I. Informaie general1. Generaliti. Melatonina este o substan chimic puternic, care se gasete n fiecare celul a fiecarui organism viu. Hormon secretat de glanda pineala la intuneric (noaptea) si o cantitate extrem de redusa la lumina (ziua) .Hormon secretat de glanda pineala la intuneric (noaptea) si o cantitate extrem de redusa la lumina (ziua).

Glanda pineal e un organ minuscul situat la baza creierului, legat de acesta i de sistemul neuroendocrin-hormonal i nervos prin intermediul unei reele complexe de conexiuni. Pineala primete impulsuri nervoase (via ganglion cervical superior) privind iluminarea i ntunericul independent de percepia contient de lumin. n epifiz au fost identificate numeroase substane bioactive (noradrenalina, melatonin, serotonin, histamin, dopamin, peptide ca TRH, LH-RH, vasotocin analog al vasopresinei i oxitocin) alturi de proteina specific, epifizina. n glanada pineal serotonina e transformat n melatonin, cu rol de hormon la nivelul sistemului

hipotalamo-pituitar. .n 1933, s-a descoperit un hormon, numit melatonin un

1

ajutor natural al somnului. Ea reduce cu 14 minute timpul de adormire; crete eficiena somnului, dar nu i timpul de somn; i ajut pe cei care au ru de avion, dificulti de adaptare la schimbarea de fus orar i pe vrstnicii cu insomnii. Dup doi ani de la descoperire, melatonina era comercializat de 24 de companii din SUA. Dar producia de melatonin a corpului poate fi intensificat prin stilul de via. Melatonina se produce noaptea. Melatonina este un neurohormon lipo i hidrosolubil sintetizat n creier de glanda pineal din serotonin. Secreia melatoninei este stimulat de obscuritate i mpiedicat de lumin. Melatonina este produs ntr-un numr mare de esuturi ale organismului uman: retin, tractul gastro-intestinal, piele, ficat, rinichi, celulele albe (leucocite). Metabolizarea melatoninei este extrem de rapid. Vitamina B6 este implicat n bioprocesul de conversie a triptofanului n 5-htp (5-hidroxitriptofan) i apoi n serotonin. Receptori de melatonin se gsesc n tot corpul. 2. Sinteza Sinteza melatoninei porneste de la aminoacidul triptofan. Reacia limitant de vitez e reacia 3 catalizat de serotonin-N-acetil transferaza. Melatonina se gsete i n ovz, porumb, orez, orz, roii, banane i postul, n special n timpul orelor de sear, stimuleaz producia de melatonin. 3. Reactii adverse. Unele persoane au raportat slbiciune, comaruri, mahmureal dimineaa i dureri de cap sau stri depresive cnd iau melatonin. Eficiena melatoninei nu depinde de cantitatea de preparat inghiit, ci de perioad i de regularitate. 4. Originea Se nate ca un triptofan i n funcie de variaiile de temperatur ale corpului i de lumin se transform n serotonin ziua; la ntuneric se transform n melatonin, deci extras din cacao (bogat n serotonin) e de cea mai bun calitate. 5. Mecanisme

CRETEREA NIVELULUI DE MELATONINA ZIUA pe calea de: - Triptofan + Triptofan-Hidrolaza 5- Hidroxitriptamina Serotonina Melatonina n ciclul nopii2

- Metionina + ATP SAMe (Sulfadenozilmetionina) un antidepresant important. CRETEREA NIVELULUI DE MELATONINA - NOAPTEA pe calea de: Noradrenalina Pineal-beta receptori Serotonin N-Acetiltransferaz + Serotonin NAcetilserotonin(NAS) MELATONINA.II.

Secreia melatonineii

Secreia de melatonin e maxim noaptea i activitatea acetiltransferazei variaz n acelai mod. Coninutul epifizei n aceast enzim crete la trecerea de la iluminare la ntuneric de pn la 100 de ori. Totui, n afar de ciclul lumin-ntuneric eliberarea de melatonin e influenat i de ali factori: somn, postur, diet, activitate. Melatonina intr n sistemul circulator sangvin i se disperseaz n ntreg organismul, realiznd n decurs de cteva ore funcii de reglare. Spre orele 2-4 noaptea sinteza melatoninei nceteaz. Alimente ce contin melatonina. Strugurele negru este printre puinele alimente ce conine cantiti importante de melatonin i lecitin. Secretia de melatonina variaza considerabil in cursul vietii. Nou-nascuii produc foarte puin din aceast substan pin la vrsta de aproximativ trei luni. Aceasta virsta corespunde stadiului de dezvoltare la care ei incep sa doarma mai mult noaptea si sa stea mai mult treji ziua. A inceput deci sa se banuiasca ca melatonina este cauza subiacenta a acestei regularitati. O data ce bebelusii secreta un procent mai mare de melatonina noaptea, inseamna ca stimulatorul lor hormonal le permite sa distinga ziua de noapte. Copin produc cantitati din ce in ce mai mari de melatonina pina aproape de un an. Nivelul lor nocturn de melatonina se silizeaza apoi pina la pubertate, cind scade considerabil pe parcursul a cinci ani. Studii recente lasa sa se cread ca nivelul de melatonina si maturitatea sexuala sint strins legate. Astfel, copin care intirzie sa devina puberi prezinta niluri mai ridicate de melatonina in singe. Melatonina poate, de asemenea, sa declanseze senescenta. Secretia de melatonina se diminueaza ineviil o data cu virsta. O persoana de 70 sau 80 de ani prezinta uneori niluri ale melatoninei atit de slabe, incit sint aproape nedetecile. Mai multi hormoni scad o data cu virsta, mai ales testosteronul, hormonul de crestere si DHEA (precursorul hormonilor sexuali). Pierderea graduala a acestor hormoni era considerata altadata o consecinta a imbatrinirii. Astazi numerosi autori incep sa creada ca deficitele hormonale constituie o cauza a procesului de imbatrinire si ca substituirea lor poate spori longevitatea. Dintre toti hormonii, melatonina pare totusi sa detina cel mai mare potential antiimbatrinire\". Unul dintre motile pentru care melatonina poseda o asemenea putere de intinerire este capacitatea sa de a proteja si a intari sistemul imunitar, mai ales in organismele care imbatrinesc. Aceasta proprietate a fost scoasa in evidenta in anii \'80, datorita, in mare masura, eforturilor dr. Georges Maestroni, director al Centrului de patologie experimentala din Locarno, Eltia. El se intereseaza inca din 1977 de actiunea melatoninei asupra mecanismelor de aparare, spriji-nindu-si cea mai mare parte a teoriilor pe experiente realizate pe rozatoare.

III. Acionea melatonineii. Funciile benefice.3

E o molecul "inteligent" cu multiple funciuni, opereaz n mod selectiv, acioneaza numai cnd i unde e necesar. Melatonina este considerat ca superhormon ntrucat regleaz producia majoritii hormonilor umani att pancreatici, ct i endocrini. Actiuni. 1. Insomnie Melatonina are efect direct asupra somnului. E o substan natural, coordoneaz n mod sigur ritmurile somn-veghe. Melatonina, principiu activ natural secretat de glanda pineal, este un inductor natural al somnului, mbuntind calitatea lui, fr efecte neplcute la trezire. Regleaz ritmul circadian i prin el ntreg organismul, fapt pentru care este numit i "ceasul corpului". Exist foarte multe motive pentru care oamenii nu pot s doarm. Unul dintre acestea poate fi producia insuficient de melatonin care este eliberat n creier, ca rspuns la venirea nopii.

Pe msur ce nivelul de melatonin crete, se instaleaz somnolena i simii nevoia s adormii. Exist mai multe lucruri care pot afecta nivelele de melatonin din corp, iar vrsta este unul dintre ele. Pe msura ce oamenii mbtranesc, incidena tulburrilor de somn crete, sugernd faptul c refacerea nivelului acestui hormon ar putea fi de ajutor. Cercetrile au artat c persoanele care au probleme de somn pot fi ajutate de suplimentele alimentare cu melatonin. De fapt, n unele studii, cei care folosesc medicamentele hipnotice (somnifere) n mod regulat au reuit s nlocuiasc somniferele cu melatonina, imbuntind astfel substanial calitatea somnului. Spre deosebire de somniferele hipnotice, melatonina creeaz un somn natural, de durata, dndu-v senzaia c v trezii nviorai. Cnd este produs n cantiti suficiente ( pe timpul nopii ) asigur un somn profund i eficient, iar o producie slab provoac adormirea greoaie, un somn superficial, agitat sau chiar insomnie. Prin folosirea somniferelor se poate induce somnul, dar celelalte simptoame rmn neschimbate.Celulele ipRGC conin o substan chimic numit melanopsin, similar pigmenilor foto-senzitivi din conuri i bastonae. Melanopsina este, deci, instrumentul ce determin glanda pineal s produc sau nu melatonina, un hormon apropiat ceasului biologic uman. n condiiile normale circadiene, exist un mic vrf de producere de melatonina n fiecare dup amiaz, aproximativ la ora 16,00 i un al doilea vrf mult mai mare ntlnit seara trziu, aproximativ ntre 22,00 i 03,00. Condiiile de ntuneric stimuleaz,4

deasemenea, producerea de melatonin. n concluzie, nivelurile de melatonin rmn ridicate pe aproape tot parcursul nopii, cnd dormim, i scad odat cu apropierea dimineii, cnd ne trezim. n ultimii ani, cercettorii au nvat c lumina alb strlucitoare suprim melatonina. Studii anterioare au sugerat, de asemenea, c reducerea melatoninei reacioneaz diferit la lumin n raport cu lungimea de und, n mod specific cu un maximum de sensibilitate la lumina cu lungime de und mic (albastru). 2. Jet-lag Melatonina n tratamentul de jet lag, studiu randomizat dublu orb placebo controlat 3. Depresii Melatonina este eficace n tratamentul depresiei rezistent i depresiile de iarn SAD (seasonal affective disorder), tristee, melancolie, dischinezie tardiv (manifestat prin ticuri faciale provocate de folosirea neurolepticelor pe perioade ndelungate). 4. Nervozitate 5. Stress Joac un rol opus cortizonului ( generat de suprarenale pe timpul stressului ) i astfel se explic rezistena la situaiile stressante ale tinerilor ( unde nivelul acestui hormon este la nivelul optim). 6. Antioxidant Asigur o bun funcionare a sistemului nervos. Melatonina este probabil singurul antioxidant capabil s ptrund n fiecare din celulele corpului nostru, prevenind i reducnd distrugerile provocate de radicalii liberi adui n corp prin alimentele cancerigene sau produi de stress; protecie antioxidant (strbate membrana celular i bariera hematomeningian i stimuleaz glutationperoxidaza principala enzim antioxidant cerebral dar i superoxiddismutaza i catalaza). Peste 100 de boli degenerative sunt asociate cu scderea capacitii antioxidante a organismului (cataracta, degenerescena macular retinian, artroza, maladia Alzheimer, boala Parkinson, mbtrnirea, etc.) Melatonina este un antioxidant puternic, n opoziie cu ali antioxidani cum ar fi vitamina C, E i betacarotenul pe care le primim prin alimente. Se crede c efectul su antioxidant ne protejeaz de boli precum cancerul, cataracta i bolile de inim. 7. Bioritm Schimbarea fusului orar sau lucrul n schimburi provoac modificri ale tensiunii arteriale, glicemiei, vitalitii, strii psihice, sistemului endocrin i insomnie. 8. Poten sexual Scderea produciei de melatonin ( datorit stressului acumulat o dat cu vrsta ) semnalizeaz sistemului endocrin s produc mai puini hormoni sexuali, care conduce n timp la atrofia organelor sexuale nsoit de scderea interesului pentru actul sexual i a performanelor pe timpul acestuia (att la brbai, ct i la femei). 9.Dispoziie Melatonina are potenial terapeutic penru migrena i alte tipuri de dureri de cap. Ajut n tratarea anxietii nainte de operaii. 10. Boli coronariene si cardiovasculare5

Ea mai poate fi folosit n combaterea, tratarea sau prevenirea bolilor cronice ( SIDA, Alzheimer, Parkinson, Astm, Cataract i Diabet ). 11. Cancer Melatonina imunomodulator mpreun cu interleukina - 2 n terapia de cancer; Modularea activitii de interferon a melatoninei la metastaza de cancer renal n faza 2. Cercettorii descoper din ce n ce mai muli factori ce contribuie la apariia cancerului, unii dintre ei nefiind pn acum suspectai c ar avea vreo legtur cu aceast maladie. Un studiu pe oareci realizat de cercettorii americani de la mai multe universiti a artat c expunerea pe timp de noapte la lumin artificial stimuleaz dezvoltarea tumorilor de cancer la sn, prin suprimarea secreiei de melatonin. n plus, s-a demonstrat c perioadele ndelungate de expunere la ntuneric (natural) ncetinesc semnificativ creterea acestor tumori. "Aceasta este prima dovad obinut pe ci experimentale care confirm c lumina artificial joac un rol important n dezvoltarea cancerului uman", a declarat David A. Schwartz, unul dintre directorii unei agenii care a contribuit la realizarea studiului. Se tia n urma studiilor anterioare c lumina artificial scade cantitatea de melatoninimplicat n reglarea ciclurilor de somn ale unei persoane, produs de ctre creier, dar cercetatorii nu fcuser legtura ntre hormon i dezvoltarea tumorilor canceroase.Pentru acest studiu, o serie de oareci au fost injectai cu celule prelevate din tumorile cancerului de sn. Odat ce aceste celule au evoluat n tumori, acestea au fost implantate unor obolani pentru a se dezvolta. ntre timp, cercettorii au colectat snge n trei faze din intervalul de 24 h - ziua, noaptea dup dou ore de ntuneric total i noaptea dup doua ore de expunere la lumin fluorescent, de la 12 voluntare sntoase. Sngele a fost injectat direct n tumorile n curs de dezvoltare. "Sngele bogat n melatonin colectat de subieci n ntuneric total a ncetinit dezvoltarea tumorilor. Aceste rezultate se datoreaz efectului melatoninei asupra celulelor canceroase, a declarat unul dintre cercettori. Prin comparaie, sngele fr melatonin colectat de la subieci dup doua ore de expunere la lumin fluorescent a accelerat dezvoltarea tumorii. Dac aceste rezultate vor fi confirmate, modul n care sunt fabricate sursele de iluminare ar putea fi schimbate radical, acestea necesitnd modificri astfel nct s previn suprimarea producerii de melatonina. Studii recente au artat c dozele ridicate de melatonin lucreaz sinergic cu anumite tipuri de chimioterapie. ntr-un raport, melatonina s-a dovedit c mbuntete timpul de supravieuire la femeile cu cancer la sn tratate prin chimioterapie i diminueaz efectele secundare. Cercettorii au demonstrat c melatonina are capacitatea de a stimula sistemul imunitar al organismului. Se pare c are i proprietatea de a neutraliza efectul negativ al medicamentelor i infeciilor. 12. Colesterol Melatonina reduce nivelul colesterolului, atenueaz efectele negative ale stressului, protejeaz mpotriva bolilor cardiace degenerative, coboar nivelul colesterolului sangvin i este un factor antitumoral.6

13. Hipertensiune Melatonina ajut la reducerea tensiunii arteriale, afirm un grup de cercettori americani i olandezi ntr-un studiu publicat n revista Asociaiei Americane pentru Inima Hypertension: 16 brbai cu hipertensiune arterial au fost tratai cu 2,5 mg de melatonina i cu placebo, luat cu o ora nainte de culcare, timp de 3 sptmni. Brbailor care au primit melatonina li s-a redus tensiunea sistolic i diastolic respectiv cu 6 i 4 milimetri de mercur. 14. Imunitate Este verificat faptul c melatonina amelioreaz eficiena sistemului nostru imunitar mrind rezistena organismului fa de boli n general (rceli, gripe...) i n particular fa de bolile tipice mbatrnirii (cancer, boli cardiovasculare, autoimunitare) n plus, melatonina n sine este un imunoregulator care intrete producia de celule T. Dac melatonina este luat mpreun cu Calciu, este un imunostimulator foarte puternic al activitii de rspuns a celulelor T. 15. Autoimunitate Ea de asemenea stimuleaz timusul care joac un rol esenial n funcionarea sistemului immunologic. 16. Osteoporoza

-regleaz metabolismul calciului i al fosforului -cu aciune de prevenire a osteoporozei n perioada de post-menopauz Structura normal de microarhitectur osoas Osteoporoza La osteoporoz se subiaz microarhitectura osoas 17. mbatrnire Putem cu siguran afirma c glanda pineal (epifiza) e cheia nelegerii mbatrnirii, pentru c ea controleaz de la natere pn la moarte variaia zilnic de hormoni (ciclu circadian) care regleaz toate funciunile organismului nostru. Cea mai important calitate a melatoninei este cea de revitalizare a ntregului sistem endocrin aa cum a demonstrat experimental cercettorul elveian Walter Pierpaoli (transplantnd glanda pineal a unui oarece tnr la altul btrn, acesta i-a rectigat vitalitatea i tinereea pe care apoi le-a pstrat pn la moarte care a aprut peste alte 25 procente din durata medie de via, iar cnd a transplantat glanda pineal a unui oarece btrn la unul tnr, acesta a mbtrnit rapid ). Vinul rou poate ncetini procesul de mbtrnire, datorit unei substane din coaja strugurilor, care poate proteja celulele organismului de distrugerile care pot aprea odat cu naintarea n vrst, este concluzia unui studiu realizat n Spania.7

Cercettorii de la Spanish Ageing Research Network au descoperit c melatonina, o substan care se gsete n coaja strugurilor i ntr-o alt gam de alimente, are efect protector asupra celulelor. Specialitii au msurat cantitatea de melatonin prezent n coaja a opt varieti de struguri italiene. S-a stabilit c printre soiurile de vin care conin o mare cantitate de melatonin se numr Merlot, Cabernet Sauvignon i Chianti. Cea mai mare cantitate din acest hormon se gsete ntr-o varietate de struguri care se numete Nebbiolo.

Acetia recomand persoanelor care vor s ncetineasc procesul de mbtrnire s contribuie la creterea nivelului de melatonin din organism prin consumul regulat de alimente precum ceap, banane, orez,ciree i vin. n urma analizelor de laborator efectuate pe cobai modificai genetic suferind de mbtrnire accelerat, cercettorii au descoperit c primele semne de mbtrnire, care apreau la vrsta de cinci luni (echivalentul a 30 de ani umani), erau provocate de o cretere brusc a nivelului de oxigen i nitrogen din organism. Dup administrare de melatonin, procesul de mbtrnire a fost ncetinit. Profesorul Dario Acuna Castroviejo, de la Universitatea din Granada, coordonatorul acestui studiu, a indicat c administrarea de melatonin la animale din momentul n care organismul nu o mai produce n mod natural are acest efect de ncetinire a mbtrnirii. Acesta a sugerat ca oamenii ar trebui s ia suplimente de melatonin ncepnd cu vrsta de 30-40 de ani. Melatonina 9 - Gena Anti Aging - BMAL1 a ceasului circadian cu proteina sa CLOCK/BMAL1 formeaz complexul de transactivare care capt tot mai mult importan. 18. Andropauza i menopauza Excesul de melatonin poate crete nivelul hormonului prolactin, care diminueaz impulsul sexual la brbai i poate n mod teoretic s accelereze creterea de prolactin n cazul cancerelor de sn. Melatonina are influen i asupra activitii glandelor endocrine, de exemplu, regleaz ciclul menstrual, stimuleaz viaa sexual. Secreia de melatonin scade la menopauz prin calcifierea glandei8

pineale. Cortizolul, melatonina i estrogenul se numr printre hormonii al cror dezechilibru poate determina apariia unei tumori. Profesorul David Spiegel a analizat cercetrile desfurate pn acum privind relaia dintre somn i cancer. Profesorul a analizat i rolul melatoninei, hormon care este produs n timpul somnului i joac un rol important n ciclul zilnic al organismului. Melatonina acioneaz ca un antioxidant, prevenind vtmrile ADN-ului, care pot conduce la cancer, i ncetinete secreia de estrogen, care poate alimenta creterea tumorilor mamare i ovariene. 19. Creterea prului Melatonina crete rata de cretere activ (anagen) de pr la femei cu alopecie androgenic sau alopecie difuz, fapt demonstrat prin studiu randomizat dublu orb placebo controlat. 20. Melatonina are efect la pacieni de fibromialgie 21. Melatonina reduce aciunile de anxietate, fapt cercetat prin studiu randomozat dublu orb 22. Melatonina are efect la pacieni de epilepsie cu nivelul sczut de melatonin i risc de suicid , deasemenea ajut n cazuri de autism, hiperactivitate i deficit de atenie, epilepsie la copii 23. Blocheaz aciunea hormonului melanocitar, mpiedic colorarea melanocitelor 24. Blocheaz aciunea ACTH-ului 25. Radioterapie i chimioterapie (reduce efectele adverse: neuropatia, stomatita, trombocitopenia) 26. Accidente cerebro-vasculare - grbete vindecarea leziunilor cerebrale 27. Scolioza Rolul su n generarea unei scolioze a fost propus n urma lucrrilor experimentale de pinealectomie. n 1959, Marie-Jeanne Thillard, n cursul lucrrilor de cercetare endocrinologice, a descoperit ntmpltor c ablaia glandei pineale provoac o scolioz. n 1993 Machida i Dubousset au publicat o lucrare experimental care arta c reimplantarea glandei pineale ntr-un muchi are un efect protector semnificativ n apariia unei scolioze. n 1995, aceeai autori i-au continuat lucrrile, artnd rolul protector al melatoninaei asupra efectului scoliogen experimental al ablaiei glandei pineale. Lucrrile efectuate sugereaz c este necesar o sinteza normal de melatonina pentru dezvoltarea armonioas a sistemului nervos i n particular a echilibrului postural de care depinde simetria poziiei ortostatice. Melatonina este un neuro-hormon care acioneaz asupra sistemului nervos central i n particular asupra cilor proprioceptive la nivelul talamusului, trunchiului cerebral i probabil al mduvei spinarii. Un alt rol al melatoninaei este hormonal, aceasta intrnd n competiie cu gonadotropinele i indirect cu creterea. n sfrit, este necesar s spunem c a devenit tentant tratamentul cu melatonin n cazul adolescenilor care prezint o scolioz evolutiv. Dac s-ar practica un tratament hormonal al scoliozei, acesta ar fi eficient numai pentru scoliozele evolutive la debut, deoarece o data9

aparut torsiunea vertebral, fenomenul mecanic pare ireversibil. 28. Melatonina salivar scade severitatea parodontopatiilor

Melatonina salivar poate juca un rol important n meninerea sntii parodontale, potrivit unui nou studio publicat n revista Journal of Periodontology. Cercettorii au constatat c melatonina, un hormon sintetizat de glanda pineal, are posibile capaciti protectoare asupra cavitii bucale mpotriva radicalilor liberi produi n urma bolilor inflamatorii. Melatonina deine efecte antioxidante puternice ce pot proteja celulele n faa proceselor de inflamaie sau a fenomenelor oxidative distructive. Pacienii cu un nivel de melatonina salivar mai crescut prezint valori mai sczute pentru indicele nevoilor de tratament parodontal comunitar (CPITN). Acest lucru sugereaz faptul c acest hormon poate proteja organismul mpotriva infeciilor i inflamaiilor, asta datorit efectului su antioxidant, stimulare a imunitii i de prevenire a mbtrnire. S-a observat, de asemenea, un nivel mai sczut de melatonin i un volum salivar diminuat la pacienii naintai n vrst, cu scoruri CPITN ridicate, comparativ cu subiecii tineri. 29. Asocierea melatoninei cu zincul S-a observat c zincul administrat oral are efect n prevenirea n mare parte a bolilor de natur diferit (viral, micotic, bacterian i parazitar) care lovesc infailibil bolnavii de SIDA. Concluzia: zincul poate preveni bolile favorizate de SIDA, dar melatonina? Melatonina, singur, e n stare s refac nivelul zincului n sngele animalelor mbatrnite,deci exist o relaie direct ntre zinc i melatonin, pe de alt parte aciunea lor se manifest ca o sinergie de refacere a imunitii n curs de mbatrnire. Carena de zinc favorizeaz procesul de mbatrnire (nivelul scade constant odat cu trecerea anilor). Administrarea melatoninei este asociat cu un compus organic al zincului (zinc orotat, care are avantajul de a fi absorbit mai bine n procesele organice, fiind parte esenial n 200 enzime). Eliberata in timpul noptii, mai ales pe intuneric, melatonina ajuta in tratarea insomniei si a altor disfunctii ale somnului, prin ajustarea ceasului biologic al organismului uman.Totusi, acest hormon folositor are propriile sale efecte10

secundare, precum si alte suplimente pe baza de hormoni. Cele mai des intalnite efecte secundare ale melatoninei includ dureri de cap, oboseala, ameteala, somnolenta si iritabilitate.IV.

Efecte adverse ale utilizarii melatoninei

Persoanele care consuma medicamente pentru a tine sub control tensiunea arteriala trebuie sa evite melatonina, deoarece poate creste tensiunea sangelui. Daca melatonina este utilizata pentru vindecarea insomniei, o supraproductie poate duce la alte tipuri de afectiuni legate de somn, cum ar fi somnambulismul. Din fericire, acest efect secundar poate fi controlat prin atentia deosebita acordata dozarii melatoninei. Un alt efect advers des intalnit este ameteala, care poate duce la dizabilitati legate de perceptia spatiala si stabilitate. Melatonina poate afecta puternic si sanatatea sexuala a unei persoane, cand este produsa in cantitati foarte mari sau consumata in doze ridicate. Acest lucru poate duce la diverse afectiuni sexuale, precum o scadere a cantitatii de sperma, libido scazut, atat la barbati, cat si la femei, infertilitate si asa mai departe. Pacientii cu tipul I de diabet (diabeticii dependenti de insulina) pot declara niveluri ridicate ale glicemiei, in urma unui consum regulat de melatonina. Melatonina nu este potrivita oricarei persoane. Ca rezultat, unele dintre acestea se pot plange de diverse reactii alergice, precum eruptii, bube, mancarimi, inflamatii ale gurii si gatului, respiratie suieratoare sau dificultati in respiratie. Greata, crampele abdominale, durerile de cap, iritabilitatea, depresia, cosmarurile si visele, schimbarile de stare si mentale, ritmul accentuat al inimii, libidoul scazut si cresterea dimensiunii sanilor la barbati sunt cateva efecte secundare suplimentare ce pot aparea in urma consumului de suplimente cu melatonina. In timp ce adultii sunt cei mai afectati, nici copiii nu sunt ignorati de efectele adverse ale melatoninei. Ei pot suferi de udarea patului, somnolenta accentuata dimineata, dureri de cap, lesinuri si dureri de stomac. Din moment ce melatonina poate influenta fertilitatea, sarcina si femeile care alapteaza, femeile ar trebui sa evite consumul de melatonina. Persoanele supuse unor anumite medicamentatii, precum medicamente pentru subtierea sangelui, imunosupresive, pentru diabet sau anticoncentionale, trebuie sa elimine consumul de melatonina, deoarece interactioneaza direct cu acestea si poate duce la complicatii majore.

V. Potenialul fiziopatologic i farmacologic al melatonineiPotenialul fiziopatologic i farmacologic al melatoninei, principalul hormon epifizar, constituie obiectul cercetrilor moderne privind mecanismele de adaptare ale organismelor la marea varietate informaional a mediului nconjurtor. Cu trei secole n urm, filozoful francez Ren Descartes descria glanda pineal ca fiind sediulcontrol sufletului, ns melatonina, principala substan secretat de epifiz, a fost identificat doar acum aproximativ 50 de ani. In prezent, este recunoscuttwitch hump

11

implicarea melatoninei n numeroase procese fiziologice, incluznd reglarea ritmurilor circadiene, somn, dispoziie, reproducere, reglarea tensiunii arteriale, fiziologia retinian, imunitate, diferenierea osteoblastelor, inhibarea oncogenezei i a mbtrnirii. Melatonina este un antioxidant puternic, care strbate cu uurin membranele celulare i bariera hemato-encefalic. In studiile efectuate pe animale, s-a dovedit c melatonina previne lezarea ADN-ului produs de diveri carcinogeni. Activitatea antioxidant a melatoninei ar putea reduce leziunile din boala Parkinson, ar putea juca un rol n prevenirea aritmiilor cardiace i ar putea crete longevitatea. Rolul melatoninei n neuroprotecia neuronal este susinut de multiplele sale aciuni ca reglator al enzimelor antioxidante i prooxidante, ca neutralizator al radicalilor liberi i ca antagonist al formrii mitocondriale de radicali liberi. Melatonina i metaboliii si sunt implicai n neuroplasticitatea neuronal, prin augmentarea supravieuirii neuronale n condiii de stres oxidativ crescut, prin antagonizarea toxicitii beta-amiloidului i prin extinderea expresiei neurotrofinelor . S-a dovedit c melatonina mpiedic fosforilarea proteinei tau din fiziopatologia bolii Alzheimer. La pacienii cu boal Alzheimer a fost descris fenomenul de agitaie n cursul dup-amiezei, numit sundowning, tratat cu succes prin administrarea de melatonin n cursul dup-amiezii. Pn n prezent, sunt cunoscute 3 tipuri de receptori ai melatoninei: MT1 i MT2 cu afinitate nalt i recent descoperitul MT3 cu afinitate joas. Pe baza experimentelor realizate pe animale, s-a descoperit c receptorii MT1 sunt implicai n depresie, n timp ce receptorii MT2 au rol n creterea imunitii indus de melatonin, n plasticitatea sinaptic hipocampal i n procesele de memorie . Receptorii melatoninergici sunt localizai n nucleii suprachiasmatici, receptorii MT1 fiind responsabili de reglarea somnului, n timp ce receptorii MT2 ajut corpul s treac mai uor ntre fazele somn i veghe. In mod normal, melatonina este asociat cu meninerea ritmului somn-veghe, prin activitatea inhibitorie a sistemelor MT1 i MT2 asupra circuitelor excitatorii promotoare ale trezirii din nucleul suprachiasmatic. Producia de melatonin din glanda pineal este inhibat de lumin i stimulat de ntuneric. Din acest motiv, melatonina a mai fost numit i hormonul ntunericului. Chiar i nivele sczute de iluminare inhib producia de melatonin ntr-un anumit grad. Vrful secreiei de melatonin este n mijlocul nopii, fiind urmat de o curb descendent a eliberrii de melatonin n cea de-a doua jumtate a nopii. Eliberarea de melatonin urmeaz ritmul circadian generat de nucleii suprachiasmatici ca rspuns la alternrile n lumina zilei. Ca factor reglator al ritmului, implicarea melatoninei n tulburrile afective a captat interesul cercetrilor tiinifice. Natura ciclic a depresiei, variaiile sezoniere n simptomatologia ei i asocierea frecvent cu modificri ale ritmului somn-veghe i ale ritmului temperaturii corporale sugereaz faptul c dereglarea sistemului circadian st la baza depresiei. Principalii neurotransmitori implicai n depresie, serotonina, noradrenalina i dopamina intervin n reglarea axei hipotalamohipofizo-adrenale, cu efect asupra ritmului circadian.12

Msurarea melatoninei salivare sau plasmatice, sau a principalului su metabolit (6-sulfatoximelatonina) n urin, a demonstrat modificri semnificative ale secreiei de melatonin la pacienii depresivi n cursul episoadelor acute ale afeciunii . Nu doar nivelurile, ci i amplitudinea i ritmul secreiei de melatonin a fost gsit diferit la pacienii cu tulburare afectiv bipolar i la cei cu tulburare afectiv sezonier (TAS) . In TAS are loc o ntrziere a secreiei nocturne de melatonin, precum i modificri n debutul, durata i finalul secreiei de melatonin. Terapia cu lumin puternic, care suprim producia de melatonin, este eficient n tratamentul tulburrii bipolare i al TAS, tipul de iarn. Nivelurile nocturne de melatonin sunt sczute la pacienii cu tulburri afective, mai ales la cei cu rspuns anormal pituitaro-adrenal la corticoizii exogeni (supresie anormal la dexametazon), care au i tipare alterate ale corticosecreiei. Dintre simptomele clinice, cele mai semnificativ asociate cu scderea nivelurilor maxime nocturne de melatonin au fost cele legate de funciile emoionale i cele executive. A fost formulat posibilitatea existenei unui sindrom hipomelatoninergic n cadrul depresiei, caracterizat prin niveluri serice nocturne de melatonin sczute, supresie anormal la testul cu dexametazon, un ritm alterat al curbei zilnice a cortizolului i variaii ciclice anuale ale simptomatologiei depresive . La subiecii sntoi, CRH are efect inhibitor asupra secreiei de melatonin. Rezistena la CRH ar putea fi implicat n sindromul hipomelatoninergic . Subiecii sntoi cu dispoziie distimic (depresie uoar sau episodic) au i ei niveluri nocturne ale melatoninei uor sczute. In contrast, niveluri ale melatoninei crescute au fost observate la subiecii cu tulburare bipolar n faza maniacal . Intrun studiu asupra nivelurilor de melatonin la pacienii cu depresie unipolar i bipolar, au fost gsite niveluri de melatonin semnificativ sczute la pacienii bipolari eutimici . A fost observat i amplitudinea redus n variaiile circadiene ale secreiei de melatonin n timpul episoadelor depresive, cu revenire la normal n perioadele de remisie clinic . Vrful nocturn al secreiei de melatonin este defazat anterior n faza maniacal cu aproximativ o ora fa de perioada eutimic i cu 2 ore fa de cea depresiv . Conform principiilor cronobiologice, expunerea la lumin puternic la mijlocul zilei sau administrarea a 5-10 mg de melatonin seara remediaz mania, dar nu sunt recomandate din cauza riscului de ciclare rapid . Studiile epidemiologice au artat c insomnia este o comorbiditate important a depresiei i reprezint un factor de risc major n declanarea maniei la pacienii cu tulburare bipolar . Multe studii pun accent pe importana stabilitii ritmului somn-veghe i pe o igien adecvat a somnului n prevenirea recderilor din tulburrile bipolare (10). Legtura ntre nivelurile de melatonin, funcia epifizar i tulburrile de dispoziie este susinut de dovezi epidemiologice i cronobiologice. Att tulburarea afectiv sezonal, ct i depresiile clasice nonsezonale au o inciden crescut n toamna trzie, respectiv primvara ceea ce coincide cu ritmul circanual al melatoninei . Necesitatea funciei intacte a beta-receptorilor pentru sinteza melatoninei i efectul13

stimulator al noradrenalinei asupra sintezei i eliberrii melatoninei sunt argumente n favoarea relaiei dintre melatonin i depresie. Amplitudinea ritmului circadian al secreiei de melatonin este redus la pacienii cu depresie i revine la normal n perioadele de remisie . In studiile efectuate pe animale, s-a demonstrat c efectul antidepresiv obinut prin administrarea zilnic a melatoninei exogene a fost datorat unui mecanism care implic receptorii benzodiazepinici periferici . S-a demonstrat c antidepresivele triciclice cresc eliberarea de melatonin la om . In unul din studii, tratamentul cu imipramin timp de 8 sptmni s-a corelat cu o scdere a nivelurilor de melatonin msurate la 12 a.m., 2 a.m. i 4 a.m. i cu o cretere a acestora la 8 a.m., 2 p.m. i 8 p.m. . Este deci posibil ca aciunea noradrenalinei din tulburrile afective s fie mediat, cel puin n parte, de melatonin. Triciclicele au frecvent efecte sedative, motiv din care sunt administrate seara, la culcare, un moment potrivit pentru augmentarea amplitudinii ritmului de eliberare a melatoninei. In plus, beta-blocantele scad secreia de melatonin i pot cauza probleme neuropsihiatrice, precum comaruri, insomnie, oboseal i depresie. Nivelurile serotoninei cerebrale cresc dup administrarea de melatonin (1), ceea ce ar putea fi semnificativ, avnd n vedere multiplele implicaii ale serotoninei n patologia psihiatric. Scderea serotoninei la nivel central este asociat cu depresie, anxietate, impulsivitate, agresivitate, alcoolism, tulburrile de alimentaie i comportamente obsesiv-compulsive . Depresia clasic endogen sau nonsezonier, care asociaz frecvent insomnie (mai ales insomnie de trezire) i reducerea apetitului este caracterizat printr-un debutul precoce al secreiei nocturne de melatonin. In mod tipic, debuteaz primvara i persist n timpul verii, n perioada n care ziua este n cretere. Pacienii cu depresie clasic resimt ameliorri ale dispoziiei n urma administrrii terapiei cu lumin puternic n cursul dup-amiezei sau cu melatonin administrat dup-amiaza trziu, ceea ce ntrzie debutul secreiei nocturne de melatonin. Administrarea melatoninei trebuie s in cont de modificrile n amplitudinea ritmului de secreie al melatoninei ntlnite n depresie, mai degrab dect de nivelurile absolute ale melatoninei. Un moment nepotrivit n administrarea melatoninei, cum ar fi, de exemplu, dimineaa sau la prnz n cazul depresiei clasice, poate avea efectul nedorit de a nruti depresia. Tulburarea afectiv sezonier este caracterizat prin hipersomnie matinal, apetit crescut i debut ntrziat al secreiei nocturne de melatonin. De obicei, simptomatologia debuteaz toamna i se menine pe parcursul iernii, pe msur ce ziua se scurteaz. Pacienii cu tulburare afectiv sezonier beneficiaz de decalarea anterioar a secreiei nocturne de melatonin, care poate fi obinut prin terapia cu lumin puternic n cursul dimineii, trezitul devreme i administrarea melatoninei nainte de culcare. Fototerapia ca adjuvant n tratamentul depresiei accelereaz rspunsul la antidepresive (29). Secreia de melatonin s-a dovedit a fi influenat de expunerea la lumin (17).14

Lumina puternic poate suprima producia de melatonin, dar lumina obinuit artificial nu are acest efect. Pacienii cu TAS au beneficiat de mbuntire semnificativ a dispoziiei dup o sptmn de expunere la lumin puternic n cursul dimineii, dar nu a fost observat acest efect atunci cnd expunerea la lumin a avut loc n cursul dup-amiezei. Rspunusul antidepresiv la expunerea la lumin a fost determinat de un avans al debutului produciei nocturne de melatonin. Momentul administrrii terapiei cu lumin sau a administrrii de melatonin este important pentru obinerea efectului scontat (16). O metaanaliz extins demonstreaz eficacitatea terapiei cu lumin puternic n tratamentul tulburrilor afective, dar formuleaz necesitatea precizrii parametrilor optimi ai fototerapiei (doza optim, durata tratamentului, condiiile aplicrii) (11). Antidepresivele din clasa inhibitorilor selectivi ai recaptrii serotoninei (ISRS) au un efect benefic slab n corectarea insomniei, motiv din care este frecvent necesar administrarea adiional de hipnoinductoare. Un studiu care a cercetat asocierea melatoninei la tratamentul antidepresiv (1-5 mg melatonin cu eliberare prelungit asociat tratamentului cu fluoxetin, timp de 4 sptmni) a demonstrat eficiena asupra insomniei, aceasta fiind o posibilitate promitoare de a evita efectele adverse ale hipnoinductoarelor clasice (8). Melatonina administrat oral influeneaz timpul pn la adormire, ca i durata i calitatea somnului i are efecte hipnotice. La adult, administrarea oral a 5 mg de melatonin a micorat timpul pn la adormire i a crescut durata somnului REM. Administrarea melatoninei exogene este eficient n mbuntirea somnului REM, comparativ cu placebo, atunci cnd este administrat adecvat: 3-5 mg/zi, ntre orele 22.00-23.00, timp de 4 sptmni. Somnul REM este perturbat, att calitativ, ct i cantitativ n multe afeciuni ale SNC, de ctre medicaia psihotrop i de procesul de mbtrnire. Ameliorarea lui are implicaii asupra plasticitii neuronale, asupra proceselor de nvare i memorie, precum i n coordonarea proceselor metabolice i reglarea funciei imunologice . ntr-un studiu recent, administrarea melatoninei la femeile aflate n postmenopauz a demonstrat o diminuare semnificativ a depresiei . Primul antidepresiv melatoninergic, agomelatina, este un agonist selectiv al receptorilor de melatonin MT1 i MT2 i un antagonist 5HT2C i 5HT2B care ia demonstrat eficacitatea n tratarea tulburrii majore depresive. Doza de 25 mg de agomelatin s-a dovedit a fi eficient n tratamentul depresiei majore, cu un profil al efectelor secundare comparativ cu placebo. Este privit ca fiind un tratament adjuvant promitor i n tulburarea bipolar, dup prerea lui J.R. Calabrese, care consider c acest medicament va diminua riscul de viraj maniacal i de ciclare rapid. Agomelatina mbuntete calitatea somnului i este un tratament eficient al insomniei de adormire, dup cotrile subiective ale pacienilor cu depresie crora le-a fost administrat. Studiile polisomnografice au artat c agomelatina scade latena de adormire, scade numrul trezirilor din cursul nopii i mbuntete stabilitatea somnului. Tot pe receptorii melatoninergici MT1 i MT2 acioneaz ca agonist i ramelteonul, care i-a dovedit eficiena hipnotic la doza de 8 mg, administrat cu15

30 de minute nainte de culcare, fr ns a prezenta riscul de abuz i de lentoare motorie i cognitiv, n comparaie cu alte sedative . Modificri ale pattern-ului de secreie al melatoninei au fost descoperite n multiple tulburri psihiatrice: tulburarea afectiv sezonier, depresia unipolar i bipolar, tulburrile de alimentaie, schizofrenia, tulburarea de panic i tulburarea obsesiv-compulsiv . Pn n prezent, nu s-a stabilit dac aceste modificri sunt cauzale sau un simplu marker al altor modificri neurochimice. Melatonina i substanele melatonin-like prezint, n virtutea datelor disponibile pn n momentul de fa, un potenial promitor de a fi utilizate n afeciunile psihiatrice, n mod particular n tulburrile afective

VI.

Exemplu de investigaei experimental asupra melatonineii

Efectele melatoninei se studiaz, n prezent, att la nivelul diferitelor structuri neurale, ct, mai ales, n periferie. n acest sens lucrarea i-a propus investigarea efectului melatoninei asupra inervaiei adrenergice a vasului deferent, izolat de la oarece. Experimentele au fost efectuate in vitro, pe baie de organ, dup incubarea vaselor deferente izolate, cu hormonul pineal n doz fiziologic. Practic, s-a urmrit rspunsul neurogenic contractil al vaselor deferente de oarece, n urmtoarele condiii: stimulare electric (trenuri de 5, 50 i 100 de pulsuri cu durata de 0,5ms i frecvena de 10 Hz), stimulare cu neuromediator (noradrenalina (NA) 100M) i stimulare cu agonist 1-adrenergic (fenilefrin (FE)10M i 100M). Criteriul de analiz al datelor experimentale s-a bazat pe amplitudinea maxim a contraciilor bifazice ale vasului deferent: faza twitch (purinergic, rapid) i faza hump (noradrenergic, lent). De asemenea s-a analizat i variaia timpului de contracie al vaselor deferente luate n lucru

16

Fig1 Schemele date (fig 1) prizint variaia contracieii bifazice la grupul de control i la cel cu melatonin incubat .

melatonina 100pg/ml

Fig 2 Schemele date (fig 2) prizint variaia contracieii bifazice la grupul de control i la cel cu melatonin incubat , cu adaugarea la ambele cazuri a adrenergicilor neuromediatori (noradrenalina (NA) 100 uM) .

control

melatonina 100pg/ml

Fig 3

17

Schemele date (fig 3) prizint variaia contracieii bifazice la grupul de control i la cel cu melatonin incubat , cu adaugarea la ambele cazuri a 1-adrenergici (phenilephrine (FE) 100 uM).6 5 4 3 2 1 0 NA100M FE10M FE100M control melatonin

Rezultatele experimentale obinute confirm implicarea melatoninei n mecanismele adrenergice de rspuns contractil al vasului deferent. Astfel, hormonul epifizar reduce, semnificativ statistic, att fora de contracie a acestuia, ct i timpul necesar eliberrii noradrenalinei din veziculele de stocare.VII.

contraction force(mN)

Melatonina marea promisiune a medicinii viitorului.

La finele unei serii de cercetari pe tema degradarii organismului si aparitiei primelor semne de batranete, o echipa de oameni de stiinta de la CNRS / Universit Pierre et Marie Curie a descoperit, pare-se, elixirul tineretii. Melatonina, mai exact, un hormon secretat de organism ce poate incetini procesul de imbatranire. Iar tratamentul bazat pe doze zilnice de melatonina poate avea efecte absolut surprinzatoare. Melatonina, cunoscuta si drept hormonul care tine timpul pe loc este secretata in mod normal de organism pe timpul noptii. Aceasta este, asadar, un factor biologic care ne permite sa ne sincronizam la alternanta zi/noapte si, practic, sa ne reglam ritmul cicardian. Iar oamenii de stiinta au descoperit ca primele semne de imbatranire apar ca urmare a pierderii acestui ritm. Administrarea continua de melatonin incepand cu momentul in care s-au inregistrat primele perturbari ale ritmului cicardian are darul de a intarzia aparitia primelor urme de batranete.18

n SUA, in ultimii ani, Melatonina este considerata una dintre marile promisiuni ale medicinii viitorului si cum, deseori, ceasul lumii medicale se potriveste dupa "ora Americii", ea a patruns viguros si in arsenalul terapeutic european. Melatonina este un fel de baterie care se incarca la ntuneric si care se descarca in mod natural, prin uzura, indiferent de modul si intensitatea folosirii. Productia endogena de Melatonina scade dramatic odata cu inaintarea in varsta - un motiv suficient de puternic pentru a sustine necesitatea completarii acesteia prin suplimentele alimentare cu precadere in perioada de declin a vietii.

19