Medicatia SNV
-
Upload
blackhawk2009 -
Category
Documents
-
view
254 -
download
13
description
Transcript of Medicatia SNV
1
FARMACOLOGIA SISTEMULUI NERVOS
Sistemul nervos:
coordonează funcţia tuturor organelor;
are rol în reglarea funcţiilor în relaţiile organismului cu mediul;
rol de integrare;
este sediul multor efecte medicamentoase.
Siatemul nervos – este format din totalitatea formaţiunilor, a căror structura de bază
este reprezentată de ţesutul nervos.
Sistemul nervos:
coordonează funcţia tuturor organelor;
are rol în reglarea funcţiilor în relaţiile organismului cu mediul;
rol de integrare;
este sediul multor efecte medicamentoase.
Elementul structural fundamental este neuronul. Sistemul nervos este constituit din
aproximativ 100 de miliarde de neuroni.
Clasificarea Sistemului nervos din punct de vedere anatomic:
- SNC- sistem nervos central- reprezintă partea principală a sistemului nervos şi se
ocupă cu prelucrarea informaţiei venită de la receptori (vizuali ,tactili, de durere) -
este format din măduva spinării şi encefal (protejate de coloana vertebrală şi cutia
craniană)
- SNP – sistemul nervos periferic - cuprinde totalitatea fibrelor nervoase şi a
ganglionilor cu aşezare extranevraxială ,dar în strînsă legătură cu acestea. Aceste fibre
intră în alcătuirea nervilor spinali -31 de perechi şi a nervilor cranieni 12 perechi
Clasificarea sistemului nervos din punct de vedere funcţional:
Sistemul nervos este împărţit în două componente:.
-Sistemul nervos somatic- sau al vieţii de relaţie, cu rol în a stabili relaţiile dintre
organism şi mediul extern prin două modalităţi senzitivosenzorială sau
somatosenzitivă, respectiv somatomotorie voluntară sau automată.Sistemul nervos
somatic este asociat cu controlul voluntar al mişcărilor prin acţiunea muşchilor
scheletici cît şi recepţia stimulilor externi( stimuli termici , mecanici etc.)Este format
din fibre aferente care duc informaţiile de la surse externe spre SNC şi fibre eferente
care duc impulsurile nervoase de la SNC la muşchi.
-Sistemul nervos vegetativ- sau autonom este sistemul prin care se coordonează şi se
dirijează activitatea viscerelor, printr-o modalitate viscerosenzitivă, cu rol în
percepţia informaţiilor oferite de mediul nostru intern prin intermediul receptorilor
specifici, şi o modalitate viscero-motorie ,autonomă care modulează funcţiile
organelor interne.Sistemul nervos vegetativ coordonează acţiunile care nu se află sub
control conştient.El controlează funcţiile vitale ca : respiraţia,, bătăile inimii,dilatarea
sau contracţia pupilei, digestia ...Se împarte în sistemul nervos simpatic şi sistemul
nervos parasimpatic.
Funcţiile sistemului nervos (vezi bibl.)
- Funcţia reflexă –se realizează prin actul reflex, al cărui substrat anatomic este arcul
reflex,. –realizează legătura între părţile componente ale organismului precum şi
între organism şi mediu .Este coordonată de către centrii nervoşi din substanţa
cenuşie.
2
- Funcţia de conducere- se realizează prin substanţa albă , care formează căi lungi
ascendente şi descendente dar şi căi scurte.
Introducere morfo-funcţională privind structura şi funcţiile sistemului nervos
Elementul structural fundamental este neuronul. Sistemul nervos este constituit din
aproximativ 100 de miliarde de neuroni.
Neuronul sau celula nervoasă este alcătuită din :
corpul celular sau pericarionul sau soma formează substanţa cenuşie din
nevrax;
dendrite;
axoni - care se termină prin terminaţie nervoasă şi care poate fi:
terminaţie receptoare (exteroceptori şi interoceptori);
terminaţie efectoare sub formă de butoni terminali.
Corpii celulari (pericarioni ) în SNC se găsesc în substaţa cenuşie iar în SNP se găsesc
în ganglionii periferici vegetativi şi senzitivi. Axonii în periferie se prezintă ca nervi
iar în SNC formează substaţa albă. Celulele gliale sunt elemente de susţinere şi cu
activitate metabolică. Deosebim nervi senzitivi, efectori, motori şi intercalari.
Elementul structural fundamental este neuronul.
Neuronul -
corpul celular
dendrite
axoni
terminaţie receptoare
terminaţie efectoare
Actul reflex al activităţii nervoase constă în:
recepţionarea stimulilor;
conducerea impulsurilor generate de stimului;
prelucrarea acestor semnale;
punerea în mişcare a unei reacţii răspuns.
Actul reflex se face pe un arc reflex alcătuit din:
partea aferentă;
centru;
partea eferentă.
3
Proprietăţile fundamentale ale neuronilor
(funcţiile neuronilor)
excitabilitatea reprezintă capacitatea neuronnilor de a răspunde la acţiunea
unor stimului. Această proprietate se explică prin faptul că membrana celulară
are un potenţial de repaus de –70 mV înte faţa internă şi cea externă.
Sub acţiunea unor stimuli se produc în neuroni anumite modificări fizico-
chimice care stau la baza generării impulsului nervos.
Pentru a produce un impuls nervos stimulul trebuie să aibă o anumită
intensitate numită prag care declanşează potenţialul de acţiune. Prin influx de
Na+
se produce depolarizarea, polaritatea se inversează (90 mV) şi este
urmată de repolarizare prin eflux de K+. Aceste procese sunt urmate de intrarea
în funcţiune a unei pompe ionice Na+
/K+-ATP-aza care pompează K
+ spre
interior şi Na+ spre exterior. Potenţialul de acţiune este un răspuns de tip tot
sau nimic.
conductibilitatea este proprietatea de autopropagare a impulsurilor nervoase
prin axoni până la terminaţiile acestora, unde ele sunt transmise fie unui alt
neuron printr-o sinapsă inerneuronală, fie unui organ efector producând un
răspuns caracteristic (contracţie musculară, secreţie glandulară)
Funcţiile sinapselor.
Sinapsa este locul de contact dintre doi neuroni sau dintre un neuron şi organul
efector (muşchi sau glandă). În structura unei sinapse se disting:
a) membrana presinaptică (la nivelul butonilor terminali ai fibrei pre şi
postganglionare);
b) membrana post sinaptică (la nivelul neuronului postsinaptic);
c) fanta sinaptică (spaţiul capilar între membrana pre şi postsinaptică);
d) mediatorii chimici -substanţe formate în neuroni prin biosinteză
existente în cantităţi mai mari în apropierea terminaţiilor axonale şi a
membranei presinaptice - care fac posibilă transmiterea impulsului nervos de
la fibra pre la cea postganglionară şi de la fibra postganglionară la celulele
efectoare.
În sinapsele periferice există două tipuri de mediatori chimici:
acetilcolina (mediator colinergic) şi noradrenalina (mediator adrenergic).
e) receptorii vegetativi (farmacoreceptorii) sunt structuri complexe
localizate în membrana postsinaptică şi în cea presinaptică pe care se fixează
electiv mediatorii chimici. Corespunzător celor două tipuri de mediatori există
două tipuri de receptori: receptori colinergici şi receptori adrenergici
Sinapsele pot fi de trei tipuri:
terminaţiile efectoare pot fi în contact cu dendritele;
terminaţiile efectoare pot fi în contact cu corpul celulei (sinapse axo-somatice);
terminaţiile efectoare pot fi în contact cu axonul altui neuron (sinapse axo-
axonale).
O celulă nervoasă poate să facă sinapse cu mii de celule nervoase. La nivelul
sinapselor transmiterea impulsului nervos de la un neuron la altul se face printr-un
proces de neurotransmisie chimică. Impulsul nervos ajuns la nivelul butonului
terminal determină fuzionarea veziculelor (în care se găsesc mediatorii) cu porţiunea
sinaptică a membranei urmată de ruperea veziculelor şi eliberarea mediatorului în
fanta sinaptică. Sinapsa are următoarele funcţii:
funcţie de ventil pentru că datorită polarităţii, impulsul este transmis într-un
singur sens, prin aceasta rezultă caracterul unidirecţional.
funcţie inhibitoare când generează hiperpolarizare;
4
generator al unui potenţial postsinaptic cu rol inhibitor (PPSI) sau excitator
(PPSE);
funcţie de releu chimic prin eliberarea substanţelor neurotransmiţătoare.
SINAPSA
2- vezicule de stocare a
mediatorului
3-autoreceptor
4-fanta sinaptică
5-receptor
Parte presinaptică
Parte postsinaptică
Sinapsele pot fi de trei tipuri:
- terminaţiile efectoare pot fi în contact cu
dendritele;
- terminaţiile efectoare pot fi în contact cu
corpul celulei (sinapse axo-somatice);
- terminaţiile efectoare pot fi în contact cu
axonul altui neuron (sinapse axo-axonale
Substanţele neurotransmiţătoare
Neurotransmiţătorii pot fi:
nepeptidici, care sunt sintetizaţi în câteva etape enzimatice apoi stocaţi în
terminaţiile nervoase;
Din punct de vedere al structurii chimice deosebim :
acizi aminaţi care sunt:
GABA- cu rol inhibitor;
Glicina- cu rol inhibitor;
Acidul aspartic- cu rol stimulator;
Acidul glutamic- cu rol stimulator.
amine:
catecolamine: adrenalina, noradrenalina şi dopamina;
indolamine: serotonină;
imidazolamine: histamina;
compuşi cuaternari de amoniu: acetilcolina.
peptide: peptide opioide (enkefaline şi endorfine) şi substanţa P (care în
anumite sisteme neuronale funcţionează ca neurotransmiţător).
Peptidele spre deosebire de neurotransmiţătorii nepeptidici sunt lanţuri de acizi
aminaţi sintetizaţi “de novo” prin acţiunea ARN mesager la nivel ribozomal în
corpii celulari şi dendrite. Procesul de recaptare nu există pentru peptide, ele fiind
inactivate prin enzime (peptidaze). Peptidele acţionează la concentraţii de 1000 de
ori mai mici decât aminele.
5
Fazele procesului de neurotransmisie
Procesului de neurotransmisie are următoarele faze importante :
1. -sinteza substanţelor neurotransmiţătoare pe cale enzimatică;
2. -stocarea la nivelul butonului terminal în vezicule presinaptice din zona
terminaţiilor efectoare;
3. -eliberarea mediatorilor sub influenţa impulsurilor nervoase;
4. -acţionarea mediatorilor pe receptori cu formarea complexului mediator-receptor;
5. -inactivarea rapidă a substanţei eliberate;
6. -procesul de reglare a eliberării neuromediatorilor , prin receptorii presinaptici.
Transmiterea impulsului nervos de la terminaţiile nervoase motorii la fibrele
musculare se face printr-o formaţiune similară cu sinapsa numită placă motorie
(joncţiune neuroefectoare).
SISTEMUL NERVOS PERIFERIC
Sistemul nervos periferic se mai numeşte sistemul nervos al vieţii de relaţie şi
este reprezentat de cea mai mare parte a structurilor SNC legat prin cele 31 de
rădăcini ale nervilor rahidieni precum şi de corespondenţii acestora şi prin cei 12
nervi cranieni de exteroceptori şi proprioceptori prin căi aferente şi de muşchii
scheletici prin căi eferente.
Prin receptorii periferici specializaţi , sistemul nervos al vieţii de relaţie,
recepţionează din mediul ambiant o multitudine de informaţii care codificate sub
formă de impulsuri nervoase sunt transmise pe căile aferente ale nervilor periferici
centrilor somatomotorii care asigură mişcările coordonate reflexe şi intenţionale.
Sistemul nervos visceral sau al vieţii vegetative realizează legătura dintre organe
reglând activitatea viscerelor deci reglează activitatea inconştientă , controlează
funcţiile organelor interne precum şi al proceselor metabolice.
Deosebim următoarele fibre:
1. Fibrele aferente senzitive - au pericarionii în ganglionii spinali, respectiv în
ganglionii senzitivi ai nervilor cranieni. Aceştia intră în măduva spinării prin
rădăcinile posterioare şi se termină în cornul posterior al măduvei spinării. Ele
aduc impulsuri ce se produc de la exteroceptori, interoceptori şi organele de simţ.
2. Fibrele eferente conduc impulsuri de la centru la periferie. Ele se împart în:
a) Fibre somatomotorii care provin de la motoneuronii aflaţi în cornul
anterior al măduvei sau în neuronii motori ai nervilor cranieni. Ele ajung fără
întrerupere la organul efector, transmit impulsuri la nivelul muşchiului striat şi
părăsesc măduva prin rădăcinile anterioare;
b) Fibrele vegetative inervează viscerele (inima, glandele etc.).
SNV-ul funcţionează pe baza activităţii reflexe.
Calea eferentă vegetativă este formată din doi neuroni, calea somatică dintr-un
singur neuron, care face legătura între SNC şi organul efector.
6
Conexiunea neuronilor se face la nivelul ganglionilor vegetativi situaţi în afara SNC.
Acest lucru permite delimitarea a două fibre nervoase:
Preganglionare (cu origine în nevrax în cornul lateral al măduvei spinării);
Postganglionare (distribuirea fibrelor postganglionare vegetative se face la
trei tipuri de ţesuturi):
- muşchii netezi (din organele interne, vase sanguine şi
interiorul globului ocular);
- muşchiul cardiac;
- glandele exocrine.
3. Centrii de integrare vegetativi sunt situaţi în măduva spinării şi encefal. Nu
există un centru de integrare pur somatic sau vegetativ, formaţiunile celor două
componente intricându-se în regiunea scoarţei cerebrale , talamusului,
hipotalamusului, de aceea o reacţie somatică este însoţită de modificări vegetative
şi invers. Locul principal de integrare al SNV este hipotalamusul unde sunt
localizate formaţiuni care reglează temperatura corpului, tensiunea arterială,
metabolismele glucidic, lipidic, hidric etc.
Din punct de vedere anatomic se disting două componente clasice:
a) Sistemul simpatic care are originea în porţiunea toraco-lombară a
măduvei, se numeşte sistemul toraco-lombar.
Fibrele preganglionare sunt scurte mielinizate şi fac sinapse apropiate
de nevrax în ganglionii paravertebrali şi vertebrali.
Fibrele post ganglionare sunt lungi şi amielinice.
b) Sistemul parasimpatic are originea cerebrală şi în porţiunea sacrală,
de aceea se numeşte , sistemul cranio-sacrat.
Fibrele preganglionare sunt lungi , constituite din elemente care provin
din mezencefal şi bulb (contingenta cerebrală),sau cînd axonii provin din
segmentele 2,3,4 ale măduvei sacrale (contingenta sacrală).
Fibrele post ganglionare sunt scurte localizate chiar în peretele
organelor.
Sistemele simpatic şi parasimpatic acţionează în opoziţie. Din echilibrul celor
două tendinţe rezultă un tonus funcţional normal. Substanţele transmiţătoare cu rol
fundamental sunt acetilcolina şi noradrenalina. Din punct de vedere fiziologic şi
farmacodinamic se diting două domenii:
domeniul colinergic al cărui mediator este acetilcolina;
domeniul adrenergic - are ca mediator noradrenalina.
Neuronii colinergici care pun în libertate acetilcolina sunt:
1. neuronul somatomotor;
2. fibrele preganglionare simpatice şi parasimpatice;
3. fibrele postganlionare parasimpatice;
4. mulţi neuroni din nevrax.
Neuronii adrenergici care eliberează noradrenalina sunt:
1. neuronul simpatic postganglionar;
2. neuronii din nevrax.
7
Inervaţia duală a organelor
SN
SIMPATIC
PARASIMPATIC
NA
ORGAN
N preganglionar
N postganglionar
FARMACODINAMIA TRANSMISIEI COLINERGICE Fazele procesului de neurotransmisie colinergică - 1. biosinteza acetilcolinei se produce în neuroni astfel: coenzima A leagă acetat
activ cu formarea acetilcoenzimei A. Aceasta sub influenţa colinacetil-
transferazei reacţionează cu colina şi formează acetilcolina
Coenzima A + acetat activ →→Acetil coenzimaA
colinacetiltransferazei
Acetil coenzimaA + colina----------------------------.---→ Acetilcolina
2. depozitarea mediatorului se face la nivelul terminaţiilor nervoase în vezicule
sinaptice conţinând cuante de mediatori.
3. eliberarea acetilcolinei din vezicule se face prin spargerea acestora când
potenţialul de acţiune ajunge la nivelul terminaţiilor neuronale şi o
cantitate suficientă de ioni de Ca++
pătrunde în celulă producând
destabilizarea veziculelor. Se produce fuziunea membranei veziculare cu
cea terminală şi expulzia câtorva sute de cuante de molecule de
acetilcolină. Eliberarea acetilcolinei se face sub influenţa potenţialului de
acţiune, cînd are loc depolarizarea membranei ,cu deschiderea canalelor de
Ca++
din membrană cu influx de Ca++
în celulă şi se realizează exocitoza
acetilcolinei în fanta sinaptică. Membrana postsinaptică este prevăzută cu
receptorii colinergici care pot fi : nicotinici sau muscarinici.
8
4. acţiunea pe receptori Colinoreceptorii muscarinosensibili M1,M2,M3,M4, se găsesc în:
glande M1 ;
muşchii netezi M1 ,M2, M3, ;
miocard M2 ;
nevrax. M1,M2,M3, M4,M5
Colinoreceptorii:
receptorii M1:
-localizare: în neuronii SNC, în cortexul cerebral,hipocamp, striatum, ganglioni
vegetativi, glande
-rezultatul stimulării: formarea IP3 şi DAG, creşterea Ca2+ intracelular , creşte
excitabilitatea, favorizează contracţia.
receptorii M2:
-localizare: miocard, muşchii netezi , SNC
-rezultatul stimulării: deschiderea canalelor de K+, inhibarea adenilat ciclazei, cu
scăderea AMPc, la nivelul cordului – efect cardioinhibitor, la nivelul musculaturii
netede contracţie, cu excepţia vaselor., la nivel central , inhibiţie neuronală.
receptorii M3:
-localizare: glandele exocrine, muşchii netezi , SNC
-rezultatul stimulării: formarea de IP3 şi DAG, creşterea Ca intracelular, creşte
contracţia , cresc secreţiile,predominant salivară,.creşte consumul alimentar, creşte
greutatea corporală şi depozitele de grăsime,inhibă eliberarea dopaminei, siteza NO.
∙ receptori M4
-localizare: SNC în special în creer,
-rezultatul stimulării : via Gi/Go, cu inhibarea AC cu scăderea AMPc,activarea
canalelor de K, inhibarea canalelor de calciu voltaj dependente,hiperpolarizare şi
inhibiţie, cu analgezie,activitate cataleptică,facilitarea eliberării dopaminei.
∙ receptori M5
_localizare: foarte slab in SNC şi periferie, în neuronii dopaminergici, substantia
nigra.
- rezultatul stimulării: formarea de IP3 şi DAG,creşterea calciului intracelular,
PKC,depolarizare şi excitaţie, activarea PLA2,↑ AA, facilitarea eliberării de
dopamină, activarea căilor de recompensă, la creşterea consumului de droguri
(opioide, cocaină)
9
RECEPTORII COLINERGICI
Receptorii muscarinici
(M-colinergici)
Amanita muscaria
M1, M3
Gq
PLC
DAG
IP3
PIP2
hidrolizâ
Ca2+ intracelular
(eliberare din reticulul
endoplasmic)
contractie
(secretie)
proteinkinaza C mentinerea rãspunsului
contractil (secretor)
1
Gq
PLC
DAG
IP3
PIP2
hidrolizâ
Ca2+ intracelular
(eliberare din reticulul
endoplasmic)
contractie
(vasoconstrictie)
proteinkinaza Cmentinerea rãspunsului
contractil
5-HT2
Gq
PLC
DAG
IP3
PIP2
hidrolizâ
Ca2+ intracelular
(eliberare din reticulul
endoplasmic)
contractie
(agregare plachetarã)
proteinkinaza Cmentinerea rãspunsului
contractil
AT1
Gq
PLC
DAG
IP3
PIP2
hidrolizâ
Ca2+ intracelular
(eliberare din reticulul
endoplasmic)
secretie de
aldosteron
proteinkinaza C mentinerea
rãspunsului secretor
•Localizare/rezultatul stimulării:• glande exocrine STIMULAREA ACTIVITĂŢII SECRETORII(salivare, lacrimale, gastrice, intestinale, nazale, bronşice,sudorale);• muşchi netezi CONTRACŢIE
• muşchi circularMIOZĂ;• muşchi ciliarSPASM DE ACOMODAŢIE;
• lărgirea spaţiilor trabeculare (canal Schlem, spaţiiFontana uşurarea scurgerii umorii apoase
SCĂDEREA PRESIUNII INTRAOCULARE.• bronhii BRONHOCONSTRICŢIE;• tub digestiv CREŞTEREA PERISTALTISMULUI (curelaxarea sfincterelor);• vezică urinară CONTRACŢIE;• miometru CONTRACŢIE (slabă)
M4, M5 – predominant în SNC
•Localizare/rezultatul stimulării:• cord VAGOTONIE (efectcronotrop, dromotrop şi inotropnegative );
RECEPTORII COLINERGICI
Receptorii muscarinici
(M-colinergici)
10
Colinoreceptorii nicotinosensibili N1,N2 se găsesc în:
ganglionii vegetativi;
celulele cromafine din medulosuprarenală;
glomusul carotidian;
placa motorie N2,
nevrax.
receptorii N1 (Nn- neuronal ):
-localizare: ganglioni vegetativi, celulele cromafine din medulosuprarenale,glomus
carotidian, un alt subtip de receptor localizat în SNC
-rezultatul stimulării: deschiderea canalelor de Na+ şi K+, depolarizare prin influx de
sodiu, repolarizare prin influx de potasiu.
receptorii N2( Nm – muscular ):
-localizare: muşchii scheletici
-rezultatul stimulării: deschiderea canalelor de Na+ şi K+, depolarizare , repolarizare.
RECEPTORII COLINERGICI
Receptorii nicotinici
(N-colinergici)
Na+
K+
K+
Na+
mediu
extracelular
mediu
intracelular
Cl-
K+
K+
Cl-
mediu
extracelular
mediu
intracelular
membrana
bifosfolipidică
0
Depolarizare
(potenţial postsinaptic
excitator -PPE)
Hiperpolarizare
(potenţial postsinaptic
inhibitor -PPI)
0
•Localizare/rezultatul stimulării:• N1 (NN –”neuronal”)
• în sinapsele inter-neuronale din ganglionii vegetativi (simpatici,parasimaptici);• în celulele cromafine din medulosuprarenală ELIBERARE deadrenalină şi noradrenalină;• în glomusul carotidian TAHIPNEE;• în SNC EXCITAŢIE CENTRALĂ;
• N2 (NM –”muscular”)• la nivelul plăcii motorii CONTRACŢIA MUSCULATURII STRIATE
11
Sinteza, eliberarea şi acţiunea pe receptori a ACh
colina colina
Acetil CoAcolin-
acetil
transferaza
Ach
colina
colina+ acid acetic
M N
Cuplarea receptorilor cu răspunsul celular
Stimularea receptorilor M1,receptori membranari cuplaţi cu proteina Gq, prin
creşterea activităţii enzimei fosfolipaza C (PL –C ) scindează PIP2 în IP3 şi.
DAG . IP3 produce eliberarea de Ca2+ din reticolul endoplasmatic şi creşterea
concentraţiei de Ca intracelular. DAG activează proteinkinaza C , care prin
fosforilare activează alte proteine responsabile de susţinerea răspunsului contractil
în timp.
Stimularea receptorilor M2, receptori membranari cuplaţi cu proteina Gi, scade
activitatea adenilat ciclazei şi astfel inhibă formarea AMPc prin proteina G
inhibitoare. Este favorizat efluxul de K şi se realizează hiperpolarizare., inhibiţie.
Stimularea receptorilor N ,receptori membranari,cuplaţi cu canale ionice, canalele
de sodiu, declanseză un potenţial de acţiune care provoacă depolarizarea
membranei, deschiderea canalelor de Ca2+ cu influx de Ca2+ în terminaţia
nervoasă. Aceasta determină eliberarea acetilcolinei în cascada prin fenomenul de
exocitoza. Acetilcolina ajunsă în fanta sinaptică acţionează pe receptorii N2 de la
nivelul plăcii motorii şi produce deschiderea canalelor de Na+ cu influx rapid de
Na+ în celula şi depolarizare. Apare un potenţial negativ de placă care dacă atinge
o valoare prag se declanşează potential de acţiune ce se propagă în interiorul fibrei
prin tubuli T şi determină eliberarea de Ca2+. Calciul se fixează de troponimă (în
musculatura striată) ducând la glisarea filamentelor de actină-miozină şi
contracţie.
5. inactivarea mediatorului se realizează prin scindarea acetilcolinei de către
acetilcolinesterază.
6. reglarea descărcărilor de acetilcolină. Prin receptorii M presinaptici se inhibă
eliberarea de acetilcolină, prin feed back (-) . Prin receptorii N presinaptici se
12
facilitează eliberarea acetilcolinei prin feed back (+). S-a descris o reducere a
eliberării acetilcolinei prin activarea receptorilor şi o creştere a eliberării prin
receptorii histaminergici ( H )şi serotoninergici ( 5HT ).
Fazele procesului de neurotransmisie se pot urmări în figura următoare ;
Fazele procesului de neurotransmisie
1. Biosinteza
2. Depozitarea
3. Eliberarea
4. Acţiunea pe
receptori
5. Inactivarea
mediatorului
6. Reglarea
eliberarii
mediatorului
prin receptori
presinaptici
Medicamentele cu acţiune în domeniul colinergic se împart în:
a) parasimpatomimetice (agonişti ai receptorilor M);
b) inhibitorii de colinesteraze- sau anticolinesterazice-
c) parasimpatolitice (blocanţi ai receptorilor M);
d) nicotina şi substanţele ganglioplegice;
e) blocanţi ai joncţiunii neuromusculare (curarizantele).
13
PARASIMPATOMIMETICE
Parasimpatomimeticele sunt agonişti ai parasimpaticului. Existenţa celor două
tipuri de sinapse colinergice M şi N face posibilă apariţia a două tipuri de efecte:
muscarinice şi nicotinice.
Efectele muscarinice rezultă din activarea receptorilor M şi sunt diferite în
funcţie de ţesut:
la nivelul muşchilor netezi se produce stimulare, contracţie,
-la nivelul bronhiilor se produce bronhoconstricţie,
-la nivelul aparatului digestiv, se înregistrează contracţie, creşte
motilitatea gastro-intestinală, creşte peristaltismul, relaxarea sficterelor,
- are loc contracţia vezicii urinare cu relaxarea sfincterelor;
la nivelul ochiului : mioză prin contracţia muşchiului circular al irisului,
concomitent se contractă şi muşchiului ciliar cu spasm de acomodare se
facilitează astfel vederea clară de aproape. Se uşurează scurgerea umorii
apoase datorită măriri spaţiilor Fontana şi a canalului Schlem şi venelor
înconjurătoare (consecinţa contracţiei muşchilor), reduc presiunea intra-
oculară, de aceea se utilizează în glaucom, fiind substanţe
antiglaucomatoase.
stimularea secreţiei glandulare: se produce hipersecreţie salivară,
lacrimară, gastrică, hipersecreţie bronşică;
efectele cardiovasculare :
efect inhibitor asupra cordului, scade frecvenţa generării
impulsurilor;
efect cronotrop negativ - scade frecvenţa cardiacă;
efect dromotrop negativ - scade viteza conducerii;
efect inotrop negativ - scade forţa de contracţie a
miocardului.
Toate aceste efecte cardioinhibitorii, duc la scăderea debitului cardiac,
- scade tensiunea arterială aceasta datorată şi unei vasodilataţii periferice
datorită faptului că fibrele vaselor sunt relaxate. Relaxarea musculaturii netede
vasculare se explică prin faptul că din endoteliul vascular ,se eliberează factorul
relaxant derivat de endoteliu EDRF care este identic cu NO, producînd
vasodilataţie .
Efectele nicotinice -se produc numai la administrarea în doze mari şi rezultă
din activarea receptorilor N nicotinici :
efecte vegetative adică stimulare de tip simpatomimetic şi
parasimpatomimetic;
efecte somatice prin stimularea muşchilor scheletici;
efecte centrale -de stimulare a SNC.
14
III
VIIIX
X
SISTEMUL NERVOS PARASIMPATIC
PARASIMPATOMIMETICE CU ACŢIUNE DIRECTĂ
Efectele substanţelor cu acţiune directă se menţine şi după secţionarea
nervului
Sensibilizare prin denervare.
Esterii colinei :
Prezenţa unui N cuaternar şi gruparea carbolinică, face ca acetilcolina să se
poată lega de receptorii colinergici ,muscarinici şi nicotinici, prin forţe Van der
Waals.
Acetilcolina are o moleculă flexibilă, care se adaptează pe ambele tipuri de
receptori colinergici.
Carbacolul (carbaminoil colina)- are o grupare –NH2
Carbacolul nu este scindat de acetilcolinesteraza.
După injectare i.v.efectele apar imediat şi durează 1-2 minute.Are atât acţiune
directă cât si indirectă prin inhibarea acetilcolinesterazei.
Se utilizează în:
retenţie urinară, pareză sau atonii vezicale, ileus paralitic;
atonii gastro-intestinale,
15
este cea mai puternică stimulatoare a secreţiei gastrice, creşte si
peristaltismul;
glaucom sub forma de colir.
Contraindicaţii:
astm bronsic, pentru că produce bronhospasm şi creşterea secreţiilor
bronşice;
insuficientă cardiacă , penrtu ca scade forţa de contracţie a
miocardului, avînd efect cardioinhibitor ;
tulburări de conducere;
bradicardie.
Betanecolum (DCJ) se utilizează în ulcere ale gambei, predomină efectele
muscarinice, digestive şi urinare. Nu are efecte nicotinice.
Pilocarpina- alcaloid din frunzele de Pilocarpus Jaborandi.
Se utilizează sub formă de clorhidrat de pilocarpină, sau nitrat de pilocarpină.
Stimulează secreţiile tuturor glandelor exocrine care primesc inervaţie parasimpatică
(salivare, lacrimale, gastrice, intestinale, bronhice).
Pilocarpina, este utilă - pentru tratamentul glaucomului,
- pe cale sistemică în doză de 1-10 g, se foloseşte în
intoxicaţiile cu atropină
În glaucom se prescrie - Pilocarpină nitrică 0,2 g, apă distilată 10 g DS extern.
PARASIMPATOMIMETICE INDIRECTE
Inhibitori ai colinesterazei (Ach-E) cu efecte muscarinice, nicotinice şi
centrale.
Anticolinesterazice.
colinesterazele sunt enzime care produc desfacerea acetilcolinei în colină
şi acid acetic producînd- inactivarea moleculei de acetilcolină;
Se cunosc mai multe subtipuri de colinesteraze:
acetilcolinesteraza specifică (adevărată), care se găseşte în hematii şi în
structurile nervoase din ganglionii vegetativi şi spinali;
pseudocolinesteraza, prezentă în plasma sanguină, serul sanguin, intestin,
inimă, structuri SNC şi periferic. Funcţia sa nu este încă cunoscută.
Se consideră că enzima - colinesteraza - are doi centri importanţi de acţiune:
unul anionic – o grupare carboxil care formează o legătură ionică cu
gruparea –NH2 s-au cea de –NH4+ din inhibitori s-au acetilcolină;
altul esterazic – o grupare donatoare de electroni care formează o
legătură covalentă cu atomul de carbon din grupul carbonil al
acetilcolinei sau al inhibitorilor.
După administrarea anticolinesterazicelor datorită blocării enzimei este blocată
hidroliza acetilcolinei care se eliberează în mod fiziologic, în fanta sinaptică,
crescînd astfel concentraţia acesteia în fanta sinaptică.
16
Inhibitori reversibili ai colinesterazei
Anticolinesterazice reversibile Aceste substanţe se leagă de enzimă formînd un complex reversibil cu enzima,
împiedicînd hidroliza acetilcolinei, favorizînd astfel creşterea concentraţiei Ach. în
fanta sinaptică .
Fizostigmina (ezerina)
Este un alcaloid cu structură de uretan extras din Physostigmini salicylas.
Conţine azot terţiar deci este un compus liposolubil. Inhibă fixarea acetilcolinei de
enzimă, deci inhibă scindarea acetilcolinei în organism ceea ce duce la acumularea de
acetilcolină în fanta sinaptică.
Efecte:
efect marcat asupra musculaturii netede;
datorită liposolubilităţii pătrunde în SNC producînd efecte marcate,
greaţă, tremurături, tulburări psihice, paralizia centrului respirator;
în doze mari creşte excitabilitatea centrilor motori corticali, putând creşte
numărul acceselor la epileptici. Efectele excitante centrale sunt impiedicate
de atropină.
Utilizări:
nu se foloseşte pentru efecte sistemice, doar ca antidot;
se foloseşte sub formă de colir în concentraţia 1/1000 – 1/100.
Neostignina (Miostin) Conţine azot cuaternar , fiind o - sare cuaternară de amoniu, se absoarbe
mult mai greu, pătrunde mai puţin în SNC. Se utilizează bromura de neostignină.
Efecte:
se leagă de ambii centrii ai enzimei;
efecte muscarinice: acţionează pe receptorii muscarinici ,predomină
efectele periferice,
efecte nicotinice: acţionează la nivelul plăcii motorii din musculatura
striată pe receptorii N2 de aceea este folosit ca anticurarizant pentru
antagonizarea efectelor curarizantelor antidepolarizante;
favorizează neurotransmisia.
Utilizări:
acţionează asupra aparatului digestiv;
în atonia intestinală postoperatorie;
utilizat în constipaţia atonă;
pregătirea pentru urografie;
în miastenia gravă;
în intoxicaţia cu curarizante.
Doze:
s.c. sau i.v. 0,25 – 0,5 mg în ileus paralitic, postoperator în atonia vezicală
pentru că contractă muşchiul detrusor al vezicii urinare, cu relaxarea
sfincterelor; în miastenia gravis.
oral 15 – 30 mg.
Contraindicaţii:
17
astm;
boala Parkinson;
la gravide.
Piridostigmina
Are efecte predominant la nivelul muşchilor scheletici, inimii, tubului digestiv.
Utilizări:
miastenia gravă;
atonie intestinală;
constipaţie atonă.
Edrofoniu (Tensilon)
Acţionează asupra muşchilor striaţi prin mecanism direct şi indirect,
anticolinesterazic. Are o latenţă şi o durată de acţiune mai mică decât neostigmina.
Stimulează placa neuromusculară neinfluenţând receptorii muscarinici.
Antagonizează efectul curarizantelor antidepolarizante prin efect direct asupra plăcii
motorii şi prin facilitarea transmisiei neuromusculare.
Se utilizează în stabilirea diagnosticului de miastenie.
Ambenoniu
Se utilizează ca antimiastenic având avantajul unei acţiuni de durată mai lungă (4 – 8
ore).
Demecariu
Utilizat ca antiglaucomatos cu acţiune de 6 – 8 ore.
Anticolinesterazice ireversibile
Din punct de vedere chimic sunt:
derivaţi organo-fosforici;
alchilfosfaţi (C.O.P.)
Compuşii organo-fosforici
Se fixează pe centrul esterazic al colinesterazelor prin legături covalente, pe
care îl blochează ireversibil. Complexul format reacţionează foarte lent cu apa ( nu
hidrolizează) fiind practic ireversibil, de aceea durata acţiunii este lungă. Este
necesară sinteza unor noi cantităţi de colinesterază pentru a relua funcţiile enzimei
blocate.
Colinesteraza serică se reface în 10 – 20 zile,
- cea din hematii în 120 zile,
- iar cea din creier în 50 zile.
Reacţia derivaţilor organofosforici cu colinesteraza poate fi reversibilă în prezenţa
unor substanţe cu structură de oxime sau acizi hidroxamici denumite şi reactivatori de
colinesteraze. Datorită blocării colinesterazelor derivaţii organo-fosforici produc:
- efecte muscarinice blocate de atropină,
- efecte nicotinice reduse sau suprimate de magneziu ,
- efecte centrale diminuate de atropină.
18
În principiu toate efectele lor pot fi înlăturate prin reactivatori ai colinesterazei.
Utilizări:
utilizarea este limitată doar în aplicări locale în glaucom având avantajul
unui efect durabil;
se utilizează :
Fluostigmina şi Paraoxonul (Mintacol). Aceştia se
utilizează pentru acţiunea miotică în glaucom soluţie 0,02
%. Efectul apare în 10 minute şi durează 3 – 10 zile;
Parathion (Nitrostigmin) are sulf în loc de oxigen şi este
un compus pesticid-insecticid. În organism se transformă în
Paraoxon foarte toxic.
Compuşii T.E.P.P. (Tetraetilpirofosfat) se utilizează ca
pesticide şi pot da intoxicaţii periculoase putându-se
absorbii şi prin pielea intactă.
Ecotiopatul este mai stabil în soluţie şi mai puţin
liposolubil. Se utilizeaza in tratamentul glaucomului cu o
durata de actiune de 100 ore.
Legatura covalenta se întăreste în timp ducînd la fenomenul de îmbatrînire a
complexului enzima- inhibitor.
Intoxicatia acută cu anticolinesterazice se numeşte criza colinergică şi se
manifestă prin efecte muscarinice, nicotinice şi central nervoase.
Efecte muscarinice:
la nivelul aparatului digestiv: scăderea poftei de mîncare, anorexie,
greţuri, vărsături, colici abdominale datorită creşterii mobilităţii
gastrice, scaune diareice involuntare, micţiuni frecvente;
creşterea secreţiei tuturor glandelor exocrine;
mioză, cu estomparea imaginilor vizuale prin tulburarea
acomodării cristalinului;
bradicardie, hipotensiune;
bronhoconstricţie, hipersecreţie bronşică, constricţie toracică,
deprimarea centrului respirator, cianoză.
Efecte nicotinice:
contacţii fasciculare ale musculaturii striate până la paralizie.
Efecte centrale:
la nivel SNC: ameţeli, tremor, anxietate, labilitate emoţională,
insomnie, cefalee, apatie, somnolenţă, confuzie, convulsii şi comă.
La doze mari moartea se produce prin deprimarea centrului respirator, paralizia
muşchilor respiratori, bronhospasm şi hipersecreţie bronşică. În caz de supravieţuire
pot persista leziuni nervoase datorită unui proces de demielinizare la nivelul axonului.
Tratamentul intoxicaţiilor:
trebuie să se facă cât mai rapid;
se adminstrează doze mari de atropină 2 – 5 mg la intervale scurte;
se mai administrează reactivatori de colinesterază:
Obidoxima (Toxogonin);
Pralidoxima
Aceste oxime, intră în competiţie cu enzima pentru toxic pe care îl fixează
preferenţial, îndepărtează fosfatul de pe enzimă, dar trebuie administrate înaintea
îmbătrânirii complexului.
19
oxigenarea organismului, reaspiraţia artificială, bronhoaspiraţia;
combaterea eventualelor convulsii cu anticonvulsivante.
PARASIMPATOLITICE
Parasimpatoliticele se mai numesc:
- antagoniste M colinergice,
- anticolinergice, colinolitice,
- antiacetilcolinice,
- antimuscarinice,
- vagolitice.
Mecanism de acţiune: se fixează pe receptorii M muscarinici din sinapsele
neuroefectoare parasimpatice, pe care îi blochează împiedicând formarea complexului
receptor-acetilcolina. Prin acest mecanism împiedică apariţia efectelor
parasimpatomimetice ale acetilcolinei endogene sau exogene şi a tuturor substanţelor
de tip acetilcolină. Nu împiedică eliberarea acetilcolinei în terminaţiile parasimpatice.
Receptorii N nicotinici nu sunt blocaţi de parasimpatolitice la doze terapeutice dar pot
fi influenţaţi în anumite condiţii.
Alcaloizii din solanacee: Atropa Belladona, Hyosciamus Niger, Datura
Stramonium.
Atropina
Este un racemic format dintr-un amestec în părţi egale de L şi D hiosciamină.
În plantele proaspete se găseşte mai ales L hiosciamina care este activă
farmacodinamic. Atropina este esterul acidului tropic cu tropina sau cu tropanolul.
Efectele principale ale atropinei sunt: antisecretor, antispastic şi midriatic.
Efectul antisecretor:
scade secreţia salivară cu uscăciunea gurii, sete, greutate în deglutiţie, iar
în doze mari răguşeală şi greutate în vorbire;
secreţia gastrică este puţin influenţată de atropină în doze terapeutice şi
este influenţată numai în prima fază deoarece în fazele următoare este
reglată prin mecanisme hormonale (gastrină). Doze mari de atropină pot
reduce secreţia de HCl în perioadele interdigestive. Această acţiune este
mai slabă la bolnavii de ulcer gastro-duodenal. Secreţia gastrică stimulată
prin histamină, alcool, cafeină este diminuată dar nu suprimată de atropină;
împiedică secreţia sudoripară;
scade secreţia bronşică.
Efectul antispastic:
scade spasmele musculaturii netede, împiedică influenţa stimulantă a
nervilor parasimpatici, fiind considerată antispastic neurotrop,
antagonizează specific acţiunea spstică a neurotransmițătorului ,
acetilcolinei;
la nivelul tubului digestiv produce relaxare şi inhibarea mobilităţii fazice.
Are acţiune inhibitoare şi asupra tonusului, amplitudinii şi frecvenţei
mişcărilor gastrice şi intestinale, scade peristaltismul gastro-intestinal.
Efectul este şi mai evident asupra mişcărior peristaltice violente produse de
purgativele drastice sau pilocarpină;
20
antispastic moderat asupra vezicii şi căilor biliare, favorizează retenţia de
urină. Asupra spasmului căilor biliare produs de morfină efectul atropiunei
este mai slab decât al teofilinei sau al nitriţilor.
Efecte la nivelul ochiului:
efect midriatic, cel mai uşor vizibil prin aplicare locală;
dilatarea pupilei, -midriaza- se datorează paraliziei muşchiului circular al
irisului, prin blocarea receptorilor muscarinici de la nivelul muşchiului
neted circular al irisului, rezultînd relaxarea/ paralizia acestuia;
cicloplegia adică paralizia muşchiului ciliar ceea ce duce la aplatizarea
cristalinului şi împiedicarea vederii de aproape;
împiedică reacţia pupilară la lumină generând fotofobie;
creşterea presiunii intraoculare este consecinţa midriazei şi a cicloplegiei,
paraliziei celor doi muşchi circular al irisului şi ciliar. Se produce
îngreunarea scurgerii umorii apoase prin canalul Schlem şi a spaţiilor
Fontana datorită relaxării (paraliziei celor doi muşchi). Prin această acţiune
pot duce la glaucom, respectiv la agravarea galucomului.
În oftalmologie – efectele atropinei sunt de lungă durată – 7 zile generînd
fotofobie, de aceea se utilizează derivaţi cu acţiune mai scurtă.(pt. diagnostic).
Efecte cardiovasculare:
tahicardie deoarece diminuează controlul vagal al inimii, valoarea
tahicardiei fiind în funcţie de tonusul vagal;
atropina - poate diminua bradicardia produsă de digitalice;
suprimă reflexele vagale cardioinhibitorii;
înlătură bradicardia şi tulburările de conducere atrio-ventriculare de
origină vagală;
tensiunea arterială se modifică în mică măsură;
în doze mari produce vasodilataţie periferică la nivel cutanat (mecanism de
termoreglare prin împiedicarea transpiraţiei);
pune în libertate histamina din ţesuturi (alcaloid).
Efecte centrale:
stimulează centrul respirator în doze terapeutice;
dozele terapeutice au acţiune excitantă slabă asupra centrilor bulbari;
atropina – parasimpatolic, are -efecte favorabile în parkinsonism;
în doze mari poate produce -agitaţie psihomotorie, deprimare centrală,
comă, deprimare respiratorie.
Efecte asupra aparatului respirator:
în doze terapeutice stimulează centrul respirator mai ales dacă acesta este
deprimat prin diferite inhibitoare SNC, crescând frecvenţa şi profunzimea
respiraţiei;
în doze mari produce deprimarea centrului respirator. Când centrul
respirator este intens inhibat atropina nu-l poate stimula, ci dimpotrivă îl
poate deprima suplimentar;
scade secreţia glandelor căilor respiratorii uscând mucoasele, efectul fiind
mai intens când secreţia este exagerată;
în crizele de astm acţiunea este mai slabă decât a adrenalinei.
Utilizări:
în sialoree, pentru diminuarea secreţiei salivare în chirurgia generală;
antivomitiv, antigreţos în kinetopatii;
chirurgia maxilo-facială;
21
la bolnavii tuberculoşi în prevenirea transpiraţiei;
preoperator (medicaţie preoperatorie) pentru a împiedica arimiile,
bradicardia, hipotensiunea datorate unei stimulări vagale excesive;
în gasto-enterologie, în boala ulceroasă;
în astmul bronşic mai mult ca adjuvant;
ca antispestic, în spasme ale musculaturii netede care însoţesc diferite
tulburări la nivelul aparatului digestiv, respirator, urinar fiind unul dintre
antispasticele cele mai des utilizate în colici biliare, renale, veziculare;
în oftalmologie în examenul fundului de ochi, în scop diagnostic în
tratamentul inflamaţiilor irisului şi corneei;
în parkinsonism combate rigiditatea şi hipersalivaţia;
în intoxicaţii cu parasimpatomimetice: pilocarpină, muscarină, ciuperci din
genul Amanita muscaria.
Farmacocinetica:
Se absoarbe repede după administrarea parenterală sau digestivă
difuzând în toate organele şi ţesuturile. O parte se transformă în ficat în
metaboliţi inactivi. Se elimină pe cale urinară 80%, 1/3 nemetabolizată.
Iepurele este mai puţin sensibil la atropină, secretând o enzimă: atropin-
esterază care inactivează atropina. T1/2 = 12 – 38 ore.
Efecte secundare:
- efecte secundare de tip atropinic-
la nivelul aparatului digestiv scade tonusul şi peristaltismul intestinal
ducând la constipaţie;
scad secreţiile mai ales cea salivară cu tulburări de deglutiţie şi afonie;
scade tonusul vezicii urinare cu disurie;
la nivelul ochiului: midriază, cicloplegie, fotofobie, glaucom sau agravând
glaucomul.
Contraindicaţii:
glaucom;
ileus paralitic;
adenom de prostată.
Intoxicaţia acută cu atropină se manifestă prin:
tahicardie;
midriază;
hiperemie;
piele uscată congestivă;
sete, nelinişte, excitaţie psihomotorie, dezorientare.
Doza letală este 80 – 130 mg la adult.
Tratamentul intoxicaţiei se face cu spălături gastrice şi administrare de
pilocarpină 10 mg s.c. până la apaiţia secreţiei salivare sau neostigmină 1- 2
mg. i.v.
Preparate:
sulfat de atropină fiole de 1 mg, 0,25 mg;
distonocalm ce conţine alcaloizi totali din belladona, alcaloizi din cornul
secarei, Propranolol, Amobarbital;
22
diverse produse conţin atropină, papaverină sau alte substanţe .
Scopolamina
Are acţiuni parasimpatolitice asemănătoare atropinei dar este un sedativ
psihomotor marcat, carater deprimant mai ales la nivel subcortical,are proprietăţi
antivomitive şi este mai eficace decât atropina în kinetopatii. În tremurăturile
parkinsoniene e mai activ decât atropina. Se foloseşte în potenţarea narcozei 0,25 –
0,5 mg asociată cu 10 mg morfină producând un somn util în preanestezie.
Stimulează centrul respirator acţiunea fiind mai intensă decât a atropinei.
Doze utilizate: 0,1mg – 0,5 mg parenteral şi 0,5mg – 1 mg oral. Toxicitatea este
realtiv mare. Se utilizează ca sedativ în stări de agitaţie motorie marcată şi
preoperator.
Derivaţi semisintetici şi sintetici
Homatropina
Este esterul tropeinei cu acidul mandelic. Se utilizează în oftalmologie având
avantajul că efectele sunt de durată mai scurtă ( maxim 12-14 ore).
Ciclopentolat
Se utilizează în oftalmologie.
Tropicamida
Derivat sintetic cu acţiune midriatică scurtă (6 ore),utilizată frecvent în
oftalmologie.
Tropeinele cuaternare
Sunt derivaţi în care azotul terţiar a fost transformat în azot cuaternar. Au o
liposolubilitate mai mică, deci nu au efecte centrale predominând efectele
periferice,toxicitate mică
Ipratropiu (Atrovent)
Ambele preparate ,se utilizează mai ales ca bronhodilatatore sub formă de
aerosoli în astmul bronşic.Se pot asocia cu beta 2 stimulatoare.
, Tiotropiu și Oxitropiu sunt .utilizate tot ca bronhodilatatoare.
Butilscopolamina (Scobutil) sau bromura de butilscopolamoniu,
Are acţiuni intense la nivelul musculaturii netede, efect antisecretor marcat. Se
utilizează ca antispastic musculotrop cu acţiune sporită la nivel genito-urinar datorită
blocării receptorilor M colinergici la care se adaugă şi o componentă ganglionară.
Doze mari produc hipotensiune, tahicardie. Doza: 10 – 20 mg. Este indicat în
afecţiuni spastice gastrointestinale, biliare, urinare , în boala ulceroasă.
Oxifenoniu (Antrenil)
Are o absorbţie variabilă din tubul digestiv fiind derivat de amoniu cuaternar,
are acţiune mai slabă dar de durată mai lungă decât atropina. Influenţează mai mult
secreţia gastrică, nu pătrunde în SNC. Este indicat în ulcer gastric şi duodenal,
gastrită hiperacidă, spasme digestive, stări spastice ale căilor urinare, dismenoree.
23
Oxifenciclimină (Daricon)
Are acţiune de durată mai lungă decât atropina (8 – 12 ore), efect hiposecretor
şi antispastic intens.
Indicată în ulcer, gastroduodenite, colită, spasme ale căilor urinare.
Pirenzepin (Gastrozepin)
Este un derivat triciclic de benzodiazepină. La doze terapeutice inhibă marcat
secreţia gastrică fără a avea şi alte efecte anticolinergice datorită blocării elective a
receptorilor M1 de la nivelul plexului nervos din peretele stomacului. Indicat în ulcer.
În doze mari poate bloca şi receptorii M2 producând efecte de tip atropinic.
Propantelina (Pro-Banthin)
Este un antisecretor, antispastic care în doze mari are şi acţiune asupra
ganglionilor vegetativi şi slabe efecte curarizante.Durata acţiunii este de 6 ore.
Doza: 15 – 30 mg de 1 – 4 ori pe zi oral.
Izopropamida (Priamid)
Are acţiune spasmolitică în doze de 5 mg.
SUBSTANŢE CU ACŢIUNE GANGLIONARĂ
La nivelul ganglionilor vegetativi se face sinapsa între fibra pre şi post
ganglionară. Mediatorul chimic la acest nivel este acetilcolina care acţionează asupra
receptorilor nicotinici. La acest nivel deosebim:
1. substanţe stimulatoare ale transmisiei – excitoganglionare- (dimetil fenil
piperaziniu ) fără importanţă terapeutică;
2. nicotina şi compuşii asemănători;
3. ganglioplegice – substanţe care inhibă transmisia la acest nivel.
Acetilcolina ce se eliberează la nivelul terminaţiilor acţionează pe receptorii N1
producând deschiderea canalelor de Na+ cu depolarizare urmată de repolarizare cu
eflux de K+.
Nicotina
Este un alcaloid care este obţinut din Nicotiana tabacum.
Mecanismul de acţiune este bifazic:
în prima fază prin fixarea pe receptorii nicotinici se produce depolarizarea
membranei celulei ganglionare cu favorizarea transmiterii influxului
nervos, ceea ce se traduce la nivelul organelor efectoare prin efecte
asemănătoare stimulării fibrelor respective;
în faza a doua, la doze mari datorită menţinerii legăturii substanţă-receptori
este prelungită depolarizarea ceea ce corespunde paraliziei acesteia, deci
imposibilităţii transmiterii unor noi impulsuri de la celula preganglionară
24
la cea postganglionară. În periferie acest efect se traduce prin inhibiţia
organelor efectoare.
mobilizează adrenalina din celulele cromafine ale MSR;
stimulează apoi paralizează placa motorie din muşchii striaţi;
stimulează chemoreceptorii glomusului carotidian declanşând efecte
reflexe;
stimulează apoi deprimă diferite formaţiuni neuronale în SNC;
la doze mici apare- o acţiune de tip colinergic(parasimpatic) cu,
bradicardie, hipotensiune, bronhoconstricţie, creşterea secreţiilor, efecte
antagonizate de atropină;
la doze mijlocii apare tahicardie, hipertensiune, contracţie apoi paralizie
intestinală, midriază, stimularea chemoreceptorilor şi a centrilor bulbari cu
polipnee,
tremurături, creşterea secreţiilor, transpiraţii.convulsii,
în doze mari : 50-150 mg hipotensiune şi paralizia musculaturii gastro-
intestinale;
asupra muşchilor striaţi iniţial stimulare apoi paralizie;
asupra SNC în doze mici stimulează SNC-ul şi centrii bulbari, centrul
respirator este stimulat şi indirect prin glomusul carotidian. În doze mari
apar tremurături ale extremităţilor, rigiditate, convulsii tonico-clonice.
Moartea se produce prin paralizia centrului respirator, la care se adaugă efectul
paralizant direct asupra muşchilor respiratori.
Doza letală de nicotină la om adult este intre 100-150 mg. ( 1 tigară conţine
aproximativ 6-8 mg nicotină,din care se absorb 1-4 mg la fumători. )
Substanţe asemănătoare nicotinei Naturale
Lobelina stimulează glomusul carotidian, stimulând pe cale reflexă centrul
respirator. În doze mari produce efecte cardiovasculare şi centrale.
Citizina
stimulează direct şi pe cale reflexă centrul respirator.
Sparteina
stimulează direct şi pe cale reflexă centrul respirator. Efecte cardiace: (+I)
inotrp pozitiv,creşte forţa de contracţie a miocardului, efect cronotrop
negativ(- Cr.) scade frecvenţa miocardului, scade conducerea atrio-
ventriculară efect dromotrop negativ (-D), scade excitabilitatea
miocardică, efect batmotrop negativ (-B), are acţiune antiaritmică. În
doze mari inhibă/ deprimă centrul respirator.
Sintetice
Pimeclon (Karion) Are efect analeptic, stimulând centrul respirator. Utilizat
în asfixia nou-născuţilor.
25
Ganglioplegice (deconectante ganglionare)
Ganglioplegicele
au afinitate pentru receptorii N1 -colinergici, dar nu au activitate
intrinsecă
inhibă transmisia în sinapsele ganglionare fără o stimulare a acestora
impiedică depolarizarea prin blocarea receptorilor N1, respectiv prin
blocarea influxului de Na acţionînd în prima fază
prin inhibarea transmisiei se realizează o descentralizare a organelor
efectoare, ce afectează cel mai mult vasele.
Ganglioplegicele împiedicînd inervaţia ,- produc o vasodilataţie periferică
arteriolară şi venoasă, vasele de capacitanţă dilatîndu-se scade întoarcerea
venoasă la cord şi debitul cardiac, scade rezistenţa periferică;
- scăderea rezistenţei periferice duce la hipotensiune arterială care se
accentuează în ortostatism datorită faptului că ganglioplegicele prin
blocarea receptorilor, împiedică acele reflexe presoare care cresc tonusul
în vasele respective când organismul este în mişcare;
circulaţia renală scade iniţial apoi revine la normal;
produc scăderea tonusului ,secreţiei şi peristaltismului intestinal ducând la
constipaţie;
relaxează vezica urinară , producînd retenţie urinară ;
dilată vasele retiniene, scad tensiunea intraoculară , chiar dacă produc
midriază indirect ;
Se utilizează :
se utilizaeză in tratamentul formelor maligne de HTA, în HTA complicată
cu hemoragii şi exudate ale fundului de ochi, cu semne de insuficienţă
ventriculară stângă sau în tulburări spastice digestive;
Compuşi utilizaţi:
Derivaţi cuaternari de amoniu :HEXAMETONIU, AZAMETONIU
Amine: MECAMILAMINA
Derivaţi de sulfoniu: TRIMETAFAN Tulburările de peristaltism pot fi combătute cu NEOSTIGMINĂ
BlOCANTE NEUROMUSCULARE PERIFERICE
Sub acţiunea unui potenţial de acţiune se produce depolarizarea membranei,
deschiderea canalelor de Ca++
cu influx de Ca++
în terminaţia nervoasă ce determină
eliberarea acetilcolinei în cascadă prin fenomenul de exocitoză. Acetilcolina ajunsă în
fanta sinaptică acţionează pe receptorii N2 la nivelul plăcii motorii ceea ce produce
deschiderea canalelor de Na+ cu influx rapid de Na
+ şi depolarizare. Aceasta duce la
apariţia unui potenţial negativ de placă care dacă atinge un anumit prag se declansează
26
potenţialul de acţiune care se propagă spre interiorul fibrei prin tubulii T spre
cisternele reticolului sarcoplasmic din care se eliberează Ca++
.
Calciul eliberat din depozitele intracelulare(R.E) se leagă de troponina C,
acest proces conduce prin modificări sterice , la ataşarea de troponinaI (inhibitoare)
care eliberează actina.Aceasta se leagă de miozină, datorită deplasării complexului
troponină-tropomiozină, determinînd contracţia musculară, prin
glisarea filamentelor de actină-miozină cu scurtatea fibrei musculare .
Contracţia musculaturii striate , ca răspuns al creşterii concentraţiei de calciu
intracelular este asigurată de două proteine reglatoare,tropomiozina şi troponina.
Troponina are trei subunităţi
- Troponina C- detectează modificarea concentraţiei de calciu intracelular,
- Troponina I - se leagă de actină ,inhibă interacţiunea actinei cu miozina,
inhibă hidroliza ATP
- Troponina T – care se leagă de tropomiozină, menţinînd integritatea
complexului troponină-tropomiozină.
- Creşterea calciului intracelular determină şi activarea ATP-azei miofibrilare,
care prin hidroliză ATP-ului , asigură energia necesară pentru contracţie.
Ach.→→ ↑N2 →→influx Na+→→depolarizare......tubuli T → Ca
++↑↑. din ..R.E...→→.. .Ca-troponina → contracţie
In acest proces pot intervenii următoarele substanţe medicamentoase:
a) substanţele cu acţiune presinaptică
- toxina botulinică-interferează cu biosinteza si eliberarea acetilcolinei
- anestezicele locale în doze mari
- ionii de Mg care interferează cu ionii de Ca
b) substanţe cu acţiune post sinaptică-curarizantele care acționează la nivelul plăcii
motorii producând inhibarea completă a transmisiei,
c) Dandrolenul care interferează cu eliberarea Ca din cisternele reticolului
sarcoplasmic.Se utilizează în hipertonie musculară şi hipertermie malignă
(declanşată în narcoză, datorită unor reacţii de tip idiosincrazic )
Curarizantele sau blocantele neuromusculare
- relaxează şi apoi paralizează musculatura striată interferând cu funcţia de
neurotransmiţător a acetilcolinei la nivelul plăcii motorii.
După mecanismul de acţiune pot fi:
1. antidepolarizante, sau pahicurare, competitive, antagoniste ale
acetilcolinei. Ele produc blocarea receptorilor N2 competitiv faţă de
acetoilcolină. Acetilcolina eliberată din terminaţia motorie va găsi
receptorii ocupati , nu mai produce depolarizarea membranei postsinaptice
deci nu se mai produce potenţial de acţiune şi excitaţie.
Acţiunea lor este antagonizată de anticolinesterazice (Neostigmina) care
blocând colinesteraza împiedică inactivarea acetilcolinei şi produce
acumularea ei în fanta sinaptică în cantitaţi mari. Ionii de K pot contracta
muşchiul curarizat producând depolarizarea membranelor postsinaptice
independent de mecanismul colinergic.
27
2. depolarizante, acetilcolinomimetice sau leprocurare: se fixează pe
receptorii colinergici de la nivelul plăcii motorii, îi stimulează producând
depolarizare exprimată iniţial prin fasciculaţii musculare. Prelungesc
starea de depolarizare ducând la un fenomen de adaptare al membranei
din jurul plăcii terminale care devine o zonă inexcitabilă prin care
potenţialul de acţiune nu se mai propagă. Efectul este potenţat de
Neostigmină .Aceste substanţe au o moleculă flexibilă care permite
fixarea pe receptori cu consecinţe agoniste.
În afara plăcii motorii curarizantele blochează şi joncţiunea dintre fibrele
nervoase motorii colinergice şi fibrele fusului muscular diminuând sau suprimând
creşterea reflexă a tonusului musculaturii striate. Aceasta contribuie la efectul lor
relaxant.
Relaxarea şi paralizia diferiţilor muschi striaţi se face într-o anumită cronologie:
iniţial muşchii mici cu mişcări rapide muşchii oculari ,cu diplopie
muşchii mimicii ,
muşchii mandibulei ,
muşchii gâtului şi membrelor,
muşchii trunchiului şi intercostali
ultimul fiind diafragma.
Curarizante antidepolarizante
(membran- stabilizatoare, pahicurare, competitive faţă de acetilcolina)
D-tubocurarina
este un alcaloid din Chododendron tomentosum, un compus biscuaternar de
amoniu , între atomii de azot existînd o distanţă de 10-15 A ceea ce explică
afinitatea pentru receptorii N2.
absorbţia din tubul digestiv este nulă, practic nu se absoarbe, fiind activă
doar parenteral. Se administrează i.v. o doza de 0,15 mg /kgcorp.
efectul durează 40-50 de minute datorită procesului de distribuţie.
eliminarea se face 60% sub formă netransformată pe cale renală , restul sub
formă de metaboliţi.
Efecte:
Efectele se dezvoltă în faze intermediare: mai întâi
-scade forţa şi tonusul muscular cu senzaţie de oboseală şi slăbiciune,
- apoi urmează faza de atonie Bremer fază în care mişcările se mai execută,
- faza de paralizie I tip Vulpian în care individul nu poate executa mişcări
voluntare însă stimularea electrică a nervului motor mai declanşează contracţia,
- faza de paralizie II tip Claude –Bernard când nici stimularea electrică a
nervului motor nu mai produce excitaţie.
Cei mai sensibili sunt muşchii globului ocular când apare diplopia, apoi
muşchii faciali , ai cefei , gâtului cu căderea capului , membrele dinspre partea distală
spre cea proximală, muschii intercostali, ultimul fiind diafragma, cu oprirea
respiratiei.
28
Mecanism de acţiune:
Blocarea receptorilor N2 colinergici sau Nm. Conducerea impulsului prin
nerv nu este afectată, muşchiul rămâne excitabil deci locul de acţiune este între nerv şi
muşchi , la nivelul placii motorii. Sub influenţa curarei nu se dezvoltă potenţialul
negativ de placă.
Interacţiuni:
Au loc între curarizante şi inhibitorii de colinesterază, efectul curarei putând fi
antagonizat, de către Neostigmina, care participă şi la antagonizare prin competiţie la
nivelul receptorilor N2. Alte interacţiuni sunt cu anestezicele generale ( sinergism ) cu
unele antibiotice pot acţiona sinergic, la fel şi cu chinidina (antiaritmic) acţionează
sinergic inhibând influxul de Na+.
Efecte secundare / adverse
Deşi acţiunea este selectivă la nivelul muşchiului, acţiunea se poate extinde şi
asupra receptorilor N1 cu scăderea tensiunii arteriale. Determină eliberare de
histamină din ţesuturi ce poate accentua scăderea tensiunii şi bronhoconstricţia.
Indicaţii
Se asociază cu anestezicele generale pentru relaxarea musculaturii striate.
Se poate folosi în convulsii, în tetanus şi în psihiatrie.
Compuşii de sinteză:
Galamina,Flaxedil
Au trei atomi de azot cuaternari în moleculă şi nu determină eliberarea de
histamină, nu scad tensiunea arterială şi nu au efect ganglioplegic.
Are efect atropinic la nivelul cordului – poate produce tahicardie.
Eliminarea se face netransformat pe cale urinară.
Potenţa de 1/5 ori mai mică decât D-tubocurarina
Pancuroniu (Pavulon)
Are o potenţă de 5 ori mai mare decât D-tubocurarina
Se utilizează în doze de 2-3 pînă la 7 mg i.v.
Nu eliberează histamină , nu produce hipotensiune ci chiar tahicardie şi
creşterea tensiunii arteriale .
Se metabolizează 20% restul de 80% se elimină prin urină.
Durata de acţiune este de 50-60 minute.
Vecuroniu ( Norcuron)
Acţiunea durează 20-30 de minute
potenţă asemanătoare D-tubocurarinei
se elimină pe cale biliară şi în măsură mai mică pe cale renală.
Alcuroniu
-preparat foarte potent –doze 12-20 mg
Altracuroniu
-doze -25-35 mg
29
Curarizante depolarizante
(antirepolarizante, leptocurare, acetilcolinomimetice)
Acţionează bifazic, în prima fază stimulează receptorii N2 ,apoi menţinîndu-se pe
receptori,prelungesc starea de depolarizare, ceea ce va duce la fenomenul de adaptare
al membranei din jurul plăcii terminale, devenind o zonă inexcitabilă, prin care
potenţialul de acţiune nu se mai propagă,astfel produc relaxarea musculaturii striate.
Decametoniu
Produce o depolarizare prelungită, nu se prea foloseşte din acest motiv
.
Succinilcolina (Suxametomiu)
In scopuri terapeutice s-a dovedit mai activ .
Din punct de vedere chimic este acidul succinic esterificat la ambele capete
cu rest de colina.
Mecanismul de acţiune este asemănătoar fazei a II –a de acţiune a nicotinei.
Acţionează printr-o depolarizare persistentă a plăcii motorii, stimulează
contracţia iniţial, apoi produce paralizie.
Fiind un ester de colina este sciindat rapid de pseudocolinesteraza din
plasma sanguină.(poate produce reacţie idiosincrazică – apnee toxică )
Efectul se produce în urma unei depolarizări persistente.
Paralizia este precedată de contracţii fasciculare şi inhibarea respiraţiei
Efectul se dezvoltă rapid, cu durată scurtă 5 minute, nu treptat, şi nu este
antagonizat de inhibitorii de colinesterază.
La trezire bolnavul are senzaţie de febră musculară
IndicaţiiI: în psihiatrie, în convulsii, în anestezie chirurgicală pentru relaxare
musculară.
MEDICAŢIA ADRENERGICĂ
Domeniul adrenergic cuprinde: neuronul postganglionar şi celulele cromafine
din medulosuprarenală.
- la nivelul terminaţiilor neuronale se eliberează adrenalină şi
noradrenalină,
- în celulele cromafine din MSR se secretă adrenalină şi cantitaţi mici
de noradrenalină.
Componenta nervoasă cuprinde neuronii şi sinapsele ce folosesc ca mediator
chimic o serie de catecolamine:
30
Noradrenalina care functionează ca mediator chimic la nivelul
sinapselor simpatico terminale şi a unor sinapse din SNC
Adrenalina mediator la nivelul unor sinapse SNC
Dopamina mediator chimic la nivelul unor sinapse din creier ( sistemul
limbic , extrapitamidal , hipotalamus) şi din periferie ( teritorul vaselor
splahnice şi renale).
1. Biosinteza noradrenalinei.
Catecolaminele sunt sintetizate în organism pornind de la un aminoacid:
tirozina în citoplasma neuronilor adrenergici şi a celulelor medulosuprarenalei.
Tirozina e hidroxilată în dopa care este decardoxilată la dopamină şi care prin
beta-hidroxilare formează noradrenalina. Prin N metilare se formează
adrenalina. În afara sintezei catecolaminele ajung în terminaţiile nervoase şi
prin captare din fanta sinaptică.
Biosinteza noradrenalinei
2. Stocarea
Noradrenalina e depozitată sub formă inactivă legată probabil de ATP în
veziculele granulare conţinute în terminaţiile adrenergice (fiecare veziculă
cuprinde cca 15000 molecule de mediator). În plus mici cantităţi de
noradrenalină se găsesc în citoplasma terminaţiilor nervoase adrenergice într-o
formă protejată de inactivarea enzimatică.
3.Eliberarea
Se datorează potenţialului de acţiune care determină depolarizarea membranei
presinaptice cu influx de Ca++
care duce la exocitoza veziculelor şi eliberarea
mediatorului chimic în fanta sinaptică.
4. Acţiunea pe receptori
Noradrenalina eliberată se fixează pe receptorii adrenergici situaţi pe membrana
postsinaptică. Consecutiv sunt declanşate reacţii biofizice şi biochimice în lanţ
responsabile de efectul asupra structurilor postsinaptice
.Se cunosc două tipuri de receptori: alfa (alfa1 , alfa 2)
31
beta ( beta1, beta2, beta 3,
Ei sunt localizaţi în membrane postsinaptice sau presinaptice adrenergice dar şi
în ţesuturi care nu primesc inervaţie simpatică (alfa2 la nivelul plachetelor
determină agregare plachetară )
alfa1 alfa2 beta1 beta2
Muşchii netezi din
vase, mucoase,
ochi, capsula
splenică, piele ,
(postsinaptic)
înmMembranele
presinaptice
terminale
Postsinaptic la
muşchi netezi
niv. trombocite ,
lipocite,
În membranele
postsinaptice din
cord, lipocite,
creier, tesut adipos,
intestin
Presinaptic
În membranele
postsinaptice
efectoare din
muşchii netezi
din bronhii, şi
vase, miometru,
ficat, uter.
Receptorii beta3 se găsesc la nivelul adipocitelor.
Hormonii tiroidieni cresc numărul receptorilor adrenergici, estrogenii
favorizează formarea receptorilor alfa şi progesteronul favorizează formarea
receptorilor beta.
Reglarea nr. receptorilor
activarea continuă a receptorilor duce la scăderea densităţii receptorilor
prin fenomenul de down-regulation.
o blocare continuă a receptorilor determină o creştere a densităţii
receptorilor adică up-regulation.
5. Inactivarea
Se realizează prin recaptarea noradrenalinei( un proces activ, în membranele
fibrelor nervoase ),de către pompa aminică uptake 1, sau uptake 2 .
Biotransformările se realizează sub influenţa a trei tipuri de enzime:
MAO –monoaminooxidaza din mitocondrii
COMT- catecol-orto-metil-transferaza din citoplasmă
sintetaze.
Noradrenalina suferă un proces de metilare catalizat de COMT si formează
normetanefrina. Noradrenalina liberă din terminaţiile nervoase este iniţial
dezaminată oxidativ sub influenţa MAO cu formarea aldehidei corespunzătoare, ce
formează apoi acidul dehidroximandelic sau vanilmandelic, principalul produs de
eliminare. Se elimină zilnic 2 mg de acid vanilmandelic.
Metabolizarea intraneuronală a catecolaminelor e impiedicată de IMAO ,
inhibitori ai monoaminoxidazei. Această acţiune la nivelul creierului determină
acumulare de noradrenalină la nivelul unor sinapse cu consecinţe antidepresive.
6. Reglarea eliberării.
32
Se realizează prin receptorii presinaptici astfel :
prin receptorii alfa2 presinaptici este inhibată eliberarea noradrenalinei
(feed-back negativ)
prin receptorii beta2 presinaptici e facilitată eliberarea noradrenalinei (prin
feed-back pozitiv)
angiotensina stimulează eliberarea de noradrenalină
opioidele inhibă eliberarea NA
receptorii nicotinici stimulează eliberarea NA
receptorii muscarinici inhibă eliberarea NA
Cuplarea receptorilor cu răspunsul celular
Efectele alfa1
Sunt atribuite creşterii concentraţiei ionilor de Ca intracelular prin intermediul
PIP2 Consecutiv sunt activate fosfochinaze Ca-dependente şi se produc fosforilări
responsabile de efect. Stimularea receptorilor alfa1 prin proteina Gq cresc activitatea
fosfolipazei C care scindează PIP2 în IP3 şi DAG. IP3 determină eliberarea de Ca++
din reticolul sarcoplasmic cu creşterea concentraţiei ionilor de Ca intracelular ceea ce
duce la activarea proteinchinazelor dependente de calmodulină şi formarea
complexului Ca-calmodulină. Acesta acţionează pe kinaza lanţului uşor al miozinei
(MLCK) care fiind activată duce la fosforilarea lanţului, fenomen responsabil de
reacţia celulară ( glisarea celor două filamente de actină şi miozină ) ducînd la
contracţie. DAG activează fosfochinaze care prin fosforilarea altor proteine sunt
responsabile de susţinerea răspunsului celular în timp. În muşchiul striat creşterea
concentraţiei de Ca duce la formarea unui complex cu troponina, genreând răspuns
contractil. Ionii de Ca activează ATP-aza miofibrilară care prin desfacerea ATP-ului
furnizează energia necesară contracţiei.
Efectele alfa2
Corespund inhibării adenilat-ciclazei. Inhibarea acesteia se face prin
intermediul unei proteine reglatoare Gi, GTP dependente, determinând micşorarea
AMPc în celule, favorizând contracţia muşchilor netezi.
Efectele beta
Produc stimularea adenilat ciclazei prin intermediul altei proteine reglatoare
Gs (stimulatoare ) GTP dependentă. Cantitatea crescută de AMPc care se formează,
activează proteinchinaze ce produc fosforilarea altor proteine importante pentru
metabolism, pentru unele funcţii celulare şi pentru permeabilitatea membranară.
Astfel se explică efectele beta metabolice (reşterea glicogenolizei şi lipolizei),
contracţia miocardică (beta1). În bronchii şi în vase (beta2) fosfochinaza activează
Ca-ATP-aza ce produce sechestrare şi extruzie de Ca++
ceea ce determină relaxare.
În miocard (beta1) se activează prin fosforilare o proteină, numită calciductin care
duce la deschiderea canalelor de Ca++
cu influx de Ca++
în fibra miocardică şi
contracţie.
Clasificarea medicaţiei adrenergice
- Simpatomimetice -
- alfa ,beta stimulatoare
33
- alfa stimulatoare ,predominant
- beta stimulatoare neselective
- beta 2 stimulatoare selective
- Simpatolitice
- alfa simpatolitice
- beta simpatolitice
- neurosimpatolitice
SIMPATOMIMETICE• , - STIMULATOARE:
• ADRENALINA;• DOPAMINA;• ETILEFRINA;• EFEDRINA.
• - STIMULATOARE: utilizate sistemic:• NORADRENALINA;• FENILEFRINA. utilizate local:• NAFAZOLINA;• OXIMETAZOLINA;• XILOMETAZOLINA
• -STIMULATOARE: -stimulatoare neselective:• IZOPRENALINA;• ORCIPRENALINA; 1-stimulatoare selective:• DOBUTAMINA. 2-stimulatoare selective:• FENOTEROL;• TERBUTALINĂ;• SALUTAMOL;• ISOXSUPRINĂ ....
SIMPATOMIMETICE
Sunt substanţe ce provoacă efecte asemănătoare stimulării nervilor simpatici
acţionând agonist la nivelul sinapselor simpatice terminale. Din punct de vedere al
mecanismului se împart în trei grupe:
directe-care acţionează direct pe receptorii aderenergici . Ele pot fi
predominant alfa sau predominant beta-adrenergice. Efectele lor sunt
poţentate prin denervare simpatică.
indirecte- actionează prin eliberare de noradrenalină din citoplasmă în
fanta sinaptică Efectele lor sunt micşorate sau anulate prin denervare
simpatică.
mixte – efedrina
După numărul grupărilor –OH din moleculă avem:
derivaţi dioxifenilici ce prezintă două grupări oxidril şi sunt :
adrenalina, noradrenalina, dopamina. Sunt compuşi instabili uşor
oxidabili, cu durată scurtă de acţiune. Grupările -OH determină
creşterea polarităţii moleculei îngreunând trecerea prin membrane
deci au efecte centrale slabe.
34
derivaţii monofenilici- sunt compuşi mai stabili, se pot administra şi
pe cale orală , cu acţiune mai blândă , dar mai puţin intensă.( ex.
fenilefrina)
derivaţii fenilici fără grupări- OH . Din aceasă categorie face parte
efedrina cu proprietăţi simpatomimetice mixte , stabilă şi cu o
liposolubilitate mare ceea ce produce efecte centrale importante.
Relaţii structură chimică- activitate farmacodinamică.
Scheletul de bază este fenil-etil-amina. C6H5-CH2-CH2-NH2
- Gruparea - OH în poziţia beta favorizează fixarea directă pe receptori.
- Adăugarea unui radical CH3 prelungeşte, dar scade intensitatea acţiunii.
- Gruparea NH2 liberă favorizează fixarea pe receptorii alfa.
- Prezenţa CH3 legat de gruparea NH2 face ca legarea să se facă pe ambele
tipuri de receptori.
- Când la N este substituit cu - propil, izopropil avem compusi cu acţiune
beta selectivă
- Derivaţii levogiri sunt mai activi.
Utilizări terapeutice:
cardiostimulator, vasoconstrictor (alfa,beta)
vasodilatator, bronhodilatator(beta2)
uterorelaxant( beta 2 în afara sarcinii)
cu acţiune sistemică
SUBSTANŢE ALFA ŞI BETA STIMULATOARE
Adrenalina (Epinefrina)
Este un compus instabil se oxidează uşor la adrenocrom cu efecte psihotoxice.
Acţiunea este de durată scurtă, T1/2=2min(i.v.).După administrare s.c.vasoconstricţia
produsă îi prelungeşte efectul.Pe cale orală nu este activă.
Efecte:
Cardiace – efecte B1 adrenergice-
la nivelul cordului creşte contractibilitatea datorită influxului sporit de Ca
(efect inotrop+)
creşte frecvenţa cardiacă (efect cronotrop + ) la nivelul nodului sinusal,
accelerează procesul de depolarizare prin favorizarea influxului de Na şi
Ca.
creşte viteza de conducere datorită depolarizării mai rapide şi scurtării
perioadei refractare (dromotrop +)
creşte excitabilitatea fibrelor putând genera extrasistole şi aritmii ( efect
batmotrop+)
creşte consumul de O2 al miocardului , in pofida efectului coronaro-
dilatator . Poate duce la hipoxie relativă la nivelul muşchiului cardiac
la efectul inotrop + pot contribui şi receptorii alfa.
35
Vasculare
prin receptorii alfa 1- se produce vasoconstricţie arteriolară şi venoasă
marcată în vasele cutanate , mezenteriale şi renale.
efecte prin receptorii beta2, se produce dilataţie la nivelul coronarelor ,
vaselor din muschii striaţi şi hepatic.
la doze mici avem răspuns beta, cardiostimulare, coronarodilataţie,
la doze mari avem răspuns alfa, la nivel vascular-vasoconstricţie,
Modificări hemodinamice
la doze mici creşte masa sanguină circulată fără efecte tensionale marcate
la doze mari creşte tensiunea arterială
creşte debitul cardiac
Efecte asupra musculaturii netede
acţiune bronhodilatatoare prin beta 2
la nivel intestinal efecte inhibitoare prin alfa 2, beta1
vezica urinară –relaxarea vezicii( beta) şi contracţia sfincterelor (alfa)
la nivelul uterului negravid-relaxare (beta) , şi pe cel gravid contracţie
(alfa)
la nivelul ochiului contracţia muşchiului radial al irisului (alfa1) duce la
midriază şi relaxarea muşchiului ciliar (beta). Muşchiul neted al pleoapei
prin contracţie produce ridicarea pleoapei.
alte efecte: muşchii din foliculii piloşi –se produce piloerecţie “piele de
gâscă”
contracţia capsulei splenice
Efecte metabolice
creşte metabolismul bazal cu 20-30%
creşte glicemia în urma accentuării glicogenolizei hepatice (beta)
creşte nivelul acizilor graşi liberi prin activarea lipolizei
stimularea eliberării de ACTH
Efecte central-nervoase
apar datorită permeabilităţii barierei hematoencefalice în regiunea
talamusului
anxietate, senzaţie de teamă
excitaţie psihică, tremurături , convulsii
Efecte endocrine
se stimulează axul hipotalamo-hipofizar cu eliberarea cortico-releasing
factor- ului care eliberează ACTH din adenohipofiză .Acesta actionează pe
corticosuprarenală cu eliberare de cortizon şi hidrocortizon (cortisol)..
creşte secreţia de insulină (beta)
creşte secreţia de glucagon
la nivelul ţesutului adipos scade lipoliza (alfa2) creşte lipoliza (beta 3)
Utilizări:
Vasoconstrictor local în anestezii locale, ca decongestionant pe mucoase
inflamate , hemostatic în sângerări capilare
Pe cale sistemică se utilizează :
în şoc anafilactic, contraindicată în toate celelalte forme de şoc,
resuscitare cardiacă, în stop cardiac
combaterea crizei de astm
în oftalmologie, ca midriatic
36
Doze: s.c. 0,5-1 mg, i.v. 0,1-0,2 mg.
Efecte secundare/adverse:
se datorează stimulării metabolismului miocardic şi ritmului cardiac,
palpitaţii, dureri precordiale,
efecte centrale: tremurături, anxietate
în supradozare apar intoxicaţii cu: convulsii, accentuarea efectelor centrale,
leşin , hipertensiune excesivă, ce duce la insuficienţa ventriculară stîngă ,
stază, cu edem pulmonar acut (datorită acumulării excesive de lichid
interstiţial şi pătrunderii sale în alveole-- printr-o afecţiune care produce o
presiune capilară pulmonară excesivă -- datorată în principal unei
disfuncţii cardiace stîngi)
stimulează centrii de comandă ectopici, generând tahicardie tulburări de
ritm.
aritmii cardiace la hipertiroidieni , la cei cu afecţiuni cardiace degenerative
şi de asemenea tahipnee şi dispnee mai frecvent la hipertensivi,
la astmatici poate apărea toleranţa după administrări repetate, frecvente ce
duce la mărirea dozei cu fenomene de rău astmatic prin accentuarea
bronhoconstricţiei.
Contraindicaţii:
HTA, hipertiroidie,
ateroscleroză
infarct miocardic
aritmii ventriculare
insuficienţă cardiacă
insuficienţă circulatorie cerebrală
angină pectorală
stări de şoc
parkinsonism
glaucom
Precauţii:
bătrâni
hipertiroidieni
diabetici
astmatici cu boli cardiace
Interacţiuni:
favorizează efectul aritmogen la cei trataţi cu: halotan, ciclopropan ,
digitalice.
alfa-blocantele, fenotiazinele, butirofenonele, diminuă sau inversează
efectul presor al adrenalinei
asocierea cu hormoni tiroidieni poate determina crize anginoase la cei cu
insuficienţă coronariană.
asocierea adrenalinei cu cofeina sau pentetrazol poate duce la apariţia
edemului pulmonar acut
Preparate:
Adrenalina soluţie 1/1000
37
Adrenalină clorhidrică utilizată ca vasoconstrictor local asociată cu anestezice locale
în concentraţii 1:50.000 sau 1:200000.
Doze: s.c. 0,5-1mg , i.v. 0,1-0,2mg
Etilefrina ( Effortil)
Are efecte directe alfa şi beta adrenomimetice predominând cele beta. Creşte
tonusul vascular, creşte debitul cardiac. Efectul e mai blând şi mai durabil, adică
hipertensiunea se instalează mai lent, durata efectelor circulatorii fiind de 7-9 ore.
Indicaţii:
stări hipotensive
hipotensiune ortostatică, trumatisme
Contraindicaţii:
cardiopatie ischemică
hipertiroidie
insuficienţă renală
Preparate:
Effortil comprimate 5 mg
Drajeuri retard 25 mg
Fiole 10 mg
Soluţie uz intern 10mg/ml
Efedrina
Este un alcaloid din Ephedra distachia, forma levogiră fiind mai activă.
Mecanism de acţiune:
acţionează direct stimulând receptorii alfa şi beta
indirect determinând eliberarea noradrenalinei din stoc, ceea ce duce la
apariţia tahifilaxiei datorită epuizarii stocului de noradrenalină din
axoplasmă.
Efecte:
vasoconstricţie
creşterea frecvenţei şi forţei de contracţie cardiacă
hipertensiunea la doze terapeutice se instalează lent 2-4 ore şi nu este
urmată de hipotensiune.
repetarea administrării duce la diminuarea treptată a efectului – tahifilaxie
acţiunea hipertensivă este diminuată sau anulată de alfa blocante
bronhodilataţie mai slabă decât după adrenalină dar creşte capacitatea
vitală mai ales la astmatici
stimulează SNC, centrul respirator, ducând la tahipnee, cu creşterea
amplitudinii respiraţiei
scade tonusul şi peristaltismul gastric
38
midriază cu cicloplegie mai slabă
stimularea miometrului gravid (alfa)
retenţie urinară
hiperglicemie
Indicaţii:
vasoconstrictor general
în supradozări cu inhibitoare SNC
hipotensiune cronică
ca vasoconstrictor local pentru decongestionarea mucoasei nazale în rinite
ca bronhodilatator în astmul bronşic ca tratament de fond şi preventiv între
crize scăzând intensitatea crizelor, nu se utilizează în combaterea
crizelor,!!!
în sacul conjunctival pentru acţiune midriatică
bloc cardiac( sindrom Adams-Stockes), putând restabili conducerea
atrioventriculară
pătrunde in SNC având acţiune stimulatoare pe centrii vitali din bulb
are efect de trezire, util în enuresis nocturn
Contraindicaţii:
HTA
leziuni miocardice
insuficienţă cardiacă
hiperexcitabilitate SNC
hipertiroidism
Precauţii:
cardiopatie ischemică
Doze:20-50 mg pe cale sistemică, 1-5% local
Dopamina – utilizată în urgențe
Catecolamină cu efect de activare alfa şi beta.
Acţionează şi receptorii dopaminergici,
chiar la doze mici 10 micrograme/kg/corp stimulează receptorii beta1 din
cord cu stimulare cardiacă, creşterea forţei de contracţie, a frecvenţei, a
conducerii atrioventriculare şi a debitului cardiac. Dilată vasele renale,
mezenterice, coronariene , cerebrale atât prin activarea receptorilor beta
din vase cât şi prin activarea receptorilor dopaminergici din periferie. Prin
aceasta creşte debitul urinar, creşte diureza şi natriureza. Nu influentează
rezistenţa periferică totală.
În doze mari ( peste 15 micrograme /kg/corp) are efect alfa stimulator
(cresc rezistenţa periferică totală, produc vasoconstricţie).
Dopamina este un mediator chimic în SNC, concentraţia sa fiind scăzută în
Parkinsonism. Inhibă eliberarea prolactinei.
Utilizări:
şoc refractar la terapia de refacere hidroelectrolitică,
şoc cardiogen (asociată cu alte medicamente presoare şi cu diuretice)
39
şoc cu oligurie şi rezistenţă periferică normală sau scăzută
şoc septic
în tulburări hemodinamice din traumatisme
chirurgia cardiacă
prin creşterea debitului cardiac ameliorează circulaţia renală
Doze:
-mici 2-5 micrograme /kg/corp/minut
-mari 10-20 micrograme/kg/corp/minut
-se descompune repede, T ½=2 minute i.v.
Preparate:
Dopamină –fiole 0,5 % dopamină clorhidrică
- fiole 0,05 g la 10ml
Dobutamina
Acţionează pe receptorii beta 1 din cord.
SIMPATOMIMETICE ALFA STIMULATOARE
Noradrenalina (Norartrinal, Levarterenolum)
La administrare produce efecte de tip alfa. Reprezintă 10-18 % din
catecolaminele medulosuprarenalei.
Efecte:
vasoconstrictor sistemic mai selectiv decât adrenalina
creşte tensiunea arterială cu bradicardie reflexă sau frecvenţă cardiacă
nemodificată, debit cardiac puţin crescut sau nemodificat
scade fluxul sanguin hepatic, renal, mai redus în muşchii striaţi,
scade volemia
nu are efect bronhodilatator
toate efectele metabolice sunt mai slabe faţă de adrenalină
Efecte adverse:
injectarea paravenoasă produce necroză tisulară (care se tratează cu NaCl +
hialuronidază + procaina sau fentolamina)
rareori produce stimulare SNC cu anxietate, cefalee, transpiraţie
în supradozare produce HTA, dureri toracice, transpiraţii.
Utilizări:
hemoragii, traumatisme
supradozare cu deprimante SNC, ganglioplegice
arsuri severe
este foarte eficace în insuficienţa circulatorie de tip hipoton ((↑RVPT)
Contraindicaţii:
şoc hipovolemic, unde trebuie refacută mai întâi masa circulantă
40
ateroscleroza unde agravează tulburările circulatorii
aritmii cardiace
hipovolemie
Interacţiuni:
cresc efectul presor al noradrenalinei: antidepresivele triciclice, reserpina,
guanetidina, metildopa
scad efectul presor al noradrenalinei: alfa adrenoliticele, salureticele
Preparate:
Noratrinal-fiole 1ml soluţie 2/1000 si 4/1000 Doze:
Perfuzie i.v. 2-4 mg/l
Fenilefrina ( Metasympatol)
Prin stimularea receptorilor alfa produce creşterea tensiunii arteriale, midriază.
Se utilizează ca vasoconstrictor local, antihipotensiv, midriatic în oftalmologie. La
nivelul cordului produce bradicardie reflexă prin creşterea tensiunii arteriale.
Derivat de imidazolină:
Nafalozina (Rinofug)
Are efecte alfa şi beta stimulatoare dar predomină cele alfa. Efectele
cardiovasculare sunt asemănătoare cu ale adrenalinei dar de durată mai mare.
Efecte:
administrat pe mucase, local, produce vasoconstricţie prelungită
după utilizarea mai mult de 5-7 zile apare diminuarea efectului
vasoconstrictor (tahifilaxie) şi un efect congestiv local care agravează
starea iniţială
uneori se poate absorbi prin mucoasa nazală în cantităţi suficiente pentru a
produce efecte generale, adică HTA.
Utilizări:
se utilizează exclusiv local în rinite acute infecţioase sau alergice când
produce diminuarea congestiei mucoasei şi scăderea accentuată a secreţiei
în epistaxis poate opri sângerarea
în conjunctivite diminuă efectele congestive
Contraindicaţii:
HTA
ateroscleroză
la sugari, când produce apnee pe cale reflexă
la copii, se diluează cu ser fizilologic în cantitate egală
Preparate:
Rinofug –soluţie apoasă 1/1000 de uz extern
Proculin-soluţie oftalmică izotonică 0,03%, Nafazolină clorhidrică
Oxymetazolina- asemănătoare nafazolinei
41
Clonidina
Stimulează receptorii alfa 2 presinaptici scăzând eliberarea de noradrenalină,
scade tonusul simpatic . .
Utilizare:
antihipertensiv cu acţiune centrală
SIMPATOMIMETICE BETA-STIMULATOARE
Efectele rezultate în urma stimulării receptorilor beta- sunt :
vasodilatator (beta 2);
cardiostimulator (beta 1);
brohodilatator ( beta2);
uterorelaxant (bet2 )
Beta-stimulatoare neselective
Izoprenalina (Bronhodilatin) Izoprenalina este o catecolamină caracterizată printr-o grupare izopropil şi cu
activitate selectivă beta-stimulatoare. Acţionează pe ambele tipuri de receptori:
beta1şi beta2.
Farmacocinetica
absorţie sublinguală variabilă, cu apariţia de efecte sistemice mai frecvente
decît după aerosolizare;
eficacitate redusă după administrare orală;
este inactivat în intestin şi ficat;
efectul se instalează în 5-15 minute şi durează 1 ½-3 ore.
Efecte:
este un bronhodilatator de 2-10 ori mai intens ca adrenalina;
previne sau inlătură bronhospasmul produs de parasimpatomimetice;
creşte capacitatea vitală;
are efecte inotrop, dromotrop, cronotrop, batmotrop pozitiv, creşte
consumul de oxigen al miocardului, creşte debitul cardiac;
scade rezistenţa periferică vasculară, datorită stimulării receptorilor beta 2,
mai ales renal, mezenteric, dar în ciuda creşterii debitului cardiac tensiunea
arterială va scădea usor;
scade tonusul şi motilitatea tubului digestiv, mai slab decât adrenalina;
stimulează SNC;
Utilizări
combate criza de astm bronşic sub formă de aerosoli !
prevenirea crizei de astm sub formă de tablete sublinguale de 10 mg;
nu se folosesc în tratamentul de fond al astmului broşic, acţiunea
bronhodilatatoare fiind de scurtă durată,acţionează şi Rp.beta 1 din
cord,ducînd la tahicardie
se utilizează în bronşite cronice astmatiforme;
în obstetrică-ginecologie ca tocolitic nu se prea utilizează datorită
tahicardiei produse şi la mama şi la făt;
42
Contraindicaţii:
cardiopatie ischemică deoarece creşte consumul de oxigen al miocardului;
la copii sub 7 ani unde poate produce accidente grave ;
Preparate:
Bronhodilatin capsule de 10 mg şi aerosoli 0,5%
Novodrin fiole de 1 ml cu 0,2 mg izoprenalină.
Orciprenalina (Astmopent,Alupent) Are o acţiune ceva mai blândă dar mai durabilă. Efectele cardio-vasculare
asemănătoare dar mult mai slabe ca intensitate.
-Efectele sunt > pe Rp.β2 decît pe Rp.β1
-Reduce bronhospasmul asociat unor afecţiuni respiratorii obstructive cronice,
BPOC (bronşite obstructive cronice), astm bronşic...
Utilizări:
în criza de astm bronşic mai ales sub formă de aerosoli sau comprimate
sublinguale
în tratamentul de fond se poate utiliza de 3-4 ori pe zi.
Preparate:
Alupent: fiole cu 0,5mg/ml, comprimate de 20 mg, spray cu 0,75 mg/ml,
soluţie 2% pentru aerosoli
Astmopent: comprimate de 20 mg, aerosoli soluţie 1,5%, spray
Contraindicaţii: în boala coronariană şi hiperfuncţie tiroidiană., tahicardie
Stimulatoare beta2 selective Fenoterol (Berotec)
Efecte:
actionează selectiv pe receptorii beta 2 bronhiolari;
are efecte reduse asupra inimii, muşchilor netezi vasculari şi intestinali;
relaxează miometrul, deci are efect tocolitic foarte bun.
Farmacocinetica:
utilizat în aerosoli efectul apare în 4-5 minute şi durează 4-8 ore.
Utilizări:
în criza de astm, bronşita astmatiformă şi alte afecţiuni cu bronhospasm;
în tratamentul de fond al astmului broşic;
ca tocolitic în iminenţă de avort.
Utilizarea continuă – duce la instalarea toleranţei- prin fenomenul de down regulation
Preparate:
Berotec-spray-0.2 mg/doza, comprimate de 2,5 mg, soluţie de uz intern de 5 mg/ml
Terbutalina (Bricanyl)
Se utilizează la adulţi şi copii peste 15 ani 1-2 comprimate de 2-3 ori pe zi.
După administrare orală produce frecvent tremurături. Injectat s.c. poate produce
stimulare cardiacă. Se utilizează şi sub formă de inhalaţii la 4 ore.
43
Preparate:
Bricanil-comprimate de 0,25 mg , fiole de 0,5 mg/ml, aerosoli soluţie 10mg/ml
Salbutamol
Farmacocinetica:
absorţie orală bună
în aerosoli are o latenţă de 4-5 minute, o durată de 3-6 ore
eliminarea se face pe cale renălă
Utilizări:
în astmul bronşic mai ales în asociere cu cromoglicat
în bronşita cronică astmatiformă
în obstetrică-ginecologie în iminenţă de avort, în profilaxia contracţilor în
timpul intervenţiilor pe uterul gravid
Contraindicaţii:
insuficienţă cardiacă, tahiaritmii
diabet
nu se asociază cu halotanul
Preparate:
Salbutamol-comprimate de 2mg şi 4mg, spray cu 0,1 mg/doză, aerosoli soluţie
5mg/ml, fiole (i.m. si s.c.) de 0,5 mg/ml
Beta 2 stimulatoarele se asociază frecvent cu parasimpatoliticele de tip Ipratropiu,
avînd efecte sinergice, avantaj-se pot utiliza doze mai mici din fiecare preparat.
Salmeterol – compus asemănător- combate criza de astm bronșic, cu acţiune de
lungă durată (efect- cca. 12 h – util în pentru prevenirea crizelor nocturne):
Bametan (Butedrin, Bupatol)
Are acţiune de tip beta adrenomimetică, predominând acţiunea asupra aparatului
cardio-vascular unde produce vasodilataţie, hipotensiune sistolică şi diastolică. Este
indicat în artritele membrelor inferioare, flebite, varice.
Isoxuprin
Este un vasodilatator arteriolar şi capilar periferic şi cerebral. Relaxează uterul
diminuînd, contracţiile miometrului.
Bufenină se utilizează ca vasodilatator periferic.
SIMPATOLITICE
Simpatoliticele sunt medicamente care inhibă efectele excitaţiei simpatice.
Prin acţiunea adrenolitică impiedică acţiunea noradrenalinei şi adrenalinei. Ele
acţionează la nivelul sinapselor neuroefectoare simpatice fie direct blocând receptorii
adrenergici (adrenolitice), fie indirect influenţând metabolismul mediatorilor chimici
(neurosimpatolitice).
44
Se împart în trei grupe:
alfa blocante
beta blocante
neurosimpatolitice
Simpatolitice - clasificare
• -blocante neselective:
derivaţi de ergot:
agonişti parţiali la doze terapeutice (vasoconstrictoare):
ERGOTAMINA;
DIHIDROERGOTAMINA;
vasodilatatoare:
DIHIDROERGOTOXINA;
NICERGOLINA.
derivaţi de halo-alchilamină:
FENOXIBENZAMINA;
TOLAZOLINA;
FENTOLAMINA.
• 1 - blocante selective:
utilizate ca antihipetensive:
PRAZOSIN;
DOXAZOSIN;
TERAZOSIN.
utilizate în urologie:
TAMSULOSIN.
• 2 - blocante selective:
YOHIMBINA
• -blocante • neurosimpatolitice:
• -METILDOPA;
• GUANETIDINA;
• RESERPINA;
• BRETILIU tosilat
• neurosimpatolitice:
• -METILDOPA;
• GUANETIDINA;
• RESERPINA;
• BRETILIU tosilat
45
1. Alfa adrenolitice(Simpatoadrenolitice)
- Alcaloizii din cornul secarei
Ergotamina
Dihidroergotamina
Dihidroergotoxina
- Nicergolina
- Iohymbina
- Alfa blocante sintetice neselective
Fenoxibenzamina
Fentolamina
Tolazolina
- Alfa 1 blocante selective
Prazosin
Doxazosin
Terazosin
Trimazosin
Urapidil
SIMPATOLITICE
Clasificare
ALFA ADRENOLITICE
(simpatoadrenolitice)
Alfa blocantele împiedică efectul vasoconstrictor al noradrenalinei, respectiv
inversează efectul adrenalinei.
Alcaloizii din cornul secarei a) substanţe naturale: ergotamina şi ergotoxina
b) substanţe semisintetice: derivaţii dihidrogenaţi ai alcaloizilor naturali
Din punct de vedere farmacoterapeutic se împart în:
a) substanţe cu acţiune predominant vasoconstrictoare: ergotamina,
ergotoxina, dihidroergotamina
b) substanţe cu acţiune vasodilatatoare: dihidroergotoxina
Ergotamina
Efecte:
are acţiune vasoconstrictoare proprie datorită efectului agonist partial.
Acţionează direct pe muschii netezi arteriolari cu creşterea tensiunii
arteriale.
46
la doze terapeutice sunt influenţate mai ales vasele cerebrale, periferice,
coronare, mezenterice.
la doze mai mari decât cele terapeutice se manifestă acţiunea adrenolitică
poate produce bronhoconstricţie prin stimularea centrului vagal
inhibă direct miocardul
în doze ridicate creşte peristaltismul intestinal
are acţiune ocitocică puternică, durabilă, mai ales pe uterul gravid,
acţionând direct asupra mecanismului contractil
scade hiperglicemia adrenalitică
la nivel SNC este un sedativ central
deprimă respiraţia, centrii termoreglatori, centrul vasomotor
stimulează centrul vomei
Efecte secundare:
produce HTA sau hipotensiune în funcţie de doza
la nivel SNC produce cefalee, ameţeli
dureri precordiale
dureri abdominale difuze, diaree
Intoxicaţia acută se manifestă prin: tahicardie, parestezii ale extremităţilor, dureri
musculare
Intoxicaţia cronică (ergotism gangrenos sau convulsiv) se produce dupa administrare
prelungită a ergotaminei. Vasoconstricţia periferică poate duce la gangrena
extremităţilor. Frecvent pot apare tulburări nervoase: cefalee, ameţeli, parestezii,
convulsii.
Utilizări:
în migrenă, acţiunea fiind potenţată de cafeină care îi creşte absorţia.
Ambele produc vasoconsticţia arteriolelor cerebrale şi în plus ergotamina
actionează şi antiserotoninergic.
în metroragii., efectul de oprire a hemoragiilor este datorat acţiunii
ocitocice, cu diminuarea sinusurilor uterine. Post partum opreşte hemoragia
şi favorizează retracţia uterină. Administrarea ergotaminei se face numai
după expulzarea fătului, în caz contrar poate duce la ruptura uterului.
în distonii neurovegetative mai ales asociată cu alte blocante vegetative
(atropina , propanolol , amobarbital în Distonocalm)
Contraindicaţii:
la bolnavii hipertensivi
la gravide
Doze :0,5-1mg o data
Preparate:Cofedol drajeuri de 1 mg tartrat de ergotamină şi 100 mg cafeină
Interacţiuni: alcoolul şi tutunul scad efectele ergotaminei şi accentuează cefaleea.
Dihidroergotamina (Cornhidral, Dihydergot)
Efecte:
în doze terapeutice stimulează muşchii netezi arteriolari prin acţiune
directă, miotropă
creşte debitul cardiac
creşte şi stabilizează tensiunea arterială la cei hipotensivi
Utilizări:
în sindrom ortostatic
47
în hipotensiune arterială ,
profilactic în migrenă
Dihidroergotoxina (Secatoxin,Ergoceps)
Este un amestec de dihidroergocornină, dihidroergocristină şi
dihidroergocriptină.
Efecte
simpatoadrenergic foarte intens, alfa blocant neselectiv,
relaxează muşchii netezi arteriolari, scade rezistenţa vasculară.
creşte fluxul sangvin cerebral, retinian şi în extremităţi
creşte circulaţia în membre, mai mult în muşchi
activează metabolismul neuronal şi consumul de oxigen, creşte AMPc în
neuroni
Utilizări:
în insuficienţă circulatorie cerebrală
în accidente cerebrale ischemice
după traumatisme cerebrale
în retinopatii vasculare
în HTA, potenţează acţiunea antihipertensivelor
în tulburări vasculare periferice, în arteriopatii ale membrelor inferioare, în
tulburări vasomotorii (boala Raynaud), în degerături
Contraindicaţii:
bradicardie
hipotensiune
Preparate:
Hidergin -fiole de 1ml cu 0,30 mg substanţă activă, soluţie 0,1%
Ergocomb -comprimate de 0,25 mg , fiole de 0,30 mg
Nicergolina(Sermion)
Este un vasodilatator prin efect alfa adrenolitic, dar şi prin efect direct
musculotrop. Relaxant vascular direct musculotrop,
Creşte circulaţia în creier favorizează procesele metabolice neuronale(activează
metabolismul neuronal)
Acţiune antiagregantă plachetară,
Utilizări:
-tulburări vasculare cerebrale şi periferice
-ateroscleroză cerebrală, tromboză cerebrală, ischemie cerebrală,
-arteriopatie obliterantă a membrelor,sindrom Raynaud
-potenţarea efectului medicam. Antihipertensive
Doza 10-20 mg de 3 ori pe zi
Preparate:Sermion comprimate de 10 mg
Yohimbina
Blocheză mai ales receptorii alfa2 din SNC şi mai slab alfa1.
Stimulează centrii funcţiilor sexuale din măduva spinăriii cu acţiune
afrodisiacă.
48
Alfa blocante sintetice neselective Fenoxibenzamina
Efecte:
formează legături covalente ( blocare ireversibilă) a receptorilor alfa, de
unde rezultă un efect mai intens şi mai durabil.
realizează un blocaj ireversibil, complet şi stabil
produce vasodilataţie şi hipotensiune
Utilizări:
în diagnosticarea feocromocitomului, tumoare a medulosuprarenalei în care
au loc descărcări mari de noradrenalină şi adrenalină şi declanşeză crize
hipertensive
în insuficienţă circulatorie periferică de tip hiperton
în ulcere de gambă şi degerături
Fentolamina (Regitin)
Este un alfa adrenolitic de 5-6 ori mai puternic decât tolazolina cu o absorţie digestivă
bună (20%). Produce vasodilataţie directă pe cale musculotropă.
Utilizări:
în diagnosticarea feocromocitomului (în plină criză hipertensivă se
injectează i.m sau i.v. 5 mg fentolamină)
-în feocromocitom neoperabil
Tolazolina – derivat de imidazol, are un spectru larg de acţiune,
Mecanism de acţiune: triplu
Histaminergic (produce vasodilataţie acţionînd pe Rp
histaminergici)
Colinergic ( parasimpatomimetic , cu eliberare de
EDRF - factor relaxant derivat de endoteliu)
alfa blocant ( blocare neselectivă a receptorilor alfa
adrenergici)
Efecte:
produce vasodilataţie arteriolară, retiniană, splanchnică şi pulmonară
creşte temperatura cutanată
impiedică sau inversează acţiunea vasculară a adrenalinei
are efecte de tip histaminergic: hipersecrţie gastrică, vasodilataţie
are efecte parsimpatomimetice: creşte motilitatea gastro-intestinală, creşte
secreţiile, produce mioză
Farmacocinetica:
se absoarbe bine
biotransformare redusă
eliminare renală
Utilizări:
în sindroame ischemice, spasme vasculare (boala Raynaud)
în crize hipertensive
Contraindicaţii:
ulcer,colite
Preparate:
Tolazolin comprimate de 25 mg şi fiole de 10 mg.
49
Alfa 1 blocante selective Prazosin (Minipress)
Acţionează selectiv pe receptorii alfa 1 postsinaptici, blocând receptorii din
arteriole şi vene şi astfel duce la scăderea tensiunii arteriale, scade întoarcerea venoasă
la cord. Nu afectează receptorii alfa 2 care pot fi astfel acţionaţi de noradrenalină şi
care în final scad eliberarea de noradrenalină prin feed-back negativ. Aceasta explică
lipsa relativă a tahicardiei şi a hipersecreţiei de renină.
Reduce colesterolul total plasmatic, creşte HDL şi scade VLDL , LDL şi
trigliceridele.
Utilizări terapeutice
HTA, nu este de primă alegere, HTA asociată cu hiperplazia prostatei,
- efectul primei doze- hipotensiune ortostatică-
- tratamentul se începe cu doze mici,apoi se creşte treptat doza,
- se poate asocia cu alte antihipertensive- efect sinergic-
Doxazosin –compuşi asemănători, se utilizează şi în adenomul de prostată, în
tratamentul hipertrofiei benigne de prostată, asociată cu HTA
Terazosin - asemănător
Trimazosin
Indoramin-compus înrudit structural cu Yohimbina,
Urapidil
Este alfa 1 blocant selectiv, agonist alfa 2 , agonist 5-HT ai receptorilor
serotoninergici. Se administrează i.v. în urgenţe hipertensive.
BETA BLOCANTE
Sunt medicamente care au afinitate pentru receptori beta dar nu au activitate
intrinsecă. Ele împiedică apariţia efectelor de tip beta adrenergic.
Beta blocanţii se diferenţiază după anumite caracteristici, astfel ei se pot clasifica în
funcţie de:
selectivitate faţă de receptorii beta:
o neselective: propranolol
o beta1 selective-cardioselective: acebutolol, atenolol, betaxolol,
celiprolol, metoprolol
activitate simpatomimetică intrinsecă (parţial agonistă). Efectul agonist este
dependent de tonusul simpatic existent înaintea administrării medicamentului
adică frecvenţa cardiacă este crescută când tonusul simpatic este scăzut şi scade
frecvenţa (bradicardie) când tonusul este crescut. Exemple: acebutolol,
alprenolol, bopindolol, oxprenolol, pindolol
efect stabilizator de membrană (efect chinidinic). Efectul este datorat
stabilizării membranei celulare prin mecanism nespecific de reducere a
50
permeabilităţii membranei celulare pentru ionii de Na, Ca, K. Actiunea e
evidentă la propranolol, metoprolol şi mai slabă la atenolol şi oxprenolol.
raportul între lipo şi hidrosolubilitate. Majoritatea sunt liposolubili, dar se
inactiveză la nivelul primului pasaj hepatic. Compuşii liposolubili pătrund în
SNC şi dau efecte centrale, cei hidrosolubili se absorb mai puţin dar nu suferă
metabolizare ducînd la o biodisponibilitate mai bună. Liposolubilitate slabă:
atenolol, betaxolol, celiprolol, carteolol, nadolol, sotalol, timolol.
Liposolubilitate ridicată: alprenolol, labetalol, propranolol,
Liposolubilitate medie: metoprolol,oxprenolol, pindolol
eliminare: predominant hepatică: propranolol, oxprenolol, alprenolol, labetalol.
Hepatică şi renală: acebutolol, pindolol, timolol
potenţa care depinde de doza şi de proprietăţile farmacocinetice ale produsului
Unele beta blocante pot avea și alte acțiuni precum: stimularea receptorilor beta2: carteolol,celiprolol,
blocarea receptorilor alfa 1: carvedilol,nebivolol,labetalol,
favorizarea eliberării NO:celiprolol, nebivolol,
proprietăţi antioxidante: carvedilol,
1.3. Blocantele -adrenergice ca antihipertensive
Diferenţe
farmacocinetice
şi
farmacodinamice1. Raport
hidrofilie/lipofilie2. Acţiune
simpatomimetică
intrinsecă 3. Acţiune
chinidinică4. Cardio-
selectivitate
• hidrofile absorbţie scăzută,
fără prim pasaj
hepatic (BD : 40-
50%;
• lipofile absorbţie bună
(90%), prim pasaj
hepatic intens
(BD : 30-40%;
5. Potenţă
• oxprenolol
• celiprolol
• pindolol
• bopindolol
• penbutolol
• oxprenolol
• metoprolol• atenolol
•betaxolol
•bisoprolol
• celiprolol
• metoprolol
51
1.3. Blocantele -adrenergice ca antihipertensive
Diferenţe
farmacocinetice
şi
farmacodinamice
6. Beta 2 agonist
7. Acţiune alfa 1-
blocanta
8. ↑ NO9. Blochează
intrarea Ca în
celule
Carteolol
Celiprolol
• Labetalol
• Nebivolol
• Carvedilol
• Carteolol
• Celiprolol
• Nebivolol• Carvedilol
• Betaxolol
Mecanism de acţiune constă în blocarea receptorilor beta adrenergici cu
următoarele consecințe: - scăderea debitului cardiac;
- blocarea unor formaţiuni -adrenergice centrale;
- scăderea secreţiei de renină;
- creşterea sensibilităţii baroreceptorilor;
-scăderea eliberării de noradrenalină (anularea feed-back-ului pozitiv)
Avantaje: -hipertensiune la tineri, cu reninemie crescută;
-HTA asociată cu angină pectorală şi aritmii;
Asocieri avantajoase: - diuretice;
-vasodilatatoare directe;
- 1-blocante selective, dihidropiridine, neurosimpatolitice
Efecte:
Efectele beta adrenolitice vizează mai ales cordul unde au efect inhibitor.
Acţiune antiaritmică datorită efectului dromotrop, cronotrop, inotrop,
batmotrop, tonotrop- negativ.Efectul cronotrop negativ –scade frecvenţa
miocardică, batmotrop negativ-scade excitabilitatea miocardului-fiind utile în
aritmii cardiace. Datorită efectului inotrop negativ scade forţa de contracţie şi
care împreună cu scăderea frecvenţei şi a debitului cardiac scad consumul de
oxigen al miocardului de aceea se utilizează în cardiopatia ischemică şi în
prevenirea crizelor anginoase.
Acţiunea antianginoasă e consecinţa reducerii necesarului de oxigen a inimii la
efort, ca urmare a diminuării frecvenţei cardiace, a tensiunii sistolice şi a forţei
de contracţie miocardică., scade travaliul cardiac, scade metabolismul
miocardic, în consecinţă ,scade consumul de oxigen al miocardului.
52
Acţiune antihipertensivă se explică prin :
- scăderea debitului cardiac,
- scăderea secreţiei de renină
- înlătură feed back-ul pozitiv al eliberării de noradrenalină,
- blocarea receptorilor beta 1 din sistemul nervos central,
Utilizarea în glaucom. Substanţele scad presiunea intraoculară prin scăderea
formării umorii apoase, fără a influenţa diametrul pupilar şi acuitatea vizuală.
Se preferă substanţele lipsite de efect anestezic local pentru a nu influenţa
reflexul cornean.
Efectul asupra vaselor: betablocantele neselective, prin blocarea receptorilor
beta 2 din vase, cresc rezistenţa periferică vasculară .
Efectele asupra musculaturii netede. Substanţele favorizează bronhoconstricţia,
agravează stările spastice ducând la crize. La nivelul miometrului cresc
contracţia uterină.
Efecte metabolice. Accentuează crizele hipoglicemice ,pot masca semnele unei
hipoglicemii severe, (cardioselectivitatea conferă un grad de siguranţă la
diabetici). La administare îndelungată pot creşte nivelul trigliceridelor şi a
colesterolului plasmatic (creşte fracţiunea LDL şi VLDL), deci agravează
procesul aterogen.
La nivel central produc somnolenţă, insomnie, cosmaruri, diminuarea stării de
anxietate şi tremor.
Indicaţii: în HTA asociată cu cardiopatie ischemică
în aritmii cardiace (tahicardie paroxistică, tahicardie sinusală)
în toate formele de angină pectorală (exceptând angina vasospastică) reduc
frecvenţa crizelor dureroase
în prevenirea secundară a infarctului miocardic şi post infarct miocardic
realizează protecţie coronariană
în hipertiroidism unde diminuă tahicardia, hiperexcitabilitatea nervoasă,
tremurăturile
în feocromocitom, după alfa blocante
în glaucom, de uz local în sacul conjunctival
Efecte secundare :
bronhospsm, favorizează apariţia crizelor spastice, agravează aceste stări
ducând la crize
cresc contracţia uterină
accentuează crizele hipoglicemice
cresc nivelul trigliceridelor, accelerează procesul aterogen
la nivel central produc somnolentă, insomnie, coşmaruri
Contraindicaţii: în infarct miocardic nu se injectează i.v. pentru că scad debitul cardiac
ducând la moarte
în insuficienţă cardiacă severă
în bradicardie
în bloc atrio-ventricular
în astm bronsic, în insuficienţă respiratorie cu bronhospasm ( atenţie)
hipoglicemie(atenţie)
53
După administrare prelungită tratamentul nu se intrerupe brusc pentru
că substanţele determină cresterea numărului receptorilor adrenergici de pe membrana
celulară ceea ce face ca persoanele respective să devină susceptibile la catecolaminele
fiziologice(fenomene rebound).
Intoxicaţia acută se tratează cu izoprenalină( stimulator beta neselectiv) şi atropină
(parasimpatolitic).
Reglarea tensiunii arterialeReglarea tensiunii arteriale
Rp.
Sistemul
simpato-
adrenergic
SNC
+
+
+
+
+
secreţia
renină-angio-
tensinogen
Angiotensină I
Angiotensină II
Aldosteron
+Na+
H2O
volemia
debitul
cardiac
rezistenţa vasculară
periferică totală
Mecanism
umoral
Mecanism
nervos
Antihipertensive
neurotrope
IECA
Diuretice
Tonusul vascular
Vasodilatatoare
directe
Beta-blocanţi - clasificare I generaţie activ. membr.stab. activ.intrinsecă
Nadolol 0 0
Pindolol + +++
Propranolol ++
Timolol 0 0
II generaţie β1 selective
Acebutolol + +
Atenolol 0 0
Bisoprolol (utiliz.în IC) 0 0
Esmolol 0 0
Metoprolol + 0
54
III generaţie
Carvedilol -alfa1 blocant, activ.antioxidantă,antiproliferativă, blochează intrarea calciului în
celule, îmbunătăţeşte funcţia ventriculară, nu creşte densitatea receptorilor,nu se
asociază cu activ.de agonist invers.Nu are ASI,blocant neselectiv.
În I.C. Studiile clinice au arătat o diminuare a pre şi post sarcinii,o creştere a fracţiei
de ejecţie,diminuarea taliei ventricolului stîng.
Se asociază cu IECA,diuretice, digitalice.
Contraindicaţii: I.C. Severă,cu supraîncărcare,edeme,ascită, astm,stază
pulmonară,bronhopneumopatie cronică obstructivă, bloc A-V gr II,III.
Tratamentul nu se întrerupe brusc, la coronarieni risc de tulburări de ritm grave,infarct
miocardic, moarte subită.
Carteolol (↑NO)
- beta-2 agonist
Labetalol -alfa1blocant
β1 selective
Betaxolol →împiedică intrarea Ca în cel.
Celiprolol
- Beta 2 agonist- creşte producerea de NO
Nebivolol- interacţionează cu calea L-arginină/oxid nitric, crescînd eliberarea de NO
- alfa blocant,
- metabolizare prin hidroxilare ,predispune la polimorfism genetic CIP2D6
Beta-blocanţi – exemple-
Atenolol
Este un preparat cardioselectiv
este hidrofil deci cu efecte centrale estompate
timpul de înjumătăţire este de 7-9 ore
eficace în angina pectorală
Doza: 50-100 mg o dată eventual de două ori pe zi
Bisoprolol
potenţă mai mare
cardioselectiv
timp de înjumătăţire lung de 10-12 ore
Doza: 5-10 mg pe zi
Bopindolol
are potenţă mare
are biodisponibilitate mare
Doza: 1-2 mg o dată pe zi
Celiprolol
beta blocant ce are şi acţiune vasodilatatoare puternică
cardioselectiv
Doza. 100-200 mg
Metoprolol
acţionează selectiv pe receptorii beta 1, dar cu creşterea dozei selectivitatea
scade
55
biodisponibilitatea este 50%,datorită lipofiliei,
Doza: 25-50-100 mg o dată sau de două ori pe zi
Oxprenolol
are activitate simpatomimetică intrinsecă
nu produce efect inotrop negativ aşa de marcat şi nici bradicardie
timp de înjumătăţire de 2 ore
s-au obţinut şi preparate depozit
Doza: 20-80 mg în 1-2 prize pe zi
Propranolol
compus neselectiv
nu are activitate simpatomimetică intrinsecă
are acţiune membran stabilizatoare marcată
este un compus cu caracter lipofil
biodisponibilitate p.o.de 20-40%
timp de înjumătăţire de 3-4 ore
zona maniabilă largă
preparat parenteral- în aritmii grave se injectează i.v. lent, după atropinizare
în prealabil şi cu controlul tensiunii arteriale
Doze: 10-40 mg o dată, de 3 ori-zi, i.v 1-5 mg
Pindolol
prezintă activitate simpatomimetică intrinsecă
Doza: 5-30 mg în 1-2 prize pe zi peroral
Talinolol
Perparat: Cordanum comprimate de 50 mg şi 100 mg
Tertatolol
Preparat: Evartan comprimate de 5 mg
Xamoterol
Labetalol
acţiune alfa- blocantă şi beta-blocantă
Carteolol (↑NO),alfa 1 blocant
Nebivolol - vezi generaţia III
Betaxolol – beta 1 selectiv
Celiprolol
- Beta 2 agonist- creşte producerea de NO
Carvedilol
are acţiune beta- blocantă neselectivă,
-alfa1 blocant, activ.antioxidantă,antiproliferativă,blochează intrarea
calciului în celule, îmbunătăţeşte funcţia ventriculară, nu creşte densitatea
receptorilor,nu se asociază cu activ.de agonist invers.
Nebivolol- interacţionează cu calea L-arginină/oxid nitric, crescînd eliberarea
de NO
- alfa blocant,
- metabolizare prin hidroxilare ,predispune la polimorfism genetic CIP2D6
56
Utilizarea unor beta-blocanţi în insuficienţă cardiacă
Datorită faptului că beta blocanţii scad forta de contracţie a miocardului ,inotropism
negativ, ar fi teoretic contraindicaţi în insuficienţa cardiacă .
Totuşi studiile clinice au demonstrat că unii - beta blocanţi - pot fi utilizaţi în
insuficienţa cardiacă aducînd reale beneficii.
Carvediloul- se utilizează în insuficinţa cardiacă,
studiile clinice au arătat –că reduce mortalitatea,la pacienţii cu insuficienţă cardiacă
congestivă,medie sau severă,îmbunătăţeşte funcţia ventriculară.
- Bisoprololul- studii clinice-↓spitalizarea cu 36%,îmbunătăţeşte funcţia
inimii,structura ventricolului stg.,creşte fracţia de ejecţie.Se asociază cu IECA şi
diuretice.
-Metoprololul -studii clinice- demonstrează,↓ mortalităţii cu 40%, în doze de 25mg,
în I.C. moderată, severă, util în cardiomiopatie dilatativă (Trial Waagstein)
-Nebivolol-nu afectează glicemia la diabetici,beta -1 selectiv,creşte elib. de NO,util
în HTA, I.C cronică.
NEUROSIMPATOLITICE (Simpatoplegice)
Efectele de tip simpatoplegic, comune pentru cele trei grupe de substanţe,
corespund împiedicării activării receptorilor adrenergici datorită scăderii mediatorilor
disponibili.
Efectele pe diferite aparate şi sisteme se deosebesc ca urmare a
particularităţilor de cinetică şi mecanisme intime.
La nivelul aparatului cardio-vascular se produce vasodilatatie,
bradicardie, hipotensiune arterială
La nivelul aparatului respirator se produce: bronhoconstricţie în
anumite situaţii
La nivelul aparatului digestiv se produce creşterea tonusului şi
peristaltismului, hipersecreţie
La nivelul ochiului se produce mioză
Neurosimpatoliticele acţionează presinaptic, interferînd cu procesele de
eliberare, depozitare şi biosinteză a noradrenalinei. Ele pot acţiona prin:
blocarea eliberării noradrenalinei (bretiliu)
inhibarea sintezei noradrenalinei (alfa metil dopa)
golirea sau depleţia depozitelor de noradrenalină (reserpina şi
guanetidina)
Bretilium interferează cu eliberarea noradrenalinei
57
blocheză neuronul adrenergic postganglionar ducând la blocare
simpatică
are acţiune scurtă
Utilizări: ca antiaritmic în tahiaritmii ventriculare în doze de 5
mg/kg corp i.v.
Guanetidina
are efecte antiadrenergice remarcabile
inhibă eliberarea noradrenalinei din veziculele presinaptice, se
concentrează în vezicule unde înlocuieşte noradrenalina şi duce
treptat la depleţia mediatorului NA
produce şi blocarea totală a activităţii electrice a membranei, deci
stimularea fibrelor simpatice după guanetidină nu mai este urmată
de apariţia efectelor simpatomimetice
în prima fază poate, apare un puseu hipertensiv datorită eliberării
noradrenalinei după injectarea guanetidinei
în a doua fază când stimularea fibrelor simpatice nu-şi mai face
efectul apare hipotensiune (după 2-5 zile de latenţă)
datorită retenţiei hidrosaline apar în primele zile creşterea
volumului plasmatic, apare necesitatea măririi dozelor
efectul durează 10 zile, până la reumplerea depozitelor de
noradrenalină
dacă eliminarea se face treptat se instalează doar faza a doua cu
scăderea tensiunii prin dilatarea arteriolelor şi a venelor.(dacă
eliberarea noradrenalinei se face repede poate apare un puseu
hipertensiv în prima fază). Scade şi rezistenţa periferică şi
întoarcerea venoasă la cord deci scade debitul cardiac.
apare o hipotensiune ortostatică şi de efort deoarece reflexele
simpatice de redistribuire a sângelui către partea superioară a
corpului nu se mai produc.
este un medicament greu de mânuit terapeutic deoarece diferenţa
dintre doza eficace şi cea care produce colaps este relativ mică, are
un indice terapeutic mic.
Efecte secundare:
accelerează tranzitul,
produce congestia mucoasei nazale cu fenomene de obstrucţie,
impotenţă sexuală
disurie
fenomene depresive
agravarea astmului bronşic
Contraindicaţii:
în insuficienţă cardiacă
insuficienţa renală poate fi agravată datorită scăderii diurezei
în ateroscleroza cerebrală sau în insuficienţa coronariană poate
produce accidente datorită scăderii presiunii de perfuzie în teritoriile
ischemice
poate agrava astmul bronşic, ulcerul gastro-duodenal datorită
creşterii tonusului parasimpatic
58
Doze: 5-10 mg care cresc până la 50 mg pe zi
Preparate: Guanetidina comprimate de 0,01 g
Reserpina – se utilizează în doze mici în combinații-
este un alcaloid din Rauwolfia serpentina
produce depleţia mediatorilor în SNC (noradrenalina, adrenalina,
dopamina şi serotonina)
duce la modificări funcţionale si la deprimarea unor funcţii
cerebrale
acţiunea farmacodinamică apare numai dacă nivelul aminelor
cerebrale scade sub anumite limite
mecanismul de acţiune hipotensivă a reserpinei are o componentă
centrală (deprimarea unor centrii simpatici) şi una periferică (efect
neurosimpatolitic prin împiedicarea recaptării noradrenalinei)
în periferie acţionează ca neurosimpatolitic
scade catecolaminele din terminaţiile simpatice, din inimă, vase şi
trombocite
după o singură injecţie scăderea aminelor durează 9-14 zile, efectul
este maxim după două săptămâni
determină creşterea tonusului parasimpatic şi produce bradicardie şi
hipotensiune arterială
produce diminuarea activităţii psihomotorii şi a proceselor corticale,
cu scăderea agresivităţii, calmare şi destindere
are acţiune antipsihotică, produce somnolenţă
alte efecte: creşte motilitatea digestivă, creşte secreţiile, produce
mioză, scade activitatea hormonilor tiroidieni
Efecte secundare:
predomină parasimpaticul: hipersecreţie, hipersalivaţie, tendinţă la
spasme ale musculaturii netede cu înfundarea nasului
favorizează crizele epileptice
hipotensiune ortostatică
Parkinson prin acţiune antidopaminergică centrală
diaree
ulcer gastro-duodenal
bradicardie accentuată
inhibă SNC, duce la depresie şi tendinţă la suicid
accentuează secreţia de prolactină şi produce galactoree
Indicaţii:
hipertensiune arterială
hipertireoză
Contraindicaţii:
produce ulcer gastro-duodenal
în epilepsie
produce tulburări vasculare cerebrale
în stări depresive
în sindromul parkinsonian
Doze: 0,1-1 mg
Preparate:
Hiposerpil comprimate de 0,25 mg reserpină
59
Hipazin comprimate de 0,1 mg reserpină + 0.01 g dihidralazinoftalazină
Interacţiuni
intensifică efectul simpatomimeticelor directe după administrare
neurosimpatoliticelor
antagonism faţă de simpatomimetice indirecte
antidepresivele triciclice antagonizează, respectiv inversează efectul
neurosimpatoliticelor
Alfa metil dopa (Dopegyt)
acţionează prin perturbarea biosintezei noradrenalinei, deplasând
substratul fiziologic DOPA de pe enzima DOPA- decarboxilaza, se
decarboxilează ea însăşi, transformându-se în alfa metil dopamină şi
apoi în alfa metil noradrenalină. Acesta se comportă ca un fals
mediator care se acumulează în cursul tratamentului în depozitele
de noradrenalină, ocupându-i locul, dar neputându-i îndeplini
funcţiile. Astfel duce la scăderea tonusului simpatic.
inhibă sistemul simpatic prin efect central de aceea inhibă
răspunsurile reflexe mai puţin intens decât blocanţii simpatici
periferici
la bolnavii cu hipertensiune severă, malignă acţiunea este mai slabă
decât a guanetidinei
efectul hipotensiv s-ar datora şi unei acţiuni deprimante directe
asupra centrilor vasomotori
are şi efect inhibitor pe SNC, manifestat experimental prin scăderea
motilităţii spontane şi a hipermotilităţii prin amfetamină
se preferă în hipertensiunea din sarcină –fiind indicată!!!
Efecte secundare:
somnolenţă
fenomene depresive
greaţă, vomă, diaree
hiposalivaţie
după administrare prelungită produce retenţie de Na+, cu creşterea
volemiei, a activităţii reninei şi a rezistenţei vasculare periferice
Contraindicaţii:
insuficienţă hepatică
insuficienţă renală
stări depresive
prudenţă în ateroscleroză
feocromocitom
cardiopatie ischemică
Clonidina – este un simpatomimetic acţionînd presinaptic – receptorii alfa 2
la nivelul tractului solitar – acţiunea fiind centrală-
determină scăderea tonusului simpatic periferic, prin scăderea
eliberării de noradrenalină,
favorizează reflexele vagale cardioinhibitorii
produce activarea receptorilor alfa2 presinaptici periferici cu
inhibarea eliberării de noradrenalină
60
Doze: 0,1-0,3 mg de două ori pe zi
Nu se va asocia cu beta-blocanţi –datorită apariţiei unor efecte
nedorite- (hipertensiune etc..) mecanismul producerii acestora fiind
încă necunoscute.
Nu este o substanţă de primă alegere în tratamentul hipertensiunii
arteriale.