Medicatia SNV

1

FARMACOLOGIA SISTEMULUI NERVOS

Sistemul nervos:

coordonează funcţia tuturor organelor;

are rol în reglarea funcţiilor în relaţiile organismului cu mediul;

rol de integrare;

este sediul multor efecte medicamentoase.

Siatemul nervos – este format din totalitatea formaţiunilor, a căror structura de bază

este reprezentată de ţesutul nervos.

Sistemul nervos:

coordonează funcţia tuturor organelor;

are rol în reglarea funcţiilor în relaţiile organismului cu mediul;

rol de integrare;

este sediul multor efecte medicamentoase.

Elementul structural fundamental este neuronul. Sistemul nervos este constituit din

aproximativ 100 de miliarde de neuroni.

Clasificarea Sistemului nervos din punct de vedere anatomic:

- SNC- sistem nervos central- reprezintă partea principală a sistemului nervos şi se

ocupă cu prelucrarea informaţiei venită de la receptori (vizuali ,tactili, de durere) -

este format din măduva spinării şi encefal (protejate de coloana vertebrală şi cutia

craniană)

- SNP – sistemul nervos periferic - cuprinde totalitatea fibrelor nervoase şi a

ganglionilor cu aşezare extranevraxială ,dar în strînsă legătură cu acestea. Aceste fibre

intră în alcătuirea nervilor spinali -31 de perechi şi a nervilor cranieni 12 perechi

Clasificarea sistemului nervos din punct de vedere funcţional:

Sistemul nervos este împărţit în două componente:.

-Sistemul nervos somatic- sau al vieţii de relaţie, cu rol în a stabili relaţiile dintre

organism şi mediul extern prin două modalităţi senzitivosenzorială sau

somatosenzitivă, respectiv somatomotorie voluntară sau automată.Sistemul nervos

somatic este asociat cu controlul voluntar al mişcărilor prin acţiunea muşchilor

scheletici cît şi recepţia stimulilor externi( stimuli termici , mecanici etc.)Este format

din fibre aferente care duc informaţiile de la surse externe spre SNC şi fibre eferente

care duc impulsurile nervoase de la SNC la muşchi.

-Sistemul nervos vegetativ- sau autonom este sistemul prin care se coordonează şi se

dirijează activitatea viscerelor, printr-o modalitate viscerosenzitivă, cu rol în

percepţia informaţiilor oferite de mediul nostru intern prin intermediul receptorilor

specifici, şi o modalitate viscero-motorie ,autonomă care modulează funcţiile

organelor interne.Sistemul nervos vegetativ coordonează acţiunile care nu se află sub

control conştient.El controlează funcţiile vitale ca : respiraţia,, bătăile inimii,dilatarea

sau contracţia pupilei, digestia ...Se împarte în sistemul nervos simpatic şi sistemul

nervos parasimpatic.

Funcţiile sistemului nervos (vezi bibl.)

- Funcţia reflexă –se realizează prin actul reflex, al cărui substrat anatomic este arcul

reflex,. –realizează legătura între părţile componente ale organismului precum şi

între organism şi mediu .Este coordonată de către centrii nervoşi din substanţa

cenuşie.

2

- Funcţia de conducere- se realizează prin substanţa albă , care formează căi lungi

ascendente şi descendente dar şi căi scurte.

Introducere morfo-funcţională privind structura şi funcţiile sistemului nervos

Elementul structural fundamental este neuronul. Sistemul nervos este constituit din

aproximativ 100 de miliarde de neuroni.

Neuronul sau celula nervoasă este alcătuită din :

corpul celular sau pericarionul sau soma formează substanţa cenuşie din

nevrax;

dendrite;

axoni - care se termină prin terminaţie nervoasă şi care poate fi:

terminaţie receptoare (exteroceptori şi interoceptori);

terminaţie efectoare sub formă de butoni terminali.

Corpii celulari (pericarioni ) în SNC se găsesc în substaţa cenuşie iar în SNP se găsesc

în ganglionii periferici vegetativi şi senzitivi. Axonii în periferie se prezintă ca nervi

iar în SNC formează substaţa albă. Celulele gliale sunt elemente de susţinere şi cu

activitate metabolică. Deosebim nervi senzitivi, efectori, motori şi intercalari.

Elementul structural fundamental este neuronul.

Neuronul -

corpul celular

dendrite

axoni

terminaţie receptoare

terminaţie efectoare

Actul reflex al activităţii nervoase constă în:

recepţionarea stimulilor;

conducerea impulsurilor generate de stimului;

prelucrarea acestor semnale;

punerea în mişcare a unei reacţii răspuns.

Actul reflex se face pe un arc reflex alcătuit din:

partea aferentă;

centru;

partea eferentă.

3

Proprietăţile fundamentale ale neuronilor

(funcţiile neuronilor)

excitabilitatea reprezintă capacitatea neuronnilor de a răspunde la acţiunea

unor stimului. Această proprietate se explică prin faptul că membrana celulară

are un potenţial de repaus de –70 mV înte faţa internă şi cea externă.

Sub acţiunea unor stimuli se produc în neuroni anumite modificări fizico-

chimice care stau la baza generării impulsului nervos.

Pentru a produce un impuls nervos stimulul trebuie să aibă o anumită

intensitate numită prag care declanşează potenţialul de acţiune. Prin influx de

Na+

se produce depolarizarea, polaritatea se inversează (90 mV) şi este

urmată de repolarizare prin eflux de K+. Aceste procese sunt urmate de intrarea

în funcţiune a unei pompe ionice Na+

/K+-ATP-aza care pompează K

+ spre

interior şi Na+ spre exterior. Potenţialul de acţiune este un răspuns de tip tot

sau nimic.

conductibilitatea este proprietatea de autopropagare a impulsurilor nervoase

prin axoni până la terminaţiile acestora, unde ele sunt transmise fie unui alt

neuron printr-o sinapsă inerneuronală, fie unui organ efector producând un

răspuns caracteristic (contracţie musculară, secreţie glandulară)

Funcţiile sinapselor.

Sinapsa este locul de contact dintre doi neuroni sau dintre un neuron şi organul

efector (muşchi sau glandă). În structura unei sinapse se disting:

a) membrana presinaptică (la nivelul butonilor terminali ai fibrei pre şi

postganglionare);

b) membrana post sinaptică (la nivelul neuronului postsinaptic);

c) fanta sinaptică (spaţiul capilar între membrana pre şi postsinaptică);

d) mediatorii chimici -substanţe formate în neuroni prin biosinteză

existente în cantităţi mai mari în apropierea terminaţiilor axonale şi a

membranei presinaptice - care fac posibilă transmiterea impulsului nervos de

la fibra pre la cea postganglionară şi de la fibra postganglionară la celulele

efectoare.

În sinapsele periferice există două tipuri de mediatori chimici:

acetilcolina (mediator colinergic) şi noradrenalina (mediator adrenergic).

e) receptorii vegetativi (farmacoreceptorii) sunt structuri complexe

localizate în membrana postsinaptică şi în cea presinaptică pe care se fixează

electiv mediatorii chimici. Corespunzător celor două tipuri de mediatori există

două tipuri de receptori: receptori colinergici şi receptori adrenergici

Sinapsele pot fi de trei tipuri:

terminaţiile efectoare pot fi în contact cu dendritele;

terminaţiile efectoare pot fi în contact cu corpul celulei (sinapse axo-somatice);

terminaţiile efectoare pot fi în contact cu axonul altui neuron (sinapse axo-

axonale).

O celulă nervoasă poate să facă sinapse cu mii de celule nervoase. La nivelul

sinapselor transmiterea impulsului nervos de la un neuron la altul se face printr-un

proces de neurotransmisie chimică. Impulsul nervos ajuns la nivelul butonului

terminal determină fuzionarea veziculelor (în care se găsesc mediatorii) cu porţiunea

sinaptică a membranei urmată de ruperea veziculelor şi eliberarea mediatorului în

fanta sinaptică. Sinapsa are următoarele funcţii:

funcţie de ventil pentru că datorită polarităţii, impulsul este transmis într-un

singur sens, prin aceasta rezultă caracterul unidirecţional.

funcţie inhibitoare când generează hiperpolarizare;

4

generator al unui potenţial postsinaptic cu rol inhibitor (PPSI) sau excitator

(PPSE);

funcţie de releu chimic prin eliberarea substanţelor neurotransmiţătoare.

SINAPSA

2- vezicule de stocare a

mediatorului

3-autoreceptor

4-fanta sinaptică

5-receptor

Parte presinaptică

Parte postsinaptică

Sinapsele pot fi de trei tipuri:

- terminaţiile efectoare pot fi în contact cu

dendritele;


corpul celulei (sinapse axo-somatice);


axonul altui neuron (sinapse axo-axonale

Substanţele neurotransmiţătoare

Neurotransmiţătorii pot fi:

nepeptidici, care sunt sintetizaţi în câteva etape enzimatice apoi stocaţi în

terminaţiile nervoase;

Din punct de vedere al structurii chimice deosebim :

acizi aminaţi care sunt:

GABA- cu rol inhibitor;

Glicina- cu rol inhibitor;

Acidul aspartic- cu rol stimulator;

Acidul glutamic- cu rol stimulator.

amine:

catecolamine: adrenalina, noradrenalina şi dopamina;

indolamine: serotonină;

imidazolamine: histamina;

compuşi cuaternari de amoniu: acetilcolina.

peptide: peptide opioide (enkefaline şi endorfine) şi substanţa P (care în

anumite sisteme neuronale funcţionează ca neurotransmiţător).

Peptidele spre deosebire de neurotransmiţătorii nepeptidici sunt lanţuri de acizi

aminaţi sintetizaţi “de novo” prin acţiunea ARN mesager la nivel ribozomal în

corpii celulari şi dendrite. Procesul de recaptare nu există pentru peptide, ele fiind

inactivate prin enzime (peptidaze). Peptidele acţionează la concentraţii de 1000 de

ori mai mici decât aminele.

5

Fazele procesului de neurotransmisie

Procesului de neurotransmisie are următoarele faze importante :

1. -sinteza substanţelor neurotransmiţătoare pe cale enzimatică;

2. -stocarea la nivelul butonului terminal în vezicule presinaptice din zona

terminaţiilor efectoare;

3. -eliberarea mediatorilor sub influenţa impulsurilor nervoase;

4. -acţionarea mediatorilor pe receptori cu formarea complexului mediator-receptor;

5. -inactivarea rapidă a substanţei eliberate;

6. -procesul de reglare a eliberării neuromediatorilor , prin receptorii presinaptici.

Transmiterea impulsului nervos de la terminaţiile nervoase motorii la fibrele

musculare se face printr-o formaţiune similară cu sinapsa numită placă motorie

(joncţiune neuroefectoare).

SISTEMUL NERVOS PERIFERIC

Sistemul nervos periferic se mai numeşte sistemul nervos al vieţii de relaţie şi

este reprezentat de cea mai mare parte a structurilor SNC legat prin cele 31 de

rădăcini ale nervilor rahidieni precum şi de corespondenţii acestora şi prin cei 12

nervi cranieni de exteroceptori şi proprioceptori prin căi aferente şi de muşchii

scheletici prin căi eferente.

Prin receptorii periferici specializaţi , sistemul nervos al vieţii de relaţie,

recepţionează din mediul ambiant o multitudine de informaţii care codificate sub

formă de impulsuri nervoase sunt transmise pe căile aferente ale nervilor periferici

centrilor somatomotorii care asigură mişcările coordonate reflexe şi intenţionale.

Sistemul nervos visceral sau al vieţii vegetative realizează legătura dintre organe

reglând activitatea viscerelor deci reglează activitatea inconştientă , controlează

funcţiile organelor interne precum şi al proceselor metabolice.

Deosebim următoarele fibre:

1. Fibrele aferente senzitive - au pericarionii în ganglionii spinali, respectiv în

ganglionii senzitivi ai nervilor cranieni. Aceştia intră în măduva spinării prin

rădăcinile posterioare şi se termină în cornul posterior al măduvei spinării. Ele

aduc impulsuri ce se produc de la exteroceptori, interoceptori şi organele de simţ.

2. Fibrele eferente conduc impulsuri de la centru la periferie. Ele se împart în:

a) Fibre somatomotorii care provin de la motoneuronii aflaţi în cornul

anterior al măduvei sau în neuronii motori ai nervilor cranieni. Ele ajung fără

întrerupere la organul efector, transmit impulsuri la nivelul muşchiului striat şi

părăsesc măduva prin rădăcinile anterioare;

b) Fibrele vegetative inervează viscerele (inima, glandele etc.).

SNV-ul funcţionează pe baza activităţii reflexe.

Calea eferentă vegetativă este formată din doi neuroni, calea somatică dintr-un

singur neuron, care face legătura între SNC şi organul efector.

6

Conexiunea neuronilor se face la nivelul ganglionilor vegetativi situaţi în afara SNC.

Acest lucru permite delimitarea a două fibre nervoase:

Preganglionare (cu origine în nevrax în cornul lateral al măduvei spinării);

Postganglionare (distribuirea fibrelor postganglionare vegetative se face la

trei tipuri de ţesuturi):

- muşchii netezi (din organele interne, vase sanguine şi

interiorul globului ocular);

- muşchiul cardiac;

- glandele exocrine.

3. Centrii de integrare vegetativi sunt situaţi în măduva spinării şi encefal. Nu

există un centru de integrare pur somatic sau vegetativ, formaţiunile celor două

componente intricându-se în regiunea scoarţei cerebrale , talamusului,

hipotalamusului, de aceea o reacţie somatică este însoţită de modificări vegetative

şi invers. Locul principal de integrare al SNV este hipotalamusul unde sunt

localizate formaţiuni care reglează temperatura corpului, tensiunea arterială,

metabolismele glucidic, lipidic, hidric etc.

Din punct de vedere anatomic se disting două componente clasice:

a) Sistemul simpatic care are originea în porţiunea toraco-lombară a

măduvei, se numeşte sistemul toraco-lombar.

Fibrele preganglionare sunt scurte mielinizate şi fac sinapse apropiate

de nevrax în ganglionii paravertebrali şi vertebrali.

Fibrele post ganglionare sunt lungi şi amielinice.

b) Sistemul parasimpatic are originea cerebrală şi în porţiunea sacrală,

de aceea se numeşte , sistemul cranio-sacrat.

Fibrele preganglionare sunt lungi , constituite din elemente care provin

din mezencefal şi bulb (contingenta cerebrală),sau cînd axonii provin din

segmentele 2,3,4 ale măduvei sacrale (contingenta sacrală).

Fibrele post ganglionare sunt scurte localizate chiar în peretele

organelor.

Sistemele simpatic şi parasimpatic acţionează în opoziţie. Din echilibrul celor

două tendinţe rezultă un tonus funcţional normal. Substanţele transmiţătoare cu rol

fundamental sunt acetilcolina şi noradrenalina. Din punct de vedere fiziologic şi

farmacodinamic se diting două domenii:

domeniul colinergic al cărui mediator este acetilcolina;

domeniul adrenergic - are ca mediator noradrenalina.

Neuronii colinergici care pun în libertate acetilcolina sunt:

1. neuronul somatomotor;

2. fibrele preganglionare simpatice şi parasimpatice;

3. fibrele postganlionare parasimpatice;

4. mulţi neuroni din nevrax.

Neuronii adrenergici care eliberează noradrenalina sunt:

1. neuronul simpatic postganglionar;

2. neuronii din nevrax.

7

Inervaţia duală a organelor

SN

SIMPATIC

PARASIMPATIC

NA

ORGAN

N preganglionar

N postganglionar

FARMACODINAMIA TRANSMISIEI COLINERGICE Fazele procesului de neurotransmisie colinergică - 1. biosinteza acetilcolinei se produce în neuroni astfel: coenzima A leagă acetat

activ cu formarea acetilcoenzimei A. Aceasta sub influenţa colinacetil-

transferazei reacţionează cu colina şi formează acetilcolina

Coenzima A + acetat activ →→Acetil coenzimaA

colinacetiltransferazei

Acetil coenzimaA + colina----------------------------.---→ Acetilcolina

2. depozitarea mediatorului se face la nivelul terminaţiilor nervoase în vezicule

sinaptice conţinând cuante de mediatori.

3. eliberarea acetilcolinei din vezicule se face prin spargerea acestora când

potenţialul de acţiune ajunge la nivelul terminaţiilor neuronale şi o

cantitate suficientă de ioni de Ca++

pătrunde în celulă producând

destabilizarea veziculelor. Se produce fuziunea membranei veziculare cu

cea terminală şi expulzia câtorva sute de cuante de molecule de

acetilcolină. Eliberarea acetilcolinei se face sub influenţa potenţialului de

acţiune, cînd are loc depolarizarea membranei ,cu deschiderea canalelor de

Ca++

din membrană cu influx de Ca++

în celulă şi se realizează exocitoza

acetilcolinei în fanta sinaptică. Membrana postsinaptică este prevăzută cu

receptorii colinergici care pot fi : nicotinici sau muscarinici.

8

4. acţiunea pe receptori Colinoreceptorii muscarinosensibili M1,M2,M3,M4, se găsesc în:

glande M1 ;

muşchii netezi M1 ,M2, M3, ;

miocard M2 ;

nevrax. M1,M2,M3, M4,M5

Colinoreceptorii:

receptorii M1:

-localizare: în neuronii SNC, în cortexul cerebral,hipocamp, striatum, ganglioni

vegetativi, glande

-rezultatul stimulării: formarea IP3 şi DAG, creşterea Ca2+ intracelular , creşte

excitabilitatea, favorizează contracţia.

receptorii M2:

-localizare: miocard, muşchii netezi , SNC

-rezultatul stimulării: deschiderea canalelor de K+, inhibarea adenilat ciclazei, cu

scăderea AMPc, la nivelul cordului – efect cardioinhibitor, la nivelul musculaturii

netede contracţie, cu excepţia vaselor., la nivel central , inhibiţie neuronală.

receptorii M3:

-localizare: glandele exocrine, muşchii netezi , SNC

-rezultatul stimulării: formarea de IP3 şi DAG, creşterea Ca intracelular, creşte

contracţia , cresc secreţiile,predominant salivară,.creşte consumul alimentar, creşte

greutatea corporală şi depozitele de grăsime,inhibă eliberarea dopaminei, siteza NO.

∙ receptori M4

-localizare: SNC în special în creer,

-rezultatul stimulării : via Gi/Go, cu inhibarea AC cu scăderea AMPc,activarea

canalelor de K, inhibarea canalelor de calciu voltaj dependente,hiperpolarizare şi

inhibiţie, cu analgezie,activitate cataleptică,facilitarea eliberării dopaminei.

∙ receptori M5

_localizare: foarte slab in SNC şi periferie, în neuronii dopaminergici, substantia

nigra.

- rezultatul stimulării: formarea de IP3 şi DAG,creşterea calciului intracelular,

PKC,depolarizare şi excitaţie, activarea PLA2,↑ AA, facilitarea eliberării de

dopamină, activarea căilor de recompensă, la creşterea consumului de droguri

(opioide, cocaină)

9

RECEPTORII COLINERGICI

Receptorii muscarinici

(M-colinergici)

Amanita muscaria

M1, M3

Gq

PLC

DAG

IP3

PIP2

hidrolizâ

Ca2+ intracelular

(eliberare din reticulul

endoplasmic)

contractie

(secretie)

proteinkinaza C mentinerea rãspunsului

contractil (secretor)

1

Gq

PLC

DAG

IP3

PIP2

hidrolizâ

Ca2+ intracelular


endoplasmic)

contractie

(vasoconstrictie)

proteinkinaza Cmentinerea rãspunsului

contractil

5-HT2

Gq

PLC

DAG

IP3

PIP2

hidrolizâ

Ca2+ intracelular


endoplasmic)

contractie

(agregare plachetarã)

proteinkinaza Cmentinerea rãspunsului

contractil

AT1

Gq

PLC

DAG

IP3

PIP2

hidrolizâ

Ca2+ intracelular


endoplasmic)

secretie de

aldosteron

proteinkinaza C mentinerea

rãspunsului secretor

•Localizare/rezultatul stimulării:• glande exocrine STIMULAREA ACTIVITĂŢII SECRETORII(salivare, lacrimale, gastrice, intestinale, nazale, bronşice,sudorale);• muşchi netezi CONTRACŢIE

• muşchi circularMIOZĂ;• muşchi ciliarSPASM DE ACOMODAŢIE;

• lărgirea spaţiilor trabeculare (canal Schlem, spaţiiFontana uşurarea scurgerii umorii apoase

SCĂDEREA PRESIUNII INTRAOCULARE.• bronhii BRONHOCONSTRICŢIE;• tub digestiv CREŞTEREA PERISTALTISMULUI (curelaxarea sfincterelor);• vezică urinară CONTRACŢIE;• miometru CONTRACŢIE (slabă)

M4, M5 – predominant în SNC

•Localizare/rezultatul stimulării:• cord VAGOTONIE (efectcronotrop, dromotrop şi inotropnegative );


Receptorii muscarinici

(M-colinergici)

10

Colinoreceptorii nicotinosensibili N1,N2 se găsesc în:

ganglionii vegetativi;

celulele cromafine din medulosuprarenală;

glomusul carotidian;

placa motorie N2,

nevrax.

receptorii N1 (Nn- neuronal ):

-localizare: ganglioni vegetativi, celulele cromafine din medulosuprarenale,glomus

carotidian, un alt subtip de receptor localizat în SNC

-rezultatul stimulării: deschiderea canalelor de Na+ şi K+, depolarizare prin influx de

sodiu, repolarizare prin influx de potasiu.

receptorii N2( Nm – muscular ):

-localizare: muşchii scheletici

-rezultatul stimulării: deschiderea canalelor de Na+ şi K+, depolarizare , repolarizare.


Receptorii nicotinici

(N-colinergici)

Na+

K+

K+

Na+

mediu

extracelular

mediu

intracelular

Cl-

K+

K+

Cl-

mediu

extracelular

mediu

intracelular

membrana

bifosfolipidică

0

Depolarizare

(potenţial postsinaptic

excitator -PPE)

Hiperpolarizare

(potenţial postsinaptic

inhibitor -PPI)

0

•Localizare/rezultatul stimulării:• N1 (NN –”neuronal”)

• în sinapsele inter-neuronale din ganglionii vegetativi (simpatici,parasimaptici);• în celulele cromafine din medulosuprarenală ELIBERARE deadrenalină şi noradrenalină;• în glomusul carotidian TAHIPNEE;• în SNC EXCITAŢIE CENTRALĂ;

• N2 (NM –”muscular”)• la nivelul plăcii motorii CONTRACŢIA MUSCULATURII STRIATE

11

Sinteza, eliberarea şi acţiunea pe receptori a ACh

colina colina

Acetil CoAcolin-

acetil

transferaza

Ach

colina

colina+ acid acetic

M N

Cuplarea receptorilor cu răspunsul celular

Stimularea receptorilor M1,receptori membranari cuplaţi cu proteina Gq, prin

creşterea activităţii enzimei fosfolipaza C (PL –C ) scindează PIP2 în IP3 şi.

DAG . IP3 produce eliberarea de Ca2+ din reticolul endoplasmatic şi creşterea

concentraţiei de Ca intracelular. DAG activează proteinkinaza C , care prin

fosforilare activează alte proteine responsabile de susţinerea răspunsului contractil

în timp.

Stimularea receptorilor M2, receptori membranari cuplaţi cu proteina Gi, scade

activitatea adenilat ciclazei şi astfel inhibă formarea AMPc prin proteina G

inhibitoare. Este favorizat efluxul de K şi se realizează hiperpolarizare., inhibiţie.

Stimularea receptorilor N ,receptori membranari,cuplaţi cu canale ionice, canalele

de sodiu, declanseză un potenţial de acţiune care provoacă depolarizarea

membranei, deschiderea canalelor de Ca2+ cu influx de Ca2+ în terminaţia

nervoasă. Aceasta determină eliberarea acetilcolinei în cascada prin fenomenul de

exocitoza. Acetilcolina ajunsă în fanta sinaptică acţionează pe receptorii N2 de la

nivelul plăcii motorii şi produce deschiderea canalelor de Na+ cu influx rapid de

Na+ în celula şi depolarizare. Apare un potenţial negativ de placă care dacă atinge

o valoare prag se declanşează potential de acţiune ce se propagă în interiorul fibrei

prin tubuli T şi determină eliberarea de Ca2+. Calciul se fixează de troponimă (în

musculatura striată) ducând la glisarea filamentelor de actină-miozină şi

contracţie.

5. inactivarea mediatorului se realizează prin scindarea acetilcolinei de către

acetilcolinesterază.

6. reglarea descărcărilor de acetilcolină. Prin receptorii M presinaptici se inhibă

eliberarea de acetilcolină, prin feed back (-) . Prin receptorii N presinaptici se

12

facilitează eliberarea acetilcolinei prin feed back (+). S-a descris o reducere a

eliberării acetilcolinei prin activarea receptorilor şi o creştere a eliberării prin

receptorii histaminergici ( H )şi serotoninergici ( 5HT ).

Fazele procesului de neurotransmisie se pot urmări în figura următoare ;

Fazele procesului de neurotransmisie

1. Biosinteza

2. Depozitarea

3. Eliberarea

4. Acţiunea pe

receptori

5. Inactivarea

mediatorului

6. Reglarea

eliberarii

mediatorului

prin receptori

presinaptici

Medicamentele cu acţiune în domeniul colinergic se împart în:

a) parasimpatomimetice (agonişti ai receptorilor M);

b) inhibitorii de colinesteraze- sau anticolinesterazice-

c) parasimpatolitice (blocanţi ai receptorilor M);

d) nicotina şi substanţele ganglioplegice;

e) blocanţi ai joncţiunii neuromusculare (curarizantele).

13

PARASIMPATOMIMETICE

Parasimpatomimeticele sunt agonişti ai parasimpaticului. Existenţa celor două

tipuri de sinapse colinergice M şi N face posibilă apariţia a două tipuri de efecte:

muscarinice şi nicotinice.

Efectele muscarinice rezultă din activarea receptorilor M şi sunt diferite în

funcţie de ţesut:

la nivelul muşchilor netezi se produce stimulare, contracţie,

-la nivelul bronhiilor se produce bronhoconstricţie,

-la nivelul aparatului digestiv, se înregistrează contracţie, creşte

motilitatea gastro-intestinală, creşte peristaltismul, relaxarea sficterelor,

- are loc contracţia vezicii urinare cu relaxarea sfincterelor;

la nivelul ochiului : mioză prin contracţia muşchiului circular al irisului,

concomitent se contractă şi muşchiului ciliar cu spasm de acomodare se

facilitează astfel vederea clară de aproape. Se uşurează scurgerea umorii

apoase datorită măriri spaţiilor Fontana şi a canalului Schlem şi venelor

înconjurătoare (consecinţa contracţiei muşchilor), reduc presiunea intra-

oculară, de aceea se utilizează în glaucom, fiind substanţe

antiglaucomatoase.

stimularea secreţiei glandulare: se produce hipersecreţie salivară,

lacrimară, gastrică, hipersecreţie bronşică;

efectele cardiovasculare :

efect inhibitor asupra cordului, scade frecvenţa generării

impulsurilor;

efect cronotrop negativ - scade frecvenţa cardiacă;

efect dromotrop negativ - scade viteza conducerii;

efect inotrop negativ - scade forţa de contracţie a

miocardului.

Toate aceste efecte cardioinhibitorii, duc la scăderea debitului cardiac,

- scade tensiunea arterială aceasta datorată şi unei vasodilataţii periferice

datorită faptului că fibrele vaselor sunt relaxate. Relaxarea musculaturii netede

vasculare se explică prin faptul că din endoteliul vascular ,se eliberează factorul

relaxant derivat de endoteliu EDRF care este identic cu NO, producînd

vasodilataţie .

Efectele nicotinice -se produc numai la administrarea în doze mari şi rezultă

din activarea receptorilor N nicotinici :

efecte vegetative adică stimulare de tip simpatomimetic şi

parasimpatomimetic;

efecte somatice prin stimularea muşchilor scheletici;

efecte centrale -de stimulare a SNC.

14

III

VIIIX

X

SISTEMUL NERVOS PARASIMPATIC

PARASIMPATOMIMETICE CU ACŢIUNE DIRECTĂ

Efectele substanţelor cu acţiune directă se menţine şi după secţionarea

nervului

Sensibilizare prin denervare.

Esterii colinei :

Prezenţa unui N cuaternar şi gruparea carbolinică, face ca acetilcolina să se

poată lega de receptorii colinergici ,muscarinici şi nicotinici, prin forţe Van der

Waals.

Acetilcolina are o moleculă flexibilă, care se adaptează pe ambele tipuri de

receptori colinergici.

Carbacolul (carbaminoil colina)- are o grupare –NH2

Carbacolul nu este scindat de acetilcolinesteraza.

După injectare i.v.efectele apar imediat şi durează 1-2 minute.Are atât acţiune

directă cât si indirectă prin inhibarea acetilcolinesterazei.

Se utilizează în:

retenţie urinară, pareză sau atonii vezicale, ileus paralitic;

atonii gastro-intestinale,

15

este cea mai puternică stimulatoare a secreţiei gastrice, creşte si

peristaltismul;

glaucom sub forma de colir.

Contraindicaţii:

astm bronsic, pentru că produce bronhospasm şi creşterea secreţiilor

bronşice;

insuficientă cardiacă , penrtu ca scade forţa de contracţie a

miocardului, avînd efect cardioinhibitor ;

tulburări de conducere;

bradicardie.

Betanecolum (DCJ) se utilizează în ulcere ale gambei, predomină efectele

muscarinice, digestive şi urinare. Nu are efecte nicotinice.

Pilocarpina- alcaloid din frunzele de Pilocarpus Jaborandi.

Se utilizează sub formă de clorhidrat de pilocarpină, sau nitrat de pilocarpină.

Stimulează secreţiile tuturor glandelor exocrine care primesc inervaţie parasimpatică

(salivare, lacrimale, gastrice, intestinale, bronhice).

Pilocarpina, este utilă - pentru tratamentul glaucomului,

- pe cale sistemică în doză de 1-10 g, se foloseşte în

intoxicaţiile cu atropină

În glaucom se prescrie - Pilocarpină nitrică 0,2 g, apă distilată 10 g DS extern.

PARASIMPATOMIMETICE INDIRECTE

Inhibitori ai colinesterazei (Ach-E) cu efecte muscarinice, nicotinice şi

centrale.

Anticolinesterazice.

colinesterazele sunt enzime care produc desfacerea acetilcolinei în colină

şi acid acetic producînd- inactivarea moleculei de acetilcolină;

Se cunosc mai multe subtipuri de colinesteraze:

acetilcolinesteraza specifică (adevărată), care se găseşte în hematii şi în

structurile nervoase din ganglionii vegetativi şi spinali;

pseudocolinesteraza, prezentă în plasma sanguină, serul sanguin, intestin,

inimă, structuri SNC şi periferic. Funcţia sa nu este încă cunoscută.

Se consideră că enzima - colinesteraza - are doi centri importanţi de acţiune:

unul anionic – o grupare carboxil care formează o legătură ionică cu

gruparea –NH2 s-au cea de –NH4+ din inhibitori s-au acetilcolină;

altul esterazic – o grupare donatoare de electroni care formează o

legătură covalentă cu atomul de carbon din grupul carbonil al

acetilcolinei sau al inhibitorilor.

După administrarea anticolinesterazicelor datorită blocării enzimei este blocată

hidroliza acetilcolinei care se eliberează în mod fiziologic, în fanta sinaptică,

crescînd astfel concentraţia acesteia în fanta sinaptică.

16

Inhibitori reversibili ai colinesterazei

Anticolinesterazice reversibile Aceste substanţe se leagă de enzimă formînd un complex reversibil cu enzima,

împiedicînd hidroliza acetilcolinei, favorizînd astfel creşterea concentraţiei Ach. în

fanta sinaptică .

Fizostigmina (ezerina)

Este un alcaloid cu structură de uretan extras din Physostigmini salicylas.

Conţine azot terţiar deci este un compus liposolubil. Inhibă fixarea acetilcolinei de

enzimă, deci inhibă scindarea acetilcolinei în organism ceea ce duce la acumularea de

acetilcolină în fanta sinaptică.

Efecte:

efect marcat asupra musculaturii netede;

datorită liposolubilităţii pătrunde în SNC producînd efecte marcate,

greaţă, tremurături, tulburări psihice, paralizia centrului respirator;

în doze mari creşte excitabilitatea centrilor motori corticali, putând creşte

numărul acceselor la epileptici. Efectele excitante centrale sunt impiedicate

de atropină.

Utilizări:

nu se foloseşte pentru efecte sistemice, doar ca antidot;

se foloseşte sub formă de colir în concentraţia 1/1000 – 1/100.

Neostignina (Miostin) Conţine azot cuaternar , fiind o - sare cuaternară de amoniu, se absoarbe

mult mai greu, pătrunde mai puţin în SNC. Se utilizează bromura de neostignină.

Efecte:

se leagă de ambii centrii ai enzimei;

efecte muscarinice: acţionează pe receptorii muscarinici ,predomină

efectele periferice,

efecte nicotinice: acţionează la nivelul plăcii motorii din musculatura

striată pe receptorii N2 de aceea este folosit ca anticurarizant pentru

antagonizarea efectelor curarizantelor antidepolarizante;

favorizează neurotransmisia.

Utilizări:

acţionează asupra aparatului digestiv;

în atonia intestinală postoperatorie;

utilizat în constipaţia atonă;

pregătirea pentru urografie;

în miastenia gravă;

în intoxicaţia cu curarizante.

Doze:

s.c. sau i.v. 0,25 – 0,5 mg în ileus paralitic, postoperator în atonia vezicală

pentru că contractă muşchiul detrusor al vezicii urinare, cu relaxarea

sfincterelor; în miastenia gravis.

oral 15 – 30 mg.

Contraindicaţii:

17

astm;

boala Parkinson;

la gravide.

Piridostigmina

Are efecte predominant la nivelul muşchilor scheletici, inimii, tubului digestiv.

Utilizări:

miastenia gravă;

atonie intestinală;

constipaţie atonă.

Edrofoniu (Tensilon)

Acţionează asupra muşchilor striaţi prin mecanism direct şi indirect,

anticolinesterazic. Are o latenţă şi o durată de acţiune mai mică decât neostigmina.

Stimulează placa neuromusculară neinfluenţând receptorii muscarinici.

Antagonizează efectul curarizantelor antidepolarizante prin efect direct asupra plăcii

motorii şi prin facilitarea transmisiei neuromusculare.

Se utilizează în stabilirea diagnosticului de miastenie.

Ambenoniu

Se utilizează ca antimiastenic având avantajul unei acţiuni de durată mai lungă (4 – 8

ore).

Demecariu

Utilizat ca antiglaucomatos cu acţiune de 6 – 8 ore.

Anticolinesterazice ireversibile

Din punct de vedere chimic sunt:

derivaţi organo-fosforici;

alchilfosfaţi (C.O.P.)

Compuşii organo-fosforici

Se fixează pe centrul esterazic al colinesterazelor prin legături covalente, pe

care îl blochează ireversibil. Complexul format reacţionează foarte lent cu apa ( nu

hidrolizează) fiind practic ireversibil, de aceea durata acţiunii este lungă. Este

necesară sinteza unor noi cantităţi de colinesterază pentru a relua funcţiile enzimei

blocate.

Colinesteraza serică se reface în 10 – 20 zile,

- cea din hematii în 120 zile,

- iar cea din creier în 50 zile.

Reacţia derivaţilor organofosforici cu colinesteraza poate fi reversibilă în prezenţa

unor substanţe cu structură de oxime sau acizi hidroxamici denumite şi reactivatori de

colinesteraze. Datorită blocării colinesterazelor derivaţii organo-fosforici produc:

- efecte muscarinice blocate de atropină,

- efecte nicotinice reduse sau suprimate de magneziu ,

- efecte centrale diminuate de atropină.

18

În principiu toate efectele lor pot fi înlăturate prin reactivatori ai colinesterazei.

Utilizări:

utilizarea este limitată doar în aplicări locale în glaucom având avantajul

unui efect durabil;

se utilizează :

Fluostigmina şi Paraoxonul (Mintacol). Aceştia se

utilizează pentru acţiunea miotică în glaucom soluţie 0,02

%. Efectul apare în 10 minute şi durează 3 – 10 zile;

Parathion (Nitrostigmin) are sulf în loc de oxigen şi este

un compus pesticid-insecticid. În organism se transformă în

Paraoxon foarte toxic.

Compuşii T.E.P.P. (Tetraetilpirofosfat) se utilizează ca

pesticide şi pot da intoxicaţii periculoase putându-se

absorbii şi prin pielea intactă.

Ecotiopatul este mai stabil în soluţie şi mai puţin

liposolubil. Se utilizeaza in tratamentul glaucomului cu o

durata de actiune de 100 ore.

Legatura covalenta se întăreste în timp ducînd la fenomenul de îmbatrînire a

complexului enzima- inhibitor.

Intoxicatia acută cu anticolinesterazice se numeşte criza colinergică şi se

manifestă prin efecte muscarinice, nicotinice şi central nervoase.

Efecte muscarinice:

la nivelul aparatului digestiv: scăderea poftei de mîncare, anorexie,

greţuri, vărsături, colici abdominale datorită creşterii mobilităţii

gastrice, scaune diareice involuntare, micţiuni frecvente;

creşterea secreţiei tuturor glandelor exocrine;

mioză, cu estomparea imaginilor vizuale prin tulburarea

acomodării cristalinului;

bradicardie, hipotensiune;

bronhoconstricţie, hipersecreţie bronşică, constricţie toracică,

deprimarea centrului respirator, cianoză.

Efecte nicotinice:

contacţii fasciculare ale musculaturii striate până la paralizie.

Efecte centrale:

la nivel SNC: ameţeli, tremor, anxietate, labilitate emoţională,

insomnie, cefalee, apatie, somnolenţă, confuzie, convulsii şi comă.

La doze mari moartea se produce prin deprimarea centrului respirator, paralizia

muşchilor respiratori, bronhospasm şi hipersecreţie bronşică. În caz de supravieţuire

pot persista leziuni nervoase datorită unui proces de demielinizare la nivelul axonului.

Tratamentul intoxicaţiilor:

trebuie să se facă cât mai rapid;

se adminstrează doze mari de atropină 2 – 5 mg la intervale scurte;

se mai administrează reactivatori de colinesterază:

Obidoxima (Toxogonin);

Pralidoxima

Aceste oxime, intră în competiţie cu enzima pentru toxic pe care îl fixează

preferenţial, îndepărtează fosfatul de pe enzimă, dar trebuie administrate înaintea

îmbătrânirii complexului.

19

oxigenarea organismului, reaspiraţia artificială, bronhoaspiraţia;

combaterea eventualelor convulsii cu anticonvulsivante.

PARASIMPATOLITICE

Parasimpatoliticele se mai numesc:

- antagoniste M colinergice,

- anticolinergice, colinolitice,

- antiacetilcolinice,

- antimuscarinice,

- vagolitice.

Mecanism de acţiune: se fixează pe receptorii M muscarinici din sinapsele

neuroefectoare parasimpatice, pe care îi blochează împiedicând formarea complexului

receptor-acetilcolina. Prin acest mecanism împiedică apariţia efectelor

parasimpatomimetice ale acetilcolinei endogene sau exogene şi a tuturor substanţelor

de tip acetilcolină. Nu împiedică eliberarea acetilcolinei în terminaţiile parasimpatice.

Receptorii N nicotinici nu sunt blocaţi de parasimpatolitice la doze terapeutice dar pot

fi influenţaţi în anumite condiţii.

Alcaloizii din solanacee: Atropa Belladona, Hyosciamus Niger, Datura

Stramonium.

Atropina

Este un racemic format dintr-un amestec în părţi egale de L şi D hiosciamină.

În plantele proaspete se găseşte mai ales L hiosciamina care este activă

farmacodinamic. Atropina este esterul acidului tropic cu tropina sau cu tropanolul.

Efectele principale ale atropinei sunt: antisecretor, antispastic şi midriatic.

Efectul antisecretor:

scade secreţia salivară cu uscăciunea gurii, sete, greutate în deglutiţie, iar

în doze mari răguşeală şi greutate în vorbire;

secreţia gastrică este puţin influenţată de atropină în doze terapeutice şi

este influenţată numai în prima fază deoarece în fazele următoare este

reglată prin mecanisme hormonale (gastrină). Doze mari de atropină pot

reduce secreţia de HCl în perioadele interdigestive. Această acţiune este

mai slabă la bolnavii de ulcer gastro-duodenal. Secreţia gastrică stimulată

prin histamină, alcool, cafeină este diminuată dar nu suprimată de atropină;

împiedică secreţia sudoripară;

scade secreţia bronşică.

Efectul antispastic:

scade spasmele musculaturii netede, împiedică influenţa stimulantă a

nervilor parasimpatici, fiind considerată antispastic neurotrop,

antagonizează specific acţiunea spstică a neurotransmițătorului ,

acetilcolinei;

la nivelul tubului digestiv produce relaxare şi inhibarea mobilităţii fazice.

Are acţiune inhibitoare şi asupra tonusului, amplitudinii şi frecvenţei

mişcărilor gastrice şi intestinale, scade peristaltismul gastro-intestinal.

Efectul este şi mai evident asupra mişcărior peristaltice violente produse de

purgativele drastice sau pilocarpină;

20

antispastic moderat asupra vezicii şi căilor biliare, favorizează retenţia de

urină. Asupra spasmului căilor biliare produs de morfină efectul atropiunei

este mai slab decât al teofilinei sau al nitriţilor.

Efecte la nivelul ochiului:

efect midriatic, cel mai uşor vizibil prin aplicare locală;

dilatarea pupilei, -midriaza- se datorează paraliziei muşchiului circular al

irisului, prin blocarea receptorilor muscarinici de la nivelul muşchiului

neted circular al irisului, rezultînd relaxarea/ paralizia acestuia;

cicloplegia adică paralizia muşchiului ciliar ceea ce duce la aplatizarea

cristalinului şi împiedicarea vederii de aproape;

împiedică reacţia pupilară la lumină generând fotofobie;

creşterea presiunii intraoculare este consecinţa midriazei şi a cicloplegiei,

paraliziei celor doi muşchi circular al irisului şi ciliar. Se produce

îngreunarea scurgerii umorii apoase prin canalul Schlem şi a spaţiilor

Fontana datorită relaxării (paraliziei celor doi muşchi). Prin această acţiune

pot duce la glaucom, respectiv la agravarea galucomului.

În oftalmologie – efectele atropinei sunt de lungă durată – 7 zile generînd

fotofobie, de aceea se utilizează derivaţi cu acţiune mai scurtă.(pt. diagnostic).

Efecte cardiovasculare:

tahicardie deoarece diminuează controlul vagal al inimii, valoarea

tahicardiei fiind în funcţie de tonusul vagal;

atropina - poate diminua bradicardia produsă de digitalice;

suprimă reflexele vagale cardioinhibitorii;

înlătură bradicardia şi tulburările de conducere atrio-ventriculare de

origină vagală;

tensiunea arterială se modifică în mică măsură;

în doze mari produce vasodilataţie periferică la nivel cutanat (mecanism de

termoreglare prin împiedicarea transpiraţiei);

pune în libertate histamina din ţesuturi (alcaloid).

Efecte centrale:

stimulează centrul respirator în doze terapeutice;

dozele terapeutice au acţiune excitantă slabă asupra centrilor bulbari;

atropina – parasimpatolic, are -efecte favorabile în parkinsonism;

în doze mari poate produce -agitaţie psihomotorie, deprimare centrală,

comă, deprimare respiratorie.

Efecte asupra aparatului respirator:

în doze terapeutice stimulează centrul respirator mai ales dacă acesta este

deprimat prin diferite inhibitoare SNC, crescând frecvenţa şi profunzimea

respiraţiei;

în doze mari produce deprimarea centrului respirator. Când centrul

respirator este intens inhibat atropina nu-l poate stimula, ci dimpotrivă îl

poate deprima suplimentar;

scade secreţia glandelor căilor respiratorii uscând mucoasele, efectul fiind

mai intens când secreţia este exagerată;

în crizele de astm acţiunea este mai slabă decât a adrenalinei.

Utilizări:

în sialoree, pentru diminuarea secreţiei salivare în chirurgia generală;

antivomitiv, antigreţos în kinetopatii;

chirurgia maxilo-facială;

21

la bolnavii tuberculoşi în prevenirea transpiraţiei;

preoperator (medicaţie preoperatorie) pentru a împiedica arimiile,

bradicardia, hipotensiunea datorate unei stimulări vagale excesive;

în gasto-enterologie, în boala ulceroasă;

în astmul bronşic mai mult ca adjuvant;

ca antispestic, în spasme ale musculaturii netede care însoţesc diferite

tulburări la nivelul aparatului digestiv, respirator, urinar fiind unul dintre

antispasticele cele mai des utilizate în colici biliare, renale, veziculare;

în oftalmologie în examenul fundului de ochi, în scop diagnostic în

tratamentul inflamaţiilor irisului şi corneei;

în parkinsonism combate rigiditatea şi hipersalivaţia;

în intoxicaţii cu parasimpatomimetice: pilocarpină, muscarină, ciuperci din

genul Amanita muscaria.

Farmacocinetica:

Se absoarbe repede după administrarea parenterală sau digestivă

difuzând în toate organele şi ţesuturile. O parte se transformă în ficat în

metaboliţi inactivi. Se elimină pe cale urinară 80%, 1/3 nemetabolizată.

Iepurele este mai puţin sensibil la atropină, secretând o enzimă: atropin-

esterază care inactivează atropina. T1/2 = 12 – 38 ore.

Efecte secundare:

- efecte secundare de tip atropinic-

la nivelul aparatului digestiv scade tonusul şi peristaltismul intestinal

ducând la constipaţie;

scad secreţiile mai ales cea salivară cu tulburări de deglutiţie şi afonie;

scade tonusul vezicii urinare cu disurie;

la nivelul ochiului: midriază, cicloplegie, fotofobie, glaucom sau agravând

glaucomul.

Contraindicaţii:

glaucom;

ileus paralitic;

adenom de prostată.

Intoxicaţia acută cu atropină se manifestă prin:

tahicardie;

midriază;

hiperemie;

piele uscată congestivă;

sete, nelinişte, excitaţie psihomotorie, dezorientare.

Doza letală este 80 – 130 mg la adult.

Tratamentul intoxicaţiei se face cu spălături gastrice şi administrare de

pilocarpină 10 mg s.c. până la apaiţia secreţiei salivare sau neostigmină 1- 2

mg. i.v.

Preparate:

sulfat de atropină fiole de 1 mg, 0,25 mg;

distonocalm ce conţine alcaloizi totali din belladona, alcaloizi din cornul

secarei, Propranolol, Amobarbital;

22

diverse produse conţin atropină, papaverină sau alte substanţe .

Scopolamina

Are acţiuni parasimpatolitice asemănătoare atropinei dar este un sedativ

psihomotor marcat, carater deprimant mai ales la nivel subcortical,are proprietăţi

antivomitive şi este mai eficace decât atropina în kinetopatii. În tremurăturile

parkinsoniene e mai activ decât atropina. Se foloseşte în potenţarea narcozei 0,25 –

0,5 mg asociată cu 10 mg morfină producând un somn util în preanestezie.

Stimulează centrul respirator acţiunea fiind mai intensă decât a atropinei.

Doze utilizate: 0,1mg – 0,5 mg parenteral şi 0,5mg – 1 mg oral. Toxicitatea este

realtiv mare. Se utilizează ca sedativ în stări de agitaţie motorie marcată şi

preoperator.

Derivaţi semisintetici şi sintetici

Homatropina

Este esterul tropeinei cu acidul mandelic. Se utilizează în oftalmologie având

avantajul că efectele sunt de durată mai scurtă ( maxim 12-14 ore).

Ciclopentolat

Se utilizează în oftalmologie.

Tropicamida

Derivat sintetic cu acţiune midriatică scurtă (6 ore),utilizată frecvent în

oftalmologie.

Tropeinele cuaternare

Sunt derivaţi în care azotul terţiar a fost transformat în azot cuaternar. Au o

liposolubilitate mai mică, deci nu au efecte centrale predominând efectele

periferice,toxicitate mică

Ipratropiu (Atrovent)

Ambele preparate ,se utilizează mai ales ca bronhodilatatore sub formă de

aerosoli în astmul bronşic.Se pot asocia cu beta 2 stimulatoare.

, Tiotropiu și Oxitropiu sunt .utilizate tot ca bronhodilatatoare.

Butilscopolamina (Scobutil) sau bromura de butilscopolamoniu,

Are acţiuni intense la nivelul musculaturii netede, efect antisecretor marcat. Se

utilizează ca antispastic musculotrop cu acţiune sporită la nivel genito-urinar datorită

blocării receptorilor M colinergici la care se adaugă şi o componentă ganglionară.

Doze mari produc hipotensiune, tahicardie. Doza: 10 – 20 mg. Este indicat în

afecţiuni spastice gastrointestinale, biliare, urinare , în boala ulceroasă.

Oxifenoniu (Antrenil)

Are o absorbţie variabilă din tubul digestiv fiind derivat de amoniu cuaternar,

are acţiune mai slabă dar de durată mai lungă decât atropina. Influenţează mai mult

secreţia gastrică, nu pătrunde în SNC. Este indicat în ulcer gastric şi duodenal,

gastrită hiperacidă, spasme digestive, stări spastice ale căilor urinare, dismenoree.

23

Oxifenciclimină (Daricon)

Are acţiune de durată mai lungă decât atropina (8 – 12 ore), efect hiposecretor

şi antispastic intens.

Indicată în ulcer, gastroduodenite, colită, spasme ale căilor urinare.

Pirenzepin (Gastrozepin)

Este un derivat triciclic de benzodiazepină. La doze terapeutice inhibă marcat

secreţia gastrică fără a avea şi alte efecte anticolinergice datorită blocării elective a

receptorilor M1 de la nivelul plexului nervos din peretele stomacului. Indicat în ulcer.

În doze mari poate bloca şi receptorii M2 producând efecte de tip atropinic.

Propantelina (Pro-Banthin)

Este un antisecretor, antispastic care în doze mari are şi acţiune asupra

ganglionilor vegetativi şi slabe efecte curarizante.Durata acţiunii este de 6 ore.

Doza: 15 – 30 mg de 1 – 4 ori pe zi oral.

Izopropamida (Priamid)

Are acţiune spasmolitică în doze de 5 mg.

SUBSTANŢE CU ACŢIUNE GANGLIONARĂ

La nivelul ganglionilor vegetativi se face sinapsa între fibra pre şi post

ganglionară. Mediatorul chimic la acest nivel este acetilcolina care acţionează asupra

receptorilor nicotinici. La acest nivel deosebim:

1. substanţe stimulatoare ale transmisiei – excitoganglionare- (dimetil fenil

piperaziniu ) fără importanţă terapeutică;

2. nicotina şi compuşii asemănători;

3. ganglioplegice – substanţe care inhibă transmisia la acest nivel.

Acetilcolina ce se eliberează la nivelul terminaţiilor acţionează pe receptorii N1

producând deschiderea canalelor de Na+ cu depolarizare urmată de repolarizare cu

eflux de K+.

Nicotina

Este un alcaloid care este obţinut din Nicotiana tabacum.

Mecanismul de acţiune este bifazic:

în prima fază prin fixarea pe receptorii nicotinici se produce depolarizarea

membranei celulei ganglionare cu favorizarea transmiterii influxului

nervos, ceea ce se traduce la nivelul organelor efectoare prin efecte

asemănătoare stimulării fibrelor respective;

în faza a doua, la doze mari datorită menţinerii legăturii substanţă-receptori

este prelungită depolarizarea ceea ce corespunde paraliziei acesteia, deci

imposibilităţii transmiterii unor noi impulsuri de la celula preganglionară

24

la cea postganglionară. În periferie acest efect se traduce prin inhibiţia

organelor efectoare.

mobilizează adrenalina din celulele cromafine ale MSR;

stimulează apoi paralizează placa motorie din muşchii striaţi;

stimulează chemoreceptorii glomusului carotidian declanşând efecte

reflexe;

stimulează apoi deprimă diferite formaţiuni neuronale în SNC;

la doze mici apare- o acţiune de tip colinergic(parasimpatic) cu,

bradicardie, hipotensiune, bronhoconstricţie, creşterea secreţiilor, efecte

antagonizate de atropină;

la doze mijlocii apare tahicardie, hipertensiune, contracţie apoi paralizie

intestinală, midriază, stimularea chemoreceptorilor şi a centrilor bulbari cu

polipnee,

tremurături, creşterea secreţiilor, transpiraţii.convulsii,

în doze mari : 50-150 mg hipotensiune şi paralizia musculaturii gastro-

intestinale;

asupra muşchilor striaţi iniţial stimulare apoi paralizie;

asupra SNC în doze mici stimulează SNC-ul şi centrii bulbari, centrul

respirator este stimulat şi indirect prin glomusul carotidian. În doze mari

apar tremurături ale extremităţilor, rigiditate, convulsii tonico-clonice.

Moartea se produce prin paralizia centrului respirator, la care se adaugă efectul

paralizant direct asupra muşchilor respiratori.

Doza letală de nicotină la om adult este intre 100-150 mg. ( 1 tigară conţine

aproximativ 6-8 mg nicotină,din care se absorb 1-4 mg la fumători. )

Substanţe asemănătoare nicotinei Naturale

Lobelina stimulează glomusul carotidian, stimulând pe cale reflexă centrul

respirator. În doze mari produce efecte cardiovasculare şi centrale.

Citizina

stimulează direct şi pe cale reflexă centrul respirator.

Sparteina

stimulează direct şi pe cale reflexă centrul respirator. Efecte cardiace: (+I)

inotrp pozitiv,creşte forţa de contracţie a miocardului, efect cronotrop

negativ(- Cr.) scade frecvenţa miocardului, scade conducerea atrio-

ventriculară efect dromotrop negativ (-D), scade excitabilitatea

miocardică, efect batmotrop negativ (-B), are acţiune antiaritmică. În

doze mari inhibă/ deprimă centrul respirator.

Sintetice

Pimeclon (Karion) Are efect analeptic, stimulând centrul respirator. Utilizat

în asfixia nou-născuţilor.

25

Ganglioplegice (deconectante ganglionare)

Ganglioplegicele

au afinitate pentru receptorii N1 -colinergici, dar nu au activitate

intrinsecă

inhibă transmisia în sinapsele ganglionare fără o stimulare a acestora

impiedică depolarizarea prin blocarea receptorilor N1, respectiv prin

blocarea influxului de Na acţionînd în prima fază

prin inhibarea transmisiei se realizează o descentralizare a organelor

efectoare, ce afectează cel mai mult vasele.

Ganglioplegicele împiedicînd inervaţia ,- produc o vasodilataţie periferică

arteriolară şi venoasă, vasele de capacitanţă dilatîndu-se scade întoarcerea

venoasă la cord şi debitul cardiac, scade rezistenţa periferică;

- scăderea rezistenţei periferice duce la hipotensiune arterială care se

accentuează în ortostatism datorită faptului că ganglioplegicele prin

blocarea receptorilor, împiedică acele reflexe presoare care cresc tonusul

în vasele respective când organismul este în mişcare;

circulaţia renală scade iniţial apoi revine la normal;

produc scăderea tonusului ,secreţiei şi peristaltismului intestinal ducând la

constipaţie;

relaxează vezica urinară , producînd retenţie urinară ;

dilată vasele retiniene, scad tensiunea intraoculară , chiar dacă produc

midriază indirect ;

Se utilizează :

se utilizaeză in tratamentul formelor maligne de HTA, în HTA complicată

cu hemoragii şi exudate ale fundului de ochi, cu semne de insuficienţă

ventriculară stângă sau în tulburări spastice digestive;

Compuşi utilizaţi:

Derivaţi cuaternari de amoniu :HEXAMETONIU, AZAMETONIU

Amine: MECAMILAMINA

Derivaţi de sulfoniu: TRIMETAFAN Tulburările de peristaltism pot fi combătute cu NEOSTIGMINĂ

BlOCANTE NEUROMUSCULARE PERIFERICE

Sub acţiunea unui potenţial de acţiune se produce depolarizarea membranei,

deschiderea canalelor de Ca++

cu influx de Ca++

în terminaţia nervoasă ce determină

eliberarea acetilcolinei în cascadă prin fenomenul de exocitoză. Acetilcolina ajunsă în

fanta sinaptică acţionează pe receptorii N2 la nivelul plăcii motorii ceea ce produce

deschiderea canalelor de Na+ cu influx rapid de Na

+ şi depolarizare. Aceasta duce la

apariţia unui potenţial negativ de placă care dacă atinge un anumit prag se declansează

26

potenţialul de acţiune care se propagă spre interiorul fibrei prin tubulii T spre

cisternele reticolului sarcoplasmic din care se eliberează Ca++

.

Calciul eliberat din depozitele intracelulare(R.E) se leagă de troponina C,

acest proces conduce prin modificări sterice , la ataşarea de troponinaI (inhibitoare)

care eliberează actina.Aceasta se leagă de miozină, datorită deplasării complexului

troponină-tropomiozină, determinînd contracţia musculară, prin

glisarea filamentelor de actină-miozină cu scurtatea fibrei musculare .

Contracţia musculaturii striate , ca răspuns al creşterii concentraţiei de calciu

intracelular este asigurată de două proteine reglatoare,tropomiozina şi troponina.

Troponina are trei subunităţi

- Troponina C- detectează modificarea concentraţiei de calciu intracelular,

- Troponina I - se leagă de actină ,inhibă interacţiunea actinei cu miozina,

inhibă hidroliza ATP

- Troponina T – care se leagă de tropomiozină, menţinînd integritatea

complexului troponină-tropomiozină.

- Creşterea calciului intracelular determină şi activarea ATP-azei miofibrilare,

care prin hidroliză ATP-ului , asigură energia necesară pentru contracţie.

Ach.→→ ↑N2 →→influx Na+→→depolarizare......tubuli T → Ca

++↑↑. din ..R.E...→→.. .Ca-troponina → contracţie

In acest proces pot intervenii următoarele substanţe medicamentoase:

a) substanţele cu acţiune presinaptică

- toxina botulinică-interferează cu biosinteza si eliberarea acetilcolinei

- anestezicele locale în doze mari

- ionii de Mg care interferează cu ionii de Ca

b) substanţe cu acţiune post sinaptică-curarizantele care acționează la nivelul plăcii

motorii producând inhibarea completă a transmisiei,

c) Dandrolenul care interferează cu eliberarea Ca din cisternele reticolului

sarcoplasmic.Se utilizează în hipertonie musculară şi hipertermie malignă

(declanşată în narcoză, datorită unor reacţii de tip idiosincrazic )

Curarizantele sau blocantele neuromusculare

- relaxează şi apoi paralizează musculatura striată interferând cu funcţia de

neurotransmiţător a acetilcolinei la nivelul plăcii motorii.

După mecanismul de acţiune pot fi:

1. antidepolarizante, sau pahicurare, competitive, antagoniste ale

acetilcolinei. Ele produc blocarea receptorilor N2 competitiv faţă de

acetoilcolină. Acetilcolina eliberată din terminaţia motorie va găsi

receptorii ocupati , nu mai produce depolarizarea membranei postsinaptice

deci nu se mai produce potenţial de acţiune şi excitaţie.

Acţiunea lor este antagonizată de anticolinesterazice (Neostigmina) care

blocând colinesteraza împiedică inactivarea acetilcolinei şi produce

acumularea ei în fanta sinaptică în cantitaţi mari. Ionii de K pot contracta

muşchiul curarizat producând depolarizarea membranelor postsinaptice

independent de mecanismul colinergic.

27

2. depolarizante, acetilcolinomimetice sau leprocurare: se fixează pe

receptorii colinergici de la nivelul plăcii motorii, îi stimulează producând

depolarizare exprimată iniţial prin fasciculaţii musculare. Prelungesc

starea de depolarizare ducând la un fenomen de adaptare al membranei

din jurul plăcii terminale care devine o zonă inexcitabilă prin care

potenţialul de acţiune nu se mai propagă. Efectul este potenţat de

Neostigmină .Aceste substanţe au o moleculă flexibilă care permite

fixarea pe receptori cu consecinţe agoniste.

În afara plăcii motorii curarizantele blochează şi joncţiunea dintre fibrele

nervoase motorii colinergice şi fibrele fusului muscular diminuând sau suprimând

creşterea reflexă a tonusului musculaturii striate. Aceasta contribuie la efectul lor

relaxant.

Relaxarea şi paralizia diferiţilor muschi striaţi se face într-o anumită cronologie:

iniţial muşchii mici cu mişcări rapide muşchii oculari ,cu diplopie

muşchii mimicii ,

muşchii mandibulei ,

muşchii gâtului şi membrelor,

muşchii trunchiului şi intercostali

ultimul fiind diafragma.

Curarizante antidepolarizante

(membran- stabilizatoare, pahicurare, competitive faţă de acetilcolina)

D-tubocurarina

este un alcaloid din Chododendron tomentosum, un compus biscuaternar de

amoniu , între atomii de azot existînd o distanţă de 10-15 A ceea ce explică

afinitatea pentru receptorii N2.

absorbţia din tubul digestiv este nulă, practic nu se absoarbe, fiind activă

doar parenteral. Se administrează i.v. o doza de 0,15 mg /kgcorp.

efectul durează 40-50 de minute datorită procesului de distribuţie.

eliminarea se face 60% sub formă netransformată pe cale renală , restul sub

formă de metaboliţi.

Efecte:

Efectele se dezvoltă în faze intermediare: mai întâi

-scade forţa şi tonusul muscular cu senzaţie de oboseală şi slăbiciune,

- apoi urmează faza de atonie Bremer fază în care mişcările se mai execută,

- faza de paralizie I tip Vulpian în care individul nu poate executa mişcări

voluntare însă stimularea electrică a nervului motor mai declanşează contracţia,

- faza de paralizie II tip Claude –Bernard când nici stimularea electrică a

nervului motor nu mai produce excitaţie.

Cei mai sensibili sunt muşchii globului ocular când apare diplopia, apoi

muşchii faciali , ai cefei , gâtului cu căderea capului , membrele dinspre partea distală

spre cea proximală, muschii intercostali, ultimul fiind diafragma, cu oprirea

respiratiei.

28

Mecanism de acţiune:

Blocarea receptorilor N2 colinergici sau Nm. Conducerea impulsului prin

nerv nu este afectată, muşchiul rămâne excitabil deci locul de acţiune este între nerv şi

muşchi , la nivelul placii motorii. Sub influenţa curarei nu se dezvoltă potenţialul

negativ de placă.

Interacţiuni:

Au loc între curarizante şi inhibitorii de colinesterază, efectul curarei putând fi

antagonizat, de către Neostigmina, care participă şi la antagonizare prin competiţie la

nivelul receptorilor N2. Alte interacţiuni sunt cu anestezicele generale ( sinergism ) cu

unele antibiotice pot acţiona sinergic, la fel şi cu chinidina (antiaritmic) acţionează

sinergic inhibând influxul de Na+.

Efecte secundare / adverse

Deşi acţiunea este selectivă la nivelul muşchiului, acţiunea se poate extinde şi

asupra receptorilor N1 cu scăderea tensiunii arteriale. Determină eliberare de

histamină din ţesuturi ce poate accentua scăderea tensiunii şi bronhoconstricţia.

Indicaţii

Se asociază cu anestezicele generale pentru relaxarea musculaturii striate.

Se poate folosi în convulsii, în tetanus şi în psihiatrie.

Compuşii de sinteză:

Galamina,Flaxedil

Au trei atomi de azot cuaternari în moleculă şi nu determină eliberarea de

histamină, nu scad tensiunea arterială şi nu au efect ganglioplegic.

Are efect atropinic la nivelul cordului – poate produce tahicardie.

Eliminarea se face netransformat pe cale urinară.

Potenţa de 1/5 ori mai mică decât D-tubocurarina

Pancuroniu (Pavulon)

Are o potenţă de 5 ori mai mare decât D-tubocurarina

Se utilizează în doze de 2-3 pînă la 7 mg i.v.

Nu eliberează histamină , nu produce hipotensiune ci chiar tahicardie şi

creşterea tensiunii arteriale .

Se metabolizează 20% restul de 80% se elimină prin urină.

Durata de acţiune este de 50-60 minute.

Vecuroniu ( Norcuron)

Acţiunea durează 20-30 de minute

potenţă asemanătoare D-tubocurarinei

se elimină pe cale biliară şi în măsură mai mică pe cale renală.

Alcuroniu

-preparat foarte potent –doze 12-20 mg

Altracuroniu

-doze -25-35 mg

29

Curarizante depolarizante

(antirepolarizante, leptocurare, acetilcolinomimetice)

Acţionează bifazic, în prima fază stimulează receptorii N2 ,apoi menţinîndu-se pe

receptori,prelungesc starea de depolarizare, ceea ce va duce la fenomenul de adaptare

al membranei din jurul plăcii terminale, devenind o zonă inexcitabilă, prin care

potenţialul de acţiune nu se mai propagă,astfel produc relaxarea musculaturii striate.

Decametoniu

Produce o depolarizare prelungită, nu se prea foloseşte din acest motiv

.

Succinilcolina (Suxametomiu)

In scopuri terapeutice s-a dovedit mai activ .

Din punct de vedere chimic este acidul succinic esterificat la ambele capete

cu rest de colina.

Mecanismul de acţiune este asemănătoar fazei a II –a de acţiune a nicotinei.

Acţionează printr-o depolarizare persistentă a plăcii motorii, stimulează

contracţia iniţial, apoi produce paralizie.

Fiind un ester de colina este sciindat rapid de pseudocolinesteraza din

plasma sanguină.(poate produce reacţie idiosincrazică – apnee toxică )

Efectul se produce în urma unei depolarizări persistente.

Paralizia este precedată de contracţii fasciculare şi inhibarea respiraţiei

Efectul se dezvoltă rapid, cu durată scurtă 5 minute, nu treptat, şi nu este

antagonizat de inhibitorii de colinesterază.

La trezire bolnavul are senzaţie de febră musculară

IndicaţiiI: în psihiatrie, în convulsii, în anestezie chirurgicală pentru relaxare

musculară.

MEDICAŢIA ADRENERGICĂ

Domeniul adrenergic cuprinde: neuronul postganglionar şi celulele cromafine

din medulosuprarenală.

- la nivelul terminaţiilor neuronale se eliberează adrenalină şi

noradrenalină,

- în celulele cromafine din MSR se secretă adrenalină şi cantitaţi mici

de noradrenalină.

Componenta nervoasă cuprinde neuronii şi sinapsele ce folosesc ca mediator

chimic o serie de catecolamine:

30

Noradrenalina care functionează ca mediator chimic la nivelul

sinapselor simpatico terminale şi a unor sinapse din SNC

Adrenalina mediator la nivelul unor sinapse SNC

Dopamina mediator chimic la nivelul unor sinapse din creier ( sistemul

limbic , extrapitamidal , hipotalamus) şi din periferie ( teritorul vaselor

splahnice şi renale).

1. Biosinteza noradrenalinei.

Catecolaminele sunt sintetizate în organism pornind de la un aminoacid:

tirozina în citoplasma neuronilor adrenergici şi a celulelor medulosuprarenalei.

Tirozina e hidroxilată în dopa care este decardoxilată la dopamină şi care prin

beta-hidroxilare formează noradrenalina. Prin N metilare se formează

adrenalina. În afara sintezei catecolaminele ajung în terminaţiile nervoase şi

prin captare din fanta sinaptică.

Biosinteza noradrenalinei

2. Stocarea

Noradrenalina e depozitată sub formă inactivă legată probabil de ATP în

veziculele granulare conţinute în terminaţiile adrenergice (fiecare veziculă

cuprinde cca 15000 molecule de mediator). În plus mici cantităţi de

noradrenalină se găsesc în citoplasma terminaţiilor nervoase adrenergice într-o

formă protejată de inactivarea enzimatică.

3.Eliberarea

Se datorează potenţialului de acţiune care determină depolarizarea membranei

presinaptice cu influx de Ca++

care duce la exocitoza veziculelor şi eliberarea

mediatorului chimic în fanta sinaptică.

4. Acţiunea pe receptori

Noradrenalina eliberată se fixează pe receptorii adrenergici situaţi pe membrana

postsinaptică. Consecutiv sunt declanşate reacţii biofizice şi biochimice în lanţ

responsabile de efectul asupra structurilor postsinaptice

.Se cunosc două tipuri de receptori: alfa (alfa1 , alfa 2)

31

beta ( beta1, beta2, beta 3,

Ei sunt localizaţi în membrane postsinaptice sau presinaptice adrenergice dar şi

în ţesuturi care nu primesc inervaţie simpatică (alfa2 la nivelul plachetelor

determină agregare plachetară )

alfa1 alfa2 beta1 beta2

Muşchii netezi din

vase, mucoase,

ochi, capsula

splenică, piele ,

(postsinaptic)

înmMembranele

presinaptice

terminale

Postsinaptic la

muşchi netezi

niv. trombocite ,

lipocite,

În membranele

postsinaptice din

cord, lipocite,

creier, tesut adipos,

intestin

Presinaptic

În membranele

postsinaptice

efectoare din

muşchii netezi

din bronhii, şi

vase, miometru,

ficat, uter.

Receptorii beta3 se găsesc la nivelul adipocitelor.

Hormonii tiroidieni cresc numărul receptorilor adrenergici, estrogenii

favorizează formarea receptorilor alfa şi progesteronul favorizează formarea

receptorilor beta.

Reglarea nr. receptorilor

activarea continuă a receptorilor duce la scăderea densităţii receptorilor

prin fenomenul de down-regulation.

o blocare continuă a receptorilor determină o creştere a densităţii

receptorilor adică up-regulation.

5. Inactivarea

Se realizează prin recaptarea noradrenalinei( un proces activ, în membranele

fibrelor nervoase ),de către pompa aminică uptake 1, sau uptake 2 .

Biotransformările se realizează sub influenţa a trei tipuri de enzime:

MAO –monoaminooxidaza din mitocondrii

COMT- catecol-orto-metil-transferaza din citoplasmă

sintetaze.

Noradrenalina suferă un proces de metilare catalizat de COMT si formează

normetanefrina. Noradrenalina liberă din terminaţiile nervoase este iniţial

dezaminată oxidativ sub influenţa MAO cu formarea aldehidei corespunzătoare, ce

formează apoi acidul dehidroximandelic sau vanilmandelic, principalul produs de

eliminare. Se elimină zilnic 2 mg de acid vanilmandelic.

Metabolizarea intraneuronală a catecolaminelor e impiedicată de IMAO ,

inhibitori ai monoaminoxidazei. Această acţiune la nivelul creierului determină

acumulare de noradrenalină la nivelul unor sinapse cu consecinţe antidepresive.

6. Reglarea eliberării.

32

Se realizează prin receptorii presinaptici astfel :

prin receptorii alfa2 presinaptici este inhibată eliberarea noradrenalinei

(feed-back negativ)

prin receptorii beta2 presinaptici e facilitată eliberarea noradrenalinei (prin

feed-back pozitiv)

angiotensina stimulează eliberarea de noradrenalină

opioidele inhibă eliberarea NA

receptorii nicotinici stimulează eliberarea NA

receptorii muscarinici inhibă eliberarea NA

Cuplarea receptorilor cu răspunsul celular

Efectele alfa1

Sunt atribuite creşterii concentraţiei ionilor de Ca intracelular prin intermediul

PIP2 Consecutiv sunt activate fosfochinaze Ca-dependente şi se produc fosforilări

responsabile de efect. Stimularea receptorilor alfa1 prin proteina Gq cresc activitatea

fosfolipazei C care scindează PIP2 în IP3 şi DAG. IP3 determină eliberarea de Ca++

din reticolul sarcoplasmic cu creşterea concentraţiei ionilor de Ca intracelular ceea ce

duce la activarea proteinchinazelor dependente de calmodulină şi formarea

complexului Ca-calmodulină. Acesta acţionează pe kinaza lanţului uşor al miozinei

(MLCK) care fiind activată duce la fosforilarea lanţului, fenomen responsabil de

reacţia celulară ( glisarea celor două filamente de actină şi miozină ) ducînd la

contracţie. DAG activează fosfochinaze care prin fosforilarea altor proteine sunt

responsabile de susţinerea răspunsului celular în timp. În muşchiul striat creşterea

concentraţiei de Ca duce la formarea unui complex cu troponina, genreând răspuns

contractil. Ionii de Ca activează ATP-aza miofibrilară care prin desfacerea ATP-ului

furnizează energia necesară contracţiei.

Efectele alfa2

Corespund inhibării adenilat-ciclazei. Inhibarea acesteia se face prin

intermediul unei proteine reglatoare Gi, GTP dependente, determinând micşorarea

AMPc în celule, favorizând contracţia muşchilor netezi.

Efectele beta

Produc stimularea adenilat ciclazei prin intermediul altei proteine reglatoare

Gs (stimulatoare ) GTP dependentă. Cantitatea crescută de AMPc care se formează,

activează proteinchinaze ce produc fosforilarea altor proteine importante pentru

metabolism, pentru unele funcţii celulare şi pentru permeabilitatea membranară.

Astfel se explică efectele beta metabolice (reşterea glicogenolizei şi lipolizei),

contracţia miocardică (beta1). În bronchii şi în vase (beta2) fosfochinaza activează

Ca-ATP-aza ce produce sechestrare şi extruzie de Ca++

ceea ce determină relaxare.

În miocard (beta1) se activează prin fosforilare o proteină, numită calciductin care

duce la deschiderea canalelor de Ca++

cu influx de Ca++

în fibra miocardică şi

contracţie.

Clasificarea medicaţiei adrenergice

- Simpatomimetice -

- alfa ,beta stimulatoare

33

- alfa stimulatoare ,predominant

- beta stimulatoare neselective

- beta 2 stimulatoare selective

- Simpatolitice

- alfa simpatolitice

- beta simpatolitice

- neurosimpatolitice

SIMPATOMIMETICE• , - STIMULATOARE:

• ADRENALINA;• DOPAMINA;• ETILEFRINA;• EFEDRINA.

• - STIMULATOARE: utilizate sistemic:• NORADRENALINA;• FENILEFRINA. utilizate local:• NAFAZOLINA;• OXIMETAZOLINA;• XILOMETAZOLINA

• -STIMULATOARE: -stimulatoare neselective:• IZOPRENALINA;• ORCIPRENALINA; 1-stimulatoare selective:• DOBUTAMINA. 2-stimulatoare selective:• FENOTEROL;• TERBUTALINĂ;• SALUTAMOL;• ISOXSUPRINĂ ....

SIMPATOMIMETICE

Sunt substanţe ce provoacă efecte asemănătoare stimulării nervilor simpatici

acţionând agonist la nivelul sinapselor simpatice terminale. Din punct de vedere al

mecanismului se împart în trei grupe:

directe-care acţionează direct pe receptorii aderenergici . Ele pot fi

predominant alfa sau predominant beta-adrenergice. Efectele lor sunt

poţentate prin denervare simpatică.

indirecte- actionează prin eliberare de noradrenalină din citoplasmă în

fanta sinaptică Efectele lor sunt micşorate sau anulate prin denervare

simpatică.

mixte – efedrina

După numărul grupărilor –OH din moleculă avem:

derivaţi dioxifenilici ce prezintă două grupări oxidril şi sunt :

adrenalina, noradrenalina, dopamina. Sunt compuşi instabili uşor

oxidabili, cu durată scurtă de acţiune. Grupările -OH determină

creşterea polarităţii moleculei îngreunând trecerea prin membrane

deci au efecte centrale slabe.

34

derivaţii monofenilici- sunt compuşi mai stabili, se pot administra şi

pe cale orală , cu acţiune mai blândă , dar mai puţin intensă.( ex.

fenilefrina)

derivaţii fenilici fără grupări- OH . Din aceasă categorie face parte

efedrina cu proprietăţi simpatomimetice mixte , stabilă şi cu o

liposolubilitate mare ceea ce produce efecte centrale importante.

Relaţii structură chimică- activitate farmacodinamică.

Scheletul de bază este fenil-etil-amina. C6H5-CH2-CH2-NH2

- Gruparea - OH în poziţia beta favorizează fixarea directă pe receptori.

- Adăugarea unui radical CH3 prelungeşte, dar scade intensitatea acţiunii.

- Gruparea NH2 liberă favorizează fixarea pe receptorii alfa.

- Prezenţa CH3 legat de gruparea NH2 face ca legarea să se facă pe ambele

tipuri de receptori.

- Când la N este substituit cu - propil, izopropil avem compusi cu acţiune

beta selectivă

- Derivaţii levogiri sunt mai activi.

Utilizări terapeutice:

cardiostimulator, vasoconstrictor (alfa,beta)

vasodilatator, bronhodilatator(beta2)

uterorelaxant( beta 2 în afara sarcinii)

cu acţiune sistemică

SUBSTANŢE ALFA ŞI BETA STIMULATOARE

Adrenalina (Epinefrina)

Este un compus instabil se oxidează uşor la adrenocrom cu efecte psihotoxice.

Acţiunea este de durată scurtă, T1/2=2min(i.v.).După administrare s.c.vasoconstricţia

produsă îi prelungeşte efectul.Pe cale orală nu este activă.

Efecte:

Cardiace – efecte B1 adrenergice-

la nivelul cordului creşte contractibilitatea datorită influxului sporit de Ca

(efect inotrop+)

creşte frecvenţa cardiacă (efect cronotrop + ) la nivelul nodului sinusal,

accelerează procesul de depolarizare prin favorizarea influxului de Na şi

Ca.

creşte viteza de conducere datorită depolarizării mai rapide şi scurtării

perioadei refractare (dromotrop +)

creşte excitabilitatea fibrelor putând genera extrasistole şi aritmii ( efect

batmotrop+)

creşte consumul de O2 al miocardului , in pofida efectului coronaro-

dilatator . Poate duce la hipoxie relativă la nivelul muşchiului cardiac

la efectul inotrop + pot contribui şi receptorii alfa.

35

Vasculare

prin receptorii alfa 1- se produce vasoconstricţie arteriolară şi venoasă

marcată în vasele cutanate , mezenteriale şi renale.

efecte prin receptorii beta2, se produce dilataţie la nivelul coronarelor ,

vaselor din muschii striaţi şi hepatic.

la doze mici avem răspuns beta, cardiostimulare, coronarodilataţie,

la doze mari avem răspuns alfa, la nivel vascular-vasoconstricţie,

Modificări hemodinamice

la doze mici creşte masa sanguină circulată fără efecte tensionale marcate

la doze mari creşte tensiunea arterială

creşte debitul cardiac

Efecte asupra musculaturii netede

acţiune bronhodilatatoare prin beta 2

la nivel intestinal efecte inhibitoare prin alfa 2, beta1

vezica urinară –relaxarea vezicii( beta) şi contracţia sfincterelor (alfa)

la nivelul uterului negravid-relaxare (beta) , şi pe cel gravid contracţie

(alfa)

la nivelul ochiului contracţia muşchiului radial al irisului (alfa1) duce la

midriază şi relaxarea muşchiului ciliar (beta). Muşchiul neted al pleoapei

prin contracţie produce ridicarea pleoapei.

alte efecte: muşchii din foliculii piloşi –se produce piloerecţie “piele de

gâscă”

contracţia capsulei splenice

Efecte metabolice

creşte metabolismul bazal cu 20-30%

creşte glicemia în urma accentuării glicogenolizei hepatice (beta)

creşte nivelul acizilor graşi liberi prin activarea lipolizei

stimularea eliberării de ACTH

Efecte central-nervoase

apar datorită permeabilităţii barierei hematoencefalice în regiunea

talamusului

anxietate, senzaţie de teamă

excitaţie psihică, tremurături , convulsii

Efecte endocrine

se stimulează axul hipotalamo-hipofizar cu eliberarea cortico-releasing

factor- ului care eliberează ACTH din adenohipofiză .Acesta actionează pe

corticosuprarenală cu eliberare de cortizon şi hidrocortizon (cortisol)..

creşte secreţia de insulină (beta)

creşte secreţia de glucagon

la nivelul ţesutului adipos scade lipoliza (alfa2) creşte lipoliza (beta 3)

Utilizări:

Vasoconstrictor local în anestezii locale, ca decongestionant pe mucoase

inflamate , hemostatic în sângerări capilare

Pe cale sistemică se utilizează :

în şoc anafilactic, contraindicată în toate celelalte forme de şoc,

resuscitare cardiacă, în stop cardiac

combaterea crizei de astm

în oftalmologie, ca midriatic

36

Doze: s.c. 0,5-1 mg, i.v. 0,1-0,2 mg.

Efecte secundare/adverse:

se datorează stimulării metabolismului miocardic şi ritmului cardiac,

palpitaţii, dureri precordiale,

efecte centrale: tremurături, anxietate

în supradozare apar intoxicaţii cu: convulsii, accentuarea efectelor centrale,

leşin , hipertensiune excesivă, ce duce la insuficienţa ventriculară stîngă ,

stază, cu edem pulmonar acut (datorită acumulării excesive de lichid

interstiţial şi pătrunderii sale în alveole-- printr-o afecţiune care produce o

presiune capilară pulmonară excesivă -- datorată în principal unei

disfuncţii cardiace stîngi)

stimulează centrii de comandă ectopici, generând tahicardie tulburări de

ritm.

aritmii cardiace la hipertiroidieni , la cei cu afecţiuni cardiace degenerative

şi de asemenea tahipnee şi dispnee mai frecvent la hipertensivi,

la astmatici poate apărea toleranţa după administrări repetate, frecvente ce

duce la mărirea dozei cu fenomene de rău astmatic prin accentuarea

bronhoconstricţiei.

Contraindicaţii:

HTA, hipertiroidie,

ateroscleroză

infarct miocardic

aritmii ventriculare

insuficienţă cardiacă

insuficienţă circulatorie cerebrală

angină pectorală

stări de şoc

parkinsonism

glaucom

Precauţii:

bătrâni

hipertiroidieni

diabetici

astmatici cu boli cardiace

Interacţiuni:

favorizează efectul aritmogen la cei trataţi cu: halotan, ciclopropan ,

digitalice.

alfa-blocantele, fenotiazinele, butirofenonele, diminuă sau inversează

efectul presor al adrenalinei

asocierea cu hormoni tiroidieni poate determina crize anginoase la cei cu

insuficienţă coronariană.

asocierea adrenalinei cu cofeina sau pentetrazol poate duce la apariţia

edemului pulmonar acut

Preparate:

Adrenalina soluţie 1/1000

37

Adrenalină clorhidrică utilizată ca vasoconstrictor local asociată cu anestezice locale

în concentraţii 1:50.000 sau 1:200000.

Doze: s.c. 0,5-1mg , i.v. 0,1-0,2mg

Etilefrina ( Effortil)

Are efecte directe alfa şi beta adrenomimetice predominând cele beta. Creşte

tonusul vascular, creşte debitul cardiac. Efectul e mai blând şi mai durabil, adică

hipertensiunea se instalează mai lent, durata efectelor circulatorii fiind de 7-9 ore.

Indicaţii:

stări hipotensive

hipotensiune ortostatică, trumatisme

Contraindicaţii:

cardiopatie ischemică

hipertiroidie

insuficienţă renală

Preparate:

Effortil comprimate 5 mg

Drajeuri retard 25 mg

Fiole 10 mg

Soluţie uz intern 10mg/ml

Efedrina

Este un alcaloid din Ephedra distachia, forma levogiră fiind mai activă.

Mecanism de acţiune:

acţionează direct stimulând receptorii alfa şi beta

indirect determinând eliberarea noradrenalinei din stoc, ceea ce duce la

apariţia tahifilaxiei datorită epuizarii stocului de noradrenalină din

axoplasmă.

Efecte:

vasoconstricţie

creşterea frecvenţei şi forţei de contracţie cardiacă

hipertensiunea la doze terapeutice se instalează lent 2-4 ore şi nu este

urmată de hipotensiune.

repetarea administrării duce la diminuarea treptată a efectului – tahifilaxie

acţiunea hipertensivă este diminuată sau anulată de alfa blocante

bronhodilataţie mai slabă decât după adrenalină dar creşte capacitatea

vitală mai ales la astmatici

stimulează SNC, centrul respirator, ducând la tahipnee, cu creşterea

amplitudinii respiraţiei

scade tonusul şi peristaltismul gastric

38

midriază cu cicloplegie mai slabă

stimularea miometrului gravid (alfa)

retenţie urinară

hiperglicemie

Indicaţii:

vasoconstrictor general

în supradozări cu inhibitoare SNC

hipotensiune cronică

ca vasoconstrictor local pentru decongestionarea mucoasei nazale în rinite

ca bronhodilatator în astmul bronşic ca tratament de fond şi preventiv între

crize scăzând intensitatea crizelor, nu se utilizează în combaterea

crizelor,!!!

în sacul conjunctival pentru acţiune midriatică

bloc cardiac( sindrom Adams-Stockes), putând restabili conducerea

atrioventriculară

pătrunde in SNC având acţiune stimulatoare pe centrii vitali din bulb

are efect de trezire, util în enuresis nocturn

Contraindicaţii:

HTA

leziuni miocardice

insuficienţă cardiacă

hiperexcitabilitate SNC

hipertiroidism

Precauţii:


Doze:20-50 mg pe cale sistemică, 1-5% local

Dopamina – utilizată în urgențe

Catecolamină cu efect de activare alfa şi beta.

Acţionează şi receptorii dopaminergici,

chiar la doze mici 10 micrograme/kg/corp stimulează receptorii beta1 din

cord cu stimulare cardiacă, creşterea forţei de contracţie, a frecvenţei, a

conducerii atrioventriculare şi a debitului cardiac. Dilată vasele renale,

mezenterice, coronariene , cerebrale atât prin activarea receptorilor beta

din vase cât şi prin activarea receptorilor dopaminergici din periferie. Prin

aceasta creşte debitul urinar, creşte diureza şi natriureza. Nu influentează

rezistenţa periferică totală.

În doze mari ( peste 15 micrograme /kg/corp) are efect alfa stimulator

(cresc rezistenţa periferică totală, produc vasoconstricţie).

Dopamina este un mediator chimic în SNC, concentraţia sa fiind scăzută în

Parkinsonism. Inhibă eliberarea prolactinei.

Utilizări:

şoc refractar la terapia de refacere hidroelectrolitică,

şoc cardiogen (asociată cu alte medicamente presoare şi cu diuretice)

39

şoc cu oligurie şi rezistenţă periferică normală sau scăzută

şoc septic

în tulburări hemodinamice din traumatisme

chirurgia cardiacă

prin creşterea debitului cardiac ameliorează circulaţia renală

Doze:

-mici 2-5 micrograme /kg/corp/minut

-mari 10-20 micrograme/kg/corp/minut

-se descompune repede, T ½=2 minute i.v.

Preparate:

Dopamină –fiole 0,5 % dopamină clorhidrică

- fiole 0,05 g la 10ml

Dobutamina

Acţionează pe receptorii beta 1 din cord.

SIMPATOMIMETICE ALFA STIMULATOARE

Noradrenalina (Norartrinal, Levarterenolum)

La administrare produce efecte de tip alfa. Reprezintă 10-18 % din

catecolaminele medulosuprarenalei.

Efecte:

vasoconstrictor sistemic mai selectiv decât adrenalina

creşte tensiunea arterială cu bradicardie reflexă sau frecvenţă cardiacă

nemodificată, debit cardiac puţin crescut sau nemodificat

scade fluxul sanguin hepatic, renal, mai redus în muşchii striaţi,

scade volemia

nu are efect bronhodilatator

toate efectele metabolice sunt mai slabe faţă de adrenalină

Efecte adverse:

injectarea paravenoasă produce necroză tisulară (care se tratează cu NaCl +

hialuronidază + procaina sau fentolamina)

rareori produce stimulare SNC cu anxietate, cefalee, transpiraţie

în supradozare produce HTA, dureri toracice, transpiraţii.

Utilizări:

hemoragii, traumatisme

supradozare cu deprimante SNC, ganglioplegice

arsuri severe

este foarte eficace în insuficienţa circulatorie de tip hipoton ((↑RVPT)

Contraindicaţii:

şoc hipovolemic, unde trebuie refacută mai întâi masa circulantă

40

ateroscleroza unde agravează tulburările circulatorii

aritmii cardiace

hipovolemie

Interacţiuni:

cresc efectul presor al noradrenalinei: antidepresivele triciclice, reserpina,

guanetidina, metildopa

scad efectul presor al noradrenalinei: alfa adrenoliticele, salureticele

Preparate:

Noratrinal-fiole 1ml soluţie 2/1000 si 4/1000 Doze:

Perfuzie i.v. 2-4 mg/l

Fenilefrina ( Metasympatol)

Prin stimularea receptorilor alfa produce creşterea tensiunii arteriale, midriază.

Se utilizează ca vasoconstrictor local, antihipotensiv, midriatic în oftalmologie. La

nivelul cordului produce bradicardie reflexă prin creşterea tensiunii arteriale.

Derivat de imidazolină:

Nafalozina (Rinofug)

Are efecte alfa şi beta stimulatoare dar predomină cele alfa. Efectele

cardiovasculare sunt asemănătoare cu ale adrenalinei dar de durată mai mare.

Efecte:

administrat pe mucase, local, produce vasoconstricţie prelungită

după utilizarea mai mult de 5-7 zile apare diminuarea efectului

vasoconstrictor (tahifilaxie) şi un efect congestiv local care agravează

starea iniţială

uneori se poate absorbi prin mucoasa nazală în cantităţi suficiente pentru a

produce efecte generale, adică HTA.

Utilizări:

se utilizează exclusiv local în rinite acute infecţioase sau alergice când

produce diminuarea congestiei mucoasei şi scăderea accentuată a secreţiei

în epistaxis poate opri sângerarea

în conjunctivite diminuă efectele congestive

Contraindicaţii:

HTA

ateroscleroză

la sugari, când produce apnee pe cale reflexă

la copii, se diluează cu ser fizilologic în cantitate egală

Preparate:

Rinofug –soluţie apoasă 1/1000 de uz extern

Proculin-soluţie oftalmică izotonică 0,03%, Nafazolină clorhidrică

Oxymetazolina- asemănătoare nafazolinei

41

Clonidina

Stimulează receptorii alfa 2 presinaptici scăzând eliberarea de noradrenalină,

scade tonusul simpatic . .

Utilizare:

antihipertensiv cu acţiune centrală

SIMPATOMIMETICE BETA-STIMULATOARE

Efectele rezultate în urma stimulării receptorilor beta- sunt :

vasodilatator (beta 2);

cardiostimulator (beta 1);

brohodilatator ( beta2);

uterorelaxant (bet2 )

Beta-stimulatoare neselective

Izoprenalina (Bronhodilatin) Izoprenalina este o catecolamină caracterizată printr-o grupare izopropil şi cu

activitate selectivă beta-stimulatoare. Acţionează pe ambele tipuri de receptori:

beta1şi beta2.

Farmacocinetica

absorţie sublinguală variabilă, cu apariţia de efecte sistemice mai frecvente

decît după aerosolizare;

eficacitate redusă după administrare orală;

este inactivat în intestin şi ficat;

efectul se instalează în 5-15 minute şi durează 1 ½-3 ore.

Efecte:

este un bronhodilatator de 2-10 ori mai intens ca adrenalina;

previne sau inlătură bronhospasmul produs de parasimpatomimetice;

creşte capacitatea vitală;

are efecte inotrop, dromotrop, cronotrop, batmotrop pozitiv, creşte

consumul de oxigen al miocardului, creşte debitul cardiac;

scade rezistenţa periferică vasculară, datorită stimulării receptorilor beta 2,

mai ales renal, mezenteric, dar în ciuda creşterii debitului cardiac tensiunea

arterială va scădea usor;

scade tonusul şi motilitatea tubului digestiv, mai slab decât adrenalina;

stimulează SNC;

Utilizări

combate criza de astm bronşic sub formă de aerosoli !

prevenirea crizei de astm sub formă de tablete sublinguale de 10 mg;

nu se folosesc în tratamentul de fond al astmului broşic, acţiunea

bronhodilatatoare fiind de scurtă durată,acţionează şi Rp.beta 1 din

cord,ducînd la tahicardie

se utilizează în bronşite cronice astmatiforme;

în obstetrică-ginecologie ca tocolitic nu se prea utilizează datorită

tahicardiei produse şi la mama şi la făt;

42

Contraindicaţii:

cardiopatie ischemică deoarece creşte consumul de oxigen al miocardului;

la copii sub 7 ani unde poate produce accidente grave ;

Preparate:

Bronhodilatin capsule de 10 mg şi aerosoli 0,5%

Novodrin fiole de 1 ml cu 0,2 mg izoprenalină.

Orciprenalina (Astmopent,Alupent) Are o acţiune ceva mai blândă dar mai durabilă. Efectele cardio-vasculare

asemănătoare dar mult mai slabe ca intensitate.

-Efectele sunt > pe Rp.β2 decît pe Rp.β1

-Reduce bronhospasmul asociat unor afecţiuni respiratorii obstructive cronice,

BPOC (bronşite obstructive cronice), astm bronşic...

Utilizări:

în criza de astm bronşic mai ales sub formă de aerosoli sau comprimate

sublinguale

în tratamentul de fond se poate utiliza de 3-4 ori pe zi.

Preparate:

Alupent: fiole cu 0,5mg/ml, comprimate de 20 mg, spray cu 0,75 mg/ml,

soluţie 2% pentru aerosoli

Astmopent: comprimate de 20 mg, aerosoli soluţie 1,5%, spray

Contraindicaţii: în boala coronariană şi hiperfuncţie tiroidiană., tahicardie

Stimulatoare beta2 selective Fenoterol (Berotec)

Efecte:

actionează selectiv pe receptorii beta 2 bronhiolari;

are efecte reduse asupra inimii, muşchilor netezi vasculari şi intestinali;

relaxează miometrul, deci are efect tocolitic foarte bun.

Farmacocinetica:

utilizat în aerosoli efectul apare în 4-5 minute şi durează 4-8 ore.

Utilizări:

în criza de astm, bronşita astmatiformă şi alte afecţiuni cu bronhospasm;

în tratamentul de fond al astmului broşic;

ca tocolitic în iminenţă de avort.

Utilizarea continuă – duce la instalarea toleranţei- prin fenomenul de down regulation

Preparate:

Berotec-spray-0.2 mg/doza, comprimate de 2,5 mg, soluţie de uz intern de 5 mg/ml

Terbutalina (Bricanyl)

Se utilizează la adulţi şi copii peste 15 ani 1-2 comprimate de 2-3 ori pe zi.

După administrare orală produce frecvent tremurături. Injectat s.c. poate produce

stimulare cardiacă. Se utilizează şi sub formă de inhalaţii la 4 ore.

43

Preparate:

Bricanil-comprimate de 0,25 mg , fiole de 0,5 mg/ml, aerosoli soluţie 10mg/ml

Salbutamol

Farmacocinetica:

absorţie orală bună

în aerosoli are o latenţă de 4-5 minute, o durată de 3-6 ore

eliminarea se face pe cale renălă

Utilizări:

în astmul bronşic mai ales în asociere cu cromoglicat

în bronşita cronică astmatiformă

în obstetrică-ginecologie în iminenţă de avort, în profilaxia contracţilor în

timpul intervenţiilor pe uterul gravid

Contraindicaţii:

insuficienţă cardiacă, tahiaritmii

diabet

nu se asociază cu halotanul

Preparate:

Salbutamol-comprimate de 2mg şi 4mg, spray cu 0,1 mg/doză, aerosoli soluţie

5mg/ml, fiole (i.m. si s.c.) de 0,5 mg/ml

Beta 2 stimulatoarele se asociază frecvent cu parasimpatoliticele de tip Ipratropiu,

avînd efecte sinergice, avantaj-se pot utiliza doze mai mici din fiecare preparat.

Salmeterol – compus asemănător- combate criza de astm bronșic, cu acţiune de

lungă durată (efect- cca. 12 h – util în pentru prevenirea crizelor nocturne):

Bametan (Butedrin, Bupatol)

Are acţiune de tip beta adrenomimetică, predominând acţiunea asupra aparatului

cardio-vascular unde produce vasodilataţie, hipotensiune sistolică şi diastolică. Este

indicat în artritele membrelor inferioare, flebite, varice.

Isoxuprin

Este un vasodilatator arteriolar şi capilar periferic şi cerebral. Relaxează uterul

diminuînd, contracţiile miometrului.

Bufenină se utilizează ca vasodilatator periferic.

SIMPATOLITICE

Simpatoliticele sunt medicamente care inhibă efectele excitaţiei simpatice.

Prin acţiunea adrenolitică impiedică acţiunea noradrenalinei şi adrenalinei. Ele

acţionează la nivelul sinapselor neuroefectoare simpatice fie direct blocând receptorii

adrenergici (adrenolitice), fie indirect influenţând metabolismul mediatorilor chimici

(neurosimpatolitice).

44

Se împart în trei grupe:

alfa blocante

beta blocante

neurosimpatolitice

Simpatolitice - clasificare

• -blocante neselective:

derivaţi de ergot:

agonişti parţiali la doze terapeutice (vasoconstrictoare):

ERGOTAMINA;

DIHIDROERGOTAMINA;

vasodilatatoare:

DIHIDROERGOTOXINA;

NICERGOLINA.

derivaţi de halo-alchilamină:

FENOXIBENZAMINA;

TOLAZOLINA;

FENTOLAMINA.

• 1 - blocante selective:

utilizate ca antihipetensive:

PRAZOSIN;

DOXAZOSIN;

TERAZOSIN.

utilizate în urologie:

TAMSULOSIN.

• 2 - blocante selective:

YOHIMBINA

• -blocante • neurosimpatolitice:

• -METILDOPA;

• GUANETIDINA;

• RESERPINA;

• BRETILIU tosilat

• neurosimpatolitice:

• -METILDOPA;

• GUANETIDINA;

• RESERPINA;

• BRETILIU tosilat

45

1. Alfa adrenolitice(Simpatoadrenolitice)

- Alcaloizii din cornul secarei

Ergotamina

Dihidroergotamina

Dihidroergotoxina

- Nicergolina

- Iohymbina

- Alfa blocante sintetice neselective

Fenoxibenzamina

Fentolamina

Tolazolina

- Alfa 1 blocante selective

Prazosin

Doxazosin

Terazosin

Trimazosin

Urapidil

SIMPATOLITICE

Clasificare

ALFA ADRENOLITICE

(simpatoadrenolitice)

Alfa blocantele împiedică efectul vasoconstrictor al noradrenalinei, respectiv

inversează efectul adrenalinei.

Alcaloizii din cornul secarei a) substanţe naturale: ergotamina şi ergotoxina

b) substanţe semisintetice: derivaţii dihidrogenaţi ai alcaloizilor naturali

Din punct de vedere farmacoterapeutic se împart în:

a) substanţe cu acţiune predominant vasoconstrictoare: ergotamina,

ergotoxina, dihidroergotamina

b) substanţe cu acţiune vasodilatatoare: dihidroergotoxina

Ergotamina

Efecte:

are acţiune vasoconstrictoare proprie datorită efectului agonist partial.

Acţionează direct pe muschii netezi arteriolari cu creşterea tensiunii

arteriale.

46

la doze terapeutice sunt influenţate mai ales vasele cerebrale, periferice,

coronare, mezenterice.

la doze mai mari decât cele terapeutice se manifestă acţiunea adrenolitică

poate produce bronhoconstricţie prin stimularea centrului vagal

inhibă direct miocardul

în doze ridicate creşte peristaltismul intestinal

are acţiune ocitocică puternică, durabilă, mai ales pe uterul gravid,

acţionând direct asupra mecanismului contractil

scade hiperglicemia adrenalitică

la nivel SNC este un sedativ central

deprimă respiraţia, centrii termoreglatori, centrul vasomotor

stimulează centrul vomei

Efecte secundare:

produce HTA sau hipotensiune în funcţie de doza

la nivel SNC produce cefalee, ameţeli

dureri precordiale

dureri abdominale difuze, diaree

Intoxicaţia acută se manifestă prin: tahicardie, parestezii ale extremităţilor, dureri

musculare

Intoxicaţia cronică (ergotism gangrenos sau convulsiv) se produce dupa administrare

prelungită a ergotaminei. Vasoconstricţia periferică poate duce la gangrena

extremităţilor. Frecvent pot apare tulburări nervoase: cefalee, ameţeli, parestezii,

convulsii.

Utilizări:

în migrenă, acţiunea fiind potenţată de cafeină care îi creşte absorţia.

Ambele produc vasoconsticţia arteriolelor cerebrale şi în plus ergotamina

actionează şi antiserotoninergic.

în metroragii., efectul de oprire a hemoragiilor este datorat acţiunii

ocitocice, cu diminuarea sinusurilor uterine. Post partum opreşte hemoragia

şi favorizează retracţia uterină. Administrarea ergotaminei se face numai

după expulzarea fătului, în caz contrar poate duce la ruptura uterului.

în distonii neurovegetative mai ales asociată cu alte blocante vegetative

(atropina , propanolol , amobarbital în Distonocalm)

Contraindicaţii:

la bolnavii hipertensivi

la gravide

Doze :0,5-1mg o data

Preparate:Cofedol drajeuri de 1 mg tartrat de ergotamină şi 100 mg cafeină

Interacţiuni: alcoolul şi tutunul scad efectele ergotaminei şi accentuează cefaleea.

Dihidroergotamina (Cornhidral, Dihydergot)

Efecte:

în doze terapeutice stimulează muşchii netezi arteriolari prin acţiune

directă, miotropă

creşte debitul cardiac

creşte şi stabilizează tensiunea arterială la cei hipotensivi

Utilizări:

în sindrom ortostatic

47

în hipotensiune arterială ,

profilactic în migrenă

Dihidroergotoxina (Secatoxin,Ergoceps)

Este un amestec de dihidroergocornină, dihidroergocristină şi

dihidroergocriptină.

Efecte

simpatoadrenergic foarte intens, alfa blocant neselectiv,

relaxează muşchii netezi arteriolari, scade rezistenţa vasculară.

creşte fluxul sangvin cerebral, retinian şi în extremităţi

creşte circulaţia în membre, mai mult în muşchi

activează metabolismul neuronal şi consumul de oxigen, creşte AMPc în

neuroni

Utilizări:

în insuficienţă circulatorie cerebrală

în accidente cerebrale ischemice

după traumatisme cerebrale

în retinopatii vasculare

în HTA, potenţează acţiunea antihipertensivelor

în tulburări vasculare periferice, în arteriopatii ale membrelor inferioare, în

tulburări vasomotorii (boala Raynaud), în degerături

Contraindicaţii:

bradicardie

hipotensiune

Preparate:

Hidergin -fiole de 1ml cu 0,30 mg substanţă activă, soluţie 0,1%

Ergocomb -comprimate de 0,25 mg , fiole de 0,30 mg

Nicergolina(Sermion)

Este un vasodilatator prin efect alfa adrenolitic, dar şi prin efect direct

musculotrop. Relaxant vascular direct musculotrop,

Creşte circulaţia în creier favorizează procesele metabolice neuronale(activează

metabolismul neuronal)

Acţiune antiagregantă plachetară,

Utilizări:

-tulburări vasculare cerebrale şi periferice

-ateroscleroză cerebrală, tromboză cerebrală, ischemie cerebrală,

-arteriopatie obliterantă a membrelor,sindrom Raynaud

-potenţarea efectului medicam. Antihipertensive

Doza 10-20 mg de 3 ori pe zi

Preparate:Sermion comprimate de 10 mg

Yohimbina

Blocheză mai ales receptorii alfa2 din SNC şi mai slab alfa1.

Stimulează centrii funcţiilor sexuale din măduva spinăriii cu acţiune

afrodisiacă.

48

Alfa blocante sintetice neselective Fenoxibenzamina

Efecte:

formează legături covalente ( blocare ireversibilă) a receptorilor alfa, de

unde rezultă un efect mai intens şi mai durabil.

realizează un blocaj ireversibil, complet şi stabil

produce vasodilataţie şi hipotensiune

Utilizări:

în diagnosticarea feocromocitomului, tumoare a medulosuprarenalei în care

au loc descărcări mari de noradrenalină şi adrenalină şi declanşeză crize

hipertensive

în insuficienţă circulatorie periferică de tip hiperton

în ulcere de gambă şi degerături

Fentolamina (Regitin)

Este un alfa adrenolitic de 5-6 ori mai puternic decât tolazolina cu o absorţie digestivă

bună (20%). Produce vasodilataţie directă pe cale musculotropă.

Utilizări:

în diagnosticarea feocromocitomului (în plină criză hipertensivă se

injectează i.m sau i.v. 5 mg fentolamină)

-în feocromocitom neoperabil

Tolazolina – derivat de imidazol, are un spectru larg de acţiune,

Mecanism de acţiune: triplu

Histaminergic (produce vasodilataţie acţionînd pe Rp

histaminergici)

Colinergic ( parasimpatomimetic , cu eliberare de

EDRF - factor relaxant derivat de endoteliu)

alfa blocant ( blocare neselectivă a receptorilor alfa

adrenergici)

Efecte:

produce vasodilataţie arteriolară, retiniană, splanchnică şi pulmonară

creşte temperatura cutanată

impiedică sau inversează acţiunea vasculară a adrenalinei

are efecte de tip histaminergic: hipersecrţie gastrică, vasodilataţie

are efecte parsimpatomimetice: creşte motilitatea gastro-intestinală, creşte

secreţiile, produce mioză

Farmacocinetica:

se absoarbe bine

biotransformare redusă

eliminare renală

Utilizări:

în sindroame ischemice, spasme vasculare (boala Raynaud)

în crize hipertensive

Contraindicaţii:

ulcer,colite

Preparate:

Tolazolin comprimate de 25 mg şi fiole de 10 mg.

49

Alfa 1 blocante selective Prazosin (Minipress)

Acţionează selectiv pe receptorii alfa 1 postsinaptici, blocând receptorii din

arteriole şi vene şi astfel duce la scăderea tensiunii arteriale, scade întoarcerea venoasă

la cord. Nu afectează receptorii alfa 2 care pot fi astfel acţionaţi de noradrenalină şi

care în final scad eliberarea de noradrenalină prin feed-back negativ. Aceasta explică

lipsa relativă a tahicardiei şi a hipersecreţiei de renină.

Reduce colesterolul total plasmatic, creşte HDL şi scade VLDL , LDL şi

trigliceridele.

Utilizări terapeutice

HTA, nu este de primă alegere, HTA asociată cu hiperplazia prostatei,

- efectul primei doze- hipotensiune ortostatică-

- tratamentul se începe cu doze mici,apoi se creşte treptat doza,

- se poate asocia cu alte antihipertensive- efect sinergic-

Doxazosin –compuşi asemănători, se utilizează şi în adenomul de prostată, în

tratamentul hipertrofiei benigne de prostată, asociată cu HTA

Terazosin - asemănător

Trimazosin

Indoramin-compus înrudit structural cu Yohimbina,

Urapidil

Este alfa 1 blocant selectiv, agonist alfa 2 , agonist 5-HT ai receptorilor

serotoninergici. Se administrează i.v. în urgenţe hipertensive.

BETA BLOCANTE

Sunt medicamente care au afinitate pentru receptori beta dar nu au activitate

intrinsecă. Ele împiedică apariţia efectelor de tip beta adrenergic.

Beta blocanţii se diferenţiază după anumite caracteristici, astfel ei se pot clasifica în

funcţie de:

selectivitate faţă de receptorii beta:

o neselective: propranolol

o beta1 selective-cardioselective: acebutolol, atenolol, betaxolol,

celiprolol, metoprolol

activitate simpatomimetică intrinsecă (parţial agonistă). Efectul agonist este

dependent de tonusul simpatic existent înaintea administrării medicamentului

adică frecvenţa cardiacă este crescută când tonusul simpatic este scăzut şi scade

frecvenţa (bradicardie) când tonusul este crescut. Exemple: acebutolol,

alprenolol, bopindolol, oxprenolol, pindolol

efect stabilizator de membrană (efect chinidinic). Efectul este datorat

stabilizării membranei celulare prin mecanism nespecific de reducere a

50

permeabilităţii membranei celulare pentru ionii de Na, Ca, K. Actiunea e

evidentă la propranolol, metoprolol şi mai slabă la atenolol şi oxprenolol.

raportul între lipo şi hidrosolubilitate. Majoritatea sunt liposolubili, dar se

inactiveză la nivelul primului pasaj hepatic. Compuşii liposolubili pătrund în

SNC şi dau efecte centrale, cei hidrosolubili se absorb mai puţin dar nu suferă

metabolizare ducînd la o biodisponibilitate mai bună. Liposolubilitate slabă:

atenolol, betaxolol, celiprolol, carteolol, nadolol, sotalol, timolol.

Liposolubilitate ridicată: alprenolol, labetalol, propranolol,

Liposolubilitate medie: metoprolol,oxprenolol, pindolol

eliminare: predominant hepatică: propranolol, oxprenolol, alprenolol, labetalol.

Hepatică şi renală: acebutolol, pindolol, timolol

potenţa care depinde de doza şi de proprietăţile farmacocinetice ale produsului

Unele beta blocante pot avea și alte acțiuni precum: stimularea receptorilor beta2: carteolol,celiprolol,

blocarea receptorilor alfa 1: carvedilol,nebivolol,labetalol,

favorizarea eliberării NO:celiprolol, nebivolol,

proprietăţi antioxidante: carvedilol,

1.3. Blocantele -adrenergice ca antihipertensive

Diferenţe

farmacocinetice

şi

farmacodinamice1. Raport

hidrofilie/lipofilie2. Acţiune

simpatomimetică

intrinsecă 3. Acţiune

chinidinică4. Cardio-

selectivitate

• hidrofile absorbţie scăzută,

fără prim pasaj

hepatic (BD : 40-

50%;

• lipofile absorbţie bună

(90%), prim pasaj

hepatic intens

(BD : 30-40%;

5. Potenţă

• oxprenolol

• celiprolol

• pindolol

• bopindolol

• penbutolol

• oxprenolol

• metoprolol• atenolol

•betaxolol

•bisoprolol

• celiprolol

• metoprolol

51

1.3. Blocantele -adrenergice ca antihipertensive

Diferenţe

farmacocinetice

şi

farmacodinamice

6. Beta 2 agonist

7. Acţiune alfa 1-

blocanta

8. ↑ NO9. Blochează

intrarea Ca în

celule

Carteolol

Celiprolol

• Labetalol

• Nebivolol

• Carvedilol

• Carteolol

• Celiprolol

• Nebivolol• Carvedilol

• Betaxolol

Mecanism de acţiune constă în blocarea receptorilor beta adrenergici cu

următoarele consecințe: - scăderea debitului cardiac;

- blocarea unor formaţiuni -adrenergice centrale;

- scăderea secreţiei de renină;

- creşterea sensibilităţii baroreceptorilor;

-scăderea eliberării de noradrenalină (anularea feed-back-ului pozitiv)

Avantaje: -hipertensiune la tineri, cu reninemie crescută;

-HTA asociată cu angină pectorală şi aritmii;

Asocieri avantajoase: - diuretice;

-vasodilatatoare directe;

- 1-blocante selective, dihidropiridine, neurosimpatolitice

Efecte:

Efectele beta adrenolitice vizează mai ales cordul unde au efect inhibitor.

Acţiune antiaritmică datorită efectului dromotrop, cronotrop, inotrop,

batmotrop, tonotrop- negativ.Efectul cronotrop negativ –scade frecvenţa

miocardică, batmotrop negativ-scade excitabilitatea miocardului-fiind utile în

aritmii cardiace. Datorită efectului inotrop negativ scade forţa de contracţie şi

care împreună cu scăderea frecvenţei şi a debitului cardiac scad consumul de

oxigen al miocardului de aceea se utilizează în cardiopatia ischemică şi în

prevenirea crizelor anginoase.

Acţiunea antianginoasă e consecinţa reducerii necesarului de oxigen a inimii la

efort, ca urmare a diminuării frecvenţei cardiace, a tensiunii sistolice şi a forţei

de contracţie miocardică., scade travaliul cardiac, scade metabolismul

miocardic, în consecinţă ,scade consumul de oxigen al miocardului.

52

Acţiune antihipertensivă se explică prin :

- scăderea debitului cardiac,

- scăderea secreţiei de renină

- înlătură feed back-ul pozitiv al eliberării de noradrenalină,

- blocarea receptorilor beta 1 din sistemul nervos central,

Utilizarea în glaucom. Substanţele scad presiunea intraoculară prin scăderea

formării umorii apoase, fără a influenţa diametrul pupilar şi acuitatea vizuală.

Se preferă substanţele lipsite de efect anestezic local pentru a nu influenţa

reflexul cornean.

Efectul asupra vaselor: betablocantele neselective, prin blocarea receptorilor

beta 2 din vase, cresc rezistenţa periferică vasculară .

Efectele asupra musculaturii netede. Substanţele favorizează bronhoconstricţia,

agravează stările spastice ducând la crize. La nivelul miometrului cresc

contracţia uterină.

Efecte metabolice. Accentuează crizele hipoglicemice ,pot masca semnele unei

hipoglicemii severe, (cardioselectivitatea conferă un grad de siguranţă la

diabetici). La administare îndelungată pot creşte nivelul trigliceridelor şi a

colesterolului plasmatic (creşte fracţiunea LDL şi VLDL), deci agravează

procesul aterogen.

La nivel central produc somnolenţă, insomnie, cosmaruri, diminuarea stării de

anxietate şi tremor.

Indicaţii: în HTA asociată cu cardiopatie ischemică

în aritmii cardiace (tahicardie paroxistică, tahicardie sinusală)

în toate formele de angină pectorală (exceptând angina vasospastică) reduc

frecvenţa crizelor dureroase

în prevenirea secundară a infarctului miocardic şi post infarct miocardic

realizează protecţie coronariană

în hipertiroidism unde diminuă tahicardia, hiperexcitabilitatea nervoasă,

tremurăturile

în feocromocitom, după alfa blocante

în glaucom, de uz local în sacul conjunctival

Efecte secundare :

bronhospsm, favorizează apariţia crizelor spastice, agravează aceste stări

ducând la crize

cresc contracţia uterină

accentuează crizele hipoglicemice

cresc nivelul trigliceridelor, accelerează procesul aterogen

la nivel central produc somnolentă, insomnie, coşmaruri

Contraindicaţii: în infarct miocardic nu se injectează i.v. pentru că scad debitul cardiac

ducând la moarte

în insuficienţă cardiacă severă

în bradicardie

în bloc atrio-ventricular

în astm bronsic, în insuficienţă respiratorie cu bronhospasm ( atenţie)

hipoglicemie(atenţie)

53

După administrare prelungită tratamentul nu se intrerupe brusc pentru

că substanţele determină cresterea numărului receptorilor adrenergici de pe membrana

celulară ceea ce face ca persoanele respective să devină susceptibile la catecolaminele

fiziologice(fenomene rebound).

Intoxicaţia acută se tratează cu izoprenalină( stimulator beta neselectiv) şi atropină

(parasimpatolitic).

Reglarea tensiunii arterialeReglarea tensiunii arteriale

Rp.

Sistemul

simpato-

adrenergic

SNC

+

+

+

+

+

secreţia

renină-angio-

tensinogen

Angiotensină I

Angiotensină II

Aldosteron

+Na+

H2O

volemia

debitul

cardiac

rezistenţa vasculară

periferică totală

Mecanism

umoral

Mecanism

nervos

Antihipertensive

neurotrope

IECA

Diuretice

Tonusul vascular

Vasodilatatoare

directe

Beta-blocanţi - clasificare I generaţie activ. membr.stab. activ.intrinsecă

Nadolol 0 0

Pindolol + +++

Propranolol ++

Timolol 0 0

II generaţie β1 selective

Acebutolol + +

Atenolol 0 0

Bisoprolol (utiliz.în IC) 0 0

Esmolol 0 0

Metoprolol + 0

54

III generaţie

Carvedilol -alfa1 blocant, activ.antioxidantă,antiproliferativă, blochează intrarea calciului în

celule, îmbunătăţeşte funcţia ventriculară, nu creşte densitatea receptorilor,nu se

asociază cu activ.de agonist invers.Nu are ASI,blocant neselectiv.

În I.C. Studiile clinice au arătat o diminuare a pre şi post sarcinii,o creştere a fracţiei

de ejecţie,diminuarea taliei ventricolului stîng.

Se asociază cu IECA,diuretice, digitalice.

Contraindicaţii: I.C. Severă,cu supraîncărcare,edeme,ascită, astm,stază

pulmonară,bronhopneumopatie cronică obstructivă, bloc A-V gr II,III.

Tratamentul nu se întrerupe brusc, la coronarieni risc de tulburări de ritm grave,infarct

miocardic, moarte subită.

Carteolol (↑NO)

- beta-2 agonist

Labetalol -alfa1blocant

β1 selective

Betaxolol →împiedică intrarea Ca în cel.

Celiprolol

- Beta 2 agonist- creşte producerea de NO

Nebivolol- interacţionează cu calea L-arginină/oxid nitric, crescînd eliberarea de NO

- alfa blocant,

- metabolizare prin hidroxilare ,predispune la polimorfism genetic CIP2D6

Beta-blocanţi – exemple-

Atenolol

Este un preparat cardioselectiv

este hidrofil deci cu efecte centrale estompate

timpul de înjumătăţire este de 7-9 ore

eficace în angina pectorală

Doza: 50-100 mg o dată eventual de două ori pe zi

Bisoprolol

potenţă mai mare

cardioselectiv

timp de înjumătăţire lung de 10-12 ore

Doza: 5-10 mg pe zi

Bopindolol

are potenţă mare

are biodisponibilitate mare

Doza: 1-2 mg o dată pe zi

Celiprolol

beta blocant ce are şi acţiune vasodilatatoare puternică

cardioselectiv

Doza. 100-200 mg

Metoprolol

acţionează selectiv pe receptorii beta 1, dar cu creşterea dozei selectivitatea

scade

55

biodisponibilitatea este 50%,datorită lipofiliei,

Doza: 25-50-100 mg o dată sau de două ori pe zi

Oxprenolol

are activitate simpatomimetică intrinsecă

nu produce efect inotrop negativ aşa de marcat şi nici bradicardie

timp de înjumătăţire de 2 ore

s-au obţinut şi preparate depozit

Doza: 20-80 mg în 1-2 prize pe zi

Propranolol

compus neselectiv

nu are activitate simpatomimetică intrinsecă

are acţiune membran stabilizatoare marcată

este un compus cu caracter lipofil

biodisponibilitate p.o.de 20-40%

timp de înjumătăţire de 3-4 ore

zona maniabilă largă

preparat parenteral- în aritmii grave se injectează i.v. lent, după atropinizare

în prealabil şi cu controlul tensiunii arteriale

Doze: 10-40 mg o dată, de 3 ori-zi, i.v 1-5 mg

Pindolol

prezintă activitate simpatomimetică intrinsecă

Doza: 5-30 mg în 1-2 prize pe zi peroral

Talinolol

Perparat: Cordanum comprimate de 50 mg şi 100 mg

Tertatolol

Preparat: Evartan comprimate de 5 mg

Xamoterol

Labetalol

acţiune alfa- blocantă şi beta-blocantă

Carteolol (↑NO),alfa 1 blocant

Nebivolol - vezi generaţia III

Betaxolol – beta 1 selectiv

Celiprolol

- Beta 2 agonist- creşte producerea de NO

Carvedilol

are acţiune beta- blocantă neselectivă,

-alfa1 blocant, activ.antioxidantă,antiproliferativă,blochează intrarea

calciului în celule, îmbunătăţeşte funcţia ventriculară, nu creşte densitatea

receptorilor,nu se asociază cu activ.de agonist invers.

Nebivolol- interacţionează cu calea L-arginină/oxid nitric, crescînd eliberarea

de NO

- alfa blocant,

- metabolizare prin hidroxilare ,predispune la polimorfism genetic CIP2D6

56

Utilizarea unor beta-blocanţi în insuficienţă cardiacă

Datorită faptului că beta blocanţii scad forta de contracţie a miocardului ,inotropism

negativ, ar fi teoretic contraindicaţi în insuficienţa cardiacă .

Totuşi studiile clinice au demonstrat că unii - beta blocanţi - pot fi utilizaţi în

insuficienţa cardiacă aducînd reale beneficii.

Carvediloul- se utilizează în insuficinţa cardiacă,

studiile clinice au arătat –că reduce mortalitatea,la pacienţii cu insuficienţă cardiacă

congestivă,medie sau severă,îmbunătăţeşte funcţia ventriculară.

- Bisoprololul- studii clinice-↓spitalizarea cu 36%,îmbunătăţeşte funcţia

inimii,structura ventricolului stg.,creşte fracţia de ejecţie.Se asociază cu IECA şi

diuretice.

-Metoprololul -studii clinice- demonstrează,↓ mortalităţii cu 40%, în doze de 25mg,

în I.C. moderată, severă, util în cardiomiopatie dilatativă (Trial Waagstein)

-Nebivolol-nu afectează glicemia la diabetici,beta -1 selectiv,creşte elib. de NO,util

în HTA, I.C cronică.

NEUROSIMPATOLITICE (Simpatoplegice)

Efectele de tip simpatoplegic, comune pentru cele trei grupe de substanţe,

corespund împiedicării activării receptorilor adrenergici datorită scăderii mediatorilor

disponibili.

Efectele pe diferite aparate şi sisteme se deosebesc ca urmare a

particularităţilor de cinetică şi mecanisme intime.

La nivelul aparatului cardio-vascular se produce vasodilatatie,

bradicardie, hipotensiune arterială

La nivelul aparatului respirator se produce: bronhoconstricţie în

anumite situaţii

La nivelul aparatului digestiv se produce creşterea tonusului şi

peristaltismului, hipersecreţie

La nivelul ochiului se produce mioză

Neurosimpatoliticele acţionează presinaptic, interferînd cu procesele de

eliberare, depozitare şi biosinteză a noradrenalinei. Ele pot acţiona prin:

blocarea eliberării noradrenalinei (bretiliu)

inhibarea sintezei noradrenalinei (alfa metil dopa)

golirea sau depleţia depozitelor de noradrenalină (reserpina şi

guanetidina)

Bretilium interferează cu eliberarea noradrenalinei

57

blocheză neuronul adrenergic postganglionar ducând la blocare

simpatică

are acţiune scurtă

Utilizări: ca antiaritmic în tahiaritmii ventriculare în doze de 5

mg/kg corp i.v.

Guanetidina

are efecte antiadrenergice remarcabile

inhibă eliberarea noradrenalinei din veziculele presinaptice, se

concentrează în vezicule unde înlocuieşte noradrenalina şi duce

treptat la depleţia mediatorului NA

produce şi blocarea totală a activităţii electrice a membranei, deci

stimularea fibrelor simpatice după guanetidină nu mai este urmată

de apariţia efectelor simpatomimetice

în prima fază poate, apare un puseu hipertensiv datorită eliberării

noradrenalinei după injectarea guanetidinei

în a doua fază când stimularea fibrelor simpatice nu-şi mai face

efectul apare hipotensiune (după 2-5 zile de latenţă)

datorită retenţiei hidrosaline apar în primele zile creşterea

volumului plasmatic, apare necesitatea măririi dozelor

efectul durează 10 zile, până la reumplerea depozitelor de

noradrenalină

dacă eliminarea se face treptat se instalează doar faza a doua cu

scăderea tensiunii prin dilatarea arteriolelor şi a venelor.(dacă

eliberarea noradrenalinei se face repede poate apare un puseu

hipertensiv în prima fază). Scade şi rezistenţa periferică şi

întoarcerea venoasă la cord deci scade debitul cardiac.

apare o hipotensiune ortostatică şi de efort deoarece reflexele

simpatice de redistribuire a sângelui către partea superioară a

corpului nu se mai produc.

este un medicament greu de mânuit terapeutic deoarece diferenţa

dintre doza eficace şi cea care produce colaps este relativ mică, are

un indice terapeutic mic.

Efecte secundare:

accelerează tranzitul,

produce congestia mucoasei nazale cu fenomene de obstrucţie,

impotenţă sexuală

disurie

fenomene depresive

agravarea astmului bronşic

Contraindicaţii:

în insuficienţă cardiacă

insuficienţa renală poate fi agravată datorită scăderii diurezei

în ateroscleroza cerebrală sau în insuficienţa coronariană poate

produce accidente datorită scăderii presiunii de perfuzie în teritoriile

ischemice

poate agrava astmul bronşic, ulcerul gastro-duodenal datorită

creşterii tonusului parasimpatic

58

Doze: 5-10 mg care cresc până la 50 mg pe zi

Preparate: Guanetidina comprimate de 0,01 g

Reserpina – se utilizează în doze mici în combinații-

este un alcaloid din Rauwolfia serpentina

produce depleţia mediatorilor în SNC (noradrenalina, adrenalina,

dopamina şi serotonina)

duce la modificări funcţionale si la deprimarea unor funcţii

cerebrale

acţiunea farmacodinamică apare numai dacă nivelul aminelor

cerebrale scade sub anumite limite

mecanismul de acţiune hipotensivă a reserpinei are o componentă

centrală (deprimarea unor centrii simpatici) şi una periferică (efect

neurosimpatolitic prin împiedicarea recaptării noradrenalinei)

în periferie acţionează ca neurosimpatolitic

scade catecolaminele din terminaţiile simpatice, din inimă, vase şi

trombocite

după o singură injecţie scăderea aminelor durează 9-14 zile, efectul

este maxim după două săptămâni

determină creşterea tonusului parasimpatic şi produce bradicardie şi

hipotensiune arterială

produce diminuarea activităţii psihomotorii şi a proceselor corticale,

cu scăderea agresivităţii, calmare şi destindere

are acţiune antipsihotică, produce somnolenţă

alte efecte: creşte motilitatea digestivă, creşte secreţiile, produce

mioză, scade activitatea hormonilor tiroidieni

Efecte secundare:

predomină parasimpaticul: hipersecreţie, hipersalivaţie, tendinţă la

spasme ale musculaturii netede cu înfundarea nasului

favorizează crizele epileptice

hipotensiune ortostatică

Parkinson prin acţiune antidopaminergică centrală

diaree

ulcer gastro-duodenal

bradicardie accentuată

inhibă SNC, duce la depresie şi tendinţă la suicid

accentuează secreţia de prolactină şi produce galactoree

Indicaţii:

hipertensiune arterială

hipertireoză

Contraindicaţii:

produce ulcer gastro-duodenal

în epilepsie

produce tulburări vasculare cerebrale

în stări depresive

în sindromul parkinsonian

Doze: 0,1-1 mg

Preparate:

Hiposerpil comprimate de 0,25 mg reserpină

59

Hipazin comprimate de 0,1 mg reserpină + 0.01 g dihidralazinoftalazină

Interacţiuni

intensifică efectul simpatomimeticelor directe după administrare

neurosimpatoliticelor

antagonism faţă de simpatomimetice indirecte

antidepresivele triciclice antagonizează, respectiv inversează efectul

neurosimpatoliticelor

Alfa metil dopa (Dopegyt)

acţionează prin perturbarea biosintezei noradrenalinei, deplasând

substratul fiziologic DOPA de pe enzima DOPA- decarboxilaza, se

decarboxilează ea însăşi, transformându-se în alfa metil dopamină şi

apoi în alfa metil noradrenalină. Acesta se comportă ca un fals

mediator care se acumulează în cursul tratamentului în depozitele

de noradrenalină, ocupându-i locul, dar neputându-i îndeplini

funcţiile. Astfel duce la scăderea tonusului simpatic.

inhibă sistemul simpatic prin efect central de aceea inhibă

răspunsurile reflexe mai puţin intens decât blocanţii simpatici

periferici

la bolnavii cu hipertensiune severă, malignă acţiunea este mai slabă

decât a guanetidinei

efectul hipotensiv s-ar datora şi unei acţiuni deprimante directe

asupra centrilor vasomotori

are şi efect inhibitor pe SNC, manifestat experimental prin scăderea

motilităţii spontane şi a hipermotilităţii prin amfetamină

se preferă în hipertensiunea din sarcină –fiind indicată!!!

Efecte secundare:

somnolenţă

fenomene depresive

greaţă, vomă, diaree

hiposalivaţie

după administrare prelungită produce retenţie de Na+, cu creşterea

volemiei, a activităţii reninei şi a rezistenţei vasculare periferice

Contraindicaţii:

insuficienţă hepatică

insuficienţă renală

stări depresive

prudenţă în ateroscleroză

feocromocitom


Clonidina – este un simpatomimetic acţionînd presinaptic – receptorii alfa 2

la nivelul tractului solitar – acţiunea fiind centrală-

determină scăderea tonusului simpatic periferic, prin scăderea

eliberării de noradrenalină,

favorizează reflexele vagale cardioinhibitorii

produce activarea receptorilor alfa2 presinaptici periferici cu

inhibarea eliberării de noradrenalină

60

Doze: 0,1-0,3 mg de două ori pe zi

Nu se va asocia cu beta-blocanţi –datorită apariţiei unor efecte

nedorite- (hipertensiune etc..) mecanismul producerii acestora fiind

încă necunoscute.

Nu este o substanţă de primă alegere în tratamentul hipertensiunii

arteriale.

Medicatia SNV

Documents

Transcript of Medicatia SNV