INFLUENȚA PARAMETRILOR CRITICI DE PROCES
42
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE „CAROL DAVILA”, BUCUREŞTI ŞCOALA DOCTORALĂ FARMACIE INFLUENȚA PARAMETRILOR CRITICI DE PROCES ASUPRA PROFILULUI DE CALITATE AL UNOR FORME FARMACEUTICE CU CEDARE MODIFICATĂ Conducător de doctorat: PROF. DR. DINU-PÎRVU ELENA CRISTINA Student-doctorand: DUMITRAȘCU PAUL-ANCU 2021
Transcript of INFLUENȚA PARAMETRILOR CRITICI DE PROCES
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE
„CAROL DAVILA”, BUCUREŞTI
ŞCOALA DOCTORALĂ
FARMACIE
INFLUENȚA PARAMETRILOR CRITICI DE PROCES
ASUPRA PROFILULUI DE CALITATE AL UNOR
FORME FARMACEUTICE CU CEDARE MODIFICATĂ
Conducător de doctorat:
PROF. DR. DINU-PÎRVU ELENA CRISTINA
Student-doctorand:
DUMITRAȘCU PAUL-ANCU
2021
Cuprins
INTRODUCERE ............................................................................................................................................. 1
I. PARTEA GENERALĂ. STADIUL ACTUAL AL CUNOAȘTERII .................................................................... 3
1. CLASIFICAREA FORMELOR FARMACEUTICE CU CEDARE MODIFICATĂ, MECANISME DE CEDARE IN VITRO ȘI PARTICULARITĂȚI DE
FORMULARE CORELATE CU FIECARE SUBCLASĂ .......................................................................................................... 3
1.1. Noțiuni generale privind clasificarea formelor farmaceutice cu cedare modificată și a
mecanismelor de cedare in vitro specifice ................................................................................................ 3
1.2. Noțiuni privind dezvoltarea formelor farmaceutice cu cedare întârziată .................................. 8
1.3. Noțiuni privind dezvoltarea formelor farmaceutice cu cedare prelungită ............................... 10
1.4. Forme farmaceutice particulare cu cedare modificată – sistemele MUPS (multi unit pellets
systems). Mecanismul de cedare definit pentru sistemele MUPS. ......................................................... 20
2. NOȚIUNI PRIVIND PROFILUL ȚINTĂ DE CALITATE AL FORMELOR FARMACEUTICE CU CEDARE MODIFICATĂ. CORELAREA CU
PARAMETRII CRITICI DE PROCES ȘI CU ATRIBUTELE CRITICE ALE MATERIILOR PRIME .......................................................... 23
2.1. Aspecte privind definirea atributelor critice de calitate ale produsului finit și ale materiilor prime
şi definirea parametrilor critici de proces ............................................................................................... 23
2.2. Reglementări privind specificaţia şi condiţiile de acceptabilitate pentru parametrul dizolvare in
vitro pentru formele farmaceutice cu cedare modificată ....................................................................... 27
CONTRIBUȚII PERSONALE.......................................................................................................................... 32
3. IPOTEZĂ DE LUCRU ŞI OBIECTIVE GENERALE ................................................................................................... 32
4. METODOLOGIA GENERALĂ A CERCETĂRII ...................................................................................................... 36
4.1. Metodologia generală a cercetării utilizată pentru Studiul de caz I - Influenţa atributelor critice
ale materiilor prime necesare pentru etapa de lubrifiere şi a parametrilor de proces critici asupra
profilului de calitate a unui produs farmaceutic cu administrare per os formulat sub formă de comprimate
cu cedare prelungită ............................................................................................................................... 36
4.2. Metodologia generală a cercetării utilizată pentru Studiul de caz II - Influenţa atributelor critice
ale materiilor prime şi a parametrilor de proces critici asupra profilului de calitate a unui produs cu
cedare întârziata formulat sub formă de comprimate gastrorezistente ................................................ 39
4.3. Metodologia generală a cercetării utilizată pentru Studiul de caz III - Influenţa atributelor critice
ale materiilor prime şi a parametrilor de proces critici asupra profilului de calitate a unui produs cu
cedare modificată (pelete gastrorezistente şi cu cedare prelungită) ..................................................... 42
5. STUDIUL DE CAZ I - INFLUENŢA ATRIBUTELOR CRITICE ALE MATERIILOR PRIME NECESARE PENTRU ETAPA DE LUBRIFIERE ŞI A
PARAMETRILOR DE PROCES CRITICI ASUPRA PROFILULUI DE CALITATE A UNUI PRODUS FARMACEUTIC CU ADMINISTRARE PER OS
FORMULAT SUB FORMĂ DE COMPRIMATE CU CEDARE PRELUNGITĂ.............................................................................. 44
5.1. Introducere ............................................................................................................................... 44
5.2. Materiale și metode ................................................................................................................. 45
Lista cu lucrările științifice publicate
1. Dumitrașcu P.A., Stecoza C.G., Gavrilescu M., Ivancencu A., Anuță V., Ghica M., Popa L.,
Pîrvu-Dinu C., The Influence of the Functionality-Related Characteristics of Magnesium Stearate
on the Quality of Modified Release Oral Dosage Forms Containing a Biopharmaceutical Class II
Active Substance, Proceedings of The Romanian National Congress of Pharmacy – 17th Edition
“21st Century Pharmacy – Between Intelligent Specialization and Social Responsibility”,
Filodiritto Publisher, 2018, p 75-80, ISBN 978-88-85813-28-1 (temă dezvoltată în studiul de
caz I)
2. Dumitrașcu P.A. , Stecoza C.G. , Gavrilescu M., Alecsandrescu C. , Ivancencu A., Anuță V.,
Popa L. , Ghica M.V. , Dinu-Pîrvu C.E., The Impact Of The Lubrication Step With Magnesium
Stearate On The Quality Target Product Profile Of A Modified Release Oral Dosage Form
Containing A BCS Class II Active Pharmaceutical Ingredient, Revista Farmacia, 2020, Vol 68, nr
3, p 526-531 ISSN: 2065-0019 (temă dezvoltată în studiul de caz I)
3. Dumitrașcu P.A., Funieru C., Anuță V., Coman A.G, Alecsandrescu C., Ivancencu A., Popa L.,
Ghica M.V, Dinu-Pîrvu C.E, Evaluation Of The Impact Of The Inlet Air Humidity During Coating
Step On The In Vitro Dissolution Of Modified-Release Film-Coated Pellets Containing A Bcs
Class I Active Substance, Revista Farmacia, 2020, Vol 68, nr 5, p 856-863 ISSN: 2065-0019 (temă
dezvoltată în studiul de caz III)
4. Dumitrașcu P.A., Dinu-Pîrvu C.E., Stecoza C., Gavrilescu M., Ivancescu A., Anuţă V., Popa L.,
Ghica M.V, Influența caracteristicilor funcționale ale stearatului de magneziu asupra calității
formelor farmaceutice orale cu cedare modificată care conțin substanțe active din clasa
biofarmaceutică II, lucrare poster (ID 124) prezentată la Congresul Național de Farmacie din
România (CNFR), ediția a XVII-a, București, 26-29 septembrie 2018, volum de rezumate, p. 189,
ISSN 2537-2823 (temă dezvoltată în studiul de caz I)
5. Dumitrașcu P.A., Anghel E., Ivancencu A., Anuţă V., Ghica M., Popa L., Dinu-Pirvu C.E., The
Influence of Critical Quality Attributes of Raw Materials on the Quality Target Product Profile of
an Oral Dosage Form Containing a BCS II API, Young Investigator Award Category (ID 76),
Maedica A Journal of Clinical Medicine, p.3, Volume 14, Supplement, 2019, ISSN 2501-6903
6. Dumitrașcu P.A. , Coman A.G., Ivancencu A., Anuţă V., Ghica M., Popa L., Dinu -Pirvu C.E.,
Evaluation of Dose Dumping Obtained During in vitro Dissolution Testing for Modified Release
Pellets Containing a BCS Class I API (ID 74), Maedica A Journal of Clinical Medicine, p. 31,
Volume 14, Supplement, 2019, ISSN 2501-6903 (temă dezvoltată în studiul de caz III)
1
Introducere
Tema lucrării de doctorat a fost orientată spre caracterizarea profilului țintă de calitate pentru
formele farmaceutice cu cedare modificată, prin determinarea atributelor critice de calitate ale
produselor finite. Formele farmaceutice evaluate sunt formulate sub formă de comprimate
filmate/nefilmate cu cedare prelungită, comprimate filmate cu cedare întârziată (comprimate
gastrorezistente sau comprimate cu cedare enterică) și pelete cu cedare modificată (prima parte
fiind dedicată formelor farmaceutice cu cedare întârziată, iar a doua secvență a cedării urmărind o
cedare prelungită). În plus, în cadrul studiilor de caz care adresează cele trei forme farmaceutice
evaluate, au fost determinați parametrii critici de proces și caracteristicile materiilor care p ot
influența atributele de calitate ale produselor finite.
Formularea formelor farmaceutice cu cedare modificată, precum și definirea și caracterizarea
factorilor care sunt corelați cu procesul de fabricație sau cu materiile prime utilizate pentru
procesare reprezintă o temă actuală în contextul utilizării acestor forme farmaceutice pentru
individualizarea posologiei în tratamentul unor boli cronice.
Particularizarea profilelor de cedare in vitro pentru fiecare tip de cedare generează clasificarea
formelor farmaceutice cu cedare modificată ca forme farmaceutice specializate non -standard. În
acest context, definirea parametrilor critici de proces și a atributelor critice de calitate ale materiilor
prime, care pot influența semnificativ viteza de cedare, poate contribui la definirea cadrului de
procesare care să genereze rezultate conforme pentru atributele critice de calitate ale produsului
finit, în acord cu profilul țintă. Această corelare este un concept definit în cadrul Calitate prin
Design (Quality by Design QbD), concept tot mai utilizat în industria farmaceutică. Înțelegerea
acestei corelări poate facilita implementarea diferitelor procese din ciclul de viață al unui produs
finit, precum etapa de scalare de la seria pilot la seria industrială, etapa de procesare în regim de
producție sau etapa de implementare a producătorilor alternativi pentru diferite materii prime.
Diferitele rezultate în afara specificației pentru atributele critice de calitate ale produselor
farmaceutice cu cedare modificată, în special pentru parametrul dizolvare in vitro pot afecta
eficacitatea sau siguranța tratamentului.
În această direcție au fost evaluate forme farmaceutice cu cedare modificată – cu cedare întârziată,
cu cedare prelungită și cu cedare modificată compusă din mai multe etape – forme farmaceutice
procesate prin granulare uscată, granulare umedă și amestec direct, cu conținut redus de substanță
activă sau cu conținut crescut de substanță activă, comprimate filmate sau nefilmate, cu film
2
polimeric cu rol funcțional sau nu, precum și forme farmaceutice formulate sub formă de pelete.
Această variabilitate în cadrul evaluării a permis definirea parametrilor de proces considerați critici
și corelarea lor cu formula calitativ/cantitativă pentru fiecare formulare în parte.
În plus, au fost procesate serii experimentale la scală industrială și serii experimentale la scală pilot
(1/10 din seria experimentală), lucru care a permis identificarea și caracterizarea parametrilor
critici de proces care pot influența fenomenul de scalare (scale-up).
De cele mai multe ori, calitatea excipienților este evaluată în acord cu monografia în vigoare
descrisă în Farmacopeea Europeană. Determinarea caracteristicilor funcționale ale excipienților
permite identificarea atributelor critice de calitate ale materiilor primite care pot influența
semnificativ profilul țintă de calitate al produselor finite. Aceasta corelare poate permite stabilirea
gradului de interschimbabilitate în cadrul evaluării implementării unui producător alternativ sau
un sort alternativ sau poate permite corelarea cu parametrii critici de proces, în cadrul formulării
calitative/cantitative evaluată.
Metodologia utilizată pentru cele trei studii de caz evaluate în cadrul tezei de doctorat este în acord
cu ultima ediție a Farmacopeii Europene, precum și cu ghidurile în vigoare emise de Agenț ia
Europeană pentru Medicamente.
Caracterul interdisciplinar al cercetărilor efectuate în cadrul lucrării de doctorat este determinat de
corelarea între noțiuni teoretice și practice de chimie fizică, tehnică farmaceutică și controlul
medicamentului cu noțiuni teoretice de farmacocinetică, farmacodinamie, farmacologie și
farmacotoxicologie.
3
I. PARTEA GENERALĂ. STADIUL ACTUAL AL CUNOAȘTERII
1. CLASIFICAREA FORMELOR FARMACEUTICE CU CEDARE MODIFICATĂ,
MECANISME DE CEDARE IN VITRO ȘI PARTICULARITĂȚI DE FORMULARE
CORELATE CU FIECARE SUBCLASĂ
Noțiuni generale privind clasificarea formelor farmaceutice cu cedare modificată și a
mecanismelor de cedare in vitro specifice
Conceperea și dezvoltarea formelor farmaceutice cu cedare modificată a urmărit pe de -o parte
rezolvarea unor probleme de preformulare, iar pe de altă parte a unor probleme de formulare și a
conferit o serie de avantaje acestora. Aceste avantaje pot fi sistematizate astfel [1], [2], [3], [4]:
din punct de vedere farmacocinetic:
• timp prelungit de cedare sau cedare treptată la anumiți timpi;
• cedare la țintă a compușilor bioactivi la nivelul unui segment al tractului digestiv ;
• creșterea biodisponibilității unor substanțe active;
• menținerea concentrațiilor plasmatice pentru o perioadă definită de timp ;
• extinderea timpului de înjumătățire al compușilor bioactivi.
reducerea variațiilor concentrației plasmatice
din punct de vedere farmacotoxicologic – prin reducerea efectelor secundare,
din punct de vedere tehnologic:
• prin protejarea compușilor bioactivi labili în mediile cu pH acid;
• asigurarea parametrilor farmacotehnici optimi;
• eliminarea unor incompatibilități dintre anumiți compuși bioactivi și excipienți;
• asigurarea unor parametri de calitate optimi pentru forma dozată finală;
• asigurarea reproductibilității procesului tehnologic.
din punct de vedere al administrării: creșterea complianței prin reducerea numărului de
administrări, precum și a frecvenței de administrare, în cadrul posologiei.
În acord cu terminologia descrisă în Farmacopeea Statelor Unite ale Americii (USP) fo rmele
farmaceutice cu administrare per os care nu prezintă cedare imediată sau convențională se numesc
4
forme farmaceutice cu cedare modificată (modified release, abreviat MR). Pentru aceste forme
farmaceutice sunt definite două subclase:
forme farmaceutice cu cedare întârziată (delayed release, abreviat DR);
forme farmaceutice cu cedare prelungită (extended release, abreviat ER sau XR).
USP recomandă ca termeni precum „acţiune repetată”, „cedare controlată” (controlled release),
cedare susținută (sustained release) şi acronimele aferente să nu fie utilizate pentru descrierea
formelor farmaceutice cu cedare modificată.
Pentru formele farmaceutice cu cedare hibridă (spre exemplu forme farmaceutice care în prima
etapă prezintă cedare întârziată pH dependentă și în a doua etapă, după schimbarea pH-ului
mediului se declanșează cedarea prelungită), USP recomandă utilizarea terminologiei „forme
farmaceutice cu cedare prelungită” [5].
Cele două subclase de forme farmaceutice cu cedare modificată menționate sunt definite şi de
EMA și Organizația Mondială a Sănătăţii (OMS). Diferența constă în faptul că terminologia
utilizată de EMA pentru formele farmaceutice cu cedare prelungită este „prolonged-release
dosage forms”, abreviat PR [6], iar cea utilizată de OMS pentru formele farmaceutice cu cedare
întârziată este de „forme farmaceutice cu cedare susținută” sau „sustained release dosage forms”
abreviat SR sau „comprimate enterice acoperite” [7].
Farmacopeea Japoneză definește cele două subclase pentru formele farmaceutice cu cedare
modificată ca fiind „forme farmaceutice cu cedare întârziată” (delayed release) şi „forme
farmaceutice cu cedare prelungită” (extended release) [8].
Noțiuni privind dezvoltarea formelor farmaceutice cu cedare întârziată
Cel mai des întâlnite, formele farmaceutice cu cedare întârziată prezintă o cedare în două etape –
prima etapă este definită de un timp de întârziere (time lag) în care compusul bioactiv nu este
cedat, după care, în a cea de-a doua etapă, acesta este cedat complet, având o eliberare similară cu
cea a formelor farmaceutice cu cedare convențională [1], [5], [6].
Pentru aceste forme farmaceutice, în cele mai multe dintre cazuri, mecanismul de cedare a
compusului bioactiv este pH-dependent, care, din punct de vedere tehnologic se realizează prin
acoperirea formelor farmaceutice solide, de obicei comprimate, cu un polimer care prezintă
5
caracter slab acid (generat de grupe carboxil, insolubil în mediul acid, dar solubil în mediul bazic)
[1], [5], [6], [9].
În general, formele farmaceutice cu cedare întârziată generează o concentrație plasmatică maximă
similară cu cea caracteristică formelor farmaceutice cu cedare convențională, dar cu o perioadă de
întârziere.
Substanțele active care se utilizează în formularea formelor farmaceutice cu cedare întârziată sunt
cele care prezintă efect iritant la nivelul mucoasei gastrice (exemplu: acid acetilsalicilic pentru
formele farmaceutice care asigură concentrațiile necesare pentru acțiunea antiagregant plachetară
[10], [11], medicamente antifungice, precum posaconazol [12], [13] antiinflamatoare steroidiene,
precum diclofenac [14], [15]) sau cele care sunt instabile la nivelul superior al tractului digestiv,
fiind degradate şi inactivate de sucul gastric [16] sau degradate enzimatic [17] (exemplu: inhibitori
ai pompei de protoni, precum pantoprazol [18], [19], esomeprazol [20], [21], omeprazol [22], [23]
și lansoprazol [24], antiinflamatoare, precum mesalazina [25], [26] sau enzime pancreatice [27]).
Noțiuni privind dezvoltarea formelor farmaceutice cu cedare prelungită
Formele farmaceutice cu cedare prelungită prezintă un profil de eliberare a compusului bioactiv
caracterizat pentru o perioadă anumită de timp, de cele mai multe ori pe parcursul unor ore [28].
Clasificarea sistemelor cu cedare controlată poate fi realizată în funcție de calea de administrare –
sisteme cu administrare per os, transdermice, oculare, parenterale, vaginale, în funcție de
proprietățile clinice sau farmacologice sau în funcție de mecanismul de cedare [28].
Formele farmaceutice cu cedare prelungită generează o concentrație plasmatică maximă mai mică,
comparativ cu concentrația plasmatică maximă generată de formele farmaceutice cu cedare
convențională, dar concentrația plasmatică necesară efectului terapeutic este menținută pe o
perioadă mai îndelungată.
Caracteristicile farmacologice ale substanțelor active care pot fi utilizate în formularea f ormelor
farmaceutice cu administrare orală cu cedare prelungită sunt [20]:
• Doza necesară manifestării efectului terapeutic trebuie să fie relativ redusă și substanța
activă trebuie să prezinte un indice terapeutic mare. Această caracteristică este utilă în cazul
efectului de dose dumping cu cedarea unei cantități mari de substanță activă și posibila
6
apariție a efectelor secundare;
• Substanța activă trebuie să se absoarbă uniform la nivel gastrointestinal;
• Tratamentul trebuie să fie destinat afecțiunilor cronice.
Exemple de substanţe active care se utilizează în formularea formelor farmaceutice cu cedare
prelungită sunt cele indicate în anumite afecţiuni cardivasculare (trimetazidină [29], [30] şi
ranolazină [31]), vasodilatatoare perificerice (pentoxifilină [32]), antihipertensive diuretice
(indapamidă [33], [34]), antihipertensive β-blocante (metoprolol [35], [36]), antihipertensive
blocante ale canalelor de calciu (nifedipină [37], [38], felodipină [39]), substanţe active din clasa
statinelor (fluvastatină [40], [41]), substanţe analgezice din clasa opioidelor (tramadol [42] şi
oxicodonă [43], [44]), antagonişti selectivi ai receptorilor adrenergici α1A şi α1D (tamsulosin [45]),
antipsihotice (quetiapină [46] şi paliperidonă [47]), agonişti ai dopaminei (ropinirol [48] şi
pramipexol [49]), anticonvulsivante (carbamazepină [50]), antidiabetice (metformin [51] şi
gliclazidă [52], [53]), antibiotice (claritromicină [54]), inhibitori ai recaptării serotoninei şi
norepinefrinei (venlafaxină [55]), substanţe active pentru afecţiuni gastrointestinale (trimebutină
[56]) şi antagonişti ai receptorilor acetilcolinei M3 (darifenacin [57], [58]).
7
2. NOȚIUNI PRIVIND PROFILUL ȚINTĂ DE CALITATE AL FORMELOR
FARMACEUTICE CU CEDARE MODIFICATĂ. CORELAREA CU PARAMETRII CRITICI
DE PROCES ȘI CU ATRIBUTELE CRITICE ALE MATERIILOR PRIME
Aspecte privind definirea atributelor critice de calitate ale produsului finit și ale materiilor
prime şi definirea parametrilor critici de proces
În general, următoarele etape trebuie definite ca parte a procesului de dezvoltare farmaceutică a
unui produs medicamentos [59]:
• Definirea profilului țintă de calitate al produsului finit (Quality Target Product Profile,
abreviat QTPP), corelat cu calitatea, siguranţa şi eficacitatea, având în vedere aspecte
precum calea de administrare, forma farmaceutică, concentraţia, stabilitatea şi
biodisponibilitatea dorită pentru produsul finit.
• Identificarea potenţialelor atribute critice de calitate (Critical Quality Attributes, abreviat
CQA) ale produsului finit. Atributele critice de calitate sunt proprietăţile fizice, chimice,
biologice sau microbiologice pentru care trebuie definite limite sau interval de limite pentru
a asigura calitatea dorită a produsului finit.
• Definirea atributelor critice de calitate ale substanţelor active sau excipienţilor (Critical
Material Attributes, abreviat CMA), precum densitate şi distribuţie granulometrică, care
pot influenţa profilul de calitate al produsului finit.
• Selectarea unui proces de fabricaţie şi definirea parametrilor critici de proces (Critical
Process Parameters, abreviat CPP).
8
Reglementări privind specificaţia şi condiţiile de acceptanţă pentru parametrul dizolvare
in vitro pentru formele farmaceutice cu cedare modificată
Reglementările EMA [1], [6], FDA [60] şi cele definite în Farmacopeea Japoneză [61], privind
criteriile de acceptanţă precum şi definirea specificaţiei pentru formele farmaceutice cu cedare
modificată, au fost evaluate comparativ cu datele din literatura de specialitate.
Pentru formele farmaceutice cu administrare orală cu cedare întârziată, criteriul de acceptanţă
pentru determinarea gastrorezistenţei este ca nu mai mult de 10% din substanţa activă să fie
dizolvată în minim două ore, în mediul acid [1], [6].
Farmacopeea Japoneză prevede că pentru comprimate şi capsule, gastrorezistenţa trebuie
evaluată timp de două ore, iar pentru granule timp de o oră [59]. Cel de -al doilea punct al
specificaţiei evaluat trebuie să asigure cedarea completă a substanţei active într-un mediu
neutru sau aproape neutru [1].
Pentru formele farmaceutice cu cedare întârziată, evaluarea conformităţii cu specificaţia pentru
formele farmaceutice se realizează în trei stadii. Stadiul II se evaluează dacă criteriile de
acceptanţă pentru stadiul I nu sunt îndeplinite, iar stadiul III se evaluează dacă criteriile de
acceptanţă pentru stadiul II nu sunt îndeplinite [1], [6], [60], [61].
Pentru formele farmaceutice cu cedare prelungită, specificaţia parametrului dizolvare trebuie
să includă cel puţin trei puncte. Aceste puncte trebuie definite în acord cu profilul de dizolvare
in vitro obţinut pentru seria clinică [1], [62].
Primul punct trebuie să determine cedarea iniţială şi să surprindă efectul de dose dumping,
atunci când substanţa activă este cedată în cantitate foarte mare. Acest prim punct de prelevare
trebuie setat pentru o cedare iniţială de aproximativ 20-30% [1], [6], [62].
Cel de-al doilea punct evaluat din specificaţie trebuie să genereze forma profilului de dizolvare,
determinând punctul de inflexiune (timpul de determinare trebuie să fie ales astfel încât
aproximativ 50% din substanţa activă să fie dizolvată). Criteriul de acceptanţă pentru intervalul
de cedare este de 50% ± 10% din conţinutul de substanţă activă [1], [6], [62].
9
Cel de-al treilea punct al specificaţiei trebuie evaluat astfel încât majoritatea substanţei active
să fie cedată (Q=80%). Alte limite se pot stabili în cazul în care există stabilită o corelare de
gradul A in vitro-in vivo (IVIVC) [1], [6], [62].
Evaluarea conformității cu specificaţia pentru formele farmaceutice cu cedare prelungită se
realizează în trei stadii. Stadiul II se evaluează dacă criteriile de acceptanţă pentru stadiul I nu
sunt îndeplinite, iar stadiul III se evaluează dacă criteriile de acceptanţă pentru stadiul II nu
sunt îndeplinite [1], [6], [60], [61].
10
II. CONTRIBUȚII PERSONALE
Ipoteză de lucru şi obiective generale
Obiectivul general al tezei de doctorat a fost de a identifica influența parametrilor critici de proces,
precum și influența atributelor critice de calitate ale materiilor prime (substanța activă și excipienții
utilizați în formulare) asupra atributelor critice definite în profilul de calitate al produselor finite
cu cedare modificată.
Evaluare experimentală a fost finalizată cu evaluarea statistică a rezultatelor obținute în urma
procesării seriilor experimentale la scală industriale și serii pilot (1/10 din cantitatea seriei
industriale) utilizând echipamente de producție la scală industrială proporționate pentru mărimea
de serie descrisă.
În plus, în unele cazuri, rezultatele obținute au fost evaluate în cadrul etapei de scalare de la seria
pilot la scală industrială sau de la o mărime de serie industrială mai mică la una mai mare utilizând
același echipament, pentru a evidenția parametrii critici corelați cu mărimea de serie.
Pentru studiul de caz I a fost evaluată influența atributelor critice ale materiilor prime necesare
pentru etapa de lubrifiere asupra profilului de calitate a unui produs farmaceutic cu administrare
per os formulat sub formă de comprimate cu cedare prelungită.
Pentru această evaluare au fost procesate serii pilot şi serii experimentale la scală industriale din
două sisteme monolitice diferite, cu două procese tehnologice diferite și cu două sorturi de stearat
de magneziu provenite de la doi producători diferiți. Stearatul de magneziu este excipient minoritar
în formulare, regăsindu-se sub 1% din formula cantitativă (m/m). Acest excipient este utilizat cu
rol de lubrifiant.
Primul sistem monolitic evaluat este obținut printr-un proces de omogenizare directă, prin diluţii
succesive şi comprimare şi filmare a unei formulări care conţine o substanţă activă din clasa
biofarmaceutică II şi o matrice polimerică ce conţine două sorturi de hidroxipropilmetilceluloză
cu vâscozități diferite.
Al doilea sistem monolitic evaluat este obţinut printr-un proces de granulare umedă în mixer
granulator cu forfecare înaltă şi uscare în pat fluidizat, omogenizare şi comprimare a unei formulări
ce conţine o substanţă activă din clasa biofarmaceutică II şi o matrice polimerică ce conţine două
sorturi de hidroxipropilmetilceluloză cu vâscozităţi diferite.
Definirea şi identificarea parametrilor de proces critici definiţi pentru ambele tipuri de proces au
11
fost corelate cu tipul de formulare, cu tipul de proces, cu atributele critice de calitate şi
caracteristicile legate de funcționalitate ale stearatului de magneziu.
Pentru studiul de caz II a fost determinată influența parametrilor critici de proces asupra profilului
de calitate a unui produs cu cedare întârziată, formulat sub formă de comprimate filmate
gastrorezistente cu administrare per os.
Pentru acest studiu de caz au fost evaluate două concentrații proporționale ale aceleiași formulări,
pentru care au fost obținute rezultate diferite generate de comportamente diferite în mediul bazic,
după etapa de gastrorezistenţă în două ore, în mediul acid.
Pentru identificarea cauzei rădăcină pentru comportamentul diferit al celor două concentraţii în
comparaţie cu produsul de referinţă, s-au efectuat testări analitice cu schimbarea metodologiei de
testare a parametrului dizolvare şi au fost caracterizate proprietăţile fizico -chimice ale substanţei
active. Substanţa activă este încadrată în acord cu sistemul de clasificare biofarmaceutic ca fiind
BCS I, fiind instabilă în mediu acid până la neutru.
Pentru caracterizarea atributelor de calitate ale substanţei active şi caracterizarea parametrilor de
proces critici au fost procesate serii pilot şi serii experimentale la scală industrială, u tilizând o
formulă proporţională compusă din două concentraţii şi un proces complex de granulare umedă în
mixer granulator cu forfecare înaltă, uscare în pat fluidizat, granulare uscată, omogenizare,
comprimare, precum şi filmări succesive.
Formularea este de tip „rezervor”, gastrorezistenţa comprimatelor fiind asigurată de stratul
polimeric obţinut din derivaţi ai acidului metacrilic, insolubili în mediu acid.
Pentru studiul de caz III a fost determinată influenţa atributelor critice ale materiilor prime ş i ale
parametrilor de proces critici asupra profilului de calitate a unui produs cu cedare modificată,
formulat sub formă de pelete gastrorezistente în prima secvenţă de determinare a parametrului
dizolvare şi cu cedare prelungită, în secvenţa a doua.
Pentru formularea evaluată excipientul responsabil pentru cedarea modificată este derivat de acid
metacrilic (copolimer acid metacrilic- etilacrilat (1:1)), fiind prezent atât în matricea peletelor, cât
şi în film. Prezenţa polimerului atât în matricea peletelor, cât şi în film, confirmă faptul că funcţia
polimerului este nu numai de barieră pentru mediul acid, dar şi pentru imprimarea mecanismului
de cedare prelungită.
În acest context, au fost procesate serii experimentale la scală industrială, utilizând un proces de
12
granulare umedă în mixer granular, extrudare şi sferonizare, uscare în pat fluidizat şi acoperirea
peletelor matrix cu un strat enteric, pentru a caracteriza influenţa atributelor critice de calitate ale
substanţei active, influenţa parametrilor critici de proces şi influenţa proprietăţilor fizice ale
peletelor asupra atributelor critice ale produsului finit, în acord cu profilul țintă de calitate.
Substanţa activă utiliză în formulare este o substanţă activă din clasa biofarmaceutică I, cu
solubilitate mărită. În acest context, corelat cu tipul de formulare non-standard cu cedare în cele
două secvenţe, riscul de cedare în etapa de gastrorezistenţă sau de cedare în afara intervalului
propus pentru cel de-al doilea punct de prelevare este mare. Necesitatea acestor caracterizări a
survenit pentru a determina factorii care pot genera fenomenul de dose dumping, cu cedarea
necontrolată a substanței active. În plus, în acord cu reglementările în vigoare, a fost determinat și
efectul prezenței alcoolului etilic în mediul de dizolvare. Această evaluare este necesară pentru a
determina influența alcoolului asupra ratei de cedare și asupra capacității de gastrorezistență,
pentru a simula ce se întâmplă cu forma farmaceutică în cazul pacienților alcoolici.
În urma evaluării rezultatelor pentru cele trei studii de caz au fost identicate şi caracterizate
influenţa parametrilor critici de proces, precum şi influenţa atributelor critice de calitate ale
materilor prime (substanţa activă şi excipienţii utilizaţi în formulare) asupra atributelor critice
definite în profilul de calitate al produselor finit cu cedare modificată, prin corelarea cu tipul de
formulă şi cu procesul tehnologic utilizat.
Metodologia generală a cercetării
Metodologia generală a cercetării utilizată pentru Studiul de caz I
Caracterizarea calității sorturilor de stearat de magneziu
Calitatea fizico-chimică a celor două sorturi de stearat de magneziu
Calitatea celor două sorturi de stearat de magneziu a fost evaluată în acord cu monografia
01/2015:0229, descrisă în Farmacopeea Europeană, ediția curentă.
Determinarea morfologiei şi a dimensiunii particulelor celor două sorturi de stearat de
magneziu a fost efectuată prin microscopia electronică de scanare.
Determinarea suprafeței specifice celor două sorturi de stearat de magneziu a fost efectuată în
acord cu metodologia descrisă în Farmacopeea Europeană, monografia 2.9.26 Specific surface
area by gas adsorption.
13
Caracterizarea şi evaluarea calității comprimatelor nucleu şi a comprimatelor filmate
Determinarea rezistenței la rupere a fost evaluată în acord cu monografia 2.9.8 Resistance to
crushing of tablets din Farmacopeea Europeană, ediția curentă.
Determinarea friabilității a fost efectuată în acord cu monografia 2.9.7 Friability of uncoated
tablets, din Farmacopeea Europeană, ediția curentă.
Determinarea profilului de dizolvare a fost efectuat în acord cu metodologia specifică produsului
finit. Punctele de prelevare au fost stabilite în acord cu profilul de cedare stabilit în profilul țintă
de calitate al produsului finit.
Caracterizarea şi evaluarea calității amestecului final de comprimare
Determinarea uniformității de conținut pentru amestecul final de comprimare
Determinarea uniformității de conținut pentru amestecul final de comprimare a fost efectuată
pentru 10 puncte prelevate din recipientul de omogenizare la finalul etapei de omogenizare,
utilizând o metodă de cromatografie de lichide de înaltă performanță (HPLC) validată.
Determinarea parametrilor densitate netasată, densitate tasată, indice Carr și indice Hausner
Densitatea netasată și densitatea tasată se determină conform prevederilor din monografia 2.9.34.
Bulk density and tapped density of powders din Farmacopeea Europeană, ediția curentă.
Metodologia generală a cercetării utilizată pentru Studiul de caz II
Caracterizarea substanței active
Calitatea substanței active a fost evaluată în acord cu monografia descrisă în Farmacopeea
Europeană, ediţia curentă.
Determinarea rezistenței la rupere a fost evaluată în acord cu monografia 2.9.8 Resistance to
crushing of tablets din Farmacopeea Europeană, ediția curentă.
Determinarea friabilității a fost efectuată în acord cu monografia 2.9.7 Friability of uncoated
tablets, din Farmacopeea Europeană, ediția curentă.
14
Determinarea gastrorezistenței
Pentru determinarea gastrorezistenței comprimatelor filmate, testul de dizolvare se efectuează în
mediu acid cu pH 1,2 la o temperatură de 37ºC ± 0,5ºC, utilizând Apparatus II (palete). Condiţia
de admisibilitate este că după două ore niciun comprimat individual să nu cedeze mai mult de 10%
din cantitatea de substanță activă.
Determinarea dezagregării
Evaluarea dezagregării a fost efectuată în acord cu monografia 2.9.1. Disintegration of tablets and
capsules din Farmacopeea Europeană, ediția curentă.
Determinarea grosimii stratului de izolare şi a stratului enteric
Pentru determinarea grosimii stratului enteric şi a stratului de izolare a fost utilizat un microscop
electronic de scanare.
Caracterizarea şi evaluarea calității granulei obținute după etapa de granulare umedă sau
uscată şi a amestecului final de comprimare
Determinarea granulometriei
Determinarea se efectuează în acord cu metodologia descrisă în capitolul 2.9.38. Particle-size
distribution estimation by analytical sieving din Farmacopeea Europeană, ediția curentă.
Determinarea parametrilor densitate netasată, densitate tasată, indice Carr și indice Hausner
Densitatea netasată și densitatea tasată se determină conform prevederilor din monografia 2.9.34.
Bulk density and tapped density of powders din Farmacopeea Europeană, ediția curentă.
Indicele Carr și indicele Hausner se calculează în acord cu prevederile din monografia 2.9.36.
Powder flow din Farmacopeea Europeană, ediția curentă.
Metodologia generală a cercetării utilizată pentru Studiul de caz III
Metodologia de dizolvare
Criteriul de acceptanţă pentru determinarea gastrorezistenţei este ca nu mai mult de 10% din
substanţa activă să fie eliberată în două ore. Criteriul de acceptanţă propus este în acord cu
prevederile compendiale şi cele prevăzute în ghidurile de specialitate, unde este prevăzut că
15
gastrorezistenţa formelor farmaceutice trebuie demonstrată pentru cel puţin două ore, în mediu
acid [1], [6].
Cel de-al doilea punct evaluat pentru specificaţie trebuie să determine forma profilului de
dizolvare, determinând punctul de inflexiune (timpul de determinare trebuie să fie ales astfel încât
aproximativ 50% din substanţa activă să fie dizolvată) [1], [6]. Pentru a determina forma profilului
de dizolvare, cel de-al doilea punct de determinare a fost ales 2.5 ore (30 minute de la schimbarea
pH-ului mediului de dizolvare). Criteriul de acceptanţă pentru intervalul de cedare este de 50% ±
10% din conţinutul de substanţă activă.
Cel de-al treilea punct al specificaţiei trebuie evaluat astfel încât majoritatea substanţei active să
fie cedată (Q=80%) [1], [6]. Pentru această formulare, ultimul punct de determinare a fost la 6 ore
(4 ore după schimbarea pH-ului mediului de dizolvare).
Determinarea umidității aerului de intrare
Pentru primele serii experimentale procesate la scală industrială (EXP 01 -EXP 10), umiditatea
absolută a aerului de intrare nu a putut fi măsurată pe echipamentul de acoperire a peletelor.
Datorită faptului că aerul de intrare nu este supus reprocesării în timpul etapei de acoperire, a fost
luat în calcul faptul că umiditatea aerului de intrare în timpul etapei de acoperire este egală cu
umiditatea aerului atmosferic extern. În acest context, valorile înregistrate de către Agenția
Națională de Meteorologie [63] pentru temperatura aerului extern (ºC) şi pentru umiditatea relativă
a aerului (%RH) au fost evaluate retrospectiv pentru zilele în care a fost efectuată etapa de
acoperire a peletelor cu stratul enteric.
Valorile pentru temperatura aerului (ºC) şi a umidității relative (%RH) au fost convertite în valoare
a umidității absolute (g/kg) utilizând diagrama Mollier (raportul dintre umiditate şi entalpie).
Pentru seriile experimentale procesate la scală industrială EXP 11 - EXP 22, umiditatea absolută
a aerului de intrare a fost măsurată direct pe echipament în timpul etapei de acoperire pentru pelete.
16
Studiul de caz I - Influența atributelor critice ale materiilor prime necesare pentru etapa de
lubrifiere şi a parametrilor de proces critici asupra profilului de calitate a unui produs
farmaceutic cu administrare per os formulat sub formă de comprimate cu cedare prelungită
Introducere
Stearatul de magneziu este folosit ca lubrifiant în industria farmaceutică, datorită capacității de
hidrofobizare, capacitate care facilitează procesul de comprimare prin reducerea fenomenului de
aderență a amestecului de comprimare de componentele metalice ale mașinii de comprimat
(poansoane şi matrițe) și prin reducerea forței de ejecție din matrița de comprimare [64], [65]. În
acord cu literatura de specialitate, concentrațiile uzuale pentru stearatul de magneziu utilizate
pentru procesarea formelor farmaceutice solide cu administrare per os sunt cuprinse între 0,25%
și 5,0% (m/m) [66], [64].
În plus, literatura de specialitate menționează o relație invers proporțională între timpul de
omogenizare și rata de cedare in vitro, cele mai influențate fiind formele farmaceutice care conțin
o substanță activă din clasa biorfarmaceutică (BCS) II, substanțe cu solubilitate redusă [66], [67].
Cu toate acestea, în secțiunea facultativă a monografiei de stearatul de magneziu din Farmacopeea
Europeană, sunt definite caracteristici legate de funcționalitate (FRC), precum dimensiunea
particulelor, suprafața specifică și proprietăți termogravimetrice, caracteristici definite ca fiind
potențial relevante pentru capacitatea de lubrifiere a stearatului de magneziu [68]. Caracteristicile
legate de funcţionalitate definite în Farmacopeea Europeană pentru stearat de magneziu sunt
corelate cu datele din literatura de specialiate, unde este menţionat faptul că dimensiunea
particulelor, suprafaţa specifică, precum şi structura cristalului de stearat de magneziu sunt definite
ca proprietăţi care pot influenţa procesul de lubrifiere [69], [70], [71], [72], [73].
Materiale și metode
Pentru a determina influența etapei de omogenizare cu stearat de magneziu asupra atributelor
critice de calitate ale formelor farmaceutice solide de tip comprimat cu cedare modificată, cu
17
cedare prelungită, care conțin o substanță activă din clasa biofarmaceutică II, precum și
identificarea parametrilor critici de proces au fost evaluate două formulări de sisteme monolotice.
În ambele formulări, principalul sistem polimeric responsabil de cedarea prelungită caracteristic
formei farmaceutice evaluate este alcătuit din două tipuri de hidroxipropilmetilceluloze (HPMC)
cu grade diferite de vâscozitate (4000 cP și 100 cP). Pentru ambele formulări procentul dintre
HPMC 4000 cP şi 100 cP este de aproximativ 1:2 (m/m).
Rezultate și discuții
Cele două formulări utilizate pentru evaluare prezintă o matrice cu caracter predominat plastic în
timpul etapei de comprimare, generat de componentele majoritare ale formulării – cele două tipuri
de hipromeloze HPMC K4M şi HPMC K100, care au rol de modulator al dizolvării substanţei
active.
Influenţa caracteristicilor funcţionale ale stearatului de magneziu asupra compresibilităţii celor
două formulări care conţin amestec de două tipuri de hipromeloză cu vâscozitatea diferită a fost
evaluată pentru cele două formulări cu concentraţie diferită de lubricant şi a fost corelată cu
parametri setaţi pentru echipamentul de comprimare.
Au fost evaluate două concentraţii de stearat de magneziu – pentru formularea I a fost evaluată o
concentraţie de 0,5 % (m/m), iar pentru formularea II a fost evaluată o concentraţie aproximativ
dublă de aproximativ 1,0 % (m/m). Concentraţiile utilizate pentru formula calitativă/cantitativă
pentru cele două formulări sunt semnificativ mai reduse decât concentraţiile definite în literatura
de specialitate ca fiind maxime pentru funcţiunea de lubrifiant al stearatului de magneziu.
Pe lângă concentraţiile diferite de stearat de magneziu, cele două formulări prezintă în formulare
substanţe active din clasa biofarmaceutică BCS II, cu solubilitate redusă, dar în concentraţii
diferite. Din punct de vedere tehnologic, procesele de fabricaţie pentru cele două formulări sunt
diferite – pentru formularea I, procesul utilizat implică etapele de omogenizare, comprimare şi
filmare, iar pentru formularea II, etapa de proces definite sunt de granulare umedă în mixer
granulator cu forfecare înaltă, uscare în pat fluidizat, omogenizare şi comprimare.
Evaluarea calitativă a celor două sorturi de stearat de magneziu a fost făcută în acord cu secţiunea
obligatorie descrisă în monografia pentru acest excipient în Farmacopeea Europeană, ediţia
curentă. Pentru cele două sorturi de stearat de magneziu au fost evaluate comparativ şi
18
caracteristicile legate funcționalitate, precum dimensiunea particulelor şi suprafața specifică,
definite în secțiunea facultativă a monografiei de stearatul de magneziu din Farmacopeea
Europeană ca fiind potențial relevante pentru capacitatea de lubrifiere.
Cu toate că rezultatele obţinute pentru testările efectuate în acord cu secţiunea obligatorie descrisă
în monografia pentru stearat de magneziu din Farmacopeea Europeană, ediţia curentă indicau că
cele două sorturi sunt similare din punct de vedere fizico-chimic în acord cu specificaţia descrisă,
rezultatele comparative obţinute pentru caracteristicile legate de funcţionalitate au indicat diferenţe
semnificative pentru suprafaţa specifică şi distribuţia granulometrică. În acord cu determinările
efectuate, stearatul de magneziu provenit din sursa A (MSA) este format din particule foarte mici,
cu dimensiunea de aproximativ 1 µm şi din aglomerări de particule foarte mici, iar stearatul de
magneziu provenit din sursa B (MSB) prezintă particule cu structură cristalină cu forme diferite şi
cu dimensiuni de aproximativ 50 µm.
Suprafața specifică determinată pentru stearatul de magneziu provenit din sursa A este de 20,5
m2/g, o valoare de aproximativ 15 ori mai mare comparativ cu suprafața specifică determinată
pentru stearatul de magneziu provenit din sursa B, pentru care s-a obținut o valoare de 1,4 m2/g.
Rezultatele obținute atât pentru formularea I, cât şi pentru formularea II, indică faptul că distribuția
granulometrică şi suprafața specifică a stearatului de magneziu au o influenţa semnificativă asupra
rezistenţei la rupere a comprimatelor nucleu. Aceste diferenţe observate pentru caracteristicile
legate de funcționalitate ale stearatului de magneziu, au determinat setări semnificativ diferite ale
echipamentului de comprimare – pentru seriile procesate cu stearat de magneziu cu suprafaţa
specifică mai mare şi cu dimensiune de particule mai mică au fost necesare o forță de comprimare
mai mare, o forță de pre-comprimare mai mare (generată de o distanţă dintre poansoane mai mică)
şi o viteză a sistemului de comprimare mai mică.
Cu toate acestea, în acord cu datele experimentale generate pentru ambele formulări evaluate,
fenomenul de hidrofobizare generat de etapa de lubrifiere cu stearat de magneziu influențează
proporționalitatea între parametrii de comprimare (prin creșterea forței de comprimare și scăderea
distanței dintre poansoane pentru etapa de precomprimare) și creșterea rezistenței la rupere,
precum și compresibilitatea amestecului pentru comprimare în timpul etapei de comprimare.
În acest context, parametrii de proces precum gradul de încărcare în recipientul de omogenizare,
timpul de omogenizare, viteza de omogenizare și viteza paletelor de încărcare în timpul
19
comprimării pot fi definiți ca parametri de proces critici pentru o matrice cu caracter predominant
plastic doar în cazul omogenizării cu stearat de magneziu cu suprafață specifică mare și dimensiune
de particule mici.
20
Studiul de caz II - Influența atributelor critice ale substanței active și a parametrilor de
proces critici asupra profilului de calitate a unui produs cu cedare întârziată, formulat sub
formă de comprimate gastrorezistente
Introducere
În cadrul acestui studiu au fost evaluate influenţa atributelor critice ale materiilor prime şi influența
parametrilor de proces definiţi ca fiind critici asupra profilului de calitate a unui produs finit cu
cedare întârziată, formulat sub formă de comprimat gastrorezistent.
Pentru această formulare s-a observat faptul că în momentul schimbării pH-ului mediului de
dizolvare, după ce comprimatele au fost menţinute timp de două ore în mediul acid, comprimatele
se dezagregau şi fragmente flotau în afara mediului de dizolvare. Acest fenomen observat
determină o variabilitate a rezultatelor, rezultatele fiind corelate cu dimensiunea fragmentului care
flota în afara mediului de dizolvare. În plus, fenomenul de flotare a fost observat predominant
pentru concentraţia de 10 mg, comprimatele de 20 mg prezentând dizolvare completă în mediul
bazic.
În acest context, evaluarea a fost efectuată din mai multe perspective – perspectiva analitică,
tehnologică şi perspectiva corelată cu proprietăţile fizico-chimice ale substanţei active.
Materiale și metode
Formularea evaluată în acest studiu se regăsește sub formă de comprimat filmat cu administrare
per os, cu cedare modificată de tip cedare întârziată (gastrorezistentă) si cu un conținut redus de
substanță activă. Formularea se regăsește sub formă de două concentrații cu formule
calitative/cantitative proporționale. Pentru generarea cedării întârziate gastrorezistente,
comprimatele nucleu se filmează cu un film care are în componenţă un polimer, derivat al acidului
metacrilic, cu solubilitate pH-dependentă – insolubil în mediul acid, dar solubil în mediu tampon
cu pH mai mare de 6.8.
Substanța activă model se incadrează în clasa biofarmaceutică III, având solubilitate mărită şi
permeabilitate scăzută și prezintă două forme structurale – o formă amorfă şi o formă cristalină.
21
Rezultate și discuții
Influenţa atributelor critice ale materiile prime şi a parametrilor de proces definiţi ca fiind critici
asupra profilului de calitate a unui produs finit cu cedare întârziată, formulat sub formă de
comprimat gastrorezistent a fost determinată pentru serii pilot sau experimentale procesate la scală
industrială.
Pentru această formulare, s-a observat fenomenul de flotare în afara mediului de dizolvare, a
fragmentelor de comprimat dupa etapa de dezagregare generată de mediul bazic. Acest fenomen
determina o variabilitate a rezultatelor individuale și a fost observat pentru concentrația de 10 mg,
pentru comprimatele filmate care au fost menținute timp de doua ore în mediul acid. Cu toate că
cele două concentrații prezintă proporționalitate masică, fenomenul de f lotare nu a fost observat și
pentru concentrația de 20 mg, comprimatele dizolvându-se complet în mediul bazic.
Cele două concentraţii prezintă formulă calitativă/cantitativă proporţională, iar în acest context,
procesul de fabricaţie pentru aceste două concentraţii este definit ca fiind identic, diferenţierea
făcându-se în etapa de comprimare, masa comprimatului nucleu.
Rezultatele obţinute pentru parametrii de control în timpul procesului pentru amestecul pentru
comprimare şi pentru comprimatele nucleu sunt similare pentru cele două serii evaluate,
diferențele observate fiind corelate cu diferențele de masa între comprimatele nucleu, necesare
pentru a atinge concentrația dorită.
Utilizarea metodologiilor de dizolvare alternative, precum utilizarea de sink-ere, creșterea vitezei
de rotații sau modificarea aparatului de dizolvare din Apparatus II (cu palete) în Apparatus I (cu
coșulețe) nu au redus apariția fenomenului de flotare în afara mediului de dizolvare.
Utilizarea de 0,1% LSS în mediul de dizolvare a determinat o creştere a ratei de dizolvare şi o
reducere a variabilităţii în rezultatele individuale generată de fenomenul de flotare. Cu toate
acestea, utilizarea de agenţi surfactanţi în mediul de dizolvare este de obicei corelată cu
solubilitatea redusă a substanţei active (în general substanţe active din clasa BCS II sau IV),
deoarece determină reducerea capacităţii discriminatorii a metodologiei de dizolvare.
Cu toate că formula calitativ/cantitativă pentru cele două concentraţii este masic proporţională
(2:1), determinările indică faptul că grosimea stratului de izolare, cât şi a stratului enteric nu este
proporţională între concentraţia de 20 mg şi cea de 10 mg – această diferenţă se explică prin faptul
că diametrul comprimatului de 10 mg nu păstrează raportul de proporţionalitate masic cu cel pentru
22
comprimatul de 20 mg. Raportul de proporționalitate masic între concentraţia de 10 mg şi cea de
20 mg este de 2:1, iar raportul de proporționalitate între diametrele comprimatelor nucleu este de
1,3:1.
Rezultatele experimentale indică faptul că forma structurală a substanței active nu influențează
rata de cedare in vitro, iar fenomenul de flotare observat este determinat de modul de formare a
granulei prin cele două procese de granulare uscată – brichetare, utilizând mașina de comprimat
cu placă rotativă și compactare, utilizând compactorul cu role.
23
Studiul de caz III - Influenţa atributelor critice ale materiilor prime şi a parametrilor de
proces critici asupra profilului de calitate a unui produs cu cedare modificată (pelete
gastrorezistente şi cu cedare prelungită)
În cadrul acestui studiu de caz a fost determinată influenţa atributelor critice ale materiilor prime
şi a parametrilor critici de proces asupra profilului de calitate a unui produs farmaceutic cu cedare
modificată, formulat sub formă de pelete gastrorezistente şi cu cedare prelungită, generată de
prezenţa în formulare a unui polimer metacrilic şi care conţine o substanţă cu solubilitate mărită
din clasa biofarmaceutică I.
Determinările au fost efectuate utilizând ca model acest tip de substanţă, deoarece solubilitatea
mărită poate genera efect de burst-out/dose dumping, cu cedarea substanţei active, mai mult decât
limita admisă. Efectul burst-out poate produce o pierdere a eficienţei tratamentului, din cauza
faptului că substanţa activă este cedată necontrolat [74], cu creşterea bruscă a concentraţiei
plasmatice şi apariţia efectelor secundare [75] sau corelat cu farmacocinetica şi farmacodinamia
formelor farmaceutice cu cedare întârziată, cedarea rapidă pentru unele substanţe active poate
determina inactivarea/degradarea acestora în prezenţa unui pH acid [1], [2].
În plus, pentru forma farmaceutică studiată a fost evaluată şi apariţia efectului de dose dumping ca
urmare a influenţei prezenţei alcoolului în mediul de dizolvare. Această evaluare a fost determinată
în acord cu solicitările legislative actuale pentru formele farmaceutice cu cedare modificată , pentru
a simula efectul prezenței alcoolului pentru pacienții alcoolici [76], [77], [78].
Materiale și metode
Formularea evaluată se regăsește sub formă de pelete cu conţinut scăzut de substanţă activă şi cu
cedare modificată – această formă farmaceutică este caracterizată de mai multe etape de cedare, în
prima etapă prezintă gastrorezistenţă şi în următoarele etape prezintă o cedare prelungită. Din
cauza formei farmaceutice cu cedare modificată şi al conţinutului redus de substanţă activă (mai
mic de 2% m/m din masa totală a peletelor), formularea poate fi clasificată ca formă farmaceutică
specializată, în acord cu reglementările în vigoare [79].
Pentru formularea evaluată, excipientul responsabil pentru cedarea modificată este derivat de acid
metacrilic (copolimer acid metacrilic- etilacrilat (1:1)), fiind prezent atât în matricea peletelor, cât
24
şi în film. Prezenţa polimerului atât în matricea peletelor, cât şi în film, confirmă faptul că funcţia
polimerului este atât de barieră pentru mediul acid, dar şi pentru imprimarea mecanismului de
cedare prelungită. Datorită insolubilității în mediul acid (cu pH 1,2) a copolimerului acid
metacrilic-etilacrilat (1:1), mecanismul de cedare prelungită al peletelor este declanşat în mediul
cu pH 6,8.
Substanţa activă utilizată ca model pentru evaluarea influenţei atributelor critice de calitate ale
materiilor prime şi a parametrilor de proces critici asupra profilului de calitate a unui produs cu
cedare modificată este tamsulosin clorhidrat, o substanţă activă încadrată în clasa biofarmaceutică
I, având solubilitate mărită şi permeabilitate mărită.
Pentru a caracteriza procesul de obţinere a peletelor cu cedare modificate şi pentru a determina
parametrii de proces critici care pot influenţa atributele critice ale produsului finit, în special prin
apariţia fenomenului de burst-out sau dose dumping, au fost procesate 22 de serii experimentale
la scală industrială de pelete filmate, iar rezultatele obţinute în mediul acid au fost evaluate şi
corelate cu capacitatea de gastrorezistenţă, în acord cu metodologia şi criteriile de acceptanţă
definite în profilul țintă de calitate al produsului finit.
Rezultate și discuții
Principalul dezavantaj al produselor cu cedare modificată este fenomenul de dose dumping [80],
caracterizat de cedarea completă sau mai mult decât limita superioară definită pentru criteriul de
acceptanţă pentru oricare dintre punctele de prelevare, cu excepţia punctului final. Evaluarea se
realizează la nivel calitativ, noţiunea de dose dumping nefiind asociată cu o cantitatea specifică
cedată peste limita de admisibilitate [81]. Prin fenomenul de dose dumping sunt reduse eficacitatea
şi siguranţa produsului finit, generând riscuri majore pentru pacient (spre exemplu, fie reducerea
eficacităţii tratamentului prin inactivarea subtantei active în mediul acid, fie apariţia efectelor
secundare severe prin creşterea concentraţiei plasmatice). Din acest motiv, pentru unele produse
cu cedare modificate, este de dorit ca comportamentul produsului finit in vivo să fie estimat statistic
având la bază rata de cedare in vitro [82].
Apariţia efectului de dose dumping în prezenţa alcoolului a fost corelată cu compoziţia
calitativă/cantitativă a produsului finit, mecanismul de cedare, tipul polimerului retard şi
solubilitatea componenţilor în alcool [83]. În plus, apariţia efectului de dose dumping în prezenţa
alcoolului a fost corelată şi cu concentraţia de alcool (relaţie de directă proporţionalitate între rata
25
de cedare in vitro şi concentraţia de alcool), iar pentru formele farmaceutice cu cedare prelungită,
a fost corelată şi cu solubilitatea substanţei active – s-a observat efect de dose dumping pentru
substanţele active cu solubilitate mărită [84].
Cel mai important parametru tehnologic definit ca fiind critic prin corelarea cu apariţia efectului
de dose dumping este umiditatea aerului de intrare, în timpul etapei de acoperire. Acest parametru,
în mod normal, nu poate fi setat, fiind dependent de proprietăţile fizice ale aerului atmosferic.
Prin corelarea apariţiei efectului de dose dumping în mediu acid cu rezultatele înregistrate sau
calculate pentru umiditatea aerului de intrare în timpul etapei de acoperire, se poate concluziona
că valoarea optimă pentru umiditatea aerului de intrare trebuie să fie peste 4,5 g/kg, pentru a genera
bariera gastrorezistentă pentru pelete în acord cu reglementările în vigoare. Valorile pentru
umiditatea absolută a aerului de intrare mai mici de 4,5 g/kg pot genera un film casant sau friabil
şi prin urmare pot genera apariția fenomenului de dose dumping, fie în mediul acid, fie pentru cel
de-al doilea punct de prelevare, care trebuie să caracterizeze punctul de inflexiune al profilului de
dizolvare.
În plus, în acest context, având în vedere cauza rădăcina definită pentru efectul de dose dumping
în mediul acid, observat pentru unele serii de pelete, parametrii tehnologici au fost reevaluaţi
pentru a determina dacă influenţa umidităţii aerului de intrare poate fi redusă, prin modificarea
valorilor de acţiune. Volumul aerului de intrare (m3/h) şi temperatura aerului de intrare (tºC) au
fost reduse astfel încât să genereze o temperatură în produs, temperatură la care se formează filmul,
cuprinsă între 23ºC şi 25ºC. Comparativ, pentru seriile experimentale pentru care s-a observat efect
de dose dumping, temperatura la care a fost format filmul a fost cuprinsă între 28ºC şi 30ºC.
Cu toate că influenţa umidităţii absolute a aerului de intrare asupra cedării in vitro a peletelor în
mediul acid este încă prezentă, modificările aduse parametrilor technologici au redus ace astă
influenţă.
26
Concluzii generale
Pentru studiul de caz I, determinările efectuate au avut ca scop caracterizarea influenţei atributelor
critice ale materiilor prime necesare pentru etapa de lubrifiere şi a parametrilor de proces critici
asupra profilului de calitate a unui produs farmaceutic cu administrare per os formulat sub formă
de comprimate cu cedare prelungită.
În acord cu rezultatele obţinute în cadrul procesării seriilor pilot şi experimentale pentru
formularea I şi formularea II, din cauza faptului că fenomenul de hidrofobizare este dependent de
caracteristicile legate de funcționalitate ale stearatului de magneziu se poate concluziona că cele
două sorturi de stearat de magneziu nu sunt interschimbabile. În acest context şi corelat cu
rezultatele experimentale obţinute, se poate concluziona că evaluarea calitativă a sorturilor
comerciale în acord cu secţiunea obligatorie a monografiei descrisă în Farmacopeea Europeană nu
este suficientă pentru caracterizarea stearatului de magneziu şi pentru a evalua influenţa asupra
procesului tehnologic şi asupra atributelor critice de calitate ale produsului finit.
Pentru studiul de caz II, obiectivul principal a fost de a determina influenţa atributelor critice ale
substanţei active şi a parametrilor de proces critici asupra profilului de calitate a unui produs cu
cedare întârziată, formulat sub formă de comprimate gastrorezistente.
Rezultatele experimentale indică faptul că forma structurală a substanței active nu influențează
rata de cedare in vitro, iar fenomenul de flotare observat este determinat de modul de formare a
granulei prin cele două procese de granulare uscată – brichetare, utilizând mașina de comprimat
cu placă rotativă și compactare, utilizând compactorul cu role.
Pentru studiul de caz III, determinările efectuate au avut ca scop definirea parametrilor de proces
critici care pot genera cedarea necontrolată a substanţei active, fenomen cunoscut sub formă de
dose dumping/burst-out. În cazul formelor farmaceutice gastorezistente, fenomenul de dose
dumping poate genera efecte secundare asupra pacientului sau inactivarea substanţei active în
mediul acid, lucru care poate avea consecinţe asupra eficacităţii tratamentului şi asupra siguranţei
pacientului.
Toate aceste determinări au permis caracterizarea formelor farmaceutice cu cedare modificată prin
definirea procesului tehnologic şi a parametrilor critici de proces, precum şi cu formă farmaceutică,
a profilului ţintă de calitate al produsului finit şi a atributelor critice ale materiilor prime, fie
substanţa activă sau excipienţi cu rol funcţional – modulator de cedare pentru o matrice monolitică
27
sau film enteric pentru formele gastrorezistente sau nefuncţional – excipienţi cu rol de lubrifiere.
Cinetica de dizolvare in vitro specifică a fost definită în profilul ţintă al produsului finit în acord
cu reglementările în vigoare, împreună cu alte atribute critice de calitate defin ite pentru produsul
finit.
Rezultatele pentru cele trei studii de caz obţinute pentru cele trei forme farmaceutice cu cedare
modificată diferite şi cu tehnologii de procesare diferite au permis corelarea influenţei parametrilor
critici de proces cu tipologia de formulare, cu formula calitativ/cantitativă şi în cazuri particulare
şi cu mărimea de serie. Rezultatele obţinute pentru seriile experimentale procesate la scală
industrială contribuie la caracterizarea, definirea şi aplicabilitatea procesului tehnologic pentru
procesare industrială a formelor farmaceutice cu cedare modificată, iar rezultatele obţinute pentru
seriile pilot contribuie la caracterizarea etapei de scalare între mărimea de serie pilot la mărimea
de serie industrială.
28
Bibliografie selectivă
[1] (CMPH), Committee for Medicinal Products for Human, „Guideline on quality of oral
modified release products,” EMA/CHMP/QWP/428693, pp. 1-16, 2013.
[2] C. Andrade, „Sustained-release, extended-release, and other time-release formulations in
neuropsychiatry,” J Clin Psychiatry, vol. 76, nr. 8, pp. 995-999, 2015.
[3] D. Bhowmik, H. Gopinath, B. Kumar, S. Duraivel și K. Sampath Kumar, „Controlled
Release Drug Delivery Systems,” The Pharma Journal, vol. 1, nr. 10, pp. 24-32, 2012.
[4] D. Troy și P. Beringer, „Extended Release and Targeted Drug Delivery Systems,” în
Remington: The Science and Practice of Pharmacy, ediția 21 , Lippincott Williams &
Wilkins, 2006, p. 940.
[5] United States Pharmacopeial Convention, „Pharmaceutical Dosage Forms, General Chapter
1151,” Unitated States Pharmacopoeia, pp. 1010-1033, 2014.
[6] Council of Europe, „2.9.3. Dissolution test for solid dosage forms,” Farmacopeea
Europeană, monografia 01/2016:20903, vol. 9.8, pp. 1-3, 2019.
[7] O. M. a. Sănătății, „Dosage forms: General monographs: Tablets,” International
Pharmacopoeia, editia 4, vol. 1, p. 968, 2013.
[8] Society of Japanese Pharmacopoeia, „Monografia generală pentru preparare,” The Japanese
Pharmacopoeia, ediția XVII-a, p. 8, 2016.
[9] I. Uchegbu și G. Andreas, „Polymers in Drug Delivery,” CRC Press, 2006, pp. 35 -45.
[10] K. Subramaniam, M. Rangasamy, B. Ayyasamy și N. Kumar, „Formulation and evaluation
of aspirin delayed release tablet,” Pharmacie Globale : International Journal of
Comprehensive Pharmacy, vol. 1, pp. 1-3, 2010.
29
[11] V. Kalvimoorthi și N. Narasimhan, „Formulation development and eva luation of aspirin
delayed release tablets,” International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and
Research, vol. 7, pp. 27-32, 2011.
[12] N. Wiederhold, „Pharmacokinetics and safety of posaconazole delayed -release tablets for
invasive fungal infections,” Clin Pharmacol, vol. 8, pp. 1-8, 2016.
[13] A. Tragiannidis, H. Herbrüggen, M. Ahlmann, E. Vasileiou, S. Gastine, H. Thorer, B.
Fröhlich, C. Müller și A. Groll, „Plasma exposures following posaconazole delayed -release
tablets in immunocompromised children and adolescents,” Journal of Antimicrobial
Chemotherapy, vol. 74, nr. 12, p. 3573–3578, 2019.
[14] D. Zakowiecki, M. Szczepanska, T. Hess, K. Cal, B. Mikolaszek, J. Paszkowska, M. Wiater,
D. Hoc și G. Garbacz, „Preparation of delayed-release multiparticulate formulations of
diclofenac sodium and evaluation of their dissolution characteristics using biorelevant
dissolution methods,” Journal of Drug Delivery Science and Technology, vol. 60, pp. 1-10,
2020.
[15] V. Ravichandiran, B. Senthilnathan, S. Umadevi, S. Padmapriya, T. Saraswathy și Y. Kumar,
„Formulation and evaluation of diclofenac sodium delayed release tablets,” Biosciences
Biotechnology Research Asia, vol. 6, pp. 703-708, 2009.
[16] P. Timmins, Pygall S.R. și C. Melia, în Hydrophilic Matrix Tablets for Oral Controlled
Release, American Association of Pharmaceutical Scientists, 2014, pp. 1-4.
[17] S. Madhu, J. Baibhav, M. Bansal și M. Goswami, „Formulation and Evaluation of Colon
Targeted Tablets of Mesalazine,” Journal of Drug Delivery & Therapeutics, vol. 2, nr. 5, pp.
24-36, 2012,.
[18] D. Kanakagiri, H. Omprakash, K. Kumar și Y. Vishwanadham, „Formulation and Evaluation
of Pantoprazole Delayed Release Tablets using Eudragit L30D55,” Research J. Pharm. and
Tech, vol. 10, nr. 2, pp. 421-425, 2017.
30
[19] A. Das, N. Sathyamoorthy și D. Garikapatia, „Delayed release formulation of pantoprazole
using sureteric aqueous dispersion system,” Der Pharmacia Lettre, vol. 5, nr. 5, pp. 175-
186, 2013.
[20] P. Barmpalexis și A. Grypioti , „Development of a new esomeprazole delayed release gastro-
resistant pellet formulation with improved storage stability,” Drug Dev Ind Pharm, vol. 44,
nr. 6, pp. 942-952, 2018.
[21] T. Rukari și G. Ahire, „Formulation and evaluation of Esomeprazole delayed release tablets,”
Asian Journal of Pharmaceutical and Clinical Research, vol. 6, nr. 1, pp. 121-125, 2013.
[22] K. Chakravarthy, M. Younus, S. Shaik și S. Pisipati, „Formulation and Evaluation of Enteric
Coated Pellets of Omeprazole,” International Journal of Drug Development & Research,
vol. 4, nr. 4, pp. 257-264, 2012.
[23] A. Choudhury, S. Das, S. Bahadur, S. Saha și A. Roy, „Formulation and Evaluation of
Omeprazole Tablets for Duodenal Ulcer,” Indian J Pharm Sci., vol. 72, nr. 4, p. 491–494,
2010.
[24] S. Ramu, P. Reddy, D. Rao și G. Ramakrishna, „Formulation and Evaluation Of
Lansoprazole Delayed Release Pellets,” IJPCBS, vol. 5, nr. 4, pp. 860-878, 2015.
[25] E. Bendas, M. Christensen și J. Ayres, „Development and in vitro evaluation of mesalamine
delayed release pellets and tableted reservoir-type pellets,” Drug Dev Ind Pharm, vol. 36, nr.
4, pp. 393-404, 2010.
[26] A. Goyanes, G. Hatton, H. Merchant și A. Basit, „Gastrointestinal release behaviour of
modified-release drug products: Dynamic dissolution testing of mesalazine formulations,”
Int J Pharm, vol. 484, nr. 1-2, pp. 103-108, 2015.
[27] R. Kuhn, A. Gelrud, A. Munck și S. Caras, „CREON (Pancrelipase Delayed-Release
Capsules) for the Treatment of Exocrine Pancreatic Insufficiency,” Advances in Therapy,
vol. 27, nr. 12, pp. 895-916, 2010.
31
[28] C. Kim, în Controlled Release Dosage Form Design , Technomic Publication, SUA, 2000,
pp. 1-13, 13-49, 83-92, 153-170.
[29] S. Javeer, R. Pandit, S. Jain și P. Amin, „Formulation and Evaluation of Trimetazidine
Dihydrochloride Extended Release Tablets by Melt Congealing Method,” Indian J Pharm
Sci., vol. 72, nr. 6, pp. 704-709, 2010.
[30] L. Wang, R. Feng, J. Gao, Y. Xi și G. Huang, „Generic sustained release tablets of
trimetazidine hydrochloride: Preparation and in vitro–in vivo correlation studies,” Asian
Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 11, pp. 417-426, 2016.
[31] T. Murthy, V. Bala și B. Suresh, „Formulation and Evaluation of Ranolazine Extended
Release Tablets: Influence of Polymers,” Asian Journal of Pharmaceutics, vol. 5, nr. 3, pp.
162-166, 2011.
[32] S. Tzankov și B. Tzankov, „Process optimization of preparation of pentoxifylline – extended
release tablets,” Pharmacia, vol. 66, nr. 2, pp. 45-48, 2019.
[33] D. Robinson și K. Wellington, „Indapamide sustained release: a review of its use in the
treatment of hypertension,” Drugs, vol. 66, nr. 2, pp. 257-271, 2006.
[34] J. Tazri, M. Moghal, S. Dewan, W. Noor și N. Mohammed, „Formulation and Quality
Determination of Indapamide Matrix Tablet: A Thiazide Type Antihypertensive Drug,” Adv
Pharm Bull., vol. 4, nr. 2, pp. 191-195, 2014.
[35] G. Singhvi, R. Ukawala, H. Dhoot și S. Jain, „Design and characterization of controlled
release tablet of metoprolol,” J Pharm Bioallied Sci., vol. 4, nr. Suppl 1, pp. 90-91, 2012.
[36] L. Song, S. He și Q. Ping, „Development of a sustained-release microcapsule for delivery of
metoprolol succinate,” Experimental and Therapeutic Medicine Journal, vol. 13, nr. 5, pp.
2435-2441, 2017.
32
[37] Z. Gao, L. Tian și J. Rodriguez, „Nifedipine Release From Extended -Release Solid Oral
Formulations Using In Vitro Dissolution Testing Under Simulated Gastrointestinal
Compression,” Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 109, nr. 7, pp. 2173-2179, 2020.
[38] A. Khan, „Formulation and Evaluation of Sustained Release Nifedipine Tablets by using
Matrix System,” International Journal of Advanced Science and Technology, vol. 29, nr. 2,
pp. 3220 - 3232, 2020.
[39] D. Thanh, D. Van, M. Xuan, X. Thanh și T. Thanh, „Applying Experimental Design and
Optimization of Studying the Hydrophilic Matrix Sustained-Release Tablets of Felodipine,”
Asian Journal of Biomedical and Pharmaceutical Sciences, vol. 8, nr. 64, pp. 14-21, 2018.
[40] J. Isaacsohn, J. LaSalle, G. Chao și L. Gonasun, „Comparison of treatment with fluvastatin
extended-release 80-mg tablets and immediate-release 40-mg capsules in patients with
primary hypercholesterolemia,” Clin Ther, vol. 25, nr. 3, pp. 904-918, 2003.
[41] C. Ballantyne, J. McKenney și B. Trippe, „Efficacy and safety of an extended -release
formulation of fluvastatin for once-daily treatment of primary hypercholesterolemia,” Am J
Cardiol, vol. 86, nr. 7, pp. 759-763, 2000.
[42] A. Kizilbash și C. Ngô-Minh, „Review of extended-release formulations of Tramadol for the
management of chronic non-cancer pain: focus on marketed formulations,” J Pain Res., vol.
7, pp. 149-161, 2014.
[43] Š. Husár, M. Sýkorová, K. Rumlová, K. Chomaničová și B. Vladovičová, „Formulation and
evaluation of new oxycodone extended release multiple unit pellet system,” Eur. Pharm. J.,
vol. 66, nr. 2, pp. 4-10, 2019.
[44] N. Burger, D. Fraser , M. Maritz , J. Faulkner și H. Rey, „Once‐Daily Oxycodone Prolonged‐
Release Tablets Are Resistant to Alcohol‐Induced Dose Dumping: Results From a
Randomized Trial in Healthy Volunteers,” Clinical and Translational Science, vol. 13, nr.
3, pp. 539-546, 2020.
33
[45] X. Zhang, X. Tang și R. Yang, „Development of a tamsulosin hydrochloride controlled-
release capsule consisting of two different coated pellets,” Drug Dev Ind Pharm, vol. 35, nr.
1, pp. 26-33, 2009.
[46] A. Gavan, A. Porfire, C. Marina și I. Tomuta, „Formulation and pharmaceutical development
of quetiapine fumarate sustained release matrix tablets using a QbD approach,” Acta Pharm.,
vol. 67, pp. 53-70, 2017.
[47] P. Chue, E. MacKenzie, J. Chue și G. Baker, „The pharmacology and formulation of
paliperidone extended release,” Expert Rev Neurother, vol. 12, nr. 12, pp. 1399-1410, 2012.
[48] N. Malewar, M. Avachat, V. Pokharkar și S. Kulkarni, „Controlled Release of Ropinirole
Hydrochloride from a Multiple Barrier Layer Tablet Dosage Form: Effect of Polymer Type
on Pharmacokinetics and IVIVC,” AAPS PharmSciTech., vol. 14, nr. 3, p. 1178–1189, 2013.
[49] T. Sudhamani, J. Dande și S. Rajarajan, „Formulation and in-vitro Optimization of Extended
Release Tablets Of Pramipexole Dihydrochloride Monohydrate for Parkinson’s Disease,”
IJPSR, vol. 5, nr. 3, pp. 874-881, 2014.
[50] K. Rajesh , K. Deepak și R. Mahalaxmi, „Formulation and evaluation of carbamazepine
extended release tablet by controlled erosion technology,” International Journal of
Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. Int J Pharm Pharm Sci., pp. 345-351, 2012.
[51] K. Wadher, R. Kakde și M. Umekar, „Formulation and Evaluation of a Sustained -Release
Tablets of Metformin Hydrochloride Using Hydrophilic Synthetic and Hydrophobic Natural
Polymers,” Indian J Pharm Sci., vol. 73, nr. 2, pp. 208-215, 2011.
[52] F. Khajavi, F. Jalilfar, F. Jafari și L. Shokrani, „Formulation of Extended -Release Gliclazide
Tablet Using a Mathematical Model for Estimation of Hypromellose,” World Academy of
Science, Engineering and Technology International Journal of Chemical and Molecular
Engineering, vol. 11, nr. 8, pp. 583-589, 2017.
34
[53] M. Resztak, T. Hermann, W. Sawicki și D. Danielaka, „Pharmacokinetics and
Pharmacodynamics of Gliclazide from Immediate and Modified Release Formulation
Tablets in Rats,” Iran J Pharm Res., vol. 13, nr. 1, pp. 29-37, 2014.
[54] M. Darkes și C. Perry, „Clarithromycin extended-release tablet: a review of its use in the
management of respiratory tract infections,” Am J Respir Med, vol. 2, nr. 2, pp. 175-201,
2003.
[55] M. Gohel, C. Soni, S. Nagori și K. Sarvaiya, „Modulation of Venlafaxine Hydrochloride
Release from Press Coated Matrix Tablet,” Indian J Pharm Sci., vol. 70, nr. 3, pp. 292-297,
2008.
[56] H. Cohen-Sabban și M. Yibirín, „Bioequivalence study of two: Products: Trimebutine
extended release Laboratorios LETI S. A. V., vs AP® Laboratory Debridat PFIZER after a
single dose of 300 mg in healthy volunteers,” Archivos Venezolanos de Farmacologia y
Terapeutica, vol. 30, nr. 2, pp. 39-43, 2011.
[57] A. Farheen, D. Saritha și B. Rajkamal, „Formulation and Evaluation of Darifenacin
Hydrobromide Extended Release Matrix Tablets,” American journal of Pharmacy and
Health reasearch, vol. 4, pp. 88-98, 2016.
[58] L. Meneghini, V. Bica, C. Junqueira, A. Adams, G. Carlos, P. Fröehlich și A. Bergold,
„Development and Validation of a Discriminating Dissolution Method for Darifenacin
Extended-Release Tablets,” Dissolution Technologies, vol. 20, pp. 18-25, 2013.
[59] European Medicines Agency, „Note For Guidance On Pharmaceutical
Development,EMEA/CHMP/167068/2004,” ICH Topic Q 8 (R2)Pharmaceutical
Development, pp. 1-24, 2009.
[60] Unitated States Pharmacopoeia Convention, „Monografia <711> Dissolution,” în Unitated
States Pharmacopoeia, Rockville, Unitated States Pharmacopoeia Convention, 2014, pp. 1-
8.
35
[61] Society of Japanese Pharmacopoeia, „Monografia 6.10 Dissolution test,” The Japanese
Pharmacopoeia, nr. ediția XVII-a, pp. 157-161, 2016.
[62] U.S. Department of Health and Human FDA, „Guidance for Industry Extended Release Oral
Dosage Forms: Development, Evaluation, and Application of In Vitro/In Vivo Correlations,”
Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER), pp. 1-
27, 1997.
[63] Agentia Nationala de Meteorologie, „http://www.meteoromania.ro/,” [Interactiv]. [Accesat
Ianurie 2019-Aprilie 2019].
[64] J. Li și Y. Wu, „Lubricants in Pharmaceutical Solid Dosage Forms,” Lubricants, vol. 2, pp.
21-43, 2014.
[65] G. Morin și L. Briens, „The Effect of Lubricants on Powder Flowability for Pharmaceutical
Application,” AAPS PharmSciTech, vol. 14, nr. 3, p. 1158–1168, 2013.
[66] R. Rowe, P. Sheskey, W. Cook și M. Quinn, în Handbook of Pharmaceutical Excipients –
6th Edition, Londra, The Pharmaceutical Press, 2009, pp. 326-329, 404-405.
[67] U.S. Department of Health and Human Services Food , „Waiver of In Vivo Bioavailability
and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a
Biopharmaceutics Classification System Guidance for Industry,” pp. 1 -19, 2017.
[68] Council of Europe, „Magnesium Stearate monograph 01/2015:0229,” Farmacopeea
Europeana, editia IX-a, Strasbourg: Council of Europe, 2001.
[69] S. Patel, A. Kaushal și A. Bansal, „Lubrication Potential of Magnesium Stearate Studied on
Instrumented Rotary Tablet Press,” AAPS PharmSciTech, vol. 8, nr. 4, p. E89, 2007.
[70] U. Leinonen, H. U. Jalonen , P. A. Vihervaara și E. S. U. Laine, „Physical and lubrication
properties of magnesium stearate,” Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 81, nr. 12, pp.
1194-1198, 1992.
36
[71] P. Dumitrașcu, C. Stecoza, M. Gavrilescu, A. Ivancencu, V. Anuță, M. Ghica, L. Pola și C.
Pîrvu-Dinu, „The Influence of the Functionality-Related Characteristics of Magnesium
Stearate on the Quality of Modified Release Oral Dosage Forms Containing a
Biopharmaceutical Class II Active Substance,” Proceedings of The Romanian National
Congress of Pharmacy – 17th Edition “21st Century Pharmacy – Between Intelligent
Specialization and Social Responsibility”, vol. Filodiritto Publisher, pp. 75-80, 2018.
[72] P. Dumitrașcu , C. Stecoza , M. Gavrilescu, C. Alecsandrescu , A. Ivancencu, V. Anuță, L.
Popa, M. Ghica și C. Dinu-Pîrvu, „ The Impact Of The Lubrication Step With Magnesium
Stearate On The Quality Target Product Profile Of A Modified Release Oral Dosage Form
Containing A BCS Class II Active Pharmaceutical Ingredient,” Revista Farmacia, vol. 68,
nr. 2, pp. 526-531, 2020.
[73] P. Dumitrașscu , C. Dinu-Pîrvu, C. Stecoza, M. Gavrilescu, A. Ivancencu, V. Anuță, L. Popa
și M. Ghica, „Influența caracteristicilor funcționale ale stearatului de magneziu asupra
calității formelor farmaceutice orale cu cedare modificată care conțin substanțe active din
clasa biofarmaceutică II,,” lucrare poster (ID 124) prezentată la Congresul Național de
Farmacie din România (CNFR) ediția a XVII-a, București, vol. Volumul de rezumate, p.
189, 26-29 septembrie 2018.
[74] C. S. Brazel și X. Huang, „Carrier-Based Drug Delivery,” în The Cost of Optimal Drug
Delivery: Reducing and Preventing the Burst Effect in Matrix Systems , American Chemical
Society, 2004, pp. 267-282.
[75] X. Huang și C. S. Brazel, „On the importance and mechanisms of burst release in matrix -
controlled drug delivery systems,” Journal of Controlled Release, vol. 73, nr. 2-3, pp. 121-
136, 2001.
[76] EMA, „Guideline on the Pharmacokinetic and Clinical Evaluation of Modified Release
Dosage Forms,” EMA/CPMP/EWP/280/96 Corr1, nr. Committee for Medicinal Products for
Human Use (CHMP), pp. 1-46, 2015.
37
[77] EMA, „Quality of medicines questions and answers: Part 2, Subchapter: Specific types of
product—Need for in-vitro dissolution studies with alcohol for modified release oral
products including opioid drug products,,” [Interactiv]. Available:
https://www.ema.europa.eu/. [Accesat 26 Iulie 2020].
[78] U.S. Department of Health and Human Services FDA, „Bioavailability Studies Submitted in
NDAs or INDs — General Considerations Guidance for Industry,” 2019.
[79] European Medicines Agency, „Guideline on process validation for finished products -
information and data to be provided in regulatory submissions,”
EMA/CHMP/CVMP/QWP/BWP/70278/2012-Rev1,Corr.1, pp. 1-15, 2016.
[80] A. Al-Achi, M. Gupta și W. Stagner, „Capitolul 20: Oral Modified Release Product Design,”
în Integrated Pharmaceutics: Applied Preformulation, Product Design, and Regulatory
Science, Wiley, 2013, pp. 200-210.
[81] P. Welling și F. Tse, Pharmacokinetics: Regulatory, Industrial, Academic Perspectives,
Dekker, 1988.
[82] S. Klein, J. Dressman și C. Reppas, „Dissolution Testing to Forecast the In -vivo performance
of MR Formulations,” în Oral Drug Absorption: Prediction and Assessment, Second Edition,
CRC Press, 2010, p. 244.
[83] H. Wen și K. Park, în Oral Controlled Release Formulation Design and Drug Delivery:
Theory to Practice, Wiley Publisher, 2010, pp. 2-10, 288-289.
[84] A. Avachat și D. Nandare, „Effect of Alcohol on Drug Release Kinetics from HPMC-Based
Matrix Tablets Using Model Drugs,” Dissolution Technologies, 2014.
[85] Council of Europe, „Monografia 2.9.34. Bulk density and tapped density of powders,”
Farmacopeea Europeana, vol. IX, 2019.
