Ariela Ligia OlteanuIoana OlteanuMarius Oprea

Paul Radulescu 14 noiembrie 2009 SIBIU

Anticoagulantele orale = Antivitaminele KVitaminele K urmează un ciclu în organism care poate fi

perturbat de AVKAVK au un efect anticoagulant indirect împiedicând

sinteza de forme active a anumitor factori ai coagulăriiintervin la nivelul hepatocitelor în mecanismul de

reducere a vitaminei K(epoxid→quinol)forma redusa a vit K este co-factorul unei carboxilaze -gama-glutamil carboxilaza hepatică- care converteşte

acidul glutamic în acid gama-carboxiglutamic4 factori ai coagulării(II,VII,IX,X) şi doi inhibitori (PC şi

PS) posedă reziduuri gama-carboxiglutamice necesare pentru fixarea lor pe suprafeţe fosfolopidice

Antivitaminele K

administrate per os antivitaminele K induc o hipoprotrombinemie în 36-72 ore

T1/2 ai factorilor K dependenţi variază de la 6-8 ore FVII si protein C la 2-3 zile :FX si FII

echilibrarea unui tratament cu AVK necesită mai multe zile (importantă este acţiunea AVK pe FII)

tratament echilibrat = trei determinari consecutive a INR in intervalul terapeutic

ANTIDOT în caz de supradozare: Vitamina K1

Antivitaminele K

absorbţie intestinală completă şi fixare 98% pe proteinele plasmatice pentru transport

fracţiunea liberă este activă

metabolism hepatic, eliminare renală şi prin scaun

traversează placenta şi trec în laptele matern

2 clase -indandione: -phenindione(Pindione) -fluindione(Previscan) -cumarinice: -

acenocumarol(Sintrom,Trombostop) -tioclomarol(Apegmone)

-warfarina( Coumadine)

-phenprocoumone(Marcoumar)

Antivitaminele K

Indicaţiile terapiei cu AVK

afecţiuni cardiace nonischemice (~41%) Valvulopatii FIA persistentă

maladii tromboembolice venoase (~14%)

cardiopatia ischemică(~13%)

patologii diverse (~31%)

Contraindicaţiile terapiei cu AVK

hipersensibilitate la AVKdeficite de factori ai coagulăriiinsuficienţă hepatică severăsarcina(trimestrulI si III)şi alăptareaasocierea cu aspirina,miconazol, millepertusis,

fenilbutazonă pe cale generală leziuni organice susceptibile de sângerareHTA necontrolabilăAVC recent, IRC severă

Antivitaminele K

terapie facilă, ieftină dar cu uzanţă complicată-intervalul terapeutic optim îngust-necesitatea adaptării individuale a dozei-variabilitate interindividuală şi intraindividuală dată

de factori genetici,varstă,greutate,interferenţe cu diverse terapii şi regim alimentar(alimente bogate în vitaminaK), consumul cronic şi acut de alcool, postul.

-risc hemoragic crescut:mai ales în primele săptămâni de tratament (de 10 ori mai mare faţă de cei care au 12 luni de tratament) , pot apare sângerări majore (2-5%)

Variabilitatea genetică

anumite variaţii genetice individuale ale genei complexului vitaminK reductaza(VKORC1) sau a Cytocromului P450(Cyp 450) pot duce la o creştere a sensibilităţii sau a rezistenţei la tratament

polimorfismul VKORC1 duce la modificari de legare a warfarinei la VKORC

polimorfismul Cyp 450 duce la modificări în metabolizare a AVK, degradare redusa a warfarinei sau acenocumarolului in cazul polimorfismului Cyp2C9

7 reguli pentru pacienţi

1. respectarea dozei prescrise şi a orei la care se ia tratamentul2. efectuarea INR-ului lunar sau la data prescrisă de medic3. trebuie semnalată efectuarea acestui tratament ori de câte ori

vă adresaţi personalului din domeniul sanitar(medic, farmacist, dentist, asistenţi)

4. pentru orice sângerare se contactează medicul curant sau serviciul de urgenţă cel mai apropiat

5. completarea carnetul de tratament de fiecare dată când se efectuează INR-ul(marcând şi doza, eventual modificarea ei, data următorului control)

6. respectarea unei alimentaţii echilibrate , a nu se consuma alcool in mod cronic sau in cantităţi mari

7. este necesar avizul medicului curant ÎNAINTEA introducerii unui alt tratament, intervenţi chirurgicale(chiar minore), călătorie

INR = International Normalized Ratiomod de expresie standardizată timpului

Quick(PT)

Timpul Quick(PT) =metodă de explorare a factorilor coagulării din calea extrinsecă(VII,X,V,II şi fibrinogenul)

este un timp de recalcifiere efectuat in prezenţa unui exces de tromboplastină tisulară(FT);

Valori de referinţă: 12-15sec (70-100%)

care ţine cont de sensibilitatea reactivului (tromboplastina) utilizat pentru realizarea testului

INRINR= TQ pacient/MNPTISI

MNPT=media normalului PT din laborator

ISI= index de sensibilitate internaţional

= măsurat de fabricant prin comparare cu tromboplastina de referinţă OMS;se măsoara sensibilitatea reactivului la diminuarea

factorilor K dependenţi (II,VII,IX,X) pentru acelaşi lot de tromboplastină ISI-ul variază

în funcţie de aparatul utilizatsensibilitatea diferitelor tromboplastine este

cuprinsă între 1-2.cele mai sensibile sunt cele cu un ISI 1 sau apropiat

INRARE INTERES NUMAI PENTRU URMĂRIREA

TRATAMENTULUI ANTICOAGULANT ORAL (AVK)!în afara unui tratament anticoagulant valoarea INR

este aproximativ 1 intervalul terapeutic în cele mai multe indicaţii

terapeutice este între 2-3 o valoare mai mare chiar până la 3,5-4,5 în

anumite indicaţii(valva cardiaca mecanică aortică sau mitrală)

se urmăreşte atingerea şi menţinera unei valori ŢINTĂ ( ex.2.5 pentru primul interval)

Modalităţi de determinare a INRîn laboratoarele de analize medicale se efectuează

pe analizoare automate sau semiautomate din plasmă

citratataă obţinută după centrifugarea sângelui venos recoltat de la pacient

autocontrol, din sânge capilar, realizat pe aparate

mici portabile

Frecvenţa determinării INR

zilnic până ce INR este în intervalul terapeutic la doua determinări consecutive

- de 2-3 ori pe săptămână timp de 2-3 săptămâni - mai spaţiate până la o dată pe lună (GEHT

2006 )

determinare INR la 3 zile după iniţiere, 3-4 determinări în prima săptămînă, de două ori în a doua săptămână, apoi săptămânal până la stabilizare şi în final lunar.

Dificultăţi în monitorizarea tratamentului prin INR

lipsa de fiabilitate a INR la debutul tratamentului

necesitatea folosiri tandemului aparat/reactivi/calibrator pentru păstrarea

valorii ISIdeterminarea valorii normale medii în laborator

(exceptie calibrare in INR)atenţie la concentraţia anticoagulantului din

tubul de recoltare: 3.2%(109M) sau 3.8%(129M)ISI-ul tromboplastinei este calculat cu plasmă

recoltată pe citrat 109M!

Dificultăţi în monitorizarea tratamentului prin INR

prezenţa de anticoagulant lupicfolosirea unui tabel pentru corelarea

valorilor în % cu cele în INR presupune modificarea lui de câte ori se schimbă lotul de reactivi(în anumite metode)

atenţie la modificările de hematocrit , peste 55% si sub 23%, situatie in care plasma este supra sau sub citratată şi timpul(PT) este modificat(se ajusteaza cantitatea de citrate de Na conform unei normograme)

Dificultăţi in monitorizarea tratamentului prin INR în ciuda efortului de standardizare există o

variabilitate inter-laboratoare se recomandă determinarea INR-ului pe cât

posibil în acelaşi laborator!numărul mare de laboratoare ~1200~şi

folosirea unei game largi de aparate şi reactivi duce la un CV (%) a INR-ului ridicat în România

participarea din 2009 la o schemă de comparare externă interlaboratoare a arătat că Romania are cel mai crescut CV(%) din Europa în priveşte determinarea INR

timpul petrecut de pacienţi în intervalul terapeutic este între 50 si 66,4% în funcţie de studiul clinic

un studiu 5 ani 200 de pacienti cu TVP şi cu tratament AVK a arătat că aprox. 60% din timp pacienţii au fost în interiorul intervalului terapeutic şi 33% sub acest interval.

58 pacienti din cei 200 au petrecut 50% din timp sub limita inferioară a intervalului terapeutic

(Prandoni P,Hutten BA, van Dogen CJJ, Pesavento R, Pris MH, Quality of oral anticoagulant treatment and risk of subsequent recurrent thrombembolism in patients with deep vein thrombosis.J thromb Haemost 2007;5:1555

Dificultăţi în monitorizarea tratamentului prin INR

ancheta Agenţiei Franceze de Securitate Sanitară a produselor de Sănătate (Afssaps) :

2000-2003 la laboratoarele de analize medicale

aprox. 50% din timp INR-ul nu era în limite terapeutice iar

28% din pacienţi aveau INR sub intervalul terapeutic

în Franţa şi Italia > 1% din populaţie urmeaza acest tratament

Dificultăţi in monitorizarea tratamentului prin INR

Supradozare AVKPrima cauză de spitalizare pentru

accidente iatrogene : 17.000 de spitalizări şi 4000 de decese/ an date de complicaţiile hemoragice în Franţa

INR > 5 ( >6 in unele ghiduri)

atitudinea terapeutică este în funcţie de valoarea INR-ului şi de prezenţa sau absenţa manifestărilor hemoragice

Monitorizarea tratamantului anticoagulant prin determinarea INR în Laboratorul Spitalului Clinic

Judeţean de Urgenţă Sibiu2008

total pacienţi in ambulatoriu=1200 pacienti cu ≥2 determinări = 745am ales pentru evaluare 86 de pacienţi care

s-au prezentat în mod constant(minim 6 determinări)au avut INRul între 2-4,5Tratament echilibrat=minim 3 determinări consecutive în

interval terapeutic

Monitorizarea tratamentului anticoagulant prin determinarea INR în Laboratorul Spitalului Clinic Judeţean de Urgenţă Sibiu

2008din 86 pacienţi cu minim 6 determinări:56% cu tratament echilibrat44% cu tratament neechilibrat

> 50% din timp în intevalul terapeutic ………50 pacienţi

100% din timp în intevalul terapeutic ………… 2 pacienţi

Concluzii antivitaminele K(AVK) reprezintă un tratament

antitrombotic pe termen lung eficace ce nu a fost încă înlocuit (se testează molecule noi ex Dabigatran)

urmărirea tratamentului cu AVK se face prin determinarea INR-ului dupa un algoritm stabilit de către medicul curant în funcţie de stadiul tratamentului(incipient sau stabilizat).

tratamentul este supus unei variabilităţi inter şi intra-individuală datorată mai multor factori :vârstă, IMC tratament asociat, dietă, factori genetici

există o variabilitate a valorilor de INR- interlaboratoare, datorită unei practici metodologice diferite , de aceea se recomandă efectuarea acestui paramentru pe cât posibil în acelaşi laborator

Concluziidatele din literatură şi cele din experienţa proprie arată

că timpul petrecut de pacienţi în intervalul terapeutic este cuprins între 50-60%(in funcţie de studii )

este necesară demararea unui program educaţional, de informare a pacienţilor, care ar duce la creşterea numărului pacienţilor şi a timpului petrecut în intervalul terapeutic cu scăderea complicaţiilor

este necesar un program de informare a întregului personal sanitar implicat în prescrierea şi urmărirea pacienţilor cu tratament AVK

conceptul de tratament anticoagulant trebuie revizuit astfel incât să cuprindă prescrierea, urmărirea şi gestiunea tratamentului precum şi INFORMAREA pacientului.