Figura I.6.Curbe de supravieţuire pentru celule în diferite faze ale ciclului.

a) Şoareci ce prezintă celule L, iradiaţi cu raze X de 250 kV p.

b) Celule de hamster chinezesc, iradiaţi cu raze X de 50 kV p.

Figura I.6-a arată un ciclu celular tipic care descrie progresia unei

celule de la o diviziune la alta. Acest ciclu celular este marcat prin două

perioade bine definite (mitoza M şi S) despărţite de două perioade G1 ("gap

1") şi G2 ("gap 2") în care nu are loc nici mitoza şi nici sinteza AND-ului. În

timpul cât celula se găseşte în starea M are loc mitoza (diviziunea) celulei. În

starea S, are loc sinteza AND-ului. G1 şi G2 corespund perioadelor de timp în

care nu are loc nici mitoza nici sinteza AND-ului; celelalte procese

metabolice se desfăşoară însă în mod continuu.

27



Pentru celulele de mamifere crescute în condiţii de laborator (cultură)

faza S este adesea de 6÷8h, faza M durează mai puţin de 1h, G1 variază între

1÷8h şi G2 durează 2÷4h. Ciclul celular durează în total aproximativ

10 ÷20h.

Într-o populaţie de celule aflată în creştere, vor exista celule în toate

fazele ciclului de dezvoltare. Există însă tehnici experimentale prin care se pot

selecta, pentru examinare, grupuri de celule aflate în acelaşi stadiu de

dezvoltare (cu aceeaşi vârstă). Când aceste grupe de celule, separate după

stadiu de dezvoltare, sunt expuse iradierii, se observă o dependenţă clară a

factorului de supravieţuire de stadiul celular.

Datorită acestei radiosensibilităţi dependente de „vârsta” celulei, o

populaţie formată din celule aflate în stadii diferite de dezvoltare (populaţie

„asincronă”) poate fi parţial sincronizată prin iradiere.

Acele celule aflate în porţiunea cea mai sensibilă a ciclul celular vor

avea o probabilitate mai mică de supravieţuire decât cele aflate în stadiile mai

rezistente la radiaţii.

S-a sperat iniţial că acest fenomen de „sincronizare parţială” va putea

fi de folos în radioterapie printr-o „fracţionare” corespunzătoare a

tratamentului, însă mai sunt şi alţi factori de care depinde eficacitatea unui

tratament cu radiaţii, ceea ce a complicat şi mai mult problema.

28



I.7 CURBE DE SUPRAVIEŢUIRE PENTRU TRATAMENTUL

FRACŢIONAT

Presupunem că expresia:

−−==

−−n

D

D

S D

D

ee N

N S 011

0

, (I.36)

descrie curba de supravieţuire pentru o populaţie de celule dată.

Presupunem că, în timpul dintre sfârşitul unei fracţiuni şi începutul

următoarei fracţiuni, refacerea este completă.

În aceste condiţii, curba de supravieţuire pentru nu tratament fracţionat

este dată de expresia:

f n

f n

fD

D

S D

D

fD

D

S fD

D

eeee N

N S

−−=

−−==

−−−−00 1111

0

, (I.37)

unde D este doza totală administrată, f este numărul de fracţionări ( în fiecare

fracţiune se administrează doza f

D).

În figura I.8 sunt reprezentate mai multe tipuri de curbe de

supravieţuire.

1) curba OAB, f = 1, D = 12 Gy;

2) curba OACDEF, f= 6 , Gy f

D2= (ţine cont de refacere dar

nu şi de fenomenul de repopulare );

3) curba OA'C'D'E'F'H, f=6, Gy f D 2= ( refacere şi

repopulare );

4) curba OK , f = 12, Gy f

D1= ( refacere şi repopulare ).

29



I.7.1 REDISTRIBUIREA

Pe măsură ce, după iradiere, populaţia celulară continuă să crească,

celulele supravieţuitoare, parţial sincronizate, încep un proces rapid de

„desincronizare”, populaţia celulară va conţine din nou un număr mai mare

de celule mai sensibile la radiaţii (aflate în faze sensibile ale ciclului celular).

Acest proces a fost denumit „redistribuire”.

Dacă, pe timpul tratamentului, ţesutul normal critic este un ţesut

neproliferativ, redistribuirea va tinde să îmbunătăţească raportul terapeutic.

I.7.2 REFACEREA

Curbele de supravieţuire prezintă un "umăr" ce sugerează un proces de

acumulare a leziunilor „subletale” în celule înainte ca ele să fie distruse după

o lege exponenţială.

S-a demonstrat că, în anumite condiţii, celulele pot reface (cel puţin

parţial) aceste leziuni „subletale”.

Când doza s-a livrat într-o singură şedinţă, s-a obţinut o curbă de

supravieţuire tipică OO'QP ce prezintă un "umăr" (n=5.2) şi o regiune

exponenţială (proba martor).

O probă similară a fost iradiată mai întâi cu 5.05 Gy pentru a o aduce în

punctul O'. Apoi proba a fost incubată la 37°C pentru 18 h pentru a observa

dacă, între timp, o parte din leziuni se vor reface. Celulele au fost apoi

iradiate cu o a doua doză. Dacă n-ar fi existat procese de refacere a leziunilor

subletale, curba ar fi urmat punctele O'QP. S-a obţinut însă curba O'Q'P', ce

demonstrează că au existat procese de refacere, apărând din nou "umărul"

original.

S-a trecut apoi la timpi diferiţi între cele două iradieri. Dacă nu ar fi

fost acordat un timp de refacere (timp de refacere zero) între doza de 5.05 şi

30



restul dozei până la 9.92 Gy (adică 4.87 Gy) s-ar fi obţinut punctul Q. Pentru

timpul de refacere egal cu 18 h s-a obţinut punctului Q' din figură.

Figura I.7

Curbele de supravieţuire pentru celule mamifere (hamster) obţinute de

Elkind şi Sutton.

După 1÷2h se atinge aproximativ 2/3 din valoarea maximă, urmează

apoi o scădere (până la 4 h); refacerea creşte apoi din nou, atingând valoareamaximă după 12 h.

Forma complexă a curbei de refacere se explică prin contribuţia a 2

procese:

1) refacere,

2) redistribuirea celulelor supravieţuitoare.

31



I.7.3 REPOPULAREA

Când tratamentul este fracţionat 4 sau 6 săptămâni, celulele din

regiunea tratată se pot înmulţi în timpul tratamentului.

Presupunând o creştere exponenţială a populaţiei de celule, partea

dreaptă a expresiei :

f n

f n

fD

D

S D

D

fD

D

S fD

D

eeee N

N S

−−=

−−==

−−−−00 1111

0

(I.38)

trebuie înmulţită cu factorul:

e +Ti/Tg (I.39)

,unde Ti timpul scurs între două fracţiuni (în zile),

Tg este parametrul ce descrie creşterea (înmulţirea) celulelor, depinde

de tipul celulei.

După o şedinţă de tratament efectuată, să spunem, luni, numărul de

celule ce supravieţuiesc este dat de punctul A. O zi mai târziu (marţi),

numărul de celule supravieţuitoare ar trebui să crească de 1.15 ori (punctul A'

de pe grafic). Din acelaşi motiv apar pulsuri verticale în punctele C',D',E' din

grafic.

CONCLUZII:

1) fracţionarea permite refacerea unor leziuni produse în fiecare şedinţă,

2) comparativ cu iradierea într-o singură şedinţă fracţionarea „protejează”

celulele,

3) etalarea permite celulelor care supravieţuiesc să se multiplice,

4) etalarea „favorizează” ţesuturile alcătuite din celule ce se multiplică

mai rapid.

32



Figura I.8

Supravieţuirea unei populaţii de 106 celule ca o funcţie a dozei pentru o

varietate de fracţionări ale dozei.

I.7.4 REOXIGENAREA

Studii efectuate pe tumorile de animale au demonstrat faptul că nu toate

celulele cu hipoxice rămân hipoxice de-a lungul unui tratament fracţionat.

Unele celule hipoxice capătă acces la oxigen, între 2 şedinţe consecutive,

devin reoxigenate (şi deci mai sensibile la radiaţii). Per total, în urma

33



tratamentului fracţionat, tumora se comportă ca şi cum ar conţine, de la bun

început, mai puţine celule hipoxice.

Nu existau (până în 1983) dovezi experimentale concrete că

reoxigenarea apare şi în tumorile umane, însă cercetătorii se aşteaptă la

rezultate asemănătoare celor obţinute în tumorile animale

Figura I.9

Curbele de supravieţuire pentru punerea în evidenţă a efectului de

reoxigenare.

a) celule nehipoxice.

b) 10% celule hipoxice iniţial şi nereoxigenarea lor.

c) 10% celule hipoxice chiar înainte de fiecare fracţionare.

34



I.8 FRACŢIONAREA

La începutul secolului XX tratamentul cu radiaţii se efectua într-o

singură şedinţă iar rezultatele erau mediocre.

Pe cale empirică, în urma a peste 50 de ani de radioterapie, s-a

constatat că fracţionând tratamentul în mai multe şedinţe, timp de câteva

săptămâni, raportul terapeutic se îmbunătăţeşte.

Fracţionarea dozei (20÷30 şedinţe), etalarea în timp (4÷6 săptămâni)

permit mărirea efectului asupra tumorii fără a depăşi toleranţa ţesuturilor

sănătoase cu toate că doza totală administrată este considerabil mai mare.

I. 9 EFECTUL OXIGENULUI ASUPRA RADIOSENSIBILITĂŢII

CELULEI VII

Experimental s-a demonstrat că prezenţa oxigenului în timpul iradierii

acţionează ca un agent de sensibilizator. Efectele biologice ale iradierii sunt

mai mari în prezenţa oxigenului decât în absenţa lui. Acest lucru este ilustratîn figura I.10, care arată că celulele iradiate în prezenţa aerului sunt de

aproximativ 3 ori mai sensibile la radiaţii decât celulele iradiate în condiţii de

hipoxie (nivel foarte scăzut al oxigenului). În figură este reprezentată

dependenţa radiosensibilităţii de presiunea oxigenului. Pe măsură ce

presiunea oxigenului creşte, radiosensibilitatea creşte foarte rapid, şi la 5 kPa

(~5% din presiunea atmosferică normală) radiosensibilitatea este aproximativ

de 2,6 ori mai mare decât în cazul celulelor lipsite de oxigen. După această

valoare, radiosensibilitatea creşte foarte lent, atingând saturaţia la 2,7.

Pentru a descrie efectul oxigenului asupra radiosensibilităţii celulei vii,

s-a definit OER („the oxygen enhacement ratio”)

35



Poate fi definit ca:

Doza ce produce un efect dat în lipsa oxigenului.

OER= (I.40)

Doza ce produce acelaşi efect în prezenţa aerului la

presiunea de o atmosferă.

Deoarece curba de sensibilitate (prezentată în interiorul figurii I.10) are

un aspect de platou la presiuni >10 kPa, nu contează prea mult dacă în

definiţia OER intervine aerul la presiunea de 1 atm.

Figura I.10

Procent de supravieţuire pentru celulele iradiate în prezenţa sau înabsenţa oxigenului, ilustrând modul de definire al OER. Graficul inserat în

figura I.10 arată dependenţa sensibilităţii de presiunea parţială a oxigenului

măsurată în kPa.

Efectul produs de oxigen este important în radioterapie deoarece

tumorile pot conţine un număr relativ important de celule clonogenice care

supravieţuiesc cu foarte puţin oxigen, ceea ce le asigură o sensibilitate mare lairadiere.

36



În tumori există deseori regiuni puţin oxigenate ca urmare a dezvoltării

defectuase a reţelei vaselor de sânge şi/sau a vaselor capilare.

Dintr-o analiză detaliată a curbelor de supravieţuire a reieşit faptul că

prezenţa celulelor hipoxice în proporţie de doar 1% într-o tumoare conduce la

dublarea dozei necesare distrugerii tumorii. Studii efectuate pe celule de

mamifere au demonstrat faptul că pentru reducerea unei populaţii de 108

celule tumorale la o singură celulă este necesară o doză Dq =29,1 Gy (în

absenţa celulelor hipoxice) şi o doză Dq' = 60,5 Gy (1% celule hipoxice).

Doza totală administrată poate scădea dacă tratamentul se efectuează

fracţionat datorită efectului de reoxigenare a celulelor.

Figura I.11

APQ, curba de supravieţuire pentru celulele bine oxigenate cu o

populaţie iniţială de celule de 108.

BRS, curba de supravieţuire pentru celulele hipoxice cu o populaţie

iniţială de celule de 10

6

.

37



APTS, curbă de supravieţuire, pentru o tumoră ce conţine 108celule, din

care 1% sunt hipoxice.( Dq = 2.40 Gy, D0 = 1.45 Gy, OER = 2.7)

CAPITOLUL II:

RADIOTERAPIA CONFORMAŢIONALĂ

II.1 RADIOTERAPIA CONFORMAŢIONALĂ: NOŢIUNI

INTRODUCTIVE

Progresele informaticii, dezvoltarea R.M.N. şi C.T., au contribuit într-o

primă etapă, la ameliorarea preciziei radioterapiei situând şi limitând mai bine

volumele tumorale. Cele mai mari performanţe ale informaticii au permis

practic în mod simultan perfecţionarea aparatelor de tratament şi dezvoltarea

unor programe dozimetrice sofisticate care autorizează conceperea unei

balistici de iradiere deseori complexă pentru a obţine o distribuţie a dozei

optimale şi un tratament perfect ţintit, balistică numită radioterapie de

conformare.

II.1.1CONCEPTUL DE RADIOTERAPIE CONFORMAŢIONALĂ

Acest concept, a apărut la sfârşitul anului 1950, iar formidabilele

progrese tehnologice recente au permis punerea lui în practică.

Se poate spune, fără a greşi, că acest termen implică cunoaşterea

precisă a distribuţiei dozei în ansamblul volumului de iradiat cu posibilitatea

de a măsura aceste volume şi de a se putea studia relaţia DOZĂ – VOLUM.

Toate indicaţiile iradierii nu relevă astfel de tehnici a căror interes este

încă deseori în curs de studiu. Ele, sunt actualmente larg dezvoltate mai ales

în iradierea tumorilor cerebrale, iar interesul lor potenţial în iradierea

glioamelor la copil este în mod particular mare, dacă se va lua în consideraţie

marea toxicitate a iradierii parenchimului cerebral la această vârstă.

38



II.1.2 ETAPELE REALIZĂRII UNEI IRADIERI

CONFORMAŢIONALE.

Conceptul acestui tip de iradiere este în întregime realizat pe calculator.

Vizualizarea, diferitor volume ţintă ce sunt reconstruite, în 3 dimensiuni ale

spaţiului permite radioterapeutului de a decide mult mai bine rapoartele care

există între tumora şi ţesuturile sănătoase înconjurătoare, ceea ce va furniza

medicului un preţios ajutor pentru a defini parametrii iradierii. Studiul

dozimetric este realizat pe aceste imagini care permit în mod egal pe de o

parte de a se defini o tehnică perfectă a iradierii, şi pe de altă de a reconstrui

imaginile diferitelor câmpuri de iradiere.

Ca urmare, achiziţia imaginilor este prima etapă esenţială

tratamentului de conformare.

II.1.2.1 ACHIZIŢIA IMAGINILOR.

Programele de dozimetrie utilizează imaginile de la C.T.

Aceste imagini vor trebui realizate în nişte condiţii particulare,

permiţând exploatarea lor în radioterapie.

Examenele vor trebui neapărat să fie realizate în poziţia exactă de

tratament. Este necesar, pentru a reproduce precis această poziţie, de a defini

nişte puncte pe repere anatomice cutanate pentru zona de iradiat, şi alte

puncte drept reper pentru poziţia bolnavului pe masa de tratament.

Precizia tratamentului impune imobilizarea perfectă a pacientului. O

serie de sisteme de contenţie se folosesc în acest scop, şi care se vor introduce

pe pacient şi în momentul când se realizează achiziţia imaginilor, ca şi cum

s-ar realiza şedinţa de terapie.

39



Fiecare imagine va trebui să arate ansamblul secţiunii, cu întreaga

anvelopă cutanată a pacientului. Studiul dozimetric necesită de a măsura

grosimea ţesuturilor de traversat, pe când imaginile focalizate, aici nu sunt de

nici o utilitate şi nu aduc nici un ajutor diagnosticului.

Parametrii de achiziţie a imaginilor vor trebui să fie compatibile cu

programele dozimetrice.

Imageria astfel obţinută va trebui apoi să fie transferată fără nici o

pierdere de informaţie şi distorsiuni, la consola de dozimetrie pentru a se

realiza simularea virtuală.

În cazul tumorilor cerebrale, R.M.N. aduce mai multe informaţii decât

C.T. Se menţionează că programele actuale de dozimetrie disponibile nu

permit o astfel de exploatare. Ca urmare va trebui să recurgem, pentru a putea

beneficia de aportul R.M.N., la programele de “recalaj” între imaginile de

R.M.N. şi de la C.T.

Indiferent care este metoda de achiziţie, imaginile transferate sunt apoi

utilizate pentru a defini parametrii de iradiere cu referinţă la studiul

dozimetric şi pentru realizări virtuale.

II.1.2.2 EXPLOATAREA IMAGINILOR ŞI SIMULAREA VIRTUALĂ

Reconstrucţia structurilor necesită într-o primă etapă de a limita toate

care se par a fi utile studiului. Este foarte important de a limita anvelopa

cutanată, volumele ţintă cât şi bineînţeles organele critice. Precizia studiului

dozimetric şi ameliorarea calităţii tratamentului propus depinde de precizia cu

care se lucrează în această etapă când se pregăteşte planul de tratament, care

este cu mult mai lung decât cel executat manual.

Se poate, de exemplu, în cazul tratamentului unei tumori cerebrale, de a

defini limitele volumelor ţintă cât şi a întregului ansamblu al creierului şi al

creierului mic în mod egal, pentru a obţine un studiu mai precis, şi mai bine

40



adaptat cazului particular, de a se defini lobii cerebrali, nucleii gri centrali,

structuri vasculare, etc.

Dacă volumele utile pentru prepararea tratamentului au fost limitate, se

poate obţine reconstrucţia în 3D ale acestor structuri şi de a le vizualiza din

orice punct al spaţiului. Această vizualizare va permite radioterapeutului de a

evalua constrângerile şi posibilităţile tehnice ale iradierilor şi de a poziţiona

izocentrul fascicolelor (adică punctul de convergenţă a diverselor fascicule de

iradiere).

Alegerea numărului de fascicule, direcţia lor, punctele de intrare,

dimensiunea şi forma casurilor poate fi propusă de către calculator după ce

limitele diferitelor volume ţintă au fost fixate. O serie de modificări propuse

se vor putea realiza pas cu pas din aproape în aproape pentru a optimiza

tratamentul.

Dacă o balistică este gândită ca fiind interesantă asupra datelor

dozimetriei, “ROOM-EYE-VIEW” permite de a vizualiza direcţia fasciculelor

în raport cu pacientul şi cu piesa de tratat şi permite de a estima posibilitatea

tehnică de realizare a tratamentului pe când “BEAM- EYE-VIEW” permite de

a vizualiza geometria fasciculelor, forma şi dimensiunea caselor utile.

Dozimetria permite de a aprecia calitatea tratamentului propus printr-un

studiu al distribuţiei dozei în orice punct al volumului cât şi prin histograme

doză-volum. Parametrii de iradiere vor putea fi modificaţi, în urma acestor

informaţii, până ce schema propusă va fi considerată ca fiind optimală.

Dacă balistica tratamentului este complet definită (numărul de

fascicule, dimensiuni, puncte de intrare, forma casurilor, natura şi energia

particulelor), se va reconstrui clişeele radiologice (Digital Reconstruted

Radiography, D.D.R.) corespunzând simulării clasice ale fascicolului. Această

reconstrucţie a clişeelor radiologice teoretice constituie simularea virtuală.

Este apoi suficient de a reproduce filmele astfel efectuate în simularea clasică

pentru a obţine reperele cutanate ale poziţiei câmpurilor de iradiere.

41



II. 1.2.3 APORTUL RADIOTERAPIEI DE CONFORMARE

Compararea iradierii unui gliom de grad mic, la un copil de 3 ani,

printr-o tehnică clasică sau prin tehnica conformaţională permite de a aprecia

avantajul în termeni de doze eliberate şi a volumelor iradiate.

Aceste performanţe rezultă din progresele imageriei medicale dar şi

datorită aparatelor de tratament care furnizează fie fotoni, fie electroni cu mai

multe nivele de energie.

Aceste echipamente dau posibilitatea de a modula fiecare fascicul de

iradiere prin utilizarea fotonilor şi a electronilor cu mai multe nivele de

energie, prin folosirea de fascicule necoplanare şi mai recent prin folosirea de

colimatoare multilame cât şi a modulării în intensitate.

Beneficiul clinic al acestei tehnici, pentru tratamentul glioamelor, în

termeni de control local, de supravieţuire, a sechelelor, va trebui să fie bine

definit. Ne aşteptăm cel puţin de la această radioterapie la beneficii asupra

micşorării iradierii parenchimului sănătos cu o reducere a sechelelor al acestor

tratamente.

Radioterapia de conformare este ea însăşi un instrument performant

pentru a evalua eficacitatea şi toxicitatea radioterapiei.

Figura II.1

42



Reprezentare schematică în cazul realizării unui tratament cu ajutorul

radioterapiei conformaţionale.

II.2 LIMITE FIZICE, TEHNICE ŞI MORFOLOGICE ALE

RADIOTERAPIEI CONFORMAŢIONALE

II.2.1 INTRODUCERE

Radioterapia beneficiază de câţiva ani încoace de evoluţiile tehnologice

şi mai ales de dezvoltarea informaticii.

Expansiunea comercială a informaticii în toate domeniile industriei a

permis a pune la dispoziţie componente electronice şi programe utile în

domeniul medical. Astfel manevrarea aparatelor(C.T., simulator, accelerator,

R.M.N., tomograf cu emisie de pozitroni) cât şi simularea calculelor

tridimensionale au oferit noi posibilităţi de pregătire a tratamentului. Este

imperios azi de a ne pune întrebarea care sunt limitele în fiecare din etapele

unui tratament care beneficiază de toate aceste avantaje cunoscute şi

publicate.

Analiza limitelor poate fi realizată pe fiecare din etapele procedurii

conformale. Ipotezele sau afirmaţiile emană din lucrările publicate, a

experienţelor personale cât şi din observaţiile subiective. Totul depinde de

echipamente cât şi de metode, limitele expuse pot fi efective sau inexistente,

sau chiar pot să producă controverse.

II.2.2 IMOBILIZAREA

Înainte de a compara precizia cotidiană a tratamentului preciziei

informaticii, a trebuit de a inova imobilizarea părţii corpului tratat. Cu

excepţia cadrelor craniene invazive, toate posibilităţile de imobilizare nu pot

să imobilizeze complet pacientul. Măştile termoformate asociate cu cale subcap par să fie acceptate, însă o serie de controale arată o serie de mişcări ale

43



gâtului şi scufundarea progresivă a calelor în substanţa măştii. Este necesar de

a acoperi umerii şi partea înaltă a craniului pentru a spera de a atinge o

precizie de aproximativ 3 mm . O serie de bolnavi care au tumori ale sferei

ORL, au la începutul tratamentului un volum ganglionar important şi vom

asista la o reducere semnificativă a diametrului gâtului în cursul

tratamentului. Imobilizarea pelvisului prin sisteme din material plastic sau din

poliuretan la care se adaugă repere pe jambe au permis de a se conta pe o

precizie de 5 mm ceea ce este acceptabil care nu constituie un obstacol la

mărirea dozei. Imobilizarea toracelui este mult mai complexă pentru că toată

imobilizarea lasă coloanei vertebrale un grad de libertate transvers de ordinul

1 cm.

Ansamblul metodelor de imobilizare lasă erorii umane un loc efectiv

care intervine chiar în situaţiile cele mai stăpânite. Cercetarea unei precizii

extreme în momentul tuturor şedinţelor este uşor compromis prin venirea unui

personal insuficient format. Lucrul în echipă fondat pe ameliorarea continuă a

calităţii va putea singură să limiteze influenţa sa.

II.2.3 ACHIZIŢIA TOMODENSITOMETRICĂ

Achiziţia tomodensitometrică este posibilă cu ajutorul unui simulator

cu opţiune tomografică pentru un număr de secţiuni mici ca număr. O serie de

proceduri a calităţii au fost puse în lucru cu această modalitate. Astfel,

radioterapia conformală va fi uşor de realizat prin utilizarea unui C.T. care

funcţionează de preferinţă după modelul elicoidal. C.T. bazat pe simularea

virtuală este fizic condiţionat de către diametrul tunelului. C.T.-urile actuale

sunt construite cu un diametru de 68 până la 70 cm. O serie de puncte clasice

ale tratamentelor au fost modificate pentru a se adapta la aceste piedici

(constrângeri). Înclinarea planului înclinat este de exemplu limitată la

aproximativ 10°. O deplasare laterală limitată obligă a modifica simulareairadierilor mamare. S-a putut găsi o serie de adaptări acceptabile încrucişând

44



braţele deasupra capului, însă cabrarea lombară indusă creează o poziţie mai

puţin confortabilă şi greu suportată de o serie de pacienţi.

II.2.4 ACCES LA SCANER

Accesul la un scaner nededicat radioterapiei poate să fie o limită

importantă datorită timpului mic alocat. Dacă se doreşte a se generaliza

procedura conformală, este neapărat nevoie de a dispune de un acces suficient

(de la 30 min. la 1 oră pentru un pacient). Achiziţia realizată de către

manipulatorii din serviciul de diagnostic, nefamiliarizaţi cu procedurile de

radioterapie, generează deseori o serie de divergenţe cu imaginea dorită.

Limitarea numărului de secţiuni condiţionate de nomenclatura de

radiodiagnostic obligă de a limita zona de achiziţie şi de a utiliza grosimi ale

secţiunilor foarte mari (de exemplu 10 mm).

II.2.5 IMAGINEA

Sistemele informatice de simulare virtuală sunt heterogene în raport cu

instalaţiile de exploatare a imaginilor C.T.

Navigând în mod continuu în 3 planuri ortogonale sau de a construi

individual fiecare plan ortogonal nu se oferă aceeaşi supleţe în cercetarea

zonelor contrastate. O serie de sisteme informatice oferă un nivel de

exploatare ridicat care pune problema timpului necesar de a le stăpâni.

Fuziunile imaginilor C.T. şi prin R.M.N. sunt deseori primordiale pentru

determinarea volumelor ţintă postoperatorii. Puţine echipe practică această

metodă, prin lipsa posibilităţilor sau a timpului de acces.

45



II.2.6 MIŞCĂRILE INTERNE

În afara creierului, toate siturile tumorale, în mod particular toracele,

pelvisul, abdomenul şi sfera ORL, sunt afectate prin mişcări interne.

Deglutiţia, respiraţia, mişcările diafragmelor şi umplerea rectului şi a vezicii

condiţionează nivelul calităţii procedurilor de iradiere. În această limitare a

calităţii, va trebui să distingem influenţa asupra acoperirii volumului ţintă şi

asupra calculului tridimensional. Diverse metode, care necesită investiţii şi

timp, sunt în curs de explorare. Blocajul inspirator este o metodă promiţătoare

care ameliorează acoperirea tumorilor intratoracice şi protejează plămânul

sănătos.

II.2.7 CONTURURILE

Delimitarea volumelor ţintă şi a unor organe este un act auto-

dependent; este posibil dar dificil de a acţiona asupra acestei variabilităţi. Este

important de a puncta acest lucru, pentru ca această incertitudine va

condiţiona totalitatea tratamentului, restul procedurii nefiind decât o tehnică

bazată pe aceste contururi. Prezenţa unui medic radiolog este utilă. Deciziile

cu privire la marginile de expansiune pentru a genera volumul ţintă

previzional depind de evaluările locale ale reproductibilităţii poziţionării cât şi

de consideraţiile de a întreprinde un risc. Opacificările vasculare, vezicale,

esofagiene sau rectale sunt câteodată imposibil sau imperfect realizate. Astfel

calitatea determinării tridimensionale ale volumelor va fi diminuată.

46



II.2.8 BALISTICA

Procedura conformaţională orientează balisticile către un număr de

fascicule în general superior celui clasic care este utilizat. Este dificil de a

mări sarcinile de lucru prin multiplicarea casurilor focalizate. Astfel, noile

evoluţii sunt condiţionate de o serie de posibilităţi ale noilor echipamente cum

ar fi colimatoarele multilame. Se poate astfel a se realiza un fascicul conform

cu geometria volumului ţintă văzut de către sursă însă un compromis este

deseori realizat în scopul protejării organelor critice cu risc. Aceasta

constituie una din limitările cele mai importante ale radioterapiei conformale.

Alte limitări balistice intervin cum ar fi barele masei de tratament care

împiedică unele incidente, sau transmisia către accesoriile de fixare.

II.2.9 CALCULUL

Validitatea calculelor este un subiect care preocupă pe fizicieni încă de

la apariţia primelor distribuţii ale dozelor informatizate. În procedura

conformală, aceste izodoze generează o serie de decizii importante ale

prescrierii, care ridică problema preciziei poziţionărilor lor. Reprezentarea

grafică a distribuţiei dozei depinde de :

• metoda matematică de calcul;

• coeficienţii de modelare şi de transmisie;

• mărimea matricei de calcul;

• grosimea secţiunii;

• heterogeneităţi;

• înclinarea suprafeţelor;

• calitatea şi de cantitatea datelor măsurate.

47



Influenţele individuale sau asociate ale acestor factori sunt dificile de a

se stabili; ele necesită un studiu important din partea fizicienilor.

O distribuţie a dozei este o imagine grafică închegată care evoluează

totuşi în următorii factori:

• mişcările interne în timpul şedinţei şi între şedinţe;

• repoziţionarea zilnică (cotidiană);

• reducerea tumorală necesitând câteodată o nouă imagine C.T. în

cursul tratamentului.

Aceste influenţe nu sunt văzute ca nişte limitări, atâta timp cât ele nu

sunt analizate. Dacă vom dori a aplica viitoarele evoluţii ale radioterapiei fără

a ne interesa de variaţiile induse, vom risca de a le concretiza printr-o serie de

complicaţii clinice. Mulţi autori propun de a include în dozimetrie o statistică

ale acestor variaţii, însă dacă este posibil de a genera o serie de erori ale

poziţionării sau ale mişcărilor interne, calculul prezentat nu este decât o

indicaţie suplimentară pentru a ajuta această analiză.

II.2.10 ANALIZELE

Din calculele dozimetrice tridimensionale, s-au putut extrage o serie de

date relative planurilor de tratament cu scopul comparării sau analizelor de

risc. Astfel, totuşi este dificil de a stabili instrumente absolute datorită

incertitudinilor şi nu datorită necunoaşterii relaţiilor

doză- volum- complicaţie.

Curbele histogramelor cumulate doză-volum pot să constituie un

indicator parţial al calităţii unui plan de tratament însă în nici un caz de a

prezice fără incertitudine riscurile clinice. La aceste relaţii doză – volum, s-au

putut asocia valorile medii ale complicaţiilor.

Valorile NTCP(Normal Tissue Complication Probability) dau o

indicaţie a nivelului complicaţiei asociate planului de tratament, cu o

incertitudine de acelaşi ordin cu complexitatea tumorilor cât şi a persoanelor.

48



Singurele aplicaţii fiabile ale acestor valori ale complicaţiilor emană din

lucrările interne ale unor centre privind localizările simple cum ar fi iradierea

ficatului.

Indicele de conformitate este un indicator combinat al acoperirii

volumului ţintă şi al iradierii ţesuturilor sănătoase. În model ideal este 1, însă

cu greu atinge 0.6 la plămân şi 0.8 la prostată şi sfera ORL. Aceste valori sunt

rezultatul limitărilor fizice fără a ţine cont de variaţiile din cursul

tratamentului dacă conformarea fasciculelor este în mod global atinsă, nu este

acelaşi lucru şi pentru doză.

II.2.11 CONTROALE ŞI VERIFICĂRI

Calitatea radioterapiei conformale se bazează printre altele pe

determinarea marginilor de securitate legate de erorile de repoziţionare

zilnică. Înainte de a face o coerenţă în procedură, este convenabil de a se

verifica mai întâi dacă nivelul calităţii dorite este atins. Imaginile electronice

permit de a mări numărul controalelor.

De asemeni se vor verifica incidenţele oblice pentru a ameliora

metodele de verificare. Utilizarea lor cu toate acestea este limitată prin

numărul mare de bolnavi pe aparate de radioterapie şi timpul necesar de

analiză a lor. Astfel, nu este posibil de a aplica o repoziţionare pe baza

imaginilor cotidiene. Deci, nu este exclus de a realiza un tratament incorect

conformal, greşind de a nu-l putea controla suficient.

II.2.12 CONCLUZII

Simularea virtuală a fasciculelor şi conformarea lor în raport cu

volumele delimitate permit o iradiere mai bună. S-a putut constata, cu ajutorul

achiziţiei de la C.T. pentru a-2-a parte a tratamentului, că volumul ţintă era

49



semnificativ “subdozat” în 10 până la 20% din cazuri când nu s-a făcut

simularea clasică.

Astfel, radioterapia conformală va trebui să rămână un obiectiv de

aplicat la toţi pacienţii putând astfel să beneficieze de ea.

Limitele există pentru că fiecare evoluţie comportă noutăţi, iar unele

pot să facă obiectul unei activităţi de ameliorare.

Multe dintre ele vor dispare dacă nivelul de dotare şi numărul de

personal va fi adecvat.

O serie de aspecte vor necesita o revoluţie tehnologică prin utilizarea

acceleratoarelor asociată cu o tomografie.

Cea mai mare parte a limitărilor dozimetrice actuale vor trebui să li se

găsească o serie de soluţii pentru a se pune în lucru iradierea prin modularea

intensităţii.

II.3 DETERMINAREA PRACTICĂ A VOLUMELOR ŞI AL

DOZELOR ÎN RADIOTERAPIA CONFORMAŢIONALĂ

II.3.1 CONTROLUL LOCAL

Controlul local este o etapă indispensabilă chiar dacă ea nu a fost

mereu suficientă pentru a obţine eradicarea definitivă a cancerului. Eşecul

local este cauza deceselor în 10-90 % a cancerelor tratate după stadiul lor. În

plus, controlul local obţinut dintr-o dată, reduce riscul metastazelor provocate

ca urmare al unei continuări evolutive sau printr-o recidivă locală chiar dacă

un tratament de ratrapaj este posibil. Radioterapia externă joacă un rol

important în controlul local al cancerelor singură sau asociată la alte terapii

cum ar fi chirurgia. Obiectivul radioterapiei este de a obţine tămăduirea locală

fără a antrena efecte secundare inacceptabile. Alegerea volumului ţintă

anatomoclinic şi a dozei eliberate în acest volum este o etapă medicală primordială în cercetările radioterapeutice. O alegere inadecvată poate

50



conduce la un eşec dacă vom lăsa celulele tumorale în afara volumului iradiat

sau dacă doza este insuficientă; poate conduce la complicaţii grave dacă un

mare volum de organ cu risc primeşte o doză mai mare decât o poate tolera.

Dacă, în teorie, ideal este de a elibera într-o manieră omogenă doza eficace în

volumul ţintă fără a iradia ţesuturile sănătoase, în practică, alegerea volumului

ţintă rezultă dintr-un compromis între a iradia un volum suficient pentru a

limita riscul de a lăsa celulele maligne neiradiate şi de a nu iradia un volum

prea mare de ţesuturi sănătoase înclinând asupra organelor cu risc pentru a

limita riscul complicaţiilor şi a sechelelor. Rezolvarea acestui compromis este

mai mult sau mai puţin dificilă în funcţie de fiecare situaţie clinică, a dozei

necesare pentru a obţine sterilizarea celulelor tumorale şi a dozelor de

toleranţă a organelor cu risc din vecinătate şi a posibilităţii tehnice de a da o

doză omogenă. Astfel, multe situaţii pot să apară în practica simplă şi

autorizează astfel o tehnică şi o balistică steriotipică cu o dozimetrie

cunoscută a priori.

Marja pe care ne-o putem permite în jurul volumului ţintă

anatomoclinic este suficientă pentru a autoriza aceste proceduri prestabilite şi

este suficient de a adapta la fiecare caz particular ajustări minime; astfel,

pentru un cancer de prostată, 4 fascicule ortogonale de 8x8 cm permit de a da

65 de Gy în 7 săptămâni într-un volum ţintă incluzând loja prostatică cu o

marjă de 1.5 până la 2 cm permiţând de a acoperi corect volumul fără a

expune la riscuri grave, nivelul vezicii şi rectului, ţinând cont de mărimea

dozei.

În revanşă, într-un anumit număr de cazuri, datorită proximităţii

organelor cu risc şi / sau a nivelului dozei, limita între eficacitate şi toxicitate

este importantă, adică o prea mare conformare a volumului iradiat cu o doză

prescrisă în volumul ţintă anatomoclinic, aşa că radioterapia conformaţională

permite de a răspunde la aceste exigenţe.

51



II.3.2 MODALITĂŢI, RECOMANDĂRI, DELIMITĂRI, MARGINĂ

DE SECURITATE

Ea utilizează o serie de modalităţi ale imageriei şi ale dozimetriei

tridimensionale care facilitează adaptarea volumului iradiat la doza dorită în

volumul ţintă.

Apropierea conformaţională permite de a creşte diferenţa între dozele

primite de volumul ţintă şi de organele cu risc vecine. Astfel ea permite:

Pentru o aceeaşi doză dată în volumul ţintă, de a diminua dozele primite

de organele cu risc din jur putând astfel a diminua riscul complicaţiilor

pentru tumorile curabile la nivelul dozei pe care îl cunoaştem azi.

Pentru o aceeaşi doză dată organelor cu risc, mărirea dozei date în

volumul ţintă; este domeniul deschis escaladării dozei.

Putem astfel spera de a mări controlul local şi de a tămădui pentru

tumorile nu totdeauna controlate cu dozele cunoscute de iradiere şi pentru

care un efect-doză este demonstrat. Situaţia cea mai favorabilă corespunde

tumorilor pentru care doza maximală utilizată cu o tehnică clasică, de

exemplu 65 până la 70 Gy, conduce la o probabilitate a controlului tumoral de

aproximativ 50 %.

Putem astfel spera la o creştere cu 15-20 % a acestei doze, adică

trecând la 80 Gy, vom putea creşte controlul local de la 20 la 30 %. Această

situaţie se pare că poate fi aplicată cancerelor de prostată al grupei

intermediare, adică în stadiul T1 sau T2 cu o concentraţie serică a PSA

superioară lui 10ng/ml, şi / sau scorul lui Gleason egal sau superior lui 7.

Noutatea adusă în radioterapia conformaţională prin dozimetria

tridimensională consistă în volume. Putem astfel estima cu precizie partea

volumului ţintă care primeşte în mod real doza prescrisă şi partea volumului a

fiecărui organ cu risc care primeşte doza maximală tolerabilă.

52



Această cunoaştere este obţinută prin histogramele doză-volum

indispensabile pentru a alege cel mai bun compromis în fiecare situaţie

clinică.

Procedura radioterapiei conformaţionale implică în practica curentă

următoarele:

Ca şi pentru întreaga radioterapie, decizia tratamentului şi alegerea

volumului ţintă anatomoclinic. Acesta conţine volumul tumoral

macroscopic dacă acesta există şi ansamblul ţesuturilor susceptibile de

a închide - îngloba – celulele neoplazice şi pe care s-a decis a fi iradiat.

Această alegere este în funcţie de extensia tumorală, de istoria naturală

a cancerului tratat, de calitatea organelor cu risc din vecinătate de doza

necesară pentru a obţine tămăduirea – vindecarea – locală de starea

fiziologică a pacientului. În cazul cancerului de prostată, volumul ţintă

anatomoclinic tumoral va conţine mereu glanda prostatică şi câteodată

veziculele seminale;

Confecţionarea unui sistem de susţinere, care uneori e indispensabil

pentru a ameliora reproductibilitatea poziţiei pacientului în fiecare

şedinţă de tratament;

Recomandări identice înainte de achiziţia datelor şi în înaintea fiecărei

şedinţe de tratament pentru poziţionarea corectă a organelor mobile

pentru a limita amplitudinea variaţiilor (vezică, rect de exemplu în

cazul iradierii prostatei );

Achiziţia secţiunilor C.T. în poziţia de tratament cu sistemul de

susţinere. Pentru a permite reconstrucţia volumică precisă, se vor folosi

secţiuni din 5 în 5 mm în zona de interes;

Delimitarea precisă a conturului volumului ţintă anatomoclinic şi a

organelor cu risc pe fiecare din imaginile obţinute; şi atenţie, variaţia

trasării contururilor de la un observator la altul poate fi importantă. Ea

este dată de dificultăţile în aprecierea limitelor volumului, de exemplu

limitele superioare şi mai ales inferioare ale prostatei sunt mai mult sau

53



mai puţin uşor identificabile şi de asemeni un rol important îl are mai

ales experienţa în apreciere a medicilor în trasarea acestor contururi. Se

impun intercomparări pentru a reduce aceste diferenţe ce pot să apară;

Determinarea unei marje de securitate în jurul volumului anatomoclinic

permite a defini volumul previzional sau planificat (Planned Treatment

Volume; PTV). Această marjă ţine cont de deplasarea volumului ţintă

anatomoclinic şi a organelor cu risc de la o şedinţă la alta prin

reproductibilitate cât şi prin mobilitatea internă.

Pentru prostată se poate demonstra că variaţia poate atinge aproximativ

1 cm în toate direcţiile mai ales pentru partea de sus a prostatei şi pentru

veziculele seminale.

Diferenţele de repliere ale organelor vecine ca vezica şi rectul măresc

această variabilitate, de unde necesitatea unei stări de repliere reproductibilă.

Aceste marje nu sunt totdeauna uniforme în jurul volumelor ţintă

anatomoclinice, ele depind de organele cu risc vecine. De exemplu în cazul

cancerului de prostată, cvasi-totalitatea echipelor utilizează marje în medie de

1 cm în jurul volumului ţintă anatomoclinic în afară de partea ultimă a

rectului unde marja este cuprinsă între 0.5-0.6 cm. Aceasta este dată nu de o

slabă mobilitate a părţii posterioare a volumului ci de toleranţa limitată a

rectului dacă vom mări doza peste 70 de Gy. Aceasta vrea să spună că vom

accepta eventual un sub dozaj în partea posterioară a prostatei şi o oarecare

heterogeneitate a dozei în PTV;

acest nivel al heterogeneităţii dozei acceptat în PTV va trebui deci bine

precizat. ICRU recomandă ca ea să nu depăşească + 7% SI - 5% din

doză în punctul ICRU. În practică, nu este totdeauna posibil de a

respecta această recomandare. În Franţa, escalada dozei la 80 de Gy

prescrisă în punctul ICRU, se acceptă numai dacă 90 % din PTV

primeşte cel puţin 95 % din doza prescrisă. Deci se depăşeşte 75 de Gy

punctual la nivelul rectului astfel suntem la limitele riscului acceptabil.

54



Mărind încă doza respectând problemele omogeneităţii dozei în

volumul ţintă nu va fi posibil decât utilizând modulare în intensitate.

pentru a iradia corect acest PTV o “marjă fizică” va trebui ajutată

ţinând cont de caracteristicile fasciculului de iradiere şi a sistemului de

delimitare a câmpurilor prin casuri focalizate sau colimator multilame.

Sunt necesare 0.5 cm în jurul PTV pentru a asigura această

omogeneitate a dozei în aşa fel ca izodoza de 95 % să înconjoare PTV.

plecând de la aceste volume reconstruite, fasciculul care răspunde cel

mai bine cerinţelor pentru fiecare caz, se propun intr-o manieră

interactivă prin sisteme informatice numite «beam’s eye view» cu

delimiterea lor prin casuri personalizate sau prin lamele unui colimator

multilame.

55



CAPITOLUL III:

RADIOTERAPIE PRIN MODULAREA INTENSITĂŢII

Obiectivul de bază al radioterapiei conformaţionale este de a mări doza

în volumul ţintă cu condiţia de a nu se mări doza la organele critice şi

ţesuturile sănătoase.

De aici rezultă necesitatea de a dispune de o serie de metode de

optimizare care să permită a se realiza obiectivul propus mai sus.

Tocmai datorită acestui fapt, s-a introdus noţiunea de modulare a

intensităţii radiaţiei.

Modularea intensităţii radiaţiei constă în a decupa câmpul de iradiere

în unităţi de suprafaţă mici. Fiecărui element ce compune suprafaţa

câmpului îi este asociat un anumit procent, adică o anumită fracţie din doza

propusă în volumul ţintă. Uneori, se folosesc numărul de unităţi monitor ce

sunt aferente acestor procente (fracţii de unităţi de timp ce corespund acestor

doze fracţionate).

Pentru a obţine un fascicul de radiaţii modulat în intensitate, pe

parcursul fiecărei şedinţe de radioterapie s-au imaginat diferite tehnici, cum ar

fi folosirea fie a atenuatorilor, fie folosirea colimatoarelor multilame sau cu

baleiaj.

În cazul când se folosesc colimatoare multilame, tehnica de iradiere se

poate realiza fie dinamic (prin deplasarea lamelor) sau în mod static (prin

deplasarea discontinuă a lamelor).

Termenul de "modulaţie în intensitate" este utilizat pentru

caracterizarea şi ameliorarea tehnicii radioterapiei conformaţionale, permiţând

astfel de a mări doza în volumul ţintă, fără a mări doza la organele critice,

prin intermediul unor etape suplimentare.

Problema este de a preciza în ce constă tehnic modularea în intensitate

şi la ce ne vom putea aştepta în cazul utilizării ei.

56



III.1 DEFINIREA MODULĂRII ÎN INTENSITATE

Se cunoaşte în general că intensitatea caracterizează în general o

mărime pe care o raportăm la unitatea de timp. De exemplu: intensitatea

curentului electric se exprimă în coulomb/secundă care este 1 amper.

Pentru cazul radioterapiei noţiunea de intensitate se referă strict numai

la doză.

Ca urmare, doza este modulată şi se traduce printr-o variaţie, după

dorinţă, putând să se facă fie în decursul timpului-numită modulare

temporală- fie în spaţiu când se numeşte modulare spaţială.

În cele ce urmează ne vom referi la modularea spaţială.

Folosind expresia " modularea în intensitate " în radioterapie ne vom

aştepta ca variaţia spaţială a dozei să se realizeze fascicul cu fascicul,

acţionând asupra repartiţiei dozelor într-un plan care va fi situat perpendicular

pe axa fascicolului principal.

Ideal este de a putea controla această variaţie a dozei, în fiecare punct

din interiorul pacientului iradiat.

În practică pentru a atinge acest obiectiv se va combina un număr

oarecare de fascicule, iar pentru fiecare dintre acestea vom dispune numai de

un număr restrâns de grade de libertate. În plus, este important la ce aparat de

radioterapie se iradiază pacientul, pentru că în funcţie de energia folosită vom

putea controla cu acurateţe profunzimea în interiorul zonei iradiate. Folosind

acceleratori ca mijloc de iradiere, atunci evident vom putea dispune de o doză

uniformă în interiorul câmpului de iradiere, vom avea o doză reziduală destul

de mică în exterior mai ales în zona de tranziţie, iar penumbra este foarte

îngustă. Menţionăm că modularea intensităţii în interiorul câmpului este un

grad de libertate în plus. Acest grad de libertate stă la dispoziţia

radioterapeutului în 2 circumstanţe, pentru a putea fi folosit:

57



1) Astfel, modularea intensităţii va permite de a asigura o protecţie

parţială a unui organ la care se doreşte o anumită doză semnificativă

însă cu condiţia să fie mai mică decât doza ce ajunge la ţesuturile

adiacente acestui organ. Acest lucru se întâmplă când se folosesc

casuri de plumb ( de exemplu : în cancerul pulmonar) folosite

parţial în timpul tratamentului sau aceleaşi casuri de plumb dar de

grosimi mult mai reduse ca de obicei, dar care sunt lăsate pe întreaga

perioadă a tratamentului. În acest caz putem spune că se efectuează

reducerea dimensiunilor câmpurilor de iradiere.

2) Modularea intensităţii permite de a se realiza o serie de compensări

care se folosesc în cazul suprafeţelor de intrare a câmpurilor,

suprafeţe care pot fi: fie înclinate, fie de forme neregulate.

Un alt exemplu, clasic, este cel al tratamentului sânului efectuat de

câmpurile tangenţiale sau prin introducerea filtrelor care permit de a efectua o

modulare a intensităţii radiaţiei cât şi a câmpului de iradiere (modulare în

dimensiune în direcţie transversală).

De asemenea un alt exemplu îl constituie tratarea regiunii gâtului,

când se introduc compensatori (bolus), care realizează modularea intensităţii

radiaţiei în 2 dimensiuni.

Se constată din exemplele precedente că modularea intensităţii radiaţiei

poate fi realizată în moduri diferite.

Concomitent, se poate distinge obţinerea modulării intensităţii fie prin

modificarea câmpului de iradiere (forma câmpului) realizată între începutul şi

sfârşitul tratamentului, fie prin interpunerea pe perioada fiecărei şedinţe a

unui atenuator de grosime variabilă.

Menţionăm că aceste 2 modalităţi de realizare a modularii intensităţii,

pot să ducă la acelaşi rezultat, rezultat tradus în termeni de doză fizică, însăaceste modalităţi nu prezintă acelaşi rezultat pe plan radiobiologic.

58



Introducerea colimatoarelor multilame, ce sunt "pilotate" de către un

calculator, vor permite de a se realiza o modulare a intensităţii radiaţiei, a

căror rezultate sunt echivalente atât pe plan fizic cât şi radiobiologic. Aceasta,

deoarece se introduce un atenuator, în fiecare şedinţă, pentru fiecare fascicul,

realizând astfel un număr suficient de câmpuri elementare, ca formă şi ca

încărcare, care sunt calculate cu o mare acurateţe astfel încât să se poată

obţine variaţia dozei dorite.

Totuşi, metoda nu va prezenta importanţă dacă nu se va obţine o

protecţie suficientă la nivelul organelor critice şi la nivelul ţesuturilor

sănătoase în timpul şedinţelor de iradiere.

III.2 APORTUL MODULĂRII INTENSITĂŢII RADIAŢIEI ÎN

RADIOTERAPIE

Pentru prima dată utilizarea conformaţională a modulării intensităţii

radiaţiei a fost realizată în anul 1988 de către Brahme. De fapt acesta nu a pus

în circulaţie expresia de modulare a intensităţii radiaţiei, ci a folosit noţiunea

de optimizare a distribuţiei dozei de radiaţie în radioterapie.

Astfel, el propune o metodă pe care a denumit-o " metoda inversă " cu

ajutorul căreia putea să calculeze modularea dozei pe fiecare din ansamblul de

fascicule convergente în aşa fel încât să obţină o distribuţie a dozei pe care o

dorea în interiorul volumului ţintă, care era de formă complexă (figura III.1).

Astfel el a considerat faptul că pentru a obţine o distribuţie minimală a

dozei la ţesuturile sănătoase care înconjoară volumul ţintă, a trebuit să aleagă

o încărcare mai ridicată a dozei modulate pe direcţiile unde se găsesc grosimi

mai mari ale volumului ţintă ce vor trebui traversate (deci, mai puţin ţesut

sănătos) .

59



Figura III.1:

Reprezentarea schematică a modulării aplicat la fiecare câmp din

ansamblurile de fascicule convergente, în aşa fel încât să se poată obţine doza

dorită în sânul volumului ţintă care are o formă complexă.

O aproximaţie mai puţin matematică bazată numai pe protecţia

organelor critice dar făcând apel la nişte concepte similare a fost propusă în

anul 1960 de către Takashi, pe de o parte, şi de către Proimos şi colaboratorii

săi pe de altă parte. Este vorba de a se realiza o serie de protecţii fixe ataşate

capului de iradiere al aparatului de radioterapie şi care erau sincronizate odată

cu rotirea braţului aparatului (ele obturau zona prin cădere gravitaţională)

pentru ca organele ce le interesau să rămână tot timpul în umbra protecţiilor.

Dificultatea realizării protecţiilor, apoi complexitatea tehnică de punere

în mişcare a lor, cât şi absenţa mijloacelor de calcul previzional explică de ce

aceste metode niciodată nu au putut fi aplicate în mod curent în tratamentul

clinic.

Pentru a încerca de a înţelege mai bine interesul introducerii modulării

în intensitate a radiaţiei în radioterapie vom relua un exemplu în care vom

prelua forma volumului ţintă utilizat de către Brahme, şi vom considera că

este vorba de un tratament ginecologic sau prostatic pentru care este necesar de a elibera o doză mică la rect şi la vezică, care sunt situate în spatele şi în

60



faţa volumului ţintă, cât şi la capurile femurale care sunt situate lateral, de o

parte şi de alta a volumului ţintă.(figura III.2 ).

Pentru a trata într-o manieră uniformă, volumul ţintă, se poate utiliza

tehnica „în cutie” sau „dox technique” folosind două perechi de fascicule

opuse, încărcate în mod egal, fiecare aducând în izocentru valoarea de 25 %

sau 0.25. neglijând atenuarea radiaţiei (minimă pentru 2 fascicule opuse), cât

şi lăţimea penumbrei, se poate obţine distribuţia dozei cum se vede pe

figura III.2a unde întreg ansamblu al volumului ţintă primeşte efectiv 100 %

din doza adusă de către câmpuri în izocentru.

Figura III.2:

Reprezentarea schematică a iradierii formei volumului ţintă utilizat de

către Brahme cu 3 tehnici diferite.

a) Tehnica „ în cutie=box” care foloseşte două perechi de câmpuriopuse şi ponderate egal, fiecare aducând 25 % ( 0.25 ) la izocentru.

b) Aceleaşi incidenţe, dar cu o modulare a intensităţii pentru 4 fascicule

alese în aşa fel încât să diminueze contribuţia lor cu un factor 2 în

zonele care sunt privite de organele critice.

c) Fasciculele de fotoni au fost înlocuite cu fascicule de protoni.

61



În cazul figurii III.2a) această iradiere se realizează în detrimentul

rectului şi al vezicii, organe care sunt situate în cavitatea volumului ţintă şi

care primesc în mod egal 100 %. Capetele femurale care nu sunt „văzute” de

către fasciculele antero-posterioare nu vor primi decât 50 % .

În cazul figurii III.2b) s-a adus o simplificare asupra modulării

intensităţii asupra celor 4 câmpuri în sensul de a diminua contribuţia lor cu un

factor în zonele care sunt situate privind rectul şi vezica.

Astfel, se poate constata ca doza la aceste două organe s-a diminuat la

50 % , însă această diminuare se va face în detrimentul omogeneităţii dozei în

volumul ţintă, în sensul că se vor găsi zone care nu vor primi mai mult de 75

% din doza iniţială. Este interesant faptul că doza la capetele femurale nu s-a

schimbat, însă un volum destul de important de ţesut sănătos care anterior

primea 50 % acum nu va primi mai mult de 25 % din doza iniţială din

izocentru. În plus, dacă vom trasa curba de 75 % (de exemplu), se va putea

constata că ea va înconjura practic întreaga formă a volumului ţintă.

Acest exemplu, foarte schematic, ne permite de a avea o privire

generală asupra aportului şi limitele modulării în intensitate a radiaţiei, adică:

se poate în mod efectiv să ne adaptăm pentru orice volum indiferent de forma

lui complexă chiar mult mai bine decât ca în figura III.2a), mai ales jucând

asupra numărului şi incidenţei fasciculelor (bineînţeles evitând direcţiile

opuse) şi adaptând mai bine ponderaţiile şi modularea.

Pentru a completa această demonstraţie, s-au înlocuit fasciculele de

fotoni cu fascicule de protoni, care eliberează o doză constantă începând de la

piele până la profunzimea maximă parcursă de protoni şi o doză neglijabilă la

ea.(figura III.2c)).

În ceea ce priveşte fasciculele laterale, parcursul protonilor se va ajusta

până la limita distală a volumului ţintă. Deasemeni, pentru fasciculele anterior

şi posterior se va adăuga un compensator în partea centrală a lor în aşa fel

încât protonii să fie opriţi înaintea rectului şi respectiv a vezicii.

62



Se poate constata că în raport cu fasciculele de fotoni folosiţi în

figura III.2b), vom obţine o aceeaşi omogeneitate a dozei în volumul ţintă,

însă se micşorează sensibil doza la organele critice şi în general la întreg

ansamblu al ţesuturilor sănătoase.

Exemplul acesta, destul de simplu, arată că modularea intensităţii

radiaţiei fasciculelor de fotoni nu va concura cu fasciculele de protoni.

Aceştia din urmă, independent de complexitatea acceleratoarelor permit

întotdeauna de a obţine rezultate net superioare conservând indicaţiile

preferenţiale într-un număr de cazuri clinice. În figura III.3, care se referă tot

la fascicule de fotoni se ilustrează într-o manieră calitativă şi care se

aseamănă cu exemplul din figura III.2.

Vom regăsi pe figura III.3a) tehnica cu 4 fascicule „ în cutie-box ”

care este puţin satisfăcătoare pentru cazul considerat. Înlocuind acum cele 4

câmpuri printr-o rotaţie continuă de 360º cu un singur fascicul cu deschidere

fixă (figura III.3b), se va obţine un volum tratat care va fi de formă cilindrică

în loc de formă paralelipipedică (ceea ce nu prea este satisfăcător pentru

volumul ţintă considerat), diminuând doza la ţesuturile sănătoase

înconjurătoare (mai ales la capetele femurale). Dar, se va mări lărgimea

penumbrei la marginea volumului ţintă, ceea ce este puţin favorabil mai ales

pentru protecţia organelor critice care sunt situate în apropierea imediată

acestuia.

Înlocuirea rotaţiei continuă prin 9 câmpuri de poziţie fixă modalitate

prin care se evită fascicule opuse, (figura III.3c) va da un rezultat, care în

mod practic va fi echivalent cu cel de sus, însă va permite chiar fără colimator

multilame, de a adapta forma câmpului exact la forma volumului ţintă, în aşa

fel încât acest volum va fi văzut sub aceeaşi forma şi dimensiune de către

sursa pentru fiecare incidenţă.

Se realizează astfel un tratament conformaţional numit de nivelul 2,

care va ameliora sensibil forma volumului tratat, permiţând astfel o mai bună protecţie a rectului şi al vezicii pentru o acoperire echivalentă a volumului

63



ţintă. Cu un colimator multilame, această adaptare a formei câmpului poate fi

realizată automat. Ea poate chiar să fie sincronizată cu o rotaţie continuă a

braţului pe un cerc de 360º.

Figura III.3:

Simularea diferitelor posibilităţi de realizare al unui tratament

conformaţional pentru un caz cu un volum ţintă complex.

a) tehnică cu 4 câmpuri „ în cutie ”.

b) rotaţia continuă pe un cerc de 360º al unui fascicul cu deschidere fixă.

c) tehnica cu 9 câmpuri fixe în care se evită incidenţe opuse.

d) tehnica cu 9 câmpuri ne opuse modulate în intensitate. Contururile

organelor sunt marcate prin numerele:1 - contur extern,

2 şi 3 – organe critice,

7 – volumul ţintă concav.

Izodozele sunt reprezentate prin linii de diferite niveluri de gri, iar cea

mai închisă ( izodoza de 90% ) va trebui să înglobeze volumul ţintă.

64



III.3 METODE DE REALIZARE A MODULĂRII INTENSITĂŢII

RADIAŢIEI

Realizarea practică a modulării intensităţii radiaţiei în radioterapie

constă în a decupa câmpul de iradiere în mici elemente de suprafaţă numite

bixeli (de la beam elements ) prin asimilarea cu pixelii ce sunt conţinuţi în

imaginea 2D izolată sau cu voxelii a căror juxtapunere formează o

reprezentare în 3D al corpului omenesc.

Fiecărui bixel îi este asociată o „greutate” (pondere), care poate fi fie:

- o fracţie a dozei ce se obţine dintr-un fascicul „deschis” (adică fără

modularea intensităţii),

- un număr de unităţi de monitor care în general se exprimă în mod

relativ prin raportul numărului total de unităţi de monitori al câmpului

considerat.

Dimensiunile fiecărui bixel determină rezoluţia spaţială a modulării

intensităţii. Numărul de nivele ale intensităţii posibile pentru fiecare bixel va

determina rezoluţia în intensitate.

Pentru a obţine un fascicul modulat în intensitate în cursul fiecărei

şedinţe se pot utiliza:

- atenuatori,

- colimatori multilame,

- baleajul.

65



III.3.1 ATENUATORII

Interpunerea unui atenuator cu grosime variabilă nu va necesita nici o

specificitate referitor la accelerator. Ei permit în principiu de a obţine orice fel

de modulare, inclusiv pentru câmpurile de mari dimensiuni şi cu o rezoluţie

care depinde de maniera în care a fost fabricat atenuatorul.

Acest atenuator poate fi format din mici elemente metalice care sunt

montate în mod adecvat, sau obţinute prin frânare pilotată de către un

calculator şi conţinut dintr-o piesă metalică sau un mulaj adecvat realizat după

un model negativ construit din polistiren expandat, după care se realizează

copia pozitivă la o maşină specială. Aceste soluţii au fost dezvoltate pentru a

realiza o serie de compensatori cu scopul de a se iradia cu un timp minim

pentru ca toate punctele câmpului sunt expuse în acelaşi timp iradierii. Dar,

datorită complexităţii lor de fabricaţie cât şi dozimetria lor, a dus la situaţia de

a intra în sala de tratament de fiecare dată, pentru a-l aşeza în poziţie corectă,

ceea ce uneori a dus la imposibilitatea folosirii lor din cauza numărului ridicat

de pacienţi ducând astfel uşor, uşor la dispariţia folosirii lor probabil în

avantajul introducerii altor soluţii printre care amintim folosirea unor

compensatori de suprafaţă şi de heterogeneitate.

III.3.2COLIMATORII MULTILAME

Utilizarea colimatoarelor multilame este metoda cea mai bună. În

cursul iradierii lamele ocupă în mod succesiv poziţii diferite în aşa fel încât să

lase la expunere (iradiere) fiecare parte a câmpului (bixel) în aşa fel ca

numărul de unităţi de monitor să permită a se obţine doza dorită în punctul

considerat. Rezoluţia în direcţia perpendiculară pe deplasarea lamelor este

necesar de a fi legată de lărgimea lamelor. Ca urmare, în sensul deplasării

lamelor, totul depinde de metoda utilizată. Astfel se disting două moduri dedeplasare:

66



-modul dinamic,

-modul de deplasare discontinuu ( static) sau numit şi „step shoot” sau

„stop and shoot”.

În momentul când deplasarea se face discontinuu, fascicolul este oprit

între două poziţii fixe consecutive numite: segmente. Ca urmare, va trebui ca

caracteristicile montate în regim de accelerator să fie foarte bune. Deasemeni,

va trebui să acceptăm o alonjare a duratei de iradiere şi o pierdere a rezoluţiei

în raport cu modul continuu. În cazul când se lucrează în mod continuu,

atunci va trebui să definim un număr oarecare de poziţii fixe a lamelor

asociindu-le un număr relativ de unităţi de monitor. În timpul tratamentului

lamele se deplasează continuu pe baza unei interpolări liniare între poziţiile

fixe. Astfel putem distinge metoda de închidere.

Inconvenientul major al acestei metode de închidere este că ea nu

permite modularea prezentând mai multe maxime locale în sensul deplasării

lamelor. Pentru cele 2 metode este indispensabil de a avea o mare precizie ce

va lega poziţia lamelor cu numărul de unităţi de monitor scurse. Soluţiile

propuse de către diferiţi constructori aparţin la una sau la alta din aceste

categorii, fiecare punând înainte un oarecare număr de argumente. Iată câteva

reflexii în acest sens:

(1) modul discontinuu poate fi uşor realizat pe un aparat care permite

modul continuu, pe când invers nu este adevărat,

(2) modul discontinuu permite în principiu utilizatorului de a verifica că

punerea la locul lor a segmentelor este conform cu previziunea.

Deasemeni, trebuie să contăm pe o verificare globală a distribuţiei

dozei cumulate pentru care cele două apropieri sunt convenabile,

67



(3) în ceea ce priveşte sistemele de verificare integrate, există soluţii

tehnologice satisfăcătoare în unul sau altul din cazuri şi nu există nici

un element discriminator,

(4) timpul de tratament pentru o doză şi o modulare a intensităţii date

depinde într-o manieră complexă de numeroşi parametri. În favoarea

modului discontinuu vom sublinia faptul de a putea îngloba în acelaşi

segment de cea mai mare suprafaţă cu condiţia de a avea pus în lucru

algoritmii de optimizare specifici. În unul sau celălalt caz debitul

maxim autorizat, viteza de deplasare a lamelor, timpul de răspuns al

sistemelor de control sunt elemente foarte importante. Pentru moment

modul continuu se pare că este mai avantajos, însă acest avantaj riscă

de a fi mai puţin marcat în măsura ameliorării tehnologice,

(5) o serie de autori au subliniat riscul unui supradozaj sau subdozaj local

dacă ţinem cont de mişcările interne ale pacientului. De fapt, contrar

ceea ce se petrece dacă se utilizează un compensator nu este indiferent

că mişcarea unui organ are loc la începutul sau la sfârşitul şedinţei. Pe

acest punct şi în aşteptarea unor soluţii a sincronizării iradierii şi a

mişcărilor este mai bine de a reduce cât mai mult posibil „ timpii

morţi” unde nu are loc iradierea şi de a evita modulaţiile prea mari în

amplitudine,

(6) posibilităţile de realizare materială al modulării în intensitate depinde

de caracteristicile mecanice şi dozimetrice ale colimatorului multilame.

Este important de a fi atenţi la limitele autorizate pentru deplasarea

lamelor. Astfel, în tehnica cu fereastră glisantă cele două lamele vor

trebui să plece de aceeaşi parte. Trebui deci ca distanţa de depăşire a

axei să fie importantă. Transmisia reziduală sub lamele este deasemenea un element important. Astfel, dacă avem o modulare în

68



intensitate de mare amplitudine o serie de puncte ale câmpului rămân „

ascunse ” în cea mai mare parte a iradierii. Dacă doza dorită în aceste

zone este foarte mică aceasta nu poate fi realizabilă,

(7) rezoluţia spaţială a modulării intensităţii în sensul deplasării lamelor

este superioară în modul continuu. Deasemeni, rezoluţia în intensitate

este limitată de numărul de segmente în cazul unei modulări

discontinui a intensităţii. În orice caz, interesul clinic al unei înalte

rezoluţii rămâne a fi demonstrată.

III.3.3 BALEAJUL

Utilizarea unui fascicul foarte fin baleind suprafaţa câmpului permite

în principiu de a juca după dorinţa asupra intensităţii în fiecare punct al

câmpului.

Această metodă a fost experimentată pe microtroni de tipul race-track

unde utilizarea unui fascicul fin de electroni de înaltă energie lovesc ţinta cu

angulaţii diferite permiţând efectiv acest baleaj. Unul din avantajele acesteia

este de a permite o rezoluţie spaţială şi o intensitate excelentă în toate

direcţiile. S-a propus de a se combina modularea intensităţii prin colimatori

multilame şi baleaj în aşa fel de a se putea optimiza durata tratamentului.

ţinând cont de specificitatea echipamentelor permiţând această tehnică şi

dificultăţile de a dispune de sisteme de verificare satisfăcătoare. Această

metodă rămâne pentru moment încă experimentală.

69



III.4 PUNEREA ÎN LUCRU AL MODULĂRII INTENSITĂŢII

RADIAŢIEI

În figura III.4 sunt reprezentate principalele etape de punere în

practică a unui tratament prin modularea intensităţii radiaţiei conformaţionale

realizată cu un colimator multilame.

Menţionăm că aceasta este valabilă atât în modul continuu cât şi în

modul discontinuu.

Figura III.4: Principalele etape de realizare al unui tratament prin

modularea intensităţii conformaţionale realizată cu un colimator multilame.

CML = colimator multilame, VT = volum ţintă.

70



III.4.1 PLANIFICAREA INVERSĂ

Prima etapă constă în a determina modularea fiecărui fascicul pentru a

obţine distribuţia dozei dorite. Această etapă necesită utilizarea unui program

numit „ planificare inversă ” care comportă în mod necesar un algoritm de

calcul al dozei asociat la o metodă de optimizare.

În etapa actuală programele de planificare inversă nu permit o

optimizare pe întreg ansamblul parametrilor de tratament ci numai unic pe:

- modularea intensităţii,

- poziţia izocentrului ( necritic),

- şi orientările fascicolelor alese de către utilizator.

Pentru aceasta din urmă, ne putem încrede pe experienţa personală sau

pe studiile dozimetrice preliminare cum ar fi cea în care se foloseşte

aproximarea prin „soluţia clasei”. Au fost propuse mai multe metode de

optimizare directe sau iterative.

Cea mai răspândită rămâne metoda iterativă prin cercetarea

gradientului, pentru că se adaptează cel mai bine problemei şi este cea mai

rapidă limitându-se numai la cercetarea modulării intensităţii. Rezultatul găsit

depinde în mod esenţial de criteriile care îi sunt furnizate. Aceste criterii sunt

în general relative la valoarea şi la uniformitatea dozei dorite în volumul ţintă;

ele incluzând în mod egal şi restricţiile la nivelul organelor critice. De

exemplu: să zicem că vom indica o doză la peretele rectal care să fie

inferioară şi să rămână tot timpul la valoarea de 75 Gy iar 80 % din volumul

său să primească mai puţin de 60 Gy, acest lucru revine pentru fiecare organ

cu risc. Aşezăm câteva puncte pe un grafic doză – volum şi cerem acestui

grafic ca respectiva curbă care reprezintă histograma doză – volum să rămână

pentru acest organ sub grafic. În general, utilizatorul dispune de o serie de

coeficienţi de ponderaţie care-i permit de a cuantifica, pentru fiecare criteriu

sau restricţie, importanţa pe care el o acordă. Utilizatorul dispune de o seriede coeficienţi cu care poate mări sau micşora acest lucru. Toate acestea sunt

71



utilizate ca date de referinţă prin programul de planificare inversă pentru a

construi o expresie matematică numită ” funcţia obiectiv ” care ţine cont de

diferenţa dintre distribuţia dozei dorite şi de distribuţia dozei curente. Modelul

de optimizare caută atunci să adapteze distribuţia dozei curente ( jucând

asupra modulării intensităţii ) în aşa fel de a minimiza această funcţie

obiectiv. Această aproximare ” inversă ” este mult diferită de aproximarea

tradiţională pentru care procesul iterativ tradiţional pentru care procesul

iterativ este în întregime controlat de către operator care se opreşte când el

este satisfăcut pe baza unei inspecţii vizuale asupra rezultatelor. În

planificarea inversă este suficient în principiu de a furniza datele anatomice şi

de a defini obiectivele apoi lăsând programul să lucreze.

În practică, totuşi rămâne o oarecare interactivitate căci, din punct de

vedere a rezultatelor utilizatorul poate avea posibilitatea de a corecta o serie

de criterii până când el va fi satisfăcut. Ca urmare, este necesar de a dispune

de o modalitate comodă şi rapidă, ceea ce duce la o simplificare a algoritmilor

de calcul ai dozei, utilizaţi în faza de optimizare. Însă aceste simplificări

impun o serie de restricţii asupra următoarelor etape.

III.4.2 SECVENŢA LAMELOR

În momentul când modularea intensităţii dorite este obţinută, rămâne de

a realiza deci deplasarea continuă sau discontinuă a lamelor, modulul

programului permiţând calculul poziţiei lamelor pentru a obţine o modulare

dată numită „ secventor ” (sau „ interpretor ”). Principalul de bază al acestuia

este destul de simplu: este vorba de a determina în timpul câtor unităţi de

monitor fiecare bixel va trebui să rămână ascuns sau expus şi de aici va trebui

ca o serie de poziţii să rămână ocupate de lamele. Dificultatea provine de la

necesitatea de a optimiza timpul tratamentului şi de a limita efectele „ tenon –

mortese ” în zona de reacoperire a lamelor adiacente.

72



Este bine de a ţine cont de caracteristicile mecanice ale colimatoarelor

multilame, cu aproximările diferite după cum noi vom lucra în mod continuu

sau discontinuu. Apoi, în funcţie de caracteristicile dozimetrice ale

colimatoarelor multilame, cum ar fi : factorul de atenuare ale lamelelor,

scăpările dintre lamele, lărgimea penumbrei, etc. o aceeaşi secvenţă poate să

dea modulări ale intensităţii diferite, de unde necesitatea de a integra aceşti

parametri în algoritmul secvenţial pentru a obţine un rezultat care să fie cât

mai aproape posibil de modularea intensităţi dorite.

În termen de secvenţă, putem dispune de fişiere care conţin poziţiile

ocupate de lamele în funcţie de numărul unităţilor de monitor. Deasemeni, ei

sunt utilizaţi pentru a efectua calculul distribuţiei dozelor.

III.4.3 CONTROLUL ŞI REALIZAREA TRATAMENTULUI

Realizarea efectivă a tratamentului va trebui în mod curent să fie

precedat de o fază de validare, care comportă o verificare la rece, a şedinţei cu

măsurătorile dozei asociate. În particular este recomandat de a se dispune de

un sistem independent pentru a valida calculul unităţilor de monitor. Maniera

exactă de realizare a acestor controale, natura verificărilor de efectuat în

timpul derulării tratamentului, este foarte greu de precizat. Probabil este că

sistemele de achiziţie numerică a imaginilor portale utilizate cât şi

dozimetrele cu transmisie să poată să fie aduse în aşa fel încât într-un anumit

număr de ani să se poată realiza acest lucru.

73



III.5 CRITERII ALE OPTIMIZĂRII FIZICE ŞI BIOLOGICE

Radioterapia conformaţională tridimensională constă în a iradia un

volum ţintă al cărui contur este definit prin imagerie tridimensională utilizând

în mod curent o serie de secţiuni foarte fine obţinute de la C.T. sau R.M.N..

Planificarea tratamentelor se face cu ajutorul sistemelor de planificare a

tratamentului care utilizează un număr de fascicule care sunt fixe, a căror

direcţii sunt alese manual de către utilizator ca şi cum ar fi poziţionat în sursă

şi ar privi câmpul. Optimizarea tratamentului este realizată cu ajutorul

„planificării directe” (figura III.5a) modificând iterativ încărcarea

fasciculelor, direcţia lor sau unghiul filtrelor până când o doză uniformă va fi

obţinută în mod satisfăcător în volumul ţintă fără ca doza din structurile

critice să depăşească doza de toleranţă.

Avantajul radioterapiei conformaţionale tridimensionale este de a

permite de a mări doza în volumul ţintă pentru diverse localizări pentru a

ameliora pragul controlului tumoral. Dacă volumele ţintă de formă complexă

înconjoară structurile critice sau dacă direcţiile fasciculelor sunt irealizabile,

radioterapia conformaţională tridimensională nu permite obţinerea unei

distribuţii a dozei satisfăcătoare.

Tehnica care poate propune soluţiile pentru aceste situaţii complexe

este radioterapia cu intensitatea modulată care va necesita planificare inversă.

Planificarea inversă constă în a calcula profilele intensităţii modulate ale

fasciculelor care permit de a minimiza sau maximiza valorile fizice

(figura III.5b) sau biologice (figura III.5c). Planificarea inversă se bazează

pe ecuaţia de calcul a dozei în corpul pacientului numită şi ecuaţia generală

a radioterapiei:

∑=

= NBIX

j

i jij DW M 1

, pentru NPIX i ,.....1= , (III.1)

în care: NPIX =numărul total de puncte a dozei ,NBIX =numărul total de fascicule elementare,

74



Di =doza în pixelul i,

W j =intensitatea fasciculului elementar j,

Mij =contribuţia în doză a fasciculului elementar j în pixelul i.

Figura III.5:

Problema inversă în radioterapie

cu intensitatea modulată.

a) planificarea directă,

b) planificarea inversă fizică,

c) planificarea inversă biologică

(după Kallman).

III.5.1 CRITERIILE FIZICE ALE OPTIMIZĂRII

Într-o serie de cazuri este suficient de a alege o serie de funcţii obiectiv

fizice şi o serie de restricţii destul de simple (cum ar fi doza minimă în

volumul ţintă, doza maximă în structurile critice).

Funcţia obiectiv F(w) prezentată în ecuaţia (III.2) va permite de a

aplica penalităţile când una din restricţii este violată:

( )[ ] [ ]2max,max

2

,min

min ))(()()( k jk jk k

KN Dw DC f w D DC f w F

k k

k −⋅+−⋅ΣΣ= ++ , (III.2)

cu: k=1 şi i=1,

C+: reprezintă operatorii restricţiilor de pozitivare şi care definesc voxelii

dozei care vor fi penalizaţi,

k : numărul de structuri (volum ţintă şi structurile critice),

Nk : numărul voxelilor dozei în structura k ,

k f min : factorul importanţei restricţiei – doza minimă,

75



k f max : factorul importanţei restricţiei – doza maximă,

min

k D : restricţia dozei minime,

maxk D : restricţia dozei maxime,

)(, w D jk :doza calculată în voxelul dozei i cu ajutorul profilului intensităţiimodulate w.

În unele cazuri se iau ca restricţii clinice restricţiile bazate pe relaţiile

doză-volum de tipul: ”nu mai mult de x% din volum va trebui să primească

din dozele superioare lui 8 Gy”.

Figura III.6:

Ilustrarea uneirestricţii doză-

volum. Punctul

restricţiei este

marcat printr-o

cruce. Histograma

doză-volum vatrebui să se situeze

deasupra acestui

punct.

III.5.2 CRITERIILE BIOLOGICE ALE OPTIMIZĂRII

Funcţiile obiectiv biologice au ca scop cuantificarea probabilităţii de

reuşită a unui tratament. Funcţiile obiectiv radiobiologice furnizează o măsură

a calităţii vieţii pacientului după tratamentul prin iradiere.

Considerând că tumora conţine iniţial N0 celule clonogene care fiecare

prezintă, după iradierea cu doza D, o probabilitate de supravieţuire medie şi

dacă presupunem că supravieţuirea celulelor este de formă exponenţială,

curba controlului tumoral PB poate fi descrisă de ecuaţia (III.3):

76



)50

1(

2D

De

e

B P −⋅⋅

−=γ

(III.3),

unde: γ= ln(N0/e) :panta normalizată a curbei unind răspunsul la doză şi D50,

doza pentru care 50% dintre tumori sunt controlate. O relaţie similară poate

descrie probabilitatea complicaţiilor PI a ţesuturilor sănătoase.Bazându-ne pe valorile lui g şi D50 pentru tumoare şi pentru ţesuturile

sănătoase, este posibil de a estima probabilitatea unui rezultat pozitiv al

tratamentului, P+ care exprimă însănătoşirea pacientului fără complicaţii

severe:

( ) I B I B BI B P P P P P P P ⋅−⋅+−=−=+ 1δ . (III.4)

Parametrul δ se numeşte parametru de corelaţie şi parametrii necesarievaluării lui PB şi PI se bazează pe datele clinice obţinute pentru sute de

pacienţi.

Pentru a putea estima într-o manieră precisă probabilitatea controlului

tumoral fără complicaţii după un tratament prin radioterapie cu intensitate

modulată, sunt necesare patru categorii de date, care vor trebui să descrie

următoarele: direcţiile şi profilurile fluenţei fasciculelor incidente cât şi energia lor;

geometria tratamentului pacientului (poziţia şi forma structurilor în

timpul tratamentului);

parametrii radiobiologici care vor descrie răspunsurile la doză a

diferitelor structuri (tumori, ţesuturi normale) în fiecare şedinţă a

tratamentului m; schema fracţionării.

Dependenţa rezultatelor de aceşti parametri externi şi interni pot fi

exprimaţi cantitativ prin funcţia următoare din ecuaţia (III.5):

( ( ( ( mmmm

E T Br G P P ,,)(,)(, ρ Ω++ Ψ= . (III.5)

Funcţia P+ ia în consideraţie variaţiile în timpul tratamentului legate de

fluienţa fascicolului de forma ( )(, ρ m E ΩΨ , de geometria pacientului ( ))(r Gm , de

radiobiologie ( m B şi de fracţionare ( mT .

77



Secvenţa profilurilor fluienţei fasciculelor incidente de unghi w asupra

punctelor suprafeţei pacientului (r) în timpul celor n fracţiuni este notată în

ecuaţia (III.6):

( ) )(),......,(),()( ,2

,1

,, r r r r n

w E w E w E

m

w E Υ Υ Υ= Υ . (III.6)

Pentru o configuraţie fixă a fasciculelor incidente pe suprafaţa

pacientului, există o variaţie a fluenţei )(, r m

w E Υ de la o şedinţă de tratament la

alta dată de incertitudinea repoziţionării pacientului pe masa de tratament.

În aceeaşi manieră, ecuaţia (III.7) de forma următoare, va descrie

mişcările interne ale organelor din timpul tratamentului cât şi variaţia

geometriei pacientului, de asemenea a densităţii celulelor în fiecare punct aldiferitelor ţesuturi de la o şedinţă la alta (r reprezintă vectorul de poziţie a

fiecărui punct al pacientului în raport cu referenţialul tratamentului):

( )(),.......,(),()( 21 r Gr Gr Gr G nm = . (III.7)

Aceasta va influenţa distribuţia dozei eliberate cât şi răspunsul

diferitelor ţesuturi. Ecuaţia (III.8) de forma:

( )nm

B B B B B ,......,,,321

= (III.8)va descrie secvenţa vectorilor biologici care au proprietate de a arăta

proprietăţile (descriu) radiobiologice ale diferitelor ţesuturi ale pacientului în

timpul tratamentului.

O incertitudine a vectorului parametrilor radiobiologici Bm poate să

provină de la o „hipoxie tranzitorie” cât şi de la schimbările reoxigenării

tumorii în timpul tratamentului.Fracţionarea T care leagă timpul cu doza, este parametrul cel mai uşor

de controlat pentru un pacient după ecuaţia (III.9):

( .,......,,, 321 nm T T T T T = (III.9)

O optimizare strict biologică va trebui să ţină cont de toate

incertitudinile într-o funcţie de forma celei descrise de ecuaţia (III.4).

78



III.6 DOZIMETRIA TRIDIMENSIONALĂ CU GEL PE O FANTOMĂ

ANTROPOMORFĂ

În general, metoda cu gel, constă într-un sistem format din gelatină

dopată cu monomeri care polimerizează prin absorbţia dozei. Imageria prin

rezonanţă magnetică (IRM) permite vizualizarea şi determinarea cantitativă a

distribuţiei dozei, deoarece relaxarea (R 2=1/T2) este aproximativ proporţională

cu doza, o curbă de etalonare se foloseşte pentru a determina fiecare gel

fabricat. Pentru acest etalonaj, o serie de eşantioane sunt iradiate cu diferite

doze între 0 şi 8 Gy. R.M.N.-ul cantitativ al parametrului T2 se poate optimiza

în mod specific pentru dozimetria cu gel. Apoi se poate realiza printr-o

tehnică specială un model de măşti din PVC pentru fiecare pacient sau se

poate folosi fantoma sau manechinul tip Rando (Alderson Research

Laboratories Stamford, Connecticut, USA). Fantoma cu gel constă dintr-o

mască de acest gen, umplută cu gel.

Apoi se va iradia fantoma în aceleaşi condiţii în care se realizează

planificarea tratamentului, dar, cu excepţia dozei absolute: exploatând astfel

domeniul dinamic de 8Gy, iar numerele de unităţi de monitor (UM) al tuturor

segmentelor să fie înmulţite cu un factor fix. Dozimetria cu gel este cu

adevărat tridimensională şi permite de a integra simultan debitul dozei în

timpul unui tratament complet. Pentru dozimetria relativă, se poate obţine o

precizie de până la 3% cu o rezoluţie spaţială de 1,56 mm în fiecare secţiune

RMN cu o grosime de 5 mm.

79



III.7 CONCLUZII

Modularea intensităţii este o tehnică complexă susceptibilă de a permite

o mai bună adecvare a distribuţiei dozelor şi de aici la o ameliorare a

controlului local fără a mări complicaţiile sau o reducere a morbidităţii.

Trebuie înţeles că ea acţionează prin redistribuirea dozelor pentru a putea mai

bine răspunde la obiective precise., însă aceste obiective pot să fie de natură

foarte variată şi uneori pot să apară ca contradictori sau inconciliabile. Printre

posibilităţile oferite de către modularea în intensitate, se pot cita:

ameliorarea conformităţii între volumul ţintă şi volumul tratat,

care pot fi convexe sau concave;

crearea gradienţilor de doză mai ridicaţi în zone precise (de

exemplu între volumul ţintă şi organul cu risc), deseori însoţite de o

degradare a gradientului de altfel;

crearea de zone cu doză slabă incluse în zonele cu doza mai

ridicată.

În funcţie de circumstanţe ne putem referi la următoarele riscuri:

o crearea unei prea mari heterogeneităţi a dozei în sânul

organelor cu risc;

o crearea de puncte calde sau de nivele de doză mai

ridicate în ţesuturile sănătoase unde nici o restricţie nu a fost definită.

În funcţie de criteriile pe care se bazează toate procesele de optimizare

şi de maniera cu care lucrează programul de planificare inversă, rezultatele

obţinute vor fi foarte diferite. Este vorba de fapt de a reinventa maniera de a

pregăti planurile de tratamente. Nu este necesar să se fixeze manual

ponderaţiile, efortul principal constă în calitatea definirii tuturor structurilor

ce vor intra în procesele de optimizare, definiţie care riscă de a fi laborioasă

ca deobicei, căci dacă vom uita să definim o structură ce conţine procesul de

optimizare poate antrena un supradozaj la acest nivel.

80



Apoi efortul trebuie făcut asupra alegerii orientărilor fasciculelor

favorabile a modulării intensităţii, asupra ajustării delicate a criteriilor de

optimizare şi în mod egal asupra analizei detaliate în toate planurile spaţiului,

a distribuţiei dozelor.

Numărul fasciculelor şi energia radiaţiilor X sunt doi parametri

importanţi ce influenţează calitatea planificării inverse. Numărul de fascicule

cu intensitate modulată coplanare necesare pentru a obţine distribuţiile dozei

de înaltă calitate a conformării a fost foarte mult discutată în literatură. Mai

mulţi autori au găsit că este necesar de a utiliza mai mult de 10 fascicole cu

intensitate modulată pentru a obţine o serie de rezultate apropiate de optim. În

plus, dacă toleranţa structurii critice nu este prea slabă şi doza minimă dorită

în ţintă nu prea ridicată, distribuţia dozei produsă de 3 fascicule vor putea fi

satisfăcătoare. Pentru a demonstra influenţa numărului de fascicule asupra

conformităţii distribuţiei dozei, Viellevigne şi colaboratorii săi au studiat în

cazul unei matrici a dozei bidimensionale un număr de fascicule care variau

de la 3 la 64 de fascicule. Rezultatul pentru 8 fascicule a arătat o bună

conformare a izodozelor pentru dozele de nivel mediu în volumul ţintă, având

grijă să protejăm organele critice adiacente. Alegerea orientării fascicolelor în

planificarea inversă este crucială. Câteva fascicule cu incidenţe optimale vor

putea să dea mai bune rezultate decât un mai mare număr de fascicule cu

incidenţe suboptimale. Rowbotton şi colaboratorii săi au propus o metodă

automată pentru a alege orientările fasciculelor. El a definit o funcţie obiectiv

care ţine cont de doza din volumul ţintă şi din organele critice. El obţine

variaţia valorii funcţiei obiectiv în funcţie de unghiul fasciculelor: cele mai

bune orientări corespund minimului funcţiei obiectiv. Se pare că utilitatea

fasciculelor necoplanare necesită de a folosi un mai mare număr de fascicule

decât în cazul fasciculelor coplanare. În ceea ce priveşte alegerea energiei

razelor X a fost realizat un studiu cu sistemul de planificare Corvus, utilizând

energii de 4 mV la 15 mV pentru tratamentele prostatei prin rotaţie cu mimic.Rezultatele au arătat că pentru această configuraţie de iradiere fotonii de mică

81



energie au produs distribuţii de doză echivalentă cu cea obţinută cu fotonii de

înaltă energie chiar pentru tumorile profunde.

Figura III.7:

Profilele intensităţii

modulate optimale

obţinute pentru diferite

prescrieri a dozei (16

fascicule, 6mV) . Simbolul

T reprezintă volumul ţintă

şi OAR este organul cu

risc. Regiunea care rămâne în interiorul extern reprezintă ţesuturile sănătoase

(TS).

Figura III.8:

Dispozitivul care conţine un film

fotografic pentru a măsura

modularea modularea fluenţei

fasciculelor, care este ataşat la capul

aparatului de tratament ca şi suport

pe la se aşează micile blocuri de

plumb.

CAPITOLUL IV:

82



RADIOTERAPIA CU NEUTRONI

Radioterapia cu neutroni rapizi a fost pentru prima dată utilizată în

California în 1948 când s-au folosit neutroni produşi de către ciclotron, o

instalaţie de 10 ori mai scumpă decât un LINAC. Neutronii rapizi au

TLE≈25 keV/μm şi OER≈1,5. În jur de 250 de pacienţi au fost iradiaţi atunci

dar cu toate că rezultatele au fost favorabile pentru controlul bolii iradierile de

acest tip au fost abandonate timp de aproximativ 20 de ani datorită

complicaţiilor târzii apărute la mai mulţi pacienţi. Cele mai multe complicaţii

au apărut în ţesuturile grase care au fost hiperdozate. La acea vreme, nu se

cunoştea prea bine faptul că energia neutronilor este absorbită în special prin

procese de interacţiune cu nucleele de hidrogen, prezente în număr mare în

ţesuturile grase. Ulterior în spitalul London´s Hammersmith Hospital

efectuându-se cercetări cu privire la influenţa neutronilor asupra materialelor

biologice s-a pus în evidenţă cauza efectelor nefavorabile ce apar asociate

iradierii cu neutroni. Studiile au sugerat că acei primi pacienţi au fost

hiperdozaţi deoarece RBE a fost subestimat (datorită înţelegerii imperfecte a

dependenţei RBE de energia neutronilor). Din 1970 mai multe centre din

lume s-au ocupat de radioterapia cu neutroni rapizi utilizând neutroni produşi

în special de către ciclotroane şi DT generatoare.

Catterall (1977,UK) a tratat cu neutroni rapizi un număr mare de

pacienţi bolnavi de cancer în stadii avansate, rezultatele fiind mai bune decât

cele care s-ar fi putut obţine cu ajutorul cobaltoterapiei. S-a constatat că o

problemă majoră, ce apare atunci când sunt utilizaţi neutroni rapizi, o

constituie dificultatea livrării energiei în centrul unei tumori situate în

adâncime.

Aceasta deoarece maximul dozei absorbite se atinge la o adâncime

puţin mai mare decât în cazul radiaţiilor X de 250 kVp.

Fascicule de neutroni cu energie mare utilizate în radioterapie se obţinîn generatorii deuteriu-tritiu, ciclotroane sau acceleratori liniari. Particulele

83



proiectil pot fi deuteronii sau protonii iar materialul ţintă este, de obicei,

beriliul (exceptând generatorul deuteriu-tritiu în care tritiu este utilizat ca

ţintă).

IV.1 ASPECTE FIZICE, RADIOBIOLOGICE ŞI CLINICE ALE

RADIOTERAPIEI CU NEUTRONI

IV.1.1 ASPECTE FIZICE ALE RADIOTERAPIEI CU NEUTRONI

Neutronii fac parte din categoria radiaţiilor indirect ionizante alături

de toate particulele neutre din punct de vedere electric: fotonii X şi γ, mezonii0π , alte particule neutre. Datorită faptului că nu posedă sarcină electrică,

aceste radiaţii nu simt prezenţa câmpului coulombian al nucleelor sau al

electronilor atomici, deci nu interacţionează cu substanţa prin împrăştieri

coulombiene multiple, interacţiuni coulombiene cu nucleele atomice.

Ionizarea atomilor (moleculelor) substanţei are loc indirect, prin intermediul

particulelor secundare încărcate eliberate în urma unor procese specifice de

interacţiune. În concluzie, interacţiunea neutronilor cu substanţa are loc în

două etape. În prima etapă sunt generate particule secundare încărcate

iar, în a doua etapă, aceste particule produc excitarea şi ionizarea atomilor

(moleculelor) mediului prin procese de interacţiune specifice.

Interacţiunea cu substanţa.

Neutronii fiind particule neutre din punct de vedere electric nu au

capacitatea de a ioniza substanţa (materia) cu care vine în contact.

Procesele principale de interacţiune a neutronilor cu substanţa sunt :

- împrăştierea elastică (caracterizată prin secţiunea eficace de

împrăştiere elastică, σi),

- captura neutronică (caracterizată prin secţiunea eficace de capturăneutronică, σc).

84



Atenuarea fasciculului de neutroni, ca urmare a acestor procese de

interacţiune, este descrisă, ca şi în cazul fotonilor, de o lege exponenţială:

),exp()( 0 nx x σ −Φ=Φ (IV.1)

în care,

ci σ σ σ += (IV.2)

este secţiunea eficace de atenuare, iar n reprezintă concentraţia volumică a

nucleelor din substanţa iradiată. Pentru neutroni, se defineşte secţiunea

eficace macroscopică de interacţiune :

.cin Σ+Σ==Σ σ (IV.3)

Particulele încărcate secundare rezultate în urma acestor procese

primare de interacţiune sunt nucleele (ionii) de recul. Procesele radiative ale

particulelor încărcate secundare (grele) sunt neglijabile. Rezultă că 0≅ g iar

. ρ

µ

ρ

µ tr en ≅ (IV.4)

Din moment ce în ţesuturi atomii de hidrogen se găsesc într-o

concentraţie foarte mare, cea mai mare parte din energia neutronilor este

utilizată pentru a elibera protoni, care fiind particule încărcate vor ioniza

ţesutul.

Distribuţia TLE.

Neutronii rapizi care produc un spectru de valori TLE sunt consideraţi a

fi radiaţii cu TLE mare („high LET radiation”). Neutronii cu valori mari ale

TLE se comportă ca particulele încărcate care sunt puse în mişcare ca

neutroni ce şi-au pierdut energia în substanţă. Protonii de recul prezintă o

componentă în jurul valorii de 20 keV/m în spectrul TLE, particulele de recul

alfa o componentă în jurul valorii de 200 keV/m şi particulele grele au

componenta la valori TLE mari.

Captura neutronică cu efect întârziat.

85



Neutronii termici au fost utilizaţi în radioterapie procedeul numindu-se

„Boron Neutron Capture Therapy”(boron = bor, B) (BNCT). Această metodă

pune în evidenţă importanţa secţiunii transversale pe care borul o are în

momentul capturii neutronilor termici, prin reacţia:

MeV Li Hen B 4,273

42

10

105 ++→+ . (IV.5)

Dacă tumora este „inundată” de bor atunci neutronii termici vor fi

capturaţi, se produc nuclee de recul în vecinătatea zonei de captură

neutronică, nuclee care vor consuma energia rezultată în urma procesului

exotermic.

IV.1.2 ASPECTE RADIOBIOLOGICE ALE RADIOTERAPIEI CU

NEUTRONI

În general, caracteristicile radiobiologice ale neutronilor sunt date de

valorile ridicate ale RBE şi valorile scăzute ale OER, valori ce sunt prevăzute

din moment ce neutronii sunt radiaţii cu TLE mare. În multe cazuri în special

în experimentele cu celule, aşteptările au fost demonstrate prin experimentele

radiobiologice. Când vine vorba de radioterapie, fiecare ţintă biologică ar

trebui studiată individual şi acest lucru este foarte greu de realizat. Aceste

dificultăţi sunt puse în evidenţă şi de către literatura de specialitate.

IV.1.3 ASPECTE CLINICE ALE RADIOTERAPIEI CU NEUTRONI

Cu toate că neutronii par a fi radiaţii promiţătoare în tratamentul

cancerelor datorită caracteristicilor radiobiologice favorabile, nu posedă o

curbă debit-doză favorabilă tratamentului tumorilor din adâncime. Cu toate că

curbele debit-doză depind de tipul reacţiei şi de energia utilizate pentru

producerea neutronilor, se poate spune în general că sunt similari celor

obţinuţi cu ajutorul razelor X de 250kV, care sunt utilizaţi astăzi doar pentru

tumorile superficiale.

86



Neutronii rapizi au fost continuu investigaţi clinic încă de la mijlocul

anilor '60. Se estimează că începând cu anii 1990 mai mult de 10.000 de

pacienţi au fost trataţi cu ajutorul radioterapiei cu neutroni rapizi. În

conformitate cu analizele recente se poate spune că în funcţie de tipul tumorii

şi localizarea acesteia unele rezultate sunt favorabile radioterapiei cu neutroni

rapizi (de exemplu: tumorile glandelor salivare, adenocarcinoamele de

prostată, unele tipuri de sarcoame), unele rezultate par a fi promiţătoare dar

trebuie confirmate (de exemplu: rectul, cervixul), pe când unele rezultate nu

au mulţumit datorită apariţiei complicaţiilor. În general se poate spune că

radiaţiile neutronilor rapizi nu s-au dovedit a fi mai bune decât cele ale

fotonilor utilizaţi de radioterapie.

În prezent aplicaţiile radioterapiei cu neutroni rapizi au mărit interesul

celor din acest domeniu. În zilele noastre este posibilă sinteza unui număr

mare de compuşi ai borului şi conjugarea lor cu tumora cercetând

macromoleculele rezultate ca de exemplu anticorpi sau polipeptide.

Studii clinice au fost realizate în USA în anii 1950 şi 1960 pe tumori

maligne ale creierului şi altele sunt în studiu în Japonia. În acest domeniu au

fost obţinute rezultate satisfăcătoare şi mai recent, Hatanaka 1994. În orice

caz cele mai multe experienţe clinice sunt necesare în special pentru noile

tumori în cercetarea componentelor borului, înainte de a lua orice decizie în

realizarea sau nu a radioterapiei cu neutroni rapizi.

IV.2 SURSE DE NEUTRONI

87



IV.2.1 GENERATORUL DEUTERIU-TRITIU

Un fascicul de deuteron de energii mici (100 ÷ 300 Kev ) incident pe o

ţintă de tritiu generează neutroni conform reacţiei (IV.6):

MeV n He H H 6.1710

42

31

21 ++→+ . (IV.6)

Energia eliberată în această reacţie (17.6 MeV) este preluată de nucleul

de He (particule alfa) şi de neutron. Din această energie neutronul preia

aproximativ 14 MeV. Astfel, neutronii rezultaţi sunt monoenergetici şi emişi

cu aceeaşi probabilitate în toate direcţiile (distribuţie unghiulară izotropă).

Apare însă o problemă, de ordin practic, legată de debitul insuficient al dozei

în tratamentul la distanţă. Cel mai mare debit al dozei atins până în prezent

(1994) este în jur de 15cGy/min la distanţa de 1m. Principalul avantaj al

generatorilor deuteriu-tritiu, în comparaţie cu alte surse de neutroni utilizaţi în

radioterapie, constă în faptul că este suficient de mic pentru a permite

montarea izocentrică pe un cap de iradiere (gantry).

IV.2.2 CICLOTRONUL

Deuteronii acceleraţi la energii mari (de la 15-50 Mev) într-un ciclotron

sunt trimişi pe o ţintă cu număr atomic mic, cum ar fi beriliu, spre a produce

neutroni prin reacţii de stripping:

n B Be H 10

105

94

21 +→+ . (IV.7)

Neutronii sunt emişi cu predilecţie în direcţia înainte şi au un spectru

energetic ca în figura IV.1. Energia medie a neutronilor este între 40-50 %

din energia deuteronilor incidenţi în locul deuteronilor pot fi utilizaţi, ca

particule proiectil, protonii acceleraţi până la energii mari într-un ciclotron

sau într-un accelerator liniar pentru protoni. Spectrul energetic al neutronilor

produşi de protoni cu energia 41 MeV este prezentat tot în figura IV.1.

Pentru a reduce numărul neutronilor de joasă energie din spectru se utilizează

88



un filtru dintr-un material cu un conţinut bogat în hidrogen ( spre exemplu:

polietilenă ).

Figura IV.1:

Spectrul neutronilor produşi prin bombardarea ţintelor de beriliu cu

deutroni.

Figura IV.2:

Diagramă ce ilustrează principiul unui ciclotron.

Producerea neutronilor rapizi necesită un ciclotron, o instalaţie de 10

ori mai scumpă decât un LINAC.

89



Ei au fost pentru prima dată utilizaţi în radioterapie de către Stone.

Studiile au fost repede abandonate datorită complicaţiilor târzii apărute la mai

mulţi pacienţi. Cele mai multe complicaţii au apărut în ţesuturile grase care au

fost hiperdozate. La acea vreme, nu se cunoştea prea bine faptul că energia

neutronilor este absorbită în special prin procese de interacţiune cu nucleele

de hidrogen prezente în număr mare în ţesuturile grase. Studii mai recente au

sugerat că acei primi pacienţi au fost hiperdozaţi deoarece ERB a fost

subestimată.

90



CAPITOLUL V:

IRADIERI CORPORALE TOTALE

V.1 IRADIEREA CORPORALĂ TOTALĂ, SCURT ISTORIC

În Europa, cercetările sunt iniţiate în anii 1950, în scopul colectării de

informaţii referitoare la evoluţia organismului uman după expunerea la

radiaţii ionizante; se căuta un "dozimetru biologic".

În aceea perioadă, aceeaşi problemă interesa şi armata americană,

preocupată de propulsia nucleară în marină şi aviaţie. Studiile s-au realizat în

universităţi americane pe pacienţi cu tumori rezistente în fază terminală. S-au

utilizat doze de 1 până la 2 Gy provenite de la surse de radiaţii X de joasă

energie şi apoi radiaţii γ ale 60Co . astfel, s-au pus în evidenţă efectele

imunodepresoare şi alte efecte asociate ( greaţă, vărsături, diaree, căderea

părului).

Studiul aplicaţiilor medicale ale iradierii corporale totale, încep

propriu-zis în 1959 (Franţa) ,1960 (SUA).

Radiaţii utilizate : 60Co

- şedinţă unică,

- protocoale variate.

În anii 1970:

- încep să fie utilizaţi acceleratorii liniari,

- se îmbunătăţesc tehnicile dozimetrice,

- se dezvoltă noi protocoale rezultând o mai bună repartiţie şi

omogenitate a dozei absorbite,

- tratamentul începe să fie administrat fracţionat,

- anumite organe radiosensibile sunt protejate.

Iradierea Corporală Totală este practicată în tot mai multe centre .

91



În mai 1982 la Leiden (Olanda ) sunt prezentate 26 de colective de

asemenea se propune înfiinţarea Grupului European pentru Transplantul de

Măduvă şi de Sânge.

În Franţa, în 1992 ia fiinţă Societatea Franceză de Grefe a Măduvei,

care numără astăzi aproximativ 600 de membri: biologi, hematologi,

oncologi, radioterapeuţi, toţi cei care participă la realizarea transplanturilor de

măduvă osoasă.

În Franţa ,se realizează anual, 2000-3000 de transplanturi de măduvă,

un sfert dintre acestea sunt urmate de iradieri corporale totale.

V.2 INTRODUCERE

Odată cu dezvoltarea tehnicilor radioterapeutice moderne (radioterapie

conformală, radioterapie prin modularea intensităţi ), a imagisticii medicale

şi a planificării inverse a tratamentului cu radiaţii, a devenit posibilă găsirea

unor soluţii optime pentru obţinerea unor distribuţii omogene a dozei

absorbite în volume complexe. Este posibilă administrarea dozei prescrise în

tumorile solide protejând, în acelaşi timp, mai bine ţesuturile sănătoase şi

organele critice, aşa cum recomandă ICRU 50.

În ultimul timp, tumorile solide, mai mult sau mai puţin localizate la

nivelul unui ţesut sau altul, beneficiază de un tratament din ce în ce mai

performant prin metodele radioterapiei moderne.

Există totuşi situaţii în care aceste metode nu pot fi aplicate:

leziuni cutanate pe suprafeţe mari (sau pe întreg corpul);

leucemii;

anumite tumori solide aflate în studii avansate de dezvoltare.

Tehnicile de iradiere totală au fost dezvoltate tocmai pentru a rezolva

aceste situaţii.

Ele implică necesitatea determinării caracteristicilor dozimetrice ale

“fasciculelor largi”.

92



În funcţie de natura radiaţiilor utilizate, distingem:

- iradieri corporale totale (ICT) (în engleză : Total Body Irradiation),

sunt utilizate radiaţii X (10÷20Mev) provenite de la acceleratorii

liniari modificaţi.

- Electronoterapie Cutanată Totală (ETCT) în care sunt utilizaţi

electroni (cu putere de penetrare mică) :tehnică utilizată numai în

tratarea leziunilor cutanate superficiale.

În cele ce urmează vom discuta numai despre iradierea corporală totală.

Principala aplicaţie a iradierii corporale totale e tratamentul diferitelor

tipuri de leucemii.

SCOPUL iradierii corporale totale : prin iradieri corporale totale

("băi de radiaţii") pacientul este pregătit în vederea efectuării unui transplant

de măduvă osoasă.

EFECTELE iradierii corporale totale urmează două direcţii:

1) scăderea numărului de celule tumorale din organism, prin

distrugerea unui număr cât mai mare de astfel de celule.

2) Scăderea numărului de limfocite din organism (efectul

imunodepresor ), fapt ce permite limitarea fenomenelor de

rejecţie a transplantului de măduva osoasă sănătoasă.

APLICAŢII:

- leucemii : - leucemii limfoide acute,

- leucemii mieloide acute,

- leucemii mieloide cronice.

- aplazii medulare,

- mieloame,

- anumite limfoame,

- unele tumori solide.

TIPURI DE GREFE:

• GREFE AUTOGENE( autogrefe): prelevarea măduveiosoase chiar de la pacientul bolnav de leucemie.

93



Cantitatea de măduvă extrasă depinde de corpolenţa pacientului :

(1/4÷1/2) litri ≈ 2% din măduva osoasă a subiectului. Acest eşantion este

tratat în vederea eliminării tuturor celulelor bolnave şi apoi reinjectat

pacientului, după ce, în prealabil acesta a fost pregătit în mod corespunzător –

inclusiv prin iradiere corporală totală. Repopularea cu celule sănătoase are loc

în 3-4 săptămâni.

• GREFE ALOGENE: măduva este prelevată de la un donator

compatibil (fraţi , sau şi mai bine, fraţi gemeni, la care

compatibilitatea este totală).

Dacă pacientul nu are un frate (sau o soră) compatibilă, rămâne

posibilitatea găsirii unui donator voluntar, cu un grad de compatibilitate

corespunzător. La nivelul populaţiei mondiale există şanse relativ mari de a

găsi un astfel de donator. Există registre cu donatori voluntari, cu o descriere

completă a caracterului lor imunitar.

Radiaţiile utilizate pentru a iradia întregul organism în vederea

pregătirii unui transplant de măduvă osoasă, sunt necesare fascicule largi de

radiaţii penetrante : radiaţii X (10÷20) Mev sau 2 fascicule de radiaţii γ

provenind de la o sursă de 60Co (mai rar utilizate).

DOZA PRESCRISĂ.

Primele iradieri corporale totale s-au efectuat cu radiaţii γ (60Co) doza

livrată fiind de 1÷2 Gy , însă aceste iradieri au avut ca scop doar studiul

toxicităţii acestor radiaţii atunci când acţionează asupra întregului organism.

Protocoalele actuale, orientate pe efectele terapeutice, prescriu doze de

radiaţii mult mai "toxice" pentru organism de 8÷14 Gy.

Deoarece doza letală 50% (doza care este mortală pentru 50 % din

populaţia expusă ) este DL50 = 5Gy rezultă necesitatea unui tratament adecvat

pentru a supravieţui iradierii.

Doza prescrisă poate fi administrată :

94



a) în şedinţă unică : doza este administrată într-o singură şedinţă ce

durează mai multe ore, cu pauze necesare pentru ameliorarea

confortului pacientului.

b) fracţionat : în funcţie de doza prescrisă, şedinţele pot fi zilnice

sau câte 2 şedinţe / zi ( la intervale de minim 7h ).

Exemplu : - tratamentul mielomului : 8 Gy în 4 şedinţe ( 1 şedinţă /

zi),

- leucemii şi aplazii : 12 Gy în 6 fracţiuni ( 3 zile ).

VOLUMUL ŢINTĂ : constituit din celule maligne, de celule "mamă"

(măduva osoasă ) şi din limfocite (imunocite). Aceste celule sunt repartizate

în întregul organism.

ORGANE DE RISC : toate organele radiosensibile sunt afectate de

acţiunea radiaţilor ionizante rezultând necesitatea unui tratament intens,

chimioterapeutic, de susţinere a organismului.

Cele mai afectate organe pe termen lung sunt gonadele şi ochii, însă

gravitatea maladiei justifică efectele secundare.

Problema principală o constituie iradierea totală a plămânilor. Ţesutul

alveolar este în contact permanent cu mediul exterior. Aerul inspirat este

purtător de germeni de toate tipurile. Scăderea imunităţii organismului ( efect

urmărit în cazul leucemiilor tratate prin transplant de măduva osoasă ) poate

avea ca efect instalarea unor pneumonii insterstiţiale şi a unor complicaţii

infecţioase extrem de dificil de controlat.

Specificarea dozei.

Corpul prezintă o mare diversitate geometrică, capul ,toracele,

abdomenul, membrele sunt iradiate în acelaşi timp dar nu primesc aceleaşi

doze. Trebuie ales un anumit punct, considerat punct de referinţă (punct

ICRU) şi trebuie specificate marje de variaţie rezonabile, atât în ceea ce

priveşte toleranţa la iradiere a diferitelor ţesuturi cât şi a expectanţelor

radioterapeutice. Punctul de referinţă s-a ales în planul median al

95



abdomenului ( în principiu, zona mai "voluminoasă" a pacientului şi în care

nu există prea mari heterogeneităţi tisulare ).

Doza nu trebuie să varieze cu mai mult sau mai puţin de 10% în planul

transversal ce trece prin punctul de referinţă.

Aceeaşi variaţie a dozei absorbite ( ± 10%) trebuie să existe şi în planul

longitudinal ( "cap-picioare" ) ce trece prin punctul de referinţă.

Doza absorbită totală în plămâni (doza pulmonară ) este limitată, din

motivele amintite mai sus, la 8÷9 Gy, în funcţie de tipul de tratament (în

şedinţă unică sau fracţionat) rezultând necesitatea unui dispozitiv de protecţie

adecvat, acesta trebuie să acţioneze asupra a cel puţin 50% din plămânul

fracţional.

Controlul dozei absorbite necesită o dozimetrie " in vivo" care să

permită măsurarea dozei livrate în punctul de referinţă şi în câteva puncte de

interes din diferite regiuni anatomice.

DEBITUL DOZEI : în şedinţă unică efectele sunt favorabile pentru

debite mici ale dozei absorbite (5 cGy / min), ce asigură, totodată, o iradiere

fără/cu puţine efecte neplăcute (greaţă, diaree, vărsături…).

În tratamentul fracţionat debitul trebuie să fie mai mare (8÷10 cGy/

min).

DATE TEHNICE :

(I) POZIŢIONAREA PACIENTULUI.

În funcţie de posibilităţile instalaţilor de iradiere, de localizarea lor în

sala de tratament, dar şi de tradiţia difer4itelor centre de tratament, pacientul

poate fi poziţionat în mai multe moduri:

A. SURSĂ UNICĂ.

1) Tehnici care utilizează fascicule orizontale de fotoni. Pacientul poate sta în

mai multe poziţii :

a) culcat, întins cu faţa în sus,

b) culcat, cu genunchii ridicaţi,c) culcat, pe o parte,

96



d) în picioare.

2) Tehnici care utilizează fascicule verticale de fotoni :

e) sursă cu apertură mare , pacientul stă culcat cu faţa in

sus,

f) sursă cu apertură mică dar distanţa sursă – pacient

este mare, pacientul poate sta culcat.

3) Fascicul ce se deplasează de-a lungul pacientului, prin rotirea capului de

iradiere.(g)

4) Fascicul vertical, pacientul se deplasează.(h)

5) Sursă mobilă, scanare orizontală.(i)

B.FASCICULE MULTIPLE.

1) 3 surse fixe, câmpuri adiacente (j),

2) câmpuri directe şi oblice (k),

3) 2 surse fixe, geometri diferite (l, m).

97



Figura V.1

Tehnici care utilizează fascicule orizontale de fotoni. Pacientul poate sta în

mai multe poziţii :

a) culcat, întins cu faţa în sus,

b) culcat, cu genunchii ridicaţi,c) culcat, pe o parte,

d) în picioare,

e) sursă cu apertură mare , pacientul stă culcat cu faţa in

sus,

f) sursă cu apertură mică dar distanţa sursă – pacient

este mare, pacientul poate sta culcat.g) fascicul ce se deplasează de-a lungul pacientului, prin

rotirea capului de iradiere,

h) fascicul vertical, pacientul se deplasează,

i) sursă mobilă, scanare orizontală,

j) 3 surse fixe, câmpuri adiacente,

k) câmpuri directe şi oblice,l,m) 2 surse fixe, geometri diferite .

98



DATE DOZIMETRICE.

În condiţiile fasciculelor largi, pacienţii sunt de obicei trataţi la mare

distanţă de sursă (câţiva metri ). Caracteristicile dozimetrice ale fasciculelor

sunt sensibil diferite faţă de caracteristicile lor "normale" (din radioterapia

externă "clasică").

Spre exemplu, elementele capului de iradiere (sursă, con egalizator,

colimator) sunt modificate în aşa fel încât să fie livrate fascicule cât mai

omogene în planul izocentric. Totuşi, atenuarea (= absorbţie + împrăştiere)

radiaţiilor în aceste structuri conduce la deformaţii importante ale profilelor

"fasciculelor" . Aceste deformaţii par din ce în ce mai mari odată cu creşterea

distanţei faţă de sursă.

Măsurarea dozei pe axa fasciculului se efectuează într-o fantomă de 20

cm grosime (într-un punct situat la 10 cm adâncime). Fantoma trebuie să fie

de mari dimensiuni. Măsurătorile se efectuează în aceleaşi condiţii geometrice

ca cele ale tratamentului propriu-zis: pereţi, ecrane, accesorii, etc.

99



CAPITOLUL VI:BRACHITERAPIA

Brachiterapia reprezintă terapia la mică distanţă, în care sunt utilizatesurse radioactive încapsulate, de dimensiuni mici, plasate în apropierea (sau

chiar în interiorul) tumorii iradiate, în scopul distrugerii acesteia. În

comparaţie cu radioterapia convenţională, cu fascicule externe (teleterapia)

brachiterapia prezintă avantajul unei mai bune localizări a dozei în volumul

tumorii. Există două tipuri de brachiterapie:

1) brachiterapie intracavitară, în care sursele radioactive sunt plasate în

cavităţile corpului, în imediata vecinătate a tumorii;

2) brachiterapie interstiţială, în care implanturile radioactive sunt

plasate în volumul tumorii.

Brachiterapia intracavitară este totdeauna temporară şi durează de

obicei între o zi şi patru zile. Brachiterapia interstiţială poate fi temporară sau

permanentă.

Primul izotop radioactiv utilizat în brachiterapie a fost Radiul - 226

(aproape imediat după descoperirea sa, în 1898, de către Marie şi Pierre

Curie). Aplicarea radiului pe leziunile pielii a demonstrat eficacitatea acestui

nou tip de tratament . mult timp după aceea, radiul a rămas singurul izotop

radioactiv utilizat în brachiterapie. După punerea în funcţiune a reactorilor

nucleari, numărul izotopilor disponibili pentru brachiterapie a crescut iar

tehnicile de tratament s-au îmbunătăţit considerabil. Brachiterapia cu 226Ra,137Cs,60Co sau 192Ir se realiza furnizând ţesutului iradiat un debit al dozei

cuprins între 0,4 şi 0,8 Gy/h. folosind aceşti radionuclizi s-au obţinut, în

perioada de pionerat, succese remarcabile, mai ales în tratarea afecţiunilor

ginecologice. În ultimele decenii s-a dezvoltat, ca o alternativă la LDR

( low-dose rate = „ debit mic al dozei ”), brachiterapia HDR (high-dose rate=

„debit mare al dozei”). Brachiterapia HDR implică debite ale dozei de peste

0,5 Gy/min, la fel ca în teleterapie.

100



În brachiterapia intracavitară, se poziţionează mai întâi un aplicator,

într-una din cavităţile corpului (uter, vagin, etc.) iar sursa radioactivă este apoi

plasată în acest aplicator. Rata de succes a acestui tip de tratament depinde de

capacitatea terapeutului de a realiza un implant în aşa fel încât să se furnizeze

doze semnificative de radiaţii ţesuturilor bolnave situate la o anumită distanţă

de suprafaţa cavităţii. În acest scop, tehnicile de inserţie, aplicatorii,

specificaţiile de doză şi schemele de funcţionare s-au îmbunătăţit continuu de-

a lungul timpului, atât în brachiterapia intracavitară LDR cât şi HDR.

Brachiterapia intraluminală, o variantă a brachiterapiei intracavitare,

constă în plasarea temporară a uneia sau a mai multor surse radioactive

(într-un aranjament liniar) în interiorul lumenului (canalul unui organ

anatomic cavitar, cum ar fi intestinul sau vasul sanguin). Brachiterapia

intraluminală se foloseşte adesea pentru iradierea tumorilor care

obstrucţionează deschiderea bronhiilor pulmonare, a esofagului, a canalului

biliar, etc. cateterele plasate prin endoscopie sunt apoi încărcate cu surse

radioactive în vederea îndepărtării obstacolului (tumorii).

Brachiterapia interstiţială presupune implantarea temporară sau

permanentă a „granulelor” sau „acelor” radioactive direct în volumul tumorii.

Această tehnică se aplică cu succes în tratamentul afecţiunilor maligne ale

prostatei, ale sânului, ale limbii, etc. în aceste cazuri se pot utiliza atât

tehnicile LDR (încărcarea se face manual) cât şi tehnicile HDR (încărcarea se

face prin control de la distanţă). Tehnicile de încărcare presupun mai întâi

introducerea în volumul ţintă a unui cateter sau a unui fir de ghidaj, după care

se realizează încărcarea volumului ţintă cu surse radioactive.

101



VI.1 SURSE DE RADIAŢII UTILIZATE ÎN BRACHITERAPIE

În brachiterapie se utilizează surse de radiaţii beta, gama şi chiar surse

de neutroni. Datorită puterii mici de penetrare, radiaţiile beta, nu pot fi utile

decât în tratarea leziunilor superficiale (ale pielii).

Radionuclizii cei mai utilizaţi în brachiterapie sunt: 192 Ir, 137Cs, 60Co,125I iar în ultimul timp 103Pd. Din motive de radioprotecţie s-a renunţat la

utilizarea 226Ra. Toţi aceşti izotopi radioactivi sunt cunoscuţi ca fiind emitori

de radiaţii gama.

Cu excepţia Cs (care este produs de fisiune) şi a Ra (care se extrage din

minereul de uraniu), ceilalţi radioizotopi sunt obţinuţi prin iradiere cu

neutroni termici a unor elemente chimice stabile:

γ +→+ + X X n A

Y

A

Z

110 . (VI.1)

Astfel, 60Co radioactiv poate fi obţinut din 59Co (stabil) prin reacţii de

tipul ConCo 6027

5927 ),( γ iar iridiul 192 prin reacţii de tipul .),( 192

7719177 Ir n Ir γ

Cantitatea de materie radioactivă produsă, depind de numărul de atomi

bombardaţi cu neutroni, de probabilitatea ca nucleul să captureze un neutron,

de intensitatea fluxului de neutroni şi de timpul de iradiere. Activitatea sursei

în timpul iradierii nu creşte liniar cu timpul dar, după un anumit timp se

ajunge la saturaţie.

Se pot diferenţia trei tipuri de surse radioactive utilizate în

brachiterapie:

1) surse continue, în care materialul radioactiv este distribuit

neîntrerupt într-o teacă (firele de iridiu);

2) surse radioactive sub formă de granule (grăunţe) de foarte

mici dimensiuni;

3) surse discontinue sau trenurile de surse, constituite dintr-

un ansamblu de surse elementare; materialul radioactiv este

distribuit într-un mod discret la intervale regulate sau

neregulate.

102



VI.1.1 FIRELE ŞI ACELE DE IRIDIU 192

Aceste surse flexibile sunt utilizate atât în brachiterapia interstiţială cât

şi în cea intracavitară. Ele sunt constituite dintr-un miez de platină iridată, cu

un diametru de 0,1 mm până la 0,4 mm, situat într-un înveliş protector de

platină cu grosimea de 1 mm (figura VII.1A). Diametrul firului (miez +

înveliş) variază între 0,3 mm şi 0,6 mm. Teaca de platină (învelişul) are dublu

rol: acela de barieră contra contaminării oprind în acelaşi timp şi radiaţiile

beta emise la dezintegrarea iridiului 192. producătorii livrează firele de iridiu

sub mai multe forme, aşa cum se poate vedea în figura VII.1 :

• fir spiralat de 50 cm lungime ( Amersham International )sau fir de 14 cm

lungime (Cis Bio-International). Debitul kermei de referinţă liniar (vezi

paragraful VII.3.2) variază de la 1 la 43 μGy·h-1·m2·cm-1 (6 la 10

mCi·cm-1) pentru cele cu diametrul de 0,5mm (Cis Bio-International);

• ace simple (de 3, 5 sau 7,3 cm lungime) sau duble (de 7,2 , 11,2 sau 13,1

cm , lungime totală). Diametrul este de 0,5 sau 0,6 mm (depinde de

producător) iar debitul kermei de referinţă liniar variază de la 2 la 21

μGy·h-1·m2·cm-1 (0,46 la 4,9 mCi·cm-1).

În brachiterapie se utilizează de obicei firele care au iniţial un debit al

kermei de referinţă egal cu 8 μGy·h-1·m2·cm-1, firul fiind scos când ajunge la

5,6 μGy·h-1·m2·cm-1, ceea ce corespunde unei durate de aplicare ce variază de

la 3 la 10 zile, pentru a furniza o doză de 60 până la 70 Gy.

103



Figura VI.1 A) Un

segment dintr-un fir de

iridiu 192 , şi diferite

modele de surse de

radiaţii utilizate în

brachiterapie.

VI.1.2 GRANULELE

Sursele de dimensiuni foarte mici, ce pot fi considerate punctiforme, au

fost denumite granule. Ele pot fi utilizate fie singure, în poziţie fixă sau în

mişcare (surse mobile), fie pot fi asociate pentru a forma surse mai complexe,

denumite trenuri de surse.

Sursele de cesiu 137 (figura VI.2) se prezintă de obicei sub formă

sferică sau cilindrică. Granulele de material radioactiv sunt introduse într-o

anvelopă de oţel inoxidabil. Debitele kermei de referinţă pentru acest tip de

surse nu pot depăşi 117 μGy·h-1·m2 (40 mCi).

Granulele de iridiu 192 destinate fabricării panglicilor de granule sunt

constituite dintr-un miez de platină iridată cu un diametru de 0,1 sau 0,3 mm,

încapsulate într-o teacă de platină astfel încât diametrul total al granulei să fie

de 0,5 mm (figura VI.3 A,B). Lungimea unei astfel de granule este de 0,3 cm.

Cele două configuraţii de granule au practic aceleaşi caracteristici

dozimetrice, deşi spectrul energetic al fotonilor emişi diferă puţin ca urmare a

filtrării diferite.

Există şi alte tipuri de surse de iridiu 192, destinate de această dată

brachiterapiei HDR.Caracteristicile lor, depind de producător, sunt următoarele:

104



1. surse furnizate de Cis Bio- International; diametrul este de 1,2

mm (diametrul activ este de 0,7 mm), lungimea de 9 mm

(lungimea activă – 4 mm), debitul kermei de referinţă putând

ajunge până la 64200 μGy·h-1·m2 (15 mCi),

2. surse furnizate de Amersham International; diametrul este de

1,1 mm (diametrul activ de 0,6 mm), lungimea de 5 mm

(lungimea activă de 3,5 mm), debitul kermei de referinţă de până

la 42800 μGy·h-1·m2 (10 mCi).

Figura VI.2

Granule de cesiu

137 (A,B) ce pot

constitui

elementele de

bază ale trenului

de surse.

Figura VI.3

Exemple de

granule de iridiu

192 (A,B)

montate în

panglică (C).

Iodul 125, foarte volatil la temperatura ambiantă, este fixat într-o răşinăşi apoi încapsulat într-o teacă dintr-un material care să absoarbă radiaţiile beta

105



emise (de obicei, titan). Amersham International comercializează două tipuri

de granule de iod 125 (figura VI.4). Ele sunt identice în ceea ce priveşte

dimensiunile exterioare (0,8 mm diametru şi 4,5 mm lungime) şi grosimea

învelişului de titan (0,05 mm), dar diferă prin compoziţia internă. În modelul

6702, iodul este inclus în trei sfere de răşină, în timp ce în modelul 6711,

răşina iodată este depozitată pe un cilindru de argint masiv, ceea ce permite o

mai bună detecţie radiografică a sursei în organism. Activităţile disponibile

diferă în funcţie de model: de la 1 la 6 μGy·h-1·m2 (0,8 la 5 mCi) pentru

modelul 6711 şi de la 6 la 51 μGy·h-1·m2 (5 la 40 mCi) pentru modelul 6702.

Datorită energiei mici a radiaţiilor gama emise de iodul 125 şi structurii

diferite a celor două tipuri de surse, distribuţiile de doză sunt diferite.

Figura VI.4

Două tipuri de granule de

iod 125, modelele 6702 (A) şi

6711 (B) produse de Amersham

International.

Figura VI.5

Tren de surse şi diferite

moduri de identificare.

106



VI.1.3 TRENURILE DE SURSE

Trenurile de surse constau dintr-un ansamblu de surse elementare,

dispuse în mod regulat de-a lungul unui suport flexibil sau rigid (figura

VI.5). Între aceste surse elementare, fabricantul sau, în unele cazuri, chiar

utilizatorul, poate intercala bile (sfere) neradioactive, în scopul obţinerii

anumitor proprietăţi dozimetrice. Pe port-sursă trebuie întotdeauna gravat

numele furnizorului, natura radioelementului şi numărul de serie al sursei.

Granulele de iridiu sunt de obicei montate într-un tub de nailon şi furnizate cu

o spaţiere standard de 1 cm.

VI.1.4 SURSE MOBILE

Principiul surselor mobile constă în deplasarea unei surse unice de-a

lungul unei traiectorii fixe. Deplasarea este fie continuă, efectuată cu o viteză

dată, fie discontinuă (pas cu pas), sursa staţionând un anumit timp într-o

anumită poziţie. Spre exemplu, parametrii unei astfel de surse mobile pot fi :

viteza de 40 cm/s, pasul de 2,5 sau 5 mm, cu 48 de poziţii posibile pe canal şi

18 canale disponibile.

VI.2 ENERGIA MEDIE EMISĂ LA O DEZINTEGRARE

Schemele de dezintegrare ale radionuclizilor sunt, în general,

complexe. Nucleul părinte poate suferi o serie de tranzacţii succesive, trecând

prin nivele intermediare de energie. Aceste procese sunt însoţite întotdeauna

de emisia unor radiaţii de diferite tipuri: radiaţii beta, radiaţii X, radiaţii gama

şi electroni. Radiaţiile gama sunt emise ca urmare a excesului de energie a

nucleului fiică, care se găseşte de obicei, în urma fiecărei tranzacţii, într-o

stare excitată. Nivele de energie intermediară sunt mai mult sau mai puţinnumeroase (depinde de radionuclid) şi conduc la emisia unui foton gama sau a

107



mai multor fotoni în cascadă. Probabilităţile de emisie sunt diferite. În urma

acestor procese rezultă o anumită distribuţie a fotonilor după energie. În

practică, este utilă cunoaşterea energiei medii γ , X E ponderată prin raportul

probabilităţilor de emisie a fotonilor cu energiile corespunzătoare. Energiilemedii ale fotonilor emişi, energia maximă a radiaţiilor beta emise şi timpii de

înjumătăţire ai radionuclizilor utilizaţi în brachiterapie sunt ilustraţi în

tabelul VI.1.

CARACTERISTICA RADIOELEMENTE192Ir 137Cs 60Co 125I

Timpul de înjumătăţire 74,02 zile 30,18 ani 5,27 ani 59,8 zile

γ , X E (MeV) 0,38 0,662 1,25 0,028Eβ max( MeV) 0,67 1,17 1,49 -

Tabelul VI.1

Mărimile caracteristice ale principalelor radioelemente utilizate în

brachiterapie.

Cu excepţia iodului 125, radiaţiile gama sunt întotdeauna asociate

radioactivităţii beta, caracterizate printr-o energie maximă Eβ max. radiaţiile

beta sunt oprite chiar în sursă (autoabsorbţie) şi în teaca metalică ce o

înconjoară (capsulă). Astfel, sunt suficienţi 0,1 mm de platină pentru a opri

radiaţiile beta ale iridiului 192 şi 0,5 mm pentru radiaţiile beta ale cesiului137.

Iodul 125 se dezintegrează prin captură electronică, proces însoţit de

emisia unei radiaţii gama de 35,5 KeV, a unei radiaţii X de fluorescenţă prin

conversie internă, a unor electroni Auger şi a electronilor de conversie

internă.

108



VI.3 MĂRIMI ŞI UNITĂŢI SPECIFICE SURSELOR RADIOACTIVE

UTILIZATE ÎN BRACHITERAPIE

VI.3.1 ACTIVITATEA

Activitatea unei surse de radiaţii (A) reprezintă, prin definiţie, numărul

de radionuclee din sursă ce se dezintegrează (spontan) în unitatea de timp:

.dt

dN A = ( VI.2 )

Activitatea se măsoară în Sistemul Internaţional de Unităţi (SI) în

becquereli (Bq):1 Bq = 1dezintegrare / secundă. ( VI.3 )

Vechea unitate de măsură a activităţii este curie (Ci) :

1 Ci = 3,7·1010 Bq. ( VI.4 )

Ca urmare a autoabsorbţiei şi a filtrării în capsula ce înconjoară partea

activă a sursei, activitatea aparentă a sursei este mai mică decât activitatea

reală. Deoarece activitatea aparentă este greu de măsurat exact (uneori chiar imposibil), s-au propus şi utilizat de-a lungul timpului alte mărimi fizice care

să caracterizeze sursele de radiaţii utilizate în brachiterapie. Astfel, în anii '70

intensitatea unei surse radioactive era specificată prin intermediul debitului

expunerii într-un anumit punct de referinţă. O dată cu reducerea importanţei

expunerii ca mărime dozimetrică, debitul expunerii a fost înlocuit cu debitul

kermei.

109



VI.3.2 DEBITUL KERMEI DE REFERINŢĂ ÎN AER

După 1985, utilizarea Sistemului Internaţional de Unităţi a devenit

obligatorie în dozimetria radiaţiilor ionizante. În aceste condiţii, pentru

specificarea intensităţii unei surse de radiaţii în brachiterapie, ICRU (1985) şi

AAPM (1986) recomandă utilizarea debitului kermei de referinţă în aer (

R K ).

Prin definiţie, debitul kermei de referinţă în aer, R K , reprezintă

debitul kermei, corectat pentru atenuarea şi împrăştierea fotonilor în

aer, la distanţa de 1 m de sursă. În funcţie de forma sursei, el poate fi global

sau liniar şi se exprimă în μGy·h-1·m2, respectiv, în μGy·h-1·m2·cm-1 la distanţa

de 1 m. se pot utiliza şi submultipli ai acestei unităţi . Astfel,

1 μGy·h-1·m2 = 1 cGy·h-1·cm2. (VI.5)

Utilizarea debitului kermei de referinţă în aer prezintă mai multe

avantaje:

este direct măsurabil,

valorile sale depind numai de caracteristicile geometrice ale

sursei, şi

nu depind de natura radionuclidului din componenţa sursei

(1 μGy·h-1·m2 de cesiu 137 este practic echivalent cu 1

μGy·h-1·m2 de iridiu 192 din punct de vedere al distribuţiei

dozei).

Ţinând cont de dificultăţile de măsurare, introduse de necesitatea

efectuării corecţiilor pentru atenuare şi împrăştiere, nu se recomandă

utilizatorului măsurătorile cu camera de ionizare. În fapt, debitul kermei de

referinţă pentru o anumită sursă se determină numai de către laboratoarele

naţionale de etalonare.

110



VI.3.3 COEFICIENŢI DE CONVERSIE

Vechile mărimi fizice care specificau intensitatea (tăria) unei surse de

radiaţii în brachiterapie erau : masa de substanţă radioactivă echivalentă Ra,

debitul expunerii nominale şi activitatea aparentă a sursei. Pentru trecerea de

la vechile unităţi de măsură la unitatea debitului kermei în aer au fost calculaţi

coeficienţii de conversie (vezi tabelul VI.2). Utilizarea lor în practică este

extrem de uşoară.

INTENSITATEA

SURSEI

Cs13755 Ir 192

77 Co6027 Ra226

86 I 12553

Aapp ( mCi) 2,92 4,28 11,43 7,29 1,27)( 21 mhmR X N ⋅⋅ − 8,76 8,76 8,76 8,76 8,76

1 mg Ra Eq ( 0,5mm Pt ) 7,23 7,23 7,23 7,23 7,23Tabelul VI.2 Coeficienţi de conversie.

VI.4 CALCULUL DISTRIBUŢIEI DOZEI ABSORBITE

Calculul distribuţiei dozei absorbite în interiorul sursei şi în vecinătatea

acesteia permite alegerea geometriei cel mai bine adaptate volumului ţintă şi

determinarea timpului de iradiere necesar atingerii dozei prescrise la nivelul

acestui volum. În acest scop s-au dezvoltat diferite metode (sisteme) de calcul

manual sau computerizat.

VI.4.1 CALCULUL DOZEI ABSORBITE ÎNTR-UN PUNCT

Cunoscând debitul dozei absorbite ( D ) într-un anumit punct, doza

absorbită totală (D) în punctul respectiv, într-un timp dat (t) este :

,t D D ⋅= ( VI.6 )

dacă activitatea sursei este constantă în timpul t. Debitul dozei absorbitedepinde de caracteristicile fizice şi geometrice ale sursei, de distanţa dintre

111



sursă şi punctul de interes, precum şi de mediul care umple spaţiul dintre

sursă şi punctul de interes. În practică, sunt doi factori cu rol preponderent în

determinarea dozei absorbite:

1) debitul kermei de referinţă global sau liniar, ce caracterizează

intensitatea sursei de radiaţii,

2) distanţa dintre fiecare element al sursei şi punctul de interes.

Aceasta înseamnă că, într-o primă aproximaţie, pentru estimări rapide,

se pot neglija efectele filtrării în sursa propriuzisă şi în capsulă, precum şi

atenuarea şi împrăştierea în mediul înconjurător.

Ţinând cont de faptul că apa este principala componentă a organismului

uman, în cele ce urmează vom considera sursa de radiaţii plasată într-un

mediu apos.

VI.4.1.1 SURSA PUNCTIFORMĂ

Considerăm o sursă punctiformă S, izotropă, având debitul kermei de

referinţă în aer R K , situată într-un mediu apos infinit. Debitul dozei în punctul

de interes P, situat la distanţa r de sursă se calculează după relaţia :

,)(

2

apa

aer

en R

r

r K D

=

ρ

µ ϕ ( VI.7)

în care:

R K este debitul kermei de referinţă în aer,

1/r2 este un factor geometric ce descrie dispersia geometrică a

fotonilor emişi în spaţiu de o sursă punctiformă, în toate direcţiile ,

φ(r) reprezintă transmisia efectivă a fotonilor printr-un strat de apă

de grosime r.

ea depinde de radioelementul considerat şi se poate defini prin raportul

Dapă / Daer , unde Daer reprezintă doza absorbită în punctul de interes P

situat într-un volum mic de apă dar suficient pentru a asigura echilibrul

electronic, restul mediului înconjurător fiind constituit din aer, iar Dapă

112



reprezintă doza absorbită în acelaşi punct când întreg mediul

înconjurător este constituit din apă. Valorile sale pot fi măsurate sau

deduse prin calcul (vezi figura VI.6).

apă

aer

en ρ µ reprezintă raportul coeficienţilor masici de absorbţie în aer şi

apă. El permite luarea în consideraţie a faptului că, local ( în punctul

P ), energia transferată particulelor secundare de către fotoni este

absorbită în apă şi nu în aer, aşa cum cere definiţia debitului kermei

de referinţă. Pentru radionuclizii consideraţi în această lucrare, cu

excepţia iodului 125, acest raport este practic constant şi egal cu

1,11. Pentru iod 125, raportul este 1,00.

Figura VI.6

Valorile

transmisiei

efective în apă

pentru

radionuclidele cele

mai utilizate în

brachiterapie.

Aplicaţia 1

Să se calculeze debitul dozei în apă, la distanţa de 2 cm de o sursă punctiformă de cesiu137 dacă debitul kermei de referinţă este egal cu 12 μGy·h-1·m2 .

Conform datelor problemei, R K =12 μGy·h-1·m2, 1/r 2=0,25·104 m2.

Pentru sursa de cesiu 137, la distanţa de 2 cm, φ(r) = 0,989 , iar

apă

aer

en

ρ

µ =1,11.

Înlocuind aceste valori în expresia (VI.7), rezultă:

.29,31029,3 114 −− ⋅=⋅⋅= hcGyhGy D µ

Aplicaţia 2

Cum variază debitul dozei dacă :

113



a. distanţa de la sursa de cesiu 137 la punctul de interes scade de la 10 cm la 1 cm;

b. distanţa de la aceeaşi sursă la punctul de interes scade de la 10 cm la 1 mm.

Rezolvare: Singurii factori care se modifică sunt 1/r2 şi φ(r). Astfel, în primul caz, 1/r2

creşte de 100 de ori, iar φ(r) creşte de 1,18 ori. În cel de-al doilea caz, 1/r2 creşte de 104 ori iar φ(r)

creşte tot de 1,18 ori. Debitele dozei absorbite cresc aşadar de aproximativ 100 de ori în primul cazşi de aproximativ 10 000 de ori în al doilea caz. Se constată că termenul geometric 1/r2 variază

mult mai puternic decât transmisia efectivă φ(r). Pentru majoritatea radioelementelor, la distanţe

uzuale în brachiterapie, transmisia efectivă se poate neglija într-o primă aproximaţie, considerând

φ(r) = 1. Pentru iod 125, această aproximaţie nu este valabilă decât în punctele situate la foarte

mică distanţă de sursă ( vezi figura VI.6 )

VI.4.1.2 SURSA LINIARĂ

O sursă liniară, cu activitatea uniform distribuită de-a lungul zonei

active l, poate fi descompusă într-un ansamblu de n surse rectilinii elementare

cu lungimean

l l =∆ (figura VI.8). Dacă n este suficient de mare, atunci fiecare

segment l ∆ poate fi asimilat cu o sursă punctiformă, plasată în centrul său,

având debitul kermei de referinţă în aer,

,l

l K R

∆⋅ ( VI.8 )

în care R K reprezintă debitul total al kermei de referinţă. În aceste condiţii,

debitul dozei absorbite în punctul P se poate scrie ca :

∑=

⋅

⋅∆⋅=

n

ii

i

apă

aer

en R

r

r l

l

K D

12

,)(ϕ

ρ

µ ( VI.9 )

în care r i sunt distanţele dintre segmentele elementare şi punctul P.

Relaţia (VI.9) este cu atât mai exactă cu cât n este mai mare şi punctul

P mai îndepărtat de sursă.

Dacă ∞→n , atunci l ∆ devine infinitezimal )( dl l →∆ , iar suma se

înlocuieşte cu integrală:

∫ ⋅

=

b

a

r

r

apă

aer

en R dl r

r l

K D 2 )(ϕ ρ µ

, ( VI.10 )

114



în care în limitele de integrare reprezintă distanţele de la cele două capete ale

sursei liniare la punctul P.

Figura VI.7:

Descompunerea unei

surse radioactive liniare de

lungime l în n segmente de

lungime l ∆ . Fiecare segment

poate fi considerat o sursă punctiformă situat la distanţa r i de punctul de

interes.

Datorită coeficientului de transmisie φ(r), care nu este constant calculul

exact al integralei din expresia (VI.10) nu se poate efectua decât cu ajutorul

calculatorului. Pentru o rezolvare analitică a acestei integrale, vom face

următoarea aproximaţie :

.)()( 0 const r r =≅ ϕ ϕ , ( VI.11 )

unde r 0 reprezintă distanţa din centrul sursei până în punctul P. În aceste

condiţii debitul kermei devine :

∫ ⋅

=

b

a

r

r

apă

aer

en R dl r

r l

K D .

1)(

20ϕ ρ

µ ( VI.12 )

Se poate considera că, pentru o sursă liniară, integrala ∫ b

a

r

r

dl r 21

are o

soluţie analitică exactă. În cele ce urmează vom considera două situaţii:

1. P este situat pe axa transversală a sursei, la o distanţă r0 de centrul său

( r0 > l/2 ). În aceste condiţii,

4

112

20

2 l r

dl r

b

a

r

r −=∫ ( VI.13 )

iar

115



.

4

1)(

22

0

0l

r

r l

K D

apă

aer

en R

−⋅⋅

= ϕ

ρ

µ

( VI.14 )

În deducerea expresiei (VI.14) nu s-a ţinut cont de atenuarea fotonilor

în sursă (autoabsorbţiei). Debitul real al dozei absorbite este puţin mai micdecât cel obţinut cu expresia amintită.

2. P se găseşte la o distanţă h de axul sursei (figura VI.8). În aceste

condiţii: ,1

2 hdl

r

b

a

r

r

α =∫ ( VI.15 )

în care α reprezintă unghiul (rad) sub care se vede sursa din punctul P.

Debitul dozei devine:

.)( 0h

r l

K D

apă

aer

en R α ϕ

ρ

µ ⋅⋅

=

( VI.16 )

Figura VI.8

Calculul dozei livrate într-un punct

P de către o sursă radioactivă

liniară.

Aplicaţia 3

Să se calculeze debitul dozei absorbite într-un punct situat pe axa transversală a unei surse

liniare de iridiu 192, la distanţa de 3 cm. Sursa radioactivă are lungimea de 6 cm şi debitul kermeide referinţă liniar egal cu 8μGy·h-1·m2·cm-1.

Rezolvare: Conform datelor problemei, debitul kermei de referinţă liniar este :

,108 1212 −− ⋅⋅⋅⋅= cmmhGyl

K R µ

unghiul sub care se vede sursa din punctul de interes este : ,57,12

radiani==π

α

iar distanţa h până la sursă este : h=3·10-2m .

116



Utilizând aproximaţia : 017,1)()( 0 =≅ r r ϕ ϕ ( vezi figura VI.6 ), obţinem conform

expresiei ( VI.16 ), 114 73,41073,4 −− ⋅=⋅⋅= hcGyhGy D µ .

VI.4.1.3 SURSA CURBILINIE

Anumite surse flexibile (firele de iridiu, de exemplu), pot fi înlocuite

pentru a lua diferite forme (surse curbilinii). Nu există o metodă matematică

simplă şi generală pentru a calcula doza absorbită într-un punct dat. cea mai

comodă metodă este de a descompune sursa curbilinie, cu debitul total al

kermei de referinţă R K şi lungimea l, într-o succesiune de surse liniare.

Pentru fiecare astfel de sursă elementară liniară, de lungime Δl, se poate

calcula contribuţia la debitul total al dozei absorbite, aplicând formalismul

descris în paragraful precedent. Nu este obligatoriu ca toate segmentele liniare

să aibă aceeaşi lungime Δl. Se recomandă ca, în regiunile în care curbura este

mai mare, numărul segmentelor liniare să fie mai mare.

VI.4.1.4 TRENUL DE SURSE

O altă metodă de a obţine surse liniare sau curbilinii este de a utiliza

trenurile de surse. Doza absorbită într-un punct P, datorită acestei surse, este

obţinută prin însumarea contribuţiilor tuturor surselor elementare, considerate

punctiforme. Cu toate acestea, uneori este mai comod să asimilăm trenul de

surse cu o sursă continuă. Sursele punctiforme „se transformă” în surse

rectilinii respectând următoarea regulă: „dacă E reprezintă distanţa dintre

centrele a două surse elementare alăturate, atunci lungimea echivalentă a

sursei continue echivalente este nE, în care n este numărul de granule conţinut

în trenul de surse”. Distribuţia dozei absorbite este, în aceste condiţii, aceeaşi

în ambele cazuri, dar numai în punctele situate la distanţe mai mari de E/2.

117



Figura VI.9

Un tren de n surse radioactive

punctiforme, egal distanţate între

ele, poate fi asimilat cu o sursă

continuă de lungime l = nE.

Aplicaţia 4

Calculaţi lungimea sursei continue echivalente a 5 surse punctiforme situate la 0,8 cm

distanţă una de alta.

Rezolvare : Distanţa dintre prima şi ultima sursă este de 3,2 cm , astfel încât lungimea

sursei liniare echivalente este 5 x 0,8 cm = 4 cm, mai mare decât distanţa dintre extreme ( cu 4 mm

în plus la fiecare capăt ).

VI.4.1.5 SURSE MOBILE

O altă posibilitate de a simula o sursă continuă sau discontinuă constă

în a deplasa o sursă unică cuasi–punctiformă, având debitul kermei de

referinţă R K , de-a lungul unei traiectorii fixe. Deplasarea se efectuează fie

continuu, fie discontinuu, pas cu pas. În acest din urmă caz, sursa stă un timp

t j în fiecare poziţie fixă s j. Dacă deplasarea se efectuează continuu, pentru

calculul debitului dozei absorbite în punctul de interes P, totul se petrece ca şi

cum am avea o sursă continuă de lungime egală cu distanţa parcursă de sursă,

debitul total al kermei de referinţă fiind R K . În aceste condiţii, doza absorbită

se calculează simplu ca produsul dintre debitul dozei absorbite şi timpul de

deplasare (dacă se neglijează scăderea activităţii sursei în timpul deplasării).

Pentru o deplasare discontinuă a sursei, dacă atât distanţele dintre două poziţii

fixe consecutive cât şi timpi de staţionare sunt cu toţii egali, atunci totul se

reduce la problema unui tren de n surse, debitul total al kermei de referinţă

fiind R K n ⋅ în timpul nt j; dacă nu, atunci trebuie considerată separat fiecare

118



poziţie s j şi calculată doza absorbită în P pentru timpul t j corespunzător.

Rezultatele se sumează pentru a obţine doza absorbită totală.

Aplicaţia 5

O sursă cuasi - punctiformă de cesiu 137, având debitul kermei de referinţă egal cu 2·104

21 mhGy ⋅⋅ − µ ocupă succesiv 5 poziţii consecutive aliniate, situate la 8 mm una de alta. Sursa

punctiformă stă câte 1 minut în fiecare poziţie. Care este doza absorbită într-un punct situat la

distanţa de 2 cm de poziţia centrală, pe o direcţie perpendiculară pe direcţia de deplasare.

Soluţia I: Sursa mobilă este echivalentă, din punct de vedere al dozei livrate, cu o sursă

liniară de 4 cm lungime. Pentru o astfel de sursă, debitul kermei de referinţă este egal cu

5 x 2·104 21 mhGy ⋅⋅ − µ = 105 21 mhGy ⋅⋅ − µ . În aceste condiţii,

R K = 105 21 mhGy ⋅⋅ − µ , l = 4 cm

radiani57,12

==π

α , h = r 0 = 2 cm

11,1,989,0)()( 0 =

=≅

apa

aer

enr r ρ

µ ϕ ϕ cGycGy x x x x D 35911,1989,0

2

57,1

4

10

60

1 5

== .

Soluţia II: Se calculează doza livrată în punctul de interes de fiecare sursă punctiformă. Distanţele

sursă – punct de interes sunt:

r 1 = r 5 = 2,56 cm; r 2 = r 4 = 2,15 cm ; r 3 = 2 cm.

Se presupune că:

φ ( r 1 ) = φ (r 2) = φ ( r 3 ) = φ ( r 4 ) = φ ( r 5 ) = 0,989.

În aceste condiţii,

,6,5511,1989,056,2

1102

60

12

451 cGycGy x x x x D D =

⋅==

,7911,1989,015,2

1

10260

12

4

42 cGycGy x x x x D D =

⋅==

,5,9111,1989,000,2

1102

60

12

43 cGycGy x x x x D =

⋅=

doza absorbită totală fiind :

.7,36054321 cGy D D D D D D =++++=

119



VI.4.2 CORECŢIILE PENTRU AUTOABSORBŢIE ŞI FILTRARE

În paragrafele anterioare sursele au fost considerate punctiforme sau

având diametre neglijabile. În realitate ele nu sunt aşa, iar o parte din

radiaţiile emise de către un volum elementar al sursei pot fi absorbite într-un

volum elementar vecin (autoabsorbţie) sau în capsula exterioară (filtrare).

Aceasta conduce la atenuarea fluenţei fotonilor emişi şi la modificarea

spectrului lor energetic. Modificările astfel introduse nu sunt foarte mari, dar

trebuie ţinut cont de ele într-un calcul exact al distribuţiilor de doză.

Atenuarea depinde de energia radiaţiilor emise, de caracteristicile geometrice

ale sursei şi de poziţia punctului de interes P faţă de sursă.

Pentru un punct P situat la mare distanţă, situat pe axa perpendiculară

ce trece prin centrul sursei, corecţia este deja făcută în momentul determinării

debitului kermei de referinţă în aer. Aceste corecţii trebuie însă efectuate

pentru puncte situate în afara axului transversal. Pentru a ajunge în aceste

puncte, fotonii traversează prin stratul de material activ + capsulă distanţe

care se măresc pe măsură ce punctul P se găseşte mai departe de axa

traversală şi mai aproape de unul din capetele sursei (figuraVI.10).

Dacă aceste corecţii nu se efectuează, debitul calculat al dozei este

totdeauna mai mare cu câteva procente, erorile fiind cu atât mai mari cu cât

lungimea sursei este mai mare. Astfel, pentru un fir de iridiu, în lipsa

corecţiilor pentru autoabsorbţie şi filtrare, erorile sunt de 2 % până la 5 %,

funcţie de lungimea firului. Erorile cele mai mari apar desigur la extremităţile

sursei, însă, din fericire, aceste sunt regiuni care au o importanţă clinică mai

mică.

FIGURA VI.10

Autoabsorbţia şi filtrarea;

atenuarea globală a radiaţiei

devine mai importantă când punctul de interes se apropie de axa sursei (adică de extremităţi).

120



VI.4.3 CORECŢII PENTRU MEDIUL ÎNCONJURĂTOR

Până acum, calculul dozei absorbite s-a efectuat în ipoteza că sursa

radioactivă se găseşte în apă. În realitate însă, sursa introdusă în corp se

găseşte înconjurată de ţesuturi cu o compoziţie variabilă. Calculul exact al

distribuţiei dozei absorbite trebuie să ţină cont de acest fapt. Corecţiile se

realizează asupra coeficientului de transmisie efectivă φ (r) şi a raportului

coeficienţilor masici de absorbţie ,apa

aer

en

ρ

µ prin introducerea unor factori de

corecţie care să descrie ne-echivalenţa cu apa. Aceste corecţii sunt cu atât maiimportante cu cât compoziţia ţesuturilor diferă mai mult de cea a apei iar

energia fotonilor emişi este mai mică. Pentru sursele de radiaţii utilizate în

brachiterapie, cu excepţia iodului 125, numai ţesutul osos şi cel pulmonar pot

modifica semnificativ distribuţia dozei absorbite. Factorii de corecţie nu

reprezintă altceva decât raporturile dintre coeficienţii masici de absorbţie ai

ţesuturile considerate şi coeficientul masic de absorbţie al apei. Cu excepţiaiodului, aceste raporturi sunt 0,99 pentru muşchi, 1 pentru ţesutul gras şi 0,95

pentru os. Pentru iod 125 corecţiile sunt de zece ori mai mari, în acest caz

necesitatea determinării lor cât mai exact fiind evidentă.

VI.4.4 METODE DE CALCUL A DISTRIBUŢIEI DOZEI ABSORBITE

Pentru calculul distribuţiilor de doză la nivelul ţesuturilor iradiate, mult

timp s-au utilizat metode manuale de calcul, dezvoltându-se diferite sisteme

de calcul. În ultimul deceniu, odată cu explozia informatică, au început să se

utilizeze, pe scară largă, programe de calcul pe computer a distribuţiilor de

doză, în vederea optimizării actului terapeutic (a uniformizării distribuţiei

dozei absorbite la nivelul volumului ţintă şi a micşorării gradului de iradiere

a ţesuturilor învecinate).

121



Metodele clasice (manuale) de planificare a actului terapeutic rămân în

continuare utile în verificarea planurilor elaborate pe computer. Pe de altă

parte, în multe situaţii, elaborarea unui plan de tratament începe mai întâi prin

calculul manual al distribuţiei de doză, calculatorul fiind utilizat apoi pentru

optimizare, prin modificarea poziţionării surselor radioactive.

VI.4.4.1 SISTEMELE MANCHESTER ŞI QUIMBY

În sistemul Manchester pentru implanturile interstiţiale, sursele

radioactive periferice definesc regiunea ţintă iar scopul metodei constă în

optimizarea uniformităţii dozei absorbite în volumul ţintă. Pentru implanturile

planare şi volumice, planificarea poziţionării surselor se bazează pe tabele ce

conţin valorile calculate ale intensităţii cumulate a sursei adecvate a unei arii

sau a unui volum dat. pentru a obţine intensitatea totală a sursei, valoarea din

tabel este înmulţită cu debitul dorit al dozei. Doza absorbită dedusă pe baza

tabelului este denumită doză stabilită şi este cu 10% mai mare decât doza

minimă absorbită în regiunea tratată, care este, în cazul implanturilor planare,

un plan situat la 0,5 cm distanţă de planul sursei iar în cazul implanturilor

volumice un volum închis de sursele periferice. Aceste tabele sunt valabile

numai dacă, atunci când se realizează implanturile, sunt urmate anumite reguli

de distribuţie a surselor de radiaţii. Aceste reguli specifică fracţiunea din

intensitatea totală a sursei care urmează a fi plasată la periferie, fracţiunea

rămasă fiind distribuită uniform în interior. Spre exemplu, pentru implanturile

planare rectangulare, fracţiunea periferică este 2/3 dacă aria ce urmează a fi

tratată este mai mică decât 25 cm2, ½ dacă această arie este cuprinsă între

25 cm2 şi 100 cm2 şi 1/3 dacă aria este mai mare decât 100 cm2. Pentru

implanturile volumice (de orice formă), fracţiunea periferică este ¾.

Tabelele Manchester au fost calculate pentru sursele de radiu,

presupunând numai o atenuare a dozei proporţională cu inversul pătratuluidistanţei. Influenţele atenuării în ţesut precum şi împrăştierea radiaţiilor în

122



ţesut au fost neglijate. Pentru fotonii de energie mare, aceasta este o

aproximaţie bună la distanţe de până la 5 cm de sursă, unde efectele de

absorbţie în ţesut sunt anulate de cele de împrăştiere. Astfel, tabelele

Manchester pot fi utilizate şi pentru alte surse ce emit fotoni cu energii mari

(192Ir, spre exemplu). Nu se recomandă folosirea lor pentru surse care emit

fotoni cu energii mici (cum ar fi 125I şi 103Pd), la care doza absorbită scade

considerabil mai rapid decât indică „ legea 1/r 2 ”.

Sistemul Quimby pentru implanturi interstiţiale utilizează surse cu

intensitate uniformă, egal distanţate între ele, distribuite într-un plan sau într-

un volum de tratament. În modelul planar, doza stabilită, dedusă din tabele,

reprezintă doza absorbită maximă în planul surselor. În implanturile

volumice, doza stabilită este doza absorbită minimă în volumul ţintă. Deşi

sistemul Quimby diferă de sistemul Manchester şi nu este considerat un

sistem de calcul fundamental în brachiterapie, regula de plasare uniformă a

surselor de radiaţii este larg utilizată în implanturile planare dar şi în cele

volumice. S-a demonstrat că, în cazul implanturilor volumice, distribuţia

uniformă a intensităţii sursei conduce la valori ale intensităţii cumulate pe

unitatea de doză foarte apropiate de cele obţinute cu sistemul Manchester, cu

atât mai apropiate cu cât volumul ţintă este mai mare.

FiguraVI.11

Reprezentarea procentelor pentru fiecare structură anatomică la nivelul

căreia se realizeazătratament prin brachiterapie.

Metode Moderne de Radioterapie

Documents

Transcript of Metode Moderne de Radioterapie