Metabolismul GLICEROFOSFATIDELOR

1

STRUCTURA I CLASIFICAREA GLICEROFOSFATIDELOR

CH2

CH

CH2

O

O

O

C

C

P

O

O

OH

R1

R2O

OH

Acizi fosfatidici

CH2

CH

CH2

O

O

O

C

C

P

O

O

OH

R1

R2O

O CH2

CH2

NH2

Cefaline (fosfatidil etanolamine)

CH2

CH

CH2

O

O

O

C

C

P

O

O

OH

R1

R2O

O CH2

CH2

N+

CH3

CH3

CH3

Lecitine (fosfatidil coline)

CH2

CH

CH2

O

O

O

C

C

P

O

O

OH

R1

R2O

O CH2

CH NH2

COOH

Fosfatidil serine

CH2

CH

CH2

O

O

O

C

C

P

O

O

O

R1

R2O

OH

OH

OH

OH

OH

OH

Fosfatidil inozitoli

CH2

CH

CH2

O

O

O

C

C

P

O

O

OH

R1

R2

O

O

CH2

CH2

CH

CH2

O

O

O

C

C

P

O

O

OH

R1

R2

O

O

CH2

CH

OH

Cardiolipina2

Glicerofosfatidele alimentare - scindate n INTESTIN sub aciunea:

Fosfolipazelor de origine pancreatic = carboxiesteraze: scindeaz

legturile dintre carboxilul acidului gras i funciile alcoolice ale

glicerinei => LIZOLECITIN + ACIZII GRAI

Fosfoesterazele:

- scindeaz legturile dintre acidul fosforic i colin

- scindeaz legturile dintre acidul fosforic i glicerol

Absorbia glicerofosfatidelor se face sub forma:

produilor de hidroliz parial sau total

sub forma moleculei intacte, nehidrolizate (17%).

Circulaia glicerofosfatidelor prin intermediul sngelui se face sub form de

chilomicroni i diferite tipuri de lipoproteine (VLDL, LDL, HDL) sintetizate n

peretele intestinal i ficat.

Fraciunea -lipoproteic (HDL) este cea mai bogat n glicerofsfatide.

Digestia, absorbia i circulaia glicerofosfatidelor

3

Lipide alimentare Sinteza lipidelor

Chilomicroni

lipoproteineIntestin Ficat

esut adipos

Lipoproteine

Miocard, muchi, rinichi, etc

Chilomicronilipoproteine

4

Catabolismul glicerofosfatidelor

5

Glicerofosfatide

Fosfolipaza AAcid gras

nesaturat

Lizoglicerofosfatide

Fosfolipaza BAcid gras

nesaturat

Glicerofosforil colin

Fosfodiesteraza Colina

Glicerofosfat

Fosfomonoesteraza

Glicerol Acid fosforic

Schema general a degradrii glicerofosfatidelor

6

CH2

CH

CH2

O

O

O

C

C

P

O

O

OH

O

O CH2

CH2

N+

CH3

CH3

CH3

Lecitine (fosfatidil coline)

Fosfolipaza A2

R1

R2

CH3-(CH

2)3-(CH=CH-CH

2)4-(CH

2)3-COOH

acid arahidonic

CH2

CH

CH2

O

OH

O

C

P

O

OH

O

O CH2

CH2

N+

CH3

CH3

CH3

Lizolecitine (actiune hemolitic)

R1Fosfolipaza A1

R1 COOH

CH2

CH

CH2

OH

OH

O P

OH

O

O CH2

CH2

N+

CH3

CH3

CH3

Glicerol 3-fosfocolin

Fosfolipaza D

Catabolismul glicerofosfatidelor

Sub aciunea diferiilor stimuli

fizici, chimici, inflamatori, mitogeni

Condiii de stres celular sau lezare

celular

Corticosteroizi - naturali:Cortizon- de sintez:PrednisonDexametazon

7

CH2

CH

CH2

OH

OH

O P

OH

O

OH

CH2

CH

CH2

OH

OH

OH

Glicerol 3-fosfocolin

colin

Fosfolipaza C(fosfomonoesteraz)

Acid glicerofosforic

Glicerol

+ Pi

Catabolismulglicerofosfatidelor

(continuare)

8

Produii finali ai catabolismului lecitinelor rolul lor n procesele celulare

CH2

CH

CH2

O

O

O

C

C

P

O

O

OH

O

O CH2

CH2

N+

CH3

CH3

CH3

CH3-(CH

2)3-(CH=CH-CH

2)4-(CH

2)3-COOH (CH2)2 N

+CH

3

CH3

CH3

CH2

CH

CH2

OH

OH

OH

Lecitine (fosfatidil coline)

acid arahidonic

R1

R2

R1 COOH

Pi

acizi grasi

HO

colin

Glicerol

GLICOLIZ

EICOSANOZIPROINFLAMATORII

- OXIDARE

ACETILCOLIN(NEUROMEDIATOR)

FOND METABOLIC DE FOSFAT

i intermediar n biosinteza trigliceridelor

i n biosinteza lecitinelor endogene

i n biosinteza lipidelor endogene

prostaglandine leucotriene tromboxani

n organismul normal exist o balan ntre conversia

acidului arahidonic n mediatori pro-inflamatori i

rencorporarea sa n membranele celulare

9

ANABOLISMUL (BIOSINTEZA)

GLICEROFOSFATIDELOR

din glicerol, acizi grai, acid

fosforic i componenta azotat

OPO3H

2

CH2

C

CH2

OH

O

OH

CH2

CH

CH2

OH

OH

OPO3H

2

CH2

CH

CH2

OH

OH

+ NADH + H+

+ NAD+

Dihidroxiaceton fosfat

(metabolism glucidic)

Glicerol

+ ATP

Glicerol-3-fosfat

+ ADP

R C

O

~ SCoA2+

CH2

CH

CH2

O

O

O

C

C

P

O

O

OH

R1

R2O

OH

2 HS-CoA

Acizi fosfatidici

+

+ H2OPi

CH2

CH

CH2

O

O

OH

C

C

O

OR1

R2

Diacilglicerol (DAG)

I

II

Activarea glicerolului

Activarea acizilor grai(R1 i R2)

Gliceraldehid 3-fosfat

GLICOLIZ

DAG = plac turnant n metabolismul lipidelor i

molecul semnal mesager secundar

10

2 Ci de biosintez:

I. Prima cale de biosintez

a) Activarea diacilglicerolului (DAG) cu CTP

DAG + CTP CDP diacilglicerol + PPi

N

N

NH2

OO

POH O

CH2

O

POH O

O

OH OH

CH2

CH

CH2

O-CO-R1

O-CO-R2

11

b) CDPdiacil glicerol + serina fosfatidilserina + CMP

CH2

CH

CH2

O

O

O

C

C

P

O

O

OH

R1

R2O

O CH2

CH2

NH2

CH2

CH

CH2

O

O

O

C

C

P

O

O

OH

R1

R2O

O CH2

CH NH2

COOH

Fosfatidil etanolamine

Fosfatidil serine

CO2

PLP

c) Decarboxilare

12

d) Metilare

Fosfatidiletanolamina +

3 sulf adenozilmetionina (SAM)

3 (CH3 FH4)

Fosfatidil coline (lecitine)

CH2

CH

CH2

O

O

O

C

C

P

O

O

OH

R1

R2O

O CH2

CH2

N+

CH3

CH3

CH3

13

II. A doua cale de biosintez

a) Activarea colinei OH CH2

CH2

N+

CH3

CH3

CH3

O CH2

CH2

N+

CH3

CH3

CH3

N

N

NH2

O

OP

OH

O

CH2

OP

OH

O

OCH2

CH2N

+CH

3

CH3

CH3

OH OH

+ ATP

+ ADPP

O

OH

HO

Colin

Fosfocolin

CTP

PPi

Citidinfosfocolina

(CDP-colina)

CDP colina + Diacilglicerol (DAG)

Fosfatidil coline (lecitine) + CMP 14

b) Etanolamina + ATP Fosfoetanolamina + ADP

Fosfoetanolamina + CTP CDP-etanolamina + PPi

CDP - etanolamina + DAG Fosfatidil etanolamina + CMP

15

Biosinteza glicerofosfatidelor are loc, prin mecanisme specifice, din diferitele componente ale moleculei : glicerol, acid gras, acid fosforic icomponenta azotat.

Pn la formarea diacilglicerolilor, biosinteza glicerofosfatidelor are o cale comun cu biosinteza triacilglicerolilor.

Glicerolul sub aciunea glicerolkinazei i cu participarea ATP, formeazL-glicerol-3-fosfat sau acid -glicerofosforic.

L-glicerol-3-fosfatul se mai poate forma i din dihidroxiaceton fosfatredus sub aciunea glicerofosfat dehidrogenazei, a crei coenzim esteNADH+H+.

L-glicerol-3-fosfatul sau acidul -glicerofosforic se acileaz sub aciuneaa dou molecule de acil-CoA formnd o molecul de acid fosfatidic. Acidul fosfatidic se defosforileaz, sub aciunea unei fosfataze specifice, formnd diacilglicerolul corespunztor.

BIOSINTEZA GLICEROFOSFATIDELOR

- Explicaii -

16

Pornind de la diacilglicerol sau de la acidul fosfatidic, glicerofosfatidele se sintetizeaz pe dou ci mai importante :

1) activarea diacilglicerolului se face sub aciunea CTP, cu formare de citidin difosfat diacilglicerol (CDP-diacilglicerol), dup care urmeaz incorporarea componentei azotate, aceast cale fiind principala cale de biosintez a glicerofosfatidelor.- Fosfatidiletanolamina poate fi metilat n trei reacii succesive, donorul de grupri metil fiind S-adenozilmetionina. Din aceste reacii rezult respectivfosfatidil-monometiletanolamin, fosfatidil-metiletanolamina, fosfatidilcolina.

2) activarea componentei azotate tot sub aciunea CTP, cnd se formeaz un nucleotid difosfat derivat, care ulterior poate reaciona cu diacilglicerol pentru a forma o molecul de glicerofosfatid.Astfel, n biosinteza lecitinei, colina este activat mai nti la fosfocolin.Fosfocolina reacioneaz n continuare cu CTP formnd citidin difosfatcolina (CDP-colina). CDP colina reacioneaz apoi cu diacilglicerolul formndfosfatidilcolina i elibernd CMP.

BIOSINTEZA GLICEROFOSFATIDELOR

- Explicaii -

17

Metabolismul steridelor

Colesterolul

18

LIPIDE CARE AU LA BAZ COLESTEROLUL- STERIDE (esteri) -

R C O

O

1

2

34

56

7

89

10

11

12

13

14 15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

Oleat

Linoleat } de colesterol

27 C

C3 grupare -OH

5

C17 lan de 8C

19

Structura de baz = hidrocarbura policiclic ciclopentan perhidrofenantren, esterificat de obicei cu un acid grasmononesaturat sau polinesaturat.Denumirea de steroli vine de la nucleul sterolic, cu o grupare OH la C3

20

Colesterolul

ZOOSTEROLI (animale)

FITOSTEROLI (plante) competiioneaz cu reabsorbia colesterolului din

tractul intestinal i reduce astfel reabsorbia colesterolului

20

22

23

24

OH

21

17

CH2

CH3

StigmasterolOH

CH2

CH3

-Sitosterol

OH

CH3

Ergosterol

17

22

24

7

8

MICOSTEROLI (fungi i plante inferioare)

21

STRUCTURA COLESTEROLULUI

OHO

1

2

34

56

7

89

10

11

12

13

14 15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

A B

C D

Structura plan

Structura conformaional

Desen schematizat pentru evidenierea prii polare i prii hidrofobe

Modele moleculare

tridimensionale

22

Funciile biologice ale colesterolului

23

Component a structurilor de membran !

24

Colesterolul moduleaz fluiditatea membranar

HO

colesterol

Temperatur

cu

colesterol

frcolesterol

25

Colesterolul formeaz mpreun cu sfingolipidele i anumte proteine membranare, domenii bine definite n structura de membran

aa numitele rafts

Lipidele sunt mult mai bine organizate la nivelul acestor domenii, comparativ cu alte

zone, deoarece sfingolipidele au acizi grai saturai cu caten lung.

lipid raft

Protein inserat n membran prin resturi de glicozil-

fosfatidilinositol

(GPI) la captul carboxi terminal.

colesterol

sfingolipide &

alte fosfolipide

fosfolipide

26

Proporia diferitelor clase de lipide n structurile de membran ale hepatocitului de obolan

27

Steroizii aparin unui grup larg de compui naturali cu structuri derivate de la izopren

CH3O CH3

CH3O

O

O

CH2

H2C

CH3

ubichinona-7 (C35)

colesterol

(C27)Squalen (C30)

HO

-caroten(C40)

izopren

28

Colesterolul este precursor n biosinteza hormonilor steroizi, a acizilor biliari, i a vitaminei D

HO O

O

HO

OH

O

O CH2OH

OOH

colesterol progesteron

testosteron estradiol

cortizona

Acid colic

(acid biliar)

COOH

HO

OH

OH

O

29

DIGESTIA I ABSORBIA COLESTEROLULUI

30

DIGESTIA I ABSORBIA COLESTEROLULUI

O alimentaie sntoas i normal conine cantiti importante de steride (1,5-1,8 g/zi) Steride exogene

Esterii colesterolului sunt hidrolizai n intestin de colesterol esteraza din sucul pancreatic

Colesterolul alimentar

emulsionare

Intestin: ncorporare n micelii, ce conin sruri biliare, fosfolipide

Trece n celulele mucoasei intestinale (ileon) unde este din nou esterificat

ncorporat n chilomicroni

Transportat prin vasele limfatice

Prin ductul toracic ajunge n snge

esuturi31

O alimentaie sntoas i normal conine cantiti destul de importante desteride (1,5-1,8 g/zi). Cea mai mare parte se gsete sub form de colesterol liber.Esterii colesterolului sunt hidrolizai n intestin de colesterol esteraza (EC 3.1.1.13)din sucul pancreatic.Colesterolul alimentar, dup prealabila emulsionare, este incorporat, n intestin, nmicele ce conin acizi biliari conjugai i fosfolipide. Din micele, colesterolul trece ncelulele mucoasei intestinale, mai ales n regiunea ileonului, unde este din nouparial esterificat. Colesterolul liber i esterii si sunt incoporai n chilomicroni,care sunt transportai prin intermediul vaselor limfatice. Prin ductul toracicchilomicronii ajung n snge, de unde sunt repartizai n esuturi, pentru a fimetabolizai. Cantiti importante de colesterol sunt metabolizate n ficat.n esuturi i ndeosebi n ficat are loc un metabolism intens al steridelor.Esterii colesterolului sub aciunea colesterol esterazelor tisulare sunt hidrolizai ncele dou componente: colesterol i acid gras. Acidul gras este metabolizat,conform mecanismelor descrise la triacilgliceroli.Steridele vegetale sunt mult mai greu absorbabile dect cele animale. Cea maimare parte din steride este eliminat prin fecale, mpreun cu cantitileexcedentare de colesterol, coninut uneori ntr-o raie alimentar dezechilibrat.Componenta sterolic are un metabolism propriu, constnd din biosintez idegradare (transformare).

DIGESTIA I ABSORBIA COLESTEROLULUI

32

Circulaia colesterolului plasmatic. Circuitul lipoproteinelor

33

Lipoproteinele i transportul lipidelor (a) Lipidele sunt transportate n snge sub form de lipoproteine (complexe lipoproteice).

Lipidele alimentare sunt absorbite sub form de chilomicroni, bogai n trigliceride chilomicroni nativi. O mare parte a coninutului lor n trigliceride este eliberat la nivel tisular, sub aciunea lipoprotein lipazei prezent la suprafaa endoteliului capilarelor sangvine din esutul adipos i muscular. Particulele de chilomicroni reziduali sau remnani, cu un coninut ridicat n proteine i colesterol sunt captai de receptorii situai la nivel hepatic.

Lipidele (trigliceridele i colesterolul) rezultate din sintez hepatic, endogen, sunt transportate prin intermediul lipoproteinelor cu densitate foarte mic -VLDL i eliberate la nivelul esuturilor adipos i muscular. Aceast extracie a lipidelor din particulele VLDL mpreun cu pierderea unor apolipoproteine, le transform gradat n particule cu densitate mic - LDL, transportoare ale colesterolului la esuturile extrahepatice. O parte din aceste particule LDL se rentorc la ficat, care va capta att LDL, VLDL remnani, ct i chilomicronii remnani prin endocitoz mediat de receptori.Excesul de colesterol din esuturile extrahepatice este transportat napoi la ficat sub form de lipoproteine cu densitate mare - HDL. n ficat, o parte din colesterol este transformat n acizi biliari.(b) Probe de snge recoltate jeun (stnga), i dup o mas bogat n grsimi (dreapta). Chilomicronii dau plasmei un aspect lactescent. 34

Lipoproteinele de joas densitate (LDL i VLDL) transportcolesterolul de la ficat la esuturi

La nivelul ficatului se face att sinteza de colesterol ct i transformarea n acizi biliari a colesterolului preluat din circulaie.

esut adipos i muscular

ficat esuturi

LDL

HDL

chilomicroni

intestin

Triacilglicerolii din VLDL i din chilomicroni sunt hidrolizai de lipoprotein lipaz, la nivelul capilarelor din esutul muscular i cel adipos.

VLDL

0.95 - 1.006

10

18

19

50

LDL

1.006 - 1.063

23

20

45

10

HDL

1.063 - 1.210

55

24

17

4

Densitatea (g/mL)

Compoziia (g%)proteine

fosfolipide

colesterol &

esteri de colesterol

triacilgliceroli

chilomicroni

< 0.96

1 - 2

7

8

84

35

STRUCTURA LIPOPROTEINELEOR PLASMATICE

Cele 4 clase de lipoproteine vizualizate la microscopul electronic: Chilomicroni,diametrul de 50 - 200 nm ; VLDL, 28 - 70 nm; HDL, 8 - 11 nm; i LDL, 20 - 25 nm.

36