UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE "IULIU HAIEGANU" CLUJ-NAPOCA

CONTRIBUII LA STUDIUL ETIOLOGIEI, FORMELOR CLINICE,

DIAGNOSTICULUI I TRATAMENTULUI ACTUAL AL MENINGITELOR

ACUTE BACTERIENE LA COPIL

TEZA DE DOCTORAT PENTRU OBINEREA TITLULUI DE DOCTOR N MEDICIN - SPECIALITATEA BOLI INFECIOASE

IUBU ROXANA OLIVIA MEDIC PRIMAR BOLI INFECIOASE SPITALUL CLINIC DE BOLI INFECIOASE CLUJ-NAPOCA

CONDUCTOR TIINIFIC: PROF. DR. VASILE GORGAN

- 2005 -

CUPRINS INTRODUCERE / 5

PARTEA I ACTUALITI ETIOPATOGENICE, DIAGNOSTICE, CLINICO - EVOLUTIVE I TERAPEUTICE N MENINGITELE ACUTE BACTERIENE LA COPIL / 8

CAPITOLUL 1. ACTUALITI N EPIDEMIOLOGIA I ETIOPATOGENIA MENINGITELOR ACUTE BACTERIENE LA COPIL / 9

1.1 Principalii ageni etiologici in meningitele acute bacteriene la copil. / 9 1.2 Date epidemiologice actuale n meningitele acute bacteriene la copil / 27 1.3 Factori predispozani in meningitele acute bacteriene la copil / 32 1.4 Patogenia meningitelor acute bacteriene la copil / 35

CAPITOLUL 2. ACTUALITI N DIAGNOSTICUL MENINGITELOR ACUTE BACTERIENE LA COPIL / 57 2.1 Diagnosticul clinic al meningitelor acute bacteriene al copil / 57 2.2 Diagnosticul etiologic al meningitelor acute bacteriene la copil / 61 2.3 Diagnosticul paraclinic al meningitelor acute bacteriene la copil / 68

CAPITOLUL 3. ACTUALITI N TRATAMENTUL MENINGITELOR ACUTE BACTERIENE LA COPIL / 71 3.1 Actualiti in tratamentul etiologic al meningitelor acute bacteriene la copil / 71 3.2 Actualiti in tratamentul patogenic al meningitelor acute bacteriene la copil / 85 3.3 Actualiti n profilaxia meningitelor acute bacteriene la copil / 88

PARTEA II CONTRIBUII LA STUDIUL ASPECTELOR ETIOPATOGENICE, CLINICO-EVOLUTIVE, DIAGNOSTICE I TERAPEUTICE ACTUALE N MENINGITELE ACUTE BACTERIENE LA COPIL / 93

CAPITOLUL 1. CERCETRI PERSONALE PRINCIPII GENERALE / 94 1.1 Ipoteza de lucru / 94 1.2 Materialul cercetat i metoda de lucru / 95

CAPITOLUL 2. CONTRIBUII LA STUDIUL ETIOLOGIEI ACTUALE A MENINGITELOR ACUTE BACTERIENE LA COPIL / 100

2. 1 Scopul cercetrii / 100 2.2 Material i metod / 101 2.3 Rezultate / 102 2.4 Discuii / 116 2.5 Concluzii / 120

CAPITOLUL 3. CONTRIBUII LA STUDIUL DIAGNOSTICULUI ACTUAL AL MENINGITELOR ACUTE BACTERIENE LA COPIL / 122

3.1 Factori favorizani n meningitele acute bacteriene la copil / 122 3.2 Forme clinico-evolutive actuale n meningitele acute bacteriene la copil / 132 3.3 Importana examinrii LCR n diagnosticul etiologic al meningitelor acute bacteriene la copil / 165 3.4 Aspecte particulare in diagnosticul meningitelor acute bacteriene parial tratate al copil / 189 3.5 Studiul comparativ al valorii diagnostice a CRP, PCT i AL n diagnosticul meningitelor acute bacteriene la copil / 203

CAPITOLUL 4. CONTRIBUII LA STUDIUL TRATAMENTULUI ACTUAL AL MENINGITELOR ACUTE BACTERIENE LA COPIL / 220

4.1 Scopul cercetrii / 220 4.2 Material i metod ./ 221 4.3 Rezultate / 222 4.4 Discuii / 242 4.5 Concluzii / 247

CAPITOLUL 5. FACTORI DE PROGNOSTIC N MENINGITELE ACUTE BACTERIENE LA COPIL / 249 5.1 Scopul cercetrii / 249 5.2 Material i metod / 249 5.3 Rezultate / 250 5.4 Discuii / 259 5.5 Concluzii / 263

CAPITOLUL 6. CONCLUZII GENERALE / 265

LIST DE ABREVIERI /269 INDEX TABELE / 272 INDEX FIGURI / 275 BIBLIOGRAFIE / 279

REZUMAT Cuvinte cheie: meningite bacteriene la copil, etiologie, meningococ, bacil Koch, factori favorizani, debut, oc infecios, cultura LCR, latex-aglutinare, pretratat, PCT, CRP, ceftriaxon, antibiogram, factori de prognostic INTRODUCERE

Meningitele acute bacteriene (MAB), continu s reprezinte o problem clinic important i o preocupare mereu actual a patologiei infecioase pe plan mondial. Localizarea infeciei bacteriene la nivelul spaiului subarahnoidian se poate produce la orice vrst, dar sugarul i copilul mic sunt afectai preponderent, statisticile actuale indicnd o frecven mult mai mare (70 75%) a meningitelor bacteriene n perioada copilriei. Incidena MAB la copil se menine ridicat, n ciuda msurilor de imunoprofilaxie activ i chimioprofilaxie disponibile n prezent. n acelai timp, aplicarea de rutin, n unele ri, a vaccinrii mpotriva infeciei meningococice i cu H. influenzae tip b a condus la modificarea profilului etiologic al meningitelor bacteriene la copil n ultimii 20 de ani.

Cu toate c n ultimele decenii s-au realizat progrese importante n domeniul diagnosticului etiologic i al terapiei, care au schimbat aspectul evolutiv al acestor afeciuni i au redus rata de letalitate de la 50 80% la 10 30% [1, 229, 242], o serie de probleme legate de incidena, modificarea permanent a profilului etiologic, sensibilitatea la antibiotice a germenilor implicai, mecanismele patogenice, particularitile tabloului clinic actual, abordarea terapeutic i factorii de pronostic, reprezint nc subiecte controversate. Afeciuni de o mare gravitate, MAB la copil constituie reale urgene medicale, necesitnd un diagnostic etiologic rapid i corect, n vederea instituirii ct mai precoce a unui tratament antibiotic intit, esenial pentru salvarea vieii bolnavului i vindecarea acestuia fr sechele. n contextul modificrii spectrului etiologic al meningitelor bacteriene i creterii numrului de germeni multirezisteni la antibiotice, apare necesitatea stabilirii unor noi scheme de tratament etiologic aplicabile n cazurile la care terapia se face pe criterii de probabilitate.

PARTEA I. ACTUALITI ETIOPATOGENICE, DIAGNOSTICE, CLINICO - EVOLUTIVE I TERAPEUTICE N MENINGITELE ACUTE BACTERIENE LA COPIL

Partea general este alctuit din trei capitole principale. Capitolul 1 cuprinde o sintez a datelor de ultim or din literatura de specialitate referitoare la etiologia i epidemiologia actual a MAB la copil, principalii factori favorizani i mecanismele patogenice implicate n declanarea bolii. n capitolul 2 sunt prezentate principalele elemente de diagnostic clinic i particularitile tabloului clinic al MAB la copil n funcie de vrst i agentul etiologic, precum posibilitile actuale de stabilire a diagnosticului etiologic. n capitolul 3 sunt trecute n revist principiile actuale, unanim acceptate pe plan mondial, referitoare la tratamentul etiologic, patogenic i profilaxia MAB la copil. PARTEA II. CONTRIBUII LA STUDIUL ASPECTELOR ETIOPATOGENICE, CLINICO-EVOLUTIVE, DIAGNOSTICE I TERAPEUTICE ACTUALE N MENINGITELE ACUTE BACTERIENE LA COPIL Capitolul 1. Cercetri personale principii generale prezint pe larg ipoteza de lucru, obiective acestui studiu, materialul clinic cercetat i metoda de lucru.

Scopul acestei cercetrii este de a aduce noi informaii referitoare la incidena i etiologia actual a meningitelor bacteriene la copil, de a analiza posibilitile i limitele diagnostice i terapeutice, de evaluare a unor factori de pronostic cu importan n practica medical i compararea rezultatelor obinute cu date de actualitate, din alte zone de pe glob, publicate n literatura de specialitate i cu date nregistrate i comunicate n urm cu 20 de ani pentru zona noastr geografic.

Am analizat prospectiv i retrospectiv un numr de 141 cazuri de MAB la copil internate n Spitalul Clinic de Boli Infecioase Cluj-Napoca, pe o perioad de 6 ani (ian 1999 dec. 2004), care au fost mprii in mai multe loturi de bolnavi, n funcie de obiectivele urmrite. Menionez c am inclus n studiu i cazurile de meningit TBC la copil din mai multe considerente: cu toate c majoritatea autorilor ncadreaz meningitele TBC ntre infeciile cronice ale SNC[1,129], experiena personal ne-a artat c dei infecia bacilar cu localizare extraneural evolueaz cronic, n cazul determinrilor nervoase, mai

ales la copil, manifestrile clinice i evoluia sunt caracteristice unei boli infecioase acute; importana locului pe care meningita bacilar l ocup ntre infeciile sistemului nervos la copil, prin gravitatea deosebit, riscul mare de deces i incidena maxim a sechelelor neuromotorii i psihice [227,228]; creterea alarmant a incidena meningitei TBC n ultima perioad, n special n rndul populaiei infantile [242], ne-a determinat s analizm aceast afeciune important alturi de celelalte meningite bacteriene ale copilului, tocmai pentru a sublinia aspectele clinice particulare, importante n practica medical curent pentru orientarea diagnostic iniial.

Diagnosticul de MAB s-a stabilit pe baza tabloului clinic tipic, n prezena modificrilor biochimice i citologice caracteristice ale LCR, corelate cu creterea probelor inflamatorii i modificri ale hemoleucogramei specifice pentru o infecie bacterian. Diagnosticul etiologic de certitudine s-a bazat pe izolarea agentului patogen prin cultivarea LCR (tehnica BacTAlert), hemocultur sau culturi din alte produse patologice (secreie otic), identificarea acestuia pe frotiu colorat Gram obinut prin centrifugarea LCR i/sau evidenierea antigenelor bacteriene specifice n LCR prin metode imunologice, respectiv testul latex-aglutinare (LA).

Pentru diagnosticul etiologic al meningoencefalitei TBC s-a utilizat izolarea bacilului Koch din LCR prin cultivare pe mediul Lowenstein i/sau vizualizarea pe frotiu Ziehl-Nielsen sau prezena de modificri citologice i biochimice n LCR patognomonice pentru etiologia bacilar, coroborate cu ancheta epidemiologic pozitiv pentru tuberculoz, pozitivarea IDR la PPD, existena de leziuni active pleuro-pulmonare sau alte localizri extraneurale ale infeciei TBC, precum i valoarea diagnostic a probei terapeutice [274, 275].

Dup momentul apariiei i n funcie de mecanismul de producere, am clasificat complicaiile semnalate n complicaii imediate, tardive i prin mecanism imun-alergic.

Cazurile au fost analizate statistic pe baza unei baze de date realizat n programul Fox Pro, care cuprinde date demografice, factorii favorizani, date clinice, date paraclinice, explorri imagistice, EEG, audiogram, consulturi interclinice de specialitate, date referitoare la tratament, date privind evoluia, durata spitalizrii, rezultate de la examenul anatomo-patologic, observaii de la controalele efectuate dup externare. S-au folosit teste de statistic descriptiv, analiz univariant i multivariant, furnizate de programele Epi Info, Statistica i Microsoft Excel (testul X2, testul Fisher, testul Student, testul Mann-Whitney i testul de regresie multipl).

Capitolul 2 - Contribuii la studiul etiologiei actuale a MAB la copil, cuprinde evaluarea etiologiei generale i in funcie de grupele de vrst a MAB la copil n arealul nostru geografic, analiza modificrilor survenite n spectrul etiologic i referitor la datele demografice n ultimii 20 de ani, precum i compararea rezultatelor obinute cu date din literatura de specialitate.

Vrsta medie a celor 141 de cazuri analizate a fost de 3,7 4,5 ani, cu limite ntre 2 zile i 16 ani, mai mult de 50% din cazuri (79) fiind nregistrate la grupa de vrst 3 luni 5 ani, 15 cazuri (10,63%) la grupa 0 3 luni i 47 cazuri (33,33%) la grupa de vrst 5 16 ani. Am remarcat tendina de deplasare a incidenei maxime a MAB spre vrste mai mari fa de studii anterioare [283 citat de 205], doar 10,63% din cazuri fiind diagnosticate la vrsta de nou-nscut i sugar mic, rezultate concordante cu date comunicate recent pe plan mondial (SUA, Marea Britanie, Europa occidental), care anun o scdere cu aproximativ 73% a incidenei generale a MAB la copil [79], concomitent cu creterea vrstei medii a cazurilor de meningit bacterian de la 15 luni n 1986, la 25 de ani n 1995.

Incidena medie a cazurilor de MAB la copil a fost de 23 cazuri/10 000 internrii, cu o durat medie de spitalizare de 19,03 zile 16,34 zile. Incidena general a meningitelor bacteriene la copil s-a meninut constant comparativ cu perioada 1978 1983 [205], cu o medie anual de 34, respectiv 35,8 cazuri, dar spectrul etiologic s-a modificat prin creterea semnificativ a cazurilor de meningit TBC, (aproximativ de 10 ori mai multe n cadrul lotului studiat - 23 de cazuri (16,31%), fa de studiul anterior care menioneaz doar 2 cazuri (1,4%), p=0, 00002). Procentul mare de cazuri de etiologie specific pare s fie consecina direct a creterii incidenei generale a infeciei TBC n rndul populaiei infantile, n contextul scderii nivelului de via la anumite categorii sociale. Concomitent cu creterea marcat a cazurilor de meningit bacilar s-a remarcat scderea cu 16,9% a ponderii MAB nebacilare.

Etiologia MAB la copil s-a caracterizat prin diversitatea agenilor patogeni implicai, cu o inciden diferit n funcie de vrst. La 99 cazuri (70,21%) etiologia meningitei s-a stabilit cu certitudine, n 18 cazuri (12,76%) etiologia a fost doar presupus cu mare probabilitate, pe baza unor semne clinice sugestive (6 cazuri de infecie meningococic) sau pe criterii indirecte (12 cazuri de meningit TBC), iar la 24 cazuri (17,02%) agentul etiologic nu a putut fi precizat. Datele obinute sunt

asemntoare cu cele din literatura de specialitate: Teindel Cl. i colab. [281] - 17,4%, Angelescu M. i colab. [242] - 34% (1988), Pun L. i colab [282] - 20,6% (1989) cazuri de etiologie neprecizat n MAB.

Germenul cel mai frecvent izolat a fost Neisseria meningitidis (serogrupurile B si C) - (29,08%), cu inciden maxim la copilul mare, n scdere ns fa de perioada 1978 1983 (45,77%). Bacilul Koch a ocupat locul al doilea, cu incidena maxim la copilul sub 5 ani - 18 cazuri, dintre care 1 caz sub vrsta de 3 luni (fig. nr. 1), urmat de Str. pneumoniae 19 cazuri. Incidena global de izolare a Str. pneumoniae a crescut de la 4,92% la 13,47%, n ultimii 20 de ani, iar numrul de MAB la copil determinate de Hib s-a dublat (7,8% fa de 3,5%) ceea ce impune introducerea vaccinrii obligatorii anti-Hib.

Fig. nr. 1 Repartizarea cazurilor de MAB n funcie de agentul etiologic i grupa de vrst

1 12 2

6

3

23

17

9 9

13

2 23

10

17

5

8

21

3

11

0

5

10

15

20

25

Meningococ Bacil Koch Pneumococ Hib GBS Stafilococaureu

Bacili Gramnegativ i

Etio dubla Alti germeni Etioneprecizata

0 - 3 luni 3 luni - 5 ani 5 ani - 16 ani

La nou-nscut i sugarul mic, bacilii Gram negativi au rmas principalii ageni etiologici, dei

implicarea bacililor acestora n etiologia meningitei neonatale a fost mai mic (40%), fa de datele din literatur (Teindel i colab. 68,4%), p = 0,009. Am constatat ns o uoar cretere a frecvenei de izolare a bacililor Gram negativi per global (9 cazuri fa de 7) comparativ cu perioada 1978 1983, posibil prin creterea acurateei diagnosticului etiologic (fig. nr. 2).

Fig. nr. 2 Modificarea n timp a implicrii diferiilor ageni patogeni n etiologia MAB la copil

65

72 5

70 2 2 2

50

41

1923

11 93 3 5 3

24

0

10

20

30

40

50

60

70

Meningococ Pneumococ BK Hib Gram negativi GBS Stafilicocaureu

Etio dubla Alti germeni NP

1973 - 1978 1999 - 2004

Capitolul 3. Contribuii la studiul diagnosticului actual al MAB la copil.

3.1 Factori favorizani n MAB la copil. In acest capitol s-a urmrit identificarea principalilor factori favorizani in MAB la copil i stabilirea unei corelaii ntre acetia i agentul etiologic. La un numr mare de cazuri ( 82,26%) s-a depistat cel puin unul dintre factorii favorizani, citai n literatura de specialitate, n general la acelai caz, fiind prezeni mai muli factori predispozani concomitent, ceea ce probabil crete riscul de boal.

Factorii de mediu, n special cei socio-economici, au fost mai frecvent depistai dect cei legai de organismul gazd: aglomeraia (68,97%), corelat mai ales cu etiologia meningococic (75,60%), bacilar (91,30%) i pneumococic (52,63%, condiiile socio-economice precare, asociate cu meningita meningococic (65,85%), bacilar (91,30%), pneumococic (73,68%) i stafilococic (100%) i proveniena din mediul rural 86 cazuri (60,99%), corelat cu infeciile meningococice (68,29%), bacilare (82,60%) i pneumococice (68,42%). Un rol important l-a avut fumatul pasiv asociat cu 51,77% din cazurile studiate, mai ales cele produse de meningococ (85,36%) i pneumococ (78,95%). Studii recente au artat c rata infeciei meningococice sistemice este de 3,5% n cazul n care mama este fumtoare, 3,2% pentru tat i 2,7% pentru fiecare 20 de igri fumate n medie pe zi n cas [107]. Factorii

favorizani legai de organismul gazd cel mai frecvent ntlnii au fost: vrsta mic, sub 5 ani (66,66% cazuri), asociat n principal cu meningita cu bacili Gram negativi (88,88%), streptococ de grup B (100%), Hib (81,81%), stafilococ (100%) i meningita bacilar (73,91%) - i existena unei IACRS n antecedentele recente ale copilului - 77 cazuri (54,60%), ntlnit cel mai frecvent la cazurile de etiologie meningococic (70,73%), pneumococic (73,68%) i cu Hib (72,72%). n meningitele neonatale, condiia socio-economic precar i nivelul de instruire sczut al mamei au fost regsite la 46,66% cazuri, de obicei asociate cu prematuritatea (26,66%) i greutatea mic la natere (33,33%), condiii unanim recunoscute ca favorizante pentru declanarea meningitei bacteriene la aceast vrst [286].

3.2 Forme clinico-evolutive actuale n MAB la copil. Scopul cercetrii a fost analiza manifestrilor clinice actuale la cele 141 cazuri, modul de debut, simptomele i semnele clinice cele mai frecvente i evoluia acestora sub tratament, definirea formelor clinice actuale (gravitate, complicaii) i corelarea acestora cu vrsta pacientului i etiologia MAB.

Debutul bolii a fost acut (1 2 zile) la 81 cazuri (57,44%), supraacut (sub 24 de ore) n 28 cazuri (19,85%), cele mai multe dintre acestea fiind infecii meningococice (19 cazuri) i subacut (3 14 zile) la 32 cazuri (22,69%), n majoritate de etiologie bacilar.

Simptomul cel mai frecvent din perioada de debut au fost, vrsturile - 108 cazuri, (76, 59%) (tabelul nr.1). Semnele de iritaie meningian (68,7779%) i febra (66,67%) au fost manifestri inconstante, fiind absente mai ales in meningita neonatal i n meningita tuberculoas. Dintre semnele de afectare a SNC, simptomul cel mai frecvent a fost alterarea strii de contient (90,77%). Semnele neurologice de focar au mai frecvente n meningita TBC i n meningita pneumococic constatate n 60,86% i respectiv 26,31% din cazuri. Convulsiile, ca prim episod, s-au ntlnit la 52 cazuri (36,87%) i au reprezentat simptomul cel mai persistent n medie 7,2 zile, corelate cu o rat mare de letalitate i sechelaritate, n special n meningita neonatal i n meningita TBC.

Tabelul nr. 1 Principalele semne i simptome clinice n perioada de debut la cazurile analizate

Semne i simptome Nr. cazuri Frecven febr >38C semne SNC

t cefalee t fotofobie t sindrom meningian t obnubilare/agitaie t com t convulsii t semne neurologice de focar t bombarea fontanelei*

vrsturi manifestri respiratorii erupie cutanat

94 61 41 97 63 65 52 44 26 108 43 33

66,67% 43,26% 29,07% 68,79% 44,68% 46,09% 36,87% 31,20% 83,87% ** 76.59% 30,49% 23,40%

* bombarea fontanelei numai pentru sugar ** din numrul total de cazuri sub 1 an (31 cazuri) n meningita neonatal tabloul clinic iniial a fost nespecific, fiind dominat de manifestri

digestive (86,66%), i manifestri respiratorii (46,66%). Febra a fost prezent la mai puin de jumtate din cazuri (46,66%), concordant cu datele din literatur, care citeaz mai frecvent instabilitatea termic (hipotermie alternnd cu hipertermie), dect hiperpirexia [292,293]. Semnele de suferin ale SNC au fost decelate ntr-un procent mai mare dect datele din literatur (meningismul la 26,66% din cazuri, convulsiile la 80% i bombarea fontanelei la 73,33% din cazuri). Alterarea senzoriului, n diferite grade de la apatie, letargie sau agitaie psihomotorie pn la com a fost semnalat la toate cele 15 cazuri.

Fig. nr. 3 Principalele complicaii n MAB la copil la cazurile studiate n cursul evoluiei, 79 de

cazuri (56,03%) au prezentat una sau mai multe complicaii (fig. nr. 3) ocul infecios, cea mai frecvent complicaie imediat (36,17%), a fost asociat mai ales cu vrsta mic (40,42% dintre copii sub 5 ani) i cu etiologia meningococic (51,21% din cazuri) i pneumococic (73,68% din cazuri). Incidena complicaiilor tardive a fost mai mare n meningita bacilar (43,47%), meningita

51

30

116

20

39

5 6

0

10

20

30

40

50

60

soc inf. IRA CID abces cloazonarenecrozeextinse

nevriteperif

artrite miocardita

compl. imediate compl. tardive compl. IA

pneumococic (26,31%) i n meningita neonatal (33,33%). Formele cele mai severe de boal s-au ntlnit n meningita neonatal (60%), cazurile de etiologie bacilar (78,29%), pneumococic (73,61%) i cu etiologie dubl (60%).

Rata cea mai mare de letalitate s-a nregistrat n meningitele cu etiologie dubl (20%) i cu H. Influenzae (18,18%). O rat mare a letalitii, peste media general (10,63%), s-a constatat i n cazurile de etiologie bacilar (17,39%) i cele produse de Str. pneumoniae (15,78), n timp ce pentru infecia meningococic i la cazurile de etiologie neprecizat s-au obinut cele mai mici valori (7,3% i respectiv 4,16%). De remarcat c n cadrul meningitelor cu bacili Gram negativi nu s-a nregistrat nici un deces pe cazuistica cercetat.

3.3 Importana examinrii LCR n diagnosticul etiologic al MAB la copil. Scopul acestui studiu a fost evaluarea importanei diferitelor examinri de laborator din LCR, disponibile n prezent pentru stabilirea diagnosticului etiologic al MAB la copil, precum i limitele acestora.

Din cele 141 cazuri de MAB la copil luate n studiu, identificarea agentului etiologic s-a realizat n 99 cazuri (70,21%).

Identificarea agentului patogen s-a realizat prin utilizarea combinat a mai multor metode: examinri bacteriologice din LCR (cultur + frotiu Gram) la 77 pacieni (77,77%), numai prin testul LA la 15 pacieni (15,15%), prin hemocultur la 3 cazuri de infecie meningococic (3,03%) i prin alte examin cteriologice (secreie otic, examen anatomopatologic) la cte 2 pacieni (2,02%) (fig. nr. 4). ri ba

Figura nr. 4 Metodele de determinare a etiologiei la cazurile de MAB la copil studiate

3.03%

2.02%

2.02%

15.15%6.06%

77.77%

71.71%

Testul LA Hemocultura Secrectie otica

Examen AP . Cultura . Frotiu

Pentru cazurile de MAB nebacilar (n = 118) etiologia s-a stabilit n procent de 74,57%. Procentul relativ mic de izolare a agentului patogen, comparativ cu alte studii, este consecina includerii n lotul studiat a unui numr considerabil de cazuri pretratate cu antibiotice cel puin 3 zile naintea recoltrii LCR (26,24% din cele 141 analizate). Pentru cazurile de meningit specific (n = 23), bacilul Koch a fost identificat n 11 cazuri (47,82%). Identificarea bacilului Koch prin metodele bacteriologice clasice este deosebit de dificil [229,277], diagnosticul stabilindu-se mai ales pe criterii clinice i paraclinice de probabilitate [274,275,299], situaie ntlnit i n studiul de fa.

Testul LA a fost pozitiv la 65 pacieni din lotul de 83 la care s-a efectuat aceast determinare, demonstrnd o sensibilitate de 78,31% pentru determinarea Ag bacteriene specifice din LCR. Utilizarea testului LA a crescut procentul de identificare a agentului etiologic cu 26,5%. Cele mai multe rezultate pozitive au fost obinute la cazurile determinate de Str. pneumoniae (89,47%) i N. meningitidis (82,92%), pentru acesta metoda avnd un rol important n mbuntirea diagnosticului etiologic i n precizarea serogrupului.

Germenul cel mai frecvent izolat prin cultivarea LCR a fost H. influenzae tip b (81,81%), dei este cunoscut c acest microorganism este deosebit de pretenios, necesitnd medii speciale, mbogite cu factori de cretere; procentul mare de culturi pozitive ar putea fi explicat prin utilizarea mediilor de cultur BacT/Alert, care sunt medii speciale, de o calitate superioar. Procentele mai mici de identificare a N. meningitidis prin metode bacteriologice (60,97% prin cultur, 56,09% pe frotiu), confirm nc o dat rezistena sczut a acestui microorganism n mediu extern i necesitatea utilizrii testului LA, care a mbuntit semnificativ diagnosticul etiologic (p = 0,001). Pentru Str. pneumonie examenul bacteriologic al LCR a constituit principala metod de identificare.

Din cele 74 hemoculturi recoltate, 26 (35,14%) au fost pozitive, majoritatea (22) fiind infecii meningococice. Hemocultura are valoare diagnostic mic n stabilirea etiologiei MAB la copil, cu excepia meningitelor meningococice asociate cu meningococemie, la care n condiiile unui tablou clinic sugestiv, ar putea nlocui puncia lombar, fr a prejudicia conduita terapeutic [232] i a meningitelor neonatale, care evolueaz frecvent n cadrul sepsisului neonatal. Scheld i colab. recomand recoltarea hemoculturii ca prima manevr de diagnostic n meningitele neonatale.

Examinarea parametrilor biochimici i citologici din LCR permite n contextul clinic ncadrarea rapid ntr-o anumit categorie etiologic [1,12,229,242,288], n cazurile la care agentul patogen nu a fost identificat, fcnd posibil alegerea imediat a unei scheme terapeutice corespunztoare i ofer totodat informaii preioase despre gravitatea infeciei i rspunsul la tratamentul aplicat.

Rspunsul inflamator local la cazurile studiate a fost diferit n funcie de etiologie, vrsta pacientului i statusul imun, cu o valoare medie a numrului de celule din LCR de 3 331/mm3 i limite cuprinse ntre 10 elem/mm3 i 15 000/mm3. La 46,80% din cazuri (o parte din meningitele meningococice asociate cu meningococemie, cu evoluie fulminant, cazurile de meningit TBC i o parte din cazurile pretratate) numrul de celule din LCR a fost < 500 elem/mm3. O celularitate sczut este caracteristic i n meningitele neonatale la prematuri (pn la 15% din cazuri) [229,318], dar un numr sczut de leucocite la nivelul LCR, nu exclude diagnosticul de MAB la copil. Albuminorahia a depit valoarea normal de 40 mg% la majoritatea a pacienilor (93,60%), cu o valoare medie de 194 mg%; valorile medii cele mai ridicate s-au constatat la cazurile de meningit tuberculoas (297 mg%, cu limite ntre 61 mg% i 650 mg%), fr a se semnala ns valorile extreme ale albuminorahiei i scderea accentuat a glicorahiei, consemnate in tratatele clasice. Concentraia foarte sczut a glicorahiei este mai tipic pentru stadiile avansate ale bolii; n absena terapiei specifice se observ o scdere progresiv a acesteia [274]. n cazurile de etiologie nebacilar valorile glicorahiei au prezentat variaii mari (5 mg% 105 mg%), inclusiv valori normale, mai sugestiv pentru etiologia bacterian a meningitei fiind raportul glicorahie/glicemie, care a avut o valoare < 0,31 n 86 cazuri (60,99%).

3.4 Aspecte particulare n MAB parial tratate la copil. n acest studiu efectuat pe 118 copii cu MAB nebacilar, dintre care 37 (31,35%) primiser un tratament antibiotic cu o durat de minim 48 ore naintea internrii, ne-am propus s analizm efectul terapiei antibiotice asupra caracteristicilor clinice, de laborator, asupra acurateei diagnosticului etiologic i consecinele asupra evoluiei ulterioare a acestor cazuri.

Administrarea de antibiotice n ambulator a prelungit perioada de instalare definitiv a simptomelor clinice iniiale i implicit intervalul de timp de la debutul primelor semne de boal pn la prezentarea la medicul specialist. Debutul subacut al bolii a fost mai frecvent ntlnit - 24,32% (9 cazuri) la pacienii pretratai dect la cei 81 pacieni fr tratament antibiotic anterior internrii - 3,70% (3 cazuri). Tabloul clinic tipic de MAB a fost mai atenuat la cazurile pretratate comparativ cu cele netratate, cu o frecven mai mic a semnelor de gravitate n momentul internrii (com 16, 21% vs. 51,85%, convulsii 13,5% vs. 38,27%), retrocedarea mai rapid, n medie cu 1 zi, a principalelor semne i simptome dup instituirea unei terapii corespunztoare i o inciden mai mic a complicaiilor imediate, oc infecios (24, 32% vs. 51,85%), IRA (13,51 vs. 30,86%), CID (3,40% vs. 11,11%).

Parametrii biochimici i citologici din LCR nu au fost influenai semnificativ de administrarea antibioticelor naintea efecturii punciei lombare, cu excepia albuminorahiei pentru care s-a constatat o valoare medie mai sczut, 125 mg% n cazurile de meningit pretratate fa de 228 mg% n meningitele netratate (p

3.5 Studiul comparativ al valorii diagnostice a CRP, PCT i AL n MAB la copil. Studii relativ recente au demonstrat c PCT este nedetectabil n sngele periferic al persoanelor

sntoase, dar nivelul acesteia crete n timpul infeciilor severe, cnd este eliberat n snge fr a mai forma calcitonina [334]. Obiectivul acestui studiu a fost de a analiza comparativ importana CRP, PCT i AL n diagnosticul pozitiv al MAB la copil i n diferenierea acestora de meningitele acute virale (MAV) la un lot de 77 copii internai cu suspiciunea de meningit acut (36 diagnosticai cu MAB i 41 cu MAV). PCT a fost msurat prin metoda semicantitativ Brahms PTC-Q, - test imunocromatografic.

Valoarea PCT n ser a fost mult crescut, > 10 ng/ml la toate cele 36 cazuri de MAB (excepie - 3 pacieni, care primiser tratament antibiotic naintea internrii i care au avut nivele detectabile, dar mai sczute ale PCT n ser). La cele 41 de cazuri de MAV studiate comparativ, nivelul PCT n ser a fost sub valoarea de detecie de 0,5 ng/ml. Pentru CRP, dei au existat diferene semnificative statistic (p < 0,05) ntre cele 2 grupuri (MAB vs. MAV), s-a constatat o zon larg n care att valorile serice i din LCR au fost superpozabile. In concluzie, nivelul seric al PCT este un marker mai bun n diferenierea MAB de

MAV la copil, dect valoarea CRP serice. PCT seric > 0,5 ng/ml a avut o sensibilitate de

91,66%, la valori > 2 ng/ml sensibilitatea a fost de 97,22%, iar la valori > 10 ng/ml sensibilitatea este practic de 100%. Specificitatea este de 100% de la o valoare > 0,5mg/ml.

CRP seric > 5 mg% a avut o sensibilitate de 72,22% i o specificitate de 83,87% n diferenierea MAB de MAV la copil. n LCR proteina C reactiv la o valoare > de 5 mg% a avut o sensibilitate de 58,33% i o specificitate mare, de aproape 100%. O valoare negativ a CRP n LCR a exclus practic n totalitate etiologia bacterian a meningitei.

La 33 copii cu MAB s-a determinat concomitent i valoarea PCT n LCR. La 16 dintre acetia (48,48%)

am gsit nivele detectabile ale PCT n LCR.(5 cazuri > 0,5 ng/ml, 7 cazuri cu gsit valori ntre 2 ng/ml - 10 ng/ml i 4 cazuri > 10 ng/ml).

Valori ale PCT din LCR > 2 ng/ml (11 cazuri), au fost asociate cu forme severe de boal: 2 cazuri cu evoluie letal, 4 pacieni cu complicaii tardive i 5 cazuri s-au vindecat cu sechele neuropsihice severe. De asemenea valorile PCT > 2 ng/ml la nivelul LCR au fost corelate cu vrsta mic (media de vrst - 2,2 ani) (fig. nr. 6).

Capitolul 4. Contribuii la studiul tratamentului actual al MAB la copil. In acest capitol sunt prezentate cele mai eficiente scheme terapeutice utilizate, importana antibiogramei, corelaia dintre rezultatele terapiei i momentul instituirii ei i rolul tratamentului patogenic n scderea mortalitii i morbiditii la cele 118 cazuri de MAB monitorizate.

Tratamentul antibiotic de prim intenie s-a fcut cu monoterapie la 60 pacieni (50,85%) i cu terapie asociat la 58 pacieni (49,15%) - la 52 (44,06%) cu biterapie i la 6 (5,08%) cu triterapie. Antibioticul cel mai frecvent utilizat n monoterapie a fost ceftriaxona (73,33%) datorit spectrului larg i sensibilitii la aceasta a principalilor ageni etiologici ai MAB la copil n zona noastr geografic [242, 245], fapt confirmat i de rezultatele antibiogramei. Penicilina G, fa de care s-a constat o cretere a numrului de tulpini rezistente de N. meningitidis i Str. pneumoniae , a fost folosit ca unic antibiotic doar la 4 pacieni (6,66%), n condiiile actuale, utilizarea acesteia n monoterapie n tratamentul MAB la copil, n absena antibiogramei, fiind contraindicat.

Meropenemul, ca antibiotic de rezerv, s-a administrat doar n monoterapie, la 5 cazuri (8,33%), n conformitate cu antibiograma, care a evideniat germeni rezisteni la celelalte antibiotice. Utilizarea terapiei asociate a fost impus de absena antibiogramei i de prezena condiiilor agravante n momentul internrii.

Una dintre cele mai folosite asocieri (29 pacieni 41,38% dintre cei care au beneficiat de biterapie) a fost penicilina G plus ampicilina, folosit i n trecut n trecut n clinica noastr, avnd n vedere efectul bactericid aditiv al celor 2 antibiotice, care acioneaz prin mecanisme diferite i n locuri diferite asupra celulei bacteriene.

Tratamentul antibiotic n tripl asociere a fost indicat doar n cazurile de meningit neonatal de etiologie neprecizat (3 cazuri), pentru care s-au respectat recomandrile Academiei Americane de Pediatrie, acceptate pe plan mondial, care indic folosirea asocierii ampicilin + cfs III + aminoglicozid.

0

2

4

6

8

10

12

0 20 40 60varsta (luni)

PCT

(ng/

ml)

80

Fig. nr. 6 Corelaia dintre valoarea PCT n LCR i vrst n MAB la copil pentru cazurile studiate

n funcie de etiologie, monoterapia (Cfs III) a fost indicat cel mai frecvent la cazurile de meningit meningococic (63,41%), iar terapia asociat la cazurile de etiologie neprecizat (biterapie 66,66% i triterapie 20,83%) (fig. nr. 16).

Fig. nr. 7 Monoterapia i terapia antibiotic asociat n funcie de etiologie la cazurile de MAB la copil studiate

Tratamentul etiologic de prim intenie a fost concordant n 88,57% din cazuri cu tratamentul antibiotic intit indicat dup obinerea rezultatelor bacteriologice i imunologice din LCR.

n urma efecturii antibiogramei (la 75 dintre tulpinile bacteriene izolate) am remarcat i pentru zona noastr apariia de tulpini de meningococ rezistente la penicilina G, dar n procent mai mic (6,89%) fa de alte ri i un procent mare de tulpini rezistente la biseptol (79,31%). Pentru Str. pneumoniae dintre tulpinile izolate 25% au fost rezistente la cloramfenicol i biseptol, 12,5% rezistente la penicilina G i ampicilin (6,25%) i 1

tulpin (6,25%) a prezentat rezistent multipl la antibioticele uzuale.

27

97 7

4 3 3

14

10

42 3 3

16

1

5

0

5

10

15

20

25

30

N. m

ening

itidis

S. pn

eumo

niae

H. in

fluen

zae

Bacil

i Gram

neg

Etio

dubla

S. ag

alacti

ae

S. au

reu

"alte

" etio

Etio

NP

monoterapie biterapie triterapie

Utilizarea terapiei antibiotice asociate i prezena n schema terapeutic a unei cfs III a scurtat durata medie de spitalizare la 15,2 zile la pacienii cu terapie asociat, fa de 23,7 zile la pacienii cu monoterapie (p = 0,001), respectiv la 16,1 zile la cei tratai cu cfs III, comparativ cu 21,4 zile pentru cei tratai cu alte antibiotice (p = 0,04). Perioada pn la afebrilizare i remisia principalelor manifestri clinice a fost de asemenea mai mic pentru cazurile cu terapie asociat sau /i tratate cu cfs III.

Instituirea tratamentului etiologic corect n primele 12 ore de la debut, a crescut semnificativ eficiena acestuia i a sczut riscul de apariie al complicaiilor tardive. La 10 din cele 11 cazuri cu evoluie letal terapia antibiotic corect s-a introdus la mai mult de 12 ore de la debutul bolii.

Toate cazurile analizate au beneficiat de tratament cortizonic (HHC -10 mg/kgcorp/zi la 6 ore n primele 24 48, apoi dexametazon - 0,5 mg/kgcorp/zi la 8 12 ore), cu o durat medie de 6,2 zile. Pentru cele 118 cazuri tratate cu preparate cortizonice am constatat un indice mai sczut al sechelelor de tip surditate la cazurile de meningit cu H. influenzae i Str. pneumoniae (3,33% vs. 12,5% respectiv 15,5%) i o rat de letalitate semnificativ mai mic n meningita pneumococic (15,78% vs. 28,7% , respectiv 15,78% vs. 40,25%) , fa de procentele comunicate de ali autori pentru loturi de copii care nu au fost tratai cu dexametazon [1,229,344,345, 346,347], p = 0,005 i p = 0,001) .

Pentru cazurile de meningit TBC (n = 23) rata de letalitate a fost de aproximativ 2 ori mai mare la pacienii la care tratamentul specific a fost introdus la peste 7 zile de la debut, comparativ cu cei la care tratamentul etiologic a fost administrat n prima sptmn (23,07% vs. 10%), dar fr a se constata o diferen semnificativ statistic (p > 0,05). Din punct de vedere al sechelelor, ntre cele 2 grupuri s-au nregistrat diferene semnificative statistic (p = 0,03); dintre cazurile la care tratamentul s-a instituit tardiv, la nici unul nu s-a obinut vindecarea complet.

Capitolul 5. Factori de prognostic n MAB la copil. In acest capitol am evaluat datele demografice, clinice i paraclinice la cele 141 de cazuri studiate care ar putea reprezenta parametrii unui scor prognostic n MAB la copil.

Dintre factorii de prognostic care in de organismul gazd, vrsta mic (< 3luni) a constituit un factor de prognostic nefavorabil, crescnd semnificativ riscul de deces (p = 0,01), fapt consemnat n majoritatea tratatelor de specialitate i n numeroase studii publicate [1,12,205,229,242,288]. Statusul imun deficitar, prezent la 5,67% din cazuri, a crescut semnificativ rata de mortalitate, constatndu-se diferene semnificative statistic (p = 0,03) ntre grupul de supravieuitori (126 cazuri) i grupul de nesupravieuitori (15 cazuri).

Urmtoarele modificri ale echilibrului acido-bazic i hidro-electrolitic au fost corelate cu riscul de deces, constatndu-se diferene semnificative statistic ntre valorile medii nregistrate la cazurile cu evoluie letal comparativ cu grupul de supravieuitori : scderea pH-ului sanguin (7,27 0,12 vs. 7,38 0,08, p = 0,003), scderea rezervei alcaline (13,9 3,1 mEq/l, vs. 17,4 3,5 mEq/l, p = 0,001), creterea concentraia acidului lactic n sngele arterial (46,2 2,4 mg% vs. 37,5 6,3 mg%, p = 0,005) hiponatremia (128,2 2,2 mEq/l vs. 137,4 7,3 mEq/l, p = 0,002), hiperpotasemia (4,1 1,4 mEq/l vs. 3,4 0,6 mEq/l, p = 0,001), fiind puternic corelat cu valorile sczute ale pH-ul arterial

(rs = - o,46; p < 0,001). Hipocalcemia (< 8 mg%), detectat la 119 de pacieni (84,36%), nu a fost corelat cu evoluia letal (p = 0,2) , dar a fost asociat cu prezena convulsiilor la internare, p = 0,03).

Valorile serice ale CRP la nesupravieuitori au fost semnificativ mai mici dect la cei cu evoluie bun i intens corelate cu intervalul de timp scurs de la debutul simptomatologiei pn la recoltarea probelor de laborator (r = 0,62, p < 0,001 i respectiv r = 0,54, p < 0,001).

Celularitatea redus la nivelul LCR (< 20 elem./mm3) a fost corelat cu decesul n meningitele meningococice (p = 0,01). La grupul de nesupravieuitori s-au nregistrat valori semnificativ mai sczute ale raportului glicorahie/glicemie (0,22 0,09) dect la cazurile cu evoluie favorabil (0,30 0,05), cu o valoare p pentru riscul de deces de 0,03.

Detectarea PCT n LCR pare s constituie un factor de risc pentru vindecarea cu sechele neuropsihice (45,45% din pacienii cu valori ntre 2 10 ng/ml s-au vindecat cu sechele neuropsihice, fa de doar 4,54% dintre cei care au prezentat valori mai mici sau nedetectabile ale PCT n LCR; p = 0,009). De asemenea prezena PCT n LCR a fost puternic corelat cu vrsta mic, sub 2 ani (r = 0,42; p = 0,005).

Manifestrile clinice corelate cu evoluia spre deces au fost: coma (p = 0,01) i hiperpirexia (p = 0,01). CONCLUZII

1. Inciden general n MAB copil s-a meninut constant n ultimii 20 de ani, dar cu deplasarea spre dreapta a incidenei maxime n funcie de vrst.

2. Spectru etiologic al meningitele bacteriene la copil s-a modificat semnificativ n ultimii 20 de ani, prin creterea important a incidenei meningitelor TBC, mai ales la copilul mic i scderea implicrii altor ageni patogeni.

3. Principalii ageni patogeni etiologici ai MAB la copil, n prezent, n ordinea frecvenei, sunt: N. meningitidis, bacilul Koch, S. pneumoniae, H. influenzae tip b i bacilii Gram negativi. Frecvena de izolare a Haemophilus influenzae tip b este n cretere pentru zona noastr geografic, ceea ce impune introducerea vaccinrii obligatorii anti-Hib.

4. Factorii favorizani care in de mediu sunt mai frecvent depistai dect cei legai de organismul gazd n MAB la copil.

5. Vrsturile sunt simptomul cel mai frecvent n perioada de debut n MAB la copil. Semnele de iritaie meningian i febra pot fi absente n special n meningita neonatal i n meningita bacilar. Convulsiile persistente i semnele neurologice de focar sunt mai frecvente n meningita bacilar, pneumococic i n meningita neonatal.

6. ocul infecios, ca i complicaie imediat, este asociat cu vrsta mic i cu etiologia meningococic, iar complicaiile tardive sunt mai frecvente n meningita bacilar, pneumococic i meningita neonatal.

7. Evoluia cea mai sever a bolii se ntlnete n meningita neonatal, pneumococic, bacilar i la cazurile cu etiologie dubl. Meningita meningococic i meningitele cu bacili Gram negativi au n prezent o evoluie favorabil n condiiile unui tratament adecvat.

8. Determinarea antigenelor bacteriene specifice din LCR prin testul latex-aglutinare crete procentul de identificare a agentului etiologic cu 26,5% i este superioar ca eficien fa de examinrile bacteriologice din LCR.

9. Prin metodele diagnostice uzuale actuale precizarea diagnosticului etiologic n MAB la copil se realizeaz n procent de 75%.

10. Diagnosticul de meningit bacilar la copil se stabilete n principal pe criterii clinice, epidemiologice i paraclinice indirecte, identificarea bacilului Koch din LCR prin metode bacteriologice realizndu-se n procent de doar 47,82%. Examinrile citologice i biochimice ale LCR au o valoare diagnostic orientativ important n meningita bacilar la copil.

11. Hemocultura poate contribui la mbuntirea diagnosticului etiologic n meningita meningococic asociat cu meningococemie i n meningita neonatal.

12. Incidena MAB parial tratate la copil este n cretere n ultimii 20 de ani. Tratamentul antibiotic anterior internrii modific tabloul clinic de debut al bolii i reduce semnificativ procentul de rezultate pozitive obinute la examenul bacteriologic al LCR, ceea ce ntrzie diagnosticul clinic i influeneaz negativ diagnosticul etiologic, dar nu modific semnificativ parametrii biochimici i citologici din LCR i rezultatele testelor imunologice.

13. PCT seric este un marker mai bun dect CRP pentru diferenierea meningitelor acute bacteriene de cele virale la copil i la o valoare peste 0,5 ng/ml are sensibilitate i specificitate maxim.

14. Ca tratament de prim intenie, n absena diagnosticului etiologic sau a antibiogramei i n prezena factorilor agravani, n MAB la copil terapia antibiotic asociat este superioar monoterapiei.

15. Antibioticul cel mai indicat pentru monoterapie n tratamentul MAB la copil este ceftriaxona. Utilizarea penicilinei G n monoterapie n absena antibiogramei este contraindicat. Meropenemul este un antibiotic de rezerv, indicat n monoterapie n MAB la copil determinate de germeni rezisteni la alte antibiotice.

16. Asocierea de 3 antibiotice n terapia meningitelor acute bacteriene la copil este indicat n meningitele plurietiologice i n tratamentul meningitelor neonatale de etiologie neprecizat.

17. Numrul de tulpini de N. meningitidis i S. pneumoniae rezistente la penicilina G este n cretere n zona noastr geografic.

18. Instituirea unui tratament etiologic adecvat n MAB la copil n primele 12 ore de la debut, crete semnificativ eficiena acestuia i scade riscul de apariie al complicaiilor tardive. n meningita bacilar introducerea tratamentului tuberculostatic n primele 7 zile de la debutul simptomatologiei neurologice crete ansa de supravieuire i scade riscul de sechele neuropsihice definitive.

19. Asocierea cortizonului n tratamentul MAB la copil este benefic n cazurile care evolueaz cu semne de afectare encefalitic, oc infecios i n formele fulminate nsoite de sindrom de CID i reduce riscul de sechele neuropsihice definitive.

20. Vrsta mic, deficitele imunologice, prezena bolilor asociate, coma n momentul internrii i hiperpirexia cresc semnificativ riscul de deces n meningitele acute bacteriene la copil.

21. Hiperpotasemia, hiponatremia, acidoza metabolic i valorile serice sczute ale proteinei C reactive reprezint factori de prognostic negativi n meningitele acute bacteriene la copil.

22. Prezena procalcitoninei la nivele detectabile n LCR la copii de vrst mic crete semnificativ riscul de sechelaritate n meningita acut bacterian.

23. Valoarea potasiului , CRP, AL i pH-ului n sngele periferic i detectarea PCT n LCR, ar putea constitui parametrii unui scor prognostic n MAB la copil, cu valoare predictiv pentru riscul de deces i util pentru clasificarea pacienilor n funcie de gravitatea bolii i aprecierea evoluiei sub tratament.

Abv: AL acid lactic, AP anatomo-patologic, Cfs cefalosporin, CID coagulare intravascular diseminat, CRP proteina C reactiv, IA imun alergice, IRA - insuficien renal acut, MAB meningite acute bacteriene, MAV meningit acut viral, NP neprecizat, PCT procalcitonina, TCC - traumatism cranio-cerebral BIBLIOGRAFIE SELECTIV

1. Mandell L. G., Bennett J., Dolin R., Principles and Practice of Infectious Diseases 5th, Churchill Livingstone, Philadelphia, 2000, vol. I, pg. 961 63, 964 70, 972 74, 974 76, 980 85.

4. Nasiemnto-Carvalho C., Etiology of bacterial meningitis among children aged 2-59 months in Salvador, Northeast Brazil, before and after routine use of Haemophilus influenzae type b vaccine, Arq. NeuroPsiquiatr. Vol.62 no.2a So Paulo June 2004).

11. Peter W Fowlie William, McGuire Linda, Clerihew, Infection in the preterm infant BMJ 2004; 329:1277-1280 (27 November)

12. Chiotan M., Boli Infecioase, Ed. Naional, Bucureti, 1999, pg. 375 397, 414 444, 447 454. 20. Nancy E. Rosenstein, M.D., Bradley A. Perkins, M.D., David S. Stephens, M.D., Tanja Popovic, Ph.D., M.D., and

James M. Hughes, M.D, Meningococcal Disease, The New England Journal of Medicine, 3 may 2001, vol. 344, pg. 1378 1388.

67. Tan, T. Q. 2002. Prevention of pneumococcal meningitis. Curr. Infect. Dis. Rep. 4:317-323 71. Stnescu D. Meningitele acute n Boli infecioase sub redacia rebedea I., Ed Medical, Bucureti, 2000, pg. 300 301,

304 306 72. Fuller DG, Duke T, Shann F, Curtis N. Antibiotic treatment for bacterial meningitis in children in developing

countries. Ann. Trop. Paedriatr. 2003 Dec; 23(4); 255-7 79. Heikki Peltola, Eeva Salo, Harri Saxn. Incidence of Haemophilus influenzae type b meningitis during 18 years of

vaccine use: observational study using routine hospital data BMJ. 2005 January 1; 330(7481): 1819). 87. Connolly M, Noah N. Is group C meningococcal disease increasing in Europe? A report of surveillance of

meningococcal infection in Europe 1993-6. Epidemiol Infect 1999; 122:41-49. 89. Linger G, Chin Cn, Beyene J., et al. Predicting the outcome of neonatal bacterial meningitis. Pediatrics 2000; 106:

477-82 100. Yogev, MD and Sheldon L. Kaplan,MD, Streptococcus pneumoniae Infections in the Neonate, PEDIATRICS Vol.

112 No. 5 November 2003, pp. 1095-1102 103. Klein JO. Bacterial sepsis and meningitis. In: Remington JS, Klein JO, eds. Infectious Diseases of the Fetus and

Newborn Infant. Philadelphia, PA: WB Saunders; 2001:943998

107. Kriz P, Bobak M, Kriz B, Parental smoking, socio-economic factors, and risk of invasive meningococcal disease in children: a population based case-control study, Arch Dis Child 2000; 83:117-121 (August)

111. Nico Stollenwerk , Martin C. J. Maiden an Vincent A. A. Jansen, Diversity in pathogenicity can cause outbreaks of meningococcal disease, POPULATION BIOLOGY, PNAS, July 6, 2004, vol. 101, no. 27,10229-10234

115. Michael R. Jacobs MD, PhD., Streptococcus pneumoniae: Epidemiology and patterns of resistance, American Journal of Medicine, Supplement Volume 117, Issue 3, Supplement 1 , 2 August 2004, Pages 3-15,

135. A J Kvalsvig and D J Unsworth The immunopathogenesis of meningococcal disease, Journal of Clinical Pathology 2003; 56:417-422.

149. Sunil K. Sukumaran, Suresh K. Selvaraj, and Nemani V. Prasadarao, Inhibition of Apoptosis by Escherichia coli K1 Is Accompanied by Increased Expression of BclXL and Blockade of Mitochondrial Cytochrome c Release in Macrophages. Infection and Immunity, October 2004, p. 6012-6022, Vol. 72, No. 10

174. Imler, J. L., and J. A. Hoffmann. 2001. Toll receptors in innate immunity. Trends Cell Biol. 11:304-311. 193. Sunil K. Sukumaran, Hiroyuki Shimada, and Nemani V. Prasadarao, Entry and Intracellular Replication of

Escherichia coli K1 in Macrophages Require Expression of Outer Membrane Protein A Infection and Immunity, October 2003, p. 5951-5961, Vol. 71, No. 10

205. Petcu (ulescu) D., Probeme actuale de diagnostic n meningitele infecioase, Tez pentru obinerea titlului de doctor n medicin, 1985, UMF Cluj Napoca, 42 60.

229. Scheld W. Michael; Whitley J. Richard; Durack T. David. Infections of the central nervous system, Lippincott-Raven 1997, pg. 313 315, 321 324, 325 329, 366 370, 377 378,422 - 426, 434 435.

232. Riordan FAI, Cant AJ. When to do a lumbar puncture. Arch Dis Child 2002; 87:2357. 238. Lise E. Nigrovic, MD, Nathan Kuppermann, MD, MPH and Richard Malley, MD. Development and Validation of

a Multivariable Predictive Model to Distinguish Bacterial From Aseptic Meningitis in Children in the Post-Haemophilus influenzae Era. PEDIATRICS Vol. 110 No. 4 October 2002, pp. 712-719.

242. Angelescu M., Terapia cu antibiotice. Ed. Med., Bucureti, 1998, pg. 471 500. 244. Cupa A, Principii de tratament n bolile infecioase n Boli Infecioase sub redacia Ileana Rebedea, Ed. Medical,

Bucureti, 2000, 52 65. 245. Crstina D. Antibioticele utilizarea lor n tratamentul infeciei, Ed. Medical Universitar Iuliu Haieganu Cluj -

Napoca, 2001, 57 64, 67 68, 111 115. 246. Schwartz C. Bacterial Meningitis - A View of the Past 90 Years. NEJM Volume 351:1826-1828 October 28, 2004 256. Kirsten Mller, Peter Skinhj, Guidelines for managing acute bacterial meningitis BMJ 2000; 320:1290 (13 May) 257. ulescu D. Boli Infecioase, Ed. Medical Universitar Iuliu Haieganu, Cluj-Napoca, 2002, 10 1; 10 13. 261. Molyneux EM, Walsh AL, Forsyth H, et al. Dexamethasone treatment in childhood bacterial meningitis in Malawi: a

randomised controlled trial. Lancet 2002; 360:21117. 267. Bocan IS. Epidemiologie Practic. Editura Medical Universitar Iuliu Haieganu 1999. pg. 407 424. 273. Moore MR, Schrag SJ, Schuchat A. Effects of intrapartum antimicrobial prophylaxis for prevention of group-B-

streptococcal disease on the incidence and ecology of early-onset neonatal sepsis. Lancet Infect Dis 2003; 3:201-13. 281. Teindel Cl, Predescu I, et al. Meningite i encefalite acute umane. 1983. Ed. Medical, Bucureti, 305 312. 282. Pun L, Tratamentul infeciilor acute severe, Ed. Medical, Bucureti, 1985, 123 127. 286. Cupa A, Patogeneza bolilor infecioase n Boli Infecioase sub redacia Rebedea I., Ed. Medical Bucureti, 2000, 19

36. 288. Voiculescu M, Boli Infecioase, vol.I, Ed. Medical, Bucureti 1989, 403 420 304. Porkert MT, Sotir M, Parrott-Moore P, et al. Tuberculous meningitis at a large inner city medical center. Am J Med

Sci, 1997; 313: 325 331. 312.Bhisitkul DM, Hogan AE, Tanz RR. The role of bacterial antigen detection tests in the diagnosis of bacterial

meningitis. Pediatr Emerg Care 1994; 10: 67 71. 334.Chan YL, Tseng CP, Tsay PK, Chang SS, Chiu TF, Chen JC; Procalcitonin as a marker of bacterial infection in the

emergency department: an observational study; Crit Care, 2004; 8(1): R12-R20. 335.Castelli GP, Pognani C, Meisner M, Stuani A, Bellomi D, Sgarbi L; Procalcitonin and C-reactive protein during

systemic inflammatory response syndrome, sepsis and organ dysfunction; Crit Care. 2004; 8(4): R234-R242.353. Kaojarrern S, Supmonachai K, Phuapradit P, Mokkhavesa C, Krittiyanunt S. Effect of steroids on cerebrospinal

fluid penetration of antituberculous drugs in tuberculous meningitis Clin Pharm Ther 1991; 49: 6 12. 355.Kumarvelu S, Prasad K, Khosla A, Behari M, Ahuja GK. Randomized controlled trial of dexamethasone in

tuberculous meningitis. Tubercle Lung Dis. 1994; 75: 203 207. 358. Kornelisse R, hazelzet J, Hop W, Spanjaard L, Suur M, Voort E, Groot R. Meningococcal Septic Shock in

Children: Clinical and Laboratory Features, Outcome, and Development of a Prognostic Score. Clin Infect Dis 1997; 25: 640 646.

CURRICULUM VITAE I. DATE PERSONALE

Nume: IUBU Prenume: ROXANA OLIVIA Prinii: tatl: Iubu Traian; mama: Iubu Letiia Lucia Data i locul 26.08.1962 Craiova, Romnia naterii: Starea civil: divorat, 1 copil (13 ani) Domiciliu: str. Observatorului, nr.140, ap.20, Cluj-Napoca Telefon: 0740189197, 0264/522781 E-mail: roxettesad@xnet.ro

Limbi strine cunoscute: engleza, franceza

Studii: - Gimnaziale i liceale: Liceul de Matematic-Fizic Fraii Buzeti - Craiova, 1973 1981; - Universitatea de Medicin Craiova, promoia 1988, media general 9,96; - Doctorand n stadiul final, de susinere a tezei, pentru obinerea titlului de doctor n

medicin la Universitatea de Medicin i Farmacie Iuliu Haieganu Cluj-Napoca, din 01.11.1999, cu titlul Contribuii la studiul etiologiei, formelor clinice, diagnosticului i tratamentului actual al meningitelor acute bacteriene la copil, conductor tiinific prof. dr. Gorgan Vasile.

Situaia profesional actual: - medic primar boli infecioase - director general medical adjunct Locul de munc: Spitalul Clinic de Boli Infecioase Cluj-Napoca

II. ACTIVITATE PROFESIONAL

- 01.03.1999 i n prezent - medic primar boli infecioase (examen de primariat din sesiunea 05 12. 06.1998, cu media 9,77), n Secia Respirator Copii, Spitalul Clinic de Boli Infecioase, Cluj-Napoca. Atribuii: diagnosticarea i tratamentul pacienilor internai n secia Respirator copii, cu infecii respiratorii acute, boli eruptive, infecii ale sistemului nervos central (meningite, encefalite); diagnosticarea, evaluarea i tratamentul copiilor cu infecie HIV din Centrul Regional de Lupt Anti-SIDA Cluj;

- 18.02.1994 01.03.1999 medic specialist boli infecioase (examen de specialitate din 17.01.1994, media 9,76), la Spitalul Clinic de Boli Infecioase Cluj-Napoca, Secia Respirator Copii i Digestiv Copii.

- 01.02.1991- 18.02.1994 medic secundar boli infecioase (n urma promovrii concursului de secundariat sesiunea 27 28.10.1990), la Spitalul Clinic de Boli Infecioase Cluj-Napoca

- 21.11.1988 01.02.1991 medic stagiar, Clinica Pediatrie II i Clinica Medical III, Cluj-Napoca;

- din 02. 06 2004 dein i funcia de director general medical adjunct al Spitalului Clinic de Boli Infecioase Cluj-Napoca.

III. ACTIVITATE TIINIFIC 1). Am elaborat un numr de 31 lucrri tiinifice, 11 n calitate de autor principal, 10 ca al

doilea autor i 10 ca i coautor. Dintre acestea: a). 7 lucrri au fost publicate in extenso n reviste medicale de specialitate: Clujul Medical,

Viaa Medical, Terapeutic, farmacologie i toxicologie clinic:

- ROXANA IUBU: Particulariti etiopatogenice ale meningitei neonatale, Viaa Medical, nr. 19 (749) anul XVI 7 mai 2004, pg 1 2. - ROXANA IUBU, DOINA ULESCU, C. JIANU, C. MARCU, . TOMESCU: Actualiti terapeutice n meningita neonatal. Terapeutic, farmacologie i toxicologie clinic, vol. VIII, nr. 1, martie 2004, pg. 73 79.

- ROXANA IUBU, DOINA ULESCU, C. JIANU, C. MARCU: Orientri actuale n tratamentul antibiotic de prim intenie al meningitelor acute bacteriene la copil. Clujul Medical, vol. LXXVII 2004, nr. 1, pg. 25 32. - ROXANA IUBU, DOINA ULESCU, C. JIANU, C. MARCU: Aspecte clinico-etiologice actuale n meningitele acute bacteriene la copil. Clujul Medical, vol. LXXVII 2004, nr. 1, pg. 61 69. - ROXANA CSIKOS (IUBU), C. MARCU, V. NEAGA, LIDIA NANULESCU: Aspecte clinico-evolutive ale infeciei meningococice la copil. Clujul Medical, vol. LXXIV, nr. 1-2, 2001, pg. 105 111. - V. NEAG, C. MARCU, NORA BUCOV, ROXANA CSIKOS (IUBU), LIDIA NANULESCU - Consideraii n legtur cu epidemia de enteroviroze din vara anului 1999. Clujul Medical, vol. LXXIV, nr. 1-2, 2001, pg. 66-74. - LIDIA NANULESCU, ROXANA CSIKOS (IUBU), C. MARCU: Claritromicina (Klacid) n tratamentul infeciilor bacteriene la copil. Terapeutic, farmacologie i toxicologie clinic, vol. IV, nr. 1, martie 2000

b). 24 lucrri au fost comunicate la diverse manifestri tiinifice, naionale i internaionale i publicate n volume de rezumate :

- ROXANA IUBU, C. JIANU, DOINA ULESCU, C. MARCU, LIGIA URSU: The prognostic value of cerebrospinal fluid procalcitonin in acute bacterial meningitis in children, prezentare poster la al 15th European Congress of Clinical and Infectious Diseases, Copenhagen, Denmark, 2 5 Aprilie 2005, publicat n volumul de rezumate (P 1671) pg 547. - ROXANA IUBU, C. JIANU, DOINA ULESCU: Outcome of invasive pulmonary aspergillosis under highly antiretroviral therapy n a HIV-infected patient without appropriate antifungal drugs: case report, prezentat la 15th European Congress of Clinical and Infectious Diseases, Copenhagen, Denmark, 2 5 Aprilie 2005, publicat n volumul de rezumate (R 2196) pg 728. - ROXANA IUBU, DOINA ULESCU, C. JIANU, C. MARCU: Terapia actual a meningitelor acute bacteriene la copil, comunicat la al XI-lea Congres Naional de Boli Infecioase, Craiova, 22 25 septembrie 2004, publicat n volumul de rezumate, pg 127, Craiova Medical, 2004, 6 (3): 127 - ROXANA CSIKOS (IUBU), V. NEAGA, LIDIA NANULESCU, C. JIANU, C. MARCU: Aspecte clinico-evolutive actuale ale meningitelor acute bacteriene la copil; comunicat la Conferina a V-a a infecionitilor din Republica Moldova "Probleme actuale n patologia infecioas", Chiinu, 4-5 Octombrie, 2001, publicat n volumul de rezumate pg.150. - CSIKOS (IUBU) ROXANA, MARCU C., NEAGA V, NANULESCU LIDIA - Aspecte clinico-evolutive actuale ale infeciei meningococice la copil, comunicat la al VIII-lea Congres Naional de Boli Infecioase, Mangalia, 17-20 mai 2000, publicat n volumul de rezumate, pg. 129. - ROXANA IUBU Rezultatele cercetrii imunoglobulinelor n LCR n scleroza multipl Lucrare de diplom, comunicat la Sesiunea de comunicri tiinifice studeneti, Craiova, Romnia, mai 1988 - C. JIANU, ROXANA IUBU, I. CIUTIC: Meningo-enecephalo-mielo-polyradiculonevritis with Mycobacterium tuberculosis: case report, prezentat la 15th European Congress of Clinical and Infectious Diseases,Copenhagen, Denmark, 2 5 Aprilie 2005, publicat n volumul de rezumate (R 2132) pg. 708. - C. JIANU, CORINA ITU, DOINA ULESCU, ROXANA IUBU: Immune reconstitution without antiretroviral therapy n patient with AIDS and tuberculosis, prezentat la 14 th European Congress of Clinical and Infectious Diseases Prague, Czech Republic 1 4 May 2004, publicat n volumul de rezumate (R 2258) pg. 648 - C. MARCU, ROXANA IUBU, D. CRSTINA: Experiena Centrului regional Cluj n terapia cu Amprenavir la copii. Simpozionul Rezistena viral; locul i rolul Agenerase n terapia cu inhibitori de proteaz, Timioara, 27 martie 2004, publicat n volumul de rezumate. - DOINA ULESCU, CORINA ITU, ANGELA BUTNARIU, C. JIANU, ROXANA IUBU, C. MARCU, D. CRSTINA - Importana testrii HIV la gravid. Zilele Universitii de Medicin i Farmacie "Iuliu Haieganu" Cluj-Napoca, 2-5 Decembrie 2003, publicat n vol. de rezumate pg. 87. - C. MARCU, D. CRSTINA, ROXANA IUBU, ADRIANA SLAVCOVICI, DOINA ULESCU, CORINA ITU, C. JIANU - Manifestri clinico-evolutive n infecia HIV la copii. Zilele Universitii de Medicin i Farmacie "Iuliu Haieganu" Cluj-Napoca, 2-5 Decembrie 2003, publicat n volumul de rezumate pg. 90.

- LIDIA NANULESCU, ROXANA IUBU, C. MARCU. Efecte secundare controlabile n tratamentul cu inhibitori de proteaz Indinavir (IDV), comunicat la al III-lea Congres Naional HIV/SIDA, cu participare internaional, Bucureti, Romnia, 15 18 mai, 2002, publicat n volumul de rezumate pg. 46. - LIDIA NANULESCU, ROXANA CSIKOS (IUBU), C. MARCU, ANCA BUTNARIU, L. NEGRU - Manifestri neurologice n infecia cu HIV la copil; comunicat la al III-lea Congres Naional HIV/SIDA, cu participare internaional, Bucureti, Romnia, 15 18 mai, 2002, publicat n volumul de rezumate pg. 37. - LIDIA NANULESCU, ROXANA IUBU, C. MARCU. Tratamentul cu tripl asociere Indinavir-Stocrin Epivir n infecia HIV/SIDA la copil; comunicat la al III-lea Congres Naional HIV/SIDA, cu participare internaional, Bucureti, Romnia, 15 18 mai, 2002, publicat n volumul de rezumate pg. 48. - LIDIA NANULESCU, ROXANA CSIKOS (IUBU), C. MARCU: Asocierea Indinavir/Efavirenz n tratamentul infeciei HIV la copii. Rezultate de etap; comunicat la Simpozionul "Probleme actuale n terapia antiretroviral n infecia HIV", 23 Martie 2001, Cluj-Napoca - C. MARCU, MONICA TURDEANU, CRISTINA CISMARU, D. CRSTINA, C. JIANU, ROXANA CSIKOS (IUBU): Evaluarea statistic a elementelor de diagnostic clinic ale hepatitei acute virale; comunicat la Conferina a V-a a infecionitilor din Republica Moldova "Probleme actuale n patologia infecioas", Chiinu, 4-5 Octombrie, 2001, publicat n volumul de rezumate, pag.54. - NANULESCU LIDIA, MARCU C., CSIKOS (IUBU) ROXANA: Sindromul ocului toxic (TSS) - Particulariti clinico-evolutive la copil; comunicat la al VIII-lea Congres Naional de Boli Infecioase, Mangalia, 17-20 mai 2000, publicat n volumul de rezumate pg. 186. - C. MARCU, ROXANA CSIKOS (IUBU), V. NEAGA, LIDIA NANULESCU: Coinfecia cu virusurile hepatitice B i C la copiii cu infecie HIV/SIDA, comunicat la al VIII-lea Congres Naional de Boli Infecioase, Mangalia, 17-20 mai 2000, publicat n volumul de rezumate pg. 72 - LIDIA NANULESCU, A. ERBAN, ROXANA CSIKOS (IUBU): Markeri seroimuni nespecifici n formele grave de hepatit acut viral la copil; comunicat la al VII-lea Congres Naional de Patologie Infecioas Tg-Mure, Romnia, octombrie 1995, publicat n volumul de rezumate. - LETIIA IUBU, ROXANA CSIKOS (IUBU), MARIANA APU, IOAN STOICA: Consideraii asupra studierii proteinelor i imunoglobulinelor din LCR n scleroza multipl; comunicat la Conferina Anual de Neurologie din cadrul Zilele Academiei Clujene , Cluj-Napoca, Romnia, octombrie1994, publicat n volumul de rezumate pg 89. - LETIIA IUBU, O. LASCU, MARIANA MODORAN, ROXANA IUBU: Aspecte epidemiologice n atacurile ischemice tranzitorii cerebrale repetate; comunicat la Conferina Anual de Neurologie, Sibiu, Romnia, iunie 1989, publicat in volumul de rezumate. - LETIIA IUBU, O. LASCU, ROXANA IUBU: Valoarea semiologic a suflurilor din regiunea cervical; comunicat la Conferina Anual de Neurologie, Sinaia, Romnia, iunie 1988, publicat n volumul de rezumate. - LETIIA IUBU, O. LASCU, ROXANA IUBU: Aspecte evolutive n scleroza multipl; comunicat la Simpozionul Epidemiologia sclerozei multiple n Romnia , Piatra-Neam, iunie 1987, publicat n volumul de rezumate. - EISABETA STANCIU, ROXANA IUBU, ROXANA CRUCE: Frecvena neuropatiilor periferice n diabetul zaharat juvenil insulino-dependent; comunicat la Simpozionul Epidemiologia sclerozei multiple n Romnia , Piatra-Neam, Romnia, iunie 1987, publicat n volumul de rezumate.

2. Am participat la numeroase manifestri tiinifice din ar i strintate:

- Al 15-lea Congres European de Microbiologie Clinic i Boli Infecioase, 2 5 aprilie 2005, Copenhaga, Danemarca; - Al XI-lea Congres Naional de Boli Infecioase, 22 25 septembrie 2004, Craiova, Romnia; - Al 14-lea Congres European de Microbiologie Clinic i Boli Infecioase, 1 4 mai 2004, Praga, Republica Ceh; - Simpozionul Naional Actualiti n patologia infecioas, 21 24 mai 2003, Iai, Romnia; - Al III-lea Congres Naional HIV/SIDA 15 18 mai 2002, Bucureti, Romnia; - Conferina a V-a a infecionitilor din Republica Moldova Probleme actuale n patologia infecioas, 4 5 octombrie 2001, Chiinu, Republica Moldova;

- Al VIII-lea Congres Naional de Boli Infecioase, 17 20 mai 2000, Mangalia, Romnia; - Al VII-lea Congres Naional de Patologie Infecioas, octombrie 1995, Trgu-Mure; - Conferina Anual de Neurologie din cadrul Zilele Academiei Clujene, 27 28 octombrie 1994 Cluj-Napoca; - Conferina Anual de Neurologie, Sibiu, Romnia, iunie 1989 - Conferina Anual de Neurologie, Sinaia, Romnia, iunie 1988 - Simpozionul Epidemiologia sclerozei multiple n Romnia , Piatra-Neam, Romnia, iunie 1987.

3. Domeniile de interes n care mi-am desfurat activitatea tiinific, dup cum reiese i din materialele publicate i/sau comunicate, au fost: infeciile sistemului nervos central; infecia HIV/SIDA la copil: studiul hepatitelor acute virale la copil; studiul sclerozei multiple; diabetul zaharat la copil a. 4. n perioada 1998 2005 am absolvit 5 cursuri de perfecionare postuniversitar n cadrul UMF Cluj-Napoca:

- Actualiti n bolile infecioase, 04.05.1998 - 12.06.1998, Catedra Boli Infecioase, UMF Cluj-Napoca, promovat cu nota 10; - Capcane de diagnostic n pediatrie, 01.10.1999 - 30.06.2000, Catedra Pediatrie II, UMF Cluj-Napoca, promovat cu nota 10; - Urgene pediatrice, 06.04.200 08.06.2000, Catedra Pediatrie III, promovat cu nota 10; - Ecografie pentru competen (partea I Ecografie general), 01.03.2004 09.04.2004, Catedra Medical I i centrul de pregtire n ultrasonografie al UMF Cluj-Napoca, afiliat al Jefferson Ultrasound Research and Educational Institute Philadelphia, promovat cu nota 9,83. - Managementul serviciilor de sntate, 01.10.2004 20.03.2005, Catedra Sntate Public i Management a facultii de Medicin, promovat cu media 9,80.

5. Din 01.11.1999 sunt nscris la doctorat, n prezent n stadiul final, de susinere a tezei. n cadrul stagiului de pregtire pentru doctorat: Am promovat cele 3 examene: Boli Infecioase aprilie 2000, Microbiologie octombrie 2000 i Epidemiologie februarie 2001, apreciate cu calificativul Foarte bine Am susinut cele 3 referate: Actualiti etiopatogenice i de diagnostic n meningitele acute bacteriene la copil- iunie 2000, Forme clinico-etiologice actuale ale meningitelor acute bacteriene la copil noiembrie 2001 i Tratamentul actual al meningitelor acute bacteriene la copil martie 2003, apreciate cu calificativul Foarte bine Am publicat i/sau comunicat 7 lucrri tiinifice cu tematic referitoare la teza de doctorat, 5 n calitate de prim autor i 2 ca i co-autor.

IV. ACTIVITATE DIDACTIC : Am desfurat activitate didactic n calitate de

colaborator n cadrul : - Catedrei de Boli Infecioase a UMF Cluj-Napoca, n cursul anilor universitari 1994/95, 1995/96,

1996/97, 1997/98 i 1998/99, 2004/2005. - Catedrei de Farmacie Clinic a Facultii de Farmacie UMF Cluj, n cursul anilor universitari

1996/97, 1997/98, 1998/99 i 1999/2000.

n perioada 2002 2005 am participat la introducerea i raportarea n sistem informatizat a datelor legate de pacienii HIV/SIDA din centrul regional Cluj-Napoca, solicitate de DSP Cluj-Napoca i Comisia Naional de Lupt Anti-SIDA.

De asemenea dein cunotine necesare pentru operare PC (Windows, Microsoft Office).

UNIVERSITY OF MEDICINE AND PHARMACY IULIU HAIEGANU CLUJ-NAPOCA

CONTRIBUTION OF THE STUDY OF ACTUAL ETIOLOGY, CLINICAL

MANIFESTATIONS, DIAGNOSIS AND TREATMENT OF ACUTE BACTERIAL

MENINGITIS IN CHILDREN

GRADUATION PAPER FOR OBTAIN THE TITLE OF DOCTORS DEGREE IN MEDICINE THE SPECIALITY OF INFECTIOUS DISEASES - 2005

AUTHOR: ROXANA IUBU PRIMARY PHYSICIAN OF INFECTIOUS DISEASES CLINICAL HOSPITAL OF INFECTIOUS DISEASES CLUJ-NAPOCA

SCIENTIFIC SUPERVISOR: PROF. DR. VASILE GORGAN

- 2005-

CONTENTS INTRODUCTION / 5 PART I ETIOPATHOGENIC, DIAGNOSIS, CLINICAL-EVOLUTION AND THERAPEUTIC PRESENTS IN ACUTE BACTERIAL MENINGITIS IN CHILDREN / 8 ..

CHAPTER 1. PRESENT- DAY TOPICS IN EPIDEMIOLOGY AND ETIOPATHOGENESIS OF ACUTE BACTERIAL MENINGITIS IN CHILDREN / 9

1.1 Major etiologic agents in acute bacterial meningitis in children. / 9 1.2 Actual epidemiological datum in acute bacterial meningitis in children. / 27 1.3 Predisposed factors in acute bacterial meningitis in children. / 32 1.4 Pathogenesis of acute bacterial meningitis in children. / 35

CHAPTER 2. PRESENT-DAY TOPICS IN DIAGNOSIS OF ACUTE BACTERIAL MENINGITIS IN CHILDREN / 57 2.1 Clinical diagnosis of acute bacterial meningitis in children. / 57 2.2 Etiological diagnosis of acute bacterial meningitis in children / 61 2.3 Laboratory diagnosis of acute bacterial meningitis in children / 68

CHAPTER 3. PRESENT-DAY TOPICS IN ACUTE BACTERIAL MENINGITIS TREATMENT IN CHILDREN / 71 3.1 Present-day topics in etiological treatment of acute bacterial meningitis in children / 71 3.2 Present-day topics in pathogenic treatment of acute bacterial meningitis in children / 85 3.3 Present-day topics in prophylaxis of acute bacterial meningitis in children / 88

PART II CONTRIBUTIONS TO THE STUDY OF ETIOPATHOGENIC, CLINICAL-EVOLUTION, DIAGNOSIS AND THERAPEUTICALLY ASPECTS IN ACUTE BACTERIAL MENINGITIS IN CHILDREN / 93

CHAPTER 1. PERSONAL RESEARCHES GENERAL PRINCIPLES / 94 1.1 Hypothesis of work / 94 1.2 Patients and methods. / 95

CHAPTER 2. CONTRIBUTIONS TO THE STUDY OF ACTUAL ETIOLOGY OF ACUTE BACTERIAL MENINGITIS IN CHILDREN / 100

2.1 The aim of study / 100 2.2 Patients and methods / 101 2.3 Results / 102 2.4 Discussions / 116 2.5 Conclusions / 120

CHAPTER 3. CONTRIBUTIONS TO THE STUDY OF ACTUAL DIAGNOSIS OF ACUTE BACTERIAL MENINGITIS IN CHILDREN / 122

3.1 Predisposed factors in acute bacterial meningitis in children / 122 3.2 Actual clinical-evolution manifestations in acute bacterial meningitis in children / 132 3.3 The importance of CSF examinations in etiologic diagnosis of acute bacterial meningitis in children. / 165 3.4 Characteristic aspects in diagnosis of partially treated meningitis in children. / 189 3.5 3.5 The comparative study of diagnosis value of reactive C-protein, procalcitonin and lactic acid in diagnosis of acute

bacterial meningitis in children. / 203

CHAPTER 4. CONTRIBUTIONS TO THE STUDY OF ACTUAL TREATMENT OF ACUTE BACTERIAL MENINGITIS IN CHILDREN / 220

4.1 The aim of study / 220 4.2 Patients and methods / 221 4.3 Results / 222 4.4 Discussions / 242 4.5 Conclusions / 247

CHAPTER 5. PROGNOSIS FACTORS IN ACUTE BACTERIAL MENINGITIS IN CHILDREN /249 5.1 The aim of study / 249 5.2 Patients and methods / 249 5.3 Results / 250 5.4 Discussions / 259 5.5 Conclusions / 263

CHAPTER 6. GENERAL CONCLUSIONS / 265

ABBREVIATION LIST / 269 TABLE INDEX / 272 FIGURES INDEX / 275 BIBLIOGRAPHY / 279

SUMMARY Key words: bacterial meningitis in children, etiology, N. meningitidis, Koch bacilli, predisposing factors, onset, infectious shock, CSF culture, latex-agglutination, partially treated, PCT, CRP, ceftriaxone, antibiogram, prognosis factors. INTRODUCTION

Acute bacterial meningitis (ABM) continues to represent an important and disputed clinical problem and a permanent preoccupation of infectious pathology in the world. The localisation of bacterial infection localisation in the subarchnoid space may occurrence to any age, but infants and young children are specially affected. The actual statistics show a higher frequency (70 75%) for bacterial meningitis in childhood than to the other age. The incidence of ABM in children keeps up, despite the active immunoprophylaxis and chimioprophylaxis measures, which are available in present. At the same time, the routinely vaccinations against meningococcal and Hib infections lead to changes of etiologic profile of bacterial meningitis in children in the last 20 years.

In the last years, it achieved important progresses in etiological diagnosis and therapy of meningitis the last years, which are changed the evolution of this disease and reduced the rate of mortality from 50 80% to 10 30% [1,229,242]. However, the incidence, continuous modifies of etiological profile, antibiotics susceptibility of the pathogens, pathogenic mechanisms, particularities of actual clinical manifestations, management approach and prognosis factors remain controversies subjects. ABM are very serious diseases, especially in children. ABM require a rapid and correct etiological diagnosis for beginning the adequate antibiotic therapy in time, because this is an essential condition for patient rescue and recovery without sequelae. In context of etiologic spectrum modify and increase the number of strains with multiple resistance to antibiotics it is necessarily to establish some new algorithms for etiological treatment to be available in the cases treated by probability criterions. PART I. ETIOPATHOGENIC, DIAGNOSIS, CLINICAL-EVOLUTION AND THERAPEUTIC PRESENTS IN ACUTE BACTERIAL MENINGITIS IN CHILDREN

The general part are formed by three main chapters: Chapter 1 contains a synthesis of the latest datum of literature referred to the actual etiology and epidemiology of ABM in children, the most important predisposing factors and the pathogenic mechanisms implicated in disease initiation. In chapter 2, we present the main elements of clinical diagnosis, the clinical characteristics of ABM in children, depending on age and etiologic agents and the actual diagnosis possibilities. In chapter 3, we review the present principles of the etiologic, pathogenic and prophylactic treatment in ABM in children, unanimous accepted in the world. PART II. CONTRIBUTIONS TO THE STUDY OF ETIOPATHOGENIC, CLINICAL-EVOLUTION, DIAGNOSIS AND THERAPEUTIC ASPECTS IN ACUTE BACTERIAL MENINGITIS IN CHILDREN Chapter 1. Personal researches general principles presents in great detail hypothesis of work, the objectives of this study, the patients and the work methods.

The aim of this study is to convey new information about the actual incidence and etiology of ABM in children in our geographic zone, to analyse the present diagnosis and therapeutically possibilities and limits, to evaluate the prognosis factors with importance in medical practice and to compare our results with recently reviews from another regions of the globe and with the results communicated 20 years ago for our region.

We analysed prospective and retrospective a number of 141 cases of ABM in children admitted in Clinical Hospital of Infectious Diseases Cluj-Napoca for a six years period (Ian. 1999 Dec. 2004). We shared the patients into more groups, depending on the followed aims. I emphasise that we also included in our study the tuberculous meningitis cases for more reasons: although, majority of authors define tuberculous meningitis like a chronic infection of CNS [1,129], the personal experience showed that extra neural tuberculosis infection have a chronic evolution, but in CNS determinations of tuberculosis, the clinical manifestation and the evolution are typically for an acute infectious diseases, especially in children; bacillary meningitis has an important place between the infections of nervous system in children owing to the great gravity, the high risk of death and the maxim incidence of neurologic and psychiatric sequelae [227,228]; the alarming increase of tuberculosis incidence in the last time, especially between infant population [242], made us to analyse this important disease together with the others bacterial

meningitis in children, in order to underline the peculiar clinical aspects, important in daily medical practice for initial diagnosis orientation.

The diagnosis of ABM was made to base of typical clinical picture, in the presence of characteristic biochemical and cytological perturbations of CSF, correlated with increase of acute phase reactants and haematological modifications, which are specifics for a bacterial infection. The certain etiologic diagnosis was made by: yielded pathogen agents in cultures of CSF (BacTAlert technique), blood or another biologic products (otic secretion), the identification of microorganisms by Grams stain of CSF and/or the rapid detection of specific bacterial antigens in CSF by immunological methods (latex-agglutination test- LAT).

For the etiologic diagnosis of tuberculous meningitis, we used isolation of tubercle bacilli in Lowensteins cultures of CSF and/or identification by Ziehl-Nielsen smear, or the presence of typical cytological and biochemical modifications in CSF, correlated with epidemiological data, the positive tuberculin tests, the evidence of extra neural tuberculosis, response to antituberculous therapy and autopsy diagnosis [274,275].

The complications were classified, depending on mechanism and the moment of appearance, in: early, belated and by immune-allergic mechanism complications.

The results are statistical analysed with a database in Fox Pro Program, which contains demographic features, predisposing factors, clinical features, laboratory features, imagistic examinations, EEG, audiogram, interdisciplinary consultations, treatment data, evolution features, time of hospitalisation, autopsy results, observation from the periodic controls. We used descriptive statistical tests, univariate and multivariate analysis, offer by Epi Info, Statistica and Microsoft Excel Programs (X2 test, Fishers exact test, Student test and, Mann-Whitney test and multiple regression analysis). Chapter 2. Contributions to the study of actual etiology of ABM in children contents the evaluation of general etiology and depending on age group etiology of ABM in children in our geographic area, the analyse of the etiologic spectrum changes and referred to the demographic data in the last 20 years and the comparison with the literature reports.

The median age of patients was 3,7 4,5 years, range between 2 days - 16 years; more than 50% of cases (79) was observed in 3 months 5 years group of age, 15 cases (10,63%) in 0 3 months age group and 47 cases (33,33%) in 5 16 years age group. We remarked a tendency of moving of the ABM maxim incidence to higher ages comparative with previously studies {283 quotation by 205]; so, just 10,63% of cases was diagnosed in neonate and young infant. These results are concordant with recently published studies referred to USA, Great Britain, Occidental Europe, which communicate a decrease with about 75% percents of general incidence of ABM in children [79], simultaneous with bacterial meningitis median age cases increase, from 15 months in 1986, to 25 years in 1995.

Medium incidence of ABM in children for this period was 23 cases to 10 000 patients admitted in our clinic, with a medium duration of hospitalisation of 19,03 16,34 days. The general incidence of ABM in children remains constant comparative with 1978 1983 period with 34 and 35,8 median number of cases/year in the last 20 years, but the etiologic profile modified by a significantly increase of tuberculous meningitis number (about 10 times more in our lot 23 cases (16,31%), than previous study, which mentions just 2 cases (1,4%), p=0, 00002). The great percent of bacillary meningitis cases seams to be the directly consequence of tuberculosis infection general incidence increase between infantile population, in the context of reduce of live level for some social categories. Simultaneous with the important increase of tuberculous meningitis number, we remarked the decrease of non-bacillary meningitis with 16,9%.

Etiology of ABM in children in our study was characterised by the diversity of implicated pathogen agents, with different incidence depending on age. In 99 cases (70,21%) meningitis etiology was certainly specified, in 18 cases (12,76%), the etiology was just supposed with very high probability, based by some suggestive clinical findings (6 cases of meningococcal infection) or based to indirect criterions (12 cases of tuberculous meningitis) and in 24 cases (17,02%), the etiologic agent couldnt be identified. The obtained results are similar with the literature data: Teindel Cl.& colab. [281] - 17,4% Angelescu M. & colab. [242] 34% (1988) and Pun L. & colab [282] - 20,6% (1989) cases with unidentified microorganism.

The most frequent isolated germ was Neisseria meningitidis (B and C serogroups) - 41 cases (29,08%), with the highest incidence in children older than 5 years of age, but in decrease comparative with 1978 1983 period (45,77%). Tubercle bacilli was the second isolated bacteria like frequency, with maxim incidence in children younger than 5 years of age - 18 cases (78,26%), one of this before 3 months

of age (figure 1), followed by Str. pneumoniae 19 cases. The global incidence of isolation of Str. pneumoniae increased from 4,92% to 13,47%, in the last 20 years and the number of Hib meningitis in children doubled (7,8% vs. 3,5%), that made necessarily to introduce the obligation of vaccination anti-Hib in our country.

Figure 1. Distribution of ABM cases by etiologic agents and group of age

1 12 2

6

3

23

17

9 9

13

2 23

10

17

5

8

21

3

11

0

5

10

15

20

25

N. meningitidis Koch bacilli Str. pneumoniae Hib GBS Staph. aureus Gram negativbacilli

Double etiolgy Other germs Unknown etiolgy

0 - 3 months 3 months - 5 years 5 - 16 years

In neonate and young infant, the Gram-negative bacilli remained the main etiologic agents, but

their implication in neonatal meningitis etiology was smaller (40%), than the literature data (Teindel & colab. 68,4%), p = 0,009. We found a little increase of isolation frequency of Gram negative bacilli per total (9 cases vs. 7 cases) comparative with 1978 1983 period, possible because more accurate etiologic diagnosis.

Figure 2. Implication of etiologic agents of ABM in children changes in time

65

72

5 7

0 2 2 2

50

41

1923

11 93 3 5 3

24

0

10

20

30

40

50

60

70

N. meningitidis S. pneumoniae BK Hib Gram-negativebacilli

GBS S. aureus Double etio Other germs Unkown etio

1973 - 1978 1999 - 2004

Chapter 2. Contributions to the study of actual diagnosis of ABM in children

3.1 Predisposing factors in ABM in children. In this chapter we followed to identify the major risk factors in ABM in children and to correlate them with the etiologic agents. In an important number of cases (116 82,26%) we detected at least one of predisposition factors, noted by speciality literature. Usually, we detected more factors of risk simultaneous present at the same patient, and this seams to increase the disease risk.

In this study, environment risk factors, especially socio-economic factors, were more frequent detected than the host organism risk factors: crowded collectivises (68,97%), correlated in special with meningococcal (75,60%), tuberculous (91,30%), pneumococcal (52,63%) and Hib meningitis (45,45%), precarious socio-economic conditions, associated with meningococcal infection (65,85%), bacillary (91,30%), pneumococcal (73,68%) and staphylococcal meningitis (100%) and rural medium provenience (60,99%), correlated with meningococcal infection (68,29%), tuberculous (82,60%) and pneumococcal meningitis (68,42%). The passive smoking had an important role, associated with 51,77% of cases, special with meningococcal (85,36%) and pneumococcal infections (78,95%). Recently studies showed that meningococcemia rate is of 3,5% if mother is smoker, 3,2% if father is smoker and 2,7% for every 20 cigarettes/day smoked in house [107]. The most frequent host organism promoting factors found were young age, before 5 years old (66,66%), associated in principal with meningitis produced of Gram-

negative bacilli (88,88%), group B streptococcus (100%), Hib (81,81%), staphylococcus (100%) and tuberculous meningitis (73,91%) and recent history of respiratory infection - 77 cases (54,60%), most frequent detected in meningococcal (70,73%), pneumococcal (73,68%) and Hib meningitis (72,72%).

In neonatal meningitis, inadequate socio-economic conditions and low instruction level of mother were found in almost half of cases (46,66%), usually correlated with premature birth (26,66%) and low birth weight (33,33%); these condition are in unanimity recognise like promoting factors for bacterial meningitis in this age [286].

3. 2 Actual clinical presentation and outcome features in ABM children. The objective of this research was the analyse of present clinical manifestations for the 141 cases, onset modality, the most frequent clinical symptoms and signs the outcome after therapy, to define the actual clinical forms (gravity, complications) and to correlate with the patients age and the etiology of meningitis.

The disease onset was acute (1- 2 days) for 81 patients (57,44%), supra acute (fulminating, more less 24 hours) in 28 cases (19,85%), special for meningococcal infections (19 cases) and torpidly (3 14 days) in 32 cases (22,69%), in majority of bacillary etiology.

The vomiting was the most frequent symptom at onset moment - 108 cases (76, 59%) (Table1). The classic signs of meningeal irritation (68,7779%) and fever (66,67%) were inconstantly manifestations in ABM; these were absented especially in neonatal and in tuberculous meningitis.

Table 1. The initial symptoms and signs in ABM in children for analysed cases

* bulging fontanelle just for infants ** of total number of cases < 1 year age (31 cases)

Symptoms and signs No of cases Frequency fever >38C CNS dysfunction

94 61 41 97 63 65 52 44 26 108 43 33

66,67% 43,26% 29,07% 68,79% 44,68% 46,09% 36,87% 31,20% 83,87% ** 76.59% 30,49% 23,40%

t headache t photophobia t nuchal rigidity t lethargy/irritability t coma t seizures t focal neurologic deficits t bulging fontanelle*

vomiting respiratory symptoms purpuric/petechial rash

From the CNS dysfunctions, altered level of consciousness was the most frequent sign, finding in 90,77% of patients at the admission moment. Focal neurologic deficits were more frequent in bacillary and penumococcal meningitis, noted in 60,86% and respectively 26,31% cases. Seizures, like first episode, was finding in 52 cases (36,87%) and represented the most persistent sign (average 7,2 days) and its were correlated with a high rate of lethality and a great number of sequelae, especially in tuberculous and neonate meningitis.

In neonatal meningitis clinical presentation was non-specifically, dominated of digestive (86,66%) and respiratory manifestations (46,66%). Fever was present less than half of cases (46,66%), in accordance with literature data, which indicate more commonly temperature instability (hypothermia alternating with high temperature) than hyperprexia [292,293]. By rule, specific symptoms referable to

the CNS are often not detected to this age in the initial phase of disease [1]. In this study, CNS dysfunctions were detected more frequent than the specified percent by classic speciality literature (meningismus in 26,66% cases, seizures in 80% and bulging fontanelle in 73,33% of cases. Altered level of consciousness, from lethargy or irritability to profound coma, was registered in all 15 cases of neonatal meningitis.

Figure 3. The principal complications in ABM in our study

In the evolution course, 79 patients (56,03%) presented one or

more complications (figure 3). Septic shock (36,17%) was the most common early complication and was

51

30

116

20

3

95 6

0

10

20

30

40

50

60

soc inf. IRA CID abces cloazonare necrozeextinse

nevriteperif

artrite miocardita

compl. imediate compl. tardive compl. IA

associated especially with young age (40,42% from children younger than 5 years old) and with meningococ