Metab

FIZIOPATOLOGIA

METABOLISMULUI PROTEINELOR

GENERALITI PRIVIND STRUCTURA PROTEINELORProteinele ssunt constituite din unul sau mai multe lanuri polipeptidice, fiecare fiind constituit din mai muli aminoacizi, legai covalent prin legturi peptidice. Greutatea molecular a proteinelor variaz ntre 500 i mai multe milioane daltoni. Indiferent de funcia sau specia de origine, toate proteinele sunt alctuite din 20 aminoacizi, aranjai n variate secvene specifice.

Spre deosebire de glucide i lipide, proteinele preluate sub form de aminoacizi din lumenul intestinal, sunt transportate i utilizate la nivelul tuturor esuturilor n scop predominant plastic. n afara rolului plastic, cei 20 de aminoacizi pot constitui o surs important de cetoacizi, ca urmare a dezaminrii lor oxidative sau a altor interconversiuni metabolice.

O mare parte dintre aminoacizi pot fi sintetizai n organism, suplinind astfel deficitul aportului alimentar. Aceti aminoacizi se numesc neeseniali (glicin, alanin, serin, cistein, prolin, acid glutamic, acid aspartic, asparagin i glutamin).

Un numr de 10 aminoacizi nu poate fi ns sintetizat la nivelul organismului, singura surs fiind cea alimentar. Acetia sunt considerai aminoacizi eseniali: triptofan, histidin, treonin, lizin, metionin, arginin, valin, fenilalanin, leucin i izoleucin.

n funcie de compoziia lor, proteinele se clasific n dou mari clase: proteine simple i conjugate:

( Proteinele simple sunt cele alctuite numai din lanuri de aminoacizi, din a cror hidroliz rezult aminoacizi, fr alte grupri organice sau anorganice.

( Proteinele conjugate sunt acele proteine care, n urma hidrolizei, elibereaz att aminoacizi ct i grupri organice sau anorganice, denumite grupri prostetice.

Proteinele conjugate se clasific n funcie de grupul prostetic:

( nucleoproteine,

( fosfoproteine,

( metaloproteine,

( glicoproteine i

( lipoproteine.

n stare natural, molecula proteinelor are o form tridimensional denumit conformaie, n funcie de care se disting proteine fibrilare i proteine globulare.

( Proteinele fibrilare constau din lanuri polipeptidice dispuse n paralel, de-a lungul unui singur ax. Alctuiesc elementele structurale de baz ale esuturilor de susinere ale organismului: colagenul, elastina, cheratina.

( Proteinele globulare sunt alctuite din lanuri polipeptidice mpachetate strns n forme moleculare sferice sau globulare. Funcional, sunt: enzime, hormoni, proteine imunoefectoare, proteine de transport, proteine contractile, proteine de faz acut etc.

Cea mai mare parte a proteinelor plasmatice se sintetizeaz n ficat iar imunoglobulinele n celulele imunocompetente (plasmocite). O parte a lipoproteinelor este sintetizat la nivelul mucoasei intestinale; macrofagele contribuie la producerea unor proteine plasmatice (componente ale complementului, inhibitori proteolitici) iar endoteliile vasculare produc activatori ai fibrinolizei, factor von Willebrand, fibronectina.

Hormonii particip la reglarea metabolismului protidic prin efecte anabolizante sau catabolizante.

Hormonii cu efect anabolizant: somatotropul, insulina, estrogenii i androgenii, stimuleaz sinteza proteic din precursori aminai.

Hormonii cu efect catabolizant: tiroidieni, glucocorticoizi, glucagonul, duc la un bilan azotat negativ printr-un catabolism exagerat, cu slbire excesiv i topirea masei musculare, reducerea capacitii de aprare imunitar.

PRINCIPALELE FUNCII

ALE PROTEINELOR PLASMATICE

Proteinele plasmatice ndeplinesc importante funcii n organism, funcii, care pot fi sintetizate astfel:

( Funcia plastic are o importan primordial, mai ales n copilrie, cnd procesele de sintez sunt de o mult mai mare intensitate dect la maturitate. Anabolismul, predominant n perioada de cretere, utilizeaz ca prim substrat proteinele.

( Meninerea presiunii coloidosmotice a plasmei, contribuie la schimburile efectuate de lichidul extracelular (albumina asigur 80% din presiunea coloidosmotic plasmatic). Astfel, 1 g de albumin poate reine 18 ml de ap, fapt ce explic efectul spectaculos al perfuziilor cu soluii concentate de albumin, n terapia sindroamelor nefrotice grave i a insuficienelor hepatice.

( Rol n aprarea antimicrobian specific prin medierea rspunsului imunologic. Funcia de aprare este asigurat de fraciunea gama a globulinelor.

( Rol de transport al vitaminelor, hormonilor, ionilor, lipidelor, medicamentelor (sulfamide, penicilin, glicozizi digitalici) i a unor metabolii. Funcia de transport se bazeaz pe proprietatea macromoleculelor de a vehicula prin snge o serie de substane insolubile.

( Rol n coagulare i fibrinoliz (toi cei XIII factori plasmatici i 9 factori plachetari sunt proteine, precum i antitrombinele ori plasminogenul);

( Contribuie la sistemele tampon ale sngelui avnd rol n meninerea pH-ului sanguin (proteinele au caracter amfoter);

( Meninerea constant a tensiunii arteriale se realizeaz prin intervenia proteinelor plasmatice cu proprieti hidrofile i prin faptul c angiotensinogenul este o protein circulant.

( ntre proteinele plasmatice sunt incluse enzimele i antienzimele. Unele enzime apar tranzitor n circulaie i n cantitate mic (amilaza pancreatic, pepsinogenul), altele sunt n cantitate mare dar n stare inactiv: angiotensinogen, plasminogen, protrombin.

( Asigur fondul comun de proteine care pot fi utilizate drept rezerv de proteine (n procesele de cretere i reparare a esuturilor).

ELECTROFOREZA PROTEINELOR

La electroforeza serului se obin 5 benzi majore.

Curba caracteristic a picurilor serului normal, dup banda electroforezei pe hrtie.

( Prima band (fraciune) este albumina, care reprezint 60% din totalul proteinelor (3,5-5,0 g/dl).

( Fraciunea 1-globulinic conine mai muli constitueni: eritropoetina, 1-antitripsina, 1-lipoproteina, 1-acid glico-proteina etc; (0,2-0,4 g/dL);

( Fraciunea 2-globulinic cuprinde: haptoglobina, cerulo-plasmina, 2 macroglobulina. Din acest grup mai fac parte kininogenul (substratul eliberator de bradikinin i kalidina) i angiotensinogenul; (0,5-0,9 g/dL);

(-globulinele, cuprind: transferina (2/3 din totalul fraciunii), -lipoproteinele, plasminogenul, complementul, hemopexina; (0.6-1,2 g/dL) ;

( Gamaglobulinele constituie cea de-a cincea band, fiind alctuit din imunoglobulinele IgG, IgA, IgM, IgD i IgE. (0,8-15 g/dL).

Modificarea raportului dintre diferitele fraciuni proteice separate prin electroforeza poart numele de disproteinemie.

FIZIOPATOLOGIA TULBURARILOR PROTEINELOR PLASMATICE

Aceste tulburri se traduc prin: hiperproteinemii, hipoproteinemii, disproteinemii i paraproteinemii.

Hiperproteinemiile

Reprezint creterea valorilor proteinelor plasmatice peste valoarea de 9 g/dL. Acestea pot fi reale, ca urmare a unui catabolism accentuat sau sintezei de proteine monoclonale, ori sunt aparente (false), ca urmare a hemoconcentraiei (n deshidratare). Hiperproteinemiile adevrate sunt rare.

Hipoproteinemiile

Sunt definite prin scderea concentraiei proteinelor plasmatice sub valoarea de 6 g/dL. Hipoproteinemiile caracterizeaz sindroamele biologice care au la baz scderea proteinelor totale cu pstrarea raportului dintre diversele fracii. Ele apar ca urmare a unor deficite de aport, absorbie, sintez, prin pierderi excesive (renale, arsuri, hemoragii) sau a unor insuficiene hormonale (hipofizare, corticosuprarenale). Abaterile de la starea de euproteinemie pot fi determinate prin unul din urmtoarele mecanisme sau prin asocierea simultan a mai multor mecanisme.

Hipoproteinemia prin deficit de aport sau de absobie apare ca o consecin a inaniiei, sau prin regimuri alimentare srace n proteine, mai ales de origine animal (ce conin aminoacizi eseniali). Echilibrul dinamic stabilit ntre proteinele plasmatice i cele tisulare, dirijat enzimatic la nivelul membranei celulare, este meninut prin consumul a 30 g proteine tisulare pentru 1 g de proteine plasmatice pierdute.

( Aportul necesar pentru un adult este de 1g proteine/kg corp/zi din care cel puin jumtate s fie de origine animal.

( Carena prelungit de proteine duce la deteriorarea tuturor funciilor organismului. Apar manifestri multiple (sindrom pluricarenial) i polimorfe cu cteva exprimri pregnante:

,,edem de foame datorat hipoalbuminemiei i scderii consecutive a presiunii coloidosmotice,

scderea troficitii tegumentelor i fanerelor,

ncetinirea vindecrii plgilor datorit ncetinirii formrii esutului de granulaie,

scderea rezistenei la infecii,

anemie hipocrom prin deficit de proteine i Fe,

osteoporoz i

ncetinirea formrii calusului datorit deficitului n sinteza matricei proteice a oaselor.

( Hipoproteinemia prin deficit de aport este rareori pur, cel mai frecvent ea este asociat i cu alte carene: vitaminice, minerale etc.

Hipoproteinemii prin deficit n sintez, dei de foarte multe ori neglijate, prezint o deosebit importan pentru clinician. Sediul principal al proceselor de sintez a proteinelor se afl la nivelul ficatului.

Sinteze defectuoase proteice pot fi realizate n:

hepatopatii acute sau cronice,

afeciuni diencefalice,

comoii cerebrale, encefalite,

afeciuni ale hipofizei, n special prin dereglri ale hormonilor somatotrop i corticotrop.

Hipoproteinemii prin pierderi excesive pot fi ntlnite ca urmare a pierderilor mari de proteine din cursul:

dispepsiilor cronice,

toxicozelor recidivante,

enteritelor i enterocolitelor repetate sau cronice.

hemoragiile cronice i repetate,

plasmoragiile de diverse etiologii,

revrsatele pleurale sau peritoneale,

supuraiile, arsurile, nefrozele etc., sunt nsoite frecvent de hipoproteinemii,

boli cronice consumative (t.b.c., lues),

boli endocrine (hipertiroidism, boala Cushing) etc.

n carene proteice organismul face apel, iniial, la rezervele glucidice din ficat, pe care le va mobiliza declannd un adevrat ,,stres metabolic. Sunt apoi mobilizate grsimile neutre din rezervoare, care, dup transformarea lor n corpi cetonici, vor fi oxidate la nivelul esuturilor. Dup epuizarea rezervelor glucido-lipidice, rmn proteinele tisulare ca surs de energie disponibil i n aceste condiii sunt utilizate la nceput proteinele tisulare din ficat, muchi i rinichi.

n denutriia proteo-caloric apar importante modificri fiziopatologice care pot afecta teoretic toate organele i esuturile. Dintre acestea, cele mai comune sunt slbirea n greutate, scderea esutului adipos i a masei musculare. Scderea masei corporale cu 5-10 % este, de obicei, bine tolerat. Pierderea a 35-40 % din greutate duce la deces.

Dezechilibrele proteice au consecine dintre cele mai grave asupra organismelor. La copiii cu carene proteice se constat ntrzieri n cretere, scderea capacitii de aprare, atrofie i dezorganizare a glandelor acinoase pancreatice, diminu acizii nucleici etc. Toate aceste fenomene sunt cu att mai marcate, cu ct bilanul energetic este mai negativ i s-a instalat mai brusc.

Este posibil apariia ,,edemelor de foame, edeme moi, albe, pufoase, deplasabile cu poziia, se accentueaz la efort intens, dispar la repaus, localizate pe faa dorsal a labei piciorulul, n regiunea sacrat, regiunea palpebral. Caracteristica edemulul de denutriie este instalarea lui dup o scdere n greutate sau efort fizic intens. Este singurul edem poliuric;

Sistemul osos prezint leziuni importante, subiectiv dureri osoase, obiectiv prezena unei osteoporoze sau/i osteomalacie, care pot duce la fracturi diafizare;

Tulburrile psihice: indiferen, apatie, refuzul alimentar la cei aflai n lagre, dei erau contieni c mor de foame;

Tulburrile genitale : amenoree la femeie, la brbai impoten sexual, hipotrofia organelor genitale pn la dispariia caracterelor sexuale secundare.

La copii, n trile subdezvoltate, Williams a descris dou forme clinice de denutriie primar:

Kwashiorkor denutriie proteic i mai puin caloric, cu apariia leziunilor tegumentare, edeme masive, ascit i atrofii musculare. Temperatura, tensiunea arteriala i pulsul sunt sczute. Exist, de obicei hepatomegalie.

Marasm denutriie mixt predominant caloric, n care tabloul clinic este dominat de cretere ntrziat i atrofii musculare. n contrast cu Kwashiorkorul, nu ntlnim edeme, ascit sau leziuni tegumentare. esutul celular subcutanat este, de obicei absent, dar apetitul poate fi normal sau crescut.

Tipuri de disproteinemii

Albumina este proteina seric cu cea mai mare concentraie. Este sintetizat la nivelul hepatocitelor n cantitate de 20 g/zi. Albumina este prezent n toate lichidele biologice i n spaiul intercelular. Intreaga cantitate de albumin din organism este de aproximativ 300 g.

Albumina este cea mai important protein de transport din plasm. Astfel, transport acizi grai, hormoni, ioni ai metalelor grele, medicamente (sulfamide, digitalice etc.), bilirubin i ali produi de degradare din circulaie. Un rol important l are ca protein de rezerv, bogat n aminoacizi eseniali; este utilizabil in condiiile unor procese regenerative ale organismului. Timpul de njumtire n plasm este de 17-23 zile.

Hiperalbuminemia nu are semnificaie deosebit din punct de vedere practic, aprnd doar n marile sindroame de deshidratare sau asociat unor fenomene de regenerare hepatica.

Hipoalbuminemia are multiple semnificaii, putnd fi asociat unor variate procese patologice:

( deficit n sinteza hepatic (apare relativ trziu datorit marii rezerve a capacitii hepatice de sintez proteic);

( malnutriia, cu scderea marcat a aportulul n aminoacizi eseniali, reprezint o alt cauz a hipoalbuminemiei de sintez;

( pierderea albuminei la nivel renal (sindromul nefrotic) sau gastrointestinal (gastroenteropatii exudative), cu depirea capacitii de sintez hepatic,

( consumul de albumin din infecii cronice exudative, traumatisme majore, arsuri i unele afeciuni dermatologice.

Privitor la valoarea diagnostic a concentraiei serice a albuminei, valori sub 3 g/dL sunt sugestive pentru un proces patologic.

Analbuminemia este o boal genetic transmis autosomal recesiv. Const n absena albuminei la electroforez. Clinic este rar simptomatic: edeme sau steatoree i constant hipotensiune.

Examenele de laborator evideniaz: VSH accelerat i teste de disproteinemie pozitive, n condiiile unor probe funcionale hepatice normale.

Nivelul altor proteine serice sintetizate hepatic este mult crescut, ca expresie a unei hipersinteze compensatorii, fenomen confirmat de faptul c perfuzarea cu soluie de albumin uman (la marii denutrii, ari, sindrom nefrotic) are ca efect normalizarea vitezei de sintez a celorlalte proteine serice. n aceast situaie, timpul de njumtire al albuminei este mult prelungit, ajungnd la 55 zile.

Modificarea concentraiilor diverselor proteine plasmatice (disproteinemie), se ntlnete n extrem de numeroase stri patologice. Interpretarea datelor de laborator privind comportarea proteinelor plasmatice este mult uurat prin separarea electroforetic a proteinelor plasmatice n cinci fraciuni.

Disproteinemia reactiv din inflamaia acut se caracterizeaz prin creterea 2 i mai rar 1 globulinelor. Analiza difereniat prin metode imunologice relev n aceast reacie de faz acut:

creterea -1 antitripsinei, -1 glicoproteinei acide, a haptoglobinei, ceruloplasminei i proteinei C-reactive;

scderea albuminei, transferinei, pseudocolinestera-zei, precum i1 i lipoproteinelor.

Se constat totodat o cretere a fibrinogenului i o accelerare corespunzatoare a VSH-ului.

Modificri similare se ntlnesc nu numai n infecii acute, dar i postoperator, n procese tumorale sau dup infarctul miocardic acut i reflect rspunsul organismului la distruciile tisulare. Detectarea acestor modificri umorale contribuie la diagnosticul diferenial al unor afeciuni:

Astfel, n meningitele purulente, globulinele 1 i 2 cresc foarte mult, n timp ce n meningitele virale, aceste modificri sunt diminuate.

Globulinele a cresc de asemenea n pneumopatiile de origine bacterian, fiind nemodificate n pneumopatiile virale. Este de notat faptul ca n bronhopneumopatii grave, globulinele 2 i fibrinogenul cresc, dar VSH-ul este adesea nemodificat. Aceast discrepan poate fi explicat prin existena unei insuficiene respiratorii cu acidoz consecutiv, fenomen ce duce la mrirea de volum a hematiilor i scade astfel viteza lor de sedimentare.

Disproteinemia reactiv din inflamaia cronic este caracterizat prin creterea reactiv a gamaglobulinelor, consecutiv proliferrii reactive a plasmocitelor. Agentul declanator al acestei creteri reactive este, de regul, o infecie cu evoluie subacut sau cronic.

Creteri deosebit de intense ale gamaglobulinelor sunt ntlnite n endocardita bacterian subacut, colagenoze, boli hepatice cronice, tuberculoz, sarcoidoz. De regul, creterea gamaglobulinelor nu depete n aceste disproteinemii reactive valorile de 35-38%, iar n cazurile cnd se ajunge la 40% se poate bnui coexistena unor leziuni hepatice. Este important s se fac distincia ntre disproteinemia reactiv, n care creterea gamaglobulinelor intereseaz mai mult sau mai puin toate sub-fraciunile (IgG, IgA, IgM) i realizeaz un aspect difuz, cu baza larg a fraciunii gama la electroforez i, pe de alt parte, creterea n pisc (vrf) a unei anumite subfraciuni gama, aa cum se ntlnete n gamopatiile monoclonale.

Creterea gamaglobulinelor se nsoete de o pozitivare a testelor de labilitate coloidal a serului. De menionat c fibrinogenul i 2-globulinele cresc mai ales n cursul puseelor evolutive ale procesului cronic. Merit subliniat observaia c n endocardita bacterian subacut se constat o cretere a gamaglobulinelor, pe cnd n endocardita reumatic recidivant predomin creterea 2- globulinelor.

Disproteinemia din pierderile de proteine pe cale renal, ntlnit n sindromul nefrotic, se caracterizeaz prin scderea proteinelor totale, scderea extrem de accentuat a albuminei i creterea globulinelor 2 i . n formele severe, scade i concentraia gamaglobulinelor.

Electroforeza n sindromul nefrotic (punctat: ser normal).

Fibrinogenul plasmatic este, de regul, crescut, constatndu-se totodat o cretere marcat a colesterolului i lipidelor serice.

Toate aceste modificri pot fi n mare msur explicate prin creterea permeabilitii filtrului glomerular fat de proteine. De fapt, scderea intereseaz n primul rnd proteinele cu greutate molecular mic, cum ar fi albumina, 1-antitripsina i transferina, n timp ce proteinele cu greutate molecular mare (2-macroglobulina, fibrinogenul, lipoproteinele, IgM) cresc.

Lipsa de eliminare urinar nu poate explica ns creterea la valori mari a concentraiei unora din aceste proteine cu greutate molecular mare. S-a dovedit c n sindromul nefrotic, sinteza unor proteine este mult accelerat. Pseudocolinesteraza seric crcscut, enzim cu greutate molecular mare, a carrei sintez se produce paralel cu sinteza de abumin reprezint un marker preios. Sinteza de gamaglobuline pare a fi diminuat n sindromul nefrotic. Se explic astfel susceptibilitatea crescut la infecii a pacienilor care sufer de aceast afeciune.

Disproteinemia din pierderea enteral de proteine apare n enteropatia exudativ i reprezint o manifestare patologic a procesului fiziologic de eliminare, n tractul digestiv, a proteinelor plasmatice. Proteinele eliminate se recupereaz parial sub form de aminoacizi. Semnificativ este constatarea unei permeabiliti a tractului digestiv pentru substane macromoleculare (albumin). Se ajunge astfel la hipoproteinemie, dar aspectul proteinogramei difer de cel ntlnit n sindromul nefrotic. Astfel, 2 i globulinele nu cresc aa de mult ca n sindromul nefrotic, iar hipercolesterolemia i hiperlipemia lipsesc.

Curb electroforetic a unui caz de icter mecanic prin cancer pancreatic (verificare necropsic).

Disproteinemia din afeciunile hepatice mbrac aspecte diferite i recunoate mecanisme patogenetice difereniate n funcie de etiologia i stadiul evolutiv al hepatopatiei (Fig.20).

Modificarile proteinogramei in hepatita acut sunt puin exprimate i necaracteristice i, n consecin, au o valoare diagnostic mai redus n comparaie cu creterea impresionant a transaminazelor.

Curba electroforetic a unui caz de hepatit acut.

Dei este vorba de un proces acut, 2 globulinele nu cresc n hepatita viral acut. Aceasta se explic prin faptul c 2-globulinele sunt produse chiar de ficat. n sindromul posthepatitic, nivelul crescut al gamaglobulinelor persist i se poate uneori accentua atrgnd n acest fel atenia asupra cronicizrii.

n hepatita cronic, aspectul disproteinemiei este caracterizat prin creterea gamaglobulinelor. Ca i n alte inflamaii cronice, creterea gamaglobulinelor este difuz i se nsoete de pozitivarea testelor de labilitate coloidal a serului. Disproteinemia este mult mai sever n cirozele hepatice deoarece, n astfel de cazuri, la inflamaia cronic se adaug pierderea de proteine prin lichidul de ascit precum i insuficiena funcional a ficatului (sindromul hepatopriv). Din acest motiv se produce o scdere marcat a albuminelor care, de regul, este asociat cu scaderea sintezei de pseudocolinesteraz i de protrombin. Procesul de degradare a gamaglobulinelor la nivelul ficatului este perturbat. Aa se explic creterea gamaglobulinelor la valori procentuale de peste 40% (2-2,5 g/dl). Evacurile frecvente ale lichidului de ascit pot ntreine i agrava disproteinemia.

n stadiile de debut ale neoplaziior hepatice, electroforeza proteinelor serice are o valoare diagnostic redus dar n adenocarcinomul hepatic cu ciroz se produce scderea albuminelor i creterea gamaglobulinelor asociat adeseori cu cretere fraciunii 1-globulinelor. Metode imunologice permit evidenierea la bolnavii cu hepatom prezena n ser a alfafetoproteinei.

Disproteinemia din hipogamaglobulinemiiconst n scderea accentuat a gamaglobulinelor din proteinogram

A. Imunodeficite primare

Dintre acestea, mai importante sunt:

( Agamaglobulinemia legat de cromosomul X, a fost descris sub numele de agamaglobulinemia Bruton. Se caracterizeaz prin infecii recurente ce debuteaz n primii ani de via sau n copilrie, prin absena tuturor claselor de Ig din ser i incapacitatea de a produce anticorpi chiar atunci cnd se face stimulare cu un antigen puternic. n esuturile limfoide lipsesc plasmocitele. Sunt afectai numai copiii de sex masculin. Imunitatea mediat celular este normal. Alturi de infeciile piogene s-au descris, n astfel de cazuri, i infiecii persistente virale precum i infestri cu parazii i micoplasme.

( Deficitul de imunoglobulime cu IgM crescute (i IgD). Sindromul se caracterizeaz prin infecii piogene severe (septicemii, pneumonii, otite), anemii hemolitice, trombocitopenii. Imunitatea celular este nemodificat. Stimularea limfocitelor B duce la o sintez crescut de IgM i IgD, fr s se sintetizeze IgG i IgA. Fenomenul se explic prin faptul c n ontogenia celulei B, IgM se exprim la suprafaa celulei, naintea celorlalte clase de Ig. Se presupune c defectul se datorete lipsei de maturare a celulelor B.

( Deficitul selectiv de IgA (sub 0,05 mg/ml) are o frecvcn de 1/500 n populaia general. O parte din persoanele cu deficit de IgA au fost identificate printre donatorii dc snge care erau sntoi din punct de vedere clinic. Deficitul de IgA se asociaz frecvent i cu o serie de boli autoimune (LES, poliartrita reumatoid, anemie hemolitic, sindrom Sjogren) i cu infecii recurente respiratorii, gastrointestinale i alergii.( Deficitul n subclase de IgG se asociaz cu creterea susceptibi1itii la infecii i boli limfoproliferative.

( Hipogamaglobulinemia tranzitorie a noului nscut apare, n general, ntre 3 i 6 luni de la natere i se refer, n principal, la IgG, mai rar la IgA i IgM. Hipogamaglobuline-mia apare ca urmare a faptului c IgG din serul nou-nscutului, provenite de la mam, sunt catabolizate, iar sinteza propriilor Ig, ndeosebi a IgG nu a nceput nc. Acest deficit se remediaz spontan, nefiind necesar administrarea de gamaglobuline dect n cazul unor infecii recurente severe i a unei hipogamaglobulinemii marcate.

( Imunodeficitul variabil comun apare la orice vrst, att la femei ct i la brbai. Sindromul clinic este similar cu cel din agamaglobinemia legat de cromosomul X i se asociaz cu o mare inciden a LES, anemiei hemolitice, purpurei trombocitopenice idiopatice, infectiilor pulmonare, tulburrilor digestive cu diaree marcat. Tumorile cu localizare digestiv sunt de asemenea ntlnite relativ frecvent, ca i anemia Biermer. Mecanismele care duc la imunodeficitul variabil comun sunt: defecte intrinseci ale celulci B, producerea de autoanticorpi fa de celulele T i B precum i dezechilibrul celulelor T imunoreglatoare.

Spre deosebire de agamaglobulinemia legat de cromosomul X, celulele B nu sunt ntotdeauna sczute, ele putnd fi normale sau crescute. Aceste celule sunt ns relativ imature i nu rspund la antigene sau mitogeni prin difereniere n plasmocite. La toate grupurile de pacieni, raportul limfocite T-helper/T-supresor este inversat, excesul de limfocite T-supresoare mpiedicnd diferenierea celulelor B. Cel mai frecvent, cele trei clase majore de imunoglobuline sunt extrem de sczute, iar nivelul IgE este normal sau chiar crescut.

B. Sindroamele de imunodeficienta secundara sunt frecvent ntlnite la pacienii cu malnutriie, infecii cronice, cancer, boli renale, boala Hodgkin, sarcoidoz. Strile de imunodeficien secundar apar frecvent la pacienii tratai cu droguri imunosupresoare pentru prevenirea reaciilor de rejet sau tratamentul bolilor autoimune. Ele sunt mult mai frecvente dect imunodeficienele primare (de cauz genetic). Cea mai de temut imunodeficien ctigat este SIDA, maladie declanat de virusul HIV, ce a cptat n ultimii 10 ani proporie de epidemie.

Sindromul de hiperimunoglobulinemie E (sindromul Job) este o boal complex care se caracterizeaz prin debut n copilrie, concentraii foarte crescute de IgE i infecii bacteriene recurente, ndeosebi cu stafilococ, tegumentare i pleuropulmonare. La nivelul pielii apar abcese subcutanate determinate de stafilococul aureu hemolitic. n cadrul accstui sindrom, alte sedii de localizare a infeciei sunt reprezentate de urechea medie i extern, mastoida, gingii, bronii i parenchim pulmonar. Mai pot apare dermatite cronice i candidoze.

n afar de IgE mult crescut, s-a mai descris eozinofilie moderat, nivele crescute ale IgD i deficite ale funciei neutrofilelor, celulelor T supresoare i ale rspunsului la diferite antigene. Aceste anomalii nu explic dect parial susceptibilitatea crescut la infecii a acestor pacieni.

PARAPROTEINEMII (GAMOPATII MONOCLONALE)

Gamopatiile monoclonale sunt boli caracterizate prin prezena n ser sau urin de imunoglobuline monoclonale denumite i paraproteine sau componenta M (monoclonal). Aceast component monoclonal este produs de o singur clon de celule limfoide, are o mobilitate electroforetic limitat, aprnd la electroforeza proteinelor serice sub forma unei bande nguste ,,n pisc. Proteinele monoclonale sunt imunoglobuline normale ca structur, dar produse n exces. Numai n unele cazuri de boal a lanurilor grele s-au semnalat deleii de aminoacizi, fiind vorba, n aceste cazuri, de imunoglobuline anormale.

n mod fiziologic, plasmocitele produc lanuri grele i lanuri uoare n exces fa de lanurile grele. n cazul mielomului IgG, 75% din pacieni prezint un exces de lanuri uoare care se excret n urin determinnd apania proteinuriei de tip Bence Jones. n alte cazuri, nu se produc deloc lanuri grele, detectndu-se doar prezena de lanuri uoare n exces (boala lanurilor uoare). Exist i cazuri rare n care celule mielomatoase nu secret nici lanuri uoare, nici lanuri grele, datorit fie incapacitii de sintez, fie blocrii secreiei, aceste celule fiind nesecretoare (mielom nesecretor). n boala lanurilor grele, poriuni ale lanurilor grele ale IgG, IgA, IgM sau IgD sunt prezente n ser sau urin iar lanurile uoare lipsesc.

Mielomul multiplu

Mielomul multiplu apare, n general, la vrstnici cu o inciden de 3 la 100.000 indivizi. Studiul evoluiei naturale a bolii arat c aceasta devine manifest clinic atunci cnd se ajunge la un numr foarte mare de plasmocite maligne, ceea ce reprezint aproximativ 1 kg mas tumoral. Perioada latent a bolii este, n general, de 1-2 ani. Proliferarea plasmocitelor are loc la nivelul mduvei hematotormatoare, difuz, astfel c tumora nu este palpabil. Plasmocitele proliferate au caractere morfologice modificate, sunt n cantitate mare, i sunt dispuse focal (n cuiburi).

Din punct de vedere clinic, primele semne sunt reprezentate de astenie, anemie i anorexie. Anemia se datoreaz infiltrrii mduvei roii cu plasmocite, pierderilor de snge i malnutriiei. Semnul clasic al bolii este reprezentat de leziunile osoase, osteolitice, care pot duce la fracturi spontane. Aceste modificri se datoresc nlocuirii esutului osos cu celule neoplazice proliferate precum i producerii unui factor activator al osteoclastelor de ctre plasmocite. Localizarea este predominant la nivelul craniulul (aspect de craniu mncat de molii), sternului, claviculelor i oaselor bazinului.

O alt caracteristic important este prezena de infecii recurente, mai frecvent pulmonare i mai rar renale, determinate de imunodeficiena ce se instaleaz concomitent cu proliferarea unei singure clone de plasmocite i inhibarea celorlalte. Producerea n exces de imunoglobuline monoclonale se asociaz cu tulburri ale funciei neutrofilelor i a limfocitelor T i B.

Producerea de lanuri uoare n exces duce la apariia acestora n urin, realiznd proteinuria de tip Bence Jones. Deoarece lanurile uoare ale Ig sunt catabolizate la nivelul epiteliulul tubilor renali proximali, ncrcarea acestora cu cantiti mari de lanuri uoare, asociat cu hipervscozitatea sanguin duce cu timpul la afectarea renal, ce poate evolua pn la insuficien renal cronic.

Testele de laborator arat existena unui VSH mult accelerat, prezena anemiei, eventual a hipercalcemiei n raport de extinderea leziunilor osoase, a hiperproteinemiei (peste 10 g/dL), prezena de crioglobuline, a hipervscozitii i de hematii n fiicuri pe frotiul de snge periferic. La electroforeza serulul se observ apariia unei benzi nguste monoclonale ce variaz de la regiunea gama pn la alfa 2. Aceasta este determinat de clasa de imunoglobuline care prolifereaz. Se consider, n general, c 80% din mieloame sunt de tip IgG. La determinarea cantitativ a imunoglobulinelor, aspectul caracteristic este de cretere accentuat a unei clase de Ig i valori sczute ale celorlalte clase.

Curba electroforetic n mielomul multiplu ()(punctat: ser normal).

Macroglobulinemia Waldenstrm

Este o boal care apare mai frecvent la brbai i difer de mielomul multiplu prin celulele care prolifereaz i care sunt asemntoare att cu limfocitele ct i cu plasmocitele (celule limfocitoid-plasmocitare). Aceste celule produc cantiti mari de IgM. Aceast afeciune include un spectru larg de forme clinice, variind de la forme lent progresive, analoge gamopatiei monoclonale benigne, la forme maligne asemntoare limfosarcoamelor sau leucemiei limfocitare cronice.

Simptomele clinice sunt reprezentate iniial de anemie i hepatosplenomegalie. La acestea se asociaz limfadenopatia periferic. Hipervscozitatea determinat de IgM monoclonale genereaz tulburri vizuale i la nivelul sistemului nervos central, ce pot conduce la instalarea comei paraproteinemice.

Diagnosticul trebuie suspectat atunci cnd, la examenul fundului de ochi, apar vase mult dilatate, hemoragii, exudate asociate cu prezena de hematii n fiicuri i cu o hipervscozitate a serului mai mare de 4 ori dect cea a serului normal. Electroforeza serului are aspect monoclonal, cu imunoglobulinele IgM mult crescute.

Boala lanturilor grele

Reprezint un grup de afeciuni caracterizate printr-o producie excesiv de fragmente ale lanurilor grele, n special din fragmentul Fc. Fiecare din tipurile de boal a lanurilor grele descrise are manifestri clinice diferite i necesit studii imunoelectroforetice. Caracteristic este ns o accentuat scdere a rezistenei la infecii. Apare mai ales la vrstnici i se manifest prin fatigabilitate, infecii cronice, limfadenopatie, splenomegalie.

Tabloul clinic se aseamn cu cel al unui limfom difuz. Este prezent i un edem al palatului moale i al luetei, deoarece nodulii limfatici Waldeyer sunt frecvent mrii de volum (semn aproape patognomonic). Sunt, de asemenea, prezente: anemia i trombocitopenia iar n mduva hematoformatoare i nodulii limfatici sunt prezente plasmocite n numr mare. Boala este rapid progresiv ducnd la moarte.

Diagnosticul trebuie suspectat pornind de la criterii clinice i este confirmat prin demonstrarea prezenei Ig monoclonale att n ser ct i n urin. Proteina monoclonal are mobilitate electroforetic identic n ser i urin i reprezint fragmentul Fc al moleculei lanului greu.

Amiloidoza

De la descoperirea ei de ctre Rudolf Virchow n 1854, amiloidoza a fost considerat ca reprezentnd un grup de boli caracterizate prin depunerca n esuturi a unui infiltrat proteic omogen cu proprieti tinctoriale caracteristice. Cu excepia formelor localizate, amiloidoza este o boal progresiv care duce la moarte prin distrugerea organelor afectate. Rezistena amiloidului la fagocitoz i proteoliz mpiedic ndeprtarea lui din depozite i determin progresiunea manifestrilor clinice.

Amiloidoza primar se caracterizeaz prin prezena unor depozite fibrilare de amiloid, formate din fragmente amino-terninale ale lanurilor uoare ale imunoglobulinelor.

Hiperimunoglobulinemiile policlonale

Creteri ale Ig pot fi produse i prin proliferarea mai multor clone de plasmocite asociate cu creteri ale uneia sau mai multor clase de Ig. Determinarea cantitativ a Ig precizeaz care din clasele de Ig cresc. Creteri ale Ig se ntlnesc n afeciuni cu patogenez imun, cum ar fi colagenozele, unele afeciuni inflamatorii hepatice i renale i unele boli infecioase. Aceste creteri se realizeaza prin mecanisme diferite implicnd tulburri ale cooperrii dintre limfocitele T i B. Se incrimineaz fie o hiperreactivitate a limfocitelor B, fie persistena unor factori care stimuleaz funciile limfocitului B.

SUBSTANTELE AZOTATE NEPROTEICE

Sunt reprezentate de produii de catabolism ai proteinelor: uree, creatin, creatinin, acid uric, acizi aminai. Separarea lor din plasm sau ser se face dup precipitarea proteinelor.

Azotul, coninut de toate substanele micromoleculare aflate n filtrat, constituie azotul neproteic sau rezidual. Normal este n cantitate de 25-35 mg/dL, cea mai mare parte (80%) revenind azotului ureic. Deoarece principala cale de eliminare a azotului organic din organism este calea renal, insuficiena excretorie a rinichiului determin creterea azotului neproteic din snge. Uzual, se dozeaz ureea care, dei nu este toxic prin ea nsi, crete o dat cu toate celelalte substane azotate neproteice, majoritatea toxice.

Acidul uric (2,5-7 mg/dL) Uricemia normal este de n relaie cu sexul: 3,5-7 mg/dL la brbai i de 2,5-6 mg/dL la femei. De notat c, dup menopauz, valorile uricemiei la cele dou sexe se egaleaz.

Uricozuria este de 500-800 mg/24 ore cnd regimul alimentar este normal, iar 200 mg se elimin zilnic pe cale digestiv.

Hiperuricemiile (> 7mg/dL), mult mai frecvent ntlnite dect hipouricemiile, pot fi nsoite de manifestri clinice de gut sau nu. n funcie de mecanismul lor de producere, hiperuricemiile pot fi mprite n dou mari categorii: seundare i primare (tabel).

Guta poate rezulta din supraproducia de acid uric, deficit n eliminare sau prin ambele mecanisme.

Pentru a nelege mecanismul producerii gutei, este necesar o prezentare succint a metabolismului acidului uric. Acidul uric reprezint produsul final de metabolism al bazelor purinice. Creterea producerii de acid uric reprezint, de cele mai multe ori, o consecin a defectelor de metabolizare a nucleotidelor purinice. Sinteza nucleotidelor purinice urmeaz dou ci metabolice: de novo i prin reciclarea produilor interni (salvare a purinelor).Producerea de novo implic sinteza purinelor i a acidului uric din precursori nonpurinici. Substana de plecare este riboz-5-fosfatul, care este convertit, trecnd printr-o serie de produi intermediari, n nucleotide purinice (acid inozinic, acid guanilic i acid adenilic). Aceast cale este controlat de mai multe mecanisme de reglare. Cele mai importante sunt:

( reglarea prin feed-back negativ realizat de nucleotidele purinice prin dou enzime: amido-fosfo-ribozil-transferaz (amido-PRT) i 5-fosfo-ribozil-1-pirofosfat-sintetaza (PRPP) i

( activarea amido-PRP prin substratul su PRPP.

Metabolismul purinelorCalea a doua de reciclare a produilor interni reprezint mecanismul prin care bazele purinice libere (din descompunerea acizilor nucleici i din aportul alimentar) sunt utilizate pentru sinteza nucleotidelor purinice. Aceast cale presupune condensarea bazelor purinice libere (hipoxantina, guanina i adenina) cu PRPP pentru formarea nucleotidelor purinice (acid inozinic, acid guanilic i acid adenilic). Aceste reacii sunt catalizate de dou transferaze:

( hipoxantin-guanin-fosforibozil-transferaza (HGPRT);

( adenin-fosforibozil-transferaza (APRT).

n lipsa ori suprasolicitarea HGPRT, hipoxantina i guanina sunt degradate n xantin i apoi n acid uric, substan responsabil de producerea gutei.

Patogenia artritei gutoase acute (dup Kumar, Cotran, Robbins, Basic Pathology, sixth edition, 1997)

Creterea nivelului de acid uric n snge i alte lichide din organism (lichidul sinovial) favorizeaz precipitarea acestuia sub form de cristale de urai de sodiu. Apariia acestor cristale la nivelul articulaiilor determin activarea complementului i atragerea de polimorfonucleare neutrofile i macrofage la nivel membranelor sinoviale. Fagocitarea acestor cristale genereaz radicali liberi i leukotriene (mai ales leukotriene B4) cu efect inflamator. Neutrofilele lizate elibereaz enzimele lizosomale, cu efect proteolitic.Dup endocitarea urailor, macrofagele elibereaz mediatori proinflamatori precum: IL-1, IL-6, IL-8 i TNF-. Aceste citokine intensific procesul inflamator local (articular) i activeaz celulele sinoviale i condrocitele care elibereaz proteaze (colagenaza) ce determin lezarea esuturilor adiacente. Toate aceste procese determin apariia tofilor gutoi la nivelul articulaiilor metatarso-falangiene.

Atacul acut de gut apare de obicei dup vrsta de 40 ani i intereseaz n 50 % din cazuri articulaia metatarsofalangian a halucelul (podagr) unilateral, dar artrita gutoas se poate localiza la orice articulaie. Debutul este brusc, de obicei nocturn, cu o durere vie a articulaiei interesate.

La examenul local se observ semnele inflamaiei: tumor, rubor, creterea temperaturii locale. Examenele de laborator evideniaz VSH crescut, leucocitoz cu neutrofilie. Examenul de certitudine pentru diagnostic l reprezint identificarea cristalelor de urat monosodic n lichidul sinovial al articulaiei afectate. Durerea poate ceda spontan dup 7-8 zile.

Criza acut de gut poate reapare dup un timp variabil de luni sau ani, ca apoi s fie din ce n ce mai frecvent, uneori poliarticular. Factorii declanatori ai ataculul dc gut sunt: microtraumatismele articulare, abuzurile alimentare cu carne, viscere, vnat, alcool, grsimi animale, stresuri psihice, diverse medicamente (ACTH, antibiotice, saluretice), infecii.

Guta cronic se caracterizeaz prin prezena tofilor gutoi, a artropatiei gutoase cronice, litiazei urice, nefropatiei gutoase. Tofii gutoi se localizeaz i sub tegumente, dar cel mai des la nivel articular i periarticular (cartilaje, epifize osoase, sinoviale i structuri periarticulare). Tofii gutoi cresc n dimensiuni i pot determina deformri articulare, anchiloze, subluxaii. Ei pot ulcera. Reacia articular cronic la agresiunea uric realizeaz aspecte clinice similare cu poliartrita cronic.Un alt organ care sufer foarte mult n cursul gutei i a crui alterare poate constitui pericolul letal pentru bolnav este rinichiul. Cea mai zgomotoas form a afectrii renale n gut este litiaz uric. Litiaza uric apare la aproximativ 25 % din subiecii cu gut. O treime din cazuri au hiperuricozurie, peste 800 mg/24 h i urina acid (pH sub 5,5), ceea ce favorizeaz precipitarea acidului uric n parenchimul renal i apariia litiazei renale.

Infiltraia intraparenchimatoas cu cristale de acid uric poate duce la o nefropatie interstiial, la care contribuie i infecia urinar, consecutiv nefropatiei obstructive. Pe de alt parte, foarte muli gutoi sunt i hipertensivi, ceea ce poate duce de asemeni la modificri renale, mai mult arteriolare. Noiunea de nefropatie gutoas este rezultanta tuturor acestor procese intricate. Nefropatia gutoas se poate manifesta prin dureri lombare, proteinurie, hematurie, leucociturie, cilindrurie, eliminare crescut de cristale de urai, uneori hipertensiune arterial, cu evoluie spre insuficien renal cronic progresiv

Un procentaj de 5 % dintre pacienii cu sindrom gutos prezint boala (sd.) Lesch-Nyhan. Copii cu acest boal se nasc normali, dar, la aproximativ un an de la natere ncep s prezinte simptome neurologice ca spasticitate, atetoz i retardare intelectual; n aproximativ 50 % din cazuri apar crize epileptiforme. Unii copii prezint i malformaii congenitale i anemie megaloblastic dar simptomul cel mai caracteristic al bolii este automutilarea. Copiii au tendina s-i road falangele i buzele, i uneori, pot deveni agresivi fa de persoanele din anturaj. Cei mai muli manifest i o gut sever precum i litiaz uric.Defectul enzimatic, ce st la baza acestei afeciuni este deficitul (sau lipsa) enzimei HGPRT. Locusul genetic al acestei enzime este pe braul lung al cromosomului X i, ca atare, boala va fi prezent la brbai, femeile fiind purttoare i transmitoare. Se pare c existena doar de 1% din activitatea enzimatic normal poate preveni simptomele neurologice dar nu pe cele gutoase. Explicaie biochimic a modificrilor neuropsihice este dificili. Se pare c acestea nu depind de nivelul uricemiei (gutoii nu au fenomene neurologice). Acumularea n SNC a hipoxantinei i xantinei ar putea explica doar parial fenomenele. Se pare ns c SNC ca i alte esuturi extrahepatice recurg la sinteza in situ de nucleotide direct din purine, prin reacia catalizat de HGPRT. Blocarea acestei ci directe (salvage pathway), n sindromul Lesch-Nyhan, produce astfel o depleie de nucleotide necesare celulelor nervoase. Anemia megaloblastic prezent uneori n acest sindrom este explicat prin relativa reducere a cantitii de tetrahidrofolat, utilizat n exces de purinosintez.

n fiziopatologia terapiei gutei, un rol important revine Alopurinolului care produce cea mai intens inhibiie a sintezei de acid uric. Fiind un analog chimic al xantinei, el este un inhibitor puternic al xantinoxidazei, interfernd deci cu transformarea hipoxantinei n xantin i respectiv formarea de acid uric. Deoarece, prin mecanismul artat mai sus, se produce creterea xantinei, alopurinolul poate duce la litiaz xantic, dei xantina este mai solubil dect acidul uric. n acelai timp, antiinflamatoriile au un rol deosebit de util n terapia gutei.

Hipouricemia (< 2,5 mg/dL) este mult mai rar ntlnit comparativ cu hiperuricemia. Deoarece acidul uric se sintetizeaz n special n ficat, n afeciunile parenchimatoase hepatice grave, nivelul uricemiei scade. Rareori, n cursul bolii Wilson, s-a observat hipouricemie. Se pare c n acest caz este vorba despre o eliminare renal crescut de acid uric, uneori asociat i cu aminoacidurie.

Administrarea unor medicamente duce de asemeni la hipouricemie: uricozurice (Probenecit) i inhibitori ai sintezei acidului uric (allopurinol) precum i n urma administrrii de substane de contrast iodate.

FIZIOPATOLOGIA METABOLISMULUI ACIZILOR AMINAI

Acizii aminai, alturi de polipeptidele i proteinele din plasm, constituie forma de circulaie a proteinelor. Proteinele tuturor esuturilor (att proteinele de structur ct i proteinele solubile) se degradeaz i se reconstituie n mod continuu. Ele elibereaz acizii aminai provenii din procesele distructive tisulare, n lichidul interstiial i plasma sanguin, unde se amestec cu aminoacizii provenii din alimentaie, formnd aa numitul fond comun. De aici, celulele extrag aminoacizii necesari refacerii proteinelor proprii.

Degradarea acizilor aminai se realizeaz prin dezaminare i transaminare.

Dezaminarea, prima etap din degradarea aminoacizilor, care se desfoar la nivelul esuturilor i mai ales la nivel hepatic, const n eliberarea gruprii aminice. n urma procesului de dezaminare, se formeaz alfa cetoacizi i amoniac.

Transaminarea, reacie catalizat de transaminaze, const n transferul unei grupri aminice a unui aminoacid, pe un cetoacid, cu formarea aminoacidului corespunztor (Fig. 24). Reaciile sunt mediate de transaminaza glutamic-piruvic (TGP) i de transaminaza glutamic oxalacetic (TGO). Determinarea activitii celor dou enzime, n ser, are o semnificaie clinic major deoarece ele prezint creteri nsemnate n cursul primelor 48-72 de ore de la producerea unei necroze tisulare. Astfel, TGO din ser crete, n cazurile de infarct miocardic acut, de 2-10 ori i revine la normal dup cinci zile de evoluie a bolii. Nivelul TGP crete ndeosebi n leziunile hepatice; de 10-30 ori n hepatitele acute (este direct proporional cu gradul de hepatocitoliz) i de 4-10 ori n hepatitele cronice agresive.

Cetoacizii formai n cursul procesului de dezaminare sau transaminare pot intra n ciclul acizilor tricarboxilici (piruvic, oxalacetic, cetoglutaric) unde sufer oxidarea complet pn la CO2 i ap sau pot intra n reacii de transaminare refcnd molecule de aminoacizi sau pot constitui material pentru sinteza de glucide (aminoacizi glucoformatori) i lipide.

Posibilitatea sintezei endogene de glucoz pe seama aminoacizilor glucoformatori se explic prin faptul c procesul de dezaminare oxidativ conduce la formarea de cetoacizi care, n cazul alaninei, acidului glutamic i acidului aspartic sunt totodat i produi intermediari ai metabolismului glucidic. Aminoacizii glucoformatori (sau glicoformatori) sunt: alanina, arginina, acidul aspartic, acidul glutamic, cisteina, histidina, hidroxiprolina, metionina, valina etc.

La fel, reaciile de beta-oxidare a acizilor grai care furnizeaz uniti de acid acetic activat, fiind i ele reversibile, exist posibilitatea de sintez a lipidelor plecnd de la cetoacizii rezultai din dezaminri. Aminoacizii care se pot transforma n lipide (cetoformatori) sunt: leucina, izoleucina, lizina, fenilalanina, tirozina i triptofanul. Ultimii cinci sunt, n egal msur glico- i cetoformatori.

Hiperaminoacidemia se poate produce prin aport alimentar hiperproteic, distrugeri tisulare mari, eliminri reduse sau incapacitii de sintez proteic a ficatului (sindrom hepatopriv). Strile patologice care sunt nsoite de hiperaminoacidemii sunt: insuficienele hepatice, strile de oc, sindromul posttraumatic, strile febrile, post radioterapie, leucozele leucemice, etc.

Hipoaminoacidemia se semnaleaz, de regul n sindroamele nefrotice (prin aminoacidurie accentuat) i n strile grave de denutriie proteic prin lips de aport sau malabsorbie.

O afeciune grav de metabolizare a acizilor aminai este reprezentat de

Hiperfenilalaninemie. Boala este determinat de reducerea activitii fenil-alanin-hidroxilazei, enzim care transform fenilalanina n tirozin. Hiperfenilalaninemia este o maladie ereditar, autosomal recesiv, ce apare cu ofrecven de 1/10 000 de noi nscui (mai ales la rasa alb i galben). Concentraia plasmatic de fenilalanin este suficient de ridicat (20 mg/dl sau 1200 mol/L) pentru a activa ci alterne de metabolizare care genereaz fenilpiruvat, fenilacetat, fenillactat i ali derivai care se elimin rapid prin urin. Concentraia plasmatic a altor aminoacizi este moderat sczut, probabil prin inhibiia secundar a absorbiei intestinale. Manifestarea clinic major este reprezentat de retardarea psiho-intelectual (oligofrenia fenilpiruvic). Afectarea sever a sistemului nervos este o consecin a acumulrii de fenilalanin ce blocheaz competitiv transportul altor aminoacizi necesari sintezei de mielin, formrii de norepinefrin i serotonin. n acelai timp, fenilalanina este un puternic inhibitor al tirozinazei, enzim cheie n sinteza de melanin, ceea ce genereaz hipopigmentarea prului i tegumentelor (albinism).Albinismul este consecina unei tulburri a catabolismului tirozinei, situaie n care nu se mai formeaz melanina (pigmentul pielii). n consecin, tegumentul i prul sunt decolorate. Deficitul n sinteza pigmentului, de ctre celulele melanofore, este atribuit unei insuficiene a tirozinazei, enzim necesar formrii DOPA (dioxifenilalanin) sau/i a DOPA-azei. Depigmentarea poate fi limitat la anumite zone (vitiligo) sau poate fi generalizat (albinism). Bolnavii mai prezint: fotofobie, nistagmus, astigmatism i uneori cecitate (orbire).n unele condiii, cu sau fr hiperaminoacidemie, se pot produce aminoacidurii patologice. Acestea pot fi:1. Aminoacidurii de cauz renal:

- prin creterea filtrrii glomerulare n glomerulonefrite i sdr. nefrotice;

- prin insuficienta reabsorbie tubular renal produs ca o consecin a tulburrii transportului activ. Diminuarea re-absorbiei tubulare genereaz:

- aminoacidurii secundare intoxicaiilor cu plumb, mercur, tetraciclin, salicilai; carenelor alimentare (avita-minoz D); nefropatii dobndite (sindrom nefrotic, necroze tubulare);

- aminoacidurii primare prin defect ereditar de reabsorbie tisular: cistinuria, cistinoza, sidromul Fanconi, boala Hartnup.

2. Aminoacidurii de cauz extrarenal (funciile renale sunt normale):

- secundare unor afeciuni generale: boli hepatice cronice, hepatite acute, eclampsie, boli consumptive, leziuni tisulare extinse;

- prin enzimopatii ereditare care se datoresc unor defecte enzimatice n care unul sau mai muli aminoacizi, fiind incomplet degradai, rmn n snge n cantitate mare. Excesul se elimin prin urin (fenilcetonuria, boala urinii cu miros de arar)

Cistinuria este consecina unei tulburri ereditare a transportului tubular proximal al cistinei, lizinei, ornitinei i argininei. Ca urmare, se va produce o eliminare crescut a acestor aminoacizi prin urin (mai ales de cistin i cistein) cu tendina de formare a calculilor prin precipitarea lor n arborele pielo-caliceal. Litiaza renal evolueaz lent spre insuficien renal cronic.

Cistinoza reprezint un defect ereditar (autosomal recesiv) de metabolizare (dezaminare) a cistinei. Cistinoza se caracterizeaz prin depunerea n esuturi (ficat, splin, rinichi, mduv osoas, conjunctiv, cornee) a cristalelor de cistin. Leziunile renale secundare determin pierderea prin urin a altor aminoacizi. Clinic este prezent poliuria, polidipsia, fenomene de rahitism i ncetinirea creterii. Investigaiile biologice confirm existena nefropatiei prin: glucozurie, aminoacidurie, fosfaturie, proteinurie, concomitent cu modificarea unor parametri sanguini: hipofosfatemie, acidoz metabolic, hipopotasemie. Nefrita interstiial evolueaz spre insuficien renal ireversibil. Singura soluie terapeutic este transplantul de rinichi.

Sindromul Fanconi reprezint o entitate clinic caracterizat prin prezena simultan a hiperaminoaciduriei generalizate, a glucozuriei i hiperfosfaturiei. Boala se asociaz, de cele mai multe ori, cu rahitism sau osteomalacie, cu cistinoz. Aminoacidemia este sczut. Boala apare n primii ani de via.

Boala Hartnup se caracterizeaz prin eliminarea urinar crescut de acizi monoamino-monocarboxilici (mai ales de triptofan). Leziunea ereditar afecteaz transportul tubular i absobia intestinal a triptofanului. Deoarece, n cursul catabolismului su, triptofanul genereaz acid nicotinic i nicotinamid (vitamina PP) boala se manifest la nivelul tegumentelor expuse razelor solare prin leziuni pelagroide. Clinic, mai sunt prezente: leziuni nervoase severe, nistagmus, ataxie c, ataxie cebeloas i tulburri psihice. Administrarea de vitamin PP amelioreaz simptomatologia.

Alcaptonuria se datorete tulburrilor ereditare (autosomal recesive) de metabolizare a tirozinei prin lips de homogentizic acid oxidaz. Astfel, acidul homogentizic nu poate fi oxidat, crete n snge i se elimin prin rinichi n cantitate mare colornd urina n brun. Excesul din snge se depune n unele esuturi (regiunea axilar, inghinal, conjunctiva globului ocular) imprimnd acestora o culoare brun (ocronoz). Depunerea la nivelul cartilajelor articulare (genunchi) poate provoca procese degenerative (artroz ocronotic).

Diagnosticul este uor de stabilit, deoarece urina bolnavilor , care are la emisie o culoare obinuit, n contact cu aerul se oxideaz i se coloreaz n brun sau negru.

Boala urinii cu miros de arar se produce datorit unui deficit ereditar de alfa-ceto-decarboxilaz. Ca urmare, se acumuleaz n snge i crete eliminarea urinar de aminoacizi ramificai: valin, leucin, izoleucin. Aceti acizi aminai precum i produii lor de dezaminare confer urinii mirosul caracteristic de arar (zahr caramelizat). Tulburrile apar rapid dup natere i se manifest prin leziuni ale sistemului nervos central (cu crize de apnee) care determin moartea n prima lun de via.

FIZIOPATOLOGIA METABOLISMULUI Ureei (20-46 mg/dL)Amoniacul rezultat din procesele de dezaminare este ndeprtat rapid, astfel nct concentraia lui n snge nu trece peste 20 g/dl. ndeprtarea amoniacului se realizeaz prin fixarea lui de ctre acidul glutamic, pentru a forma glutamina i prin formarea de uree. n acest mod, amoniacul cu o toxicitate mare, se transform n produi netoxici i este excretat. Glutamina furnizeaz amoniac pentru sinteza de uree n ciclul ureogenetic i pentru secreia de amoniac n rinichi. Rinichiul, fiind bogat n glutaminaz, scindeaz cu uurin glutamina n acid glutamic i amoniac, care este secretat n tubii renali i servete pentru neutralizarea surplusului de radicali acizi. Sinteza de uree se face plecnd de la CO2 i NH3 prin intermediul ciclului lui Krebs i Henselheit la care particip ornitina, citrulina i arginina. Formarea de uree are loc exclusiv n ficat.Pe lng un aport alimentar de proteine care ntreine un bilan azotat echilibrat, fondul comun de aminoacizi este constituit mai ales din acizii aminai provenii din alimentele recent ingerate, iar ureea excretat prin urin este dependent de ingestia de proteine. Un regim alimentar echilibrat determin o excreie de uree de 15-40 g/24 ore.FIZIOPATOLOGIA METABOLISMULUI Creatinei i creatinineiCreatina este sintetizat din aminoacizi la nivelul ficatului i rinichilor. O mic cantitate de creatin este eliminat urinar iar cea mai mare parte este captat de muchi, fosforilat i apoi transformat n creatinin, care difuzeaz n plasm i apoi este excretat prin urin. Creatina plasmatic are valori de 0,2-0,8 mg/dl. n condiii normale, creatina nu se elimin prin urin dect n cantitate foarte mic, de 0-50 mg/24 ore. Creatinuria este prezent la copii i la gravide. Valorile crescute ale creatinei n urin reprezint un indicator fidel al leziunilor musculare. Astfel, la pacienii cu afeciuni musculare (amiotrofie, distrofie muscular, tireotoxicoz), transformarea creatinei n creatinin este perturbat i se produce o hipercreatinemie cu creatinurie variabil de la o zi la alta. Dispariia creatinei din urin este un indicator fidel al ncetrii procesului lezional muscular.

Creatinina, produs al catabolismului muscular, crete n insuficiena renal cronic, fr ns a da natere la simptome toxice deosebite. Este un semn mai precoce de retenie azotat i un test fidel de apreciere a capacitii funcionale renale pentru c nivelul su plasmatic nu depinde de coninutul n proteine al regimului alimentar. Creatinina plasmatic are valori de 0,7-1,4 mg/dL (62-132 mol/L).Cantitatea de creatinin urinar este reprezentativ pentru totalitatea masei musculare active. n condiii normale se elimin o cantitate de 1-2 g/24 ore.