Studiu de caz asupra medicatiei antiulceroase

Capitolul I Introducere

Medicamentele

antiulceroase

sunt

utilizate

n

ntreaga

lume

ca

farmacoterapie simptomatic patogenic n boala ulceroas. Frecvena apariiei acestei boli este ngrijortoare, dat fiind faptul ca este determinat de o multitudine de factori: stres, fumat, alimentaie necorespunztoare, bacteria Helicobacter pylori, efecte adverse ale AINS administrate timp ndelungat. In condiiile vieii moderne, cnd factorii de stres sunt tot mai larg rspndii si au implicaii eseniale asupra strii de sntate a populaiei, ulcerul gastro-duodenal deine unul din primele locuri privind numrul de persoane suferinde, precum si aria de rspndire.[15] In tratamentul ulcerului gastro-duodenal, se practica o medicaie complexa, care, pe lng masurile igienico-dietetice, indica si o medicaie simptomatica, cu medicamente care inhiba secreia gastrica, inactiveaz acidul clorhidric si pepsina i protejeaz mecanic mucoasa gastrica de agresiunea clorhidropeptic. Ulceraia gastrica poate avea cauze genetice sau patologice, dar pot interveni si unii factori de mediu. Principalul factor implicat in apariia ulceraiei gastrice pare fi hiperaciditatea gastrica. [10]1

Prevelaia global (ulcere active, cicatrizate, operate) este de 10% din populaie. Ulcerul duodenal este de 2-3 ori mai frecvent dect ulcerul gastric. Se pare ca factorii ulcerogeni intervin in prima parte a vieii. [4] Fumatul creste riscul ulcerului gastric si duodenal, descrete rata vindecrii si creste rata recidivelor. Fumatul poteneaz factorii agresivi asupra mucoasei gastrice (aciditate gastrica si secreia de pepsina, refluxul srurilor biliare, infecia cu Helicobacter pylori) si afecteaz mecanismele de aprare ale mucoasei gastrice si duodenale (factorul de cretere al epidermei, secreia de bicarbonat si de mucus gastric, circulaia sanguina a mucoasei). In acest fel, fumatul poate sa disturbe echilibrul intre factorii agresivi si cei de aprare, conducnd spre predispoziia la ulcer peptic. [12] Se presupune ca alimentaia ar fi unul din factorii ulcerogeni modificai in ultimele decenii. [4] Creterea consumului de grsimi saturate care constituie precursori ai acidului arahidonic, sursa de prostaglandine E si A, cu rol protector al mucoasei gastrice si duodenale, explica reducerea mbolnvirilor prin ulcer. Scderea fumatului in ultimii 20 de ani, indeosebi in tarile occidentale, este un factor care explica reducerea morbiditii. Tot prin reducerea fumatului se explica si scderea numrului de complicaii, a recurentelor si a numrului ulcerelor refractare. Aplicarea medicamentelor eficiente, ndeosebi a inhibitorilor de receptori H2, explica reducerea internrilor in spital si a complicaiilor ulceroase. Se constata si scderea procentului populaiei infectate cu Helicobacter pylori. Se tie ca infecia se produce in copilrie datorita condiiilor igienice necorespunztoare.

2

Avnd in vedere implicaiile patogenice ale Helicobacter pylori in ulcerul duodenal, se poate presupune ca scderea morbiditii se datoreaz scderii proporiei infeciilor. Raportul brbai-femei (sex ratio) pentru boala ulceroasa este de 1,5 pentru ulcerul gastric i de 2,2 pentru ulcerul duodenal. In anii 1950, raportul brbaifemei era de 5 la 1 in ulcerul duodenal. Ulcerul gastric este mai frecvent in mediul rural, iar ulcerul duodenal este mai frecvent in cel urban. Mortalitatea prin boala ulceroasa se estimeaz ca fiind de 1% printre cei atini de aceast boal. Mortalitatea prin ulcer gastric este mai mare dect cea prin ulcer duodenal.

Capitolul II Scopul lucrrii

Scopul acestei lucrri este trecerea n revist a principalelor clase de medicamente antiulceroase i a problemelor fundamentale legate de farmacoterapia antiulceroas, precum i prezentarea principalelor medicamente aprute i introduse n farmacoterapia ulcerului peptic.

Capitolul III Partea general

3

3.1. Generaliti privind fiziopatologia bolii ulceroase 3.2. Generaliti privind medicamentele antiulceroase - Clasificare 3.1. Generaliti privind fiziopatologia bolii ulceroase 3. 1. 1. Elemente de fiziopatologie Mecanismele fiziopatologice capabile s explice apariia ulcerului nu sunt complet elucidate. n prezent, se cunoate alterarea a dou categorii de factori capabili s produc ulcerul: exacerbarea factorilor ulcerogeni, numii i factori de agresiune, i diminuarea factorilor ulceroprotectori sau factori de aprare. Stomacul secret o cantitate mare de acid clorhidric la un pH n jur de 1, corespunztor unei concentraii de ioni de hidrogen mult superioar celei din mediul intern. Secreia acid este rezultatul activitii celulelor parietale ale epiteliului fundic. Activitatea celulelor parietale, respectiv secreia de acid clorhidric, este controlat stimulator de histamin, vag (acetil colina i gastina), iar controlul inhibitor este realizat de unele prostaglandine i somatostin. Controlul excitator este centrat pe histamin, stimulator general, foarte activ, al secreiei acide. Histamina eliberat de mastocitele acumulate n mucoasa fundic i n msur mai mic , de celulele de tip enterocromafinic, acioneaz receptori specifici de tip H2 situai la polul circulator al membranei parietale. Receptorii H2 sunt cuplai pozitiv cu sistemul mesager secund adenilat ciclaza/AMPc prin intermediul unei proteine Gs, acionarea lor determinnd mrirea cantitii de AMPc i consecutiv creterea secreiei de acid clorhidric. n ulcerul duodenal, exist o eliberare crescut de histamina mediat vagal.

4

Prin aceast anomalie, se realizeaz o secreie crescut de acid clorhidric. Sa demonstrat c celule parietale conin receptori specifici pentru factori paracrini, endocrini i neutrali i care sunt implicai n reglarea secreiei de acid clorhidric. Pn n prezent , s-au identificat receptori pentru: histamina (receptori H2), gastrina, acetil colina (receptori M1, M2), prostaglandine, somatostina, receptori beta,etc. S-a observat o cretere a sensibilitii celulei parietale (provenite de la bolnavii cu ulcerul duodenal) la histamin. Vagul acioneaz prin mijlocirea plexului intramural, respectiv a celulelor ganglionare prevzute cu receptori colinergici muscarinici de tip M1. Excitarea acestor celule provoac eliberarea de acetil colina la terminaiile post-ganglionare, care acioneaz stimulator att asupra celulelor parietale secretoare de acid, ct i asupra celulelor eliberatoare de histamina si gastrina. Stimularea colinergica a celulelor parietale implica receptori muscarinici probabil de tip M3 si, ca mesager secund, ionii de calciu. Controlul excitator secretor vagal este important in faza bazala interdigestiva si in faza cefalica a secretiei de acid clorhidric. In ulcerul duodenal, exista o hiperproductie de acid clorhidric la majoritatea pacientilor. Excesul de HCl apare mai des la pacientii cu antecedente heterocolaterale de ulcer si la care ulcerul a devenit manifest inaintea varstei de 30 de ani. Exista argumente privind mecanismul secretiei de HCl. Alimentele stimuleaza secretia de HCl prin intermediul vagului si, de asemenea, prin eliberarea de gastrina si histamina datorita distensiei gastrice. Secretia de HCl dupa stimul alimentar a fost evidentiata la 52% din bolnavii cu ulcer duodenal. Durata secretiei postprandiale este crescuta la bolnavii cu ulcer fata de normal. Secreia nocturn de HCl este crescuta peste valori normale de 50% din bolnavii cu ulcer duodenal. La persoanele sanatoase, exista noaptea un repaus5

secretor de cateva ore, iar in ulcer duodenal, secretia de HCl este continu-stare. Secretia continua si crescuta de HCl netamponat de alimente in cursul noptii conduce la expunerea duodenului la un pH acid. In concluzie, hiperproductia de HCl se datoreaz cresterii masei celulare parietale, tonusului vagal crescut, secretiei marcate de HCl in perioadele interdigestive si, mai ales, nocturn si stimularii postprandiale crescute, care este de nivel mai ridicat decat normal la 60% dintre pacientii cu ulcer duodenal, iar durata stimularii este prelungita. Celulele parietale au o sensibilitate crescuta la stimularea gastrinica. Toate acestea se traduc prin cresterea secretie bazale si a secretiei stimulate de HCl. In ulcerul duodenal, exista o prelungire a expunerii duodenului la secretia acida datorita evacuarii gastrice precipitate. Celulele secretoare de gastrina celulele antrale G sunt excitate colinergic si de catre aminoacizii alimentari in faza gastrica a secretiei acide. Gastrina actioneaza receptori specifici de pe membrana celulelor parietale, stimuland secretia acida prin intermediul sistemului mesager calcic. Secretia de gastrina este controlata prin mecanism feed-back de catre concentratia H+, excesul avand efect inhibitor, iar minusul efect excitator. [13] Gastrina se gaseste in concentratie serica crescuta la 52% din bolnavii cu ulcer duodenal. Se constata o eliberare crescuta de gastrina la pranzurile proteice. De asemenea, este secretata o gastrina mai potenta si cu o actiune mai prelungita: gastrina G-17 si G-34 care predomina la pacientii ulcerosi.[4] Hiperplazia antrala a celulelor G este evidentiata la unii ulcerosi. Evacuarea gastrica intarziata, constatata la unii pacienti cu ulcer gastric, explica hipergastremia. Pepsina este o enzima proteolitica secretata de mucoasa gastrica si duodenala (segmentul proximal). In functie de motilitatea electroforetica, s-au identificat in mucoasa gastrica 7 proteaze (pepsinogeni). Pepsinogenii 1-5 au6

structura antigenica asemanatoare si sunt cunoscuti in literatura sub denumirea de pepsinogen I (PG I), iar pepsinogenii 6-7, sub denumirea de pepsinogen II (PG II). La bolnavii cu ulcer duodenal, este crescut nivelul seric al PG I. In ulcerul gastric, este crescut nivelul PG II si scazut raportul PG I/PG II. Activarea pepsinogenilor se face numai la pH acid (sub 5). Sucul gastric contine, de asemenea, pepsinogen, care sub influenta acidului clorhidric se transforma in pepsina (pepsina A, B si C), aspartic proteinaza responsabila de hidroliz a 10-155 din proteinele ingerate. [13] Activitatea enzimatica este maxima la pH=2, scade considerabil la pH=5, pepsina fiind inactivat ireversibil cnd pH-ul este aproape de neutralitate. Secretia clorhidropeptidica este importanta pentru procesul de digestie alimentara, dar agresiva pentru mucoasa gastroduodenala. Corespunzator, mucoasa poseda mecanisme importante de aparare impotrive agresiunii clorhidropeptice. Factorii de aprare Secretia gastrica este inhibata de continutul in grasimi al alimentelor si se produce acidifierea duodenului prin stimularea secretiei de secretina. S-a presupus ca, la pacientii cu ulcer duodenal, exista un deficit al inhibitiei secretiei gastrice, dar, desi la ulcerosii duodenali evacuarea gastrica este precipitata si duodenul este expus aproape continuu unui pH scazut, nu s-au constata diferente semnificative intre nivelul hormonilor inhibitori (secretina, CCK) si nici intre nivelul secretiei gastrice intre loturi de normali si ulcerosi. Mucusul, secretat de anumite celule glandulare, realizeaza o patura protectoare pe suprafata mucoasei. Functia sa este conditionata de o compozitie optimala (sunt inportante indeosebi macromoleculele cu structura de glucozaminoglicani si glicoproteine), ca si proprietati reologice adecvate. Mucusul normal permite difuzarea ionilor de H+ intr-o singura directie de la7

celulele secretorii catre lumen si impiedica retrodifuzarea dintre sucul gastric inspre suprafata epiteliului. Consecutiv, este sustinut un gradient de pH, de la valori de 1,5 3,5 in lumenul stomacului, la valori apropiate de neutralitate la suprafata celulelor epiteliale. Mucusul permite, de asemenea, fluxul ionilor de Na+, K+ - ATP_aza mentine o concentratie mare de Na+ , cu rol protector. La aceasta, se adauga secretia de NaHCO3 a celulelor epiteliale, care, izolata de sucul gastric prin patura de mucus, asigura inca o bariera protectoare fata de aciditate. In plus, mucusul inhiba activarea pepsinogenului in pepsina si impiedica retrofuziunea moleculelor de pepsina din lumen in epiteliu. Astfel este asigurata digestia alimentelor, fara sa se produca digestia mucoasei.[13] Elementele de baza din structura mucusului sunt glicoproteine, ce reprezinta 60%-70% din greutatea sa. [4] Exista 2 straturi de mucus: a) un strat extern ce acopera epiteliul; b) mucusul intracelular de la extremitatea apicala a celulei (strat intern). Stratul de mucus extracelular este in echilibru permanent cu cel intracelular. Mucusul are capacitatea de tamponare a HCl. Inhiba permeatia pepsinei, care are totusi capacitatea de a digera. La bolnavii cu ulcer, se constata ca stratul de mucus este mai subtire si mai slab. In ulcerul duodenal, s-a observat ca secretia de bicarbonat este semnificativ scazuta in duodenul proximal. Nu se stie daca aceasta anomalie este primara (determinata genetic) sau este secundara unor factori castigati. Celulele epiteliale gastrice si duodenale secreta bicarbonat. Secretia este foarte importanta la nivelul bulbului duodenal. Rol important au prostaglandinele si acidifierea lumenului duodenal. Secretia de bicarbonat este redusa de inhibitorii cicloxigenazei. Antiinflamatoarele, alcoolul, sarurile biliare si furosemidul scad secretia de bicarbonat.[4]8

Fluxul sangvin n mucoas este un alt element important de aparare, intervenind pentru indepartarea acidului retrodifuzat si pentru troficitatea normala a mucoasei.[13] Microcirculatia sanguina din mucoasa gastrica si duodenala, prin aportul nutritiv si gradul de oxigenare, asigura integritatea componenetelor barierei gastrice. Irigarea mucoasei gastrice este neuniforma. Prin metode spectrofotometrice, s-a demonstrat ca, in aria oxintica, circulatia sanguina este mai bine prezentata decat in antru.[4] Curbura mica din zona antrala beneficiaza de cel mai redus aport sanguin. Integritatea si functionalitatea celorlalte structuri ala barierei mucoasei gastrice depind de acordul sanguin. Capacitatea de refacere si regenerare a epiteliului si elementelor mezenchimale ale mucoasei asigura vindecarea micilor leziuni provocate de agresiunea mecanica si chimica.[13] Refacerea mucoasei gastrice si duodenale dupa diversele injurii si alterari este deficitara la pacientii ulcerosi. Restituia mucoasei tine de o serie de factori care-i asigura integritatea.[4] Prostaglandinele exercita un efect citro-protector, atribuit favorizarii mecanismelor fiziologice de aparare secretia de mucus, de bicarbonat, fluxul sanguin in mucoasa, troficitatea si regenerarea mucoasei. [13] Prostaglandinele, mai ales cele din seria E, inhiba secretia de HCl, actionanad asupra celulelor parietale. PG sunt substante inhibitoare in organism. In ulcerul duodenal, s-a observat ca rata sintezei PG E2, prostaciclinei si a PH F2 alfa in mucoasa gastrica si duodenala sunt mai scazute fata de persoanele sanatoase. [4] Post alimentar, in mucoasa duodenala la sanatosi, creste productia de PG, dar ea este diminuata la pacientii cu ulcer duodenal. Aceste rezultate sugereaza ca scaderea sintezei de PG duodenale ar putea avea o semnificatie patogena in ulcer9

guodenal. Antiinflamatoarele, alcoolul, fumatul si acizii biliari isi exercita efectul gastroagresiv prin inhibitia secretiei de PG endogene. Celulele epiteliului gastric. Ca structura de protectie, epiteliul de suprafata se caracterizeaza prin doua proprietati: rezistenta electrica si selectivitate ionica. In conditii patologice, H+ poate retrodifuza in interstiiu prin doua zone: a) membrana celulei (trans-membranar); b) spaiul intercelular (trans-junctional). Epiteliul gastric este o bariera ce previne retrodifuzarea H+, secreta mucus, secreta bicarbonat si ajuta la cicatrizarea leziunii ulceroase. Turn-over-ul celular este redus si refacerea epiteliala este ntrziat la pacienii cu ulcer duodenal. Factorul epidermal de cretere se numr printre hormonii ce ar putea avea un rol antiulceros, actionand asupra epiteliului gastric, accelerand maturarea si stimuland proliferarea celulara. In acelasi timp, factorul epidermal de crestere actioneaza si asupra celulelor parietale, prin inhibarea secretiei de HCl. La bolnavii cu ulcer duodenal, s-a raportat o scdere semnificativa in saliva a secretiei factorului epidermal de crestere. Plecand de la aceasta observatie, s-a speculat ideea ca factorul epidermal de crestere poate contribui la crearea unui status ulceros . Somatostina secretata de parachin inhiba atat secretia de acid, cat si cea de gastrina. Atat prostaglandinele, cat si somatostina sunt cuplate negativ, printr-o proteina Gi, cu adenilat ciclaza, actiunea lor determinand micsorarea disponibilului de adenilat ciclic. In boala ulceroasa, se produce un dezechilibru intre factorii agresivi si cei de aparare a mucoasei, in favoarea primilor. La o parte din bolnavii cu ulcer duodenal, exista o hipersecretie de acid, referitor mai ales la secretia nocturna. [13]10

3.1.2. Teorii asupra aparitiei bolii ulceroase Ulcerul apare pe mucoasa digestiva expusa contactului cu sucul gastric care conine acid si pepsina.[2] In stomacul normal, se realizeaz un echilibru intre factorii ulcerogeni (acid, pepsina, bila), si factorii de protecie (mucus, troficitatea mucoasei influenat de circulaia sanguina la nivelul ei, aceasta condiionnd secreia de mucus, producerea de bicarbonat la nivelul celulelor epiteliale si regenerarea celulara rapida). In acest mecanism, un rol deosebit revine prostaglandinelor endogene. Ulcerul apare cnd este tulburat echilibrul mentionat prin cresterea factorilor agresivi (mai ales in ulcerul duodenal) si/sau diminuarea celor de protectie (mai ales in ulcerul gastric). In ulcerul gastric, are rol important si refluxul excesiv de secretii alcaline, prin functionarea neadecvata a pilorului. In ulcerul duodenal, stomacul se goleste de doua ori mai repede decat la normali, afluxul acid masiv afectand mucoasa. Un alt factor favorizant in ulcer sunt tulburarile ischemice tranzitorii pe tot stomacul, mai accentuate la nivelul ulcerului. Au fost aduse si argumente privind implicatia microorganismului Helicobacter pylori in patogenia ulcerului. Germenul produce degradarea mucinei prin proteoliza. Se considera ca pH-ul ulcerogenic al sucului gastric este sub 4,5. In ulcerul gastric, ar interveni activarea brusca a anhidrazei carbonice, cu cresterea ionilor de H+ in interiorul celulelor oxintice si depasirea capacitatii de transport si de neutralizare intracelulara. In patogenia ulcerului peptic, pot interveni si factori de mediu (alimentatia nerationala, fumatul), genetice, psihici, alergici, boli cronice.

11

Refluxul duodeno-gastric este expresia tulburarilor de motilitate la nivelul tubului digestiv superior.[4] Incompetenta sfincterului piloric si undele antiperistaltice initiate in duoden sau mai jos determina regurcitarea continutului duodenal (intestinal) in stomac. Substanele de reflux ajunse in stomac au o tripla origine: biliara, pancreatica si intestinala. Cu aciune posibil ulcerogena (sau efect permisiv), sunt de reinut acizii biliari, lizolecitina, fosfolipaza pancreatica si enzimele proteolitice pancreatice. Consecinele refluxului duodeno-gastric sunt gastrita de reflux, scderea potenialului transmucos si retrodifuziunea H+ in interstiiu. Enzimele proteolitice pancreatice, in special tripsina, i exercita efectul agresiv pe un epiteliu modificar de ceilalti factori de reflux. Alterarea mecanismelor fiziologice de agresiune si aparare se produc sub influenta unor factori externi pe terenul predispus genetic. Factorul genetic are rol primordial in ulcero-geneza si permite validarea factorilor externi. S-a constatat prezenta ulcerului la 50% din gemenii univitelini. Predomina sexul masculin. Rudele pacienilor cu ulcer duodenal au ansa mare de a face ulcer dect persoanele de control; riscul de apariie al ulcerului gastric si duodenal este de 2.5 ori mai mare. Grupul sanguin 0 creste riscul de apariie al ulcerului. Statusul non-secretor (saliva, suc gastric) ridica riscul ulcerogen la 1.5 fata de normal. Combinarea grupului sanguin 0 cu statusul non-secretor creste riscul de dezvoltare al ulcerului de 2,5 ori. S-a constatat o preponderenta a pepsinogenului I la bolnavii cu ulcer duodenal. Masa celulelor parietale este mai crescuta la pacienii cu ulcer duodenal dect la persoanele de control, dei aceasta poate fi efectul secreiei gastrinice crescute. S-au nregistrat hiperplazii ale celulelor G in antrul pacienilor ulceroi.12

Asocierea unor afeciuni endocrine, ndeosebi neoplazia multipla endocrina, este mai frecvent ntlnit la pacienii cu ulcer duodenal. Studii recente au demonstrat si o asociere cu antigenele de histocompatibilitate. La pacienii cu ulcer duodenal, se constata prezenta mai frecventa a antigenelor HLA-B5 si HLA-B12. Helicobacter pylori este considerat agentul etiologic al ulcerului, este o bacterie spiralata si ciliata, ce se deplaseaz cu uurin in gelul mucusului gastric. Poseda un bogat echipament enzimatic (ureaz, mucinaze, peptidaze, fosfolipaza A, etc.), ce-i confer patogenitatea. Triete sub stratul mucos intre celulele epiteliale si in jurul criptelor gastrice. Ureaza hidrolizeaza ureea in amoniac, apara bacteria de mediu acid si este in acelasi timp un toxic celular ce modifica proprietatile fizico-chimice ale mucusului gastric. Mucinazele si peptidazele prezente in structura bacteriei, interactioneaza cu glicoproteinele din mucusul gastric, determinand o depolimerizare si pierderea proprietatilor reologice ale acesteia. Fosfolipaza, componenta a echipamentului enzimatic bacterian, poate actiona asupra lecitinei ce ajunge in stomac prin refluxul duodeno-gastric si asupra fosfolipidelor din membrana celulelor epiteliului gastric. Mecanismele enumerate altereaza bariera mucoasei gastrice, cu posibilitatea retrodifuziunii H+ in interstitiu. Corespondentul histologic al infectiei cu Helicobacter pylori este gastrita acuta si gastrita cronica activa, ce presupune un bogat infiltrat cu polimorfonucleare neutrofile. Infecia cu Helicobacter pylori determina o hidroclorie tranzitorie ce duce la sinteza de pepsinogen I crescuta si creste gastrina serica.

13

Fumatul prelungeste evolutia ulcerului, creste rata recurentei, predispune la complicatii (hemoragie, perforatie) si da rezistenta la tratament. Actiunea fumatului se traduce prin cresterea secretiei bazale si stimularea de HCl, cresterea sintezei de pepsinogen, scaderea sintezei de pepsinogen din pancreas, stomac si duoden, scaderea presiunii sfincterului piloric, scaderea secretiei de mucus gastric si a debitului sanguin in mucoasa gastrica si duodenala, inhibarea sintezei prostaglandinelor din stomac si duoden, scaderea concentratiei factorului epidermal de crestere din saliva. Alimentatia nu influenteaza ulcerogeneza. Au existat numeroase teorii si scheme dietetice de tratament ale ulcerului care nu si-au dovedit consistenta. Nu existe nici un aliment capabil sa produca ulcerul. Nu sunt argumente nici pentru efectul ulcerogen al cafelei. Alcoolul poate favoriza ulcero-geneza prin inducerea cirozei hepatice. Efectele iritante ale alcoolului asupra mucoasei gastrice sunt trectoare si mecanismele adaptative le nltur in timp. Descoperirea peptidelor cerebrale si a relaiei acestora cu tubul digestiv prin influenta secreiei si motilitii gastrice au dat un substrat material influentei stresului in ulcero-geneza. Stresul acut induce leziuni ale mucoasei gastrice si realizeaz ulcerele de stres si gastrita hemoragica acuta. Stresul cronic constituie un factor patogenic ulcerogen si s-au constatat si modificri de personalitate la pacienii ulceroi: hipocondri, dependeni de necesiti, personaliti slabe. Antiinflamatoarele acioneaz asupra diferitelor structuri ale mucoasei gastrice. Prin inhibarea sintezei prostaglandinelor endogene, se explica in cea mai mare parte apariia leziunilor mucoasei gastrice. Aspirina produce injurii directe

14

asupra epiteliului si favorizeaz retrodifuziunea H+. Prin inhibarea sintezei prostagladinelor endogene, se amplifica secreia de HCl. Antiinflamatoarele, ca si alcoolul, acioneaz asupra celor doua grupe de factori: a) agresiunea clorhidropeptica pe care o amplifica; b) mecanisme de aprare pe care le inhiba. Alcoolul, antiinflamatoarele, refluxul duodeno-gastric si fumatul, actioneaza asupra mucoasei gastrice prin mecanisme similare. Cand cei 4 factori se gasesc la acelasi bolnav, exista riscul aparitiei unor leziuni gastrice severe. Daca este prezent si factorul genetic ulceros, sunt create toate conditiile pentru activarea sau complicarea ulcerului gastric si duodenal. Corticosteroizii au rol ulcerogen numai in doze mari si prelungite. Efectul creste prin combinarea cu aspirina. 3.2. Generaliti privind medicamentele antiulceroase Clasificare Medicaia antiulceroas cuprinde: Substane care scad aciditatea gastrica; Substane care favorizeaz mecanismele protectoare ale mucoasei. Medicamentele care scad aciditatea gastrica se mpart in doua grupe: a) antiacide gastrice, care neutralizeaz acidul clorhidric din sucul gastric b) substane antisecretorii, care actioneaza mpiedicnd stimularea activitii celulelor parietale de ctre histamina, vag si gastrina, inhiband pompa protonica responsabila de secretia de H+ sau diminuand secretia acida prin actiune de tip prostaglandinic sau somatostatinic.

15

Scopul imediat al tratamentului antiulceros este suprimarea durerii si vindecarea ulcerului activ. Tratamentul de lunga durata urmareste prevenirea recidivelor si evitarea complicatiilor (sangerari, perforatie). 3.2.1.Medicamente antiacide Antiacidele sunt baze slabe capabile sa neutralizeze acidul clorhidric, din cavitatea stomacului, acionnd local, direct, prin mecanism chimic (reacia de dublu schimb), sau fizic (absorbia). Eficacitatea antiacidelor depinde de intensitatea si viteza actiunii neutralizante. In afara consecintei directe, neutralizarea HCl, determina scaderea activitatii pepsinei, contribuind la micsorarea agresivitatii secretiei pentru mucoasa, respectiv la eficacitatea terapeutica. Antiacidele linistesc durerea ulceroasa, fiind eficace simptomatic. Eficacitatea reala, in aceasta privinta este greu de evidentiat, din cauza amploarei efectului placebo. Folosite curent, antiacidele permit accelerarea vindecarii ulcerului duodenal. Cantitatea de acid care trebuie neutralizat este crescuta datorita abolirii procesului de inhibare a secretiei acide prin insasi activitatea acestuia. Marirea pH ului la nivelul antrului declanseaza reflex eliberarea de gastrina, hormon ce stimuleaza secretia de HCl si motilitatea gastrica. Cresterea volumului si aciditatii mucusului gastric sub influenta antiacidelor este evidenta indeosebi la bolnavii cu ulcer duodenal. Pentru antiacide, se produce si un rebound al aciditatii, hipersecretia continuand si cand pH ul gastric revine la valori joase, fiziologice.

16

Antiacidele pot modifica motilitatea gastro-intestinal. Creterea pH-ului continutului gastric mareste tonusul sfincterului esofagian inferior si stimuleaza motilitatea stomacului. Motilitatea intestinala este influentata diferentiat, in functie de compus compusii Mg2+ au proprietati laxative, cei ai Al3+ au efect constipant, CaCO3 provoaca, uneori, i constipatii. Dup capacitatea de a absorbi sau nu din tubul digestiv, antiacidele se mpart in doua grupe: Sistemice (alcalinizante); Nesistemice (neutralizante si absorbante). Dintre cele nesistemice, CaCO3 si derivaii de Mg sunt parial sistemice. Dup solubilitatea in apa si acid clorhidric, se mpart in trei grupe: 1) Alcanizante: bicarbonat de sodiu; fosfat disodic; citrat de sodiu. Sunt solubile in apa si acid. Administrate in doze mai mari dect cele necesare pentru neutralizarea acidului din coninutul gastric, produc reacia alcalina a acestuia, cu stimularea secundara a secreiei acide. Se absorb prin tubul digestiv si modifica rezerva alcalina, putnd fi cauza de alcaloza metabolica( atunci cnd sunt administrate in doze mari ) si alcalinizeaz urina. Alcaloza metabolica este, de obicei, nerelevant clinic, dar poate avea consecine patologice, atunci cnd funcia renal este insuficient. Alcaloza cronica, in condiiile ingestiei de cantiti mari de Ca2+ si fosfai, poate provoca un sindrom caracteristic sindromul calciu alcalii, caracterizat prin hipercalcemie, alcaloza si creterea creatininei serice. Alcalinizarea urinei poate favoriza dezvoltarea litiazei. Excesul de Na+, coninut in dozele mari de NaHCO3, poate fi duntor in insuficienta cardiaca si la hipertensivi. 2) Neutralizante: carbonat de calciu; oxid de magneziu; carbonat de magneziu; trisilicat de magneziu; hidroxid de aluminiu; fosfat de aluminiu.17

Sunt insolubile in apa, dar solubile in acid. Administrate in exces nu pot realiza dect un pH gastric neutru, nefiind solubile in apa. Nu modifica rezerva alcalina. Magneziul, calciul, aluminiul care se absorb limitat, nu pun in mod obinuit probleme pentru dozele uzuale, dar se pot acumula in cantiti toxice, la bolnavii cu insuficienta renala. Adsorbante: sruri de bismut; silicat de aluminiu si magneziu; bentonite. Sunt insolubile in apa si in acid. Au efect antiacid redus, acioneaz ca pansamente ale mucoasei gastrice, formnd un film protector la suprafaa acesteia. Antiacidele se administreaz obinuit asociate intre ele, sub forma de comprimate (orale sau pentru supt), pulberi sau ca suspensii. Disponibilitatea pentru aciune este mai mare pentru formele lichide. Majoritatea preparatelor conin hidroxid de aluminiu ( antiacid nesistemic), oxid sau hidroxid de magneziu si carbonat de calciu (antiacide predominant nesistemice). Preparatele antiacide pot conine substane cu alte efecte avantajoase in diferite situaii clinice: - beladona sau alte anticolinergice: inhiba activitatea secretorie antiacida a celulelor parietale si ntrzie golirea stomacului, prelungind efectul antiacid; - acid alginic : realizeaz o spuma ce menine antiacidele in partea superioara a coninutului gastric si le poarta ctre esofag, fiind avantajos in esofagita de reflux; - dimeticona (simeticona): derivat siliconic, care scade tensiunea superficiala si are proprieti antispumante, cu consecine antiflatulente. Administrarea antiacidelor, functie de influenta alimentelor asupra secreiei si motilitii gastrice, recomanda o prima doza la 1 ora dup ingestia alimentelor,18

cnd efectul de tamponare ale acestora diminueaz si secreia de acid creste si a doua doza dup alte 2 ore, urmnd ca, dup o ora, sa se reia din nou ciclul masa antiacide. Ultima doza seara la culcare. Cantiti mari de antiacide sunt necesare in sindromul Zollinger Ellison. Antiacidele se pot asocia cu folos, unui medicament antisecretor, mai ales in prima sptmn de tratament a ulcerului activ, realiznd, chiar in doze relativ mici, linitirea durerii si uurarea simtomatic. Tratamentul de lunga durata nu este avantajos, fiind incomod si provocnd frecvent, efecte nedorite. 3.2.1.1. Compuii cu aluminiu 1. Hidroxidul de aluminiu este un antiacid nesistemic cu aciune slaba si lenta 1 g gel uscat de Al(OH)3, (echivalent cu circa 500mg Al2O3), poate neutraliza 7.5mEq de acid in 60 minute. Puterea neutralizanta variaz cu preparatul si scade pe msura nvechirii sale sau la cldur (datorita deshidratrii). Preparatele cele mai active nu pot creste pH-ul gastric la valori mai mari de 4,5. Formele lichide (suspensii) permit o reacie ceva mai rapide cu acidul.[13] Administrarea pe nemncate Al(OH)3 este puin eficace, deoarece golirea stomacului nu ii permite sa neutralizeze in timp util aciditatea gastrica. Prezenta alimentelor in stomac, prelungete timpul de aciune, fcnd posibila neutralizarea acidului. Al(OH)3 are aciune antiseptica directa, deoarece la pH mai mare de 3, absoarbe si inactiveaz pepsina. De asemenea, leag acizii biliari, ceea ce poate contribui la beneficiul terapeutic, avnd in vedere agresivitatea acizilor biliari din bila refulat, pentru mucoasa gastrica. Aluminiul trivalent inhiba motilitatea gastrointestinala, ntrziind golirea stomacului si provocnd19

constipaie. Al3+ reacioneaz cu proteinele si au aciune astringent, care poate contribui la efectul constipant. La nivelul stomacului, aciunea astringenta poate fi cauza de iritaie, manifestata rareori prin greata si voma. In intestin, se formeaz fosfat de aluminiu insolubil, care se elimina. Tratamentul ndelungat poate fi cauza de carenta fosfatica, cu osteoporoza, hipercalciurie si nefrolitiaza secundara. Srurile insolubile in acizi grai cu Al3+ pot forma concreiuni, care se elimina prin scaun, si rareori pot produce obstrucie intestinala. Ionii Al3+ se absorb in cantiti mici in intestinul subire, realiznd concentraii plasmatice detectabile. La bolnavii cu insuficienta renala depozitele tisulare de Al cresc si pot apare fenomene toxice; tratamentul indelungat poate provoca osteodistrofie (atribuita, in parte, depunerii Al in oase), miopatie proximala, encefalopatie (manifestate uneori prin fenomene de dementa sau convulsii). In folosirea Al(OH)3 trebuie avute in vedere numeroase interactiuni medicamentoase. Biodisponibilitatea preparatelor de fier, a digoxinei, propranololului, anticolinergicelor, indometacinului, ketoconazolului este scazuta asemenea medicamente trebuie administrate la un intervel de cel putin 2 ore dupa antiacid. Biodisponibilitatea diazepamului este crescuta (mecanismul nu este cunoscut). Al(OH)3 se foloseste sub forma de gel in suspensie apoasa si gel uscat. Preparatele utilizate medical cuprind oxid de Al si cantitati variate de carbonat bazic de Al. Continutul in Al2O3 este de circa 4% in suspensii si cel putin de 47% in gelul uscat. Dozele recomandate pentru o data sunt de 5-30 ml gel in suspensie si

20

0.5-1g gel uscat. Pastrarea indelungata a preparatelor de Al(OH)3 mai ales a gelului uscat determina pierderea capacitatii antiacide. 2. Carbonat bazic de aluminiu; Glicinatul de Al; Fosfatul de Al. Cele trei substane menionate mai sus are proprietati asemanatoare cu Al(OH)3. Ultimul, putin eficace ca antiacid, poate creste fosfatemia, daca este administrat timp ndelungat la bolnavii cu insuficienta renala. 3.2.1.2. Compuii de magneziu Hidroxidul de magneziu, compus foarte putin solubil dar foarte reactiv cu H+, este un antiacid cu actiune intensa, rapida si de durata relativ scurta.[13] Capacitatea de neutralizare este de 34 mEqacid pentru 1g Mg(OH)2. Administrat in exces, creste pH-ul gastric de la 8-9. In intestine, se formeaza fosfat si bicarbonate de magneziu, saruri insolubile care se elimina prin scaun. La persoanele normale nu se produce alcaza, dar urina poate deveni alcalina. Mg2+ din intestin actioneaza osmotic, atragand apa, marind continutul intestinal si crescand reflex peristaltismul, cu consecinte laxative. Este posibil sa intervina si o stimulare a motilitatii intestinale prin intermediul colecisto-chininei, a carei secreie o creste. O mica parte din magneziu (5-25%) se absoarbe, fara sa provoace efecte sistemice, deoarece se elimina renal. In prezenta insuficientei renale, Mg se poate acumula in cantitati toxice. Hidroxidul si ceilalti compusi de Mg scad biodisponibilitatea digoxinei si tetraciclinei.21

Preparatele folosite ca antiacide sunt suspensie apoasa de Mg(OH) sau laptele de magneziu, care se administreaza in doza de 5-15 mL odata si pulberea, cate 500-750 mg odata. 2. Oxidul de magneziu sau magnesia austa formeaza in apa Mg(OH)2, actionand ca atare; 1g reactioneaza cu 8-20 mEq acid in decurs de 30 minute. Se recomanda in doze de 250mg-1g, ca antiacid si 2-5g, ca laxativ. 3. Carbonatul de magneziu are efect antiacid mai slab, mai lent si mai durabil, Elibereaza in stomac CO2, care poate da senzatia de greutate epigastrica. Ca si ceilalti compusi cu magneziu, poate fi cauza de intoxicatie cu magneziu in insuficienta renala. Dozele utile sunt 250mg-1g, ca antiacid si 2-5g, ca laxativ 4. Trisilicatul de magneziu este putin activ ca antiacid nu poate ridica pHul la valori mai mai mari de 3; efectul este lent si durabil. Poate fi ineficace, cand se administreaza pe stomacul gol, deoarece trecerea rapida in duoden nu lasa timp pentru reactia cu HCl din stomac. Dozele mari au proprietati laxative. Rareori formeaza concretiuni intestinale. Mg absorbit determina uneori fenomene toxice la bolnavii u insuficienta renala. Au fost semnalate cazuri de calculoza renala silicica, in conditiile tratamentului inde lungat. Dozele recomandate sunt de 0.5-2g o data. 5. Magaldratul, un hidroximagneziu aluminat complex, actioneaza atat prin Mg2+ cat si prin Al(OH)3, care se formeaza in stomac. Efectul, mai putin intens decat cel al preparatelor cu Al(OH)3, este relativ rapid si durabil. 3.2.1.3. Compuii de calciu Carbonatul de calciu sau creta preparata, o sare foarte putin solubila, are actiune antiacida, intensa, rapida si relativ durabila: 1g neutralizeaza 13 mEq de22

acid in 30 minute. Intensitatea efectului antiacid, poate diferi in functie de dimensionarea particulelor si structura cristalina a preparatului. Reactia cu HCl duce la formarea de CaCl2 solubila si elibereaza CO3. Ionii de Ca2+ stimuleaza secretia de gastrina si mecanismele vagale, respectiv provoaca un rebound al secretiei acide; acest efect nedorit, poate fi contracarat prin administrarea frecventa a antiacidului.[13] Ionii de Ca2+ stimuleaza, de asemenea, secretia pancreatica enzimatica si provoaca contractia veziculei biliare. In intestin, calciul precipita in cea mai mare parte, prin formare de carbonat, fosfat si sapunuri. Aceasta poate avea consecinte constipante; uneori se formeaza concretiuni fecale. In caz de tratament prelungit, dozele mai mari de 8g/zi, provoaca hipercalcemie cronica, care poate fi periculoasa la bolnavii cu insuficienta renala. Hipercalcemia favorizeaza formarea calculilor renali. Uneori, urina devine alcalina, rareori se dezvolta o alcaloza sistemica. Folosirea abuziva a antiacidului, in conditiile unei dieta lactate indelungate, poate fi cauza de hipercalcemie cu alcaloza si calcinoza. Carbonatul de calciu se administreaza in doza de 1-2g/zi. Se asociaza, de regula, cu alte antiacide, pentru a evita dozele prea mari. 3.2.1.4. Bicarbonatul de sodiu Bicarbonatul de sodiu este o sare alcalina solubila. Are actiune antiacida rapida si foarte relevanta clinic. Doza de 1g neutralizeaza 12 mEq HCl. Administrat postprandial, creste pH-ul gastric la 7-8, realizand, la multi bolnavi, un beneficiu terapeutic imediat. Efectul este de scurta durata, deoarece antiaciduleaz repede epuizat. Se produce un rebound moderat al secretiei. CO2

23

care se elibereaza brusc in reactia cu HCl, provoaca distensie, uneori neplacere gastrica, dar erupia care urmeaza poate da o senzatie de usurare.[13] NaHCO3 este un antiacid sistemic tipic, aducand in organism un exces de baza. Corespunzator, produce alcalinizarea urinii, iar riscul alcalozei este semnificativ, cand medicamentul se administreaza frecvent, timp indelungat; uneori se dezvolta sindromul calciu alcalii. De aceea, bicarbonatul de sodiu nu este potrivit pentru folosirea cronica. Datorita continutului mare de sodiu, este contraindicat la bolnavii cu insuficienta cardiaca, hipertensiune arteriala sau insuficienta renala. Dozele obisnuite pentru efectul antiacid gastric sunt de 0.5 4g o data. Este recomandabil sa nu se depaseasca 16g/zi (pentru varstele inaintate 8g/zi ). 3.2.2. Medicamentele inhibitoare ale secreiei gastrice de acid clorhidric In functie de mecanisme, la implicate in secretia acidului clorhidric, se poate obtine inhibitia secretorie, cu patru categorii de medicamente : 1. ANTIHISTAMINICE H2 = blocantele receptorilor H2 histaminergici. Exemple : cimetidina , ranitidina, famotidina ,roxatidina, mizatidina. 2. PARASIMPATOLITICE = diminueaza controlol parasimpatic; blocantele receptorilor colinergici muscarinici. Exemple : atropina, anticolinergice de sinteza : pirenzepina, oxifenoiu, propantelina, oxifenciclimin. 3. ANTIGASTRINICE = blocantele receptorilor gastrinici Exemple : proglumid. 4. a) Antisecretoare impiedica procesul de formare sau secretie a ionilor de H+: a1) inhibitoarele carboanhidrazei = diminueaza disponibilul de H+24

Exemple : acetazolamida. a2) blocantele H+, K+ - ATP azei (pompa de protoni ) = impiedica secretia de H+. Exemple : omeprazol, lanzoprazol, rabeprazol, pantoprazol. b) Antisecretoare inhibitoare ale secretie celulelor parietale de catre substantele analoage cu compusi fiziologici. b1) analogi ai prostaglandinelor E Exemple : misoprostolul. b2) analogi ai somatostinei Exemple :octeotridul. 3.2.2.1. Blocante H2 histaminergice Impiedicand efectul excito-secretor gastric al histaminei, antacoid care reprezinta o veriga indispensabila in controlul activitatii secretorii a celulelor parietale. Cimetidina, ranitidina, famotidina si alte medicamente din aceasta grupa, constituie mijloace terapeutice eficiente in boala ulceroasa. Eficacitatea terapeutica in ulcer este similara. Deosebirile intre diferitele blocante H2 histaminergice se refera la potenta (doza eficace), proprietatile farmacocinetice si reactiile adverse.[2, 13] Aceste medicamente inhiba si secretia gastrica stimulata prin insulina, pentagastrina, alimente, stimulare vagala. CIMETIDINA Sinonime [18]: Altramet , Asiloc , Beclomet , Cimetidin, Cimetidine , Cimehexal, Cimesan , Cemidin , Cimedine , Cimetidinum , Histodil , Ipivoret , Tagamet.25

Formula:

CH3 HN N

CH2

S

CH2

CH2

NH

C N CH3

NH

CH

N

Este un compus de sinteza cu nucleu imidazolic (ca si histamina), are proprietati inhibitoare marcate fata de secretia gastrica, diminuand volumul secretiei, secretia de acid si secretia de pepsina. Este inhibata secretia acida bazala si cea stimulata prin histamina, pentagastrina, carbacolina, insulina si cafeina. Doza de 1,2 g/zi, administrata fractionar, determina micsorarea secretiei bazale cu circa 80%, a celei stimulate prin alimente cu 50% si a celei nocturne cu 80-90%, efectul se mentine in jurul a trei ore, pentru dozele administrate in cursul zilei si 7 ore pentru cea administrata la culcare. O doza unica a 800 mg, luata la culcare, scade secretia nocturna cu 56-85% si secretia din 24 ore cu circa 50%. Tratamentul prelungit determina o hidroclorhidrie cronica, cu un pH mai mare de 4, pe nemancate. La bolnavii cu sindrom Zollinger Ellison, o doza unica de cimetidina, scade debitul acid bazal de la 15 mEq/ora, la mai putin de 10mEq/ora, efectul fiind maxim dupa 2-4 ore de la administrarea orala. Secretia de pepsina, stimulata de alimente, este deasemenea inhibata de catre cimetidina, dar mai putin decat cea de acid clorhidreic. Secretia pancreatica nu este modificata. Se fixeaza pe receptorii H2 histaminergici situati la polul circulator al membranei celulelor parietale pe care ii antagonizeaza competitiv si scade cantitatea de AMPc intracelular. In afara blocarii secretiei induse de histamina, scade partial si secretia acida indusa prin mecanism vagal si gastrinic. Se adminstreaza oral, principalul metabolit fiind derivatul S-oxid.

26

RANITIDINA Sinonime: Gertocalm, Lumaren, Med Ranitidin, N-Ranitidin, NovoRanitidine, Ptinolin, Raniberl, Ranisan, Ranitab, Renital, Ranitidin, Ulcoran, Ultidin, Zantac.[18] Formula :CH3 CH3 N CH2 CH2 S CH2 CH2 N NH CH CH3 NO2

Este un compus aminoalchilic, cu nucleu furanic, este un blocant H2 histaminergic cu proprietati asemanatoare cimetidinei. Are potenta de 4-10 ori mai mare: 300mg ranitidina reduc secretia gastrica acida pe 24 ore cu 75%, fata de o reducere cu 50% realizata de 800mg cimetidina; dozele care reduc debitul acid bazal in sindromul Zollinger Ellison, de la 15mEq/ora la mai putin de 10 mEq, sunt de 500mg ranitidina si de 1.9g cimetidina.Eficacitatea terapeutica este asemanatoare. In conditiile administrarii orale, biodisponibilitatea medie a ranitidinei este de 52%. Epurarea se face mai ales pe cale renala si este incetinita la batrani si la uremici.Ranitidina se administreaza obisnuit pe cale orala. Indicatiile si schemele de tratament sunt similare celor pentru cimetidina, 300mg ranitidina corespund la27

800mg cimetidina. Pentru tratamentul ulcerului activ se administreza 300mg o data pe zi, la culcare, pentru profilaxia recurentelor 150mg/zi.Exista si preparate pentru injentii si perfuzii intravenoase. Este mai bine suportata decat cimetidina. FAMOTIDINA Sinonime : Famodar, Famotidin, Famogast, Famosan, Famotidin, Gastrosidin, Lecedil, Nevofam, Novo Famotidine, Panalba, Quamatel, Tidine, Ulceran, Ulfamid.[18]

Formula :

H2N C H2N N

S CH2 N S CH2 CH2 NH2 C N SO2 NH2

Este un compus cu nucleu tiazolic, are proprietati farmacodinamice si terapeutice similare celor cle cimetidinei. Potenta este mult mai mare in conditiile clinice dozei de 800mg cimetidina ii corespund 40mg famotidina. Biodisponibilitatea dupa administrare orala este de 45%, iar timpul de injumatatire este de 2.6ore. Este epurata predominant prin eliminare urinara. Famotidina are aceleasi indicatii ca cimetidina, iar schemele de tratament sunt asemanatoare. In ulcer se administreaza curativ 40mg o data pe zi, profilactic 20mg o data pe zi. NIZATIDINA28

Sinonime : Nizatidine, Axid , Gastrax, Nizax. Formula:CH3 N CH3 CH2 S N CH2 S CH2 CH2 NH CH NH CH2 CH3 NO2

Este un compus inrudit cu famotidina. Potenta este similara celei a ranitidinei. Biodisponibilitatea este superioara (90%), timpul de injumatatire este de 1,3 ore. Este epurata predominant prin eliminare renala. Este bine suportata, frecventa si profilul reactiilor adverse fiind asemanatoare celor ale famotidinei. Nu inhiba enzimele oxidante microzomiale. ROXATIDINA Sinonime : Roxatidine, Roxane, Roxit.

Formula :N CH 2 O

CH2

CH2

CH2

NH

C O

CH2

OH

Este un blocant H2 histaminergic derivat de piperidina, recent introdus in terapeutica. Administrat oral, este repede transformat in timpul absorbtiei, trecerii prin ficat si de catre esterazele plasmatice intr-un metabolit dezacetilat activ. Se administreaza oral, dozele recomandate in ulcer fiind de 150mg o data/zi sau 75mg de 2 ori /zi, curativ, in ulcerul activ si de 75 mg o data/zi, pentru profilaxia recidivelor. 3.2.2.2. Parasimpatolitice antisecretorii gastrice29

Au drept scop scaderea influentelor vagale excitosecretorii. In dozele uzuale, inhiba secretia bazala de HCl cu 40-50%, prin scaderea volumului de acid. Secretia in faza cefalica este , de asemenea, diminuata semnificativ. Scade si secretia de pepsina. In acelasi timp este redusa secretia de NaHCO3 si de mucus (dezavantaj). Dozele active scad si secretia salivara. Secretia pancreatica si biliara sunt slab influentate.[13] Grabesc vindecarea ulcerului gastric sau duodenal; prin tratament de durata, scad frecventa recurentelor si a complicatiilor. Asocierea cu antiacidele este avantajoasa. Atropina si parasimpatoliticele clasice au efecte antimuscarinice neselective, blocand toti receptorii muscarinici M1, M2 si M3 (si probabil M4 si M5), deci impiedica consecintele metabolice celulare ale actionarii acestora de catre neurotransmitatorul vagal: stimularea sistemului mesager fosfolipaza C (fosfatidil inozitol )/Ca2+, inhibarea sistemului adenilat ciclaza/AMPc, activarea canalelor potasiului. Au spectru larg de actiuni farmacologice, care se pot manifesta ca si este nedorite. Pentru atropina, cele mai sensibile sunt glandele salivare, bronsice, sudoripare, intermediar se comporta muschii netezi si inima, iar cele mai putin sensibile sunt celulele parietale gastrice. Astfel, este necesara o doza mai mare, ce va determina efecte nedorite anticolinergice. ATROPINA Sinonime: Atropine Este un alcaloid din Atropa belladona si alte solanacee, cu structura aminica. Efectul sau antisecretor gastric este putin electiv si de durata relativ scurta; inhiba motilitatea gastrointestinala, creste tonusul sfincterului piloric, relaxeaza30

sfincterul esofagian. Intarzie golirea stomacului, utila in ulcerul duodenal si prelungeste efectul antiacidelor, dar poate fi daunatoare in ulcerul gastric pentru ca mareste timpul de contact al leziunii cu sucul acid, prin staza gastrica si obstructie pilorica. Relaxarea sfincterului esofagian este dezavantajoasa in esofagita de reflux. Ca antiulceros, atropina se administreaza oral, dozele obisnuite fiind de 0.51 mg o data. Se poate folosi sub forma de solutie apoasa 1%, cate 10 picaturi (0,5 ml, respectiv 0,5 mg atropina) de trei ori/zi adaugand o a patra doza de 20 picaturi (1 mg), seara la culcare. Preparatele de belladona reprezinta o alta modalitate de administrare a alcaloidului. OXIFENCICLIMINA Sinonime : Oxyphencyclimine, Daricon. Formula :CH3 CH2 N N

HO

C

C O

O

Este o amina tertiara cu efect antisecretor de tip atropinic. Efectul, mai durabil, se mentine 6-8 ore. Este relativ bine suportata. Se administreaza oral, 10 mg dimineata si seara. PROPANTELINA Sinonime : Propantheline bromide, Neopepulsan.

31

Formula :O H C O CH2 CH2 N+ CH3 O CH(CH3)2 CH(CH3)2

Este un parasimpatolitic cu structura cuaternara de amoniu . Efectele inhibitoare ale secretiei gastrice si motilitatii digestive sunt mai selective, probabil datorita asocierii actiunii muscarinice cu o actiune ganglioplegica la nivelul plexurilor intramurale. Absorbtia digestiva este incompleta si inegala, dar 10-25% din doza administrata : alimentele micsoreaza absorbtia. Timpul de injumatatire este de 9-14 ore. Se administreaza oral, cate 15mg la intervale de 6 ore (doza administrata la culcare poate fi dublata). Provoaca efecte nedorite de tip atropinic, dar este mai bine suportata decat aceasta. OXIFENOLUL Sinonime : Oxyphenonium bromide, Antreyl, Helkamon . Este un alt anticolinergic cu structura cuaternara de amoniu. Se foloseste ca antiulceros si antispastic, in doza de 5-10mg oral de 4 ori/zi. Se poate injecta subcutanat sau intramuscular 1-2 mg o data. Provoaca efectele nedorite ( mai ales la dozele mari) si au contractiile atropinei. PIRENZEPINA Sinonime : Gastrizin, Gastrozem, Gastrozepin, Pirefar, Pirehexal,Pirenzepine.32

Formula :O NH N C

N C O CH2 N N CH3

Este un compus de sinteza inrudit cu anidepresivele triciclice si cu ciproheptadina; este deosibita farmacodinamic de alte parasimpatolitice. Blocheaza in mare parte selectiv receptorii M1, avand activitate antisecretorie gastrica marcata, fara efecte atropinice semnificative la doze obisnuite. Are o actiune de inhibare a secretiei gastrice, atat secretia bazala cat si cea stimulata. Efectul este marcat atunci cand secretia este stimulata vagal; eficacitatea fata de secretia prin stimuli mai directi histamina, pentagastrina este comparativ mai slaba. Actiunea anticolinergica este selectiva datorita blocarii pentru dozele uzuale a receptorilor muscarinici M1 situati la nivelol celulelor ganglionare din plexul intramural gastric si in terminatiile nervoase presinaptice colinergice, parietale. Considerand actiunea blocanta a atropinei ca avand valoare 1 (conventional), cifrele pentru pirenzepina sunt de 10, 50 si 200 pentru receptorii M1, M2 siM3. O alta ipoteza presupune acumularea pirenzepinei la nivelul celulelor parietale, unde realizeaza concentratii superioare. Utilitatea pirenzepinei33

unde

fiziologic

actionarea

lor

stimuleaza

eliberarea

neurotransmitatorului vagal, creste secretia de acid clorhidric de catre celulele

a fost dovedita, pe langa ulcer si in esofagita de reflux, unde pe langa actiunea antisecretorie, are avantajul de a nu relaxa sfincterul esofagian (spre deosebire de atropina). O alta situatie este sindromul Zollinger-Ellison, unde sunt necesare doze mari. Datorita carecterului hidrofil marcat, absorbtia digestiva este limitata la 2030%. Se administreaza oral, 50 mg de 2 ori/zi pentru tratamentul ulcerului activ, 25 mg de 2 ori/zi , timp indelungat, pentru profilaxia recidivelor. In sindromul Zollinger Ellison se recomanda 150-200 mg/zi. Efectele nedorite atropinice sunt mai rare si mai putin importante decat pentru anticolinergice. 3.2.2.3.Medicamente antigastrinice PROGLUMIDA Sinonime : Proglumide, Milid. Este un derivat de acid izoglutamic cu proprietati antisecretorii gastrice atribuite blocarii receptorilor gastrinei la nivelul celulelor parietale. Este utilizata limitat pentru tratamentul ulcerului activ. Eficacitatea este modesta. Este recomandata, de asemenea, in gastrite si pentru combaterea iritatie gastrice de cauza iatrogena. Se administreza oral, cate 400mg de 3 ori/zi (inainte de mese), obisnuit in asociatie ca antiacide. 3.2.2.4. Inhibitoarele carboanhidrazei ACETAZOLAMIDA Sinonime : Acetazolamide.

34

Este un sulfon amida heterociclica. In dozele relativ mari inhiba secretia gastrica acida bazala si pe cea stimulata prin histamina, insulina pentagastrina. Actiunea antisecretorie este atribuita inhibarii carboanhidrazei, enzima indispensabila pentru formarea ionilor de hidrogen din componenta acidului clorhidric. Are si efect diuretic si alcalimizeaza urina, scade presiunea intraoculara (in glaucom), poate influenta favorabil micul rau epileptic. Dozele recomandate pentru tratamentul ulcerului activ sunt de 25 mg/kg si zi timp de 1014 zile, apoi 20 mg/kg si zi 3-5 saptamani. Pentru profilaxia recaderilor, se pot administra 20 mg/kg si 2-3 saptamani in fiecare primavara si toamna. Preparatul Ulcosilvanil contine 400 mg acetazolamida/comprimat, impreuna cu doze mici de bicarbonat de sodiu, bicarbonat de potasiu si citrat de sodiu. OMEPRAZOLUL Sinonime (6): Belmazol, Epirazole, Gastiazole, Gertalgin, Glaveral, Losec, Ocid, Omeran, Omez, Risek, Ultop, Antia, Gastrolog, Mopral.

Formula :

N SO2 CH3O N

CH2 CH3 OCH3

CH3

Este un derivat de benzimidazol. Efectul antisecretor este mai intens decat pentru blocantele H2. H+, K+ - ATP-aza, numita si pompa protonica, este o enzima proprie celulelor parietale, care functioneaza ca un sistem transportor,35

realizand efluxul ionilor de H+ , necesitari formarii acidului clorhidric, in shimbul influxului ionilor de K+. In mediul acid din canaliculele secretorii ale celulelor parietale, omeprazolul este protonat; astfel se acumuleaza local, nu mai poate patrunde prin membrana celulara in citoplasma, este inactiv si transformat in mediul acid intr-o sulfenamida, forma activa biologic. Sulfenamida se leaga covalent de gruparile SH ale resturilor de cisteina de pe suprafata extracelulara a subunitatii alfa a H+, K+, ATP-azei (responsabila de functia transportoare si cea enzimatica). Pompa de hidrogen este blocata ireversibil, iar refacerea ei implica sinteza a noi molecule de proteina enzimatica, ceea ce necesita timpul de injumatatire al H+, K+, ATPazei este de 18 h. Astfel, este explicat de ce secretia este inhibata pentru mai mult de 24 de ore, desi epurarea omeprazolului se face mult mai repede (timpul de injumatatire este de 60 de minute).

Fig. 1: Actiunea omeprazolului de blocare a H+, K+ , ATP-azei la nivelul celulelor parietale gastrice

36

Omeprazol

H+,K+, ATP-aza H+ K+ citoplasm a Membrana Canalicul secretor H+ K+ lume n

S-S sulfenamida blocare

Omeprazolul este administrat oral sub forma enterosolubila deoarece acidul clorhidric din stomac il inactiveaza si ii scade absorbtia; au o biodisponibilitate de aproximativ 50-70%. Ca urmare a inhibarii severe a secretiei gastrice de acid clorhidric, este stimulata secretia de gastrina, a carei concentratie plasmatica creste de 2-4 pana la 10ori, iar revenirea la valorile psihologice se face dupa 2-4 saptamani de la oprirea tratamentului. Daca tratamentul este de lunga durata, hipergastremia poate determina hiperplazia celulelorenterocromafine, rareori tumori carcinoide si nivele crescute ale nitrozaminelor in stomac, ceea ce teoretic poate favoriza dezvoltarea cancerului gastric. Deoarece omeprazolul inhiba sistemul citocrom P450 din ficat, el poate diminua procesul de inactivare metabolica a unor medicamente ( fenitoina , warfarina ).37

Analogi ai prostaglandinelor E (2),(13) Se folosesc analogii de sinteza ai PGE1 si PGE2 care au efect mai durabil si sunt mai bine suportati decat prostaglandinelor naturale. PG naturale secretate de mucoasa gastrica (PGE1,PHE2 , PGE3 ), Inhiba secretia de acid clorhidric de catre celulele parietale si protejeaza mucoasa (sunt citoprotectoare ). MISOPROSTOLUM Sinonime : Misoprostol, Cytotec. Formula :(CH2)6 C O HO CH CH CH2 C CH3 CH3 (CH2)3 CH3

Este un derivat de sinteza al PGE1 ; efectele lui au o componenta sistemica si una locala (administrata i.v. si intragastric). Administrat in doza de 0.2 mg, misoprostolum scade secretia acida stimulata prin alimente sau pentagastrina si, in mai mica masura, secretia bazala; efectul se mentine 2-3 ore. Efectul antisecretor se datoreste actionarii receptorilor specifici pentri PG de la nivelul celulelor parietale cu inhibarea sistemului adenilat ciclaza / AMPC si scaderea ionilor H+. Efectul citoprotector se datoreste cresterii secretiei de bicarbonat si de mucus, ameliorarii circulatiei locale si favorizarii proceselor de repare a mucoasei.

38

Are o eficacitate asemanatoare celei a blocantelor H2 histaminergice la bolnavii cu ulcer duodenal si la cei cu leziuni gastroduodenale produse de antiinflamatoriile nesteroidiene. Au fost semnalate beneficii in hemoragiile secundare ulcerului, esofagitei si gastritei hemoragice. Administrate oral se absorb repede. Concentratia plasmatica maxima a metabolitului activ - misoprostol acid se realizeaza dupa 30 minute. Timpul de injumatatire al acestuia este de 20-40 minute (90 minute pentru alti metaboliti). Se elimina in majotitate renal, in mica parte prin scaun. Doza de misoprostol recomandata in ulcerul activ ulcer duodenal si gastric, ulcer iatrogen este de 0.2 mg de 4 ori / zi sau 0.4 mg de 2 ori / zi, in administrare orala (dupa mese, ultima priza seara la culcare 0. Tratamentul se face obisnuit 4 saptamani, la nevoie se prelungeste la 8 saptamani. Pentru profilaxia ulcerului iatrogen se administreaza 0.2 mg de 2-4 ori/zi pe tot timpul tratamentului cu antiinflamatoare nesteroidiene. ENPROSTILUL Sinonime : Enprostil, Gardrine. Este un analog de sinteza al PGE2 ; are proprietati asemanatoare celor ale misoprostolului. Durata efectului antisecretor este mai mare (11 ore). Se administreaza oral in doza de 0.035 mg de 2 ori/zi, fiind indicat in tratamentul ulcerului activ. Analogi ai somatostinei Somatostina este un hormon secretat de hipotalamus si de celulele D ale pancreasului. [13]

39

OCTEOTRIDUL Sinonime : Octeotrid, Sandostatin. Este o octapeptida de sinteza, analog al somatostinei, care inhiba secretia peptidelor sistemului endocrin gastro enteropancreatic-serotonina, peptida intestinala vasoactiva (VIP) , gastrina , glucagon , insulina secretia de hormon de crestere si de hormon eliberator al hormonului de crestere. Inhibarea secretiei de hormon de crestere si de glucagon este mai selectiva decet cea produsa de somatostina, efectul este mai prelungit. In sindromul Zollinger- Ellison, octeotridul poate fi util, eventual in asociatie cu H2 Blocante, atunci cand acestea nu controleaza suficient ulcerul recurent provocat de hiperaciditatea cronica consecutive secretie excesiva de gastrina. Ca mecanism, in afara inhibarii secretiei de gastrina, se produce diminuarea activitatii secretorii a celulelor parietale (a caror membrana poseda receptori specifici pentru somatostina, cuplati negativ cu sistemul mesager secund adenilat ciclaza/AMPC). Dupa injectarea subcutanata, octeotridul se absoarbe repede, realizand concentratie plasmatica maxima la 30 minute. Are timp de injumatatire de 100 minute. Excretia, sub forma neschimbata , se face predominant pe cale biliara. Se administreaza in injectii subcutanate. In sindromul Zollinger Ellison, doza initiala este de 0.05 mg de 1-2 ori/zi; se poate creste treptat pana la 0.1-0.2 mg de 3 ori/zi, apoi, se stabileste prin tatonare, doza de intretinere. 3.2.3. Medicamente antiulceroase ce acioneaz prin protejarea mucoasei gastro-duodenale

40

Acestea sunt eficace in ulcer, datorita protejarii directe a mucoasei sau datorita favorizarii factorilor fiziologici de protectie si aparare locala.[2, 13] 3.2.3.1. Sucralfatul Sinonime: Sucralfate, Gastrofait, Ulcogant, Venter, Sucraphil, Sucralan, Alusulin, Andapsin, Antepsin, Sucrate, Ulcerban. Are o molecula complexa care consta in zaharoza (sucroza) sulfatata si conjugat cu hidroxid de aluminiu si se incarca puternic negativ, ceea ce determina legarea de substantele posesoare de sarcini pozirive proteine si peptide, glicoproteine si glicopoproteine, medicamente si metale. Legarea ncruciat cu mucinele din componena mucusului este urmat de formarea unui gel complex avnd proprieti protectoare prin aciunea mecanic, absorbant, de tamponare i prin schimb ionic. Sucralfatul protejeaz mucoasa gastroduodenal ,atenueaz inflamaia i favorizeaz vindecarea leziunilor. Efectul este atribuit: - aciunii antipepetice, datorit absoriei moleculelor de pepsin i legarii proteinelor, ceea ce mpiedic formarea complexului enzima-substrat; - creterii secreiei de mucus i modificrii compoziiei sale, avnd drept consecint mrirea vascozitatii, o protectie mecanica si chimica superioara a mucoasei, rezistenta mucusului la proteoliza. - stimularii formarii si secretiei de prostaglandine de catre mucoasa gastrica, cu consecintele biologice cunoscute (marirea secretiei de mucus si bicarbonat, o circulatie mai buna in mucoasa, ameliorarea troficitatii si favorizarea proceselor de reparare). Formula:

41

CH2 O OR

OR

CH2 O RO

O

R

R=SO3[Al2(OH)x(H2O)y]

O OR OR OR

CH2

OR

Studii controlate au aratat ca sucralfatul este eficace ca tratament al ulcerului; in ulcerul duodenal activ, s-a dovedit superior placebo-ului si comparabil cu blocantele H2. In cazul ulcerului gastric activ, au fost obtinute, de asemenea, rezultate similare celor ale cimetidinei si ranitidinei; frecventa recaderilor in conditiile tratamentului cronic,a fost cea mai mare pentru sucralfalt. Asociatia sucralfalt blocante H2 nu realizeaza beneficii superioare in ulcer. Ulcerul duodenal provocat de antiinflamatorii nesteroidiene se vindeca in aceeasi proportie pentru sucralfat si ranitidina; rezultatele in ulcerul gastric sau slabe. Sucralfatul atenueaza simptonele dispeptice produse de antiinflamatoriile nesteroidiene, dar nu previne dezvoltarea ulcerului iatrogen. Au fost obtinute rezultate bune in profilaxia ulceratiilor si hemoragiilor de stres. Eficacitatea in esofagita de reflux este modesta. Nu se administreaza decat la bolnavi cu nisa ulceroasa. Sucralfatul se administreaza oral sub forma de comprimate sau suspensie (preparata din pulberi sau granule). Medicamentul este foarte bine suportat. Nu se asociaza cu antiacide sau antihistaminice H2. 3.2.3.2. Sarurile de bismut

42

Diferite saruri de bismut (aluminat, fosfat, silicat, subcarbonat, subgalat, sulcitrat de bismut), administrate oral au fost folosite in trecut pentru tratamentul diverselor afectiuni digestive: gastrite, diaree sau constipatie, colopatie functionala.[2, 13] Efectele antiacid si antiseptic propuse, nu s-au dovedit a fi reale. In plus, dozele mari administrate continuu, timp indelungat, provoaca o encilopatie toxica manifestata prin mioclonii tulburari de mers, confuzie mintala. Lipsa eficacitatii si riscul toxic au exclus aceste preparate din terapeutica. Subcitratul de bismut coloidal Sinonime: De-Nol, Citrat bazic de bismut; mai exact, dicitrato-bismutatul tripotasic. Formula :O C CH2 O HO C CH2 C O O2 C OOBi+3 , 3 K+

Este un complex coloidal, continand cantitati mici de bismut. Administrat oral, in contact cu acidul clorhidric la pH sub 3,5, se formeaza oxiclorura de bismut, insolubila, precipitarea fiind maxima intre 2,5-3,5;precipitatul cristalin este aderent de resturile proteice de pe suprafata leziunii ulceroase, pe care o protejeaza de agresiune. Formeaza, de asemenea, un complex stabil cu43

glicoproteinele mucinei, marind functia protectoare a mucusului. A fost descrisa si o actiune de stimulare a secretiei de prostaglandine,cu consecinte citoprotectoare. In plus, a fost dovedita o actiune antiseptica fata de Helicobacter pylori; pe langa actiunea bactericida, se produce inhibitia protezei secretate de germen, care are proprietati mucolitice, afectand capacitatea protectoare a mucusului. Eficacitatea subcitratului de bismut coloidal ca tratament curativ al ulcerului duodenal si gastric este similara celei a cimetidinei si ranitidinei. Vindecarea este mai durabila. Se administreaza oral sub forma de comprimate sau solutie. Medicamentul este bine suportat, fiind lipsit de toxicitatea sarurilor de bismut cunoscute anterior, deoarece concentratia realizata in plasma este mica. Administrarea de antiacide trebuie evidata 1/2 ora in jurul prizei preparatului (eficacitatea este conditionata de mediul acid din stomac), de asemenea, nu se bea in timpul tratamentului.. 3.2.3.3. Carbenoxolona. Sinonime: Carbenoxolone, biogastrone Este sarea disodica a hemisuccinatului de enoxolona (enoloxona sau acidul gliceretinic este o substanta continuta in radacina de licviritie). Administrarea carbenoxolonei la bolnavii cu ulcer gastric realizeaza o proportie de vindecari superioara celei obtinuta prin placebo, dar inferioara vindecarilor produse de cimetidina. In ulcerul duodenal, eficacitatea este mai slaba decat in ulcerul gastric. Beneficiul terapeutic este atribuit stimularii secretiei de mucus bogat in glicoproteine protectoare si prelungirii duratei de viata a celulelor epiteliului mucoasei gastroduodenale. Se administreaza oral, cate 100 mg de 3 ori/zi, (dupa mese) in prima saptamana, apoi alte trei saptamani cate 50 mg de 3 ori/zi.44

Dezavantajul principal consta in efectele de tip mineralo corticoid. 3.2.3.4. Hidroxilatul de colagen Hidroxilatul de colagen contine numeroase substante, printre care acidul aspartic si ornitidina, glicina si cisteina, prolina, alanina, metionina, triptofen. Au efecte de favorizare a cicatrizarii ulcerelor gastrice. Produsul Colgast, conditionat in comprimate pentru supt, contine hidroxilat de colagen liofilizat 0,25 g, hidroxid de aluminiu 0,55g, carbonat de magneziu 0,15g. El asociaza actiunea antiacida cu cea de favorizeaza a epitelizarii mucoasei.[2]

3.2.3.5. Spirulina Sinonime : Spirulina platensis Este o microalga albastra-verde, din familia Oscilatoriceae. Numele exprima forma spirala a filamentului algei. Are diviziune asexuata. Crete in mediu intens alcalin, impropriu pentru alte plante. Temperatura optima 35-36o C. Contine proteine 64-67%, lipide 5-7%, glucide 12-17%,minerale 5-8%, acizi nucleici 4%, steroli 1-5%vitamine (B12 cu 25% mai mult decat ficatul de bovine sau 30 mg la 60 g spirulina, A , E). Pe baza compozitiei, se foloseste in mai multe tari, sub forma de comprimate, singura sau asociata. Indicatii: energizant, adjuvant in diabet, anemii, hepatita cronica, gastrite, pancreatite, cataracta, glaucom. Intr-un studiu clinic comparat, la bolnavii cu ulcer gastric si duodenal, a influentat putin durerea, nu a modificat secretia gastrica acida si a favorizat cicatrizarea mai putin decat alte antiacide moderne.[2]

45

Capitolul IV Partea special

4.1. Medicamente utilizate frecvent n tratamentul bolii ulceroase 4.2. Scheme de tratament i tehnici farmacoterapeutice folosite n eradicarea infeciei cu Helicobacter pylori 4.1. Medicamente utilizate frecvent n tratamentul bolii ulceroase 4.1.1. Omeprazol - D.C.I. : Omeprazolum Denumiri comerciale [13]: 1. Epirazole ( Epico, Egipt ) - capsule 20mg, cutie x 16 capsule; 2. Gastrozole (Amriya, Egipt ) - capsule 20mg, cutie x 14 capsule; 3. Glaveral (Hepl, Grecia ) - capsule entero-solubile 20 mg; 4. Gertalgin (Faran, Grecia ) - capsule 20 mg , falcon x 14 capsule; 5. Losec ( Krka, Slovenia) - capsule 40 x 20 mg; 6. Odasol (Genepharm, Grecia) - capsule 20 mg, cutie x 14 capsule; 7.Omez (Dr. Reddy's, India) - capsule 20 mg, cutie x 3 blist. x 10 capsule.

Forma de prezentare: capsule operculate.[18] Compozitie: microcapsule enterosolubile ce contin 20 mg omeprazol.

46

Proprietati: Omeprazolul, un derivat de imidazol, este considerat medicamentul cu cea mai puternica si durabila actiune de inhibare a secretiei gastrice acide. Este o baza slaba, care elibereaza forma activa in mediul acid la nivelul celulelor parietale, unde se acumuleaza. Substanta marcata radioactiv dispare repede din plasma, dar se mentine mai mult de 14 ore la nivelul celulelor parietale. Studii efectuate asupra glandelor gastrice izolate au aratat inihibarea diferitelor tipuri de secretie simulata (prin histamina, carbacolina, AMPc) si a secretiei bazale. Actiunea este atribuita deprimarii activitatii H+, K+, ATP-azei, enzima din membrana celulelor parietale care transfera ioni de H+ din citoplasma in mediul extracelular, avand functie de pompa de protoni. Actiunea ei este durabila si mai rapida, o singura priza zilnica exercita un control reversibil asupra secretiei gastrice. Omeprazolul s-a dovedit foarte eficace terapeutic la ulcerosi. Durerea ulceroasa se linisteste in cea mai mare masura inca din prima saptamana de tratament. Studii controlate au aratat ca tratamentul cu doze de 30 mg/zi, determina vindecarea ulcerului duodenal in proportie de 73% dupa 2 saptamani si 92% dupa 4 saptamani (pentru cimetedina, proportia de vindecari a fost de 46%, respectiv 74%); tratamentul cu 40mg/zi a realizat vindecari de 93% din cazuri dupa 2 saptamani si 100% dupa 4 saptamani. Frecventa regidivelor, la 6 luni de la vindecare si oprire a medicatiei, a fost de 31% (fata de 50%-60% pentru blocantele H2 histaminergice). Au fost obtinute rezultate bune si in ulcerul gastric, de asemenea, in sindromul Zollinger-Ellison. Farmacocinetica Absortie si distributie: Produsul este format din microcapsule enterosolubile ce contin omeprazol, aceste fiind labil in mediul acid. Absortia omeprazolului incepe dupa ce acesta paraseste stomacul. Absortia este rapida, picul plasmatic apare dupa 0,5-3,5 ore. Biodisponibilitatea absoluta este doar de 30%-40% dupa47

administrarea unei doze de 20-40 mg, datorita unei metabolizari prestimatice insemnate. Dupa administrari repetate a unei doze zilnice unice biodisponibilitatea creste pana la 60%. Prezenta alimentelor nu influenteaza biodisponibilitatea omeprazolului. La subiectii sanatosi, timpul de injumatatire de 0,5-1 ora si clearance-ul total este de 500-600 ml/min. Omeprazolul se leaga de proteine in proportie de 95%. Metabolizare si eliminare : Se metabolizeaza la nivelul ficatului, rezultand derivati sulfurati sulfonati si hidroxiomeprazol. Se elimina prin urina sub forma de metaboliti in proportie de 77%. Cei doi metaboliti principali din urina sunt hidroxi oneprazolul si acidul carboxilic corespunzator. Se elimina, de asemenea, pe cale biliara. La pacienti cu disfunctii hepatice, biodisponibilitatea creste aproximativ 100%, comparativ cu o doza i.v., datorita primului pasaj hepatic, iar timpul de injumatatire biologica al substantei medicamentoase creste la aproape 3 ore, clearence-ul plasmatic mediu fiind de 70 ml/min, comparativ cu valoarea de 500-600 ml/min in cazul subiectilor normali. La pacienti cu afectiuni cronice renale al caror clearance creatininic este cuprins intre 10 si 62 ml/min/1,73 m2, distributia omeprazolului a fost similara cu cea a subiectilor sanatosi, cu toate ca s-a inregistrat o crestere a biodisponibilitatii. Deoarece excretia renala este principala cale de eliminare a omeprazolului, eliminarea s-a incetinit direct proportional cu scaderea clearance-ului creatinei. Rata de eliminare este scazuta la pacientii varstnici, iar biodisponibilitatea creste. Dupa administrarea unei doze de 40 mg la subictii varstnici, biodisponibilitatea omeprazolului a fost de 76% fata de 58% pentru aceeasi doza la subiectii tineri. Indicatii terapeutice: ulcerul duodenal evolutiv, ulcer gastric evolutiv, esofagita de reflux, sindrom Zollinger-Ellison. De asemenea, este indicat ca tratament preventiv in caz de recidiva in esofagita de reflux si in ulcerul gastric si duodenal dificil de controlat.48

Mod de administrare Adulti: Ulcer duodenal : 20 mg/zi (o priza timp de 2 saptamani). Daca vindecarea nu este totala, tratamentul se poate prelungi cu 2 saptamani. Daca este vorba de un ulcer refractar la alte tratamente, se pot folosi 40 mg/zi(intr-o singura priza) timp de 4 saptamani. In caz de recidive, se pot aplica din nou aceleai scheme de tratament. Ulcer gastric: 20 mg/zi (o priza) timp de 4saptamani. In caz de recidive, se aplica aceeai schema de tratament. La cei cu ulcer gastric refractar la alte tratamente: 40 mg/zi, timp de 8 saptamani. Esofagita de reflux: 20 mg/zi, 4 saptamani. Tratament suplimentar daca este cazul, 4 saptamani. Esofagita refractara la alte tratamente: 40 mg/zi, 8 saptamani. Recidiva: se repeta schema de tratament. Tratament de intretinere: la pacienti cu esofagita de reflux recidivanta, se pot preveni recaderile cu 20 mg omeprazol/zi cu o durata a tratamentului mergand pana la 6 ani. In ulcerele recidivante, dificil de controlat, se recomanda un tratament de 12 luni cu 20 mg/zi. In cazurile refractare vindecate prin omeprazol (40mg/zi), tratamentul preventiv de 20 mg/zi poate fi insuficient. Se poate creste doza la 40 mg (priza zilnica unica). Sindrom Zoollinger-Ellison: tratamentul se individualizeaza; durata lui depinde de manifestarile clinice. Bolnavii cu forme grave care nu raspund la alte metode terapeutice au fost tratati cu succes(in 90% din cazuri) cu doze cuprinse intre 20-120 mg/zi. Pentru o posologie superioara de 80 mg/zi, doza cotidiana trebuie repartizata in doua prize. Copii: nu se dispune de o experienta clinica necesara stabilirii unei posologii adecvate. In caz de insuficienta renala sau hepatica si la vrstnici, nu este necesara o ajustare a dozelor.49

Contraindicatii: hipersensibilitatea la omeprazol. Reactii diverse: omeprazolul este in general bine tolerat. Pot sa apara: diaree, cefalee, greata, meteorism, constipatie, eruptii cutanate, fotosensibilizare. Au semnalate tulburari hematologice: anemie, neutropenie, pancitopenie, trombocitoponie. Aceste manifestari sunt trazitorii si de intesitate moderata. Precautii in administrare: In caz de ulcer gastric, se recomanda verificarea benignitatii leziunilor inainte de inceperea tratamentului. Ca si in cazul altor medicamente antisecretoare gastrice, omeprazolul favorizeaza dezvoltarea bacteriilor intragastrice prin dimunuarea volumului si aciditatii sucului gastric, mai ales in cazul tratamentelor de lunga durata. La copii, eficacitatea si toleranta medicamentului nu a fost studiata. Sarcina si adaptare: Studiile efectuate pe animale au demonstrat efecte teratogene sau embriotoxice, dar se impun masuri de prudenta, ca de altfel in cazul tuturor medicamentelor noi: se recomanda sa nu se administreze in primul trimestru de sarcina, iar in restul perioadei de sarcina sau in perioada de adaptare se prescrie numai in caz de necesitate absoluta. Proprietati farmacotoxice: Mecanismul prin care pot sa apara celulele cancerigene gastrice (celule ECL) se explica prin hipoclorhidria prelungita si constat semnalata in cazul administrarii omeprazolului. Omeprazolul poate afecta si alte celule din tractul gastrointestinal, fie direct, fie prin inducerea hipoclorhidrei. Studii efectuate pe 200 de pacienti dupa tratament cu omeprazol, in timp de 12 luni, au demonstrat ca desi exista ricul aparitiei tumorilor gastrice in cazul unor tratamente prelungite, nu a fost pusa in evidenta prezenta celulelor cancerigene. Supradozare: Studii efectuate pana in prezent au demonstrat ca doza unica letala este de 4000 mg/kg la sobolani, animalele prezentand convulsii, tulburari respiratorii si cardiace. Nu exista date privind supradozarea la oameni, dar o doza50

de 360 mg/zi este bine tolerata. In caz de supradozaj se recomanda tratament simptomatic. Interactiuni: Diazepamul, fenitoina, warfarina (medicamente metabolizate prin oxidare hepatica): omeprazolul poate incetini eliminarea lor. Se recomanda informarea pacientilor si reducerea posologiei. Nu s-au gasit interactiuni cu propranololul sau teofilina, dar nu trerbuiee exclusa posibilitatea interactiunii cu alte medicamente metabolizate in mod egal prin intermediul sistemului enzimatic al citocromului P450. Se impune prudenta in cazul asocierii cu substante medicamentoase cu afinitate mare pentru proteinele plasmatice. Gastrointestinale topice: nu este o cunoscuta o influenta a gastrointestinelor topice, cum ar fi hidroxidul de aluminiu, in absorbtia omeprazolului. Se recomanda administrarea lor la interval de 2 ore. Conditii de pastrare: Deoarece omeprazolul este fotosensibil; se recomanda pastrarea capsulelor in ambalajul original, ferit de lumina si umezeala, la temperatura camerei. 4.1.2. Lansoprazolul - D.C.I.: Lansoprazolum Denumiri comerciale [3]: 1. Lanzap (Dr. Reddy's, India) - capsule 30mg, Ct. x 20, Pa V; 2. Lanzul (Krka, Slovenia ) - capsule 30m, Ct x 14. Actiune terapeutic: lansoprazolul este inhibitor al pompei de protoni gastrice; este un derivat benzimidazolic substituit ce actioneaza in faza finala a producerii de acid, controland ca atare aciditatea intragastrica, independent de stimuli. El inhiba in mod pronuntat secretia de acid gastric bazal sau stimulat. Lansoprazolul este astfel un medicament antisecretor foarte eficient in tratarea51

rapida a ulcerului gastroduodenal acut, a esofagitei erozive si in reducerea hiperaciditatii gastrice la pacientii suferind de sindromul Zollinger-Ellison. Compozitie: capsule cu eliberare lenta ce contin granule filmate enterice. Actiune farmacodinamica: actiunea consta in stoparea secretiei gastrice acide independent de stimuli, prin inhibarea selectiva a pompei gastrice la nivelul celulelor parietale. Nu influenteaza secretia de pepsina sau evacuarea gastrica. Prin administrare de lansoprazol, se obtine vindecarea ulcerelor receptorilor H2, fiind eficient si in cazul pacientilor care nu reactioneaza la acestia din urma. Actiunea farmacocinetica: absorbtia depinde de modul de conditionare si dozaj. Se absoarbe rapid prin administrarea de capsule cu eliberare lenta. Biodisponibilitatea creste odata cu cresterea dozelor si a duratei tratamentului. Legarea de proteinele plasmatice este de 95-96%. Metabolizarea este rapida si completa la nivel hepatic. Excretia se face prin urina in procent de pana la 80%. Afectiunile hepatice maresc biodisponibilitatea. Absorbtia este incetinita de administrarea in timpul meselor. Indicatii terapeutice: se recomanda in tratamentul pe termen scurt al ulcerului duodenal activ, in eradicarea bacteriei Helicobacter pylori pentru a reduce riscul recidivelor ulcerului duodenal, in tratamentul de intretinere pentru vindecarea ulcerilor duodenale, in tratamentul pe termen scurt al ulcerelor gastrice active benigne, in tratamentul arsurilor si al altor simptome asociate cu gastroesofagite de reflux, tratamentul pe termen scurt al esofagitelor erozive si tratamentul de intretinere pentru vindecarea esofagitelor erozive si a conditiilor hipersecretorii patologice, inclusiv in sindromul Zollinger-Ellison si a ulcerelor generate de tratamentul cu AINS. Contraindicatii: la pacientii cu hipersensibilitate cunoscuta la lansoprazol. Dozare: Ulcer gastric: 30 mg o data pe zi timp de 8 saptamani, iar in cazurile severe 60 mg o data pe zi. Esofagita de reflux: 30 mg o data pe zi timp de52

8 saptamani. Cazurile recidivante: 60 mg o data pe zi. Ulcer duodenal:30 mg o data pe zi de 2-4 saptamani. Sindromul Zollinger- Ellison: 120 mg o data pe zi. Terapia de intretinere: 30-60 mg conform reactiei pacientului. Reactii adverse: lansoprazolul este in general bine tolerat, nedeterminand reactii adverse importante. Efectele secundare sunt de asemenea slabe. Administrarea la varstnici nu determina o mai mare incidenta. Cele mai frecvent ntalnite sunt: diaree, cefalee, afectiuni alergice dermatologice. Foarte rar, apar reactii diverse asupra organismului in intregime: reactii anaficaltice, astenie, candidoze, dureri in piep, edeme, febra, sindrom gripal; asupra sistemului cardiovascular: angina, accidente cerebro-vasculare, hipertensiune sau hipotensiune, infarct de miocard, palpitatii, soc, vasodilatatie; asupra sistemului digestiv: melena, anorexie, cardiospasm, constipatie, gura uscata, sete, dispepsie, disfagie, stenoza esofagiana, ulcer esofagian, esofagita, decolorarea fecalelor, flatulenta, gastroenterite, hemoragie gastrointestinale, hematemeza, cresterea apetitului si a salivatiei; asupra sistemului endocrin: hiperglicemie si hipoglicemie; asupra sistemului hematologic si limfatic: agranulocitoza, anemie aplastica, hemoliza, leucopenie, pancitopenie, trombocitopenie; asupra sistemului musculo-osos: artrite, dureri musculo-osoase, mialgii; asupra sistemului nervos: agitatie , amnezie, apatie, confuzii, depresii, halucinatii, descresterea libidoului, nervozitate, parestezii. Precautii: lansoprasolul nu se va folosi in afectiunile gastrice maligne. De asemenea va fi evitata administrarea pe o durata indelungata. Nu se recomanda copiilor. Interactiuni cu alte medicamente: Administrarea de lansoprasol determina cresterea concentratiei de diazepam, fenitoina, warfarina si digoxinasi reduce absorbtia de fier, ampicilina si ketoconazol. Administrarea in timpul meselor determina scaderea absorbtiei si a biodisponibilitatii. Lansoprasolul este53

metabolizat de sistemul enzimatic citocrom P450. Studiile au aratat ca lansoprazolul nu are interactiuni clinice semnificative cu alte medicamente metabolizate de sistemul citocrom P450, cum ar fi antipirina, indometacin, ibuprofen, fenitoin, propranolol, prednison, la subiectii sanatosi determinand doar o usoara crestere a concentratiei acestora deoarece acestea sunt metabolizate de varietate izoenzime al citocromului P450. Cand lansoprazolul este administrat concomitent cu teofilina, o usoara crestere (de 10%) in clearence-ul teofilinei a fost observata. S-a observat ca lansoprazolul are o interactiune semnificativa cu amoxicilina. La administrarea concomitenta cu sucrafalt 1 g (a 30 mg lansoprazol), absortia inhibitorului pompei de protoni a fost intarziata si biodisponibilitatea a fost redusa cu 17%; din aceasta cauza, lansoprazolul trebuie luat cu cel putin 30 minute inainte sucralfatului. La administrarea concomitenta cu antiacidele, acestea nu interfera cu efectul lansoprazolului. Deoarece lansoprazolul cauzeaza o profunda si de lunga durata inhibare a secretiei gastrice acide, este teoretic posibil ca lansoprazolul sa interfere cu absortia medicamentelor pentru care pH-ul gastric este un determinant important al biodisponibilitatii (exemplu: ketoconazol, saruri de fier, digoxin). Sarcina si alaptarea: Acest medicament se foloseste la femeile insarcinate doar in caz de necesitate neaparata. Nu este cunoscut daca este excretat in laptele uman; deoarece multe medicamente sunt excretate in lapte si datorita potentialului pentru reactii adverse serioase la sugari si datorita potentialului de tumorogenitate arartat de studiile de carcinogenitate la sobolani, trebuie luata decizia daca se va intrerupe alaptarea sau administrarea medicamentului, luand in considerare importanta medicamentului pentru mama. Folosirea lansoprazolului la femei: peste 800 de femei au fost tratate cu lansoprazol. Ratele de vindecare a ulcerelor la femei au fost similare cu cele la54

barbati. Incidenta ratelor de reactii adverse au fost de asemenea similare cu cele observate la barbati. Folosirea lansoprazolului la persoanele in varsta: ratele de vindecare la pacientii in varsta sunt similare cu cele la varsta tanara. Rata incidentelor efectelor adverse si a anomaliilor observate prin testele de laborator, este de asemenea similara cu cea observata la pacientii tineri. Pentru pacientii in varsta, dozajul si administrarea lansoprazolului nu necesita a fi adaptate pentru o indicatie particulara. Conditii de pastrare : la loc intunecat, uscat si rece. Supradozare: dozele orale pana la 5000 mg/kg la sobolani si soareci nu au produs moartea sau alte semne clinice. Lansoprazolul nu este scos din circulatie prin hedializa. 4.1.3. Pantoprazolul - D.C.I. :Pantoprazolum Denumiri comerciale [3]: 1. Controloc (Byle Gulden, Germania ) - comprimate 40 mg, acido rezistente, Fl. x 14: 28. Pa XII,XIV Compozitie: o tableta acido rezistenta contine: Ingredient activ: 45,1 mg pantoprazol sesquihidrat de sodiu(echivalent cu 40 mg pantoprazol ).Ingredienti activi: carbonat de sodiu anhidru, manitol, polividone K25 si K 90,stearat de calciu, propilen glicol, lauril sulfat de sodiu, trietil citrat, colaranti E171 , E172. Proprietati farmacoterapeutice: inhibitor selectiv al pompei de protoni, substituient de benzimidazol.

55

Indicatii: ulcer duodenal, ulcer gastric, esofagita de reflux, moderata sau severa, boala peptica ulceroasa asociata cu infectia cu infectia Helicobacter pylori, aditional la tratamentul antimicrobian. Nota: Pantoprazolul nu este indicat in caz de acuze gastrointestinale usoare cum ar fi dispepsia psihogena. Inaintea inceperii tratamentului trebuie exclusa posibilitatea unui neoplasm gastric sau a unei boli neoplazice a esofagului, dearece tratamentul cu pantoprazol poate ameliora simptomele unui ulcer malign, ceea ce intarzie diagnosticul. Diagnosticul de esofagita de reflux trebuie confirmat endoscopic. Contraindicatii: Hipersensibilitate cunoscuta la unul din constituientii sai. Precautii: Administrarea in sarcina si in perioada de alaptare. In timpul sarcinii si a alaptarii pantoprazolul va fi folosit in cazuri de stricta necesitate. Studiile pe animale au dovedit absenta efectului teratogen, a leziunilor fetale. Medicamentul a fost detectat in cantitati foarte mici in laptele matern. Administrarea la copii: nu exista inca experienta necesara privind tratamentul la copii. Interactiuni medicamentoase: Diminuarea absorbtiei intestinale a medicamentelor administrate concomitent per os, care necesita un pH gastric acid (exemplu: ketoconazolul). Interferenta cu medicamentele metabolizate prin sistemul enzimatic al citocromului P450 hepatic, nu poate fi exclusa, dar este minima. Demonstrate prin teste specifice, nu exista interactiuni cu: carbamazepina, cafeina, etanolul, diclofenacul, diazepamul, warfarina, teofilina, fenitoina, digoxina si contraceptivele orale. Nu exista interactiuni cu medicatia acida concomitenta. Mod de administrare: Absenta unor indicatii speciale permite folosirea schemei standard. Doza uzuala recomandata este de o tableta de Controloc (40 mg pantoprazol) in priza unica zilnica. In anumite cazuri, aceasta doza poate fi56

crescuta la 2 tablete/zi. Doza maxima zilnica pentru pacientii varstnici sau cu insuficienta renala este de 40 mg pantoprazol. La pacientii cu insuficienta hepatica severa sa va administra o tableta de Controloc (40 mg de pantoprazol) la 2 zile. Se va inghiti intrega tableta nemestecata si fara a se sparge, cu apa, inaintea sau in timpul micului dejun. Durata tratamentului: Ulcerul duodenal se vindeca in 2 saptamani. Ulcerul gastric se trateaza in 4 saptamani. Cazurile deosebite pot beneficia de prelungirea terapiei pana la 4 saptamani in ulcerul duodenal, 8 saptamani pentru ulcerul gastric si esofagita de reflux. Absenta unor studii asupra sigurantei administrarii indelungate impune limitarea terapiei continue la aproximativ 8 saptamani. Supradizare: indigestia voluntara sau accidentala a unor doze excesive de pantoprazol nu determina simptome de supradozare. Doze peste 240 mg administrate i.v. au fost bine tolerate. In cazul ingestiei unor doze excesive se aplica procedurile obisnuite de dezintoxicare. Hemodializa nu este eficace. Reactii adverse: tratamentul cu pantoprazol poate da ocazional cefalee sau diaree. Rareori s-au constat : greturi in abdomenul superior, balonare , eruptii cutanate si ameteli. In cazuri individuale s-au raportat: edeme, febra, debutul unor stari depresive si tulburari de vedere (vedere incetosata). In cazul aparitiei altor efecte secundare in afara celor mentionate este recomandat sa se adreseze medicului. Conditii de pastrare: in limita termenului de valabilitate. 4.1.4. Rebeprazolul - D.C.I. Raabeprazolum Denumiri comerciale: 1. Aciphex - coprimate 20 mg, gastro rezistente; 2. Pariet (Laborat. Eisai, Anglia) - comprimate 10 mg, gastro rezistente.57

Proprietati farmacoterapeutice: inhibitor selectiv al pompei de protoni; este un derivat de benzimidazol substuit. Indicatii terapeutice: Acest medicament este rezervat tratamentului ulcerului duodenal evolutiv, esofagitelor erozive sau ucerative prin reflux gastroesofagian (inflamatie a stomacului) si tratamentului pe termen lung a esofagitelor prin reflux gastroesofagian. Pentru vindecarea refluxului gastroesofagian eroziv sau ulcerativ, rabeprazolul sodic este indicat pentru o scurta perioada, de la 4 la 8 saptamani, in vindecarea si ameliorarea simptomelor refluxului gastroesofagian. Pentru pacientii care nu s-au vindecat dupa 8 saptamani, poate fi administrat in continuare inca 8 saptamani; in tratamentul de intretinere al refluxului gastroesofagian eroziv sau ulcerativ, este indicat in reducerea ratei recidivelor simptomelor de arsuri. Vindecarea ulcerului duodenal: este indicat un tratament pentru o perioada scurta, pana la 4 saptamani, pentru vindecarea si ameliorarea simptomelor. Majoritatea pacientilor se vindeca in mai putin de 4 saptamani. Tratamentul conditiilor hipersecretorii patologice, inclusiv sindromul Zollinger-Ellison: este indicat pentru un tratament de lunga durata. Vindecarea ulcerului gastric: durata tratamentului este de 6 saptamani; in caz de necesitate, poate fi prelungit inca 6 saptamani. Calea de administrare: calea orala; acest medicament trebuie ing