Curs 9 |

2016-2017

IMUNITATEA ȘI

MECANISMELE BOLILOR IMUNITARE

Ansamblul tulburărilor care afectează răspunsul imunitar sunt denumite imuno-patologice, deoarece rezultă printr-o tulburare iniţială localizată în aparatul imunitar, iar domeniul care se ocupă cu studiul lor este imunopatologia.

1) Imunodeficienţele sau sindroamele de deficit imunologic

2) Reacţiile alergice / hipersensibilitate;

3) Rejecţia de grefă (de transplant);

4) Bolile autoimune sau autoimunopatiile.

TULBURĂRILE FUNCŢIEI IMUNITARE

Sindroamele de imunodeficienţă se împart în 2 categorii principale, respectiv:

Imunodeficienţele primare - genetice;

Imunodeficienţele secundare - care survin sub forma unor complicaţii asociate cu evoluţia unor infecţii bacteriene severe, sindroamele de malnutriţie sau cu senescenţa. I

- imunodeficienţele secundare pot evolua şi ca manifestări asociate stărilor de imunosupresie, respectiv chimioterapiei, dar şi a altor boli produse prin mecanism autoimun.

SINDROAMELE DE IMUNODEFICIENŢĂ

Tulburările imunităţii specifice sunt clasificate în funcţie de tipul celular afectat:

- imunodeficienţe ale celulelor de tip B,

- imunodeficienţe ale celulelor de tip T,

- imunodeficienţe ale limfocitele B şi T.

Deficienţele imunităţii umorale antrenează o creştere a frecvenţei şi gravităţii infecţiilor cu bacterii patogene;

- în cazurile severe caracterizate prin absenţa totală a anticorpilor circulanţi (ex: agammaglobulinemie) se soldează cu moartea.

Imunodificienţele primare (ereditare)

Cauzele mai frecvente:

- hipoplazia sau aplazia timusului (ex: la viţelul nou născut),

- anomaliile genetice - sindromul Wiskott-Aldrich.

- afectează capacitatea de sinteză a anticorpilor, astfel încât aceste forme de imunodeficenţă sunt imposibil de diferenţiat de imunodeficienţele combinate ale celulelor T şi B.

Deficitele funcţionale ale limfocitelor T sunt asociate pe plan clinic infecţiilor recurente cu microorganisme patogene, prezenţa unor patogeni intracelulari, cum sunt virusurile, fungii şi paraziţii.

Tulburările funcţionale ale limfocitelor T

Agammaglobulinemia X-linkată (XLA) este una din cele mai frecvent întâlnite imunodeficienţe primare, fiind caracterizată printr-o insuficienţă de precursori ai celulelor B (celule pro-B şi celule pre-B) care prin maturare să devină celule B adulte.

- sunt implicate mecanisme genetice care blochează maturarea celulară, datorită unei mutaţii care afectează tirozin kinaza citoplasmatică, tirozin kinaza celulelor B.

Tulburarea a fost descrisă la rase de cai, afectând masculi, ceea ce sugerează că este o tulburare X-linkată, aidoma celei de la om.

- indivizii afectaţi prezintă numeroase infecţii bacteriene extracelulare, localizate la nivelul articulaţiilor şi a sistemului respirator.

Imunodeficienţele primare

ale imunităţii specifice celulare

- reprezintă un grup de imuno-deficienţe caracterizate prin lipsa dezvoltării unui timus funcţional, ceea ce duce la o deficienţă severă de limfocite T .

Se caracterizează prin:

- deficite variabile ca intensitate ale imunităţii mediată de celulele T (provocată de hipoplazia sau chiar dispariţia timusului),

- tetanie (din cauza lipsei paratiroidelor),

- defecte congenitale ale cordului şi marilor vase.

- aspectul urechilor, gurii, faciesului – anormal;

Absenţa imunităţii mediată celular se reflectă, în acest caz, printr-un număr scăzut de limfocite T în sângele circulant, respectiv printr-o apărare insuficientă împotriva agresiunilor virale sau fungice.

Hipoplazia timică

(Sindromul DiGeorge)

- reprezintă o constelaţie de sindroame distincte genetic, având ca element comun tulburări care afectează :

- apărarea umorală ,

- răspunsurile imune mediate celular.

- se caracterizează printr-o susceptibilitate extremă la infecţiile severe cu o gamă largă de agenţi patogeni .

- Candida albicans,

- P. carinii,

- Pseudomonas,

- citomegalovirus,

Majoritatea formelor de boală sunt X-linkate, astfel încât tulburarea se manifestă mai frecvent la sexul mascul.

IMUNODEFICIENŢELE SEVERE COMBINATE (SEVERE

COMBINED IMMUNO-DEFICIENCY DISEASE – SCID)

Deficienţa de Aderare Leucocitară (Leucocyte Adhesion Deficiency - LAD)

- este o imunodeficienţă primară caracterizată prin inabilitatea leucocitelor de a migra din sângele circulant în zonele tisulare lezate (inflamate), rezultând numeroase infecţii bacteriene recurente.

Boala este bine caracterizată la:

- bovine (BLAD),

- canine (CLAD),

- om (HLAD),

fiind produsă printr-un defect ereditar, sub forma unei mutaţii autosomale recesive.

Sunt afectate cel mai frecvent rasa de câini Setter irlandez, respectiv rasa de bovine Holstein.

Semnul distinctiv al bolii îl constituie leucocitoza profundă caracterizată prin neutrofilie.

Imunodeficienţele primare

ale imunităţii nespecifice

Deficite imunitare trecătoare sunt observate în cursul mai multor boli virale, cum este cazul:

- BVD-MD la bovine,

- panleucopenia pisicii - parvovirusul antrenează o pierdere importantă de limfocite prin distrugerea acestora ca urmare a multiplicării rapide la nivelul măduvei osoase şi a organelor limfoide.

Tabloul clinic - episod febril pasager, însoţit de leucopenie, fiind urmat după câteva săptămâni de o adenopatie persistentă, care durează mai multe luni.

- emaciere progresivă, anemie şi diverse infecţii nespecifice, cum sunt rinitele, stomatitele, cistitele, cu evoluţie cronică sau recidivantă

IMUNODEFICIENŢELE SECUNDARE

- este o tulburare imună severă produsă de retrovirusul imunodeficienţei umane sau feline (FIV), caracterizată printr-o imunosupresie profundă, care duce:

-la infecţii oportunistice severe,

- neoplasme secundare,

- manifestări neurologice.

Agentul etiologic este un retrovirus (HIV) lentivirus,

Mecanismul de acţiune în infecţiile cu HIV şi/sau cu FIV constă într-o depleţie majoră de limfocite CD4+ T, asociată cu tulburări funcţionale severe ale celulelor. - celulele dendritice şi macrofagele sunt afectate.

Sindromul de imunodeficienţă dobândită

(AIDS)

- HIV colonizează organele limfoide (ex: splină, tonsile, limfonoduli) şi mai puţin sângele, astfel încât virusul va determina distrugeri progresive mai ales la acest nivel, soldate cu tulburări de arhitectură tisulară şi de compoziţie celulară a ţesuturilor limfoide.

- Activarea cronică a celulelor neinfectate ca răspuns la infecţia cu HIV sau cu alţi germeni patogeni, determină apoptoza acestor celule prin procesul de activare a induceri morţii celulare.

- Pierderea precursorilor imaturi ai celulelor CD4+T prin infectarea directă a celulelor progenitoare de la nivelul timusului sau prin afectarea celulelor accesorii care secretă citokinele în procesul de maturare al CD4T.

Există mai multe teorii care încearcă să explice

mecanismul prin care HIV determină pierderi celulare

importante în cursul diferitelor etape ale infecţiei.

Tulburări majore ale funcţiei imune în

sindromul de imunodeficienţă dobândită (AIDS/SIDA)

Tulburarea produsă Mecanismul

Limfopenia Predominant datorată pierderii inductorilor CD4

helper ai celulelor T şi inversarea raportului CD4/CD8.

Diminuarea funcţiei

celulelor (limfocitelor) T in vivo

Pierdere preferenţială a celulelor T cu memorie;

Susceptibilitate la infecţii bacteriene oportunistice;

Susceptibilitate la dezvoltarea de neoplasme maligne;

Reducerea hipersensibilităţii de tip întârziat;

Deteriorarea funcţiei

celulelor (limfocitelor) T in vitro

Diminuarea răspunsului proliferativ

la mitogeni, alloantigeni şi antigeni solubili;

Reducerea citotoxicităţii specifice;

Diminuarea producerii de Il-2 şi TFN-γ;

Activarea celulelor

(limfocitelor) B policlonale

Hipergammaglobulinemie şi complexe imune circulante;

Inabilitatea de a stimula de novo răspunsul anticorpilor la un

administrarea unui nou antigen sau vaccin;

Acţiune refractară la semnalele biochimice normale

elaborate pentru activarea limfocitelor B in vitro;

Alterarea funcţiilor

monocitelor sau macrofagelor

Scăderea chemotaxiei şi fagocitozei;

Reducerea exprimării antigenilor din clasa HLA II;

Diminuarea capacităţii de prezentare a antigenului celulelor T;

Creşterea secreţiei spontane de IL-1, TNF, IL-6

Infecţiile oportunistice definitorii pentru AIDS

şi neoplasmele identificate la pacienţii infectaţi cu HIV Categoria Agentul patogen Boala produsă I. INFESTAŢII sau INFECŢII

Infestaţii cu

Protozoare şi Helminţi

Criptosporidioza sau Isosporidioza (enterite)

Pneumocitoza (pneumonie, infecţii

diseminate)

Toxoplasmoza (pneumonie, infecţii ale SNC)

Infestaţii cu Fungi Candidiaza (esofageală, traheală,

pulmonară)

Criptococoza (infecţii ale SNC)

Coccidiomicoza (diseminată)

Histoplasmoza (diseminată)

Infecţii bacteriene Micobacterioza (atipică, ex: Mycobacterium

avium-intracellulare, diseminate sau

extrapulmonare,; M. Tuberculosis, pulmonară

sau extrapulmonară)

Infecţii diseminate cu Salmonella.

Infecţii virale Citomegalovirus (infecţii pulmonare,

intestinale, retiniene, sistem nervos central)

Virusul Herpex simplex (localizat/diseminat)

Virus varicela zoster (diseminat/localizat)

Leucoencefalopatie multifocală progresivă

II. NEOPLASME

Sarcomul Kaposi

Limfoame non-Hodgkin al celulelor/limfocitelor B

Limfoame primare ale creierului

Cancerul invaziv de cervix uterin

Răspunsul imun provocat de anumite categorii de antigeni externi poate îmbrăca o varietate largă de forme clinice, mergând de la:

- o uşoară senzaţie de disconfort (prurit cutanat)

- până la manifestări (tulburări) sistemice cu sfârşit letal, cum sunt şocul anafilactic şi astmul bronşic.

Reacţiile rezultate sunt cunoscute ca reacţii de hipersensibilitate, iar leziunile care le însoţesc sunt provocate prin mecanisme imune mediate celular/umoral.

Majoritatea bolilor de hipersensibilizare se produc pe fondul unor predispoziţii genetice.

REACŢIILE DE HIPERSENSIBILITATE

1) în funcţie de antigenul responsabil care poate fi heterolog - cazul intoxicaţiilor cu oţetar (iederă veninoasă), omolog - ca în cazul transfuziilor sanguine neapropiate, sau autolog - ca în lupusul eritematos;

2) în funcţie de componenta imună responsabilă de îmbolnăvire, respectiv componenta mediată umoral (ex: lupus erithematos) sau mediată celular (oţetar);

3) în funcţie de mecanismul de răspuns al organismului – reacţie anafilactică (hipersensibilitate de tip I), citotoxică (tip II), prin complexe imune (tip III) sau hipersensibilitate prin mediaţie celulară întârziată (tip IV).

CRITERII DE CLASIFICARE

Tabel 7 – 5 Categorii principale de boli mediate prin mecanism imunologic

Tipul

Prototipul bolii Mecanismul imunologic

Leziuni patologice

Hipersensibilitatea imediată (I)

Anafilaxia; Alergiile; Astmul bronşic (formele atopice)

Sinteză de anticorpi IgE eliberare imediată de amine vasoactive şi alţi mediatori produşi de mastocitară; recrutare de celule inflamatorii (reacţii de fază tardive)

Vasodilataţie, edeme, contracţia muşchilor netezi, eliberare de mucus, inflamaţie.

Hipersensibilitatea mediată de anticorpi sau citotoxică (II)

Anemia hemolitică autoimună Sindromul Goodpasture

Sinteză de IgG, IgM se leagă de antigenii celulelor sau ţesutului ţintă fagocitoza sau liza celulelor ţintă cu ajutorul complementului activat sau al receptorilor Fc; recrutare de leucocite.

Liza celulară Inflamaţie

Hipersensibilitatea mediată de com-plexe imune (III)

Lupus eritematos sistemic; Unele forme de glomerulonefrite; Boala serului; Reacţia Arthus.

Depozitarea de complexe Antigen-Anticorp activarea complementului recrutare de limfocite cu ajutorul produşilor complementului şi a receptorilor Fc eliberarea de enzime şi molecule toxice.

Vasculită necrotizantă (necroză fibrinoidă); inflamaţie

Hipersensibilitatea mediată (celular) de limfocite sensibilizate (IV)

Dermatite de contact; Scleroza multiplă; Diabet zaharat I; Rejecţie de grefă, Tuberculoză.

Limfocite activate 1) eliberarea de citokine şi macrofage activate; 2) citotoxicitate mediată de limfocitele T.

Infiltrate celulare perivasculare; Edem tisular; Distrucţii celulare; Formarea de granuloame.

- este o reacţie imunologică care se dezvoltă foarte rapid, instalându-se în câteva minute după cuplarea antigenilor cu anticorpii fixaţi pe mastocite, în cazul unui individ sensibilizat în prealabil .

Hipersensibilitatea imediată poate evolua ca o tulburare cu caracter local sau sistemic.

- manifestările sistemice sunt declanşate de administrarea parenterală (injectabilă) a unor antigeni la care organismul gazdă a fost în prealabil sensibilizat.

- în decurs de câteva minute se declanşează o stare de şoc (anafilactic), care este fatal .

Declanşarea RHS de tip 1 depinde în mare măsură de poarta de intrare a alergenilor

HIPERSENSIBILITATEA IMEDIATĂ SAU DE TIP I

Aminele biogene – histamină, care determină:

- contracţii ale musculaturii netede bronşiolare,

- creşterea permeabilităţii vasculare,

- creşterea secreţiilor la nivelul glandelor nazale, bronhiale şi gastrice.

Enzimele conţinute de granulele citoplasmatice, reprezentate de o serie de proteaze neutre (kinaza, triptaza) şi numeroase hidrolaze acide.

- Eliberarea acestor enzime determină leziunile tisulare, fapt ce conduce la eliberarea unor noi generaţii de kinine şi componente activate ale complementului.

Proteoglicanii, includ ca reprezentanţi majori heparina şi condroitinsulfatul şi servesc la acumularea şi stocarea altor mediatori în granulele citoplasmatice.

Mediatorii primari ai RHS imediate

1) Mediatorii lipidici sunt produşi în cadrul reacţiilor secvenţiale din membranele celulelor mastocitare care conduc la activarea fosfolipazei A, o enzimă a cărei acţiune se exercită asupra fosfolipidelor membranare producătoare de acid arachidonic, din care sunt derivate leucotrienele şi prostaglandinele.

2) Citokinele sunt produse de celulele mastocitare şi joacă un rol central în reacţia de fază întârziată a hipersensibilităţii imediate,

- datorită abilităţii lor de a recruta şi activa celulele inflamatorii.

Grupul citokinelor cuprinde în acest caz TNF, IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6 şi GM-CSF, precum şi chemokine (ex: proteina inflamatorie macrofagică - MIP).

Mediatorii secundari ai RHS imediate

Mecanisme de acţiune ale mediatorilor mastocitari în HS de tip I

Efecte Mediatorul

Vasodilataţie, creşterea

permeabilităţii vasculare

Aminele biogene: Histamina

Leucotriene C4, D4, E4

Proteaze neutre care activează

complementul şi kininele

Prostaglandinele de tip D2

PAF (Factorul de activare plachetară)

Contracţia muşchilor netezi

Leucotriene C4, D4, E4

Histamină

Prostaglandine

PAF (Factorul de activare plachetară)

Infiltraţii celulare

Citokine (ex: TNF)

Leucotriene B4

Factori chemotactici neutrofilici şi eozinofilici

PAF (Factorul de activare plachetară)

Reacţii alergice mediate de IgE la alergeni extrinseci

Sindromul Alergeni comuni Calea de intrare Răspunsul

Anafilaxia

sistemică

Medicamente

Diferite seruri

Veninurile

Arahidele

Intravenoasă

(fie directă fie pe cale

orală urmată de

absorbţia în sânge)

Edeme prin creşterea

permeabilităţii vasculare.

Ocluzia traheală.

Colapsul circulator.

Moartea.

Urticaria acută Înţepături de insecte

Teste alergice

Subcutanată Intensificarea circulaţiei

locale şi creşterea

permeabilităţii sanguine

Rinitele alergice

(febra fânului)

Polenurile

Praful

Fecale de acarieni

Inhalare Edemul mucoasei nazale

Iritaţia mucoasei nazale

Astmul bronşic

Agresivitatea (la pisică)

Polenurile

Praful şi pulberile

Fecale de acarieni

Inhalare

Bronhoconstricţie

Hipersecreţie bronşiolară

Inflamarea căilor aeriene

Alergiile alimentare

Arahidele

Crustaceele

Laptele şi ouăle

Carnea de peşte

Calea orală

Vomitare

Diareea

Prurit (mâncărime)

Urticarie

Anafilaxie (rareori)

- anafilaxia sistemică sau şocul anafilactic, se caracterizează clinic prin:

- manifestări de şoc vascular,

- edeme generalizate,

- tulburări respiratorii foarte severe.

Tabloul clinic este dominat de manifestări:

- cutanate - prurit, hiperemie, edem localizat,

- cardiovasculare - hipotensiune arterială însoţită de tahicardie sinusală,

- respiratorii - spasmul bronşiolar, edemul laringian şi dispneea.

Reacţiile de HS de tip I sistemice

Reacţiile localizate afectează cel mai frecvent suprafeţele epiteliale:

- suprafaţa pielii,

- mucoasele căilor respiratorii superioare,

- tractul gastrointestinal.

Severitatea leziunilor este dependentă de:

- particularităţile de specie privind distribuţia celulelor mastocitare,

- de cantitatea mediatorilor chimici,

- de distribuţia receptorilor pentru histamină.

Reacţiile de hipersensibilitate de natură alimentară sunt frecvente la carnasiere şi la pisică, manifestându-se în principal prin semne cutanate şi mai rar ca tulburări în sfera gastrointestinală.

Reacţiile de HS de tip I localizate

Hipersensibilitatea citotoxică sau hiper-

sensibilitatea citotoxică mediată de anticorpi,

- se întâlneşte deseori ca rezultat al producerii de anticorpi orientaţi direct împotriva antigenilor de pe suprafaţa celulelor sau din ţesuturi, cu producerea de distrucţii celulare şi tisulare.

Antigenii implicaţi pot fi de origine:

- endogenă - proteine celulare şi tisulare normale,

- exogenă - unele medicamente sau proteine microbiene absorbite în celule.

Categoria foarte largă a reacţiilor de hipersensibilitate citotoxice cuprinde tulburări hematologice, constând în producerea de anticorpi orientaţi direct împotriva antigenilor de pe suprafaţa celulelor roşii sau a trombocitelor.

HIPERSENSIBILITATEA DE TIP II

(CITOTOXICĂ)

Majoritatea hipersensibilităţilor de tip citotoxic se caracterizează printr-o diminuare de producere sau pierderi ale unor populaţii celulare, rezultând stări clinice extrem de variate, cum sunt:

- anemia,

- trombocitopenia.

- HS de tip II, noncitotoxice, se caracterizează în fazele iniţiale prin activarea sau inhibarea funcţiilor celulare şi tisulare, urmate de o reacţie inflamatorie care poate cauza leziuni inflamatorii în organele ţintă.

Se cunosc 3 mecanisme fundamentale mediate de

anticorpi, responsabile de producerea HS de tip I I

Hipersensibilitate prin complexe imune se dezvoltă prin formarea complexelor Ag-Ac, care activează complementul, rezultând leziunile tisulare.

Leziunile celulare şi tisulare rezultate sunt similare cu cele descrise la hipersensibilitatea de tip II, deşi mecanismul de producere este diferit.

- în cazul reacţiilor de tip III, distrugerile celulare şi tisulare nu sunt produse pentru că anticorpii sunt direcţionaţi împotriva respectivelor celule sau ţesuturi, ci întrucât complexele imune care se formează se lipesc de celulele sensibilizate sau se depozitează în ţesuturi .

HS de tip III se poate dezvolta ca rezultat al răspunsurilor Ac la prezenţa în sânge a antigenilor de natură exogenă sau endogenă, iar complexele imune formate se pot depune în numeroase ţesuturi.

HIPERSENSIBILITATEA DE TIP III

(COMPLEXE IMUNE)

Exemple de boli mediate prin complexe imune Ag-Ac

Boala

Antigenul ţintă Manifestări

clinico-patologice

Lupus eritematos

sistemic

ADN, nucleoproteine, alţii Nefrite, Artrite, Vasculite

Poliarterita nodoasă Antigenul de suprafaţă

al virusului Hepatitei B

Vasculite

Glomerulonefritele

poststreptococice

Antigenii peretelui

celular streptococici (pot fi “plantaţi”

direct în membrana bazală

glomerulară)

Nefrite

Gluomerulonefritele

acute

Antigeni bacterieni (ex: Treponema)

Antigeni parazitari (ex: Malarie)

Antigeni tumorali

Nefrite

Artritele reactive Antigeni bacterieni (ex: Yersinia) Artrite acute

Reacţia Arthus Diferite proteine străine Vasculită cutanată

Boala serului Proteine variate, cum este serul

străin (ex: globulina anti-timocitară)

Artrite,

Vasculite, Nefrite

Reacţiile de tip III localizate sunt cel mai elocvent ilustrate de reacţia Arthus.

- administrarea parenterală a unui Ag. la un animal care are anticorpi circulanţi specifici pentru acel antigen va determina un răspuns inflamatoriu acut localizat.

- complexele imune se formează fie în ţesuturile în care este depozitat antigenul, fie în vasele de sânge, când ag. şi ac. aferent difuzează în peretele vascular.

Reacţia locală se produce în decurs de câteva ore şi se caracterizează prin marginaţie şi migrare neutrofilică, înspre şi dinspre vasele de sânge, pentru ca într-o fază ulterioară să se producă leziunile tisulare şi vasculare

Hipersensibilitatea de tip III localizată

Boala serului este prototipul bolii produsă printr-o reacţie de hiper-sensibilizare de tip III.

- este rezultatul administrării intravenoase de seruri heteroloage, care determină formarea de complexe imune circulante, care ulterior se depun în vasele de sânge, glomeruli şi în articulaţii.

- reacţia sistemică de tip III constituia frecvent o sechelă ca urmare a administrării unor cantităţi mari de seruri străine, cum este serul imun de cal (antitetanos).

Patogeneza tulburărilor sistemice provocate prin complexe imune poate fi structurată în trei faze:

1) formarea complexelor ag-ac în sânge;

2) depozitarea complexelor imune în ţesuturi,

3) dezvoltarea unei reacţii inflamatorii locale.

Hipersensibilitatea de tip III sistemică

Hipersensibilităţile mediate celular (tip IV) sunt declanşate de limfocite T sensibilizate specific la un Ag.

Categoria acestor tulburări include:

- reacţiile de hipersensibilitate de tip întârziat, mediate de limfocitele T, subtipul CD4+;

- citotoxicitatea celulară directă, mediată L T CD8.

- constituie un model de răspuns imunologic nu numai pentru germenii microbieni intracelulari de tipul lui Mycobacterium tuberculosis, dar şi pentru numeroase infecţii virale, fungice, protozooze sau para-zitoze.

în această categorie mai intră senzitivitatea cutanată de contact la agenţi chimici şi rejecţia de grefă.

HIPERSENSIBILITATEA DE TIP IV

(MEDIATĂ CELULAR/ÎNTÂRZIATĂ)

Exemple de hipersensibilitate mediată de limfocitele T sensibilizate

Boala

Specificitatea patogenică a limfocitelor T

Manifestări clinico-patologice

Diabetul zaharat de tip I Antigenul celulelor Beta din insulele pancreatice (insulină, acid glutamic, acid decarboxilaza, etc)

Insulită (inflamaţie cronică

a insulelor pancreatice)

Distrucţiii ale celulelor Beta, Diabetus mellitus

Scleroza multiplă Proteine antigenice ale sistemului nervos central (proteina bazală mielinică,)

Demielinizări ale sistemului nervos central cu inflamaţii perivasculare, paralizii, şi leziuni oculare.

Artrita reumatoidă Antigen necunoscut din sinoviile articulare colagen de tip II?, posibil anticorpi?

Artrită cronică cu inflamaţie, Distrucţii ale cartilagiului articular şi osos

Neuropatie periferică

Sindromul Guillain-Barre

Antigeni proteici ai mielinei nervilor periferici

Neurite, Paralizii

Manifestările clinice ale hipersensibilităţii de tip IV, numită şi întârziată, au ca prototip reacţia la tuberculină.

- la animalele care au avut un contact prealabil cu antigenul tuberculos, după injectarea intradermică a unui complex lipopolizaharidic şi proteic extras din bacili ai tuberculozei (tuberculina) apare un nodul roşu, indurat.

Nodulul apărut la 8-10 ore după injecţie, atinge mărimea maximă în 24-72 ore, după care dispare.

- leziunea este caracterizată printr-un infiltrat de macrofage în ţesuturi, cu un număr variabil de neutrofile în spaţiile perivasculare.

În stadiul precoce, aspectul indurat al nodulului este datorat acumulării de fibrină şi poate fi împiedicat prin administrarea de anticoagulante.

Hipersensibilitatea întârziată primară

Reacţiile citotoxice mediate celular sunt consecinţa unei citolize induse de către o subpopulaţie de limfocite Tc şi de macrofage.

- procesul litic reclamă un contact intim între celula efectoare şi celulele ţintă, aşa cum dovedesc numeroase experienţe in vitro.

Mecanismul citotoxic mediat celular este cel mai important sistem de protecţie al organismului în infecţiile virale şi în neoplasme.

Citotoxicitatea mediată de celulele T

Reacţiile imune elaborate de organismul animal împotriva antigenelor proprii, respectiv autoimunitatea, reprezintă una din cauzele aflată la originea multor boli care fac obiectul patologiei umane şi veterinare.

- incidenţa tot mai mare a bolilor care afectează majoritatea celulelor şi ţesuturilor organismului animal este tot mai des atribuită tulburărilor autoimune, fără să existe însă în toate cazurile evidenţe clare în acest sens.

- nivele ridicate de autoanticorpi pot fi găsite deseori în serul obţinut de la indivizi aparent normali, sănătoşi, mai ales la cei în vârstă.

- autoanticorpii inofensivi se formează după producerea unor leziuni tisulare -rol în eliminarea ţesuturilor moarte rezultate în zonele lezionate.

- dificil de circumscris autoimunitatea patologică.

AUTOIMUNOPATIILE

1) prezenţa unei reacţii autoimune clinice;

2) dovezi clare că o astfel de reacţie nu este secundară unor leziuni tisulare rezultate în urma unor infecţii, ci are o semnificaţie patogenică primară;

3) absenţa unei alte cauze bine definite a bolii.

Bolile autoimune formează un spectru care are:

- la un capăt condiţiile în care răspunsul imun este direcţionat împotriva unui singur organ, rezultând boli de organ specifice (organ-specific disease),

- iar la celălalt capăt sunt bolile în care reacţia autoimună este orientată spre antigeni larg răspândiţi în organism, rezultând boala autoimună sistemică sau generalizată (generalised or systemic disease).

3 cerinţe trebuie îndeplinite pentru ca o tulburare să fie caracterizată ca fiind autoimună

Categorii de boli produse prin mecanism autoimun

Organo-Specifice Sistemice

Tiroidita Hashimoto Lupus eritematos sistemic (SLE/LES)

Anemia hemolitică autoimună Artrita reumatoidă

Gastrita atrofică autoimună din Anemia pernicioasă

Sindromul Sjogren

Scleroza multiplă Sindromul Reiter

Orhită autoimună Miopatie inflamatorie

Sindromul Goodpasture Scleroza sistemică (sclerodermia)

Trombocitopenia autoimună -

Diabetul zaharat insulino dependent -

Miastenia gravis -

Ciroza biliară primară -

Hepatitele autoimune (active cronic) -

Toleranţa centrală reprezintă un fenomen esenţial în dezvoltarea şi evoluţia populaţiei limfocitare,

- nu are un rol bine definit în patogeneza bolilor autoimune.

Mult mai implicată în geneza şi evoluţia bolilor autoimune este fenomenul de toleranţă periferică.

Cauzele aflate la originea bolilor autoimune sunt în mare măsură necunoscute, marea lor majoritate fiind:

- tulburări de natură multifactorială,

- având importante componente genetice,

- şi de mediu ambiental.

Autoimunitatea este corelată cu moştenirea unei susceptibilităţi genetice care poate influenţa păstrarea autotoleranţei, respectiv cu factorii ambientali declanşatori, cum sunt infecţiile bateriene, care stimulează activarea limfocitelor autoreactive.

Mecanismele patogenice ale autoimune

1 - infecţiile patogene pot stimula exprimarea factorilor co-stimulatori situaţi pe celulele APC.

- dacă aceste celule prezintă autoantigene, acest fapt poate determina căderea anergiei clonale şi activarea limfocitelor specifice pentru autoantigeni.

2 - anumiţi microbi patogeni pot exprima antigeni care au aceiaşi secvenţă de aminoacizi ca şi autoantigenii, caz în care răspunsul imun antimicrobian poate duce la activarea limfocitelor T autoreactive, fenomen numit mimetism molecular - molecular mimicry.

- Un exemplu de mimetism molecular î l reprezintă boala cardiacă reumatică, în cazul căreia anticorpii elaboraţi împotriva proteinelor streptococice reacţionează încrucişat cu proteinele celulelor miocardice, rezultând miocardita.

Au fost propuse 2 mecanisme care să explice

legătura dintre infecţiile patogene -autoimunitate