Levocetirizina Program

Levocetirizina

Un antihistaminic puternic

Istoria antihistaminicelor

levocetirizinadesloratadina Staub Bovet fenbenzamina terfenadina clorfeniramina fexofenadina

cetirizinaloratadina astemizole

hidroxizina

1937

1942

1954

1979

1988

1996

2001

Efect anti-histaminic Efect anti-cholinergic Efect sedativ

UCB INOVATIE in ALERGOLOGIE Pasul nr. 1: De la HIDROXIZINA la CETIRIZINA Pasul nr. 2: De la CETIRIZINA la LEVOCETIRIZINA

Buclizina

Hidroxizina

Cetirizina

LEVOCETIRIZINA

Prima generatie

2a generatie

ultima generatie

UCB rol de pionierat in Alergologie-Pasul nr.1: de la Hidroxizina la Cetirizina 1946 : descoperirea de catre UCB a hidroxizinei (primul antihistaminic posibil a fi utilizat clinic pe scara larga; buclizina fusese doar un antihistaminic de laborator fara aplicabilitate clinica din cauza efectelor adverse) 1976 : achizitionarea de catre UCB a primului spectrofotometru industrial echipat cu sursa de ionizare chimica 1978 : datorita acestui proces tehnologic, a fost posibila identificarea principalului metabolit al hidroxizinei cetirizina

:

UCB rol de pionierat in Alergologie-Pasul nr.2: de la Cetirizina la LEVOCETIRIZINA Cetirizina este un amestec racemic (in proportii egale) de 2 molecule enantiomere (o molecula este imaginea in oglinda a celeilalte):50% Levocetirizina si 50% Dextrocetirizina

Dextrocetirizina: enantiomerul inactiv

Levocetirizina este de fapt enantiomerul activ! Conform recomandarilor FDA, ar trebui ca moleculele consituite din astfel de amestecuri racemice sa fie administrate pacientilor doar sub forma de enantiomer activ. Problema era ca nu exista un procedeu care sa permita separarea celor 2 enantiomeri la scara industriala. In 1999 acest procedeu a fost brevetat (pentru aceasta descoperire sa acordat Premiul Nobel!) si din acel moment a fost posibil pentru UCB sa extraga doar LEVOCETIRIZINA (partea activa) din amestecul reprezentat de CETIRIZINA.

Levocetirizina: un pas inainte

INOVATIEUCB a reusit sa izoleze un enantiomer uman, levocetirizina, care nu este metabolizat mai departe si care reprezinta partea activa a amestecului racemic, cetirizina.

De la Cetirizina la Levocetirizina

Terapia cu un singur enantiomer : viitorul?

?


La 10 mg de cetirizina corespund 5 mg de levocetirizina.


Puternica activitate antihistaminica a levocetirizinei a fost explicata prin numarul mare de receptori H1 blocati. Pentru ca un medicament sa fie potent, mai intai el trebuie sa ajunga la locul situarii receptorului, dupa aceea sa aiba o afinitate crescuta pentru acest receptor.

Gradul de ocupare al receptorilor, Receptor Occupancy, este un factor predictor al eficacitatii clinice


Gradul de ocupare al receptorilor (Receptor Occupancy) = nr. de receptori blocati de un anumit antihistaminic = o cantitate cat mai mare de antihistaminic la nivelul receptorilor + o afinitate cat mai mare fata de receptori

Gradul de ocupare al receptorilor Receptor OccupancyPentru a aprecia cantitatea de antihistaminic disponibila la nivelul Receptorilor, trebuie sa ne dam seama daca antihistaminicul ramane in spatiul extra-celular, adica acolo unde sa afla Receptorii (acestia gasindu-se pe suprafata exterioara a membranei celulare) sau intra in interiorul celulei. Acest lucru poate fi apreciat cu ajutorul unui parametru numit

Volum aparent de Distributie (Vd)Regula este ca: daca un medicament are un Vd intre 0,1-0,6 l/kg, acel medicament se distribuie doar in spatiul extra-celular, iar daca Vd este mai mare de 0,6 l/kg, acel medicament ori are o excesiva legare tisulara ori se concentreaza in spatiul intracelular.

Gradul de ocupare al receptorilor Receptor Occupancy

Pentru un anti-histaminic care trebuie sa interactioneze cu receptorii H1 situati extracelular !!!, un volum plasmatic mic intre 0,1 0,6 l/kg este ideal

Vd mic Concentratie plasmatica libera crescuta

Gradul de Ocupare a Receptorilor Receptor Occupancy

Volumul aparent de Distributie (Vd)LEVOCETIRIZINA este singurul antihistaminic de ultima generatie care indeplineste conditia de a avea Vd < 0,6 l/kg

Levocetirizina: Vd = 0,4 l/kg

Desloratadina: Vd = 49 l/kg Fexofenadina: Vd = 5,6 l/kg

Gradul de ocupare al receptorilor Receptor OccupancyLEVOCETIRIZINAdistributie Extracelulara!!!

DESLORATADINAdistributie Intracelulara!!!

nr. crescut de receptori ocupati

nr. scazut de receptori ocupati

efect crescut terapeutic

efect scazut terapeutic

Gradul de ocupare al receptorilor Receptor Occupancy Al doilea factor important pentru determinarea Gradului de Ocupare a Receptorilor:

Afinitatea fata de receptor Legare puternica de receptor

Legare de lunga durata de receptor

in paralel cu Selectivitatea inalta(a nu se lega si de alti receptori fata de cei tinta, pentru a nu determina aparitia de reactii adverse)

Afinitatea vs. Selectivitatefata de receptor H1Desloratadina are afinitate mai mare decat Levocetirizina sau Fexofenadina, dar aceasta diferenta nu este semnificativa clinic fata de celelalte antihistaminice si, cel mai grav, prezinta cea mai scazuta Selectivitate ceea ce poate duce la efecte adverse nedorite! LEVOCETIRIZINA, alaturi de fexofenadina, au Afinitate crescuta dublata de Selectivitate inalta.M1 10 9 8 M2 M3 M4 M5 H1

pKi

7 6 5 4 3 < 4.0

Selectivitate Inalta

Loratadina

Desloratadina

Fexofenadina

Levocetirizina

Adaptat din Gillard M et al. Inflamm Res 2003 (52): S49S50

Concluzii Receptor Occupancy este un factor predictor al eficacitatii clinice, mai bun decat potenta drug-ului in vitro sau timpul de injumatatire plasmatic! Levocetirizina are un grad mare de ocupare a receptorilor H1-histaminici, mai mare decat desloratadina, atat la 4 ore cat si la 24 ore, datorita activitatii sale farmacodinamice puternice!

LEVOCETIRIZINA are cel mai RIDICAT grad de ocupare a receptorilor la 24 de ore!Gradul de Ocupare a Receptorilor la 4 ore LEVOCETIRIZINA 5mg/zi Desloratadina 5mg/zi Fexofenadina 120mg/zi Gradul de Ocupare a Receptorilor la 24 ore

90%71% 95%

75%43% 12%

Fexofenadina are un grad ridicat de ocupare a receptorilor pe termen scurt dar Eficacitatea ei scade semnificativ in timp (la 24 ore are cel mai scazut grad de ocupare a receptorilor) Desloratadina are un grad inferior de ocupare a receptorilor atat pe termen scurt cat si la 24 ore

Levocetirizina Program

Documents

Transcript of Levocetirizina Program