Ghiduri de Practica Medicala

ORDIN ADMINISTRATIE PUBLICA 1059/2009

Vigoare

Emitent: Ministerul Sanatatii Domenii: Sanatate

M.O. 608/2009

Ordin pentru aprobarea ghidurilor de practica medicala (include si Monitorul Oficial al Romaniei, Partea I, nr. 608bis in afara abonamentului)

M.Of.nr. 608 din 3 septembrie 2009M.Of.nr. 608 bis din 3 septembrie 2009

ORDIN NR. 1059

pentru aprobarea ghidurilor de practica medicala Vazand Referatul de aprobare al secretarului de stat pentru asistenta medicala nr. I.B. 8.504 din 2 septembrie 2009, in temeiul prevederilor art. 7 alin. (1) si (4) din Hotararea Guvernului nr. 1.718/2008 privind organizarea si functionarea Ministerului Sanatatii, cu modificarile si completarile ulterioare,

ministrul sanatatii emite urmatorul ordin:

Art. 1. - Se aproba urmatoarele ghiduri elaborate de comisia nationala infiintata prin Ordinul ministrului sanatatii nr. 276/2009 privind aprobarea infiintarii Comisiei nationale pentru elaborarea ghidurilor de practica medicala si a responsabililor pentru acestea: a)Ghid de diagnostic si tratament pentru bolile cerebro-vasculare, prevazut in anexa nr. 1; b)Ghid de management al anginei pectorale stabile, prevazut in anexa nr. 2; c)Ghid de diagnostic si tratament al sindroamelor coronariene acute fara supradenivelare de segment ST, prevazut in anexa nr. 3; d)Ghid de management al infarctului miocardic, prevazut in anexa nr. 4; e)Ghid pentru managementul hipertensiunii arteriale, prevazut in anexa nr. 5; f)Ghid de management al bolilor pulmonare cronice, prevazut in anexa nr. 6; g)Ghid local de management al BPOC, prevazut in anexa nr. 7; h)Ghid de diagnostic si tratament al cancerului de col uterin, prevazut in anexa nr. 8; i)Ghid de management al cancerului mamar, prevazut in anexa nr. 9; j)Ghid pentru cancerul de prostata, prevazut in anexa nr. 10; k)Ghid de tratament al carcinoamelor colorectale, prevazut in anexa nr. 11; l)Ghid medical pentru ingrijirea pacientilor cu diabet zaharat, prevazut in anexa nr. 12. Art. 2. - Pe baza ghidurilor de practica medicala, fiecare unitate sanitara are obligatia de a elabora pana la data de 31 decembrie 2009 protocoalele terapeutice care vor sta la baza incheierii contractului de furnizare de servicii medicale cu casele de asigurari de sanatate judetene si a municipiului Bucuresti. Art. 3. - Protocoalele terapeutice se elaboreaza pe baza recomandarilor comisiilor de specialitate ale Ministerului Sanatatii si vor fi validate de Comisia de transparenta a Ministerului Sanatatii. Art. 4. - Unitatile sanitare vor duce la indeplinire prevederile prezentului ordin. Art. 5. - Anexele nr. 1-12*) fac parte integranta din prezentul ordin.

doc:1090027612/5

doc:1080171803/2

doc:1080171803/2

___________ *) Anexele nr. 1-12 se publica in Monitorul Oficial al Romaniei, Partea I, nr. 608 bis, care se poate achizitiona de la Centrul pentru relatii cu publicul al Regiei Autonome „Monitorul Oficial“, Bucuresti, sos. Panduri nr. 1.

Art. 6. - Prezentul ordin se publica in Monitorul Oficial al Romaniei, Partea I.

Ministrul sanatatii,

Ion Bazac

Bucuresti, 2 septembrie 2009. Nr. 1.059.

ANEXA Nr. 1

GHIDde diagnostic si tratament

pentru bolile cerebro-vasculare

RESPONSABIL Prof. Dr. Ovidiu Bajenaru, Presedinte Comisia de Neurologie si Neurologie Pediatrica a Ministerului Sanatatii Acest ghid general cuprinde 3 ghiduri specifice destinate diferitelor subtipuri majore de accidente vasculare cerebrale si modului specific de diagnostic si tratament functie de etapa de evolutie (AVC ischemice si hemoragice, preventie primara, managementul in timpul AVC acut, preventia secundara si tratamentul de recuperare neurologica dupa AVC): 1. Primul ghid este traducerea in limba romana a Ghidului European (ESO) pentru atacul ischemic tranzitoriu si AVC ischemic; pentru acest ghid, Societatea de Neurologie din Romania a primit dreptul de traducere de la autori (ESO) si copyright-ul de la Editura Karger (v. documentul anexat). Traducerea a fost realizata de catre Conf. Dr. Cristina Tiu, Dr. Florina Antochi si Dr. Mihai Vasile. Prin hotararea cu unanimitate de voturi a Adunarii Generale a Societatii de Neurologie din Romania din data de 15 mai 2009, la propunerea facuta de catre Comitetul Director al Societatii, s-a hotarat ca prevederile acestui ghid sunt in totalitate valabile pentru diagnosticul si tratamentul afectiunilor citate si in Romania. 2. Al 2-lea ghid se refera la AVC hemoragice si are 2 parti: A. HEMORAGIA CEREBRALA INTRAPARENCHIMATOASA B. HEMORAGIA SUBARAHNOIDIANA ANEVRISMALA A. Proiectul textului acestui ghid a fost redactat de un colectiv alcatuit din Prof. Dr. Ana Campeanu si Prof. Dr. Mihaela Simu; textul final a rezultat in urma dezbaterilor in adunarea generala a Societatii de Neurologie din Romania din data de 15 mai 2009, a proiectului propus de catre Comitetul Director al Societatii. Forma finala a textului a fost adoptata cu unanimitate de voturi de catre Adunarea Generala a Societatii de Neurologie din Romania la data mai sus mentionata. B. Ghidul pentru hemoragia subarahnoidiana reprezinta traducerea fidela a Ghidului AHA/ASA din 2009, pentru care Societatea de Neurologie din Romania a obtinut dreptul de copyright de la American Heart Association. Traducerea a fost efectuata de catre Dr. Florina Antochi si Prof. Dr. Mihaela Simu. La propunerea Comitetului Director al

Societatii Romane de Neurologie, adunarea generala a Societatii din data de 15 mai 2009 a hotarat ca prevederile acestui ghid sunt aplicabile si in tara noastra, motiv pentru care s-a decis aplicarea sa si in practica medicala din Romania. 3. Al 3-lea ghid se refera la tratamentul de recuperare si neuroreabilitare dupa AVC. Proiectul textului acestui ghid a fost redactat de un colectiv alcatuit din Prof. Dr. Cristian Dinu Popescu, Dr. Viorica Mihailovici, Dr. Valentin Bohotin, Dr. Bogdan Ignat, Dr. Alexandrina Rotar, Conf. Dr. Aurora Constantinescu, Dr. Doru Baltag; textul final a rezultat in urma dezbaterilor in adunarea generala a Societatii de Neurologie din Romania din data de 15 mai 2009, a proiectului propus. Forma finala a textului a fost adoptata cu unanimitate de voturi de catre Adunarea Generala a Societatii de Neurologie din Romania la data mai sus mentionata. Textul integral al acestor ghiduri a fost analizat si aprobat si de catre experti externi din Romania, apartinand altor specialitati decat neurologia din Romania, care au responsabilitati in realizarea unor prevederi limitate in situatii particulare, din aceste ghiduri. Toti acesti experti externi au asociat acordului lor si cate o declaratie prin care arata ca nu au nici un fel de interese personale particulare in relatie cu realizarea acestor ghiduri. Expertii externi care au avizat prezentul ghid sunt: - Prof. Dr. Mircea Cinteza - medic primar cardiolog si medic primar de medicina interna; - Prof. Dr. Stefan Florian - medic primar neurochirurg; - Conf. Dr. Elena Copaciu - medic primar ATI; - Conf. Dr. Delia Cinteza - medic primar medicina de recuperare.

GHID DE MANAGEMENT AL ACCIDENTULUI VASCULAR CEREBRAL ISCHEMIC SI ATACULUI ISCHEMIC TRANZITOR 2008 Comitetul Executiv al Organizatiei Europene de Accident Vascular Cerebral (European Stroke Organization - ESO) si Comitetul de Redactare ESO Peter A. Ringleb, Heidelberg, Germania; Marie-Germaine Bousser, Paris, Franta; Gary Ford, Newcastle, Marea Britanie; Philip Bath, Nottingham, Marea Britanie; Michael Brainin, Krems, Austria; Valeria Caso, Perugia, Italia; Alvaro Cervera, Barcelona, Spania; Angel Chamorro, Barcelona, Spania; Charlotte Cordonnier, Lille, Franta; Laszlo Csiba, Debretin, Ungaria; Antoni Davalos, Barcelona, Spania; Hans-Christoph Diener, Essen, Germania; Jose Ferro, Lisabona, Portugalia; Werner Hacke, Heidelberg, Germania; Michael Hennerici, Mannheim, Germania; Markku Kaste, Helsinki, Finlanda; Peter Langhorne, Glasgow, Marea Britanie; Kennedy Lees, Glasgow, Marea Britanie; Didier Leys, Lille, Franta; Jan Lodder, Maastricht, Olanda; Hugh S. Markus, Londra, Marea Britanie; Jean-Louis Mas, Paris, Franta; Heinrich P. Mattle, Berna, Elvetia; Keith Muir, Glasgow, Marea Britanie; Bo Norrving, Lund, Suedia; Victor Obach, Barcelona, Spania; Stefano Paolucci, Roma, Italia; E. Bernd Ringelstein, Munster, Germania; Peter D. Schellinger, Erlangen, Germania; Juhani Sivenius, Kuopio, Finlanda; Veronika Skvortsova, Moscova, Rusia; Katharina Stibrant Sunnerhagen, Goteborg, Suedia; Lars Thomassen, Bergen, Norvegia; Danilo Toni, Roma, Italia; Rudiger von Kummer, Dresda, Germania; Nils Gunnar Wahlgren, Stockholm, Suedia; Marion F. Walker, Nottingham, Marea Britanie; Joanna Wardlaw, Edinburgh, Marea Britanie Cuvinte cheie: ghid, accident vascular cerebral (AVC), preventie, educatie, unitate de urgente neurovasculare (Stroke Unit), imagistica, tratament acut, reabilitare ACI - artera carotida interna ACM - artera cerebrala medie ADC - coeficient de difuzie aparenta (apparent diffusion coefficient) ADL - activitatile vietii curente (activities of daily living) AIT - atac ischemic tranzitor

AOS - apnee obstructiva de somn AR - risc absolut (absolute risk) ARM - C - angiografie RM cu substanta de contrast CI - interval de incredere (confidence interval) CT - tomografie computerizata (computed tomography) CTA - angiografie prin tomografie computerizata (computed tomography angiography) CV - cardiovascular DSA - angiografie cu substractie digitala (digital subtraction angiography) DTC - examen Doppler transcranian DU - departamentul de urgente DWI - imagistica de difuzie prin rezonanta magnetica (diffusion-weighted imaging) EAC - endarterectomie carotidiana ECG - electrocardiografie EEG - electroencefalografie EFNS - Federatia Europeana a Societatilor de Neurologie (European Federation of Neurological Societies) EP - embolie pulmonara ESO - Organizatia Europeana de Accident Vascular Cerebral (European Stroke Organization) ETO - ecocardiografie transesofagiana ETT - ecocardiografie transtoracica EUSI - Initiativa Europeana pentru Accidentul Vascular Cerebral (European Stroke Initiative) FA - fibrilatie atriala FLAIR - fluid attenuated inversion recovery FOP - foramen ovale patent GCP - buna practica clinic (good clinical practice) GEP - gastrostoma enterala percutanata HGMM - heparina cu greutate moleculara mica HIC - hemoragie intracerebrala HNF - heparina nefractionata HR - raport de risc (hazard ratio) INR - raport international normalizat (international normalized ratio) ISRS - inhibitor selectiv al recaptarii serotoninei iv - intravenos LCR - lichid cefalorahidan LDL - lipoproteine cu densitate mica (low density lipoprotein) mRS - scor Rankin modificat NASCET - North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial NG - nazogastric NIHSS - National Institutes of Health Stroke Scale Ghid ESO de Management al Accidentului Vascular Cerebral Ischemic 2008 NINDS - National Institute of Neurological Disorders and Stroke NNH - numarul de pacienti de tratat pentru a provoca un efect advers (numbers needed to harm) NNT - numarul de pacienti necesari a fi tratati pentru a evita un eveniment (numbers needed to treat) OR - odds ratio (raportul cotelor) PIC - presiune intracraniana PUK - pro-urokinaza QTc - interval QT corectat pentru frecventa cardiaca RR - risc relativ rtPA - activator tisular al plasminogenului recombinat SAC - stentarea arterei carotide SCR - studiu clinic randomizat SMU - servicii medicale de urgenta

TA - tensiune arteriala TVP - tromboza venoasa profunda

PREFATA Acest ghid reprezinta actualizarea Recomandarilor de management al accidentului vascular cerebral elaborate de Initiativa Europeana pentru Accidentul Vascular Cerebral (EUSI), care au fost initial publicate in aceasta revista in anul 2000 [1, 2] si ulterior traduse in mai multe limbi incluzand spaniola, portugheza, italiana, germana, greaca, turca, lituaniana, poloneza, rusa si chineza mandarina. Prima actualizare a recomandarilor a fost publicata in 2003 [2]. In 2006 EUSI a decis ca un grup mai mare de autori sa pregateasca urmatoarea actualizare. Intre timp a luat fiinta o noua Societate Europeana de Accident Vascular Cerebral, Organizatia Europeana de Accident Vascular Cerebral (ESO) care a preluat sarcina de a actualiza ghidurile. In consecinta noile recomandari au fost pregatite de membri atat ai fostului Comitet de Redactare al EUSI cat si ai ESO (vezi anexa). Membrii grupului de redactare s-au reunit la Heidelberg, Germania pentru 3 zile in decembrie 2007 pentru a finaliza noile recomandari. Membrii Comitetului de Redactare au fost impartiti in 6 grupuri pentru subiecte diferite. Fiecare grup a fost prezidat de doi colegi, si a inclus pana la inca cinci experti. Pentru a evita subiectivismul sau conflictele de interese niciunul dintre presedinti nu a fost implicat major in studii clinice sau alte studii discutate in grupul respectiv. In plus, un formular detaliat de declarare a conflictelor de interese se afla in dosarul editorului revistei si este atasat versiunii electronice a acestui articol. Totusi, datorita numarului mare de autori, declaratiile detaliate nu se regasesc in articolul tiparit. Aceste ghiduri acopera atat accidentul vascular cerebral ischemic cat si atacurile ischemice tranzitorii (AIT), care sunt acum considerate ca fiind o singura entitate. Daca recomandarile difera pentru cele doua afectiuni, se va mentiona in mod explicit; daca nu, recomandarile sunt valabile pentru ambele afectiuni. Exista sau sunt in pregatire ghiduri separate pentru hemoragia intracerebrala [3] si hemoragia subarahnoidiana. Clasele de evidenta si nivelurile de recomandari folosite in aceste ghiduri sunt definite in functie de criteriile Federatiei Europene a Societatilor Neurologice (EFNS) (Tabelul 1, Tabelul 2). Manuscrisul acopera adresarea pacientilor si managementul in urgenta, serviciile de unitate neurovasculara, diagnosticul, preventia primara si secundara, tratamentul general al accidentului vascular cerebral, tratamentele specifice incluzand managementul acut, managementul complicatiilor si recuperarea. Modificarile ghidurilor antrenate de publicarea de noi date vor fi continuu incluse in versiunea on-line care se gaseste pe website-ul ESO (www.eso-stroke.org). Cititorul este sfatuit sa utilizeze versiunea on-line in luarea deciziilor importante.

INTRODUCERE Accidentul vascular cerebral (AVC) reprezinta una din cauzele principale de morbiditate si mortalitate pe plan mondial [4]. Exista diferente de prevalenta, incidenta si mortalitate intre tarile din Estul si respectiv Vestul Europei. Aceste diferente pot fi explicate prin diferentele intre factorii de risc, in special a hipertensiunii arteriale, ducand la aparitia unor AVC mai severe in tarile din Estul Europei [5]. Intre tarile din vestul Europei se observa diferente regionale. AVC reprezinta cea mai importanta cauza de morbiditate si dizabilitate pe termen lung in Europa, iar modificarile demografice au dus la o crestere atat a incidentei cat si a prevalentei acestei.

AVC reprezinta a doua cauza de aparitie a dementei si cea mai frecventa cauza de epilepsie la varstnici, precum si o cauza frecventa de depresie [6, 7]. Mai multe ghiduri si recomandari cu privire la managementul AVC sau de management al unor aspecte specifice ale AVC-ului au fost publicate in ultimul deceniu [2, 8-18]. Mai recent, declaratia revizuita de la Helsingborg s-a focalizat asupra standardelor de ingrijire si asupra nevoilor de cercetare din Europa [19]. In viitor, o armonizare globala a ghidurilor de AVC va fi in atentia Organizatiei Mondiale de AVC, sprijinita de ESO si de alte societati regionale si nationale de AVC. Informarea si educarea publicului: Recomandari: ▪ Programele educationale de crestere a capacitatii de identificare si recunoastere a AVC de catre populatie sunt recomandate (clasa II, nivel B) ▪ Programele educationale de crestere a capacitatii de identificare a AVC efectuate in randul diferitelor categorii profesionale (paramedici si medici de urgenta) sunt recomandate (clasa II, nivel B) Conceptul "timpul inseamna creier" inseamna ca tratamentul AVC-ului trebuie sa fie considerat o urgenta. De aceea, evitarea intarzierilor trebuie sa fie principalul deziderat in faza acuta prespitaliceasca a managementului accidentului vascular cerebral. Aceasta are multiple implicatii in ceea ce priveste recunoasterea semnelor si simptomelor accidentului vascular cerebral de catre pacient, rude sau de catre cei prezenti, natura primului contact medical si mijloacele de transport la spital. Intarzierile in timpul managementului acut al AVC au fost identificate la diferite niveluri [20]: ▪ La nivel populational - intarzieri in recunoasterea simptomelor de AVC si in contactarea serviciilor de urgenta ▪ La nivelul serviciilor de urgenta si medicilor de urgenta unde pacientii cu AVC nu au prioritate ▪ La nivel spitalicesc datorita intarzierilor in efectuarea imagisticii cerebrale si a ingrijirii ineficiente din spital O mare parte din timp se pierde in afara spitalului [21]: pentru pacientii cu AVC din Portugalia ce se prezinta la spitale universitare, aceste cauze extraspitalicesti reprezinta aproximativ 82% din cauzele de intarziere a tratamentului [22]. Studiile au identificat factori demografici, sociali, culturali, comportamentali si clinici asociati cu o intarziere, prin prelungirea timpului prespitalicesc, factori care vor trebui sa reprezinte tinte ale campaniilor educationale [23, 24]. Intervalul de timp scurs de la debutul simptomatologiei pana la apelarea serviciilor medicale reprezinta partea predominanta a intarzierii de cauza prespitaliceasca [25-28]. Principalele motive pentru contactarea intarziata sunt reprezentate de lipsa de recunoastere a simptomelor de AVC, a gradului lor de severitate dar si un grad de refuz al bolii si speranta ca simptomele se vor ameliora. Acest lucru sugereaza ca actiunea de educare a populatiei in recunoasterea simptomelor de AVC si schimbarea atitudinilor fata de AVC-ul acut, poate reduce timpul scurs de la debutul simptomatologiei si pana la implicarea serviciilor medicale de urgenta. De cele mai multe ori contactul este realizat de un membru al familiei si mai rar de pacient [28-30]. Astfel, initiativele de informare si educare trebuie sa fie directionate atat asupra pacientilor cu risc crescut de AVC dar si asupra persoanelor din jurul acestora. Recunoasterea AVC-ului depinde atat de factorii demografici si socio-culturali cat si de nivelul de cunostinte al personalului medical. Cunoasterea semnelor de alarma pentru AVC variaza foarte mult, in functie de simptomatologie si depinde si de modul de formulare a intrebarilor (adica deschise sau cu variante multiple) [31, 32]. In timp ce marea majoritate a populatiei considera ca AVC-ul este o urgenta care necesita ingrijire medicala imediata, in realitate doar pana la 50% dintre ei cheama serviciile medicale de urgenta. In multe cazuri primul contact cu aceste servicii medicale de urgenta se face printr-un membru al familiei sau prin medicul de familie.

In unele studii, intre 45 si 48% dintre pacieti au fost trimisi prin intermediul unui medic de familie [29, 33-36]. Mai multe studii au aratat ca intre 33 si 50% dintre pacienti isi recunosc propriile simptome de AVC. Exista diferente importante intre cunostintele teoretice privind AVC-ul si reactia acuta in caz de AVC. Unele studii au aratat ca pacientii cu o buna cunoastere a simptomelor de AVC nu ajung mai devreme la spital. Cele mai frecvent utilizate surse de informatii sunt mass-media [37-39], rudele sau prietenii cu cunostinte in domeniu, foarte rar apelandu-se la surse de informare precum tratatele medicale sau medicii generalisti [40-44]. Sursele de informare apelate variaza cu varsta; astfel, varstnicii obtin informatii din campaniile de sanatate sau de la medicul generalist, in timp ce tinerii prefera informatiile de la TV [38-40]. Studiile interventionale au masurat efectul educatiei in recunoasterea simptomelor de AVC. 8 studii non-randomizate au masurat impactul masurilor educationale asupra intarzierilor prespitalicesti si asupra efectuarii trombolizei [45-52]. In sase studii interventia a fost un program educational combinat adresat populatiei, cadrelor medicale si paramedicilor, in timp ce in 2 studii aceste programe educationale s-au adresat doar populatiei. Doar unul dintre proiecte a inclus si un grup de control (TLL Temple Foundation Stroke Project) [50, 51]. Toate studiile au avut un design pre- si post-AVC. Utilizarea trombolizei a crescut dupa desfasurarea programului educational in grupul interventional al studiului Temple, dar doar pentru urmatoarele 6 luni dupa finalizarea programului [51]. Acest aspect sugereaza faptul ca programele educationale populationale trebuie sa fie repetate pentru a mentine o atentie crescuta a populatiei asupra AVC-ului. Programele educationale trebuie sa vizeze atat paramedicii cat si personalul din departamentul de urgenta, astfel incat sa imbunatateasca identificarea si sa grabeasca transferul catre spital [53]. Programele destinate paramedicilor cresc cunostintele despre AVC, deprinderile clinice si capacitatea de comunicare si scad intarzierile de cauze prespitalicesti [54]. Programele de educatie privind notiunile de baza in AV destinate studentilor la medicina din primul an de facultate au fost asociate cu un grad crescut de retinere a cunostintelor [55]. Valoarea educationala a programelor postuniversitare este una general recunoscuta, dar programele de educatie destinate specialistilor in AVC sunt extrem de heterogene in tarile europene. Cu scopul de a compensa aceasta heterogenitate si de a creste numarul de specialisti in ingrijirea AVC, unele tari precum Marea Britanie si Franta au dezvoltat si implementat o curicula nationala. Alte tari au optat doar pentru o educare in cadrul pregatirii generale in specialitate. In scopul armonizarii programelor educationale au fost dezvoltate un Program European de Master (http://www.donau-uni.ac.at/en/studium/strokemedicine/index.php) precum si un program anual de scoli de vara dedicate ingrijirii AVC-ului (http://www.eso-stroke.org/). INDRUMAREA SI TRANSFERUL PACIENTILOR Recomandari: ▪ Contactarea imediata si preluarea cu prioritate a apelurilor in dispeceratul serviciului medical de urgenta (clasa II, nivel B) ▪ Transportul prioritar cu anuntarea in prealabil a spitalului (extern sau intern) este recomandabil (clasa III, nivel B) ▪ Pacientii cu suspiciune de AVC trebuie sa fie transportati fara intarziere la cel mai apropiat centru medical cu unitate de urgente nouro-vasculare si care sa poata sa ii administreze tratamentul cat mai rapid (clasa III, nivel B) ▪ Dispecerii si personalul de pe ambulanta, instruiti, trebuie sa fie capabili sa recunoasca semnele incipiente de AVC, apeland la instrumente simple precum testul Face-Arm-Speech (clasa IV, GCP) ▪ Este recomandabil triajul imediat in departamentul de urgenta, evaluarea clinica, de laborator si imagistica, diagnosticul corect, decizia terapeutica si administrarea tratamentului de urgenta la spitalul primitor (clasa III, nivel B)

▪ In cazul zonelor rurale sau cu acces dificil trebuie sa existe posibilitatea unui transfer aerian pentru imbunatatirea accesului la tratament (clasa III, nivel C) ▪ Trebuie sa fie disponibile programe de telemedicina pentru zonele rurale (clasa II, nivel B) ▪ Pacientii cu suspiciune de AIT trebuie sa fie transportati fara intarziere la o clinica specializata in AIT sau la un centru medical cu unitate de urgente neurovasculare care sa poata oferi o evaluare experta si un tratament de urgenta (clasa III, nivel B) Tratamentul de succes pentru pacientul cu AVC trebuie sa inceapa prin recunoasterea de catre populatia generala cat si de specialisti a faptului ca acesta reprezinta o urgenta medicala, similar cu Infarctul de miocard sau traumatismele [56]. In practica se cunoaste ca majoritatea pacientilor cu AVC ischemic nu primesc tratament cu activator recombinat de plasminogen tisular (rtPA) deoarece nu ajung in timp util la spital [22, 36, 57, 58]. Ingrijirea in urgenta a pacientilor cu AVC acut depinde de functionarea unui lant alcatuit din 4 pasi: ▪ Recunoasterea rapida si reactionarea rapida in fata semnelor de AVC sau AIT ▪ Apelarea imediata si preluarea prioritara la nivelul serviciilor medicale de urgenta ▪ Transportul prioritar si anuntarea in prealabil a spitalului ce va primi pacientul ▪ Triajul clinic imediat la camera de garda, evaluarea clinica, de laborator si imagistica, diagnosticul corect si tratamentul adecvat la spitalul primitor Atunci cand pacientul are niste simptome ce sugereaza AVC, pacientul sau familia acestuia trebuie sa anunte serviciul medical de urgenta care trebuie sa aiba un algoritm electronic validat pentru diagnosticul de AVC prin intermediul intrebarilor din interviul telefonic [33, 59]. Dispecerii si paramedicii trebuie sa fie capabili sa puna diagnosticul de AVC apeland la instrumente simple precum testul Face-Arm-Speech [60]. Ei trebuie sa identifice si sa ofere ajutor adecvat pacientilor ce necesita ingrijiri de urgenta, deoarece pot sa apara complicatii precoce sau comorbiditati precum alterarea starii de constienta, convulsii, varsaturi sau instabilitate hemodinamica. Pacientii cu suspiciune de AVC trebuie sa fie transportati fara intarziere la cel mai apropiat centru medical cu unitate de urgente neurovasculare, capabil sa ofere tratamentul de urgenta. Pacientii cu debut al simptomelor de mai putin de 3 ore trebuie sa aiba prioritate in evaluare si transport [20]. In fiecare comunitate trebuie sa se organizeze o retea de unitati de urgente neurovasculare sau, atunci cand acestea nu sunt disponibile, o retea de centre medicale care sa ofere ingrijiri pacientilor cu AVC acut. Aceste retele trebuie sa fie cunoscute atat de populatie cat si de sistemele de transport medical si de specialistii din domeniul sanitar [61, 62]. Daca un medic primeste un telefon sau consulta un pacient cu suspiciune de AVC, trebuie sa asigure un transport preferabil prin sistemul medical de urgenta catre cel mai apropiat spital cu unitate de urgente neurovasculare, ce ofera ingrijiri specifice si tratament precoce. Dispeceratul trebuie sa informeze unitatea medicala si sa descrie statusul clinic al pacientului. Membrii familiei sau cunoscutii pacientului care pot sa descrie debutul simptomatologiei sau antecedentele medicale ale pacientului trebuie sa insoteasca pacientul. Putine studii interventionale au examinat impactul scaderii timpului scurs de la debutul simptomatologiei pana la sosirea la spital si accesibilitatea la tratament rapid pentru o proportie mare de pacienti. Marea majoritate a acestor studii au avut un design pre si post interventional, dar niciunul nu a fost in orb sau randomizat referitor la interventie sau la evaluarea prognosticului si nici nu au avut grup de control [23, 53]. Tipurile de interventii au inclus programe educationale si programe de deprinderi practice, transfer aerian, telemedicina si reorganizarea protocoalelor pre si intraspitalicesti pentru pacientii cu AVC acut. Prezentarea directa la departamentul de urgenta prin intermediul ambulantei sau al serviciilor medicale de urgenta reprezinta cel mai rapid mod de adresare [28, 53, 63-

65]. Transportul aerian cu elicopterul poate sa reduca timpul scurs intre trimitere si sosirea la spital [66, 67] si promoveaza accesul la tromboliza in zonele rurale sau fara acces [68]. In ariile mixte urban-rural rutele aeriene si terestre pot fi comparate cu ajutorul unor reguli simple [69]. Nici un studiu nu a comparat modul de transport aerian sau terestru pentru pacientii cu AVC acut. Intr-un studiu, predominant la pacienti cu traumatisme, transportul terestru a fost mai rapid pentru distante mai mici de 16 km de spital iar transportul aerian, cu dezavantajul unui dispecerat mai dificil, a fost mai rapid in cazul distantelor mai lungi de 72 km [70]. Un studiu economic a aratat ca transferul aerian al pacientilor cu suspiciune de AVC ischemic in vederea efectuarii unei eventuale trombolize, este cost-eficient [71]. Telemedicina cu echipamente de video-conferinta bidirectionale ce ofera servicii de sanatate sau care asista personalul medical aflat la distanta este o metoda fezabila, valida si justificata de facilitarea efectuarii trombolizei pentru pacientii aflati la distanta sau in spitale rurale, atunci cand transportul prompt terestru sau aerian nu este posibil. Calitatea tratamentului, frecventa complicatiilor si prognosticul pe termen scurt si lung sunt similare pentru pacientii tratati cu rtPA prin intermediul unei consultatii cu ajutorul telemedicinei la nivelul spitalelor locale cu cei tratati in spitale universitare [72-81]. Activarea unui cod de AVC ca o infrastructura speciala cu apelarea imediata a neurologului specialist din unitatea de urgente neurovasculare si transferul prioritar al pacientului catre acest centru s-a dovedit a fi o metoda eficienta de crestere a ponderii pacientilor trombolizati si de asemenea de scurtare a intarzierii de cauze prespitalicesti [82, 83]. Studiile recente comunitare si spitalicesti au demonstrat un risc crescut de AVC imediat dupa un AIT [6, 84]. Studiile observationale au aratat ca evaluarea urgenta in cadrul unei clinici de AIT si initierea imediata a tratamentului reduce riscul de AVC dupa AIT [85, 86]. Aceasta observatie subliniaza nevoia unui transfer rapid al pacientului cu AIT in vederea evaluarii de specialitate si initierii tratamentului. Managementul de urgenta Recomandari: ▪ Organizarea unor retele si sisteme de ingrijire a pacientilor cu AVC acut atat la nivel pre- cat si intra-spital (clasa III, nivel C) ▪ Sunt recomandate unle teste rezentate in tabelul 3 (clasa IV, nivel GCP) Intarzierile intraspitalicesti pot sa ocupe 16% din totalul timpului pierdut de la debutul simptomatologiei pana la efectuarea examenului CT [22]. Cauze de intarziere intraspitaliceasca sunt: ▪ Nerecunoasterea AVC-ului ca o urgenta ▪ Transport intraspitalicesc ineficient ▪ Intarzieri ale evaluarii medicale ▪ Evaluare imagistica tardiva ▪ Nesiguranta in ceea ce priveste administrarea tromboliticului [20, 21, 24] Protocoalele de ingrijire pot permite o organizare mai eficienta, chiar daca o meta-analiza [87] nu a evidentiat un efect benefic al implementarii lor in practica de rutina. Aceste protocoale pot sa reduca timpul petrecut de pacient de la prezentare pana la departamentul medical si la imagistica [88, 89], cat si pana la efectuarea trombolizei, si atunci cand e cazul, timpul scurs pana la efectuarea angiografiei. Ingrijirea accidentului vascular acut trebuie sa integreze si serviciile medicale de urgenta, personalul de la camera de garda si specialistii din unitatile de urgente neurovasculare. Comunicarea si colaborarea intre personalul din serviciile medicale de urgenta, departamentul de urgenta si radiologi, personalul din laborator si neurologi este importanta in asigurarea efectuarii unui tratament foarte prompt [90-92]. Integrarea organizatorica a serviciului medical de urgenta si a celui din departamentul de urgenta a dus la cresterea utilizarii trombolizei [93]. In spitalele in care pacientii nu sunt direct internati in unitatile de urgente neurovasculare trebuie introdus un sistem care sa permita departamentului de urgenta prenotificarea

echipei din unitatea de urgente neurovasculare cat mai curand posibil. Informarea periodica a personalului din departamentul de urgenta si a personalului din unitatea de urgente neurovasculare pe toata durata transportului duce la o reducere a intarzierilor de cauze intraspitalicesti [82, 94-96], la cresterea utilizarii trombolizei [93, 94], la scaderea duratei de spitalizare [96] si la scaderea mortalitatii intraspitalicesti [93]. Utilizarea unui instrument de recunoastere a AVC-ului cu o acuratete diagnostica crescuta este necesara pentru un triaj rapid [97]; unele afectiuni care mimeaza AVC-ul acut, precum migrena si convulsiile pot reprezenta o problema [98, 99]. Instrumente de recunoastere a unui AVC, precum testul Face-Arm-Speech si testul Recognition of Stroke in the Emergency Room (ROSIER) pot sa fie utile personalului din departamentul de urgenta in recunoasterea corecta a unui AVC [60, 98, 100]. Un neurolog sau un specialist in ingrijirea AVC-ului acut trebuie sa fie implicati in ingrijirea pacientilor cu AVC acut si trebuie sa fie disponibili in departamentul de urgenta [99]. 2 studii efectuate in SUA, care si-au propus compararea ingrijirilor acordate de catre neurologi si non-neurologi, au aratat ca neurologii apeleaza la teste mai multe si mai costisitoare dar ca ratele de mortalitate intraspitaliceasca si la 90 de zile sunt mai mici, la fel ca si dependenta la externare [101, 102]. Aceste rezultate nu pot fi extrapolate si pentru tari precum Marea Britanie unde majoritatea medicilor din unitatile de urgente neurovasculare nu sunt neurolgi dar sunt instruiti in managementul AVC-ului acut si al AIT. Reorganizarea unitatilor de ingrijire a AVC-ului va duce la evitarea aglomeratiei in departamentele de urgenta si a transporturilor inutile in cadrul spitalului. Serviciile de imagistica cerebrala trebuie sa fie amplasate in apropierea unitatii de urgente neurovasculare sau a departamentul de urgenta, iar pacientii cu AVC-acut trebuie sa aiba acces prioritar la aceste servicii [90]. Neuroradiologii trebuie si ei anuntati cat de curand posibil [90]. Intr-un studiu finlandez, intarzierile intraspitalicesti au fost reduse semnificativ prin mutarea aparatului de tomografie computerizata langa departamentul de urgenta si prin implementarea unui sistem de prenotificare [95]. Tromboliza trebuie initiata in camera de tomografie sau intr-o locatie apropiata acesteia. In final, arteriografia trebuie sa fie accesibila atunci cand tratamentul endovascular este indicat. Protocoale tiparite de ingrijire a pacientilor cu AVC acut trebuie sa fie disponibile. Centrele care utilizeaza astfel de protocoale au o rata mai mare de utilizare a trombolizei [93]. Implementarea unor scheme de imbunatatire continua a calitatii ingrijirilor poate diminua intarzierile intraspitalicesti [81, 103]. E necesara definirea si masurarea unor indicatori de calitate a ingrijirii pentru fiecare institutie, indicatori ce au fost de curand elaborati pentru retele regionale sau nationale de ingrijiri. Un minimum consta in monitorizarea timpului scurs de la sosirea pacientului la departamentul de urgenta pana la efectuarea examenului imagistic, cat si a timpului scurs intre sosirea pacientului cu AVC si instituirea tratamentului. Desi doar o mica parte din pacientii cu AVC acut se prezinta intr-o stare iminent amenintatoare de viata, multi dintre pacienti au tulburari fiziologice sau comorbiditati semnificative. Semnele si simptomele care pot prezice eventuale complicatii ulterioare cum sunt infarctul cerebral masiv, sangerarea sau un AVC recurent, precum si conditiile medicale cum sunt criza hipertensiva, coexistenta infarctului miocardic, pneumonia de aspiratie, insuficienta cardiaca sau renala trebuie recunoscute cat mai rapid. Severitatea AVC-ului trebuie sa fie evaluata de personal instruit, utilizand scala NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) [104]. Examinarea initiala trebuie sa includa: ▪ Observarea respiratiei si a functiei pulmonare ▪ Semne precoce de disfagie, preferabil cu ajutorul unor teste de evaluare validate [105] ▪ Evaluarea bolii cardiace concomitente

▪ Evaluarea tensiunii arteriale si a ritmului cardiac ▪ Determinarea saturatiei arteriale a oxigenului utilizand pulsoximetria in infrarosu atunci cand este posibil Simultan trebuie prelevate probe biologice pentru analizele de biochimie a sangelui, glicemie, coagulograma si hemoleucograma si trebuie montata o linie de abord venos. Examinarea clinica trebuie completata cu un istoric medical care sa includa factorii de risc pentru AVC, boli cardiace, medicatie asociata, afectiuni care predispun la complicatii hemoragice si semne ale unor afectiuni care mimeaza AVC-ul. Un istoric de consum de droguri sau de contraceptive orale, de infectii, de traumatisme sau de migrena poate da indicii importante, mai ales la pacientii tineri. SERVICIILE SI UNITATILE DE URGENTE NEUROVASCULARE Recomandari: ▪ Este recomandabil ca toti pacientii cu AVC sa fie tratati intr-o unitate de urgente neurovasculare (clasa I, nivel A) ▪ Este recomandabil ca sistemele de servicii medicale sa se asigure ca toti pacientii cu AVC acut au acces la servicii medicale si chirurgicale de inalta tehnologie atunci cand acestea sunt necesare (clasa III, nivel B) ▪ Dezvoltarea unor retele clinice care sa includa si telemedicina este recomandata in vederea extinderii accesului la ingrijirile specializate de inalta tehnologie (clasa II, nivel B) Asigurarea serviciilor de ingrijire a AVC-ului Toti pacientii cu AVC acut necesita ingrijiri multidisciplinare de specialitate in cadrul unei unitati de urgente neurovasculare, iar o parte selectionata dintre acesti pacienti necesita interventii suplimentare de inalta tehnologie. Serviciile de sanatate trebuie sa stabileasca infrastructura necesara oferirii acestor interventii tuturor pacientilor care au nevoie de ele, singurul motiv pentru a exclude pacienti din unitatea de urgente neurovasculare fiind conditia lor medicala care nu garanteaza managementul activ. Documentele recente de consens [11, 106] au stabilit rolul centrelor primare si multidisciplinare, de integrare a ingrijii AVC (Tabelul 4). Centrele primare de urgente neurovasculare sunt definite ca fiind centre cu dotarea necesara de personal, infrastructura, experienta si programe astfel incat sa asigure metode de diagnostic si de tratament adecvate pentru majoritatea pacientilor cu AVC. Unii pacienti cu afectiuni rare, AVC complicate sau cu afectiuni multisistemice ar putea necesita ingrijiri mai specializate si resurse care nu sunt disponibile in centrele primare de urgente neurovasculare. Centrele multidisciplinare pentru pacientii cu AVC sunt definite ca centre care ofera atat servicii de diagnostic si tratament adecvate pentru majoritatea pacientilor cu AVC, cat si acces la tehnologii medicale si chirurgicale avansate (metode noi de diagnostic si reabilitare, teste specializate, monitorizare automata a unor parametri fiziologici, radiologie interventionala, chirurgie vasculara si neurochirurgie). Organizarea unor retele clinice utilizand telemedicina este recomandata pentru a facilita accesul la optiuni de tratament nedisponibile in spitalul in care s-a internat pacientul. Administrarea de rtPA utilizand consultatia cu ajutorul telemedicinei este fezabila si sigura [107]. Retelele clinice ce utilizeaza sisteme de telemedicina au dus la cresterea utilizarii rtPAului [80, 108] si au dus la o mai buna ingrijire a pacientilor cu AVC acut si la rezultate clinice mai bune [80]. Unitatea de urgente neurovasculare O sinteza sistematica recenta a literaturii stiintifice a confirmat reducerea semnificativa a deceselor (reducere absoluta de 3%), a dependentei (crestere de 5% a supravietuitorilor independenti) si a nevoii de institutionalizare (reducere de 2%) pentru pacientii ingrijiti in unitatile de urgente neurovasculare, comparativ cu cei ingrijiti in sectii obisnuite. Toate tipurile de pacienti, indifferent de sex, varsta, subtip de AVC si severitate a AVC-ului, par sa beneficieze de ingrijirea in unitatea de urgente neurovasculare [61, 109]. Aceste rezultate au fost confirmate de studiile observationale ample asupra practicilor de rutina [110-112]. Chiar daca ingrijirile in

unitatea de urgente neurovasculare sunt mai costisitoare decat tratamentul intr-o sectie de neurolgie generala sau de medicina interna, ele reduc costurile de ingrijire spitaliceasca postacut [113, 114] si sunt cost-eficiente [115-118]. O unitate de urgente neurovasculare necesita un spatiu dintr-o sectie de spital, in care sa fie tratati in exclusivitate sau aproape in exclusivitate pacientii cu AVC si care sa fie dotata cu echipe medicale multidisciplinare [61]. Echipa trebuie sa fie compusa din medici, asistente medicale, fizioterapeuti, specialisti in terapie ocupationala, logopezi si asistenti sociali [119]. Echipa multidisciplinara trebuie sa functioneze intr-un mod coordonat, sa aiba intalniri periodice in care sa stabileasca planul de ingrijiri ce urmeaza a fi aplicat. Trebuie puse la dispozitie programe periodice de educare si training al personalului. [119]. In studiile desfasurate au existat urmatoarele componente tipice ale unitatii de urgente neurovasculare [119]: ▪ Metode de diagnostic si evaluare, inclusiv imagistica (CT, IRM) si metode de stabilire rapida a nevoilor de nursing si de tratament ▪ Ingrijiri medicale instituite rapid, constand in mobilizare precoce, prevenirea complicatiilor si tratamentul hipoxiei, hiperglicemiei, febrei si deshidratarii ▪ Reabilitare continua ce implica echipe multidisciplinare coordonate, si evaluarea precoce a nevoilor de ingrijiri dupa externare Atat unitatile primare cat si cele multidisciplinare interneaza pacienti in acut si continua tratamentul pentru cateva zile. Unitatile de recuperare a AVC-ului interneaza pacientii dupa 1-2 saptamani de la debutul AVC-ului si continua tratamentul si recuperarea pentru cateva saptamani daca este necesar. Majoritatea dovezilor stiintifice privind eficienta provin din studiile ce au inclus atat centre multidisciplinare de ingrijire cat si centre de neuroreabilitare [61, 120]. Echipe mobile de ingrijire a AVC-ului, care sa ofere asistenta in mai multe sectii probabil ca nu imbunatatesc semnificativ prognosticul si nu pot fi recomandate [121]. Aceste echipe au fost organizate de obicei in spitale in care nu era disponibila o unitate de urgente neurovasculare. Unitatile de urgente neurovasculare trebuie sa aiba o suprafata suficienta astfel incat sa poata oferi ingrijiri multidisciplinare pe toata durata spitalizarii. Spitalele mai mici pot indeplini acest deziderat cu o singura unitate multidisciplinara, in schimb spitalele mari pot necesita o retea de ingrijiri care sa incorporeze unitati de urgenta si de recuperare separate. Diagnosticul Diagnosticul imagistic: Recomandari: ▪ La pacientii cu suspiciune de AVC sau AIT se recomanda CT cranian de urgenta (clasa I) sau alternativ IRM (clasa II) (nivel A) ▪ Daca este utilizat IRM-ul se recomanda includerea in examinare si secventele de difuzie (DWI) si secventele T2 - ponderate cu gradient echo (clasa II, nivel A) ▪ La pacientii cu AIT, AVC minor sau cu remisiune spontana rapida, se recomanda efecutarea de urgenta a investigatiilor diagnostice, inclusiv imagistica vasculara de urgenta (ultrasonografie, angiografie CT sau angiografie IRM) (clasa I, nivel A) Investigatia imagistica a creierului si a vaselor cerebrale este cruciala in evaluarea pacientilor cu AVC si AIT. Imagistica cerebrala diferentiaza AVC-ul ischemic de hemoragiile intracraniene, de afectiunile care mimeaza AVC, identifica tipul de AVC ischemic si uneori si etiologia AVC; poate uneori sa distinga zonele de tesut cerebral afectate ireversibil de cele care s-ar putea recupera, ghidand astfel tratamentul de urgenta si pe cel ulterior si ar putea ajuta la evaluarea prognosticului. Imagistica vasculara poate sa identifice localizarea si cauza obstructiei arteriale si identifica pacientii cu risc crescut de recurenta a AVC. Principii generale Pacientii cu AVC trebuie sa aiba acces prioritar la imagistica cerebrala, deoarece timpul este crucial. La pacientii cu suspiciune de AIT sau AVC, examinarea generala si neurologica, urmata de imagistica cerebrala diagnostica trebuie sa fie efectuata

imediat la sosirea pacientului la spital astfel incat tratamentul sa fie initiat prompt. Investigarea AIT este la fel de urgenta, deoarece pana la 10% din acesti pacienti vor suferi un AVC in urmatoarele 48 de ore. Accesul imediat la imagistica este facilitat de anuntarea din faza prespital si de buna comunicare cu serviciul de imagistica: serviciul de urgenta neurovasculara trebuie sa lucreze impreuna cu departamentul de imagistica pentru planificarea utilizarii cat mai eficiente a resurselor. Imagistica diagnostica trebuie sa fie sensibila si specifica in detectarea patologiei AVC, in special in faza initiala a AVC-ului. Trebuie sa ofere imagini de incredere si care sa fie fezabile tehnic pentru pacientii cu AVC acut. Examenul neurologic bine tintit, rapid este necesar in stabilirea tipului de metoda diagnostica ce va fi utilizata. Alegerea acesteia trebuie sa tina cont uneori si de situatia medicala a pacientului [122]. De exemplu, pana la 45% din pacientii cu AVC sever pot sa nu tolereze efectuarea examenului IRM cerebral datorita starii clinice sau contraindicatiilor [123-125]. Imagistica la pacientii cu AVC acut: Pacientii internati in primele 3 ore de la debutul AVC pot fi candidati pentru efectuarea trombolizei intravenoase [126]; examenul CT cerebral este de obicei suficient pentru a ghida tromboliza de rutina. Pacientii internati mai tarziu pot fi candidati pentru studiile clinice care testeaza posibilitatea extinderii ferestrei terapeutice pentru tromboliza in AVC sau testeaza alte strategii de reperfuzie experimentale. Examenul CT cerebral este disponibil in general, identifica majoritatea afectiunilor care mimeaza AVC, distinge AVC ischemic de cel hemoragic in primele 5-7 zile [127-129]. Examenul CT cerebral imediat este metoda imagistica cea mai cost-eficienta pentru pacientii cu AVC acut [130], dar nu este o metoda sensibila pentru hemoragia veche. In general, CT cerebral este mai putin sensibil in comparatie cu IRM cerebral dar este la fel de specific pentru detectarea modificarilor ischemice precoce [131]. Doua treimi din pacientii cu AVC moderat sau sever au modificari ischemice vizibile in primele cateva ore [131-135], dar nu mai mult de 50% din pacientii cu AVC minor au o leziune ischemica vizibila relevanta la examenul CT cerebral, in special in primele cateva ore de la debutul AVC [136]. Perfectionarea in identificarea modificarilor ischemice precoce pe examenul CT cerebral [135, 137, 138] si utilizarea sistemelor de scor [134] a dus la imbunatatirea detectiei modificarilor ischemice precoce. Modificarile precoce pe examenul CT cerebral in AVC ischemic includ scaderea atenuarii razelor X la nivel tisular, edem tisular cu stergerea spatiilor lichidiene cerebro-spinale si hiperatenuarea arteriala, ceea ce indica prezenta trombului intraluminal cu mare specificitate [139]. CT cerebral este inalt specific pentru identificarea precoce a leziunilor cerebrale ischemice [132, 140, 141]. Prezenta semnelor precoce de ischemie pe CT nu trebuie sa excluda pacientii de la efectuarea trombolizei in primele 3 ore de la debutul AVC, chiar daca pacientii cu o leziune hipodensa ischemica ce depaseste mai mult de o treime din teritoriul arterei cerebrale medii (ACM), beneficiaza mai putin de efectele trombolizei [126, 134, 135, 142, 143]. Unele centre medicale prefera de rutina utilizarea IRM ca investigatie de prima intentie pentru diagnosticul AVC acut. Examenul IRM cu secventele de difuzie are avantajul unei sensibilitati crescute in detectarea modificarilor ischemice precoce comparativ cu CT cerebral [131]. Aceasta sensibilitate crescuta este utila mai ales in diagnosticul AVC in teritoriul vascular posterior, infarctelor cerebrale de tip lacunar sau a infarctelor corticale mici. IRM poate sa detecteze si hemoragiile mici si vechi pentru o perioada mai lunga de timp atunci cand utilizam secventele T2 cu gradient echo [144]. Uneori secventele de difuzie pot sa fie negative la pacientii cu AVC definit [145]. Restrictia de difuzie pe secventele DWI, masurate prin coeficientul de difuzie aparenta (ADC) nu este 100% specifica pentru leziunile cerebrale ischemice. Desi

tesutul ce apare anormal pe secventele de difuzie de cele mai multe ori progreseaza catre infarctizare el se poate totusi recupera, ceea ce demonstreaza ca secventele de difuzie nu arata numai tesutul afectat definitiv [146, 147]. Tesutul cu o reducere moderata a valorilor coeficientului de difuzie aparenta poate fi lezat iremediabil, astfel incat acest coeficient nu poate diferentia tesutul cerebral mort de cel viabil [148, 149]. Alte secvente IRM (T2, FLAIR, T1) sunt mai putin sensibile in detectarea precoce a leziunilor cerebrale ischemice. IRM este in mod deosebit important la pacientii cu AVC acut cu prezentari mai putin tipice, varietati de AVC si etiologii rare, sau la pacientii la care suspiciunea unei cauze ce mimeaza AVC este banuita, dar nu a putut fi decelata prin efectuarea CT. Daca este suspectata disectia arteriala, IRM in regiunea gatului cu secvente T1 cu supresie pentru grasime este necesar pentru detectarea hematomului intramural. IRM cerebral este mai putin potrivit pentru pacientii agitati si pentru cei care vomita si pot sa aspire. Daca este necesar, ingrijirile de urgenta trebuie sa fie continuate chiar si in momentele de efectuare a examenului imagistic, mai ales in cazul pacientilor cu AVC sever si care devin hipoxici in pozitia clinostatica din timpul examinarii imagistice [125]. Riscul de aspiratie este crescut la cea mai mare parte a pacientilor care nu isi pot proteja caile respiratorii. Imagistica de perfuzie prin CT sau IRM si angiografia pot sa fie utilizate la anumiti pacienti cu AVC ischemic (de exemplu cu fereastra terapeutica neclara, internare tardiva), fiind utila in stabilirea indicatiei de tromboliza, chiar daca nu exista dovezi stiintifice care sa arate daca anumite modele de perfuzie pot beneficia mai mult sau mai putin de tromboliza [150-153]. Anumiti pacienti cu ocluzii arteriale intracraniene pot fi candidati pentru tromboliza intraarteriala, chiar daca sunt putine dovezi stiintifice care sa sprijine aceasta strategie terapeutica [154, 155]. Pacientii cu obstructii combinate ale arterei carotide interne si ale arterei cerebrale medii au sanse mai mici de restabilire a fluxului arterial prin efectuarea trombolizei intravenoase, comparandu-i cu pacientii cu obstructie izolata a ACM [156]. La pacientii cu obstructie a trunchiului arterei cerebrale medii, frecventa bolii ocluzive extracraniene severe in teritoriul de distributie carotidiana este mare [157, 158]. Mismatch-ul dintre volumul de tesut cerebral cu hipoperfuzie critica (ce se poate recupera dupa reperfuzie) si volumul de tesut infarctizat (care nu se remite chiar dupa reperfuzie), poate fi detectata cu secventele IRM de difuzie/perfuzie, avand uneori insa validitate moderata [159]; aceasta metoda nu are dovezi de imbunatatire a raspunsului la tromboliza in primele 9 ore [160]. Exista mai multe pareri cu privire la metodele de identificare a leziunilor cerebrale ischemice ireversibile si la a defini afectarea critica a fluxului cerebral [150, 153, 161]. Cuantificarea perfuziei prin examen IRM este una problematica [162], in prezent existand mai multe asocieri intre parametrii de perfuzie si rezultatele clinice si radiologice [150]. Scaderea fluxului cerebral la examenul CT cerebral este asociata cu afectarea ulterioara a tesutului cerebral [151, 152], dar valoarea terapeutica a imaginilor CT de perfuzie nu este inca stabilita. Chiar daca extinderea infarctului cerebral apare intr-o proportie mare la pacientii cu mismatch, mai mult de 50% din pacientii fara mismatch pot sa aiba o crestere a zonei de infarct si astfel ar putea beneficia de salvarea tesutului [153, 163]. Mismatch-ul "imagistic/clinic", adica neconcordanta dintre extensia leziunilor vizibile la secventele de perfuzie sau CT si extensia lezionala asteptata prin prisma severitatii deficitului neurologic, a dus la rezultate multiple [164, 165]; astfel, nici imaginile de perfuzie prin CT sau IRM nici conceptul de mismatch nu pot fi recomandate pentru deciziile terapeutice de rutina. Microhemoragiile sunt prezente in secventele T2* IRM la mai mult de 60% din pacientii cu AVC hemoragic si sunt asociate cu varsta inaintata, hipertensiune arteriala, diabet zaharat, leucoaraioza, accidente lacunare si angiopatie amiloida

[166]. Incidenta hemoragiei intracraniene simptomatice in urma trombolizei la pacientii cu AVC ischemic nu a fost mai mare la cei care aveau microhemoragii cerebrale pe secventele T2* ale IRM inaintea initierii tratamentului [167]. Imagistica vasculara trebuie efectuata rapid pentru identificarea pacientilor cu stenoze arteriale simptomatice stranse care ar putea beneficia de endarterectomie sau angioplastie. Imagistica neinvaziva prin ecografie Doppler color a arterelor extracraniene si intracraniene, angiografia CT (CTA) sau angiografia RM cu substanta de contrast (ARM-C) sunt disponibile. Aceste investigatii sunt relativ lipsite de riscuri, pe cand angiografia intraarteriala are un risc de 1-3% de a produce AVC la pacientii cu leziuni carotidiene simptomatice [168, 169]. Angiografia cu substractie digitala (DSA) poate fi necesara in anumite circumstante, de exemplu atunci cand alte teste au fost neconcludente. Ecografia carotidiana, ARM si CTA vizualizeaza stenoza carotidiana. Sintezele articolelor din literatura si meta-analizele informatiilor individuale ale pacientilor au indicat ca ARM cu substanta de contrast (ARM-C) este cel mai sensibil si mai specific test imagistic non-invaziv pentru stenoza arterelor carotide, urmat indeaproape de ecografia Doppler si CTA; ARM fara substanta de contrast fiind cea mai putin concludenta [170, 171]. Anumite date sugereaza ca AIT vertebro-bazilar si AVC minor sunt asociate cu un risc inalt de AVC recurent [172]. Diagnosticul prin ecografie a vaselor vertebrale extracraniane este util, dar ecografia intracraniana a sistemului vertebro-bazilar poate da rezultate false datorita specificitatii scazute. Putine date sugereaza faptul ca ARM cu substanta de contrast si CTA ofera imagini mai bune ale arterelor vertebrale intracraniene si ale arterei bazilare in mod non-invaziv [173]. Spre deosebire de alte teste imagistice, ecografia este rapida, non-invaziva si poate fi efectuata folosind aparate portabile. De aceea este aplicabila la pacientii care nu pot coopera pentru ARM sau CTA [158]. Totusi, numai examinarile Doppler ofera de obicei informatii limitate, sunt dependente de investigator si necesita operatori experimentati, dar permit masuratori repetate la patul bolnavului. Ecografia Doppler transcraniana (TCD) este utila in diagnosticul anomaliilor arterelor cerebrale mari de la baza creierului. Totusi intre 7 si 20% din pacientii cu AVC acut, mai ales cei in varsta si cei din anumite grupuri etnice nu au o fereastra acustica adecvata [174, 175]. Aceasta problema poate fi redusa considerabil prin folosirea agentilor ecografici de contrast, care permit, de asemenea, si studii de perfuzie in faza acuta [176-178] dar si monitorizarea continua a raspunsurilor hemodinamice cerebrale [179]. Combinarea tehnicilor imagistice cerebrale si ARM da rezultate excelente similare cu DSA [180]. Reactivitatea cerebrala si autoreglarea cerebrala sunt afectate la pacientii cu boala ocluziva arteriala extracerebrala (mai ales stenoza si ocluzia carotidiana) si cu perfuzie colaterala deficitara, acesti pacienti avand astfel un risc crescut de AVC recurent [181, 182]. TCD este singura tehnica ce detecteaza embolii circulanti intracranieni [183], foarte frecventi la pacientii cu boala a arterelor mari. La pacientii cu stenoza carotidiana simptomatica sunt un predictor independent puternic al AVC recurent precoce si AIT [184], si au fost folositi ca marker surogat de evaluare a medicamentelor antiagregante [185]. Examinarea TCD cu microbule poate fi folosita pentru identificarea suntului dreapta-stanga, frecvent intalnit la pacientii cu foramen ovale patent (FOP) [186]. Imagistica cerebrala in cazul pacientilor cu AIT, AVC minor si AVC cu remisiune spontana Pacientii care se prezinta cu AIT au risc ridicat de AVC recurent precoce (pana la 10% in primele 48 de ore) [187]. De aceea ei necesita diagnosticul clinic urgent pentru a trata afectiunile generale asociate, pentru modificarea factorilor de risc activi si pentru identificarea cauzelor specifice tratabile, in special stenoza arteriala si alte surse de embolie. Imagistica vasculara este o prioritate la acesti pacienti cu AIT sau AVC minor, mai mult decat la cei cu AVC major la care chirurgia nu va fi benefica pe termen scurt. Tratamentul de preventie imediat va reduce riscul de AVC, dizabilitate si deces [86, 188]. Sisteme simple de scoruri clinice pot fi

folosite pentru identificarea pacientilor cu risc inalt [187]. Pacientii cu AVC minor si recuperare clinica spontana rapida au, de asemenea, risc inalt de AVC recurent [58]. Pacienti cu patologii cerebrale foarte variate se pot prezenta cu deficite neurologice tranzitorii nediferentiabile de AIT. CT detecteaza cu incredere unele dintre aceste patologii (de exemplu hemoragia intracerebrala, hematomul subdural, tumorile) [130], dar altele (precum scleroza multipla, encefalita, leziunile cerebrale hipoxice etc.) sunt mai bine identificate prin IRM; altele (precum perturbarile metabolice acute) nu sunt deloc vizibile. Hemoragia intracraniana este o cauza rara de AIT. Intre 20-50% dintre pacientii cu AIT-uri pot avea leziuni ischemice acute pe DWI [145, 189, 190]. Acesti pacienti au risc crescut de recurenta precoce a AVC [190]. Totusi, in prezent nu exista dovezi ca DWI anticipeaza mai bine riscul de AVC decat scorurile clinice de risc [191]. Riscul de AVC recurent este, de asemenea, crescut la pacientii cu AIT si cu un infarct vizibil pe CT [192]. Capacitatea DWI de a identifica leziuni ischemice de dimensiuni foarte mici poate fi deosebit de utila in cazul pacientilor care se prezinta tardiv la medic sau la pacientii cu AVC minor la care diagnosticul clinic poate fi dificil [131]. IRM cu secvente T2* este singura metoda de incredere pentru identificarea hemoragiilor dupa faza acuta, atunci cand sangele nu mai este vizibil pe CT [144]. Alte teste diagnostice: Recomandari: ▪ In cazul pacientilor cu AVC acut si AIT se recomanda evaluare clinica rapida, inclusiv parametrii fiziologici si analizele sanguine de rutina (Clasa I, Nivel A). ▪ Se recomanda o serie de analize de laborator pentru toti pacientii cu AVC si AIT (Tabelul 3, Tabelul 5). ▪ Se recomanda ca pentru toti pacientii cu AVC acut si AIT sa se efectueze o ECG cu 12 derivatii. In plus inregistrarea continua ECG se recomanda pentru pacientii cu AVC ischemic si AIT (Clasa I, Nivel A). ▪ Se recomanda ca pentru pacientii cu AVC si AIT consultati dupa depasirea fazei acute sa se efectueze monitorizare ECG Holter pentru 24 de ore atunci cand se suspecteaza aritmii si nu se descopera alte cauze de AVC (Clasa I, Nivel A). ▪ Ecocardiografia se recomanda la pacienti selectionati (Clasa III, Nivel B). Evaluarea cardiaca: Anomalile cardiace si ECG sunt frecvente la pacientii cu AVC acut [193]. Mai ales prelungirea intervalului QTc, subdenivelarea ST si inversarea undei T sunt prevalente la pacientii cu AVC schemic acut, in special in cazul afectarii cortexului insular [194, 195]. De aceea la toti pacientii cu AVC acut si AIT trebuie sa se efectueze o ECG cu 12 derivatii. Monitorizarea cardiaca trebuie sa fie efectuata de rutina dupa un eveniment cerebrovascular acut pentru a detecta aritmii cardiace grave. Este neclar daca inregistrarea continua ECG la patul bolnavului este echivalenta cu monitorizarea Holter pentru detectarea fibrilatiei atriale (FA) la pacientii cu AVC acut. Monitorizarea Holter este superioara ECG de rutina pentru detectarea FA la pacientii la care se suspecteaza AVC tromboembolic si care sunt in ritm sinusal [196]; totusi, ECG seriate cu 12 derivatii ar putea fi suficiente pentru detectarea FA nou instalate intr-o unitate de urgente neurovasculare [197]. O sinteza sistematica recenta a demonstrat ca FA nou instalata a fost detectata prin monitorizare Holter ECG la 4,6% din pacientii cu AVC ischemic sau AIT recente, indiferent de aspectul ECG de baza si de examinarea clinica [198]. Durata extinsa a monitorizarii, inregistrarea de lunga durata si monitorizarea Holter doar a pacientilor cu AVC non-lacunar poate imbunatati ratele de detectie [199]. Ecocardiografia poate detecta multe cauze potentiale de AVC [200], dar exista controverse cu privire la indicatia si la tipul de ecografie pentru pacientii cu AVC si AIT. S-a sustinut ca ecografia trans-esofagiana (ETE) este superioara ecografiei

trans-toracice (ETT) pentru detectarea potentialelor surse cardiace de embolie [201], indiferent de varsta [202]. Ecografia este indeosebi recomandata la pacientii cu: ▪ dovezi de boala cardiaca la anamneza, la examinarea clinica sau pe ECG; ▪ suspiciune de sursa cardiaca de embolie (de exemplu infarcte in teritorii cerebrale multiple sau in teritorii arteriale sistemice); ▪ suspiciune de boala aortica; ▪ suspiciune de embolie paradoxala; ▪ atunci cand nu se poate identifica o alta cauza de AVC. ETT este suficienta pentru identificarea trombilor murali mai ales situati la nivelul apexului ventriculului stang; aceasta tehnica are > 90% sensibilitate si specificitate pentru trombii ventriculari dupa infarctul miocardic [203]. ETE este superioara pentru evaluarea arcului aortic, atriului stang si septului interatrial [200]. Permite, de asemenea, stratificarea riscului de evenimente tromboembolice ulterioare la pacientii cu FA [204]. Rolul CT si IRM cardiace in detectarea surselor de embolie la pacientii cu AVC nu a fost evaluat sistematic. Analize de laborator: Analizele de laborator care sunt necesare la internarea in urgenta sunt inscrise in Tabelul 3. Testele ulterioare depind de tipul de AVC si de etiologia suspectata (Tabelul 5). PREVENTIA PRIMARA Scopul preventiei primare este de a reduce riscul de AVC la persoanele asimptomatice. Riscul relativ (RR), riscul absolut (RA), raportul cotelor (odds ratio - OR), numarul necesar a fi tratat (NNT) pentru a evita un eveniment vascular major pe an si numarul necesar a fi tratat pentru a cauza o complicatie majora pe an (numbers needed to harm - NNH) pentru fiecare interventie se regasesc in tabelele 6-8. Managementul factorilor de risc vascular Recomandari: ▪ Tensiunea arteriala ar trebui verificata regulat. Se recomanda ca hipertensiunea arteriala sa fie tratata prin modificarea stilului de viata si terapie medicamentoasa individualizata (Clasa I, Nivel A) avand ca tinta niveluri de 120/80 mmHg (Clasa IV, GCP). Pentru pacientii prehipertensivi (120-139/80-90 mmHg), cu insuficienta cardiaca congestiva, infarct miocardic, diabet sau insuficienta renala cronica este indicata medicatia antihipertensiva (Clasa I, Nivel A) ▪ Glicemia trebuie verificata cu regularitate. Se recomanda ca diabetul sa fie tratat prin modificarea stilului de viata si terapie medicamentoasa individualizata (Clasa IV, Nivel C). La pacientii diabetici, tensiunea arteriala ridicata trebuie intensiv tratata (Clasa I, Nivel A) avand ca tinta niveluri sub 130/80 mmHg (Clasa IV, Nivel C). Atunci cand este posibil tratamentul ar trebui sa includa un inhibitor de enzima de conversie a angiotensinei sau un antagonist de receptori ai angiotensinei (Clasa I, Nivel A). ▪ Colesterolul sanguin trebuie verificat cu regularitate. Se recomanda tratarea hipercolesterolemiei (LDL > 150 mg/dl [3,9 mmol/l]) prin modificarea stilului de viata (Clasa IV, Nivel C) si o statina (Clasa I, Nivel A). ▪ Se recomanda descurajarea fumatului (Clasa III, Nivel B). ▪ Se recomanda descurajarea consumului cronic de alcool in cantitati mari (Clasa III, Nivel B). ▪ Se recomanda activitatea fizica regulata (Clasa III, Nivel B). ▪ Se recomanda o dieta cu continut scazut de sare si grasimi saturate si bogata in fructe, legume si fibre (Clasa III, Nivel B). ▪ Se recomanda scaderea ponderala pentru persoanele cu index de masa corporala ridicat (Clasa III, Nivel B). ▪ Nu se recomanda suplimentele vitaminice antioxidante (Clasa I, Nivel A). ▪ Terapia de substitutie hormonala nu se recomanda pentru preventia primara a accidentului vascular cerebral (Clasa I, Nivel A).

Un stil de viata sanatos, constand din: abstinenta de la fumat, index de masa corporala la limita de jos a valorilor normale, consum moderat de alcool, activitate fizica regulata si alimentatie sanatoasa se asociaza cu o reducere a accidentelor vasculare cerebrale ischemice (RR 0,29; 95% CI 0,14-0,63) [205]. Hipertensiunea arteriala O tensiune arteriala (TA) ridicata (> 120/80 mmHg) este un important factor de risc pentru mortalitatea vasculara si generala fara dovada vreunei valori-prag [206]. Scaderea TA reduce substantial riscurile de accident vascular si coronar, in functie de magnitudinea scaderii [207-209]. TA ar trebui scazuta la 140/85 mmHg sau sub aceste valori [210]; tratamentul antihipertensiv trebuie sa fie mai agresiv la pacientii diabetici (vezi mai jos) [211]. Frecvent este necesara o combinatie de doua sau mai multe medicamente antihipertensive pentru a atinge aceasta tinta. Majoritatea studiilor care compara medicamente diferite nu sugereaza ca o anumita clasa ar fi superioara [207, 208, 212]. Totusi, studiul LIFE (Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension) a aratat ca losartanul a fost superior atenololului la pacientii hipertensivi cu hipertrofie ventriculara stanga (NNT pentru a preveni AVC = 270) [213, 214]. Similar, studiul ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack) a aratat ca clortalidona a fost mai eficienta decat amlodipina si lisinoprilul [215]. Beta-blocantele pot fi in continuare considerate o optiune pentru tratamentul initial si ulterior al hipertensiunii arteriale [210]. La persoanele varstnice, controlul hipetensiunii sistolice izolate (tensiune arteriala sistolica > 140 mm Hg si tensiune arteriala diastolica < 90 mmHg) este benefic [208, 216]. Diabetul zaharat Nu exista dovezi ca imbunatatirea controlului glicemic scade numarul accidentelor vasculare cerebrale [217]. La pacientii diabetici tensiunea arteriala trebuie scazuta sub 130/80 mmHg [211]. Tratamentul cu statine reduce riscul de evenimente majore cardiovasculare, inclusiv AVC [218-220]. Hiperlipidemia Intr-o sinteza a 26 de studii cu statine (95.000 de pacienti), incidenta AVC a fost redusa de la 3,4% la 2,7% [221]. Aceasta s-a datorat in principal unei reduceri a AVC non-fatal, de la 2,7% la 2,1%. Trecerea in revista a inclus studiul Heart Protection Study care a fost partial un studiu de preventie secundara [222]; acest studiu a demonstrat un risc suplimentar de miopatie de 1 la 10.000 de pacienti tratati pe an [222]. Nu exista date care sa sugereze ca statinele previn AVC la pacientii cu LDL-colesterol sub 150 mg/dl (3,9 mmol/l). Fumatul Studiile observationale au aratat ca fumatul de tigarete este un factor independent de risc pentru accidentul vascular cerebral ischemic [223] atat la femei cat si la barbati [224-228]. Daca unul dintre soti fumeaza, aceasta se poate asocia cu un risc crescut de AVC pentru partener [229]. O meta-analiza a 22 de studii arata ca fumatul dubleaza riscul de AVC ischemic [230]. Persoanele care opresc fumatul isi scad riscul cu 50% [225]. Transformarea locurilor de munca in spatii in care nu se fumeaza ar aduce beneficii considerabile din punct de vedere economic si al sanatatii [231]. Consumul de alcool Consumul masiv de alcool (> 60 g/zi) creste riscul de AVC ischemic (RR 1,69; 95% CI 1,34-2,15) si AVC hemoragic (RR 2,18; 95% CI 1,48-3,2). Din contra, consumul usor (< 12 g/zi) este asociat cu o reducere a tuturor AVC-urilor (RR 0,83; 95% CI 0,75-0,91) si AVC ischemic (RR 0,80; 95% CI 0,67-0,96) si consumul moderat (12-24 g/zi) cu o reducere a AVC ischemic (RR 0,72; 95% CI 0,57-0,91) [232]. Consumul de vin rosu este asociat cu riscul cel mai scazut comparativ cu alte bauturi [233]. Cresterea tensiunii arteriale pare a fi un intermediar important in relatia dintre consumul de alcool si accidentul vascular cerebral [234]. Activitatea fizica Intr-o meta-analiza a studiilor de cohorta si caz-control, persoanele cu activitate fizica sustinuta au avut un risc mai scazut de deces sau AVC comparativ cu

cei cu activitate scazuta (RR 0,73; 95% CI 0,67-0,79). Similar, persoanele cu activitate fizica moderata au risc mai scazut de accident vascular cerebral fata de cele sedentare (RR 0,80; 95% CI 0,74-0,86) [235]. Aceasta asociere este partial explicata de efectele benefice asupra greutatii corporale, tensiunii arteriale, colesterolului seric si tolerantei la glucoza. Activitatea fizica recreativa (2-5 ore pe saptamana) a fost independent asociata cu o severitate redusa a AVC ischemic la internare si prognostic mai bun pe termen scurt [236]. Dieta Aportul de fructe, legume si peste In studiile observationale aportul ridicat de fructe si legume a fost asociat cu un risc scazut de accident vascular cerebral, comparativ cu aportul scazut (RR 0,96 pentru fiecare crestere de 2 portii/zi; 95% CI 0,93-1,00) [237]. Riscul de accident vascular cerebral ischemic a fost mai scazut la persoanele care consumau peste cel putin o data pe luna (RR 0, 69; 95% CI 0,48-0,99) [238]. Aportul de cereale integrale a fost asociat cu o reducere a bolilor cardiovasculare (OR 0,79; 95% CI 0,73-0,85), dar nu si a AVC [239]. Aportul alimentar de calciu din produse lactate a fost asociat cu mortalitate mai scazuta prin AVC la populatia japoneza [240]. Totusi intr-un studiu ulterior nu a fost nici o asociere intre aportul total de grasimi sau colesterol si riscul de AVC la barbati [241]. Intr-un studiu controlat randomizat la femei interventiile la nivelul dietei nu au redus incidenta evenimentelor coronare si a AVC in ciuda scaderii cu 8,2% a aportului de grasimi si a unui consum crescut de legume, fructe, si cereale [242]. Masa corporala: Un indice de masa corporala crescut (BMI >= 25) este asociat cu un risc crescut de AVC la barbati [243] si femei [244], in principal mediat de hipertensiunea arteriala concomitenta si diabet. Grasimea abdominala este un factor de risc pentru AVC la barbati dar nu si la femei [245]. Desi scaderea ponderala reduce tensiunea arteriala [246], nu scade riscul de AVC [247]. Vitaminele Un aport scazut de vitamina D se asociaza cu un risc crescut de AVC [248], dar suplimentele de calciu cu vitamina D nu reduc riscul de AVC [249]. Suplimentele de tocoferol si beta-caroten nu reduc AVC [250]. O meta-analiza a studiilor cu suplimentare de vitamina E a relevat ca aceasta poate creste mortalitatea atunci cand este folosita in doze mari (> = 400 UI/zi) [251]. Nivelurile ridicate de homocisteina sunt asociate cu un risc crescut de AVC (OR 1,19; 95% CI 1,05-1,31) [252]. De cand US Food and Drug Administration a cerut imbogatirea cu acid folic a produselor cerealiere imbogatite a aparut o scadere a mortalitatii prin AVC fata de tarile in care nu se practica aceasta imbogatire [253]. O meta-analiza a conchis ca suplimentarea cu acid folic poate reduce riscul de AVC (RR 0,82; 95% CI 0,68-1,00) [254]; beneficiul a fost cel mai mare in studiile cu durata mare a tratamentului sau efecte mai mari de scadere a homocisteinei si in tarile in care cerealele nu erau imbogatite. Terapia de substitutie hormonala post-menopauza Ratele AVC cresc rapid la femei dupa menopuza. Totusi intr-o analiza bazata pe urmarirea timp de 16 ani a 59.337 de femei post-menopauza participand in studiul Nurses' Health Study, a aparut doar o asociere slaba intre AVC si substitutia estrogenica [255]. Dupa studiul HERS II, substitutia hormonala la femeile sanatoase este asociata cu un risc crescut de AVC ischemic [256]. O recenzie Cochrane [257] a evidentiat ca terapia de substitutie hormonala este asociata cu un risc crescut de AVC (RR 1,44; 95% CI 1,10-1,89). O analiza secundara a studiului controlat randomizat Women's Health Initiative sugereaza ca riscul de AVC este crescut de terapia de substitutie hormonala doar la femeile cu terapie de lunga durata (> 5 ani; RR 1,32; 95% CI 1,12-1,56) [258, 259]. Terapia antitrombotica: Recomandari:

▪ Aspirina in doza mica se recomanda la femeile peste 45 de ani care nu au risc crescut de hemoragie intracerebrala si care au toleranta gastrointestinala buna; totusi efectul este foarte mic (Clasa I, Nivel A). ▪ Se recomanda sa se ia in considerare aspirina in doza mica la barbati pentru preventia primara a infarctului miocardic; totusi nu reduce riscul de AVC ischemic (Clasa I, Nivel A). ▪ Agentii antiplachetari altii decat aspirina nu se recomanda in preventia primara a AVC (Clasa IV, GCP). ▪ Aspirina poate fi recomandata pentru pacientii cu fibrilatie atriala nonvalvulara care sunt mai tineri de 65 de ani si fara factori de risc vascular (Clasa I, Nivel A). ▪ Daca nu exista contraindicatie se recomanda fie aspirina fie un anticoagulant oral (raport international normalizat [INR] 2,0-3,0) pentru pacientii cu fibrilatie atriala non-valvulara in varsta de 65-75 de ani si fara factori de risc vascular (Clasa I, Nivel A). ▪ Daca nu exista contraindicatie se recomanda un anticoagulant oral (INR 2,0-3,0) pentru pacientii cu fibrilatie atriala non-valvulara in varsta de > 75 de ani sau mai tineri si cu factori de risc ca hipertensiunea arteriala, disfunctie ventriculara stanga sau diabet zaharat (Clasa I, Nivel A) ▪ .Se recomanda aspirina pentru pacientii cu fibrilatie atriala la care nu se pot administra anticoagulante orale (Clasa I, Nivel A) ▪ .Se recomanda ca pacientii cu fibrilatie atriala care au proteze valvulare cardiace mecanice sa primeasca terapie anticoagulanta pe termen lung cu un INR tinta bazat pe tipul de proteza, dar nu mai mic de 2-3 (Clasa II, Nivel B). ▪ Aspirina in doza mica se recomanda pentru pacientii cu stenoza asimptomatica de artera carotida interna (ACI) > 50% pentru reducerea riscului de evenimente vasculare (Clasa II, Nivel B). Persoanele cu risc scazut Sase studii mari randomizate au evaluat beneficiile aspirinei in preventia primara a evenimentelor cardiovasculare (CV) la barbati si femei (47.293 in grupul de tratament cu aspirina, 45.580 in grupul de control) cu o varsta medie de 64,4 ani [260-265]. Aspirina a redus evenimentele coronariene si cardiovasculare, dar nu AVC, mortalitatea cardiovasculara sau mortalitatea de toate cauzele [266]. La femei aspirina a redus AVC (OR 0,83; 95% CI 0,7-0,97) si AVC ischemic (OR 0,76; 95% CI 0,63-0,93) [267]. Intr-un studiu separat la 39.876 de femei sanatoase in varsta de 45 de ani si peste, aspirina a redus AVC (RR 0,83; 95% CI 0,69-0,99) si AVC ischemic (RR 0,76; 95% CI 0,63-0,93) si a dus la o crestere nesemnificativa a AVC hemoragic pe o perioada de 10 ani; nu a redus riscul de infarct miocardic fatal si nonfatal sau deces de cauza cardiovasculara [268]. Nu exista date disponibile la ora actuala despre folosirea altor agenti antiplachetari in preventia primara la subiectii cu risc scazut. Persoanele cu factori de risc vascular O sinteza a studiilor clinice randomizate comparand agentii antitrombotici cu placebo la pacienti cu hipertensiune arteriala si fara antecedente cardiovasculare a aratat ca aspirina nu a redus riscul de AVC sau riscul total de evenimente cardiovasculare [267]. In studiul CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance) combinatia de aspirina si clopidogrel a fost mai putin eficienta decat aspirina singura la subgrupul de pacienti cu multipli factori de risc vascular dar fara evenimente ischemice [269]. Ateroscleroza arterelor mari Pacientii cu boala arteriala aterosclerotica au un risc crescut de infarct miocardic, AVC si deces de cauza cardiovasculara. Aspirina reduce riscul de infarct miocardic la pacientii cu boala carotidiana asimptomatica [270] si reduce riscul de AVC dupa chirurgia carotidiana [271]. Fibrilatia atriala

FA este un puternic factor de risc independent pentru AVC. O meta-analiza a studiilor randomizate cu cel putin 3 luni de urmarire a aratat ca agentii antiagreganti plachetari au redus AVC (RR 0,78; 95% CI 0,65-0,94) la pacientii cu FA nonvalvulara [272]. Warfarina (INR tinta 2,0-3,0) este mai eficienta decat aspirina in reducerea AVC (RR 0,36; 95% CI 0,26-0,51) [272]. Deoarece riscul de AVC la persoanele cu FA variaza considerabil, trebuie folosita stratificarea riscului pentru a determina daca pacientii trebuie sa primeasca anticoagulante orale, aspirina sau nimic [14]. Anticoagularea orala este mai eficienta la pacientii cu FA care au unul sau mai multi factori de risc vascular, cum ar fi antecedente de embolie sistemica, varsta peste 75 de ani, hipertensiune arteriala sau disfunctia ventriculului stang [14]. In meta-analiza descrisa mai sus, cresterea absoluta a riscului de hemoragie extracraniana majora a fost mai mica decat reducerea absoluta a riscului de AVC [272]. Studiile WASPO (Warfarin vs. Aspirin for AVC Prevention in Octogenarians) [273] si BAFTA (Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged) [274] au aratat ca warfarina este sigura si eficienta la persoanele in varsta. Studiul ACTIVE W (Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events) a aratat ca aspirina in combinatie cu clopidogrel a fost mai putin eficienta decat warfarina si a avut o rata similara de hemoragii [275]. Pacientilor cu proteze valvulare cardiace, cu sau fara fibrilatie atriala, trebuie sa li se administreze terapie anticoagulanta pe termen lung cu un INR tinta in functie de tipul de proteza (valve bioprostetice: INR 2,0-3,0; valve mecanice: INR 3,0-4,0) [276]. Chirurgia carotidiana si angioplastia Recomandari: ▪ Chirurgia carotidiana nu se recomanda pentru persoanele asimptomatice cu stenoza carotidiana semnificativa (NASCET 60-99%), cu exceptia celor cu risc mare de AVC (Clasa I, Nivel C). ▪ Angioplastia carotidiana, cu sau fara stent, nu se recomanda pentru pacientii cu stenoza carotidiana asimptomatica (Clasa IV, GCP). ▪ Se recomanda ca pacientilor sa li se administreze aspirina inainte si dupa chirurgie (Clasa I, Nivel A). Studiile de chirurgie carotidiana pentru stenoza carotidiana asimptomatica au conchis ca, desi chirurgia reduce incidenta AVC ipsilateral (RR 0,47-0,54) si a tuturor AVC, beneficiul absolut este mic (aproximativ 1% pe an) [277-279], pe cand rata de AVC sau deces perioperator este 3%. Tratamentul medical este cea mai potrivita optiune pentru majoritatea persoanelor asimptomatice; numai centrele cu o rata a complicatiilor perioperatorii de 3% sau mai putin ar trebui sa isi puna problema chirurgiei. Pacientii cu un risc inalt de AVC (barbati cu stenoza mai mare de 80% si o speranta de viata de peste 5 ani) pot avea un oarecare beneficiu dupa chirurgie in centre adecvate [277, 279]. Toate stenozele sunt clasificate dupa metoda NASCET (stenoza distala) [280]. Endarterectomia carotidiana (EAC) este eficienta la pacientii mai tineri si posibil si la cei mai in varsta, dar nu pare a fi benefica pentru femei [277]. Pacientii cu ocluzie de artera carotida interna contralaterala arterei carotide operate nu au beneficiu al EAC [281, 282]. Riscul de AVC ipsilateral creste cu gradul stenozei [281, 283]; EAC pare sa fie eficienta indiferent de gradul stenozei ipsilaterale intre 60-99% [277]. EAC nu este benefica pentru pacientii asimptomatici care au o speranta de viata de sub 5 ani. Aspirina nu trebuie oprita la pacientii care sunt tratati prin chirugie carotidiana [284]. Pacientii trebuie sa fie urmariti postoperator de medicul care i-a trimis serviciului de chirurgie vasculara. Nu exista date din studii clinice randomizate cu privire la beneficiile si riscurile angioplastiei carotidiene, fata de EAC, la pacientii asimptomatici [285]. PREVENTIA SECUNDARA Managementul optim al factorilor de risc vascular Recomandari:

▪ Se recomanda ca tensiunea arteriala sa fie verificata cu regularitate. Scaderea tensiunii arteriale se recomanda dupa faza acuta, inclusiv la pacientii cu tensiune arteriala normala (Clasa I, Nivel A) ▪ Se recomanda ca glicemia sa fie verificata cu regularitate. Se recomanda ca diabetul sa fie controlat prin modificarea stilului de viata si terapie farmacologica individualizata (Clasa IV, GCP) ▪ Dupa AVC la pacientii cu diabet de tip II care nu necesita insulina se recomanda tratamentul cu pioglitazona (Clasa III, Nivel B). ▪ La persoanele cu AVC non-cardioembolic se recomanda terapia cu statine (Clasa I, Nivel A) ▪ Se recomanda descurajarea fumatului (Clasa III, Nivel C) ▪ Se recomanda descurajarea consumului masiv de alcool (Clasa IV, GCP). ▪ Se recomanda activitatea fizica regulata (Clasa IV, GCP). ▪ Se recomanda dieta saraca in sare si grasimi saturate si bogata in fructe si legume si fibre (Clasa IV, GCP). ▪ Se recomanda scaderea ponderala pentru persoanele cu un index de masa corporala ridicat (Clasa IV, Nivel C). ▪ Nu se recomanda suplimentele vitaminice antioxidante (Clasa I, Nivel A). ▪ Terapia de substitutie hormonala nu se recomanda pentru preventia secundara a AVC (Clasa I, Nivel A). ▪ Se recomanda tratarea tulburarilor respiratorii ale somnului cum a fi apneea obstructiva de somn prin respiratie cu presiune pozitiva continua (CPAP) (Clasa III, Nivel GCP) ▪ Se recomanda ca inchiderea endovasculara a FOP sa fie luata in considerare la pacientii cu AVC criptogenic si FOP cu risc inalt (Clasa IV, GCP). Hipertensiunea arteriala O meta-analiza a sapte studii clinice controlate randomizate a aratat ca medicamentele antihipertensive au scazut recurenta AVC dupa AVC sau AIT (RR 0,76; 95% CI 0,63-0,92) [286]. Aceasta analiza a inclus studiile PATS (indapamida, un diuretic), HOPE (ramipril) si PROGRESS (perindopril cu sau fara indapamida) [287-290]. Reducerea riscului de AVC apare indiferent de tensiunea arteriala si de tipul de AVC [290]. Deci TA trebuie redusa si monitorizata pe termen nelimitat dupa AVC sau AIT. Nivelul tinta absolut al reducerii TA nu este bine stabilit si trebuie individualizat, dar beneficiul a fost asociat cu o reducere medie a TA de aproximativ 10/5 mmHg si nivelurile normale TA au fost definite ca < 120/80 mmHg [291]. Totusi, tensiunea arteriala nu trebuie scazuta intensiv la pacientii cu suspiciune de AVC hemodinamic sau la cei cu stenoza carotidiana bilaterala. Antagonistul de receptori ai angiotensinei eprosartan poate fi mai eficient decat blocantul de canale de calciu nitrendipina [292]. Diabetul zaharat Studiul prospectiv dublu-orb PROactive a randomizat 5238 de pacienti cu diabet de tip II si istoric de boala macrovasculara in grupul de tratament cu pioglitazona sau placebo. La pacientii cu AVC in antecedente (n = 486 in grupul cu pioglitazona, n = 498 in grupul placebo), a fost o tendinta catre beneficiu cu pioglitazona in ceea ce priveste riscul combinat de deces si evenimente vasculare majore (HR 0,78; 95% CI 0,60-1,02; P = 0,067). Intr-o analiza secundara, pioglitazona a redus AVC fatal si non-fatal (HR 0,53; 95% CI 0,34-0,85; P = 0,0085) si decesul de cauza cardiovasculara, infarctul miocardic non-fatal sau AVC non-fatal (HR 0,72; 95% CI 0,52-1,00; P = 0,0467) [293]. Hiperlipidemia In studiul SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) terapia cu statine respectiv atorvastatina a redus recurenta AVC (HR 0,84; 95% CI 0,71-0,99) [294], in timp ce in studiul Heart Protection Study simvastatina a redus evenimentele vasculare la pacientii cu antecedente de AVC si a redus AVC la pacientii cu alte boli vasculare (RR 0,76) [222]. Nici unul dintre studii nu a analizat eficienta in functie de subtipul de AVC si SPARCL nu a inclus pacientii cu AVC

presupus cardioembolic [222, 294]. Riscul de AVC hemoragic a fost usor crescut in ambele studii [222, 294]. Reducerea absoluta a riscului atinsa cu terapia cu statine este scazuta (NNT 112-143 pe un an). Oprirea tratamentului cu statine in faza acuta a AVC poate fi asociata cu un risc crescut de deces sau dependenta [295]. Fumatul Nu exista date specifice in preventia secundara. Vezi preventia primara. Dieta Supraponderalitatea Nu exista date specifice pentru preventia secundara. Vezi preventia primara. Scaderea ponderala poate fi benefica dupa AVC intrucat scade tensiunea arteriala [246]. Vitaminele Beta-carotenul a crescut riscul de deces cardio-vascular intr-o meta-analiza a studiilor de preventie primara si secundara (RR 1,10; 95% CI 1,03-1,17) [296]. Suplimentarea cu vitamina E nu previne evenimentele cardiovasculare [297]. Suplimentele antioxidante liposolubile pot creste mortalitatea [298]. Vitaminele care scad homocisteina (folat, B12, B6) nu par a reduce recurenta AVC si pot creste evenimentele vasculare [299-302], dar sunt in curs studii suplimentare [303]. Tulburarile respiratorii in timpul somnului Tulburarile respiratorii in timpul somnului reprezinta atat un factor de risc cat si o consecinta a AVC si se asociaza cu prognostic mai prost pe termen lung si mortalitate crescuta a AVC pe termen lung [304]. Peste 50% din pacientii cu AVC au tulburari respiratorii in timpul somnului, majoritatea sub forma apneei obstructive de somn (AOS). Aceasta se poate ameliora spontan dupa un AVC, dar poate necesita tratament. Presiunea respiratorie pozitiva continua este tratamentul de electie pentru AOS. Oxigenul si alte forme de ventilatie pot fi utile in alte forme (de exemplu centrale) de tulburari respiratorii ale somnului. Foramen ovale patent Prezentarile de cazuri si studiile caz-control au indicat o asociere intre prezenta FOP si AVC criptogenic atat la pacientii tineri cat si la cei in varsta [305, 306]. Doua studii populationale au dat indicatii similare, dar nu au confirmat o asociere semnificativa [307, 308]. La pacientii numai cu FOP riscul total de recurenta este scazut. Totusi, daca FOP se asociaza cu un anevrism de sept interatrial, o valva Eustache, o retea Chiari sau la pacientii care au suferit mai mult de un AVC, riscul de recurenta poate fi substantial [309]. Inchiderea endovasculara a FOP cu sau fara anevrism septal este fezabila la acesti pacienti [310] si poate scadea riscul de AVC recurent comparativ cu tratamentul medical [311]; totusi, studiile randomizate controlate inca lipsesc. Terapia de substitutie estrogenica post-menopauza Terapia de substitutie hormonala nu protejeaza impotriva evenimentelor vasculare si poate creste severitatea AVC [312]. Terapia antitrombotica Recomandari: ▪ Se recomanda ca pacientii sa primeasca terapie antitrombotica (Clasa I, Nivel A). ▪ Se recomanda ca pacientii care nu necesita anticoagulare sa primeasca terapie antiplachetara (Clasa I, Nivel A). Acolo unde este posibil trebuie administrate combinatia aspirina - dipiridamol sau clopidogrel singur. Alternativ pot fi folosite aspirina singura sau triflusal singur (Clasa I, Nivel A). ▪ Combinatia aspirina - clopidogrel nu se recomanda la pacientii cu AVC ischemic recent, cu exceptia pacientilor cu indicatii specifice (de exemplu angina instabila sau infarct miocardic non-Q sau stentare recenta); tratamentul trebuie administrat pana la 9 luni dupa eveniment (Clasa I, Nivel A). ▪ Se recomanda ca pacientii care au un AVC sub tratament antiplachetar sa fie reevaluati pentru patofiziologie si factori de risc (Clasa IV, GCP).

▪ Anticoagularea orala (INR = 2,0-3,0) se recomanda dupa AVC ischemic asociat cu fibrilatia atriala (Clasa I, Nivel A). Anticoagularea orala nu se recomanda la pacientii care asociaza comorbiditati ca de exemplu caderi, complianta scazuta, epilepsie necontrolata sau hemoragie gastrointestinla (Clasa III, Nivel C). Varsta inaintata nu reprezinta per se o contraindicatie pentru anticoagularea orala (Clasa I, Nivel A) ▪ .Se recomanda ca pacientii cu AVC cardioemblic nelegat de FA sa primeasca terapie anticoagulanta (INR 2,0-3,0) daca riscul de recurenta este ridicat (Clasa III, Nivel C) ▪ .Se recomanda ca anticoagularea sa nu fie folosita dupa AVC ischemic noncardioembolic, cu exceptia anumitor situatii specifice ca de exemplu ateroame aortice, anevrisme fusiforme de artera bazilara, disectie de artera cervicala sau PFO in prezenta trombozei venoase profunde (TVP) dovedite sau anevrismului de sept atrial (Clasa IV, GCP). ▪ Daca anticoagularea orala este contraindicata se recomanda administrarea combinatiei aspirina in doza mica - dipiridamol (Clasa IV, GCP). Terapia antiplachetara Terapia antiplachetara reduce evenimenele vasculare inclusiv infarctul miocardic non-fatal, AVC non-fatal si decesul de cauza vasculara la pacientii cu antecedente de AVC sau AIT (RR 0,78; 95% CI 0,76-0,80) [313]. Aspirina Aspirina reduce recurentele indiferent de doza (50-1300 mg/zi) [314-317], desi dozele mari (> 150 mg/zi) cresc efectele secundare. La pacientii cu ateroscleroza intracraniana simptomatica, aspirina este la fel de eficienta ca anticoagularea orala si are mai putine complicatii [318]. Clopidogrel Clopidogrel este putin mai eficient decat aspirina in prevenirea evenimentelor vasculare (RR 0,91; 95% CI 0,84-0,97) [319]. Poate fi mai eficient la pacientii cu risc ridicat (de exemplu cei cu antecedente de AVC, boala arteriala periferica, boala coronariana simptomatica sau diabet) [269]. Dipiridamol Dipiridamolul reduce recurenta AVC cu eficienta similara cu aspirina [320]. Triflusal Triflusal reduce recurenta AVC cu eficienta similara cu aspirina, dar cu mai putine efecte secundare [321]. Dipiridamol plus aspirina Combinatia de aspirina (38-300 mg/zi) si dipiridamol (200 mg retard de doua ori pe zi) reduce riscul de deces din cauza vasculara, AVC sau IM fata de aspirina singura (RR 0,82; 95% CI 0,74-0,91) [320, 322]. Dipiridamolul poate produce cefalee; incidenta acesteia poate fi scazuta prin cresterea gradata a dozei [323, 324]. Clopidogrel plus aspirina Comparativ cu clopidogrelul singur, combinatia de aspirina si clopidogrel nu a redus riscul de AVC ischemic, infarct miocardic, deces de cauza vasculara sau respitalizare [325]; in schimb, a crescut numarul hemoragiilor amenintatoare de viata sau majore. Similar, in studiul CHARISMA, combinatia de aspirina si clopidogrel nu a redus riscul de infarct miocardic, AVC sau deces de cauza cardiovasculara comparativ cu aspirina singura [269]. La pacientii care au avut un eveniment coronarian acut in ultimele 12 luni sau stentare coronariana, combinatia clopidogrel si aspirina reduce riscul de noi evenimente vasculare [326]. Anticoagularea orala Anticoagularea orala dupa AVC ischemic fara cauza cardiaca nu este superioara aspirinei, dar produce mai multe hemoragii [327-329]. Anticoagularea orala (INR 2,0-3,0) reduce riscul de AVC recurent la pacientii cu FA non-valvulara (fie ea permanenta, cronica sau paroxistica) [330] si cu majoritatea celorlalte surse de embolii cardiace. Anticoagularea trebuie administrata pe termen lung sau pentru cel putin 3 luni dupa AVC cardioembolic datorat unui infarct miocardic [331]. Momentul

optim in care sa se inceapa anticoagularea este controversat. Dupa AIT sau AVC minor se poate incepe imediat, dar dupa AVC major cu infarct semnificativ la neuroimagistica (de exemplu mai mult de o treime din teritoriul ACM) trebuie asteptat cateva saptamani (de exemplu 4). Totusi aceasta decizie trebuie individualizata. La pacientii cu FA si boala coronariana stabila, aspirina nu trebuie asociata anticoagularii orale [332]. Anticoagularea poate fi benefica la pacientii cu aterom aortic [333], anevrisme fusiforme ale arterei bazilare [334] sau disectie cervicala [335]. Studiul in curs ARCH compara combinatia clopidogrel plus aspirina cu anticoagularea orala in preventia secundara la pacientii cu placi aterosclerotice ale arcului aortic. Eveniment vascular recurent in cursul tratamentului antiplachetar Tratamentul pacientilor care au un eveniment vascular recurent pe durata terapiei antiplachetare ramane neclar. Trebuie cautate alte cauze de AVC si mai ales la acesti pacienti este obligatoriu controlul factorilor de risc. Trebuie luate in considerare strategii terapeutice alternative: mentinerea neschimbata a tratamentului, schimbarea cu un alt medicament antiplachetar, adaugarea unui alt medicament antiplachetar sau folosirea anticoagularii orale. Chirurgia si angioplastia Recomandari: ▪ EAC se recomanda la pacientii cu stenoza 70-99% (Clasa I, Nivel A). EAC trebuie efectuata numai in centre cu o rata a complicatiilor perioperatorii (AVC totale si decese) de sub 6% (Clasa I, Nivel A). ▪ Se recomanda ca EAC sa fie efectuata cat mai repede posibil dupa ultimul eveniment ischemic, ideal pana in 2 saptamani (Clasa II, Nivel B). ▪ Se recomanda ca EAC sa fie indicata anumitor pacienti cu stenoza de 50-69%; barbatii cu simptome emisferice foarte recente au cele mai mari sanse de beneficiu (Clasa III, Nivel C). EAC pentru stenoza de 50-69% trebuie efectuata doar in centre cu o rata a complicatiilor perioperatorii (AVC totale si decese) de sub 3% (Clasa I, Nivel A). ▪ EAC nu se recomanda pentru pacientii cu stenoza de sub 50% (Clasa I, Nivel A). ▪ Se recomanda ca pacientii sa primeasca tratament antiplachetar atat inainte cat si dupa chirurgie (Clasa I, Nivel A). ▪ Angioplastia carotidiana transluminala percutana si/sau stentarea (CAS) sunt recomandate la pacienti selectionati (Clasa I, Nivel A). Trebuie sa fie restranse la urmatoarele subgrupe de pacienti cu stenoza carotidiana severa simptomatica: cei care au contraindicatii ale EAC, stenoza intr-o zona inaccesbila chirurgical, restenoza dupa CEA initiala si stenoza postiradiere (Clasa IV, GCP). Pacientii trebuie sa primeasca o combinatie de aspirina si clopidogrel imediat inainte si pentru cel putin o luna dupa stentare (Clasa IV, GCP). ▪ Se recomanda ca tratamentul endovascular sa fie luat in considerare la pacientii cu stenoza intracraniana simptomatica (Clasa IV, GCP). Endarterectomia carotidiana Evaluarea gradului de stenoza trebuie facuta dupa criteriile NASCET. Desi ECST (European Carotid Surgery Trialists) si NASCET folosesc metode diferite de masurare, este posibila convertirea stenozei procentuale derivate dintr-o metoda in cealalta [336]. EAC reduce riscul de AVC recurent dizabilitant sau deces (RR 0,52) la pacientii cu stenoza severa (70-99%) de artera carotida interna ipsilaterala [280, 337, 338]. Pacientii cu stenoza carotidiana ipsilaterala mai putin severa (50-69%) ar putea de asemenea beneficia [338]. Chirugia este potential nociva la pacientii cu stenoza usoara sau moderata (< 50%) [338]. EAC trebuie efectuata cat mai curand posibil (ideal pana in 2 saptamani) dupa ultimul eveniment cerebrovascular [339]. Procedura chirurgicala este importanta in preventia AVC; angioplastia carotidiana cu patch poate reduce riscul ocluziei arteriale perioperatorii si al restenozei [340]. Pacientii mai varstnici (> 75 de ani) fara insuficiente de organ sau disfunctie cardiaca severa beneficiaza in urma EAC [339]. Femeile cu stenoza severa (> 70%) simptomatica trebuie sa fie tratate prin EAC,

pe cand femeile cu stenoza mai moderata trebuie tratate medical [341]. Pacienti cu amaurosis fugax, stenoza severa si profil de risc inalt trebuie evaluati pentru EAC; cei cu amaurosis fugax si putini factori de risc au rezultate mai bune cu tratament medical. Pacientii cu stenoza intracraniana usoara pana la moderata si stenoza extracraniana severa trebuie evaluati pentru EAC. Beneficiul EAC este mai mic la pacientii cu AVC lacunar [342]. Pacientii cu leucoaraioza au risc perioperator crescut [343]. Ocluzia ACI contralaterale nu reprezinta o contraindicatie pentru EAC, dar comporta un risc perioperator mai ridicat. Beneficiul endarterectomiei este minim la pacientii cu carotida aproape ocluzata. Angioplastia si stentarea carotidiana Mai multe studii au comparat SAC si EAC in preventia secundara a AVC (Tabelul 9) [344-347]. Totusi studiul SAPPHIRE (Stenting and Angioplasty with Protection in Patients at High Risk for Endarterectomy) a inclus peste 70% pacienti asimptomatici si de aceea nu trebuie luat in considerare in decizii asupra preventiei secundare [346]. In CAVATAS (Carotid and Vertebral Artery Transluminal Angioplasty Study) la majoritatea pacientilor din grupul de tratament endovascular s-a efectuat angioplastie si numai 26% au fost tratati cu stent [347]. Cele mai recente 2 studii au evidentiat rezultate diferite. SPACE (Stent-protected Angioplasty versus Carotid Endarterectomy in symptomatic patients) a esuat la limita sa demonstreze non-inferioritatea SAC comparativ cu EAC; pentru parametrul de AVC ipsilateral sau deces pana la ziua 30, rata de evenimente dupa 1200 de pacienti era 6,8% pentru SAC si 6,3% pentru pacientii cu EAC (diferenta absoluta 0,5%; 95% CI -1,9% pana la +2,9%; P = 0,09) [345]. Studiul francez EVA3S (Endarterectomy Versus Stenting in patients with Symptomatic Severe carotid Stenosis) a fost oprit prematur dupa includerea a 527 de pacienti datorita problemelor de siguranta si lipsei de eficienta. RR de AVC de orice tip sau deces dupa SAC comparativ cu EAC a fost 2,5 (95% CI 1.2-5.1) [344]. O meta-analiza actualizata a acestor studii a aratat un risc semnificativ mai inalt de AVC de orice tip si deces pana la 30 de zile de la SAC comparativ cu EAC (OR 1.41; 95% CI 1.07-1.87; P = 0.016). Totusi in aceasta analiza a fost observata o heterogenitate semnificativa (P = 0,035) [348]. Dupa perioada periprocedurala au survenit cateva AVC ipsilaterale in cazul fiecarei proceduri (Tabelul 9). Boala ocluziva arteriala intracraniana si vertebrala Anastomoza extracraniana-intracraniana Anastomoza intre arterele temporala superficiala si cerebrala medie nu aduce beneficii in preventia AVC la pacientii cu stenoza sau ocluzie ACM sau ACI [349]. Stentarea stenozelor arterelor intracraniene sau vertebrale Pacientii cu stenoze intracraniene simptomatice de >= 50% au risc inalt de AVC recurente, atat in circulatia anterioara cat si posterioara (12% dupa 1 an si 15% dupa 2 ani in teritoriul arterei stenozate) [318, 350]. Stenozele severe (>= 70%) au un risc mai ridicat decat stenozele moderate (50% pana la < 70%) [350]. Dupa stentare AVC recurente sunt raportate la aproximativ 5-7% din pacientii cu stenoze moderate sau severe dupa un an, si la aproximativ 8% dupa 2 ani [351, 352]. Totusi incidenta complicatiilor dupa fie angioplastie sau stentare poate fi pana la 6% [353-355]. Nu exista studii randomizate controlate care sa fi evaluat angioplastia sau stentarea sau ambele pentru stenoza intracraniana. Mai multe studii non-randomizate au aratat fezabilitate si siguranta acceptabila a stentarii intracraniene, dar riscul de restenozare ramane ridicat [355, 356]. De asemenea stentarea segmentelor extracraniene ale arterei vertebrale este fezabila din punct de vedere tehnic cu un risc periprocedural moderat cum s-a demonstrat de exemplu in studiul SSYLVIA; dar mai ales la originea arterei exista o rata ridicata de restenozare [356]. TRATAMENTUL GENERAL AL AVC Recomandari:

▪ Monitorizarea intermitenta a starii neurologice, pulsului, tensiunii arteriale, temperaturii si saturatiei in oxigen este recomandata pentru 72 de ore la pacientii cu deficite neurologice semnificative persistente (Clasa IV, GCP). ▪ Se recomanda administrarea de oxigen daca saturatia in oxigen scade sub 95% (Clasa IV, GCP) ▪ Monitorizarea regulata a echilibrului hidric si electrolitilor se recomanda la pacientii cu AVC sever sau tulburari de deglutitie (Clasa IV, GCP). ▪ Serul fiziologic (0,9%) se recomanda pentru reechilibrare hidrica in primele 24 de ore dupa AVC (Clasa IV, GCP). ▪ Scaderea de rutina a tensiunii arteriale nu se recomanda dupa AVC acut (Clasa IV, GCP) ▪ Scaderea cu atentie a tensiunii arteriale se recomanda la pacientii cu valori extrem de mari ale tensiunii arteriale (> 220/120 mmHg) la masuratori repetate, sau cu insuficienta cardiaca severa, disectie de aorta sau encefalopatie hipertensiva (Clasa IV, GCP). ▪ Se recomanda evitarea scaderii brutale a tensiunii arteriale (Clasa II, Nivel C). ▪ Se recomanda ca tensiunea arteriala scazuta secundar hipovolemiei sau asociate cu deteriorare neurologica in AVC acut sa fie tratata cu solutii de crestere a volemiei (Clasa IV, GCP). ▪ Se recomanda monitorizarea glicemiei (Clasa IV, GCP). ▪ Se recomanda tratamentul cu insulina (prin titrare), a glicemiei > 180 mg/dl (> 10 mmol/l) (Clasa IV, GCP) ▪ Se recomanda ca hipoglicemia severa (< 50 mg/dl [< 2,8 mmol/l]) sa fie tratata prin administrarea de dextroza intravenos sau perfuzie cu glucoza 10-20% (Clasa IV, puncte GCP). ▪ Se recomanda evaluarea pentru infectii concomitente in prezenta febrei (temperatura > 37,5▫C) (Clasa IV, GCP). ▪ Se recomanda tratarea febrei (temperatura > 37,5▫C) cu paracetamol si asigurarea unei temperaturi adecvate a mediului ambiant (Clasa III, Nivel C). ▪ Profilaxia antibiotica nu este recomandata la pacientii imunocompetenti (Clasa II, Nivel B). Termenul "tratament general" se refera la strategiile terapeutice adresate stabilizarii pacientului in stare critica pentru controlul problemelor sistemice care pot afecta recuperarea dupa AVC; managementul acestor probleme este o parte centrala a tratamentului AVC [2, 106]. Tratamentul general include ingrijiirea respiratorie si cardiaca, controlul hidric si metabolic, controlul tensiunii arteriale, prevenirea si tratarea afectiunilor cum sunt crizele convulsive, tromboembolismul venos, disfagia, pneumonia de aspiratie, alte infectii, escarele si ocazional tratarea hipertensiunii intracraniene. Totusi multe aspecte ale tratamentului general al AVC nu au fost adecvat evaluate in studii clinice randomizate. Controlul activ al starii neurologice si functiilor fiziologice vitale ca tensiunea arteriala, pulsul, saturatia in oxigen, glicemia si temperatura reprezinta practica curenta. Starea neurologica poate fi monitorizata folosind scale neurologice validate ca NIH Stroke Scale [104] sau Scandinavian Stroke Scale [357]. Exista putine dovezi directe din studii clinice randomizate care sa indice cat de intensiva trebuie sa fie monitorizarea, dar in studiile de unitati neurovasculare [119] s-a practicat de obicei observarea periodica la minimum 4 ore interval, pentru primele 72 de ore dupa AVC. Studiile clinice folosind telemetria continua [358, 359] sugereaza ca din monitorizarea mai intensiva continua poate aparea un beneficiu in ceea ce priveste imbunatatirea detectarii complicatiilor si scaderea duratei de spitalizare, dar rezultatele clinice sunt neconcludente. In practica, monitorizarea mai intensiva este frecvent aplicata pentru subgrupuri de pacienti, cum sunt cei cu tulburari ale starii de constienta, deficite neurologice progresive sau istoric de boli cardiorespiratorii. Monitorizarea stricta este, de asemenea, necesara pentru primele 24 de ore dupa tromboliza. Proceduri de monitorizare mai invazive, cum sunt cateterele venoase

centrale sau monitorizarea presiunii intracraniene, sunt folosite numai pentru grupuri supraselectionate de pacienti. Functia pulmonara si protectia cailor respiratorii Functia respiratorie normala cu oxigenare normala a sangelui se crede a fi importanta in perioada acuta a AVC pentru conservarea tesutului cerebral ischemic. Totusi nu exista dovezi convingatoare ca administrarea de rutina a oxigenului in flux scazut pentru toti pacientii este eficienta [360]. Se considera importanta identificarea si tratamentul hipoxiei la persoanele cu AVC intins de trunchi cerebral sau emisferic, stare critica sau complicatii cum sunt pneumonia, insuficienta cardiaca, embolismul pulmonar sau acutizari ale BPOC. Oxigenarea sangelui este imbunatatita de obicei prin administrarea de 2-4 litri de oxigen/min pe sonda nazala. Ventilatia poate fi necesara la pacientii cu functie respiratorie sever compromisa. Totusi, inainte de instalarea ventilatiei mecanice trebuie luate in considerare prognosticul general, afectiunile medicale coexistente si dorintele pacientului, exprimate anterior. Functia cardiaca Aritmiile cardiace, mai ales fibrilatia atriala, sunt destul de frecvente dupa AVC si insuficienta cardiaca, infarctul miocardic si moartea subita sunt, de asemenea, complicatii recunoscute [361, 362]. Un numar mic de pacienti cu AVC au niveluri crescute ale troponinei sanguine indicand o afectare cardiaca [363]. Fiecare pacient cu AVC trebuie sa aiba un ECG initial. Monitorizarea cardiaca trebuie efectuata pentru depistarea FA. Optimizarea debitului cardiac cu mentinerea tensiunii arteriale in gama inalta a valorilor normale si un ritm cardiac normal este o componenta standard a managementului AVC. Folosirea agentilor inotropi pozitivi nu este o practica de rutina, dar umplerea volemica este frecvent folosita pentru corectarea hipovolemiei. Cresterea debitului cardiac poate creste perfuzia cerebrala. Poate fi uneori necesara restabilirea ritmului cardiac normal folosind medicamente, cardioversie sau un pacemaker. Refacerea volemiei Multi pacienti cu AVC sunt deshidratati la internarea in spital si aceasta se asociaza cu prognostic prost [364]. Desi dovezile clinice sunt limitate, administrarea de fluide pe cale intravenoasa este de obicei considerata parte a managementului general al AVC acut, mai ales la pacientii cu risc de deshidratare datorat tulburarilor de constienta sau de deglutitie. Experienta in managementul hiperglicemiei sustine evitarea glucozei in faza precoce post-AVC [365]. Utilizarea fluidelor de umplere volemica specializate, cu hemodilutie nu a fost demonstrata a ameliora prognosticul AVC [366]. Controlul tensiunii arteriale Monitorizarea si tratamentul tensiunii arteriale reprezinta o parte controversata a managementului AVC. Pacientii cu nivelurile cele mai ridicate si cele mai scazute ale tensiunii arteriale in primele 24 de ore dupa AVC au o probabilitate mai ridicata de deteriorare neurologica precoce si prognostic mai prost [367]. O tensiune arteriala normala sau in zona de valori scazute ale normalului la debutul AVC este neobisnuita [368] si se poate datora unui infarct cerebral intins, insuficientei cardiace, ischemiei coronariene, hipovolemiei sau septicemiei. Tensiunea arteriala poate fi crescuta de obicei prin rehidratare corecta cu solutii cristaloide (saline); pacientii cu debit cardiac scazut pot necesita uneori sustinere inotropa. Totusi studiile clinice de crestere activa a tensiunii arteriale in AVC acut au avut rezultate neconcludente. O analiza sistematica a literaturii acoperind o varietate de medicamente cu efecte asupra tensiunii arteriale, nu a oferit dovezi convingatoare ca prognosticul pacientului este influentat de controlul activ al tensiunii arteriale dupa AVC acut [369]. Studiile mici care s-au ocupat de markerii-surogat ai fluxului sanguin cerebral cum ar fi SPECT, au indicat ca nici perindopril, nici losartan nu scad fluxul sanguin cerebral cand sunt administrate in 2-7 zile de la debutul AVC [370]. Mai multe studii aflate in curs evalueaza daca tensiunea arteriala ar trebui sa fie scazuta dupa AVC

acut si daca terapia antihipertensiva ar trebui continuata sau oprita in primele cateva zile dupa AVC [371, 372]. In absenta dovezilor fiabile din studiile clinice, multi clinicieni au dezvoltat protocoale pentru managementul tensiunii arteriale extrem de ridicate. In unele centre este o practica curenta sa se inceapa reducerea precauta a tensiunii arteriale atunci cand nivelurile TA sistolice depasesc 220 mmHg si TA diastolice 120 mmHg. Totusi, in multe centre reducerea tensiunii arteriale este luata in considerare doar in prezenta insuficientei cardiace severe, insuficientei renale acute, disectiei de arc aortic sau hipertensiunii maligne. La pacientii care beneficiaza de tromboliza, practica curenta este sa nu se depaseasca tensiuni arteriale de peste 185 mmHg. Folosirea nifedipinei sublingual trebuie evitata din cauza riscului de scadere brutala a tensiunii arteriale [373]. Labetalolul sau urapidilul intravenos sunt frecvent folosite in America de Nord. Nitroprusiatul de sodiu este uneori recomandat. Controlul glicemiei Hiperglicemia apare la pana la 60% din pacientii cu AVC fara diabet cunoscut [374, 375]. Hiperglicemia dupa AVC acut este asociata cu volume mai mari ale infarctului si afectare corticala si cu prognostic functional prost [376-378]. Exista dovezi limitate ca reducerea activa a glicemiei in AVC ischemic acut imbunatateste prognosticul pacientului. Cel mai mare studiu randomizat de scadere a glicemiei prin perfuzii de glucoza-potasiu-insulina [365] comparativ cu serul fiziologic standard, nu a aratat diferente in mortalitate sau prognostic functional la pacientii cu crestere usoara pana la moderata a glicemiei (valoare mediana 137 mg/dl [7.6 mmol/l]). Utilizarea acestui regim a fost laborioasa si asociata cu episoade de hipoglicemie. In prezent folosirea de rutina a regimurilor de perfuzii cu insulina la pacientii cu hiperglicemie moderata nu poate fi recomandata. Totusi, reducerea nivelurilor glicemice care depasesc 180 mg/dl (10 mmol/l) este o practica obisnuita in AVC [119]. Folosirea serului fiziologic intravenos si evitarea solutiilor glucozate in primele 24 de ore dupa AVC este practica curenta si pare a reduce nivelurile glicemice [365]. Hipoglicemia (< 50mg/dl [2.8 mmol/l]) poate mima un infarct ischemic acut si trebuie tratata cu injectarea intravenoasa de glucoza in bolus sau perfuzii cu glucoza 10-20% [379]. Controlul temperaturii corporale In AVC experimental, hipertermia este asociata cu dimensiuni crescute ale infarctului si prognostic prost [380]. Cresterea temperaturii poate fi de origine centrala sau poate fi rezultatul unei infectii concomitente si este asociata cu prognostic clinic mai prost [381-383]. O temperatura corporala crescuta trebuie sa determine evaluarea prompta pentru cautarea unei infectii si tratament atunci cand este cazul. Studiile cu medicatie antipiretica au fost neconcludente, dar tratamentul temperaturii crescute (> 37,5▫C) cu paracetamol este o practica curenta la pacientii cu AVC. TRATAMENTUL SPECIFIC IN AVC Recomandari: ▪ rtPA intravenos (0,9 mg/kg de masa corporala, maximum 90 mg), cu 10% din doza administrata ca bolus urmata de o perfuzie de 60 de minute se recomanda in primele 4.5 ore de la debutul AVC ischemic (Clasa I, Nivel A), desi tratamentul intre 3 si 4.5 ore nu este inclus in inregistrarea (etichetarea) europeana a produsului (modificat ianuarie 2009). ▪ Folosirea criteriilor de imagistica multimodala poate fi utila pentru selectia pacientilor pentru tromboliza, dar nu se recomanda pentru practica clinica de rutina (Clasa III, Nivel C). ▪ Se recomanda ca tensiunea arteriala de 185/110 mmHg sau mai ridicata, sa fie scazuta inaintea trombolizei (Clasa IV, GCP) ▪ Se recomanda ca rtPA intravenos sa fie folosit la pacientii cu crize convulsive la debutul AVC daca deficitul neurologic este datorat ischemiei cerebrale acute (Clasa IV, GCP).

▪ Se recomanda ca rtPA intravenos sa fie folosit si la pacienti selectionati, sub varsta de 18 ani si peste 80 de ani, desi este in afara reglementarii europene curente (Clasa III, Nivel C). ▪ Tratamentul intraarterial al ocluziei acute ACM intr-o fereastra de timp de 6 ore este recomandat ca o optiune (Clasa II, Nivel B). ▪ Tromboliza intraarteriala este recomandata pentru ocluzia acuta de artera bazilara la pacienti selectionati (Clasa III, Nivel B). Tromboliza intravenoasa pentru ocluzia de artera bazilara este o optiune acceptabila chiar dupa 3 ore (Clasa III, Nivel B). ▪ Se recomanda ca aspirina (160-325 mg doza de incarcare) sa fie administrata in 48 de ore de la debutul AVC ischemic (Clasa I, Nivel A). ▪ Se recomanda ca in cazul in care terapia trombolitica este planificata sau administrata, aspirina sau alte tratamente antitrombotice sa nu fie incepute pana dupa 24 de ore (Clasa IV, GCP). ▪ Folosirea altor agenti antiplachetari (singuri sau combinatii) nu este recomandata in cazul AVC ischemic acut (Clasa III, Nivel C) ▪ Folosirea inhibitorilor de glicoproteina IIb-IIIa nu este recomandata (Clasa I, Nivel A). ▪ Administrarea precoce de heparina nefractionata, heparine cu greutate moleculara mica sau heparinoizi nu este recomandata pentru tratamentul pacientilor cu AVC ischemic acut (Clasa I, Nivel A). ▪ La ora actuala, nu exista recomandari de a trata pacientii cu AVC ischemic cu substante neuroprotectoare (Clasa I, Nivel A). Terapia trombolitica Activatorul tisular al plasminogenului administrat intravenos Terapia trombolitica cu rtPA (0,9 mg/kg de masa corporala, doza maxima 90 mg) administrat pana la 3 ore de la debutul AVC imbunatateste semnificativ prognosticul la pacientii cu AVC ischemic acut [126]: NNT pentru a atinge un prognostic clinic favorabil dupa 3 luni este de 7. Prin contrast, studiile ECASS (European Cooperative Acute Stroke Study) si ECASS II nu au aratat rezultate semnificativ statistic mai bune pentru rtPA (rezultatele primare) in cazul in care tratamentul a fost administrat pana la 6 ore [384, 385]. Studiile cu rtPA implicand un numar de 2889 de pacienti au aratat o reducere semnificativa a numarului de pacienti decedati sau dependenti (OR 0,83; 95% CI 0,73-0,94) [386]. O analiza grupata a datelor individuale ale studiilor cu rtPA a aratat ca si in cadrul ferestrei terapeutice de 3 ore, atunci cand tratamentul este administrat cat mai precoce, prognosticul pacientilor este unul mai bun (0-90 min: OR 2,11; 95% CI 1,33-3,55; 90-180 min: OR 1,69; 95% CI 1,09-2,62) [387]. Aceasta analiza sugereaza un beneficiu pentru un interval de timp de pana la 4,5 ore. Rezultatele recent publicate ale studiului European Cooperative Acute Stroke Study III (ECASS III) au aratat ca alteplase administrata intravenos intre 3 ore si 4,5 ore (mediana 3h si 59 min) de la debutul simptomatologiei amelioreaza prognosticul clinic la pacientii cu AVC ischemic acut comparative cu placebo [Hacke 2008]; ameliorarea absoluta a fost de 7,2% si OR ajustat al prognosticului favorabil (mRS 0-1) a fost 1.42, 1.02-1.98. Mortalitatea nu a fost semnificativ diferita (7,7% versus 8,4%), dar alteplase a crescut riscul de hemoragie intracerebrala simptomatica (2,4% vs 0,2%). Beneficiul terapeutic este dependent de timp. Numarul necesar a fi tratat (NNT) pentru a obtine un prognostic mai bun trece de la 2 in primele 90 de minute, la 7 in primele trei ore si ajunge la 14 intre 3 si 4,5 ore [387, Hacke si colab. 2008]. Investigatorii SITS au comparat 664 de pacienti cu AVC ischemic acut tratati intre 3 si 4,5 ore, dar altfel compatibili cu criteriile din RCP European (rezumatul caracteristicilor produsului), cu 11865 pacienti tratati in primele trei ore [Wahlgren 2008]. In cohorta de 3-4,5 ore, tratamentul a fost initiat in medie dupa 55 de minute de la debutul simptomatologiei. Nu au existat diferente semnificative intre cohorta de 3-4,5 ore si cea de trei ore pentru niciunul dintre elementele de prognostic, confirmand ca alteplase poate fi administrata in conditii de siguranta intre 3 si 4,5 ore dupa

debutul simptomatologiei la pacientii care indeplinesc criteriile RCP European [Wahlgren 2008] (modificat in ianuarie 2009). Studiul NINDS (National Institute of Neurological Disorders and Stroke) a aratat ca amploarea modificarilor ischemice precoce (folosind scorul ASPECT) nu influenteaza raspunsul la tratament in cadrul ferestrei de 3 ore [388]. Totusi agentiile europene de reglementare nu recomanda tratamentul cu rtPA la pacientii cu AVC sever (NIHSST25), modificari ischemice precoce intinse la CT, sau varsta peste 80 de ani (spre deosebire de reglementarile din Statele Unite). Totusi studiile observationale sugereaza ca rtPA administrat pana in 3 ore de la debutul AVC este sigur si eficient la pacientii de peste 80 de ani [389-391], dar se asteapta mai multe studii randomizate. Efectul sexului pacientilor asupra raspunsului la rtPA este nesigur [392]. Terapia trombolitica pare a fi sigura si eficienta in diferitele tipuri de spitale, daca diagnosticul este stabilit de un medic cu experienta in AVC si CT este evaluat de un medic cu experienta [393-395]. Atunci cand este posibil riscurile si beneficiile rtPA trebuie discutate cu pacientul si familia inaintea initierii tratamentului. Tensiunea arteriala trebuie sa fie sub 185/110 mmHg inainte si pentru primele 24 de ore dupa tromboliza. Este necesar controlul tensiunii arteriale ridicate [126]. Incalcarile protocoalelor se asociaza cu rate mai mari ale mortalitatii [396, 397]. Ecografia Doppler transcraniana continua a fost asociata cu o rata mai mare de recanalizari precoce dupa rtPA intr-un studiu randomizat de mici dimensiuni [398]; acest efect poate fi facilitat de administrarea de microbule [399]. Totusi, un studiu clinic randomizat a fost recent oprit din motive care nu au fost facute publice. rtPA intravenos poate fi benefic si in AVC ischemic acut dupa 3 ore de la debut, dar nu este recomandat in practica de rutina. Folosirea criteriilor imagistice multimodale poate fi utila pentru selectia pacientilor. Mai multe studii mari observationale sugereaza siguranta crescuta si posibila eficienta crescuta la pacientii tratati cu rtPA intravenos pe baza examinarilor imagistice avansate [131, 160, 400, 401]. Totusi datele disponibile asupra zonei de mismatch definite prin IRM sau CT multimodale sunt prea limitate pentru a ghida tromboliza in practica de rutina (vezi si sectiunea de imagistica) [153]. Pacientii cu crize convulsive la debutul AVC au fost exclusi din studiile de tromboliza datorita confuziei potentiale cu fenomenele post-ictale ale lui Todd. Seriile de cazuri au sugerat ca tromboliza poate fi folosita la astfel de pacienti daca exista probe pentru un AVC ischemic nou [389]. Analizele post-hoc au identificat urmatorii factori potential asociati cu riscul crescut de complicatii hemoragice intracerebrale dupa folosirea rtPA [402]: ▪ Glicemia ridicata ▪ Istoricul de diabet zaharat ▪ Severitatea simptomelor de baza ▪ Varsta inaintata ▪ Durata crescuta pana la tratament ▪ Folosirea anterioara a aspirinei ▪ Istoricul de insuficienta cardiaca congestiva ▪ Activitatea scazuta a inhibitorului activatorului de plasminogen ▪ Incalcarea protocolului NINDS Totusi nici unul din acesti factori nu a contrabalansat beneficiul total al rtPA. Alte trombolitice administrate intravenos Streptokinaza intravenos a fost asociata cu un risc inacceptabil de hemoragie si deces [403, 404]. Desmoteplaza administrata intravenos intre 3 si 9 ore de la AVC ischemic acut la pacienti selectati pe baza discordantei difuzie/perfuzie (mismatch) a fost asociata cu o rata mai mare de reperfuzie si prognostic clinic mai bun fata de placebo, in doua mici studii clinice randomizate (SCR) [405, 406]. Aceste descoperiri nu au fost confirmate in studiul de faza III DIAS (Desmoteplase In Acute ischemic Stroke)-II, dar acest agent va fi in continuare evaluat. Tromboliza intraarteriala si combinata (intravenos + intraarterial)

Tratamentul trombolitic intraarterial al ocluziei proximale a ACM folosind pro-urokinaza (PUK) pana la 6 ore a fost semnificativ asociat cu prognostic mai bun in studiul PROACT II (Pro-urokinase for Acute Ischemic Stroke) [154]. Cateva SCR mai mici cu PUK (PROACT I) sau urokinaza (MELT) si o meta-analiza a PROACT I, PROACT II si MELT indica un beneficiu al terapiei trombolitice intraarteriale la pacientii cu ocluzie proximala a ACM [407]. Pro-urokinaza nu este disponibila si tromboliza intraarteriala cu tPA nu este sustinuta de SCR, dar exista date observationale si comparatii nonrandomizate [155, 408]. Este in curs un studiu randomizat comparand rtPA standard intravenos cu o abordare combinata intravenoasa si intraarteriala (IMS3) [409]. Tratamentul intraarterial al ocluziei acute de artera bazilara cu urokinaza sau rtPA este disponibil de peste 20 de ani dar nu a fost testat intr-un SCR cu putere statistica adecvata [410] desi au fost obtinute rezultate incurajatoare in studiile observationale [411, 412]. O analiza sistematica a literaturii nu a evidentiat diferente semnificative intre tromboliza intraarteriala si intravenoasa pentru ocluzia de artera bazilara [413]. Dispozitive de recanalizare intraarteriala Studiul MERCI (Mechanical Embolus Removal in Cerebral Embolism) a evaluat un dispozitiv care inlatura trombul dintr-o artera intracraniana. Recanalizarea a fost obtinuta la 48% (68/141) dintre pacientii la care s-a folosit dispozitivul la mai putin de 8 ore de la debutul simptomelor de AVC [414]. Nu exista SCR cu date de prognostic pentru niciunul dintre dispozitivele de recanalizare. Terapia antiplachetara Rezultatele a doua studii interventionale, randomizate, non-orb indica aspirina ca sigura si eficienta atunci cand este inceputa pana la 48 de ore dupa AVC [415, 416]. In termeni absoluti, pentru fiecare 1000 de pacienti tratati erau cu 13 pacienti in plus in viata sau independenti la sfarsitul perioadei de urmarire. Mai mult, tratamentul a crescut sansele de recuperare completa dupa AVC (OR 1,06; 95% CI 1,01-1,11): pentru fiecare 1000 de pacienti tratati, 10 pacienti in plus au avut o recuperare completa. Terapia antiplachetara a fost asociata cu un exces mic, dar net de hemoragii intracraniene simptomatice, doua pentru fiecare 1000 de pacienti tratati, dar acesta a fost mai mult decat depasit de reducerea de sapte recurente ale AVC ischemic si aproximativ o embolie pulmonara pentru fiecare 1000 de pacienti tratati. Un studiu randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, a aratat ca aspirina (325 mg) administrata o data pe zi pentru 5 zile consecutive si inceputa la sub 48 de ore de la debutul AVC nu a redus semnificativ progresia AVC comparativ cu placebo (RR 0,95; 95% CI 0,62-1,45) la pacientii cu pareza incompleta [417]. Folosirea clopidogrel, dipiridamol sau a combinatiilor de medicamente antiagregante orale in AVC ischemic acut nu a fost evaluata. Intr-un studiu dublu-orb de faza a II-a inhibitorul de glicoproteina IIb-IIIa abciximab a produs o deplasare nesemnificativa a prognosticului favorabil masurat cu scorul Rankin modificat (mRS) la 3 luni, comparativ cu placebo (OR 1,20; 95% CI 0,84-1,70) [418]. Un studiu de faza a III-a evaluand siguranta si eficienta abciximab a fost oprit prematur dupa includerea a 808 pacienti datorita ratei crescute a hemoragiei intracraniane simptomatice sau fatale la abciximab comparativ cu placebo (5,5% fata de 0,5%; P = 0,002). Nici acest studiu nu a demonstrat nici o imbunatatire a prognosticului sub tratament cu abciximab [419]. Anticoagularea precoce Heparina nefractionata (HNF) administrata subcutanat in doze scazute sau moderate [415], nadroparina [420, 421], certoparina [422], tinzaparina [423], dalteparina [424] si danaparoidul intravenos [425] nu au demonstrat un beneficiu general al anticoagularii initiate la 24-48 de ore de la debutul AVC. Ameliorarile prognosticului sau reducerile ratelor de recurenta a AVC au fost in majoritate contrabalansate de un numar crescut de complicatii hemoragice. Intr-o meta-analiza a 22 de studii, terapia anticoagulanta a fost asociata cu aproximativ noua AVC ischemice recurente mai putin, la 1000 de pacienti tratati (OR 0,76; 95% CI 0,65-0,88), si cu aproximativ noua

hemoragii intracraniene simptomatice mai multe la 1000 (OR 2,52; 95% CI 1,92-3,30) [426]. Totusi calitatea studiilor a variat considerabil. Anticoagulantele testate au fost HNF, heparine cu greutate moleculara mica, heparinoizi, anticoagulante orale si inhibitori de trombina. Putine studii clinice au evaluat raportul risc-beneficiu al administrarii foarte precoce a HNF in AVC ischemic acut. Intr-un studiu de anticoagulare la pacienti cu AVC non-lacunar in primele 3 ore mai multi pacienti au fost independenti (38,9% fata de 28,6%; P = 0,025), s-au inregistrat mai putine decese (16,8% fata de 21,9%; P = 0,189), si mai multe hemoragii cerebrale simptomatice (6,2% fata de 1,4%; P = 0,008) [427]. In studiul RAPID (Rapid Anticoagulation Prevents Ischemic Damage) pacientii tratati cu HNF au avut mai putine AVC recurente precoce si o incidenta similara a evenimentelor hemoragice severe comparativ cu cei care au primit aspirina [428]. In grupul HNF, agravarea ischemica sau hemoragica a fost asociata cu niveluri plasmatice neadecvate ale HNF. In urma acestor descoperiri, valoarea HNF administrata la scurt timp dupa debutul simptomelor este inca in discutie [429, 430]. SCR nu au identificat un beneficiu net al heparinei pentru nici unul dintre subtipurile de AVC. O meta-analiza restransa la pacientii cu AVC cardioembolic acut a aratat ca anticoagulantele administrate in maximum 48 de ore de la debutul clinic au fost asociate cu o reducere nesemnificativa in recurenta AVC ischemic dar fara reducerea substantiala a deceselor sau dizabilitatii [431]. In ciuda lipsei de dovezi unii experti recomanda heparina in doza uzuala la pacienti selectionati, ca de exemplu cei cu surse cardiace de embolie cu risc inalt de re-embolizare, disectie arteriala sau stenoza de grad inalt inaintea operatiei. Contraindicatiile tratamentului cu heparina includ infarctele de mari dimensiuni (de exemplu peste 50% din teritoriul ACM), hipertensiunea arteriala necontrolabila si modificari cerebrale microvasculare avansate Neuroprotectia Nici un program de neuroprotectie nu a demonstrat ameliorarea obiectivului primar predefinit. SCR recente cu agentul de capturare a radicalilor liberi NXY-059 [432], si cu sulfat de magneziu [433] au fost negative. Un studiu randomizat placebo-controlat de faza a III-a de rtPA intravenos urmat de terapie antioxidanta cu acid uric este in curs, urmand unui studiu sigur de faza a II-a [433]. O meta-analiza a sugerat un usor beneficiu cu citicolina [435]; un studiu clinic cu acest agent este in curs. EDEMUL CEREBRAL SI HIPERTENSIUNEA INTRACRANIANA Recomandari ▪ Terapia chirurgicala decompresiva in maximum 48 de ore de la debutul simptomelor este recomandata la pacientii de pana la 60 de ani cu infarcte maligne ale ACM in evolutie (Clasa I, Nivel A). ▪ Se recomanda posibilitatea folosirii osmoterapiei in tratamentul tensiunii intracraniene ridicate inaintea chirurgiei daca aceasta este preconizata (Clasa III, Nivel C). ▪ Nu se poate face nici o recomandare in ceea ce priveste terapia hipotermica la pacientii cu infarcte cu efect de masa (Clasa IV, GCP). ▪ Se recomanda ca ventriculostomia sau decompresia chirurgicala sa fie luate in considerare pentru tratamentul infarctelor cerebeloase care comprima trunchiul cerebral (Clasa III, Nivel C). Edemul cerebral cu efect de masa este principala cauza de deteriorare precoce si deces la pacientii cu infarcte mari supratentoriale. Edemul cerebral amenintator de viata apare intre zilele a 2-a si a 5-a de la debutul AVC, dar pana la o treime din pacienti pot suferi deteriorare clinica in primele 24 de ore de la instalarea AVC [436, 437]. Tratamentul medical Tratamentul medical la pacientii cu infarcte mari cu efect de masa si edem cerebral este bazat in mare parte pe date observationale. Tratamentul de baza include pozitionarea capului ridicat pana la 30 de grade, evitarea stimulilor nociceptivi, terapia durerii, oxigenare adecvata si normalizarea temperaturii corporale. Daca monitorizarea presiunii intracraniene (PIC) este posibila, perfuzia cerebrala ar

trebui mentinuta la peste 70 mmHg [438]. Glicerolul administrat intravenos (4x250 ml de glicerol 10% in 30-60 de minute) sau manitol (25-50 g la fiecare 3-6 ore) reprezinta prima linie de tratament medical daca apar semne clinice sau radiologice de edem cerebral inlocuitor de spatiu [439, 440]. Solutiile saline hipertone administrate intravenos sunt probabil la fel de eficiente [441]. Solutiile hipotone si care contin glucoza ar trebui evitate ca fluide de umplere vasculara. Dexametazona si corticosteroizii nu sunt utili [442]. Thiopentalul administrat ca bolus poate reduce rapid si semnificativ PIC si poate fi folosit pentru tratamentul crizelor acute. Tratamentul barbituric necesita monitorizarea PIC, electroencefalografica (EEG) si hemodinamica deoarece poate aparea o scadere semnificativa a tensiunii arteriale. Hipotermia Hipotermia usoara (de exemplu, temperatura cerebrala intre 32-33▫C) scade mortalitatea la pacientii cu infarcte severe in teritoriul ACM, dar poate determina efecte secundare severe inclusiv recurenta episoadelor de crestere a PIC in timpul reincalzirii [443, 444]. Intr-un mic SCR, hipotermia usoara (35▫C) asociata chirurgiei decompresive a dus la o tendinta catre un prognostic clinic mai bun decat chirurgia decompresiva singura (P = 0,08) [445]. Chirurgia decompresiva Infarctul malign de ACM: O analiza grupata a 93 de pacienti inclusi in studiile DECIMAL (decompressive craniectomy in malignant middle cerebral artery infarcts), DESTINY (decompressive surgery for the treatment of malignant infarction of the middle cerebral artery) si HAMLET (hemicraniectomy after middle cerebral artery infarction with life-threatening edema trial) a aratat ca la un an, mai multi pacienti din grupul de chirurgie decompresiva, aveau un mRS >= 4 sau mRS >= 3 si mai multi au supravietuit (NNT 2, 4 si respectiv 2) fata de grupul de control [446, 447]. Nu a existat o crestere a proportiei pacientilor care au supravietuit chirurgiei in stare vegetativa (mRS = 5). Criteriile de includere in aceasta analiza combinata au fost varsta 18-60 de ani, NIHSSS > 15, scaderea nivelului starii de constienta cel putin la scorul de 1 la itemul 1a al NIHSS, semne de infarct pe CT de 50% sau mai mult din teritoriul ACM sau > 145 cm3 la DWI, si includere la < 45 de ore de la debut (chirurgia la < 48 de ore). Urmarirea supravietuirii si statusului functional peste un an este la ora actuala in curs in studiile DECIMAL si DESTINY [447]. O sinteza a 12 studii observationale retrospective a descoperit ca varsta de peste 50 de ani este un predictor de prognostic prost. Intervalul de timp pana la interventia chirurgicala, lateralitatea infarctului, semnele clinice de herniere inaintea operatiei si implicarea altor teritorii vasculare, nu au afectat prognosticul in mod semnificativ [448]. Infarctul cerebelos: ventriculostomia si chirurgia decompresiva sunt considerate tratamentele de electie ale infarctelor cerebeloase inlocuitoare de spatiu desi lipsesc SCR. Ca si in infarctul supratentorial inlocuitor de spatiu, operatia trebuie efectuata inaintea aparitiei semnelor de herniere. Prognosticul pentru supravietuitori poate fi foarte bun, chiar si la pacientii care sunt in coma inaintea chirurgiei. PREVENTIA SI MANAGEMENTUL COMPLICATIILOR Recomandari ▪ Se recomanda ca infectiile post-AVC sa fie tratate cu antibiotice adecvate (Clasa IV, GCP) ▪ Administrarea profilactica de antibiotice nu este recomandata, iar levofloxacina poate fi nociva la pacientii cu AVC acut (Clasa II, Nivel B). ▪ Rehidratarea precoce si ciorapii de compresiune gradata sunt recomandate pentru scaderea incidentei tromboembolismului venos (Clasa IV, GCP). ▪ Mobilizarea precoce se recomanda pentru prevenirea complicatiilor, cum sunt pneumonia de aspiratie, TVP si escarele (Clasa IV, GCP). ▪ Se recomanda luarea in considerare a administrarii heparinei subcutanate in doza scazuta sau a heparinelor cu greutate moleculara mica pentru pacientii cu risc inalt de TVP sau embolie pulmonara (Clasa I, Nivel A).

▪ Administrarea de anticonvulsivante se recomanda pentru prevenirea crizelor convulsive recurente post-AVC (Clasa I, Nivel A). Administrarea profilactica de anticonvulsivante la pacientii cu AVC recent care nu au avut crize convulsive nu este recomandata (Clasa IV, GCP). ▪ O evaluare a riscului de cadere este recomandata la fiecare pacient cu AVC (Clasa IV, GCP). ▪ Suplimentele calciu/vitamina D se recomanda la pacientii cu AVC si risc de caderi (Clasa II, Nivel B). ▪ Bifosfonatii (alendronat, etidronat si risedronat) se recomanda la femeile cu antecedente de fracturi (Clasa II, Nivel B). ▪ La pacientii cu AVC care au incontinenta urinara se recomanda evaluarea urologica si tratamentul de specialitate (Clasa III, Nivel C). ▪ Evaluarea deglutitiei este recomandata, dar nu exista suficiente date pentru a recomanda abordari terapeutice specifice (Clasa III, GCP). ▪ Suplimentele alimentare orale se recomanda numai la pacientii cu AVC fara disfagie si care sunt malnutriti (Clasa II, Nivel B) ▪ Debutul precoce (in maximum 48 de ore) al alimentarii nazogastrice (NG) se recomanda la pacientii cu AVC cu tulburari de deglutitie (Clasa II, Nivel B). ▪ Se recomanda ca alimentarea pe gastrostoma enterala percutanata (GEP) sa nu se ia in considerare la pacientii cu AVC in primele 2 saptamani (Clasa II, Nivel B). Aspiratia si pneumonia Pneumonia bacteriana este una dintre cele mai importante complicatii la pacientii cu AVC [449] si este cauzata in principal de aspiratie [450]. Aspiratia apare frecvent la pacientii cu tulburari ale starii de constienta si la cei cu tulburari de deglutitie. Alimentarea orala trebuie sa fie amanata pana cand pacientul demonstreaza deglutitie intacta cu cantitati mici de apa si posibilitatea de a tusi la comanda. Alimentarea nazogastrica (NG) sau prin gastrostoma enterala percutana (GEP) pot preveni pneumonia de aspiratie desi refluxul hranei lichide, staza gastrica, diminuarea reflexului de tuse si imobilizarea cresc riscul. Schimbarea frecventa a pozitiei pacientului in pat si terapia fizica pulmonara pot preveni pneumonia de aspiratie. O stare imunodepresiva, mediata cerebral, contribuie la infectiile post-AVC [451, 452]. Administrarea profilactica de levofloxacina (500 mg/100 ml/zi pentru 3 zile) nu este mai buna decat ingrijirea optima la pacientii cu AVC acut nonseptic si a fost invers asociata cu prognosticul la 90 de zile (OR 0,19; 95% CI 0,04-0,87; P = 0,03) [453]. Tromboza venoasa profunda si embolia pulmonara Este unanim acceptat ca riscul de TVP si embolie pulmonara (EP) poate fi scazut prin hidratarea precoce si mobilizarea precoce. Desi ciorapii de compresiune gradata sunt eficienti in prevenirea tromboembolismului venos la pacientii chirurgicali, eficacitatea lor in AVC nu a fost dovedita [454]. La pacientii cu AVC heparinele cu greutate moleculara mica (HGMM) in doza scazuta au redus atat incidenta TVP (OR 0,34; 95% CI 0,19-0,59) cat si a emboliei pulmonare (OR 0,36; 95% CI 0,15-0,87), fara un risc crescut de hemoragie intracerebrala (OR 1,39; 95% CI 0,53-3,67) sau extracerebrala (OR 1,44; 95% CI 0,13-16), NNT: 7 si 38 pentru TVP si respectiv EP, in timp ce HNF in doza mica a scazut riscul de tromboza (OR 0,17; 95% CI 0,11- 0,26), dar nu a avut nici o influenta asupra emboliei pulmonare (OR 0,83, 95% CI 0,53-1,31); riscul de HIC nu a fost crescut semnificativ statistic (OR 1,67; 95% CI 0,97-2,87) [455]. Cu toate acestea, profilaxia cu heparina in doza mica administrata subcutanat (5000 UI de doua ori/zi) sau HGMM se indica la pacienti cu risc inalt de TVP sau EP (de exemplu datorita imobilizarii, obezitatii, diabetului, AVC in antecedente) [456, 457]. Escarele de decubit La pacientii cu risc inalt de a dezvolta escare, folosirea suprafetelor speciale de sustinere, repozitionarea frecventa, optimizarea statusului nutritional si hidratarea pielii din regiunea sacrata sunt strategii preventive adecvate [458].

Pielea pacientului incontinent trebuie mentinuta uscata. Pentru pacientii la risc deosebit de inalt trebuie folosita o saltea cu aer sau fluid. Convulsiile Crizele convulsive partiale sau generalizate pot aparea in faza acuta a AVC ischemic. Medicamentele antiepileptice standard trebuie folosite pe principiile generale de tratament al crizelor. Nu exista dovezi ca tratamentul antiepileptic profilactic ar fi benefic. Agitatia Agitatia si confuzia pot fi o consecinta a AVC acut, dar se pot datora si complicatiilor cum ar fi febra, deshidratarea sau infectiile. Tratamentul adecvat al cauzei trebuie sa preceada orice tip de sedare sau tratament antipsihotic. Caderile Caderile sunt frecvente (pana la 25%) dupa AVC in faza acuta [459], in timpul recuperarii in spital [460] si pe termen lung [461]. Factori de risc probabili pentru caderi la supravietuitorii unui AVC [462] includ tulburarile cognitive, depresia, polimedicatia si tulburarile senzoriale [463, 464]. Un pachet de preventie multidisciplinar care se concentreaza pe factori personali si de mediu a fost considerat ca avand succes in cadrul departamentelor generale de reabilitare [465, 466]. Incidenta leziunilor severe este de 5% [459] inclusiv fracturile de sold (care sunt de patru ori mai frecvente decat la subiectii de control de aceeasi varsta [467]) care sunt asociate cu prognostic prost [468]. Exercitiile fizice [469], suplimentele de calciu [470] si biofosfonatii [471] cresc duritatea oaselor si scad rata fracturilor la pacientii cu AVC. Dispozitivele de protectie a soldurilor pot reduce incidenta fracturilor pentru grupurile de risc inalt in cadrul ingrijirii institutionalizate, dar dovezile sunt mai putin convingatoare pentru folosirea lor in comunitate [472]. Infectiile tractului urinar si incontinenta Majoritatea infectiilor de tract urinar dobandite in spital sunt asociate cu folosirea cateterelor a demeure [473, 474]. Nu s-a demonstrat ca riscul de infectie este redus prin cateterizarea intermitenta. Odata infectia urinara diagnosticata, trebuie alese antibioticele adecvate; pentru a evita dezvoltarea rezistentei bacteriene este mai bine sa se evite administrarea profilactica a antibioticelor. Incontinenta urinara este frecventa dupa AVC, mai ales la pacientii mai varstnici, cu grad mai ridicat de dizabilitate si cu tulburari cognitive [475]. Estimarile recente sugereaza o prevalenta de 40-60% in populatia cu AVC acut, dintre care 25% sunt inca incontinenti la externare si 15% raman incontinenti dupa un an [476]. Incontinenta urinara este un puternic predictor de prognostic functional prost chiar dupa corectarea pentru varsta si status functional [477]. Totusi, datele din studiile disponibile sunt insuficiente pentru a ghida ingrijirile de continenta ale adultilor dupa AVC [474, 478]. Cu toate acestea, exista dovezi sugestive ca aportul profesional prin evaluare structurata, tratament si nursing specializat de continenta poate reduce incontinenta urinara si simptomele asociate dupa AVC. Evaluarea structurata si tratamentul fizic au fost demonstrate a imbunatati ratele de continenta atat la pacientii internati cat si la cei din comunitate [474, 476]. Totusi, studiile interventionale sunt insuficiente numeric si calitativ pentru a face vreo recomandare [478]. Disfagia si alimentarea Disfagia orofaringiana apare la pana la 50% dintre pacientii cu AVC cu hemiplegie [479]. Prevalenta disfagiei este cea mai ridicata in fazele acute de AVC si scade pana la aproximativ 15% la 3 luni [480]. Disfagia se asociaza cu o incidenta mai mare a complicatiilor medicale si cu o mortalitate generala crescuta [479]. Interzicerea sau limitarea aportului oral poate agrava starea catabolica asociata unei boli acute cum este AVC. Estimarile incidentei malnutritiei variaza de la 7-15% la internare [481, 482] la 22-35% la 2 saptamani [483]. Printre pacientii care necesita reabilitare prelungita prevalenta malnutritiei poate atinge 50% [484]. Malnutritia este un factor de prognostic functional prost [485] si mortalitate crescuta [486, 487]. Totusi

suplimentele alimentare administrate de rutina la toti pacientii cu AVC acut nu au imbunatatit prognosticul si nu au redus complicatiile [488]. Nu exista studii cu suficienta putere axate pe suplimentarea nutritiva la pacientii cu AVC si risc inalt de malnutritie. Pentru pacientii cu disfagie permanenta optiunile pentru nutritie enterala includ ▪ alimentarea NG sau GEP. Un studiu de alimentare NG precoce (mediana 48 de ore dupa AVC), fata de intarziata (o saptamana), nu a evidentiat un beneficiu al alimentarii precoce, desi a existat o tendinta catre mai putine decese in grupul NG precoce [488]. Intr-un studiu inrudit, examinand alimentarea prin GEP si NG in 30 de zile, alimentarea prin GEP nu a fost mai buna decat cea NG si de fapt a fost potential nociva [488]. Alimentarea prin GEP a fost studiata, deasemenea, in disfagia pe termen lung. Doua studii comparand alimentarea prin GEP si NG au evidentiat o tendinta de ameliorare a statusului nutritional cu alimentarea prin GEP, dar nu au atins semnificatia statistica [489, 490]. Studiile care s-au adresat calitatii vietii au evidentiat ca aceasta nu era crescuta de alimentarea GEP [491, 492]. RECUPERAREA Chiar cu ingrijiri optime in unitati neurovasculare incluzand tromboliza, sub o treime din pacienti se recupereaza complet dupa AVC [387]. Recuperarea medicala are scopul de a permite persoanelor cu dizabilitati sa atinga si sa mentina functia optima fizica, intelectuala, psihologica si/sau sociala [493]. Scopurile recuperarii medicale se pot extinde de la interventiile initiale pentru diminuarea dizabilitatilor la interventii mai complexe cu scopul de a incuraja participarea activa. Cadrul recuperarii medicale Recomandari ▪ Internarea in unitatea neurovasculara este recomandata pentru pacientii cu AVC acut spre a beneficia de recuperare medicala multidisciplinara coordonata (Clasa I, Nivel A) ▪ Este recomandata recuperarea medicala precoce (Clasa III, Nivel C). ▪ Se recomanda posibilitatea externarii precoce din unitatea neurovasculara pentru pacientii stabili din punct de vedere medical cu afectari usoare sau moderate in cazul in care recuperarea medicala este practicata in comunitate de o echipa multidisciplinara cu experienta in AVC (Clasa I, Nivel A). ▪ Se recomanda continuarea recuperarii medicale dupa externare in primul an dupa AVC (Clasa II, Nivel A). ▪ Se recomanda cresterea duratei si intensitatii recuperarii medicale (Clasa II, Nivel B). O caracteristica-cheie a unitatilor neurovasculare este recuperarea practicata de o echipa multidisciplinara specializata [494]. Studiul "Stroke Unit Trialists Collaboration" [61] a demonstrat ameliorarea supravietuirii si a prognosticului functional pentru pacientii tratati intr-un serviciu special dedicat AVC si existenta de beneficii functionale pe termen lung ale tratamentului in unitati neurovasculare; urmarirea la 5 si la 10 ani a aratat persistenta eficacitatii comparativ cu subiectii de control [495, 496]. Consecintele financiare si sociale ale spitalizarii prelungite au dus la un interes crescut pentru facilitarea revenirii precoce in comunitate. In scopul externarii rapide o echipa multidisciplinara cu experienta in tratamentul AVC, incluzand (cel putin) asistenta medicala, fizioterapeut si ergoterapeut, poate reduce semnificativ zilele de spitalizare pentru anumiti pacienti cu AVC [497] cu afectare usoara sau moderata [498]. Totusi serviciile specializate dupa externare sunt necesare: mortalitatea a crescut substantial atunci cand pacientii au fost externati rapid beneficiind ulterior numai de serviciile de recuperare obisnuite din comunitate [498]. O meta-analiza a aratat ca recuperarea continua dupa externare in primul an dupa AVC reduce riscul de deteriorare functionala si imbunatateste activitatile vietii curente [500]. Interventiile au inclus ergoterapia, fizioterapia si echipele multidisciplinare si de aceea nu se poate face o afirmatie categorica cu privire la modul optim de administrare a serviciilor.

Momentul de debut, durata si intensitatea recuperarii Momentul optim de debut al recuperarii este incert. Sustinatorii terapiei precoce citeaza dovezi ale neuroimagisticii functionale [501] si studiile pe animale [502, 503], care definesc perioada peri-infarct ca momentul crucial de debut al recuperarii. Initierea precoce a recuperarii este o componenta-cheie a ingrijirii in unitatea neurovasculara [61], dar nu exista un consens in definirea "terapiei precoce". Studiile care compara initierea "precoce" si "tardiva" a recuperarii au raportat ameliorarea prognosticului daca terapia este inceputa in primele 20-30 de zile [504, 505]. Multe dintre complicatiile imediate ale AVC (TVP, leziunile cutanate, aparitia contracturilor, constipatia si pneumonia de staza) sunt legate de imobilizare [506] si deci, mobilizarea este o componenta fundamentala a recuperarii precoce. Momentul optim al primei mobilizari este incert, dar mobilizarea in primele cateva zile pare a fi bine tolerata [507]. Rezultatele preliminare ale studiului in curs AVERT de recuperare din primele 24 de ore sugereaza ca terapia fizica imediata este bine tolerata fara cresterea reactiilor adverse [508]. Exista putine studii pentru recuperarea la mai mult de un an dupa evenimentul acut si datele sunt neconcludente pentru a face o recomandare asupra recuperarii in aceasta faza [509]. Intensitatea mai mare a recuperarii, mai ales partea concentrata pe activitatile vietii curente (ADL), este asociata cu prognostic functional mai bun [510, 511]. O sinteza a literaturii privind terapiile de recuperare a functiei bratului sugereaza de asemenea o relatie doza-raspuns, desi heterogenicitatea studiilor incluse a impiedicat o masurare normala a efectelor [512]. Cele mai mari beneficii au fost observate in studiile de exercitii ale membrelor inferioare si de antrenament al activitatilor vietii curente. Organizarea si "calitatea" ingrijirii pot fi mai importante decat numarul absolut de ore de terapie [513]. Intr-o comparatie intre o echipa multidisciplinara specializata in AVC si o echipa de recuperare obisnuita, echipa specializata a obtinut rezultate mai bune cu semnificativ mai putine ore de terapie [514]. Elemente ale recuperarii Recomandari: ▪ Fizioterapia este recomandata, dar modul optim de administrare este incert (Clasa I, Nivel A). ▪ Ergoterapia este recomandata, dar modul optim de administrare este incert (Clasa I, Nivel A). ▪ Desi evaluarea deficitelor de comunicare este recomandata, exista date insuficiente pentru a recomanda tratamente specifice (Clasa III, GCP). ▪ Se recomanda oferirea de informatii pacientului si apartinatorilor, dar dovezile nu sustin folosirea unui serviciu de legatura specializat in AVC pentru toti pacientii (Clasa II, Nivel B). ▪ Se recomanda ca recuperarea sa fie luata in considerare la toti pacientii, dar exista dovezi limitate care sa ghideze tratamentul adecvat pentru cei cu dizabilitatile cele mai grave (Clasa II, Nivel B) ▪ Desi evaluarea deficitelor cognitive pare de dorit exista date insuficiente pentru a recomanda tratamente specifice (Clasa I, Nivel A). ▪ Se recomanda ca pacientii sa fie monitorizati pentru depresie in timpul spitalizarii si al perioadei de urmarire (Clasa IV, Nivel B). ▪ Terapia medicamentoasa si nemedicamentoasa sunt recomandate pentru ameliorarea dispozitiei (Clasa I, Nivel A). ▪ Terapia medicamentoasa trebuie luata in considerare pentru tratamentul labilitatii emotionale post-AVC (Clasa II, Nivel B). ▪ Terapia cu antidepresive triciclice si anticonvulsivante este recomandata pentru tratamentul durerii neuropate post-AVC la pacienti selectionati (Clasa III, Nivel B). ▪ Se recomanda evaluarea toxinei botulinice in tratamentul spasticitatii post-AVC, dar beneficiile functionale sunt incerte (Clasa III, Nivel B).

Rezultatele studiilor de unitati neurovasculare favorizeaza echipele coordonate multidisciplinare alcatuite din personal cu experienta in ingrijirea AVC [515]. Alcatuirea acestor echipe nu este formal prescrisa, dar include de obicei medici specializati in AVC, personal de nursing, fizioterapeuti, ergoterapeuti si logopezi. Fizioterapia Nu exista un model de fizioterapie net superior pentru recuperarea post-AVC [516, 517], dar exista anumite dovezi care sustin interventii specifice. Cateva grupuri au aratat ca forta poate fi imbunatatita de o maniera dependenta de doza, fara cresterea spasticitatii [512]. Stimularea functionala electrica poate creste forta, dar efectul asupra prognosticului clinic este incert [518]. O sinteza a literaturii de specialitate nu a demonstrat eficacitatea antrenamentului pe covor rulant in ameliorarea mersului [519]. Antrenamentul electromecanic al mersului in combinatie cu terapia fizica poate fi mai eficient decat fizioterapia singura [520]. Exista putine date care sa sustina folosirea pe scara larga a ortezelor si dispozitivelor de asistare [521]. Statusul cardiovascular se poate deteriora in timpul fazei de recuperare post-AVC. Aceasta deconditionare fizica afecteaza negativ recuperarea activa si este marker de risc pentru evenimente ulterioare [522]. O meta-analiza a aratat ca exercitiile aerobice pot creste capacitatea de exercitiu la persoanele cu deficite usoare si moderate post-AVC [469]. Tehnicile bazate pe constrangere implica exercitii intensive cu scop definit ale membrului paretic, cu imobilizarea membrului non-paretic. Studiul EXCITE a raportat rezultate pozitive ale aceastei metode la 3-9 luni de la AVC intr-un grup de supravietuitori ai AVC stabili din punct de vedere medical, cu un oarecare beneficiu asupra miscarilor bratului, persistent la un an [523]. Ergoterapia O sinteza a noua studii care comparau ergoterapia bazata pe activitatile vietii curente (ADL) cu terapia obisnuita a raportat ameliorarea prognosticului functional in grupul cu interventia activa [525]. Aceste date nu justifica concluzii asupra modului optim de ergoterapie. O meta-analiza a studiilor de ergoterapie din comunitate a descoperit performante ameliorate la indicii ADL. Cele mai mari efecte au fost observate la pacientii mai in varsta si pentru folosirea interventiilor focalizate [525]. Ergoterapia bazata pe activitati de relaxare (loisir) nu a dus la ameliorarea ADL. Un studiu de ergoterapie la pacientii institutionalizati post-AVC a aratat deteriorare functionala mai mica in grupul cu interventie activa [526]. Nu exista date din studii controlate care sa descrie eficienta ergoterapiei la peste un an de la AVC. Logopedia Logopedia poate optimiza deglutitia in conditii de siguranta si poate asista comunicarea. Doua studii de logopedie pentru ameliorarea disfagiei nu au aratat diferente fata de ingrijirile obisnuite [527]. Un studiu comparand tratamentul prin instructiuni simple in scris pentru pacienti si apartinatori cu administrarea de niveluri gradate de interventie logopedica pentru disfagie nu a gasit diferente in prognosticul celor doua grupuri [528]. Afazia si dizartria sunt simptome frecvente dupa AVC si influenteaza calitatea vietii [529]. O sinteza a literaturii privind logopedia pentru dizartrie in afectarea cerebrala nonprogresiva (AVC si traumatisme craniene) nu a gasit dovezi de buna calitate in ceea ce priveste beneficiul [530]. Similar, o sinteza a literaturii privind logopedia pentru afazie [531] a raportat insuficiente dovezi de buna calitate pentru a recomanda interventii formale sau informale. Studiile incluse in aceasta sinteza se desfasurau in comunitate si aveau o durata medie a terapiei de 3 luni: ofera putine informatii asupra recuperarii intraspitalicesti in faza acuta. Doua meta-analize inrudite ale studiilor cu defecte de design au conchis ca ameliorarea vorbirii este mai mare daca logopedia este initiata precoce [532, 533]. Dovezi limitate sustin posibilitatea folosirii terapiei de constrangere modificate pentru pacientii cu afazie [534, 535]. Serviciile de legatura pentru AVC si informarea

O sinteza de data recenta a literaturii comparand serviciile specializate de legatura pentru AVC fata de ingrijirile obisnuite nu a gasit dovezi de imbunatatire a ADL, starii de sanatate subiective sau a sanatatii apartinatorilor [536]. La analiza pe subgrupuri, succesul serviciilor de legatura pentru AVC a fost determinat de varsta mai tanara, deficite mai putin severe si concentrarea asupra educatiei in cadrul serviciului. Informarea neadecvata duce la scaderea calitatii vietii pacientilor cu AVC si a familiilor lor [537]. Exista anumite dovezi ca informarea combinata cu sesiunile educationale amelioreaza cunostiintele si este mai eficienta decat informarea singura [538]. Pe masura ce pacientul progreseaza de la recuperarea in cadrul spitalului catre comunitate, implicarea apartinatorilor in recuperare devine din ce in ce mai importanta. Educarea formala a apartinatorilor in administrarea de ingrijiri scade costurile de personal si creste calitatea vietii [539]. Alte grupuri In functie de scopurile specifice ale fiecarui pacient aportul altor terapii poate fi indicat. Astfel de grupuri includ dieteticieni, opticieni si asistenti sociali. Desi cercetarile formale in acest domeniu sunt limitate, unii autori au sustinut ca personalul specializat creeaza un "mediu imbogatit" care incurajeaza practicarea activitatilor de recuperare in afara perioadelor formale de terapie [540]. Deficitele cognitive: Deficitele cognitive sunt frecvente dupa AVC si influenteaza calitatea vietii. In prezent nu exista dovezi pentru eficienta recuperarii special dedicate memoriei [541]. Antrenamentul cognitiv pentru deficitul de atentie nu a rezultat in imbunatatiri clinic semnificative pentru masuratorile ADL [542]. Exercitiile pentru neglijenta spatiala au imbunatatit masuratorile dar nu a fost demonstrat un efect asupra ADL [543]. Cateva studii au evaluat strategiile de antrenament de recuperare in inatentia vizuala si apraxie: nu se pot trage concluzii specifice [544]. Sexualitatea: Sexualitatea poate fi afectata dupa un AVC. Limitarile fizice subiacente si bolile vasculare concomitente se pot asocia cu efectele secundare ale medicamentelor [545]. Este de dorit sa se discute problemele de sexualitate si viata intima cu pacientii [546]. Oferirea de sprijin si informatii este importanta: multi pacienti se tem pe nedrept ca reluarea unei vieti sexuale active poate duce la un nou AVC [547]. Complicatiile care afecteaza recuperarea: Recuperarea poate fi compromisa de complicatii care pot fi puternici predictori de prognostic functional prost si mortalitate. Complicatii frecvente in timpul recuperarii intraspitalicesti includ depresia, durerile de umar, caderile, tulburarile mictionale si pneumonia de aspiratie [548]. Unele dintre acestea sunt discutate la capitolul "Preventia complicatiilor" Depresia post-AVC: Depresia post-AVC este asociata cu rezultate slabe ale recuperarii si in final cu un prognostic prost [549, 550]. In practica clinica, numai o minoritate a pacientilor depresivi sunt diagnosticati si inca si mai putini sunt tratati [551]. Depresia a fost raportata la mai putin de 33% dintre supravietuitorii AVC, comparativ cu 13% dintre subiectii de aceeasi varsta si sex [552] dar fara AVC, tinand cont insa, ca estimarile fiabile ale incidentei si prevalentei depresiei in cohortele de AVC sunt limitate [550]. Factorii de predictie ai depresiei post-AVC in unitatile de recuperare includ dizabilitatea fizica crescuta, tulburarile cognitive si severitatea AVC [550]. Nu exista consens cu privire la metoda optima de screening sau diagnostic pentru depresia post-AVC. Instrumentele standard de screening pentru depresie pot fi neadecvate pentru pacientii cu afazie sau tulburari cognitive [553, 554]. Medicamentele antidepresive cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS) si antidepresivele heterociclice pot ameliora dispozitia dupa AVC [555, 556], dar exista mai putine dovezi ca acestea pot duce la remisiunea completa a unui episod depresiv major sau ca pot preveni depresia. ISRS sunt mai bine tolerati decat heterociclicele [557]. Nu exista dovezi de buna calitate pentru recomandarea psihoterapiei in tratamentul sau preventia depresiei post-AVC [558], desi astfel de

terapii pot ameliora dispozitia. Lipsesc deasemenea dovezile privind efectul tratarii depresiei post-AVC asupra recuperarii sau prognosticului functional. Labilitatea emotionala este un simptom deranjant pentru pacienti si apartinatori. ISRS pot scadea accesele de emotivitate, dar efectele asupra calitatii vietii sunt neclare [559]. Durerea si spasticitatea Durerile de umar post-AVC sunt frecvente [560] mai ales la pacientii cu afectarea functionalitatii bratului si status functional precar, asociindu-se si cu un prognostic mai prost. Miscarea pasiva a membrului paretic poate fi o metoda preventiva [561]. Stimularea electrica este frecvent folosita in tratament, dar eficienta sa nu este dovedita [562]. O sinteza Cochrane a descoperit ca exista date insuficiente pentru a recomanda folosirea de orteze pentru subluxatia umarului desi exista o tendinta de eficienta a mobilizarii in esarfa a bratului afectat [563]. Lamotrigina si gabapentina pot fi luate in considerare pentru durerea neuropata [564]. Par a fi bine tolerate, dar trebuie luate in considerare efectele secundare cognitive. Spasticitatea in faza cronica poate afecta negativ ADL si calitatea vietii [565]. Terapia posturala si dinamica, terapia de relaxare, atelele si suporturile sunt toate frecvent folosite, dar lipsesc dovezile solide [566]. Farmacoterapia cu toxina botulinica s-a dovedit eficienta asupra tonusului muscular al membrelor, dar beneficiile functionale sunt mai putin studiate [567-569]. Medicamentele administrate pe cale orala au o utilitate limitata de efectele secundare [570]. Eligibilitatea pentru recuperare Un predictor important al prognosticului recuperarii este severitatea initiala a AVC [549]. Dizabilitatea pre-AVC este de asemenea un predictor puternic al prognosticului [571]. Alti factori cum ar fi sexul [572], etiologia AVC [573], varsta [574] si topografia leziunii [575] au fost toti studiati ca predictori ai prognosticului recuperarii; totusi, nu exista dovezi ca acesti factori nemodificabili ar trebui sa influenteze deciziile asupra recuperarii [576]. Internarea intr-o unitate specializata neurovasculara amelioreaza prognosticul pentru toate accidentele vasculare indiferent de varsta, sex sau severitate [61]. Excluderea de la recuperare pe baza dizabilitatii pre-AVC ramane o problema controversata [577, 578]. Pacientii cu cele mai severe deficite cognitive sau fizice au fost exclusi din majoritatea studiilor de recuperare si de aceea este necesara precautie in extrapolarea rezultatelor la acest grup [579]. Date limitate sugereaza ca recuperarea activa permite pacientilor cu dizabilitati grave revenirea la domiciliu [580, 581]. Pentru cei care nu pot participa activ, au fost recomandate miscarile pasive pentru prevenirea contracturilor sau escarelor [2]. Comitetul de redactare a recomandarilor ESO (EUSI): Presedinte: Werner Hacke, Heidelberg, Germania Vicepresedinti: Marie-Germaine Bousser, Paris, Franta; Gary Ford, Newcastle, Marea Britanie Educatie, adresare si camera de garda Vicepresedinti: Michael Brainin, Krems, Austria; Jose Ferro, Lisabona, Portugalia Membri: Charlotte Cordonnier, Lille, Franta; Heinrich P. Mattle, Berna, Elvetia; Keith Muir, Glasgow, Marea Britanie; Peter D. Schellinger, Erlangen, Germania Contributie importanta: Isabel Henriques, Lisabona, Portugalia Unitati neurovasculare: Vicepresedinti: Hans-Christoph Diener, Essen, Germania; Peter Langhorne, Glasgow, Marea Britanie Membri: Antony Davalos, Barcelona, Spania; Gary Ford, Newcastle, Marea Britanie; Veronika Skvortsova, Moscova, Rusia Imagistica si diagnostic Vicepresedinti: Michael Hennerici, Mannheim, Germania; Markku Kaste, Helsinki, Finlanda Membri: Hugh S. Markus, Londra, Marea Britanie; E. Bernd Ringelstein, Munster, Germania; Rudiger von Ku mmer, Dresda, Germania; Joanna Wardlaw, Edinburgh, Marea Britanie

Contributie importanta: Dr. Oliver Muller, Heidelberg, Germania Preventia Vicepresedinti: Philip Bath, Nottingham, Marea Britanie; Didier Leys, Lille, Franta Membri: Alvaro Cervera, Barcelona, Spania; Laszlo Csiba, Debretin, Ungaria; Jan Lodder, Maastricht, Olanda; Nils Gunnar Wahlgren, Stockholm, Suedia Tratamentul general Vicepresedinti: Christoph Diener, Essen, Germania; Peter Langhorne, Glasgow, Marea Britanie Membri: Antony Davalos, Barcelona, Spania; Gary Ford, Newcastle, Marea Britanie; Veronika Skvortsova, Moscova, Rusia Tratamentul acut si tratamentul complicatiilor Vicepresedinti: Angel Chamorro, Barcelona, Spania; Bo Norrving, Lund, Suedia Membri: Valeria Caso, Perugia, Italia; Jean-Louis Mas, Paris, Franta; Victor Obach, Barcelona, Spania; Peter A. Ringleb, Heidelberg, Germania; Lars Thomassen, Bergen, Norvegia Recuperare Vicepresedinti: Kennedy Lees, Glasgow, Marea Britanie; Danilo Toni, Roma, Italia Membri: Stefano Paolucci, Roma, Italia; Juhani Sivenius, Kuopio, Finlanda; Katharina Stibrant Sunnerhagen, Goteborg, Suedia; Marion F. Walker, Nottingham, Marea Britanie Contributie importanta: Dr. Yvonne Teuschl, Dr. Isabel Henriques, Dr. Terence Quinn Multumiri Dr Michael Shaw pentru ajutorul pe durata pregatirii acestui manuscris

TABELE Tabelul 1: Clasificarea dovezilor pentru diagnostic si masuri terapeutice (dupa [582]):

┌─────────────────────────────────────────────────┬────────────────────────────────────────────────┐│Schema de clasificare a dovezilor pentru o │Schema de clasificare a dovezilor pentru o ││masura diagnostica │interventie terapeutica │├─────────┬───────────────────────────────────────┼────────────────────────────────────────────────┤│Clasa I │Un studiu prospectiv pe un numar │Un studiu clinic de putere adecvata, ││ │mare de persoane cu afectiunea │prospectiv, randomizat, controlat, cu evaluare ││ │suspectata, folosind o metoda "gold │mascata a rezultatelor intr-o populatie ││ │standard" pentru definirea cazurilor, │reprezentativa sau o sinteza de putere ││ │unde testul este aplicat cu evaluare │adecvata a studiilor clinice randomizate ││ │"in orb", permitand evaluarea │controlate cu ││ │testelor adecvate de acuratete │evaluare mascata a rezultatelor in populatii ││ │diagnostica │reprezentative. ││ │ │Sunt necesare urmatoarele: ││ │ │a. mascarea randomizarii; ││ │ │b. rezultatul(ele) primar(e) este(sunt) clar ││ │ │definit(e); ││ │ │c. criteriile de includere/excludere sunt clar ││ │ │definite; ││ │ │d. evidenta adecvata a celor care sunt pierduti ││ │ │din studiu si a celor care trec in celalalt grup││ │ │cu numere suficient de mici pentru a avea un ││ │ │potential minim de interferenta cu rezultatele; ││ │ │si ││ │ │e. caracteristicile de baza relevante sunt ││ │ │prezentate si echivalente intre grupurile de ││ │ │tratament sau exista ajustare statistica ││ │ │adecvata pentru diferente. │├─────────┼───────────────────────────────────────┼────────────────────────────────────────────────┤│Clasa II │Un studiu prospectiv al unui spectru │Studiu prospectiv de cohorta cu grup de ││ │ingust de persoane cu boala │control intr-o populatie reprezentativa cu ││ │suspectata sau un studiu retrospectiv │evaluare mascata a rezultatelor care ││ │bine proiectat al unui spectru larg de │intruneste criteriile a - e de mai sus sau un ││ │persoane cu o boala diagnosticata │studiu randomizat, controlat, intr-o populatie ││ │(prin "gold-standard") comparativ │reprezentativa care nu intruneste unul din ││ │cu un spectru larg de subiecti de │criteriile a-e. ││ │control, in care testul este aplicat cu│ │

│ │evaluare "in orb", permitand │ ││ │evaluarea testelor adecvate de │ ││ │acuratete diagnostica. │ │├─────────┼───────────────────────────────────────┼────────────────────────────────────────────────┤│Clasa III│Dovezi oferite de un studiu │Toate celelalte studii controlate (incluzand ││ │retrospectiv in care fie grupul │cazurile de control bine definite pentru ││ │persoanelor cu boala diagnosticata, │studiile de istorie naturala a bolii, sau ││ │fie grupul de control apartin unui │pacientii servind ca proprii subiecti de ││ │spectru ingust, si in care testul este │control) intr-o populatie reprezentativa in ││ │aplicat cu evaluare "in orb" │care evaluarea rezultatelor este independenta ││ │ │de tratament. │├─────────┼───────────────────────────────────────┼────────────────────────────────────────────────┤│Clasa IV │Dovezi din studii necontrolate, serii │Dovezi din studii necontrolate, serii de ││ │de cazuri, prezentari de caz sau │cazuri, prezentari de caz sau opinia expertilor ││ │opinia expertilor │ │└─────────┴───────────────────────────────────────┴────────────────────────────────────────────────┘

Tabelul 2: Definitii pentru nivelurile de recomandare (dupa [582])

┌─────────────┬────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐│Nivel A │Stabilit ca folositor/predictiv sau nefolositor/nepredictiv pentru o ││ │masura diagnostica sau stabilit ca eficient, ineficient sau nociv ││ │pentru o interventie terapeutica; necesita cel putin un studiu ││ │convingator de Clasa I sau cel putin doua studii convingatoare, ││ │compatibile, de Clasa II │├─────────────┼────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Nivel B │Stabilit ca folositor/predictiv sau nefolositor/nepredictiv pentru o ││ │masura diagnostica sau stabilit ca eficient, ineficient sau nociv ││ │pentru o interventie terapeutica; necesita cel putin un studiu ││ │convingator de Clasa II sau dovezi covarsitoare de Clasa III │├─────────────┼────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Nivel C │Stabilit ca posibil folositor/predictiv sau nefolositor/nepredictiv ││ │pentru o masura diagnostica sau stabilit ca posibil eficient, ineficient││ │sau nociv pentru o interventie terapeutica; necesita cel putin doua ││ │studii de Clasa III. │├─────────────┼────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Aspecte de │Practica optima recomandata pe baza experientei grupului de ││buna practica│elaborare a ghidului. De obicei bazate pe dovezi de Clasa IV ││clinica │indicand incertitudine clinica mare, astfel de aspecte de GCP pot fi ││(puncte GCP- │utile pentru personalul sanitar ││good clinical│ ││practice) │ │└─────────────┴────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘

Tabelul 3: Teste diagnostice de urgenta la pacientii cu AVC acut

┌─────────────────────┬────────────────────────────────────────────────────────────────┐│Pentru toti pacientii│ │├─────────────────────┼────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1 │Imagistica cerebrala: CT sau IRM │├─────────────────────┼────────────────────────────────────────────────────────────────┤│2 │ECG │├─────────────────────┼────────────────────────────────────────────────────────────────┤│3 │Analize de laborator ││ │Hemoleucograma completa, timpul de protrombina sau INR, ││ │timpul partial de trombina (PTT), electrolitii serici, glicemia ││ │Proteina C reactiva (PCR) sau VSH Biochimia hepatica si ││ │renala │├─────────────────────┼────────────────────────────────────────────────────────────────┤│In cazuri │ ││selectionate │ │├─────────────────────┼────────────────────────────────────────────────────────────────┤│4 │Ecografie Doppler/duplex extracraniana si transcraniana │├─────────────────────┼────────────────────────────────────────────────────────────────┤│5 │ARM sau CTA │├─────────────────────┼────────────────────────────────────────────────────────────────┤│6 │IRM de difuzie si perfuzie sau CT de perfuzie │├─────────────────────┼────────────────────────────────────────────────────────────────┤│7 │Ecocardiografie (transtoracica si/sau transesofagiana) │├─────────────────────┼────────────────────────────────────────────────────────────────┤│8 │Radiografie pulmonara │├─────────────────────┼────────────────────────────────────────────────────────────────┤│9 │Pulsoximetrie si analiza gazelor sanguine arteriale │├─────────────────────┼────────────────────────────────────────────────────────────────┤│10 │Punctie lombara │├─────────────────────┼────────────────────────────────────────────────────────────────┤│11 │EEG │├─────────────────────┼────────────────────────────────────────────────────────────────┤

│12 │Probe toxicologice │└─────────────────────┴────────────────────────────────────────────────────────────────┘

Tabelul 4: Cerinte recomandate pentru centrele care trateaza pacienti cu AVC acut

┌───────────────────────────────────────────────┬────────────────────────────────────────────┐│Unitati neurovasculare primare │Unitati neurovasculare specializate │├───────────────────────────────────────────────┼────────────────────────────────────────────┤│Disponibilitatea CT 24 de ore │IRM/ARM/CTA │├───────────────────────────────────────────────┼────────────────────────────────────────────┤│Ghiduri stabilite de tratament al AVC si │Ecografie transesofagiana ││proceduri operationale, incluzand protocoale │ ││de rtPA intravenos 24/7 │ │├───────────────────────────────────────────────┼────────────────────────────────────────────┤│Cooperare stransa a neurologilor, internistilor│Angiografie cerebrala ││si expertilor in recuperare │ │├───────────────────────────────────────────────┼────────────────────────────────────────────┤│Personal de nursing cu studii de specialitate │Ecografie Doppler transcraniana │├───────────────────────────────────────────────┼────────────────────────────────────────────┤│Recuperare precoce interdisciplinara in │Ecografie duplex color extracraniana si ││unitatea neurovasculara incluzand logopedie, │intracraniana ││ergoterapie si fizioterapie │ │├───────────────────────────────────────────────┼────────────────────────────────────────────┤│Investigatii neurosonologice disponibile in 24 │Consultatii de specialitate ││de ore (ecografie Doppler extracraniana) │neuroradiologice, neurochirurgicale si de ││ │chirurgie vasculara (incluzand retele de ││ │telemedicina) │├───────────────────────────────────────────────┼────────────────────────────────────────────┤│Ecocardiografia transtoracica │Chirurgia carotidiana │├───────────────────────────────────────────────┼────────────────────────────────────────────┤│Analize de laborator (inclusiv parametrii │Angioplastie si stentare ││de coagulare) │ │├───────────────────────────────────────────────┼────────────────────────────────────────────┤│Monitorizarea tensiunii arteriale, │Monitorizare automata a pulsoximetriei, ││electrocardiogramei, saturatiei in oxigen, │tensiunii arteriale ││glicemiei, temperaturii │ │├───────────────────────────────────────────────┼────────────────────────────────────────────┤│Monitorizare ECG automata la patul │Retele stabilite de facilitati de recuperare││bolnavului │pentru a oferi un proces continuu de ││ │ingrijire, incluzand colaborarea cu centrele││ │de recuperare exterioare │└───────────────────────────────────────────────┴────────────────────────────────────────────┘

Tabel 5: Analize de laborator ulterioare in functie de tipul de AVC si etiologia suspectata

┌───────────────────────────────────┬────────────────────────────────────────────────────────┐│Toti pacientii │Hemoleucograma completa, electroliti, glucoza, ││ │lipide, creatinina, PCR sau VSH │├───────────────────────────────────┼────────────────────────────────────────────────────────┤│Tromboza venoasa cerebrala, │Screening de trombofilie AT3, mutatii de factor 2, ││hipercoagulabilitate │5, factor 8, proteina C, proteina S, anticorpi ││ │antifosfolipidici, D-dimeri, homocisteina │├───────────────────────────────────┼────────────────────────────────────────────────────────┤│Tulburare hemoragipara │INR, aPTT, fibrinogen etc. │├───────────────────────────────────┼────────────────────────────────────────────────────────┤│Vasculita sau boala de sistem │LCR, screening pentru autoanticorpi, anticorpi ││ │specifici sau PCR pentru HIV, sifilis, borrelioza, ││ │tuberculoza, fungi, droguri Hemoculturi │├───────────────────────────────────┼────────────────────────────────────────────────────────┤│Suspiciune de boli genetice, de ex.│Testare genetica ││mitocondriopatii (MELAS), │ ││CADASIL, siclemie, boala Fabry, │ ││cavernoame multiple etc. │ │└───────────────────────────────────┴────────────────────────────────────────────────────────┘

Tabelul 6: Numarul de pacienti de tratat (NNT) pentru a preveni un AVC pe an la pacientii care sunt operati pentru stenoza de ACI; toate procentajele se refera la metoda NASCET (modificat dupa [583] si [339])

┌────────────────────────────────────────┬─────────────────────────────────────┐│Boala │NNT pentru a evita un AVC/an │├────────────────────────────────────────┼─────────────────────────────────────┤│Asimptomatic (60-99%) │85 │├────────────────────────────────────────┼─────────────────────────────────────┤│Simptomatic (70-99%) │27 │

├────────────────────────────────────────┼─────────────────────────────────────┤│Simptomatic (50-69%) │75 │├────────────────────────────────────────┼─────────────────────────────────────┤│Simptomatic (> 50%) la barbati │45 │├────────────────────────────────────────┼─────────────────────────────────────┤│Simptomatic (> 50%) la femei │180 │├────────────────────────────────────────┼─────────────────────────────────────┤│Simptomatic (> 50%) > 75 ani │25 │├────────────────────────────────────────┼─────────────────────────────────────┤│Simptomatic (> 50%) < 65 ani │90 │├────────────────────────────────────────┼─────────────────────────────────────┤│Simptomatic (> 50%) < 2 saptamani de la │25 ││eveniment │ │├────────────────────────────────────────┼─────────────────────────────────────┤│Simptomatic (> 50%) > 12 saptamani de la│625 ││eveniment │ │├────────────────────────────────────────┼─────────────────────────────────────┤│Simptomatic (>= 50%) │Nici un beneficiu │└────────────────────────────────────────┴─────────────────────────────────────┘

Tabelul 7: Reducerea relativa a riscului (RRR), reducerea absoluta a riscului (ARR) si numarul de pacienti de tratat (NNT) pentru a evita un eveniment vascular major pe an la pacientii cu terapie antitrombotica (modificat dupa [319, 322, 583])

┌──────────────────┬─────────────┬────────────┬─────────────┬──────────────────┐│Boala │Tratamentul │RRR% │ARR%/an │NNT pentru a ││ │ │ │ │evita un eveniment││ │ │ │ │pe an │├──────────────────┼─────────────┼────────────┼─────────────┼──────────────────┤│AVC ischemic │Aspirina/PCB │13 │1.0 │100 ││noncardioembolic ├─────────────┼────────────┼─────────────┼──────────────────┤│sau AIT │Aspirina + │28 │1.9 │53 ││ │DIP/PCB │ │ │ ││ ├─────────────┼────────────┼─────────────┼──────────────────┤│ │Aspirina + │18 │1.0 │104 ││ │DIP/Aspirina │ │ │ ││ ├─────────────┼────────────┼─────────────┼──────────────────┤│ │Clop/PCB │23 │1.6 │62 ││ ├─────────────┼────────────┼─────────────┼──────────────────┤│ │Clop/Aspirina│10 │0.6 │166 │├──────────────────┼─────────────┼────────────┼─────────────┼──────────────────┤│Fibrilatia atriala│Warfarina/PCB│62 │2.7 │37 ││(preventia ├─────────────┼────────────┼─────────────┼──────────────────┤│primara) │Aspirina/PCB │22 │1.5 │67 │├──────────────────┼─────────────┼────────────┼─────────────┼──────────────────┤│Fibrilatia atriala│Warfarina/PCB│67 │8 │13 ││(preventia ├─────────────┼────────────┼─────────────┼──────────────────┤│secundara) │Aspirina/PCB │21 │2.5 │40 │└──────────────────┴─────────────┴────────────┴─────────────┴──────────────────┘

PCB - placebo, CLOP - clopidogrel, DIP - dipiridamol

Tabelul 8: Reducerea relativa a riscului (RRR), reducerea absoluta a riscului (ARR) si numarul de pacienti de tratat (NNT) pentru a evita un eveniment vascular major pe an la pacientii cu modificari ai factorilor de risc (modificat dupa [288, 2290, 294, 583])

┌──────────────────┬───────────────┬─────────────┬─────────────┬───────────────┐│Afectiune │Tratament │RRR% │ARR% pe an │NNT pentru a ││clinica │ │ │ │evita un ││ │ │ │ │eveniment pe an│├──────────────────┼───────────────┼─────────────┼─────────────┼───────────────┤│Populatia generala│Antihipertensiv│42 │0,4 │250 ││cu tensiune │ │ │ │ ││arteriala crescuta│ │ │ │ │├──────────────────┼───────────────┼─────────────┼─────────────┼───────────────┤│Populatia generala│IECA │22 │0,65 │154 ││cu risc vascular │ │ │ │ ││crescut │ │ │ │ │├──────────────────┼───────────────┼─────────────┼─────────────┼───────────────┤│Post-AVC/AIT cu │Antihipertensiv│31 │2,2 │45 ││tensiune arteriala│ │ │ │ │

│crescuta │ │ │ │ │├──────────────────┼───────────────┼─────────────┼─────────────┼───────────────┤│Post-AVC/AIT cu │IECA diuretic│24 │0,85 │118 ││tensiune arteriala│ │ │ │ ││normala │ │ │ │ │├──────────────────┼───────────────┼─────────────┼─────────────┼───────────────┤│Post-AVC/AIT │Statine │16 │0,44 │230 ││ ├───────────────┼─────────────┼─────────────┼───────────────┤│ │Renuntarea la │33 │2,3 │43 ││ │fumat │ │ │ │└──────────────────┴───────────────┴─────────────┴─────────────┴───────────────┘

Tabelul 9: Riscul de AVC sau deces din studii randomizate de mari dimensiuni comparand tratamentul endovascular si chirurgical la pacientii cu stenoza severa de carotida - date de intentie-de-tratament [intention-to-treat]; nec: necunoscut)

┌────────────┬─────────────────────┬─────────────────────┬─────────────────────┐│ │AVC de orice tip sau │AVC dizabilitant sau │AVC ipsilateral dupa ││ │ deces la 30 de zile │ deces la 30 de zile │ 30 de zile ││ Rezultat ├──────────┬──────────┼──────────┬──────────┼──────────┬──────────┤│ │ CAS │ CEA │ CAS │ CEA │ CAS │ CEA ││ │ n (%) │ n (%) │ n (%) │ n (%) │ n (%) │ n (%) │├────────────┼──────────┼──────────┼──────────┼──────────┼──────────┼──────────┤│CAVATAS │25 (10,0) │25 (9,9) │16 (6,4) │15 (5,9) │6+ │10+ ││[347] │ │ │ │ │ │ │├────────────┼──────────┼──────────┼──────────┼──────────┼──────────┼──────────┤│SAPPHIRE │8 (4,8) │9 (5,4) │Nec │Nec │Nec │Nec ││[346] │ │ │ │ │ │ │├────────────┼──────────┼──────────┼──────────┼──────────┼──────────┼──────────┤│SPACE │46 (7,7) │38 (6,5) │29 (4,8) │23 (3,9) │4 (0,7)* │1 (0,2)* ││[345, 584] │ │ │ │ │ │ │├────────────┼──────────┼──────────┼──────────┼──────────┼──────────┼──────────┤│EVA3S │25 (9,6) │10 (3,9) │9 (3,4) │4 (1,5) │2 (0,6)* │1 (0,3)* ││[344] │ │ │ │ │ │ │└────────────┴──────────┴──────────┴──────────┴──────────┴──────────┴──────────┘

+: Durata de urmarire medie 1,95 ani; *: pana la 6 luni

GHID DE DIAGNOSTIC SI TRATAMENT PENTRU ACCIDENTELE VASCULARE CEREBRALE HEMORAGICE Textul proiectului initial al acestui ghid a fost redactat de Prof. Dr. Ana Campeanu si Prof. Dr. Mihaela Simu, la solicitarea Comisiei de Neurologie a Ministerului Sanatatii. Cu ocazia Congresului anual al Societatii de Neurologie din Romania desfasurat in Bucuresti in perioada 13-16 mai 2009, acest text a fost dezbatut in detaliu in cadrul adunarii generale a Societatii de Neurologie din Romania, iar in forma finala, rezultata din aceste dezbateri, care constituie prezentul text, a fost adoptat in unanimitate de catre comunitatea profesionala a medicilor neurologi din Romania. A. GHID DE DIAGNOSTIC SI TRATAMENT AL HEMORAGIEI CEREBRALE (ACCIDENT VASCULAR HEMORAGIC INTRAPARENCHIMATOS) Acest ghid reprezinta recomandarile expertilor din Societatea Romana de Neurologie pentru diagnosticul si tratamentul hemoragiei intracerebrale (parenchimatoase). La baza documentarii si formularii acestora au stat publicatii in reviste de specialitate, consensul opinei expertilor europeni si americani dupa analiza trialurilor clinice publicate in revistele de specialitate, sintezele, ghidurile Asociatiei Americane (AHA, ASA) si Europene de AVC (EUSI, ESO) publicate in anul 2007, actualizate si adaptate la conditiile din Romania. Aceste recomandari sunt orientative si vor fi individualizate in functie de particularitatile fiecarui caz. Clasele de recomandare au fost bazate pe nivelele de evidenta si sunt definite in functie de criteriile Federatiei Europene a Societatii de Neurologie.

┌──────────────────┬──────────────────┬──────────────────┬──────────────────┬───────────────────┐│ │ Clasa I │ Clasa IIa │ Clasa IIb │ ││ │ Beneficiu > > > │Beneficiu > > Risc│Beneficiu >= Risc │ Clasa III ││ │ Risc │ Sunt necesare │ Sunt necesare │ Beneficiu >= Risc │

│ │ Procedura/ │studii aditionale │studii aditionale │ Procedura sau ││ │ tratament │concentrate pe un │ cu obiective cu │ tratamentul nu ││ │ Trebuie (este │obiectiv stabilit.│spectru larg - un │ ar trebui ││ │ recomandat) │ Este considerata │ registru de date │ efectuate sau ││ │ efectuata │ rezonabila │ aditional ar fi │ administrate ││ │ procedura/ │ efectuarea │ util │ deoarece nu sunt ││ │ administrat │ procedurii sau │ Procedura sau │ utile si pot fi ││ │ tratamentul │ administrarea │ tratamentul pot │ chiar daunatoare ││ │ │ tratamentului │ fi luate in │ ││ │ │ │ considerare │ │├──────────────────┼──────────────────┼──────────────────┼──────────────────┼───────────────────┤│NIVEL A │Exista │Exista │Recomandarile │Se recomanda: ││Au fost evaluate │recomandari │recomandari in │de utilitate sau │procedura sau ││multiple sectoare │care certifica ca │favoarea │eficacitate sunt │tratamentul nu ││de populatie* │procedura sau │procedurii sau │mai putin │sunt utile sau ││Date obtinute │tratamentul este │tratamentului ca │dovedite. │eficiente si pot fi││din multiple │util sau eficace │fiind utile sau │Mai multe │chiar ││studii clinice │Dovezi suficiente │eficace │dovezi │daunatoare. ││randomizate sau │din studii │Cateva dovezi │contradictorii │Dovezi suficiente ││meta-analize │randomizate sau │contradictorii din│din studii │din studii ││ │meta-analize │studii randomizate│randomizate sau │randomizate sau ││ │multiple. │sau meta-analize │meta-analize │meta-analize ││ │ │multiple │multiple. │multiple. │├──────────────────┼──────────────────┼──────────────────┼──────────────────┼───────────────────┤│NIVEL B │Exista │Exista │Recomandarile │Se recomanda: ││Au fost evaluate │recomandari │recomandari in │de utilitate sau │procedura sau ││un numar limitat │care certifica ca │favoarea │eficacitate sunt │tratamentul nu ││de sectoare de │procedura sau │procedurii sau │mai putin │sunt utile sau ││populatie* │tratamentul este │tratamentului ca │dovedite. │eficiente si pot fi││Date obtinute │util sau eficace │fiind utile sau │Mai multe │chiar ││dintr-un singur │Dovezi dintr-un │eficace │dovezi │daunatoare. ││procedeu clinic │singur studiu │Cateva dovezi │contradictorii │Dovezi suficiente ││aleatoriu sau din │randomizat sau │contradictorii │dintr-un singur │dintr-un singur ││studii care nu au │studiu │dintr-un singur │studiu │studiu ││fost facute │nerandomizat. │studiu randomizat │randomizat sau │randomizat sau ││aleatoriu │ │sau studiu │studiu │studiu ││ │ │nerandomizat. │nerandomizat. │nerandomizat. │├──────────────────┼──────────────────┼──────────────────┼──────────────────┼───────────────────┤│NIVEL C │Exista │Exista │Recomandarile │Se recomanda: ││Au fost evaluate │recomandari │recomandari in │de utilitate sau │procedura sau ││un numar foarte │care certifica ca │favoarea │eficacitate sunt │tratamentul sau ││limitat de │procedura sau │procedurii sau │mai putin │procedura nu ││sectoare de │tratamentul este │tratamentului ca │dovedite. │sunt utile sau ││populatie* │util sau eficace │fiind utile sau │Informatii │eficiente si pot fi││Doar pareri │Informatii │eficace │stranse doar din │chiar ││general │obtinute doar │Informatii stranse│parerea │daunatoare. ││acceptate ale │din parerea │doar din parerea │expertilor, studii│Informatii ││expertilor, studii│expertilor, studii│expertilor, studii│de caz sau │stranse doar din ││de caz sau │de caz sau │de caz sau │ingrijirile │parerea ││ingrijirile │ingrijirile │ingrijirile │standard │expertilor, studii ││standard. │standard. │standard │ │de caz sau ││ │ │ │ │ingrijirile ││ │ │ │ │standard │└──────────────────┴──────────────────┴──────────────────┴──────────────────┴───────────────────┘

┌───────────┬─────────────────┬──────────────────┬───────────────────────────┬───────────────────┐│* Exprimari│- trebuie │- este rezonabil │- ar putea fi luat in │- nu se recomanda ││sugerate │- se recomanda │- poate fi │considerare │- nu este indicat ││pentru │- este indicat │util/eficient/ │- ar putea fi rezonabil │- nu ar trebui ││recomandari│- este folositor/│benefic │- utilitatea/eficienta este│- nu este ││scrise │eficient/benefic │- probabil ca este│necunoscuta/neclara/ │folositor/eficient/││ │ │recomandat sau │nesigura sau nu este │benefic/ar putea fi││ │ │indicat │bine stabilita │daunator │└───────────┴─────────────────┴──────────────────┴───────────────────────────┴───────────────────┘

Accidentul vascular cerebral este una din cauzele principale de morbiditate si mortalitate la nivel mondial. S-au observat mari diferente intre Europa de est si de vest in ceea ce priveste incidenta, prevalenta si mortalitatea datorita AVC. Acestea au fost atribuite diferentelor in ceea ce priveste factorii de risc, cu niveluri mai mari ale hipertensiunii, rezultand accidente vasculare cerebrale mai severe in Europa de Est. Au fost, de asemenea, evidentiate variatii regionale in Europa de Vest. Accidentul vascular cerebral este cea mai importanta cauza de morbiditate si dizabilitate pe termen lung si modificarile demografice vor determina o crestere atat a incidentei cat si a prevalentei accidentului vascular cerebral. Este, de asemenea, a

doua cauza de dementa in ordinea frecventei, cea mai frecventa cauza de epilepsie la varstnici si o cauza frecventa de depresie. DEFINITIA hemoragiei intracerebrale (intraparenchimatoase cerebrale - HIP) se refera la sangerarea spontana in parenchimul cerebral sau ventriculi datorita rupturii unor artere, vene sau altei structuri vasculare cerebrale. Este important sa se distinga HIP primara de transfomarea hemoragica a unui infarct cerebral. In HIP primara evenimentul initial este ruptura vasculara, in timp ce in transformarea hemoragica este ocluzia vasculara. Este esentiala diferentierea pentru stabilirea etiologiei si tratamentului care sunt total diferite. EPIDEMIOLOGIE Hemoragia cerebrala reprezinta 10-15% dintre toate AVC la nivel mondial si in Romania frecventa este mai mare (cca. 30%). Se asociaza cu mortalitate si morbiditate mare, incidenta reprezinta 10-15% dintre toate evenimentele vasculare si este influentata de factori rasiali. Rata mortalitatii in primele 30 de zile de la debutul simptomatologiei este de 35-52%, jumatate fiind in primele 2 zile. Clasificarea hemoragiilor intraparenchimatoase: 1. primara (80-85% - 50% se asociaza cu HTA si 30% asociate cu angiopatia amiloida); 2. secundara (15-20%) si se datoreaza rupturii anevrismelor, malformatiilor arteriovenoase (MAV), angioamelor, cavernoamelor cerebrale, tratamentului anticoagulant, antitrombotic, cirozei hepatice, neoplaziilor, traumatismelor, vasculitelor, bolii Moya-Moya, trombozei sinusurilor venoase, eclampsiei, endometriozei cerebrale, coagulopatiilor. Localizarea hemoragiei intracerebrale: - 50% profund - 35% lobar - 10% cerebeloasa - 6% in trunchiul cerebral Mortalitatea in primul an este diferita in functie de localizare, astfel: ▪ 51% in hemoragia profunda, ▪ 57% in hemoragia lobara ▪ 42% in hemoragia cerebeloasa ▪ 65% in hemoragia din trunchiul cerebral. Numai 20% dintre bolnavii cu hemoragie cerebrala sunt independenti functional la 6 luni. FACTORI DE RISC Factorii de risc cei mai importanti sunt: - HTA (70-80%). Rolul HTA si efectul benefic al tratamentului antihipertensiv sunt binecunoscute (studiul PROGRESS - Perindopril Protection against Recurrent Stroke Study), riscul relativ al hemoragiei cerebrale fiind redus cu 50% in comparatie cu placebo, dupa 4 ani. Hemoragia intracerebrala din HTA este produsa de factori multipli, inca partial neelucidati la care se asociaza modificarile histopatologice ale vaselor cerebrale si alterarea hemodinamica a fluxului cerebral; - varsta, etnia, fumatul, consumul de alcool, de droguri, valorile scazute ale colesterolului seric. De mentionat ca tratamentul cu statine nu creste riscul de hemoragie intracerebrala. Riscul de hemoragie este mai mare de 2,5% la fumatori (Physicians Health Study, Women's Health Study); - cresterea indexului masei corporale este corelata cu volumul crescut al hemoragiei; - coagulopatiile, tratamentul anticoagulant si antitrombotic determina la 4-20% HIP, creste riscul de 8-11 ori. O meta-analiza pe 16 studii clinice randomizate (55462 bolnavi) evidentiaza ca terapia cu aspirina creste riscul de hemoragie cerebrala (12 evenimente la 10000), efect cu greutate mai mica fata de beneficul riscului infarctului de miocard (137 evenimente la 10000) si accidentul ischemic cerebral (39 evenimente la 10000). Riscul crescut de hemoragie este la asocierea aspirinei cu clopidogrel administrate la pacientii cu risc de recurenta mare dupa AIT sau accident

ischemic. Toyoda considera ca tratamentul antitrombotic este un factor independent in cresterea hematomului masurat in a 2-a zi de spitalizare; - consumul de droguri (amfetamina, cocaina, fenilpropanolamina) reprezinta factori de risc la bolnavii tineri fara alta cauza de boala vasculara; - tromboliza efectuata in infarctul ischemic sau infarctul miocardic creste riscul dehemoragie cerebrala. Factorii importanti in riscul de mortalitate in 30 de zile de la debutul simptomatologiei sunt: ▪ marimea si localizarea sangerarii initiale (hemoragia profunda este asociata cu mortalitate mai mare). Volumul de 30-60 cm3 - are rata mortalitatii mare,in timp ce volumul < 30 cm3 scade mortalitatea.

┌──────────────────────────────┬─────────────────────────────────────────────────────────┐│ │ Rata mortalitatii │├──────────────────────────────┼──────────────────┬────────────────┬─────────────────────┤│ Volum │Hemoragia profunda│Hemoragia lobara│Hemoragie cerebeloasa│├──────────────────────────────┼──────────────────┼────────────────┼─────────────────────┤│ 30-60 cm3 │ 64% │ 60% │ 75% │├──────────────────────────────┼──────────────────┼────────────────┼─────────────────────┤│ < 30 cm3 │ 23% │ 7% │ 57% │└──────────────────────────────┴──────────────────┴────────────────┴─────────────────────┘

Studiul retrospectiv arata ca 35-52% decedeaza in prima luna, iar tratamenul in unitatile de urgente neurovasculare scade mortalitatea la 28-38%. ▪ Scor GLASGOW (Glasgow Coma Score) la admisie, virsta mai mare de 80 ani, localizarea infratentoriala, prezenta sangelui in sistemul intraventricular, volumul hematomului si hidrocefalia reprezinta factori de risc independenti ai mortalitatii la 30 de zile. Localizarea corticala, tulburarile neurologice minore si valorile scazute ale fibrinogenului sunt asociate cu evolutie mai buna.

CAUZELE HEMORAGIEI INTRACEREBRALE Cauzele hemoragiei intracerebrale sunt numeroase, dar cele mai frecvente sunt: 1. Ruptura arterelor perforante mici, profunde cu localizare profunda (ganglioni bazali, talamus, cerebel, trunchi cerebral), frecvent asociate cu HTA si varsta > 45 ani. 2. Angiopatia amiloida cerebrala - localizare lobara, sau multipla, mai putin asociata cu HTA, varsta > 70 ani. 3. Malformatii arteriovenoase sau cavernoame - localizare variata, aspect tipic IRM, cea mai comuna cauza la varsta mai mica de 45 ani. 4. Anevrisme saculare - pattern sugestiv si localizare lobara, asociate cu hemoragie subarahnoidiana. 5. Coagulopatii sau tratamente anticoagulante, terapie antitrombotica, tratament trombolitic, trombocitopenie, deficienta unor factori ai coagularii. 6. Tumori - (melanoame, carcinoame pulmonare, renale, testiculare, choriocarcinoame, glioblastoame). 7. Tromboza venoasa intracraniana - varsta tanara, frecventa mai mare la femei, se asociaza cu crize epileptice, cefalee, hemoragii multiple. 8. Traumatisme - localizare frecventa bifrontala sau temporala, asociata cu hemoragie subarahnoidiana, subdurala, contuzii cerebrale, istoric de traumatism. 9. Endocardita infectioasa cu anevrisme micotice - semnele clinice de endocardita bacteriana sunt asociate hemoragiei cerebrale. 10. Administrare de medicamente (amfetamine), alcool, droguri (cocaina). 11. Hipertensiune acuta incluzand IRA, eclampsia. Complicatiile precoce ale hemoragiei intracerebrale:

- cresterea marimii hematomului are o frecventa ridicata (cauza este neclara, resangerarea sau sangerarea continua). Cresterea cu 33% a volumului hematomului (definit CT) apare la 26% din cazuri la 4 ore de la debut si la 12% in urmatoarele 20 de ore; cresterea semnificativa a hematomului se poate produce si in primele 48 de ore. Se asociaza cu deterioarare semnificativa a tabloului clinic (3 studii retrospective). Factorii predictivi ai expansiunii hematomului sunt: timpul dintre debut si momentul efectuarii CT, volumul initial al hematomului, forma neregulata, boala hepatica, HTA, hiperglicemia, consumul de alcool, hipofibrinogenemia; - inundatia intraventriculara (36-50% dintre pacienti) creste rata mortalitatii si probabilitatea de prognostic nefavorabil. Rata mortalitatii la 30 de zile este de 43% comparativ cu 9% fara hemoragie intraventriculara iar probabilitatea de mortalitate la 30 de zile este mai mare. Localizarea intraparenchimatoasa, prezenta sangelui in sistemul ventricular si volumul total reprezinta factori predictivi ai evolutiei sangerarii iar extensia intraventriculara cu hidrocefalie este factor independent de mortalitate precoce; - edemul cerebral este observat in faza acuta si subacuta si se poate accentua pana la 14 zile. Retractia cheagului duce la acumulare de ser. Trombina si proteinele serice sunt participante la reactia inflamatorie din zona perihematomului cu extensia secundara a hematomului pe seama necrozei parenchimului cerebral inconjurator si alterarilor severe in microcirculatia locala perihematica; factorii proveniti din eliberarea plachetelor la locul sangerarii (exemplu factorul de crestere endotelial) pot reactiona cu trombina si cresc permeabilitatea vasculara contribuind la cresterea edemului. Rolul ischemiei perihemoragice este mic. Studiile IRM gasesc perfuzie scazuta dar nu ischemie in zona perihematom in timp ce PET (Positron Emission Tomography) gaseste intacta autoreglarea in aria respectiva si numai o reducere reactiva a fluxului cerebral legata de oligoemie si diaschizis.

CRITERII DE DIAGNOSTIC CLINIC SI PARACLINIC ALE HEMORAGIEI INTRACEREBRALE Criterii de diagnostic clinic 1. Tabloul clinic neurologic variaza in functie de localizare (supratentoriale lobare sau in ganglionii bazali, subtentoriale cerebeloase sau in trunchiul cerebral - cel mai frecvent pontine), de marimea sangerarii, precum si de prezenta sau de absenta sangelui in sistemul ventricular. 2. Caracteristic este debutul brusc cu cefalee, greturi si varsaturi, accese de epilepsie si/sau aparitia unui deficit motor. In perioada de stare exista o alterare a starii de constienta (de la obnubilare la coma), cu semne de iritatie meningeala, deficite motorii (hemipareze, hemiplegii), sindroame cerebeloase, pareze ale nervilor cranieni (in special ale oculomotorilor), tulburari vegetative, epilepsie. 3. Din punct de vedere evolutiv se descriu formele supraacuta si acuta, subacuta, cronica 4. Tabloul clinic este completat de examenul general si in special al aparatului cardiovascular, pentru identificarea afectarii organelor tinta (in cazul HTA). Se vor cerceta factorii de risc vascular si metabolici. Localizarea si simptomatologia clinica Simptomatologia depinde de localizarea, marimea hematomului si viteza dezvoltarii lui. Corpul striat (nucleul caudat si mai frecvent putamenul) este cel mai obisnuit loc al hemoragiei cerebrale spontane. Debuteaza gradual cu progresie in decurs de minute sau ore, obisnuit cu deficit motor. Se datoreaza rupturii vaselor mici perforante, sub presiunea arteriala sau capilara. Alt tip de debut este brutal, cu modificarea rapida a starii de constienta. Daca hematomul debuteaza in putamen se asociaza si hemianestezie sau in talamus cand tabloul clinic este dominat de tulburarile de sensibilitate. Daca sangerarea creste, deficitul devine sever, apar tulburari de vorbire, devierea capului si globilor oculari cu tulburari ale starii de

constienta pana la coma si moarte. Varsaturile sunt un semn obisnuit in hemoragia cerebrala si se datoreaza hemoragiei insesi, hipertensiunii intracraniene, distorsiunii structurilor creierului, localizarii infratentoriale; in hemoragia cerebeloasa varsatura este precoce. Varsatura asociata cu modificari ale starii de constienta poate fi singura manifestare a hemoragiei din nucleul caudat si care se extinde in spatiul ventricular. Evaluarea initiala a pacientului cu hemoragie cerebrala Se axeaza pe cunoasterea simptomatologiei si asocierea de semne clinice la debut. Este importanta cunoasterea momentului debutului, varsta si alti factori de risc (diabet zaharat, alte accidente vasculare cerebrale, consumul de alcool, droguri, antitrombotice, tulburari hematologice, alte boli care evolueaza cu sangerare - ex: boala hepatica). Anamneza si examenul clinic, neurologic (atentie la semnele de traumatism) sunt concentrate pe starea de constienta (scala starii de constienta Glasgow, reflexe de trunchi cerebral), gradul deficitului neurologic (scor NIHSS), evaluarea cailor respiratorii, a respiratiei, circulatiei, semnelor vitale, cresterea TA > 180 mmHg - toate se asociaza cu expansiunea hematomului. Febra > 37,5 daca persista mai mult de 24 de ore reprezinta factor de prognostic defavorabil la 83% din pacienti si se coreleaza cu patrunderea sangelui in ventriculi. Investigatiile biochimice de rutina (glicemie, uree, creatinina, ionograma serica, transaminaze serice, CPK si CPK-MB), hematologice (hemoleucograma, trombocite, coagulograma - INR, PTT), EKG, sunt recomandate de regula ori de cate ori exista suspiciunea de AVC; in situatii particulare, individualizate se recomanda si investigatii toxicologice si/sau test de sarcina. Cresterea glucozei poate fi raspuns la stres dar reprezinta si factor de gravitate a hemoragiei cerebrale. Probe biologice in prezent facultative dar care in viitor pot reprezenta factor de prognostic: cresterea numarului de neutrofile si fibrinogenului, cresterea matrixmetalo-proteinazelor (care sunt activate de factori proinflamatori; MMP9 la 24 de ore dupa debutul hemoragiei este corelata cu edemul cerebral, MMP3 la 24-48 de ore corelata cu riscul de moarte). Nivelul ambelor este corelat cu volumul cavitatii reziduale. Fibronectina (o glicoproteina importanta pentru adeziunea plachetara la fibrina) cu valori crescute reprezinta marker pentru leziunile vasculare si nivelul IL-6 (marker de inflamatie - 24 picograme la ml) sunt independent asociate cu marimea hematomului, TNF-alfa este corelat cu edemul perihematom, nivelul glutamatului corelat cu marimea cavitatii reziduale. Utilizarea acestor markeri ramane de stabilit prin rezultatele studiilor viitoare. Simptomatologia hemoragiei nu poate fi diferentiata prin criterii clinice de accidentul ischemic. De aceea este absolut necesara investigatia imagistica prin examen tomodensitometric (CT) cranio-cerebral de urgenta. Evaluarea clinica generala si neurologica trebuie efectuata repetat si particularizat la pacientul cu hemoragie cerebrala pentru depistarea precoce a deteriorarii neurologice, a complicatiilor hemoragiei, a complicatiilor medicale pentru interventia terapeutica prompta. Cresterea hematomului apare in 20-35% si se asociaza cu prognostic nefavorabil. Apare in toate localizarile, de obicei in primele 24 ore mai ales in primele ore dupa debutul simptomelor. Poate apare si tardiv la pacientii cu coagulopatii. Scaderea agresiva a HTAS la < 150 mmHg, poate preveni cresterea hematomului (nedovedit, studii clinice in derulare). S-a presupus ca Factorul VII activat recombinat poate preveni cresterea hematomului si astfel sa amelioreze semnificativ evolutia clinica a pacientilor cu hemoragie cerebrala primara; s-au realizat in acest scop 2 mari studii clinice care nu au demonstrat eficacitatea clinica presupusa, in schimb s-a evidentiat riscul relativ de complicatii tromboembolice: AVC ischemic, infarct de miocard, embolism. In prezent nu are indicatie in tratamentul hemoragiei cerebrale primare. Agravarea este obisnuita si se datoreaza factorilor legati de hemoragie (expansiunea hematomului, resangerare, aparitia unui AVC ischemic, edemcerebral, hidrocefalie, epilepsie, vasospasm) sau de cauze sistemice (40%): infectii

(respiratorii, urinare, venoase/arteriale la locul de acces), hipoxia (embolism pulmonar, IR, IC), tulburari metabolice hiponatremia, etc.), sindroame coronariene acute. Recomandari pentru diagnosticul de urgenta si evaluarea hemoragiei intracerebrale: - hemoragia este urgenta medicala cu probabilitatea deteriorarii precoce, continuarea sangerarii si deteriorarea progresiva, cu deficite clinice severe, mortalitate mare si morbiditate, deci trebuie recunoscuta prompt si diagnosticata (clasa 1 nivel A) IMAGISTICA in hemoragia intraparenhimatoasa Imagistica cruciala in evaluarea de urgenta a bolnavului cu suspiciune de hemoragie cerebrala este examinarea CT si/ sau IRM care au aceeasi importanta in identificarea hemoragiei, marimea, localizarea si cresterea hematomului. CT si IRM in particular secventele in gradient-echo (IRM-GRE) au mare sensibilitate pentru hemoragia intracerebrala. Uneori hemoragiile mici si examenul efectuat dupa cateva zile de la debut pot sa nu fie vizibile dar produsii de degradare ai sangelui raman vizibili pe perioada lunga, IRM-GRE fiind cel mai bun test de a distinge hemoragia de ischemie la persoanele la care examenul se face tarziu. Sensibilitatea CT in hemoragia cerebrala este probata de diferite studii. Hematomul apare hiperdens cu 40-60 unitati Hounsfield (HU), singura situatie cand hemoragia apare izodensa este cand hematocritul este scazut. In evolutie hematomul devine izodens scazand cu 2 HU/zi. CT poate fi superioara in diagnosticul hemoragiei intraventriculare in timp ce IRM este superioara in delimitare, identificarea edemului perihematomului si hernierilor intracraniene. CT cu contrast identifica anevrismele si MAV. CT poate urmari evolutia hematomului. Intr-un studiu prospectiv (1999), cresterea volumului hematomului cu 33% este detectat la 38% dintre pacienti in primele 2-3 ore, 2/3 din cazuri cu crestere in prima ora. Cresterea hematomului se asociaza cu risc de 5 ori mai mare de deteriorare clinica, evolutie nefavorabila si moarte. Localizarea lobara creste riscul de recurenta a hemoragiei pe termen lung cu 3,8. Examenul IRM la fel ca si CT evidentiaza caracteristicile hematomului dar studii multicentrice in stadiul acut (in primele 6 ore) si in hemoragiile cronice au aratat ca secventa IRM in gradient-echo are o mai mare sensibilitate. IRM este superior in identificarea malformatiilor (in special cavernoame) dar efectuarea examenului este contraindicata la 20% dintre pacienti sau nu poate fi efectuata din cauza tulburarilor de constienta, tulburarilor hemodinamice, varsaturilor si agitatiei. Imaginile IRM depind de variabilele tehnice si biologice precum si secventele utilizate, varsta hematomului. Folosind camera magnetica de 1,5 T aspectul imaginilor RM sunt trecute in tabelul de mai jos:

┌─────────┬─────────────────────────────┬───────────┬──────────────────────────────────┐│ │Varsta hematomului │T1w │T2w │├─────────┼─────────────────────────────┼───────────┼──────────────────────────────────┤│Hiperacut│Ore, predomina │Hipointens │Hiperintens ││ │oxihemoglobina, edem in │ │ ││ │jur │ │ │├─────────┼─────────────────────────────┼───────────┼──────────────────────────────────┤│Acut │Zile, predomina │Hipointens │Hipointens inconjurat de margine ││ │deoxihemoglobina, edem in │ │hiperintensa ││ │jur │ │ │├─────────┼─────────────────────────────┼───────────┼──────────────────────────────────┤│Subacut │Saptamani, predomina │Hiperintens│Hipointens, subacut precoce cu ││ │methemoglobina │ │predominenta methemoglobinei ││ │ │ │intracelular hiperintens tardiv ││ │ │ │predominenta methemoglobinei ││ │ │ │extracelular │├─────────┼─────────────────────────────┼───────────┼──────────────────────────────────┤│Cronic │Ani - Hemosiderina, sau │Hipointens │Hipointens sau margine hipointensa││ │margine de hemosiderina │ │in jurul unei cavitati fluide ││ │in jurul unei cavitati fluide│ │hiperintense │└─────────┴─────────────────────────────┴───────────┴──────────────────────────────────┘

Imagistic trebuie diferentiata hemoragia intracerebrala hipertensiva de cea nonhipertensiva. Hemoragia dezvoltata in putamem, globus palidus, talamus, capsula

interna, substanta alba periventriculara, punte si cerebel sunt obisnuite la pacientii cunoscuti hipertensivi si este atribuita bolii de vase mici hipertensive. In aceste situatii nu trebuie continuate investigatiile pentru o alta etiologie vasculara. CT si IRM au valoare particulara la pacientii cu hemoragie intraventriculara si la cei cu deteriorare clinica. La pacientii tineri necunoscuti hipertensivi trebuie continuate investigatiile cu angioTC, angioRM, si/sau arteriografie (DSA-Digital Subtraction Angiography). La bolnavii cu hemoragie lobara sau hemoragii multiple corticale si subcorticale (imaginile T2w) se suspicioneaza angiopatie amiloida. Examenele IRM reprezinta tehnica optimala pentru descoperirea malformatiilor de tip cavernom (lowflow), hemoragii in tumori si alte cauze de hemoragie (tromboza sinusurilor venoase durale). Indicatiile de angiografie in hemoragia intracerebrala sunt: prezenta si a hemoragiei subarahnoidiene, calcificari anormale, anomalii vasculare precise, prezenta sangelui in locuri neobisnuite, ca valea silviana sau o cauza neobisnuita de sangerare ca hemoragiile intraventriculare izolate. Timpul cand se efectueaza angiografia balanseaza intre diagnostic si necesitatea interventiei neurochirurgicale, pacientul critic cu hemoragie si herniere necesita initial consult neurochirurgical, in timp ce pacientul stabil cu imagine de anevrism sau MAV va face DSA inaintea interventiei. DSA reprezinta metoda optima pentru malformatiile arteriovenoase (MAV). Hematomul poate modifica hemodinamica si MAV nu se vizualizeaza decat la DSA. Recomandari 1. Sensibilitatea in vizualizarea hemoragiei intracraniene acute - incluzand HSA - este aproape egala pentru CT si IRM, daca protocolul IRM include T2* si/sau imagini PD (proton density). Monitorizarea este mai usoara daca se foloseste CT (clasa I, nivel A). 2. La pacientii cu hemoragie intracerebrala cu localizare tipica pentru hemoragia hipertensiva si cu istoric clinic caracteristic pentru hemoragia hipertensiva nu sunt necesare explorari imagistice ulterioare (nivel B). In toate celelalte cazuri sunt indicate explorari imagistice ulterioare, la 4 saptamani de la debut. 3. Daca se indica evacuarea chirurgicala de urgenta a unei hemoragii intracerebrale non-hipertensive, este necesara efectuarea in prealabil a unei explorari angio CT sau angio RM, DSA pentru evidentierea cauzei hemoragiei (clasa IIb). 4. Daca nu se indica evacuarea chirurgicala de urgenta a unei hemoragii intracerebrale presupusa non-hipertensiva, atunci explorarea cauzei ar trebui sa se faca prin: - IRM, daca se suspecteaza un cavernom sau anevrism; - angio-CT sau angio-IRM daca se suspecteaza tromboza sinusala durala; - DSA daca se suspecteaza ruptura anevrismala sau MAV piala sau durala. Aceste explorari se efectueaza ca proceduri de electie, cu exceptia rupturii anevrismale (clasa IIb). TRATAMENTUL HEMORAGIEI INTRACEREBRALE In general bolnavii cu hemoragie cerebrala trebuie tratati in unitati de urgente neurovasculare sau in servicii de neurologie cu sectii de terapie intensiva. Tratamentele potentiale ale hemoragiei cerebrale includ oprirea si incetinirea sangerarii initiale in primele ore de la debut, scoaterea sangelui din parenchim sau ventriculi prin metode mecanice si chimice, indepartarea factorilor cauzali, managementul complicatiilor, incluzand presiunea intracraniana crescuta si presiunea de perfuzie cerebrala scazuta; de asemenea include terapia complicatiilor cailor respiratorii, oxigenarea, echilibrul circulator, controlul nivelului glicemiei si hipertermiei, nutritia, precum si profilaxia trombozelor venoase profunde si tromboembolismului pulmonar. Din cauza lipsei studiilor clinice randomizate in ce priveste tratamentul medical si chirurgical metodele de tratament sunt variate si diferite. Managementul general al bolnavului cu hemoragie cerebrala in stadiul acut Faza prespital Constientizarea publica si educatia

Ingrijirea cu succes a unui bolnav cu AVC incepe cu recunoasterea atat de catre populatie cat si de catre profesionistii din sistemul medical a faptului ca AVC este o urgenta (conceptul "timpul este creier"), ca infarctul miocardic sau traumatismele severe si datorita complicatiilor precoce sau comorbiditatilor (tulburarile starii de constienta, crize convulsive, varsaturi sau instabilitate hemodinamica). De aceea, evitarea intarzierilor trebuie sa fie principalul deziderat in faza acuta prespital a managementului accidentului vascular cerebral. Aceasta are multiple implicatii in ceea ce priveste recunoasterea semnelor si simptomelor accidentului vascular cerebral de catre pacient, rude sau cei ce sunt de fata, natura primului contact medical si mijloacele de transport la spital. Intarzierile in timpul managementului acut al AVC au fost identificate la diferite niveluri: ▪ la nivel populational, prin nerecunoasterea semnelor si simptomelor AVC si lipsa contactului cu serviciile de urgenta; ▪ la nivelul serviciilor de urgenta si al medicilor de urgenta, unde pacientii cu accident vascular cerebral nu au prioritate; ▪ la nivel spitalicesc datorita intarzierilor in neuroimagistica si ingrijiri intraspitalicesti ineficiente. Studiile care identifica factorii demografici, sociali, culturali, comportamentali si clinici asociati cu durata mai mare prespital pot identifica tintele campaniilor educationale. Intervalul de la debutul simptomelor pana la primul telefon pentru a cere ajutor medical este partea predominanta a intarzierilor prespital. Motivele majore pentru contactul tardiv includ lipsa constientizarii simptomelor AVC si nerecunoasterea severitatii lor, dar si negarea bolii si speranta ca simptomele se vor rezolva. Aceasta sugereaza ca educarea populatiei in recunoasterea simptomelor AVC si schimbarea atitudinii oamenilor fata de accidentul vascular cerebral acut pot reduce durata de la debutul simptomelor pana la implicarea serviciilor medicale de urgenta (SMU). Rareori pacientul va cere ajutor medical, in multe cazuri contactul initial este facut de un membru al familiei. Informarea si initiativele educationale trebuie de aceea sa fie directionate atat catre persoanele cu risc inalt de AVC cat si, de asemenea, catre cei din jurul lor. Constientizarea AVC depinde de factori demografici si socio-culturali si de cunostintele medicale personale. Desi majoritatea oamenilor sunt de acord ca AVC este o urgenta si ca ar cere ajutor medical imediat, in realitate numai pana la 50% telefoneaza la SMU. In multe cazuri primul contact este cu un membru al familiei sau cu medicul de familie. Majoritatea studiilor arata ca numai aproximativ 33-50% dintre pacienti isi recunosc propriile simptome ca AVC. Exista discrepante considerabile intre cunoasterea teoretica a AVC si reactia in cazul unui AVC acut. Cele mai frecvente surse de informare sunt mass-media si prietenii si rudele care au cunostinte despre AVC: numai rareori informatia provine de la medicul de familie sau din carti. Sursele accesate variaza cu varsta: persoanele in varsta obtin informatii din campaniile de sanatate publica sau de la medicul de familie, in timp ce persoanele mai tinere obtin mai multe informatii de la televizor. Educatia trebuie, de asemenea, directionata catre paramedici si personalul din departamentele de urgenta (DU) pentru a imbunatati acuratetea identificarii AVC si a grabi transferul catre spital. Educatia paramedicilor creste cunostintele despre AVC, abilitatile clinice si de comunicare si scade intarzierile prespital. Valoarea educatiei postuniversitare este universal recunoscuta, dar programele de pregatire pentru specialistii in AVC sunt inca eterogene in Europa. Adresarea si transferul pacientilor Recomandari ▪1. Programele educationale pentru cresterea constientizarii accidentului vascular cerebral la nivelul populatiei sunt recomandate (Clasa II, Nivel B).

▪2. Programele educationale pentru cresterea constientizarii accidentului vascular cerebral printre profesionisti (paramedici/medici de urgenta) sunt recomandate (Clasa II, Nivel B). ▪3. Se recomanda contactul imediat cu SMU (Clasa II, Nivel B). ▪4. Se recomanda transportul prioritar cu alertarea in avans a spitalului care va primi pacientul (Clasa III, Nivel B) ▪5. Se recomanda ca pacientii suspecti de AVC sa fie transportati fara intarziere la cel mai apropiat centru medical cu unitate neurovasculara sau in servicii de neurologie cu sectii de terapie intensiva care pot oferi tratament ultra-rapid (Clasa III, Nivel B). ▪6. Se recomanda a fi efectuate imediat la camera de garda: evaluarea clinica, de laborator si imagistica, diagnosticul precis, decizia terapeutica si administrarea tratamentelor adecvate (Clasa III, Nivel B). ▪7. Se recomanda ca in zonele indepartate sau rurale sa se ia in considerare si transportul cu elicopterul pentru a imbunatati accesul la tratament (Clasa III, Nivel C). Faza de spital Terapia generala Obiectivele tratamentului hemoragiei cerebrale acute sunt: 1. tratamentul general, care nu difera substantial de tratamentul AVC ischemic (v. ghidul corespunzator). Evaluarea neurologica si a functiilor vitale (TA, frecventa cardiaca, gazele sanguine si temperatura) trebuie continuu monitorizate si controlate; 2. prevenirea si tratamentul complicatiilor, care pot fi neurologice (edemul cerebral, crize) sau medicale (infectii, ulcere de decubit, tromboembolismul pulmonar); 3. preventia secundara pentru a scade incidenta recurentei precoce a hemoragiei (controlul HTA, controlul altor factori de risc); 4. reabilitarea precoce care nu este diferita de reabilitarea din AVC ischemic 5. terapie specifica directionata pe cresterea hematomului, optiuni terapeutice neurochirurgicale. Termenul de tratament general se refera la procedurile clinice si instrumentale, monitorizarea functiilor vitale, terapia de stabilizare a starii pacientului in faza acuta a hemoragiei cerebrale si are ca scop echilibrarea starii bolnavului folosindu-se cunostintele fiziologice si fiziopatologice ale producerii si evolutia accidentului cerebral hemoragic, cunoscand toate complicatiile care pot influenta evolutia hemoragiei Bolnavul cu hemoragie cerebrala trebuie tratat in sectii de urgente neurovasculare sau sectii de neurologie cu terapie intensiva; astfel se reduce mortalitatea si probabilitatea de evolutie favorabila este crescuta. Este general considerat ca supravietuitorul hemoragiei cerebrale are adesea un prognostic neurologic si functional mai bun ca dupa AVC ischemic. Componentele tipice ale ingrijirii in unitatea neurovasculara in diferitele studii au fost: ▪ evaluarea neurologica si medicala pentru diagnostic incluzand si imagistica (CT, imagistica prin rezonanta magnetica [IRM]), si evaluarea precoce a nevoilor de nursing si terapeutice; ▪ tratamentul de urgenta, prevenirea complicatiilor si tratamentul hipoxiei, hiperglicemiei, febrei si deshidratarii; Atat unitatile neurovasculare acute cat si cele specializate interneaza pacientii in faza acuta si continua tratamentul, apoi ar trebui transferat in sectii de recuperare neurologica dupa 1-2 saptamani unde se continua tratamentul si recuperarea pentru cateva saptamani daca este necesar (v. Ghidul de tratament de recuperare dupa AVC). Desi numai o parte a pacientilor cu hemoragie cerebrala ajung la spital intr-o situatie amenintatoare de viata, multi au tulburari neurologice semnificative sau comorbiditati. Trebuie rapid recunoscute simptomele si semnele care pot anunta

complicatii ulterioare, cum sunt infarctele cerebrale cu efect de masa, hemoragia sau AVC-ul recurent si afectiunile medicale, cum sunt criza hipertensiva, infarctul miocardic coexistent, pneumonia de aspiratie, insuficienta cardiaca sau renala. Managementul general al pacientului cu hemoragie cerebrala include: tratamentul tulburarilor respiratorii, cardice, controlul TA, reechilibrare hidroelectrolitica si metabolica. Masurile de preventie se refera la tromboza venoasa profunda, embolismul pulmonar, pneumonia de aspiratie si alte infectii, ulcerul de decubit. Masurile generale sunt aceleasi, vor fi prezentate numai procedurile diferite. Recomandari pentru tratamentul medical initial: Clasa I ▪ Toti pacientii cu hemoragie intracerebrala acuta ar trebui tratati in unitatile de urgente neurovasculare sau sectiile de neurologie cu terapie intensiva daca starea pacientului este grava, deoarece hemoragia reprezinta o urgenta medicala de gravitate mare, la care se asociaza frecvent cresterea presiunii intracraniene si a presiunii arteriale, necesita frecvent intubare si asistare ventilatorie, apar numeroase complicatii medicale (clasa I, nivel B). Tratamentul in unitatile de urgente neurovasculare scade mortalitatea si creste probabilitatea unui prognostic functional bun. ▪ Febra si cauza ei se trateaza cu medicatie antipiretica (clasa I, nivel C) ▪ Mobilizarea si reabilitarea sunt recomandate la pacientii cu hemoragie intracerebrala care sunt clinic stabili (clasa I, nivel C) Clasa II ▪ Monitorizarea cardiaca continua este indicata in primele 48-72 ore de la debut in special la pacientii cu cardiopatii cunoscute, istoric de aritmii, TA instabila, semne si simptome de insuficienta cardiaca, modificari EKG, hemoragie ce afecteaza cortexul insular (nivel C) ▪ Hiperglicemia persistenta > 140 mg/l, peste 24h se asociaza cu evolutie nefavorabila astfel ca trebuie tratata cu administrare de insulina (clasa II a, nivel C) Managementul TA Monitorizarea TA si tratamenul ei ramane o problema critica in tratamentul general al bolnavului cu hemoragie cerebrala, controversele raman in legatura cu limita de tratament a HTA dupa hemoragie si ischemia din jurul hematomului (nu exista studii clinice randomizate mari). Nivelul optim al TA trebuie sa se bazeze si pe factori individuali: hipertensiune intracraniana, varsta, intervalul de timp de la debut. Teoretic cresterea presiunii arteriale creste riscul continuarii sangerarii, presiunii intracraniene, cresterii volumului hematomului, fiind dificil de gasit cauza reala a inrautatirii starii pacientului. Contrar tratamentul agresiv al HTA poate reduce presiunea de perfuzie cerebrala (PPC) care poate compromite fluxul cerebral adecvat in conditii de presiune intracraniana crescuta si teoretic ar accentua leziunile cerebrale. In general, bolnavul cu accident vascular cerebral cu HTA are curba autoreglarii debitului sanguin cerebral spre dreapta, aceasta inseamna ca pacientii hipertensivi pot tolera presiunea arteriala mai mare. In mod obisnuit presiunea arteriala medie trebuie sa fie scazuta gradual, sub 120 mmHg, la persoanele hipertensive cronic si scaderea trebuie facuta lent, cu aproximativ 20%. Bazate pe aceste date, nivelul optim al TA la pacientii cu hemoragie cerebrala este de 180/105 mmHg pentru pacientii cu HTA cunoscuta sau cu semne de HTA cronica (EKG, modificari retiniene). Daca tratamentul este necesar, tinta TA trebuie sa fie 160-100 mmHg. La pacientii fara HTA cunoscuta, limita superioara este 160/95 mmHg; daca tratamentul este necesar, tinta TA trebuie sa fie 150/90 mmHg. Aceste limite trebuie adaptate la valori mai mari la pacientii cu HTA intracraniana pentru a garanta presiunea de perfuzie cerebrala la cel putin 60-70 mmHg. Alta indicatie pentru antihipertensive este tratamentul adaptat in cazul infarctului de miocard acut concomitent, insuficienta cardiaca, insuficienta renala

acuta, encefalopatie hipertensiva acuta sau disectie de aorta cand tinta si nivelul tratamentului HTA sunt mai mici. Trebuie evitati antagonistii de canale de calciu sublingual pentru riscul de scadere brusca a TA, posibil furt ischemic si rebound hipertensiv. Se poate administra captopril 6,25-12,5 mg oral. Se administreaza antihipertensive intravenos cu perioada de injumatatire scurta de prima intentie: Labetalol 10-80 mg (inca nefolosit in Romania), Esmol, Nicardipin, Enalapril, Urapidil, Nitroprusiatul de sodium uneori este necesar in ciuda unor efecte secundare ca tahicardia reflexa, ischemia coronariana, actiunea antiplachetara si cresterea hipertensiunii intracraniene care pot duce la scaderea PPC. Antihipertensive care pot fi folosite in hemoragia intracerebrala acuta

┌─────────────┬────────────────────────────┬─────────────────┬─────────────────┐│Medicament │Doza │Raspuns │Durata │├─────────────┼────────────────────────────┼─────────────────┼─────────────────┤│Labetalol │20-80 mg bolus la fiecare 10│5-10 min │3-6 ore ││ │minute, pana la 300 mg; │ │ ││ │0,5-2,0 mg/min │ │ │├─────────────┼────────────────────────────┼─────────────────┼─────────────────┤│Esmolol │250-500 g/kg/min bolus, │1-2 min │10-30 min ││ │apoi 50-500 g/kg/min │ │ │├─────────────┼────────────────────────────┼─────────────────┼─────────────────┤│Urapidil │12,5-25 mg bolus │3-5 min │4-6 ore ││ │5-40 mg/h │ │ │├─────────────┼────────────────────────────┼─────────────────┼─────────────────┤│Nitroprusside│0,2-10 g/kg/min │ │2-5 min │├─────────────┼────────────────────────────┼─────────────────┼─────────────────┤│Nicardipine │5-15 mg/h │5-10 min │0,5-4 ore │├─────────────┼────────────────────────────┼─────────────────┼─────────────────┤│Enalaprilat │1,25-5 mg la fiecare 6 ore │15-30 min │6-12 ore │├─────────────┼────────────────────────────┼─────────────────┼─────────────────┤│Hydralazine │10-20 mg bolus │10-20 min │1-4 ore │├─────────────┼────────────────────────────┼─────────────────┼─────────────────┤│Fenoldopam │0,1-0,3 g/kg/min │< 5 min │30 min │├─────────────┴────────────────────────────┴─────────────────┴─────────────────┤│Diuretice │├─────────────┬────────────────────────────┬─────────────────┬─────────────────┤│Furosemid │20-40 mg bolus │2-5 min │2-3 ore │└─────────────┴────────────────────────────┴─────────────────┴─────────────────┘

Recomandari ▪ Tratamentul antihipertensiv imediat este recomandat la pacientii cu insuficienta cardiaca, disectie de aorta, infarct miocardic acut si insuficienta renala acuta, dar trebuie aplicat cu prudenta (clasa IIb). ▪ Scaderea TA de rutina nu este recomandata. ▪ Se recomanda tratament antihipertensiv in urmatoarele cazuri (clasa I): a) La pacienti cu istoric de HTA sau semne (ECG sau retiniene) de HTA cronica - daca TAS > 180 mmHg si/sau TAD > 105 mmHg. TA tinta ar trebui sa fie 170/100 mmHg (TA medie 120 mmHg) b) La pacienti fara istoric de HTA - daca TAS > 160 si/sau TAD > 95. TA tinta = 150/90 mmHg (TA medie 110 mmHg) c) Trebuie evitata scaderea TA medii cu mai mult de 20%. d) In cazul pacientilor monitorizati pentru PIC crescuta, valorile tinta ale TA trebuie adaptate pentru a asigura o CPP > de 70 mmHg. ▪ Medicamentele recomandate pentru scaderea TA sunt: labetalol I.V., urapidil, nitroprusiat de Na, nitroglicerina I.V., captopril po. Se evita nifedipina po si scaderea brusca a TA. Prevenirea trombozei venoase profunde si a tromboembolismului pulmonar Are o importanta majora in ingrijirea bolnavului cu hemoragie cerebrala prin administrarea subcutanata a heparinei nefractionate sau a heparinelor cu greutate moleculara mica care reduc riscul tromboembolic dar este posibil ca efectul lor sa fie contrabalansat de complicatiile hematomului cerebral (cresterea hematomului). In primele zile ale debutului hemoragiei cerebrale de regula se evita astfel de tratamente dar se pot administra numai la pacientii cu risc inalt de tromboze venoase

profunde si tromboembolism pulmonar la jumatate din doza uzuala recomandata. Trebuie monitorizat nivelul de anticoagulare. Rata recurentei hemoragiei intracraniene in primele 3 luni dupa hemoragia acuta este de 1%, teoretic anticoagularea creste riscul hemoragiei de 2 ori astfel trebuie cantarit riscul aparitiei tromboembolismului vs riscul recurenta hemoragiei in care rata mortalitatii este de 50%. Riscul recurentei hemoragiei este dependent de varsta si localizare (risc mai mare au pacientii cu hemoragia lobara, datorita angiopatiei amiloide). Se pot folosi metode mecanice (compresie mecanica intermitenta) O alta optiune este plasarea unui filtru pe vena cava inferioara dar nu sunt studii clinice. Recomandarea curenta este ca la pacientul stabil neurologic sa se administreze o doza mica de heparina subcutanat sau heparina cu greutate moleculara mica incepand din ziua a doua dupa debutul hemoragiei. (The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy.) Recomandari pentru prevenirea trombozei venoase si embolismului pulmonar ▪ Pacientilor cu hemoragie primara li se recomanda sa aiba compresie mecanica (ciorapi medicinali, compresie pneumatica intermitenta) pentru preventia trombembolismului mai ales la cei cu deficite motorii, imobilizati (opinia expertilor). ▪ dupa incetarea sangerarii (prin documentare imagistica) se recomanda doze mici de heparina cu greutate moleculara mica, subcutanat sau heparina nefractionata la pacientii cu hemiplegie dupa 3-4 zile de la debut (clasa II b, nivel B) ▪ decizia de terapie anti trombotica pe termen lung sau plasarea unui filtru pe vena cava inferioara trebuie sa fie discutata in legatura cu cauza hemoragiei (amiloidoza are risc crescut de recurenta hemoragiei vs hipertensiune), conditiile asociate riscului crescut de tromboza arteriala (fibrilatia triala) si alte comorbiditati care modifica mobilitatea pacientului (clasa II b, nivel B) Tratamentul complicatiilor hemoragiei cerebrala Tratamentul hipertensiunii intracraniene Cresterea presiunii intracraniene, edemul cerebral si efectul de masa sunt asociate cu morbiditate si mortalitate mare dupa hemoragie cerebrala. Hipertensiunea intracraniana modifica starea de constienta a pacientului cu hemoragie cerebrala deci necesita monitorizare. Tinta tratamentului presiunii intracraniene crescuta este sa se mentina PPC in jur de 60-70 mmHg. Metodele pentru decompresiunea medicala includ: ▪ metode generale (ridicarea capului la 30 grade imbunatateste scurgerea jugulara si scade hipertensiunea intracraniana, trebuie sa se evite la bolnavii cu hipotensiune hipovolemica, inlaturarea durerii si sedare) ▪ hiperventilatia controlata, diuretice osmotice si barbiturice administrate IV. Aceste tehnici sunt folosite mai ales in temporizarea interventiei neurochirurgicale. Nu se administreaza corticosteroizi. Pragul de hiperventilatie terapeutica este sa se ajunga PCO2 arterial la 30-35 mmHg. Efectul hiperventilatiei controlate este tranzitoriu, lipsa reducerii presiunii intracraniene reprezinta factor de pronostic nefavorabil. ▪ Solutiile hiperosmolare ca manitol 20% care produce o scadere rapida a presiunii intracraniene si este observat in primele 20 de minute de administrare in bolus iv. Efectul poate fi independent de diureza secundara. Doza de manitol 20% este de 0,75-1 g/kg corp administrat in bolus urmat de 0,25-0,5 g/kg corp la 3-6 ore in functie de starea neurologica, balanta hidrica si osmolaritatea serului care poate creste la dozele repetate de manitol. Osmolaritatea trebuie mentinuta intre 300-320 mos/litru. Manitolul poate produce insuficienta renala si tulburari electrolitice. ▪ Daca hipertensiunea intracraniana nu poate fi controlata cu terapie osmotica si hiperventilatie poate fi discutata posibilitatea inducerii comei barbiturice care reduce fluxul sanguin cerebral, scade metabolismul si secundar scade presiunea intracraniana. Coma se induce cu Pentobarbital (3-10 mg/kg corp cu rata de

administrare 1 mg/kg/minut sau Thiopental 10mg/kg in perfuzie continua. Dozele sunt adaptate folosind monitorizare EEG. Experienta cu doze mari de barbiturice este limitata, necesita studii ulterioare. Recomandari: ▪ Monitorizarea continua a presiunii intracraniene trebuie luata in considerare la pacientii care necesita ventilatie mecanica (clasa IIa). ▪ Tratamentul medical al hipertensiunii intracraniene trebuie initiat daca deteriorarea clinica poate fi corelata cu cresterea edemului cerebral-vizualizat CT si IRM (clasa IIa). ▪ Tratamentul medical al presiunii intracraniene crescute include - manitol, hiperventilatia pe termen scurt aplicata intermitent (clasa IIa) Crizele tip epileptic In studiile prospective incidenta crizelor post-hemoragie cerebrala s-a gasit mai crescuta decat in accidentul vascular ischemic. 28% dintre bolnavii cu hemoragie cerebrala au modificari EEG comparativ cu 6% la cei cu accident ischemic. Crizele pot apare la 21% din hemoragiile subcorticale si se asociaza cu agravare neurologica (crestere NIHSS). Varsta si scorul NIHSS initial sunt factori independenti de predictie a evolutiei. In alte studii prospective, 4,2% dintre pacienti au crize la debut sau in primele 24 de ore, 3,8% au avut crize in primele 29 de zile. Aparitia crizelor este crescuta in hemoragiile lobare si hemoragiile cerebrale mici. Crize non-convulsivante ca status epilepticus au fost detectate la 28% dintre pacientii aflati in stupor sau coma. Recomandari ▪ Tratamentul profilactic precoce al crizelor epileptice nu este recomandabil tuturor pacientilor. Poate fi luat in considerare la pacienti cu hemoragie lobara. ▪ Tratamentul antiepileptic va fi administrat doar in cazul aparitiei crizelor (nivel C). ▪ Aparitia crizelor de tip epileptic necesita folosirea terapiei antiepileptice specifice (clasa I, nivel B). ▪ Tratamentul antiepileptic trebuie continuat 30 de zile, apoi trebuie intrerupt treptat. ▪ Daca reapar crize, trebuie administrat tratament anticonvulsivant cronic. Tratamentul specific AVC hemoragic Hemoragia intracerebrala reprezinta un grup heterogen de conditii patologice la care tratamentul neurochirurgical este diferentiat in functie de localizarea hemoragiei (supra sau infra tentoriala), prezenta sau absenta anevrismelor sau altor cauze ale hemoragiei cerebrale spontane. De retinut ca dupa producerea hemoragiei cerebrale aceasta poate atinge dimensiunile maxime in 15-20 minute, uneori sangerarea continuand pana la 24 de ore. Dificultatile indicatiilor de tratament (medical sau chirurgical) si mai ales ale tratamentului chirurgical justifica unele internari si tratarea hemoragiei intracerebrale in sectii de neurochirurgie unde exista o dotare corespunzatoare si specialisti cu experienta. Tratamentul paleativ este cel mai adecvat managenent pentru pacientii batrani cu tulburari ale starii de constienta si cu volum mare, probabilitatea de evolutie buna fiind foarte mica Hemoragia supratentoriala fara anevrism Evidente Sunt 12 studii prospective ale caror rezultate au fost in favoarea chirurgiei precoce nediscutandu-se hemoragiile cu extensie intraventriculara. Rezultatele studiului STICH (International Surgical Trial in Intracerebal Haemorrage) arata per global ca evacuarea chirurgicala precoce (24 ore) nu este diferita de tratamentul conservator initial. Observatiile clinice recomanda politica conservatoare. Analizele posthoc din studiul STICH arata ca in cele 2 subgrupuri (pacienti cu stare de

constienta cu scala GCS intre 9-12 si localizarea profunda/superficiala) exista un beneficiu semnificativ al interventiei chirurgicale precoce in urmatoarele situatii: craniotomia modifica starea de constienta dupa scala GCS de la 9 la 12 si cand hematomul este superficial, mai mic de 1 cm. Pornind de la aceste date, in prezent este in desfasurare un mare studiu international multicentric (STICH II) care urmareste sa diferentieze mai bine subgrupurile de pacienti cu AVC hemoragic care beneficiaza de evacuare chirurgicala precoce de cei care beneficiaza mai mult de tratament medical exclusiv. Hematoamele profunde nu au un beneficiu de craniotomie. Se poate considera aspiratia sterotaxica, ambele necesita studii clinice suplimentare. Hemoragia cerebeloasa Determina leziuni directe prin compresiunea sau distructia cerebelului sau poate produce hidrocefalie. Evidente Evacuarea hematomului poate fi facuta daca examenul clinic si imagistic evidentiaza obliterarea spatiilor lichidiene infratentoriale. Sunt raportate rezultate bune dupa evacuarea chirurgicala a hematomului cerebelos dar perioada optima de interventie nu este stabilita si nu sunt studii clinice prospective. Este universal acceptat drenajul ventricular pentru hidrocefalie in orice perioada dupa debut. Pentru aceasta drenajul ventricular si evacuarea hematomului cerebelos trebuie efectuate daca hidrocefalia apare sau daca hematomul este mai mare de 2-3 cm in diametru. Varsta avansata si coma sunt factori de pronostic nefavorabil. Hemoragia intraventriculara Evolutia hemoragiei intracerebrale este mult mai grava daca se asociaza cu hemoragia intraventriculara cand hidrocefalia este obisnuita iar cheagul adesea blocheaza drenajul LCR. Pentru aceste motive se discuta tromboliza intraventriculara cu urokinaza sau rtPA prin drenaj ventricular extern care este mai eficient. Sunt necesare mai multe studii clinice. Tratamentul hidrocefaliei Hidrocefalia apare in orice tip de hemoragie intracerebrala, in hemoragia subarahnoidiana este adesea nonobstructiva sau comunicanta, in timp ce in hemoragia intracerebrala sau intraventriculara este mai sigur obstructiva sau de tip necomunicant; in hemoragia cerebeloasa este totdeauna obstructiva. Metodele de tratament depind de tipul hidrocefaliei, de altfel toate tipurile pot fi tratate cu acces ventricular. Drenajul extern poate fi ventricular sau lombar. Calea lombara este absolut contraindicata pentru toate tipurile de hidrocefalie obstructiva sau daca etiologia este dubioasa. Drenajul intern se face cu shunt peritoneal. Ventriculostomia endoscopica a ventricului III este rareori cu succes in hidrocefalia asociata hemoragiei intracraniene cu exceptia nou-nascutului. Sunt studii putine pentru alte metode care sa compare diferite tipuri de drenaj. Este necesara terapia antibiotica in shuntul LCR. Hemoragia intracraniana determinata de malformatii arteriovenoase Aproximativ jumatate din malformatiile arteriovenoase se manifesta cu hemoragii intracraniene, iar riscul de resangerare este mare (18% in primul an dupa hemoragia initiala). Interventia chirurgicala sau endovasculara a malformatiilor nu trebuie considerata urgenta in aceeasi masura ca ruptura anevrismala. In afara de cazul cand se gaseste anevrismul ca sursa de hemoragie, cea mai buna metoda este stabilizarea pacientului astfel ca sa fie expus minim la complicatiile perioperatorii acute si apoi sa se efectueze tratamentul MAV in 4-12 saptamani de la sangerare. Managementul include observarea, embolizarea, excizia chirurgicala sau radioterapia stereotaxica. Combinatia acestor tratamente a oferit cele mai bune rezultate insa nu sunt studii prospective dar neurochirurgii recomanda tratamentul chirurgical al MAV. In general embolizarea endovasculara este optionala in tratamentul patologiei vasculare de tip anevrisme, MAV si MAV durale cu exceptia cavernoamelor.

Angioamele cavernoase sunt leziuni vasculare cu rata de sangerare anuala 0,7% pe leziune. Pacientul cu o hemoragie in antecedente are un risc de resangerare de 4,45%. Obisnuit, hemoragia consecutiva nu este grava pentru angiomul cavernos (sistemul low flow). Optiunea de tratament in cavernom depinde de evolutia naturala a bolii, localizarea si accesibilitatea chirurgicala. Indicatia principala pentru tratamentul neurochirurgical este preventia hemoragiilor intracerebrale, dar trebuie evaluat riscul individual de hemoragie, riscul de morbiditate si mortalitate din timpul procedurii chirurgicale. Chirurgia minim invaziva (evacuarea cheagului) Reduce timpul operator, se efectueaza cu anestezie locala, reduce leziunile profunde. Aspiratia endoscopica pentru hemoragiile supratentoriale au fost studiate in studii clinice mici dar rezultatele evacuarii endoscopice in hematoamele mici conduc la o semnificativa imbunatatire a calitatii vietii decat cele tratate medical mai ales daca bolnavii au sub 60 ani si hematoame lobare. Terapia trombolitica si aspiratia hematomului Zuccarello raporteaza un studiu in care pacientii au fost tratati conservator sau chirurgical in primele 24h de la debut si randomizati in primele 3 h. Infuzia stereotaxica de urokinaza a condus la reducerea semnificativa a deceselor, dar fara semnificatie statistica in evolutia functionala. Instilarea rtPA intraventicular pentru evacuarea cheagului la pacientii cu hemoragie intraventriculara severa in primele 1-3 zile, comparativ cu ventriculostomia singura, scade mortalitatea cu 60-90% vs 5%. Trecerea in revista a datelor din literatura sugereaza ca folosirea intraventriculara a fibrinoliticelor conduce la o incidenta scazuta a complicatiilor (infectii si hemoragie). De asemenea administrarea dozelor repetate de rtPA scade edemul perihematom, cresterea scorului NIHSS si mortalitatea. Rezultate studiului multicentric cu administrarea rtPA in cavitatea hematomului vs tratamentul medicamentos in studiul MISTIE-(minimally invasive stereotatic surgery rtPa for ICH evacuation), a condus la urmatoarele ipoteze: 1. folosirea chirurgiei minimal invasive plus rtPA pentru 3 zile este sigura pentru tratamentul bolnavilor cu hemoragii intracerebrale; 2. folosirea precoce produce reducerea dimensiunilor hematomului; aspiratia ghidata CT reduce 71% din hematoamele originale si prin ghidaj ultra sonic reduce cu 81%. Aceste procentaje variaza semnificativ cu perioada interventiei. Momentul evacuarii hematomului Decizia in ce priveste momentul cand trebuie intervenit ramane controversata, studii clinice au raportat date variabile (de la 7h pana la 72 h, de la debutul simptomatologiei) dar nu s-au gasit diferente semnificative statistic in ce priveste mortalitatea si evolutia intre tratamentul chirurgical si conservator. Unele date clinice au aratat ca evacuarea ultraprecoce (7h) poate fi benefica. De asemenea s-a concluzionat ca hematomul spontan supratentorial trebuie tratat conservator. Recomandari pentru timpul operator Clasa II ▪ nu exista evidente daca craniotomia ultraprecoce imbunatateste evolutia sau mortalitatea. Interventiile in primele 12h cu metode putin invazive arata un oarecare beneficiu dar numarul de pacienti tratati este foarte mic (clasa II b, nivel B). Craniotomia foarte precoce poate fi asociata cu risc crescut de resangerare (clasa II b, nivel B). Clasa III ▪ evacuarea intarziata prin craniotomie ofera beneficiu minimal dar cu un alt grad de nesiguranta; la pacientii in coma si hemoragii profunde, evacuarea hematomului prin craniotomie poate sa agraveze evolutia si nu se recomanda (clasa III, nivel A) Terapia hemostatica Folosirea terapiei hemostatice in tratamentul hemoragiei intracerebrale cu diversi agenti (acid epsilonaminocaproic) nu a dovedit eficacitate, administrarea rFVIIa (recombinat factor 7A) ca tratament pentru pacientii cu hemofilie si folosit pentru

oprirea sangerarii intracraniene au condus la efecte trombotice si fara dovezi de beneficii clinice la pacientii cu hemoragie cerebrala primara. Recomandari pentru tratamentul specific al hemoragiei cerebrale ▪ Craniotomia trebuie luata in considerare daca apare deteriorarea starii de constienta (de la scor GCS 9-12 la mai mic sau egal cu 8), daca hemoragia este superficiala (subcortical la sub 1 cm de la suprafata si nu ajunge pana la ganglionii bazali), sau daca hemoragia este localizata la nivelul cerebelului si este mai mare de 3 cm, cu tablou neurologic spre agravare sau compresie pe trunchiul cerebral si/sau hidrocefalie care necesita terapie chirurgicala evacuatorie cat mai curand posibil (clasa I, nivel B). ▪ Hematoamele profunde nu au indicatie de craniotomie (nivel C). ▪ Aspiratia stereotactica poate fi luata in considerare (clasa IIb), mai ales daca exista efect de masa. ▪ Optiunile de tratament pentru MAV includ: monitorizarea, embolizarea, excizia chirurgicala sau radioterapia tintita. Aceste tratamente pot fi combinate. In cazul in care se ia in considerare excizia chirugicala, aceasta trebuie efectuata in primele 2-3 luni de la debut (clasa IIb). In cazul in care starea de constienta a pacientului este alterata, iar hematomul este mai mare sau egal cu 3 cm in diametru, se poate efectua evacuarea in urgenta cu excizia MAV in acelasi timp operator (clasa IIb). ▪ Nu se recomanda utilizarea de factor VII activat recombinat (rFVIIa) in afara studiilor clinice de faza III (nivel B). ▪ Hidrocefalia comunicanta poate fi tratata prin drenaj extern - ventricular sau lombar (clasa IIb). Drenajul lombar este contraindicat in toate tipurile de hidrocefalie obstructiva sau daca nu este stabilita etiologia. ▪ Tromboliza intraventriculara poate fi luata in considerare daca devine necesar un drenaj ventricular extern (clasa IIb), dar nu la sugari.

ASPECTE SPECIALE IN MANAGEMENTUL HEMORAGIEI CEREBRALE Hemoragia datorita tratamentului anticoagulant si fibrinoliza. Managementul hemoragiei si reluarea terapiei antitrombotice Datele recente raporteaza ca hemoragia cerebrala apare cu o frecventa de aproximativ 0.3-0.6/ an la pacientii cu tratament anticoagulant si conditii asociate cu: angiopatia amiloida cerebrala si leucoaraioza. Cresterea INR intre 2-3 este asociata cu riscul hemoragiei cerebrale in special peste valorile de 3.5-4.5. Riscul de hemoragie se dubleaza cu 0.5 peste INR = 4.5. De asemenea cresterea INR este corelata cu expansiunea hematomului si prognosticul. Leucaraioza reprezinta un alt factor de risc de hemoragie la bolnavii anticoagulati. In legatura cu reintroducerea anticoagulantelor dupa hemoragia datorita anticoagularii, pentru preventia embolismului cardiogenic la pacientii cu fibrilatie adriala nonvalvulara, riscul este de 5%, 12% pe an la cei cu accident vascular cerebral ischemic si 4% la pacientii cu proteza mecanica valvulara. Este o decizie dificila si trebuie cantarit riscul de preventie a emboliei cerebrale si recurenta hemoragiei cerebrale (nu exista studii). Sunt date putine care sugereaza anticoagularea si administrarea concentratului de protrombina dupa hemoragia cerebrala la pacientii cu proteza valvulara sau fibrilatie cronica non valvulara (risc relativ mic de evenimente embolice dupa 7-10 zile), dupa care se reincepe anticoagularea. La pacientii cu risc scazut de infarct cerebral si risc crescut de angiopatie amiloida (pacient varstnic, cu hemoragie lobara, cu evidenta imagistica de microsangerari), tratamentul antiplachetar poate fi o solutie mai buna in preventia ischemiei cerebrale decat anticoagularea. Hemoragia legata de fibrinoliza. Tratamentul trombolitic pentru infarctul cerebral ischemic se poate complica cu hemoragie cerebrala la 3-9% dintre pacienti.

Debutul hemoragiei dupa tromboliza are un pronostic prost pentru ca hemoragia se dezvolta rapid, poate fi multifocala iar rata decesului dupa 30 zile este mai mare de 60%. Recomandarile de tratament sunt infuzie de trombocite 6-8 unitati si crioprecipitat care contine factor VIII, iar tratamentul chirurgical trebuie initiat numai dupa ce este stabilizata hemoragia cerebrala si coagularea. Recomandari Clasa I ▪ Sulfatul de protamina se foloseste in hemoragia cerebrala dupa administrare de heparina, doza depinde de timpul de la intreruperea heparinei (clasa I, nivel B); ▪ Pacientii cu hemoragie cerebrala dupa tratament cumarinic se trateaza cu vitamina K (clasa I, nivel B). Clasa II ▪ Complexul concentrat de protombina, complex de factor IX si rFVIIa normalizeaza INR foarte rapid dar are mare risc de tromboembolism (clasa II b, nivel B); ▪ Decizia de reincepere a terapiei antitrombotice dupa hemoragia secundara terapiei antitrombotice depinde de riscul de tromboembolism arterial sau venos, riscul recurentei hemoragiei si comorbiditatile pacientului. Pentru pacientii cu risc scazut de embolie cerebrala (fibrilatia atriala fara alte evenimente ischemice in antecedente) si cu risc crescut de angiopatie amiloida (pacient varstnic cu hemoragie lobara) sau deficite neurologice severe, terapia antiplachetara este cea mai buna alegere; ▪ La pacientii cu risc foarte mare de tromboembolism, terapia anticoagulanta poate fi inceputa dupa 7-10 zile de la debutul hemoragiei (clasa IIb, nivel B); ▪ Tratamentul pacientilor cu hemoragie dupa terapia trombolitica include administrarea urgenta a factorilor de coagulare si trombocitari (clasa II b, nivel B) Pentru normalizarea INR se foloseste: Plasma proaspata congelata (FFP) 20 ml/kg, vitamina K. Se efectueaza CT imediat si probe de coagulare: INR, timpul de prombina, D-dimeri, fibrinogen, CBC. Se administreaza 4 unitati si vit. K 10 mgIV la 10 min. si jumatate din FFP-10 ml/kg. Se pot administra diuretice. Se repeta INR si 10 ml/kg la fiecare 20-30 minute pana se normalizeaza INR. Hemoragia datorita heparinei: se opreste heparina, se efectueaza CT, INR, PTT, numaratoare de plachete, CBC, fibrinogen, timp trombina, D-dimeri. Se administreaza protamina 25 mg doza initiala, PTT > 10 minute si daca este crescut se administreaza 10 mg si se repeta pana PTT se normalizeaza. Folosirea anticoagulantelor dupa hemoragia cerebrala Recomandari: Pentru pacientii care dezvolta HIP, SAH, sau HSD, toata medicatia anticoagulanta si antiplachetara trebuie intrerupta in timpul perioadei acute pentru cel putin 1-2 saptamani dupa evenimentul hemoragic si efectul anticoagulant trebuie neutralizat imediat cu agenti adecvati (ex. Vitamina K, plasma proaspat congelata) (Clasa III, nivel B). Pentru pacientii care necesita anticoagulare la scurt timp dupa hemoragia cerebrala, heparina nefractionata in pev poate fi mai sigura decat ACO. ACO pot fi reincepute dupa 3-4 saptamani cu control riguros al coagularii si mentinerea INR la limita inferioara a intervalului terapeutic (Clasa III b, nivel C). In circumstante speciale se recomanda: - nu se reinstituie anticoagularea dupa SAH pana ce anevrismul nu este rezolvat definitiv chirurgical (Clasa III, nivel C); - pacientii cu HIP lobara sau microsangerari si suspiciune de angiopatie amiloida au un risc mai mare de resangerare la reinstituirea anticoagularii (Clasa II b, nivel C); - pentru pacientii cu infarct transformat hemoragic se poate continua anticoagularea in functie de tabloul clinic specific si indicatia subiacenta pentru tratamentul anticoagulant (Clasa II b, nivel C).

Managementul hemoragiei cerebrale la purtatorii de valva mecanica si la cei cu fibrilatie atriala non valvara 1. Oprirea AVK si neutralizarea in urgenta a efectului anticoagulant indus de AVK Hematoamele cerebrale sub AVK au particularitatea de a-si creste volumul in timpul primelor 48-60 de ore, ceea ce explica in mare parte gravitatea lor, in raport cu hematoamele spontane. Este motivul pentru care oprirea AVK si neutralizarea efectului anticoagulant sunt recomandate in urgenta cu toate ca nu a fost demonstrat ca INR corectat aduce un beneficiu. Recomandarile actuale apeleaza la administrarea de concentrate de PPSB ce permit o corectie rapida a INR si de vitamina K pe cale intravenoasa in scopul obtinerii unui INR < 1,4. 2. Cand trebuie reluata anticoagularea? Pentru PV mecanice, anumiti autori preconizeaza o reluare rapida avand in vedere complicatiile embolice din ziua opririi AVK, altii prefera o reluare diferita pentru a limita riscul de hemoragie cerebrala. Niciunul din aceste doua studii nu pot fi validate. In unele studii in care INR n-a fost corectat, s-a produs recidiva hemoragica cerebrala in primele zile dupa reluarea precoce a heparinei. Invers, in alte studii, o reluare tardiva a anticoagularii incepand cu ziua de 10-14 este asociata de complicatii embolice cerebrale. Pacientii cu PV mecanice mitrale sunt mai expusi. Pentru pacientii cu FANV nu dispunem decat de studiul lui T.G. Phan si col. care estimeaza ca riscul de a face un AVC ischemic la 30 de zile este mic (2%), in cazul reluarii tardive a anticoagularii. Apare deci obligativitatea cunoasterii aprofundate a fiecarui caz, deoarece in momentul actual atitudinea noastra nu poate fi decat empirica, in incercarea de a identifica factorii de risc tromboembolici si hemoragici ai fiecarui pacient. Pentru RTE (riscul tromboembolic), in special crescut in PV mecanice, principalii factori de risc de luat in consideratie sunt: varsta, starea cardiaca subiacenta, evaluata daca este posibil prin ecocardiografie transesofagiana, antecedentele de AVC (in special cele aparute in anticoagularea insuficienta). Pentru PV mecanice va trebui tinut seama in plus de pozitia protezei, mitrala sau aortica, de tipul protezei utilizate si de o asociere cu FA. Pentru riscul hemoragic trebuie sa se determine parametrii ce ar putea fi predictivi ai riscului agravarii precoce. Printre acesti factori de gravitate, retinem tulburarile de constienta, volumul initial al hematomului si eventuala sa extensie intraventriculara, ca si o HTA rau controlata. Din punct de vedere practic, putem schematiza doua tipuri de situatii: 1. Tulburari de constienta (hematom de mari dimensiuni), cu extensie intraventriculara. Pacientii cu FANV ce beneficiaza de tratamentul anticoagulant au un risc hemoragic important. Un anumit numar de factori sunt martorii unui RTE crescut si in acelasi timp constituie factori de risc hemoragic (varsta avansata, HTA, antecedente de ischemie cerebrala). Cum este vorba de subiectii adesea de varsta inaintata, riscul de a avea leziuni cerebrale predispozante sangerarii, cum sunt leucoaraioza, microsangerarile sau o angiopatie amiloida revelata cu ocazia unui hematom, este de asemenea mai mare. Este motivul pentru care este propusa o reluare mai tardiva a anticoagularii (14 zile), cu toate ca riscul de a face un AVC-ischemic in luna ce urmeaza opririi AVK pare mic (2% in prima luna). Pentru pacientii purtatori de PV mecanice, riscul de AVC ischemic imediat dupa oprirea AVK ar putea fi superior celui in raport cu FANV (20% in prima luna). Astfel, o reluare precoce a anticoagularii ar putea fi justificata in prima saptamana daca este vorba de o proteza mitrala, in plus daca se asociaza cu o suferinta de atriu stang si/sau cu o FA si/sau leziuni ischemice recente infraclinice in IRM de difuzie si/sau antecedente de AVC. Pentru pacientii purtatori de o PV mecanica aortica, potential mai putin emboligena decat PV mitrala, reluarea anticoagularii ar putea fi avuta in vedere la doua saptamani, in afara de situatia asocierii unei disfunctii de ventricul stang sau leziuni ischemice asimptomatice in IRM de difuzie.

2. Absenta tulburarilor de constienta (hematom de talie mica). In cazul FANV, pentru pacientii cu un tromb in urechiusa stanga, leziunile ischemice silentioase recente la IRM de difuzie, antecedentele de AVC ischemic, o disfunctionalitate a ventriculului stang, ar putea fi propusa o reluare precoce (o saptamana). Pentru alti pacienti de varsta inaintata, anticoagularea ar putea fi amanata la 2 saptamani. Pentru pacientii cu PV mecanice mitrale sau aortice, anticoagularea precoce poate fi avuta in vedere. In toate cazurile, reluarea precoce a anticoagularii trebuie sa se faca o data ce INR a fost corectat (< 1,4) si dupa primele 2 sau 3 zile, cand exista riscul cresterii volumului hematomului. Se recomanda o supraveghere clinica si imagistica (bazata pe IRM pe cat posibil) sistematica si indispensabila pentru a ne asigura ca hematomul nu se mareste si nu apar noi leziuni ischemice in IRM de difuzie, ce ar putea modifica strategia terapeutica in curs. Locul chirurgiei poate fi discutat in urgenta dupa corectia INR pentru evacuarea unui hematom subdural sau drenaj ventricular in cazul inundatiei ventriculare. In cazul PV mecanice, in special mitrale, va fi necesar sa reevaluam boala cardiaca la distanta de hemoragia intracraniana. Trebuie sa ne asiguram in cazul intreruperii anticoagularii de absenta trombozei valvulare prin ecocardiografie transtoracica si transesofagiana. Prevenirea recurentei hemoragiei Rata mare de mortalitate a hemoragiei cerebrale impune identificarea factorilor de risc, tratarea lor, pentru evitarea recurentei hemoragiei. Factorii de risc nemodificabili ca varsta - 65 ani este factor de risc cu OR - 2.8 pentru recurenta hemoragiei. Hipertensiunea ramane cel mai important factor de risc, cu OR - 3.5 pentru pacientii netratati si 1.4 pentru cei tratati, ceea ce sugereaza ca tratamentul hipertensiunii poate prevenii hemoragia cerebrala. In studiul PROGRESS cu evenimente cerebrovasculare in antecedente, tratamentul cu perindopril reduce riscul de la 2% la 1% in 3.9 ani. Fumatul la tineri, consumul de alcool si cocaina sunt asociate cu risc crescut de hemoragie si deci trebuie evitate. Recomandari Clasa I ▪ tratarea hipertensiunii este cel mai important moment in reducerea riscului de hemoragie si probabil recurenta ei (clasa I, nivel A) ▪ fumatul, consumul de alcool, cocaina, factori de risc importanti pentru hemoragie si se recomanda intreruperea lor pentru prevenirea recurentei (clasa I, nivel B). Preventia secundara in hemoragia cerebrala Recomandari ▪ Diagnosticarea si controlul HTA dupa hemoragia intracraniana este recomandata si este considerata a fi cea mai eficienta masura de a scadea morbiditatea, mortalitatea si recurenta hemoragiei intracerebrale spontane (nivel A). ▪ Dupa o hemoragie intracerebrala, TA ar trebui scazuta cu diuretic si inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei cu efect de durata mai lunga, in functie de toleranta la tratament (nivel A). Eficienta altor clase de medicamente antihipertensive nu a fost dovedita prin studii clinice controlate. ▪ Desi nu exista dovezi este recomandat ca persoanele cu index al masei corporale crescut sa urmeze o dieta pentru scaderea in greutate, cei cu HTA sa reduca aportul alimentar de sare iar fumatorii sa renunte la fumat (opinia expertilor) ▪ Nu este recomandat excesul de alcool (opinia expertilor). ▪ Dupa hemoragie intracerebrala, tratamentul antiagregant plachetar trebuie individualizat, in functie de prezenta bolii vasculare ischemice, riscul de evenimente ischemice ulterioare pe de o parte si riscul de recurenta a hemoragie intracerebrala pe de alta parte (opinia expertilor). PREVENTIA PRIMARA

Scopul preventiei primare este de a reduce riscul de AVC la persoanele asimptomatice, gestionand factorii de risc. Sunt aceleasi masuri ca si pentru accidentul vascular cerebral de tip ischemic. Durata medie de spitalizare este variabila in functie de tratamentul conservator sau interventional si de factorii individuali care determina o evolutie capricioasa. Aparitia unor complicatii pulmonare, renale, trofice si infectioase determina prelungiri ale duratei de spitalizare. Criterii de externare: - stare de constienta buna; - deficit neurologic in regresie evidenta; - HTA controlata sub tratament medicamentos; - lipsa unor complicatii; - bolnavul va fi supravegheat prin dispensarizare neurologica si cardiologica, in primele 3 luni, internare in sectii de recuperare in primele 3 luni, urmarirea in teritoriu de medicul de familie. Recuperarea dupa hemoragia cerebrala Chiar cu ingrijiri optime in unitati neurovasculare, mai putin de o treime dintre pacienti se recupereaza complet dupa AVC. Recuperarea medicala are scopul de a permite persoanelor cu dizabilitati sa atinga si sa mentina functia optima fizica, intelectuala, psihologica si/sau sociala. Scopurile recuperarii medicale se pot extinde de la interventiile initiale pentru diminuarea dizabilitatilor la interventii mai complexe cu scopul de a incuraja participarea activa. Recomandari ▪ Internarea in unitatea neurovasculara este recomandata pentru pacientii cu AVC acut spre a beneficia de recuperare medicala multidisciplinara coordonata (Clasa I, Nivel A). ▪ Este recomandata recuperarea medicala precoce cu mobilizare precoce daca nu exista HIC. (Clasa III, Nivel C) si mobilizarea la pacientii cu hemoragie intracerebrala care sunt clinic stabili (clasa I, nivel C) ▪ Se recomanda posibilitatea externarii precoce din unitatea neurovasculara pentru pacientii stabili din punct de vedere medical cu afectari usoare sau moderate in cazul in care recuperarea medicala este practicata de o echipa multidisciplinara cu experienta in AVC (Clasa I, Nivel A). ▪ Se recomanda continuarea recuperarii medicale dupa externare in primul an dupa AVC (Clasa II, Nivel A). ▪ Se recomanda cresterea duratei si recuperarii medicale (Clasa II, Nivel B). ▪ Trebuie urmate aceleasi principii ca si in cazul pacientilor cu AVC ischemic.

Glosar ACI - artera carotida interna ACM - artera cerebrala medie ADC - coeficient de difuzie aparenta (apparent diffusion coefficient) ADL - activitatile vietii curente (activities of daily living) AHA - (American Heart Association) ASA - (American Stroke Association) AIT - atac ischemic tranzitor AOS - apnee obstructiva de somn ARM - angiografie IRM AVC - accident vascular cerebral BPC - buna practica clinica CI - interval de incredere (confidence interval) TC - tomografie computerizata ___ (computed tomography) ATC - angiografie prin tomografie computerizata

CV - cardiovascular DSA - angiografie cu substractie digitala DU - departamentul de urgente DWI - imagistica de difuzie prin rezonanta magnetica (diffusion-weighted imaging) EKG - electrocardiografie EEG - electroencefalografie EFNS - Federatia Europeana a Societatilor de Neurologie (European Federation of Neurological Societies) EP - embolie pulmonara ESO - Organizatia Europeana de Accident Vascular Cerebral (European Stroke Organization) EUSI - Initiativa Europeana pentru Accidentul Vascular Cerebral (European Stroke Initiative) FA - fibrilatie atriala FLAIR - fluid attenuated inversion recovery FOP - foramen ovale patent GEP - gastrostoma enterala percutanata HGMM - heparina cu greutate moleculara mica HIC - hemoragie intracerebrala HNF - heparina nefractionata HR - raport de risc (hazard ratio) INR - raport international normalizat (international normalized ratio) ISRS - inhibitor selectiv al recaptarii serotoninei iv - intravenos LCR - lichid cefalorahidan LDL - lipoproteina cu densitate mica (low density lipoprotein) mRS - scor Rankin modificat NG - nazogastric NIHSS - National Institutes of Health Stroke Scale Ghid ESO de Management al Accidentului Vascular Cerebral Ischemic 2008 NINDS - National Institute of Neurological Disorders and Stroke NNH - numarul de pacienti de tratat pentru a provoca un efect advers (numbers needed to harm) NNT - numarul de pacienti de tratat pentru a evita un eveniment (numbers needed to treat) OR - odds ratio PIC - presiune intracraniana PUK - pro-urokinaza QTc - interval QT corectat pentru frecventa cardiaca RR - risc relativ rtPA - activator tisular al plasminogenului recombinat SCR - studiu clinic randomizat SMU - servicii medicale de urgenta TA - tensiune arteriala TVP - tromboza venoasa profund

B. GHID DE MANAGEMENT AL HEMORAGIEI SUBARAHNOIDIENE ANEVRISMALE Text reprodus cu permisiunea Asociatiei Americane a Inimii, Inc., Stroke. 2009; 40:994-1025, cu permisiune de traducere in limba romana Acest ghid are ca referinta si se bazeaza pe ghidul AHA/ASA (American Heart Association/American Stroke Association publicat in revista Stroke 2009; 40:994-1025). El reprezinta rezultatul colaborarii unui grup special de lucru al Consiliului pentru AVC si al Asociatiei americane de cardiologie (AHA) si reprezinta punctul de vedere al

acestora pentru uzul personalului medical. Acest grup de lucru a fost alcatuit din urmatoarele personalitati: Joshua B. Bederson, MD, Chair; E. Sander Connolly, Jr, MD, FAHA, Vice-Chair; H. Hunt Batjer, MD; Ralph G. Dacey, MD, FAHA; Jacques E. Dion, MD, FRCPC; Michael N. Diringer, MD, FAHA; John E. Duldner, Jr, MD, MS; Robert E. Harbaugh, MD, FAHA; Aman B. Patel, MD Robert H. Rosenwasser, MD, FAHA Hemoragia subarahnoidiana (HSA) este o conditie patologica frecventa si adesea devastatoare care reprezinta aproximativ 5% din totalul AVC-urilor si care afecteaza pana la 30000 de americani anual1,2 Asociatia Americana a Inimii (AHA) a publicat in 1994 "Ghidul de management al hemoragiei subarahnoidiene anevrismale" 3. De atunci, s-au inregistrat progrese considerabile privind tehnicile endovasculare, metodele de diagnostic precum si controversele de management operator si perioperator. Cu toate acestea, prognosticul pacientilor cu HSA ramane rezervat, cu rate de mortalitate de pana la 45% si cu o morbiditate semnificativa la supravietuitori.4-9 Mai multe studii multicentrice, prospective, trialuri randomizate si analize de cohorta prospective au influentat protocoalele de tratament pentru HSA. Evolutia rapida a noilor modalitati terapeutice, precum si diverse considerente practice si etice au evidentiat ca exista cateva arii importante ale protocoalelor de tratament ale acestei patologii neacoperite de o analiza clinica stiintifica riguroasa. Pentru a raspunde acestor probleme, Consiliul de AVC al AHA (Stroke Council of the AHA) a format un grup care sa reevalueze recomandarile pentru manangementul HSA anevrismale. Un comitet de consens a trecut in revista datele existente in acest domeniu si a formulat recomandari in 1994.3 In intentia de a actualiza aceste recomandari, s-a efectuat o cercetare sistematica a literaturii bazata pe o cautare pe MEDLINE pentru a identifica toate studiile clinice randomizate relevante publicate intre 30 Iunie 1994 si 1 Noiembrie 2006 (termeni de cautare: subarachnoid hemorrhage, cerebral aneurysm, trial; tabelul 1). Fiecare articol identificat a fost parcurs de cel putin 2 membri ai grupului de lucru. Ca sa fie selectate articolele au trebuit sa indeplineasca unul dintre criteriile urmatoare: studiu randomizat sau studiu nerandomizat concurent de cohorta. S-au analizat seriile de cazuri si studiile de cohorta nerandomizate daca nu a existat pentru o anumita problema acoperita in ghidul initial un nivel mai inalt de evidenta. Acestea au fost alese pe baza marimii lotului si relevanta acestor studii particulare pentru subiectele care au fost acoperite in ghidul initial.10 Recomandarile comitetului au fost conforme cu nivelele de evidenta standard AHA11,12 (tabelul 2, tabelul 3). Aceste recomandari au ca intentie sa rezume cele mai bune evidente existente referitoare la tratamentul pacientilor cu HSA anevrismala si sa identifice de asemenea ariile de cercetare viitoare. In ceea ce priveste aplicarea nivelului de evidenta trebuie mentionat ca datele disponibile din studiile clinice sau registre referitor la utilitatea/eficacitatea in diferite subpopulatii ca de exemplu sex, varsta, antecedente de diabet, de infarct miocardic, de insuficienta cardiaca si administrare de aspirina. O recomandare cu nivel de evidenta B sau C nu implica o recomandare de importanta scazuta pentru aceasta patologie pentru ca multe probleme clinice importante discutate in ghid nu se preteaza la studii clinice. Desi unele trialuri randomizate nu sunt disponibile poate exista un consens clinic clar ca un test anume sau o anumita terapie este utila sau eficienta.

┌──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐│Clasa I Situatiile in care exista dovezi pentru si/sau acceptare generala ca o ││ procedura sau tratament este util si eficient. ││Clasa II Situatiile pentru care exista dovezi contradictorii si/sau divergente de ││ opinii referitor la utilitatea/eficacitatea unei proceduri sau tratament. ││Clasa IIa: dovezile sau opiniile inclina in favoarea tratamentului sau ││ procedurii. ││Clasa IIb: utilitatea/eficacitatea nu sunt bine stabilite prin evidenta sau ││ opinii. ││Clasa III Conditii pentru care exista dovezi si/sau acceptare generala ca ││ procedura sau tratamentul nu este utila/eficienta iar in unele cazuri ││ poate fi chiar daunatoare. ││Recomandari ││terapeutice ││Nivel de evidenta A Date obtinute din multiple studii clinice randomizate. │

│Nivel de evidenta B Date obtinute dintr-un singur studiu randomizat sau studii ││ nerandomizate. ││Nivel de evidenta C Consens al opiniei expertilor. ││Recomandari ││diagnostice/ ││prognostice ││Nivel de evidenta A Date obtinute din studii multiple prospective de cohorta folosind un ││ standard de referinta aplicat de un element evaluator mascat. ││Nivel de evidenta B Date obtinute dintr-un singur studiu de grad A sau 1 studiu de caz ││ controlat sau studii care folosesc o referinta standard aplicata de un ││ element evaluator nemascat ││Nivel de evidenta C Consens al opiniei expertilor. │└──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘

Incidenta si prevalenta a HSA anevrismala Un studiu multinational OMS a aratat ca incidenta anuala ajustata la varsta a HSA a variat de pana la 10 ori intre tari diferite de la 2.0 cazuri/10000 loc. in China la 22,5 cazuri/100000 in Finlanda.13 Studiile in comunitati au raportat o incidenta care a variat de la 8,1/100000 in Australia si Noua Zeelanda la 23/100000 in Japonia.14-16 Un studiu japonez a sugerat ca daca sar include decesele datorate HSA rata de incidenta ar creste pana la 32/100000.17 Folosind date colectate din spitale nefederale din SUA in sondajul din 1990 referitor la externarile din spitale nationale18 s-a dovedit ca 25000 de pacienti au avut HSA in anul anterior. Datele de la Rochester, Minn. din 1975 pana in 1984 arata ca un plus de 12% dintre persoanele cu HSA nu beneficiaza de atentie medicala prompta19 si ca multe cazuri de HSA sunt diagnosticate gresit.20-26 Prevalenta anuala a HSA anevrismala in SUA poate depasi 30000 de persoane. Unele studii populationale au aratat ca incidenta HSA nu s-a modificat dramatic in ultimele 4 decade27-28, in timp ce altele sugereaza o scadere a incidentei in Noua Zeelanda din anii 80 in anii 9029 si o mortalitate scazuta prin HSA in Suedia ca un rezultat al scaderii incidentei HSA la barbati si al decesului prin HSA la femei30. Incidenta HSA creste cu varsta, aparand mai frecvent intre 40 si 60 de ani (varsta medie 50), dar HSA poate aparea din copilarie pana la varste inaintate si este aprox. 1,6 ori mai frecventa la sexul feminin decat la sexul masculin4,31, desi aceasta diferenta nu se aplica in toate populatiile13. Studiile sugereaza ca diferentele de sex sunt legate de statusul hormonal, de sexul feminin la premenopauza32; varsta mai inaintata la nasterea primului copil, precum si varsta mai mare la menarha au scazut riscul de HSA33. Par sa existe diferente rasiale privitor la riscul de HSA, americanii de culoare au risc mai mare decat cei albi34. Populatia din Pacific si Maori au risc crescut de HSA comparativ cu neozeelandezii albi14. Rata de mortalitate in populatie pare sa fi scazut din anii 70 in anii 80.28 Studii mai recente a sugerat ca aceasta tendinta de scadere continua sau s-a stabilizat.27 Diferentele rasiale in ceea ce priveste mortalitatea s-au conturat, americanii albii au o mortalitate mai scazuta decat americanii negri, americanii hispanici, indieni americani, nativii din Alaska si insularii Asia/Pacific care traiesc in SUA.35 Factori de risc a HSA anevrismale Factorii de risc pentru HSA au fost studiati in mai multe contexte. Modelele multivariate au gasit ca hipertensiunea, fumatul, si consumul serios de alcool sunt factori de risc independenti pentru HSA in SUA36,37 Japonia,38 Olanda39,40, Finlanda41,42 si Portugalia43. Drogurile simpatomimetice, care includ cocaina44,45 si fenilpropanolamina46, au fost implicate ca si cauza a HSA. HSA datorata cocainei apare la pacienti mai tineri si are un prognostic similar cu cel al pacientilor cu HSA de alta cauza.44 Diabetul nu este un factor de risc pentru HSA.47 Interesant, unii dintre factorii de risc pentru HSA s-au dovedit aceiasi si pentru riscul crescut de anevrisme multiple (exemplu: fumatul, sex feminin, hipertensiune, istoric familial de boala celebro-vasculara si statusul post-menopauza)48-50 Exista un interes de asemenea referitor la influenta factorilor meteorologici si temporali asupra incidentei HSA. Studiile au oferit rezultate diferite, totusi se pare ca exista o oarecare incidenta mai crescuta in lunile de iarna14,51 si primavara52. Aceste date nu au fost confirmate intr-un studiu japonez53. Intr-un alt studiu s-a gasit o corelatie modesta intre presiunea atmosferica, modificarile de presiune si

numarul de HSA pe zi54. Anumite sindroame genetice au fost deasemenea asociate cu un risc crescut de HSA si sustin conceptul de susceptibilitate genetica in formarea anevrismelor. Acestea includ boala polichistica renala autozomal dominanta si tipul IV de sindrom Ehlers-Danlos55-60 Aceste sindroame sustin teoria formarii de anevrisme prin susceptibilitate genetica61-76 Intr-o recenzie publicata despre rudele bolnavilor cu HSA, angiografia efectuata la rudele asimptomatice a gasit un anevrism la unul din trei cazuri77. Aceste date sunt in contradictie cu sindromul de anevrism intracranian familial, care apare cand doua dintre rudele de gradul unul pana la gradul trei au anevrisme intracraniene10,78-83 Aceasta este asociata cu HSA la o varsta mai tanara, o incidenta crescuta de anevrisme multiple si hemoragii cerebrale la frati si la pereche de tipul mama-fiica58,83,84 La membrii familiilor cu sindrom familial de anevrism intracranian, riscul de a avea un anevrism nerupt a fost de 8%73 cu un risc relativ de 4,285 Un studiu pe 23 de familii cu HSA familiala a aratat ca existenta a de 3 rude afectate tripleaza riscul de HSA. Cand angiografia prin rezonanta magnetica (angio-IRM) a fost folosita pentru screening-ul a 8680 de indivizi asimptomatici de anevrism intrancranian, incidenta globala de anevrism a fost de 7,0%, dar a crescut la 10,5% la cei cu un istoric familial de HSA86 Totusi, un alt studiu IRM a raportat ca 4% dintre rudele pacientilor cu HSA sporadica au avut anevrisme.87 Intr-un studiu extins de cazuri controlate88 istoricul familial a fost gasit ca un factor independent pentru HSA. Genele specifice responsabile nu au fost inca identificate, iar cand s-a studiat polimorfimul genelor pentru metalo-proteinaze nu s-a gasit nici o relatie cu dezvoltarea anevrismelor89 In final la pacientii care au fost tratati pentru un anevrism rupt, rata anuala de formare a unui nou anevrism este intre 1% pana la 2%/an81,84,90-95 Pacientii cu anevrisme intracraniane pot fi in mod special susceptibili pentru formarea unui nou anevrism47,93,96 Nu este clar daca aceasta se datoreaza unor factori genetici sau dobanditi. Preventia HSA Pentru ca nici un studiu randomizat controlat nu a studiat in mod specific daca tratamentul medical al factorilor de risc reduce aparitia HSA, evidentele disponibile deriva din studiile de cohorta observationale. S-a sugerat ca impactul controlului factorilor de risc pentru HSA ar fi mai mare la pacientii tineri decat la cei mai in varsta97 Hipertensiunea arteriala este un factor de risc comun si pentru AVC hemoragic. Intr-o recenzie a lui Collins et. al.98 o reducere medie cu 6 mmHg a tensiuni arteriale diastolice cu medicatie hipotensoare a produs un agregat de 42% reducere in incidenta AVC. Totusi exista putine date despre HSA anevrismala in aceste studii, datorita marimii limitate a esantionului de evenimente HSA. Desi a existat o imbunatatire semnificativa a controlului tensiunii arteriale in populatia generala, exista modificari reduse ale incidentei HSA concomitente99-101 Indiferent daca controlul hipertensiunii arteriale reduce incidenta HSA, acesta poate reduce severitatea HSA; hipertensiunea arteriala netratata pare sa fie un factor de risc independent pentru prognosticul rezervat dupa HSA102 Similar, exista numai dovezi indirecte care indica ca oprirea fumatului reduce riscul de HSA. Intr-un studiu de caz control103 fostii fumatori au avut un risc relativ mai scazut decat fumatorii ocazionali sau moderati si s-a gasit o relatie inversa intre timpul de la ultima tigara fumata si riscul de HSA. Intr-un studiu prospectiv pe 117 006 femei s-a observat ca fostele fumatoare au avut un risc relativ mai scazut de HSA decat fumatoarele active si ca durata de la oprirea fumatului a fost asociata cu o scadere a riscului1044 Datorita prognosticului rezervat al HSA si a frecventei relativ crescute a anevrismelor intracraniene asimptomatice, rolul screening-ul selectiv a fost un subiect des discutat in literatura. In evaluarile eficacitatii clinice a screening-ului pentru anevrismele intracraniene asimptomatice costul screening-ului trebuie estimat in comparatie cu riscurile si consecintele HSA. Mai multe elemente trebuie luate in considerare in estimarea costurilor, ca de exemplu cum va fi tratat in continuare un anevrism in caz ca este descoperit intamplator, desi aceasta simplifica in mod nerealist procesul de decizie medicala. Analiza cost eficienta pentru

anevrismele asimptomatice nerupte este influentata de mai multi factori, care includ incidenta anevrismului, riscul de rupere (istorie naturala) si riscul indus de tratament73,85,93,105 Dintre acesti factori riscul de rupere este cel mai important. Pana in prezent nu au existat studii clinice populationale legate de cost-eficienta screening-ului pentru anevrismele intracraniene. Astfel screening-ul pentru anevrismele intracraniene asimptomatice in populatia generala nu are in prezent un suport pe baza literaturii disponibile. Pacientii cu factori de risc ca fumatul si consumul de alcool au o incidenta crescuta de HSA, dar aceasta nu s-a asociat cu o incidenta crescuta de anevrisme intracraniene94,103,106-108 si screening-ul general pentru anevrisme nu pare justificat nici pentru acest tip de populatie. In subpopulatia cu sindrom familial de anevrism intracranian, de asemenea cost-eficienta screening-ului nu a fost demonstrata cu toate ca se detecteaza o incidenta crescuta a anevrismelor intracraniene40,105 Pana cand eficacitatea screening-ului va fi evaluata intr-un studiu clinic populational, majoritatea studiilor publicate sugereaza ca screening-ul sa fie considerat pe baza individuala. In contrast cu indivizii asimptomatici, rata anuala de formare a unui nou anevrism la pacientii tratati pentru HSA anevrismala este de 1% pana la 2%. Pentru acest grup evaluari radiologice ulterioare sunt considerate rezonabile de catre unii autori91 Cu toate acestea cele mai potrivite tehnici de screening pentru detectarea anevrismelor ramane un subiect de dezbatere. Toate problemele legate de screening-ul pentru anevrismele descoperite incidental cuprind si detectarea anevrismului rupt si sunt discutate in sectiunea de diagnostic. Desi studii mai vechi au sugerat ca angio-IRM nu detecteaza toate anevrismele pe care tehnicele angiografice conventionale le evidentiaza109, exista date ce sugereaza ca angio-IRM combinat cu tomografie computerizata (CT) si angio-CT sunt comparabile cu angiografia conventionala in detectarea anevrismelor. Un alt studiu prospectiv restrans sugereaza ca angiografia cu substractie digitala si IRM sunt complementare110 Totusi intr-o recenzie a literaturii disponibile, Wardlaw si White111 au ajuns la concluzia ca: "calitatea de testare a datelor este limitata pentru angio-IRM si angio-CT". Astfel pana cand vor fi disponibile alte date, tehnica potrivita pentru screening-ul initial trebuie sa fie individualizata, iar cand este clinic imperativ de a se dovedi existenta unui anevrism, angiografia prin cateterizare ramane investigatia standard. Dupa cum s-a discutat, rata de mortalitate prin HSA anevrismala este crescuta4-7 si este recunoscut ca factorul de prognostic determinant il reprezinta severitatea sangerarii initiale8,112 Daca HSA ar putea fi prevenita (inainte de ruptura anevrismala), prognosticul fatal datorat HSA ar putea fi, cel putin teoretic, evitat. Totusi, pentru ca numai o minoritate a anevrismelor asimptomatice se rup si pentru ca tratamentul anevrismelor poarta un grad de risc, managementul pacientilor care au un anevrism nerupt ramane controversat. Au fost publicate recomandari referitoare la managementul anevrismelor intracraniene nerupte in anul 2000.113 Progresele ulterioare in modalitatile terapeutice, precum si mai buna intelegere a anevrismelor intracraniene nerupte au determinat delegarea unui comitet de lucru separat pentru actualizarea acestor recomandari. Preventia HSA: Concluzii si recomandari Relatia dintre HSA anevrismala si hipertensiunea arteriala nu este clara. Totusi, tratamentul HTA cu medicatie hipotensoare este recomandat pentru preventia AVC ischemice si hemoragice dar si pentru afectarile celorlalte organe tinta - rinichi, cord, etc (Clasa I, Nivel de evidenta A) Oprirea fumatului este o indicatie rezonabila in preventia HSA, desi dovezile pentru aceasta asociere sunt indirecte (Clasa IIa, Nivel de evidenta B) Screeningul pentru anevrism nerupt in grupurile cu risc crescut are o valoare incerta (Clasa IIb, Nivel de evidenta B); metodele moderne de neuroimagistica pot fi folosite pentru screening, dar angiografia cu cateterizare ramane investigatia standard cand este clinic imperativ sa se determine prezenta unui anevrism. Evolutia naturala si prognosticul HSA anevrismale

S-a estimat ca 6700 dintre decesele anuale intraspitalicesti din SUA sunt cauzate de HSA anevrismala,114 existand dovezi ca incidenta ramane relativ stabila, desi mortalitatea ar fi scazut in ultimele decade in alte arii geografice. In 1966 Cooperative Study of Intracranial Aneurysms a stabilit o mortalitate de 50% la 29 de zile de evolutie.115 O analiza recenta a deceselor in spital a pacientilor cu HSA internati prin servicii de urgenta a constatat o mortalitate de 33%.102 Intr-un studiu populational condus de Broderick si colaboratorii,8 mortalitatea la 30 de zile la toti pacientii cu HSA a fost de 45%, majoritatea deceselor survenind in primele zile. De asemenea, alte sudii au sugerat mici scaderi in mortalitate in SUA si alte tari.27,28,30 Exista multi factori care influenteaza prognosticul si evolutia in HSA, cu mari variatii in ratele de mortalitate raportate in diferite tari si regiuni.13 Acesti factori pot tine de pacient, de anevrism si de unitatea medicala. Caracteristicile legate de pacient includ amplitudinea hemoragiei initiale, varsta, sexul, timpul scurs pana la tratament, comorbiditati ca HTA netratata sau tratata, fibrilatia atriala, insuficienta cardiaca congestiva, boala coronariana, boala cronica renala.102 Factorii anevrismali includ marimea, localizarea in circulatia posterioara si posibil morfologia.116 Caracteristicile unitatii medicale includ disponibilitatea interventiei endovasculare,117 volumul de pacienti cu hemoragie subarahnoidiana tratati102,117-119 si tipul serviciului medical in care pacientul a fost evaluat initial.120 Dintre caracteristicile pacientului, cel mai important factor de prognostic negativ este efectul nociv al HSA asupra creierului (detaliat de Sehba si Bederson121). HSA determina reducerea importanta a fluxului sanguin cerebral, scaderea autoreglarii vasculare cerebrale si ischemie acuta.122-126 Aceste procese fiziopatologice sunt legate de cresterea presiunii intracraniene si scaderea presiunii de perfuzie cerebrala,122,127,128 scaderea disponibilitatii oxidului nitric,126,129 vasoconstrictie acuta123,130,131 si agregare plachetara microvasculara,132 activarea colagenazelor microvasculare, pierderea colagenului microvascular,133 si a antigenului de bariera endoteliala, ducand la scaderea perfuziei microvasculare si la cresterea permeabilitatii.132,133 In ciuda progreselor in intelegerea mecanismelor distructiei cerebrale indusa de HSA, exista putine tratamente eficiente, fiind necesare noi studii. Resangerarea este o complicatie serioasa a HSA, cu o mortalitate de aproximativ 70% in cazurile care resangereaza, fiind complicatia care poate fi prevenita cel mai eficient prin tratament corespunzator. Studii anterioare au conturat cateva caracteristici ale resangerarii.134,135 In Prospective Cooperative Aneurysm Study,136 resangerarea a fost maxima (4%) in prima zi dupa HSA, apoi a ramas constanta la 1-2%/zi in urmatoarele 4 saptamani. Mai multe studii prospective137,138 au demonstrat ca riscul de resangerare sub terapia conservatoare este 20-30% in prima luna, apoi se stabilizeaza la 3% pe an.139 Prin studii prospective si retrospective, au fost identificati mai multi factori de risc pentru resangerarea acuta. Au fost corelate cu hemoragia recidivata in primele 2 saptamani un interval mai lung de la hemoragie pana la internare si tratament, tensiunea arteriala crescuta la debut, status neurologic precar la internare. Dovezi recente indica ca riscul de resangerare precoce (in primele 24 de ore) ar putea fi de 15%, mult mai ridicat decat s-a estimat initial, cu mortalitate ridicata.140,141 Intr-un studiu, 70% din resangerarile precoce au survenit in primele 2 ore de la HSA initiala.141 In alt studiu, toate resangerarile preoperatorii au survenit in primele 12 ore dupa HSA initiala.142 In studii recente, statusul neurologic precar,142 scorul Hunt-Hess mare, diametrul mai mare al anevrismului143 au fost predictori independenti pentru hidrocefalia acuta, sangerarea intraventriculara si necesitatea drenajului ventricular.137-139,143-147 Date recente sugereaza ca atunci cand ventriculostomia preoperatorie e urmata de tratamentul precoce a anevrismului rupt, ventriculostomia nu creste riscul de resangerare.148 Au fost raportate numeroase sisteme si scale pentru cuantificarea evolutiei clinice in HSA anevrismala, dar literatura ramane substantial deficienta mai ales in ceea ce priveste consistenta si comparabilitatea intre evaluatori si in cadrul aceluiasi evaluator.9,149-151 Lucrarile recente folosesc Glasgow Coma Scale (GCS) sau

Glasgow Outcome Scale.149,150,152-178 Trebuie retinut ca GCS a fost creata pentru a prezice evolutia in traumatisme cranio-cerebrale si nu a fost studiata in evolutia HSA. In plus, pacientii care nu au deficit neurologic semnificativ, deseori au semne neurologice subtile, cognitive si neuro-comportamentale, care afecteaza reintegrarea sociala si in munca.179-183 Cel putin un studiu a comunicat ca aceste tulburari nu sunt corelate cu pierderi de tesut vizibile la IRM184, de aceea este probabil ca se datoreaza efectului difuz al HSA. In prezent, nu exista nici o metoda standardizata de masurare a acestor deficite la pacientii cu HSA, fiind o mare varietate de teste neuropsihologice folosite de investigatori.179-182,184 In studiul recent International Subarachnoid Aneurysm Trial (ISAT), chestionare scrise au fost transmise pacientilor pentru a determina scorul Rankin modificat. Poate cea mai reprezentativa si simpla masura de evaluare a acestor deficite neurologice este daca pacientul a putut sa revina la ocupatia premorbida. Este rezonabil sa recomandam ca studiile care trateaza HSA sa contina minimum GCS la internare si detalierea factorilor considerati a influenta prognosticul dupa cum a fost discutat anterior. Evolutia naturala si prognosticul HSA anevrismale: Rezumat si recomandari Severitatea hemoragiei initiale trebuie determinata prompt deorece este cel mai util factor prognostic al HSA anevrismale, iar scale care se bazeaza pe aceste date sunt utile pentru planificarea ingrijirii ulterioare impreuna cu familia si alti medici (Clasa I, Nivel de evidenta B) Studii observationale si prospective au aratat pentru anevrismele cerebrale rupte, netratate, ca exista o rata de resangerare in primele 24 de ore de cel putin 3-4% (posibil semnificativ mai ridicata); o mare proportie survenind in primele 2-12 ore dupa sangerarea initiala; de asemenea, exista un risc de 1-2% pe zi in prima luna, iar dupa primele trei luni, 3% pe an. De aceea, evaluarea si tratamentul de urgenta al pacientilor cu suspiciune HSA sunt necesare. (Clasa I, Nivel de evidenta B) In triajul pacientilor pentru cura chirugicala a anevrismului, factori care ar putea fi luati in considerare in determinarea riscului de resangerare includ severitatea sangerarii initiale, intervalul de timp pana la internare, tensiunea arteriala, sexul, caracteristicile anevrismului, hidrocefalia, angiografia precoce, prezenta drenajului ventricular. (Clasa I, Nivel de evidenta B) Manifestarile clinice si diagnosticul HSA anevrismale Modul de prezentare al HSA anevrismale este unul dintre cele mai distinctive din medicina. Conditia "sine qua non" la un pacient constient este cefaleea cea mai intensa perceputa vreodata de el, descrisa de 80% din pacientii la care se poate face anamneza, iar aproximativ 20% descriu si o cefalee "santinela" sau de avertizare.187,188 Cele mai multe anevrisme intracraniene raman asimptomatice pana la rupere. Desi ruptura se produce frecvent in contextul solicitarii fizice sau stresului, aceasta nu este o conditie necesara.189,190 Debutul cefaleei poate fi asociat cu cel putin un simptom aditional, incluzand greata si varsaturile, redoarea cefei, o pierdere tranzitorie a starii de constienta, sau deficite neurologice focale, incluzand pareze de nervi cranieni. Fontanarosa191 a studiat retrospectiv 109 pacienti cu HSA dovedita si a documentat cefalee la 74%, greata si voma la 77%, pierdere de constienta la 53%, redoarea cefei la 35%.4 Aproximativ 12% din pacienti decedeaza inainte sa fie consultati de un medic. Contrar tabloului clasic al HSA, simptomele individuale apar inconsistent, si pentru ca tipul de cefalee din HSA este suficient de variabil, erorile de diagnostic sunt frecvente. Diagnosticul gresit de HSA a fost raportat la 64% din cazuri inainte de 1985, date mai recente sugerand un procent de 12%. Lipsa diagnosticului corect a fost asociata cu o crestere de 4 ori a riscului de moarte sau dizabilitate neurologica la 1 an, la pacientii cu deficit neurologic minimal sau absent la vizita medicala initiala. Cea mai comuna greseala diagnostica este nerecomandarea unui CT cranian. Pacientii pot relata simptome sugestive pentru o hemoragie minora care precede ruperea, care a fost numita sangerare santinela.197 Majoritatea acestor sangerari apar cu 2-8 saptamani inainte. Cefaleea asociata cu o sangerare santinela e de obicei mai putin intensa, dar poate dura pana la cateva zile.198,199 Greata si varsaturile pot

aparea, insa meningismul e rar intalnit. Dintre 1752 de pacienti cu ruptura de anevrism din 3 serii, 340 (20%, intre 15-37%) au avut istoric de cefalee brusca, severa, care a precedat evenimentul care a dus la internare.187,197,198 Importanta recunoasterii unei sangerari santinela este capitala. Cefaleea este un mod de prezentare comun pentru unitatea de primire urgente (UPU), iar HSA este cauza in doar 1% din cazuri. De aceea, este necesara ridicarea unei suspiciuni, deoarece diagnosticul unei sangerari santinela poate fi salvator de viata. Convulsiile apar in pana la 20% din cazuri la pacientii cu HSA, cel mai frecvent in primele 24 de ore, si mai ales la pacientii cu hemoragie intracerebrala asociata, HTA, anevrism de artera comunicanta anterioara si cerebrala medie. Cea mai utila metoda in diagnosticul HSA este CT cerebral nativ.202 Probabilitatea detectarii unei hemoragii e proportionala cu gradul clinic si timpul de la sangerare. In primele 12 ore sensibilitatea CT pentru HSA este 98-100%, scazand la 93% la 24 de ore, si la 57-85% la 6 zile.195,208 Pentru ca sensibilitatea diagnostica a CT-ului nu este 100%, punctia lombara trebuie practicata la toate cazurile cu CT initial negativ. Tehnica procedurii, recoltarea probelor si interpretarea rezultatelor sunt critice pentru diagnostic. Factorii cheie pentru examinarea LCR includ intelegerea evolutiei in timp a modificarilor, numaratoarea leucocitelor si hematiilor, prezenta xantocromiei si detectia bilirubinei. Au fost publicate ghiduri pentru examinarea si interpretarea LCR in suspiciunea de HSA. CT cerebral si punctia lombara normale exclud o sangerare santinela in cele mai multe cazuri si dau un prognostic favorabil pentru o cefalee severa si/sau brusca.212,213 S-a recomandat ca pacientilor cu CT cerebral si LCR normale sa le fie oferita consiliere, tratament simptomatic si consultari de specialitate corespunzatoare. Utilitatea IRM in diagnosticul HSA este in crestere, secventele FLAIR si proton-density-weighted imbunatatind diagnosticul in faza acuta. Totusi, limitarile practice ale IRM in regim de urgenta sunt disponibilitatea, logistica (incluzand dificultatile in scanarea pacientului critic), sensibilitatea la artefacte de miscare, complianta pacientilor, durata mai mare de examinare, costul. In general acesti factori limiteaza utilizarea IRM in pacientii cu HSA acuta, insa poate fi folosit pentru a obtine mai multe informatii despre tesutul cerebral si pentru identificarea cauzelor de sangerare. IRM si angiografia RM sunt optiuni valide in investigarea pacientilor cu HSA si angiografie prin cateter negativa, si la pacientii cu CT negativ si rezultate echivoce la punctia lombara. Angiografia RM a evoluat in ultimii ani dar nu a inlocuit angiografia cu cateterizare ca test initial pentru identificarea si localizarea anevrismelor. Problemele practice discutate anterior se aplica si aici, la care se adauga alti factori tehnologici. Marimea anevrismului, sectiunile de achizitie folosite, tipul de procesare al imaginii folosit pentru angiografie pot influenta rezultatele. Sensibilitatea angiografiei RM time-of-flight tridimensionala este de 55-93%.219-222 Variatiile observate in studii se datoreaza in special diferentelor in marimea anevrismelor. La un anevrism peste 5 mm, sensibilitatea este de 85-100%, pe cand sub 5 mm sensibilitatea scade la 56%.219,221,223,224 Angiografia RM are de asemenea limitari in caracterizarea coletului anevrismal si relatiei cu vasul principal. Nu necesita mediu de contrast iodat si nici radiatii ionizante, de aceea este util in examinarea pacientelor gravide. De asemenea este o modalitate acceptabila de screening al pacientilor fara HSA. Angiografia CT este o alternativa rapida si mai putin invaziva, care a demonstrat sensibilitate comparabila cu angiografia prin cateterizare pentru anevrisme mai mari. Tehnica foloseste o injectie rapida cu substanta de contrast iodata, cu achizitie rapida in timpul fazei arteriale in zona de interes. Imaginile ar trebui sa se extinda de sub foramen magnum pana deasupra bifurcatiei arterei cerebrale medii. Succesul metodei depinde in parte de reusita achizitiei in timpul fazei arteriale maxime a substantei de contrast. Tehnici de post-procesare pot produce reconstructii 3D pentru stabilirea strategiei terapeutice, dar interpretarea nu ar trebui sa fie bazata doar pe imaginile de reconstructie. Imaginile sursa ar trebui sa fie baza interpretarii,

iar reconstructia sa fie folosita doar pentru a raspunde la intrebari specifice.225 Angiografia CT are sensibilitate raportata pentru anevrisme arteriale de 77-100% si o specificitate de 79-100%.83,226-231 Acestea depind de locatia si marimea anevrismului, experienta radiologului, achizitia imaginilor si prezentarea lor. Pentru anevrisme > 5 mm, angiografia CT are o sensibilitate de 95-100%, comparat cu 64-83% pentru < 5 mm. Tortuozitatea vaselor scade specificitatea, ducand la confuzii cu anevrismele, mai ales in regiunea bifucatiei arterei cerebrale medii, arterei comunicante anterioare si arterei cerebeloase postero-inferioare. Experienta radiologului este un factor important in acuratetea detectarii anevrismelor. Sensibilitatea si specificitatea metodei a crescut cand au fost implicati observatori mai multi si mai experimentati. La anevrismele detectate la angiografia CT care au fost operate, a fost observata o corelatie 100% intre angiografia CT si cea prin cateterizare. Velthuis si colaboratorii au observat echivalenta intre cele doua metode in 80-83% din cazuri. In 74% din pacienti, angiografia prin cateterizare, practicata dupa angiografia CT, nu a adaugat informatii noi.228 Datorita acestor date, multi neurochirurgi opereaza pe baza angiografiei CT in cazurile in care riscul chirurgical nu permite amanarea operatiei pana dupa angiografia selectiva. Un numar mai mic de neurochirurgi au sugerat ca se poate opera de rutina fara angiografie prin cateterizare.233 Angiografia CT poate fi folosita si pentru a suplimenta informatia adusa de angiografia selectiva, deoarece poate descrie mai bine calcificarile peretelui anevrismal, tromboza intraanevrismala, si relatia dintre anevrism si reperele osoase. De asemenea este folosita in detectarea vasospasmului sever, dar este mai putin sensibila pentru cel moderat si usor.234 Exista avantaje datorita secventelor rapide de achizitie si disponibilitatii largi, care o fac ideala pentru pacientii critici. Dezavantajele includ nevoia administrarii substantelor de contrast iodate, posibilitatea artefactelor osoase si imposibilitatea studiului vaselor mici, distale. De asemenea, artefactele metalice la pacientii cu anevrisme rezolvate prin coiling sau clip limiteaza utilitatea la acesti pacienti. Utilitatea angiografiei CT continua sa creasca, iar in viitor aceasta va inlocui treptat angiografia conventionala in managementul HSA acute. Angiografia cerebrala selectiva prin cateterizare este in acest moment investigatia standard pentru diagnosticul anevrismelor cerebrale care au determinat HSA. In aproximativ 20-25% din cazuri angiografia nu va evidentia sursa hemoragiei.236 Repetarea angiografiei dupa o saptamana va evidentia locul hemoragiei suplimentar la 1-2% din cazuri.237 Este controversat daca acest mic aport suplimentar justifica repetarea investigatiei. Manifestarile clinice si diagnosticul HSA: Rezumat si recomandari HSA este o urgenta medicala care trece deseori nediagnosticata. Un nivel mare de suspiciune este necesar, la pacientii cu cefalee severa. (Clasa I, Nivel de evidenta B) La orice suspiciune de HSA, trebuie efectuat CT cerebral nativ, (Clasa I, Nivel de evidenta B), iar punctia lombara pentru analiza LCR este recomandata cand rezultatul CT este negativ. (Clasa I, Nivel de evidenta B) Angiografia selectiva prin cateterizare trebuie efectuata la pacientii cu HSA pentru a documenta prezenta, localizarea si morfologia anevrismului. (Clasa I, Nivel de evidenta B) Angiografia RM si CT trebuie luata in considerare cand angiografia conventionala nu poate fi efectuata in timp util. (Clasa IIb, Nivel de evidenta B) Evaluarea de urgenta si ingrijirea preoperatorie Atentia acordata managementului HSA in contextul acut a fost limitata. Pentru cel putin doua treimi dintre pacienti, prima evaluare medicala este efectuata in unitatea de primire a urgentelor. Evaluarea rapida si facilitatile de transport adoptate pe scara larga pentru a facilita terapia trombolitica in cazul unui AVC ischemic acut trebuie regandite si largite pentru hemoragia cerebrala. Desi nu toti pacientii cu HSA adusi in UPU au deficite neurologice focale, pacientii care prezinta cel putin un semn sau simptom, inclusiv cefalee, alterarea nivelului de constienta, voma, ar trebui sa

fie considerati de personalul serviciilor de urgenta ca suspecti de HSA. Personalul medical din serviciile de asistenta de urgenta trebuie sa fie educat in permanenta privind importanta evaluarii neurologice rapide a pacientilor cu nivel de constienta alterat. De asemenea trebuie intretinut un sistem de transport rapid si de prenotificare a unitatii de primire a urgentelor. Intarzierile inutile trebuie evitate. Initial, obiectivul principal in evaluarea pacientului cu HSA este asigurarea si mentinerea permeabilitatii cailor aeriene, functiei respiratorii si circulatiei. Desi in majoritatea cazurilor de HSA calea aeriana nu este compromisa, potentialul de deteriorare neurologica este mare, iar supravegherea statusului respirator este esentiala. Daca intubarea oro-traheala este necesara datorita scaderii nivelului de constienta, imposibilitatii protejarii caii respiratorii, sau detresei respiratorii, aceasta trebuie practicata in concordanta cu protocoalele in vigoare. Sunt recomandate secventele de intubare rapida. Trebuie acordata o atentie speciala preoxigenarii, preventiei farmacologice a aritmiilor reflexe si variatiilor inutile ale tensiunii arteriale. Intubarea orotraheala trebuie sa fie urmata de plasarea unei sonde nazo sau oro gastrice pentru reducerea riscului de aspiratie. Se recomanda mentinerea nivelurilor corecte ale gazelor sanguine, fara hiperventilatie si cu monitorizarea periodica prin oximetrie si prin dozarea gazelor din sangele arterial. Trebuie obtinut un istoric medical complet si efectuata o examinare fizica completa. O atentie speciala trebuie acordata factorilor de risc pentru HSA si screeningului toxicologic la pacientii tineri si la cei cu istoric de abuz de substante. Factori cunoscuti a influenta prognosticul ca varsta, HTA preexistenta, timpul pana la internare, TA la internare trebuie consemnati. S-au comunicat numeroase scale pentru cuantificarea starii clinice a pacientilor cu HSA. Acestea includ scala Hunt si Hess, scala Fisher, scala de coma Glasgow si scala Federatiei Mondiale a Neurochirurgilor. Persista un deficit substantial in literatura in gradingul acestor pacienti. Cele mai multe scale au fost alcatuite retrospectiv, iar variabilitatile intra si interevaluatorii nu au fost studiate suficient. Desi alegerea unei anumite scale e controversata, se recomanda evaluarea pacientilor cu una din aceste scale in UPU si consemnarea acestor date.150,239 Daca la spitalul ce ofera ingrijirile de urgenta nu exista personal experimentat in managementul pacientilor cu HSA, aceste cazuri ar trebui transportate expeditiv in unitati corespunzatoare. Evaluarea de urgenta si ingrijirea preoperatorie: Rezumat si recomandari Stadializarea deficitului neurologic folosind una dintre scalele acceptate poate fi utila in triajul si estimarea prognosticului pacientilor. (Clasa IIa, Nivel de evidenta B) In acest moment nu exista un protocol standardizat pentru evaluarea in UPU a pacientilor cu cefalee sau alte simptome care pot sugera HSA, si probabil este necesara elaborarea unui asemenea protocol. (Clasa IIa, Nivel de evidenta C) Masuri medicale pentru prevenirea resangerarii dupa HSA Repausul la pat face parte din protocolul de tratament al HSA, urmarind sa reduca riscul de resangerare. In ciuda faptului ca este inclus persistent in protocoalele de tratament, simplul repaus nu reduce riscul de resangerare. El poate fi inclus ca o componenta a unei strategii terapeutice mai ample, insotit de masuri mai eficiente. Pana la ora actuala, nu exista studii bine controlate care sa dovedeasca daca controlul TA in HSA acuta influenteaza riscul de resangerare. O analiza retrospectiva a constatat o rata mai mica de resangerare la pacientii tratati cu medicatie antihipertensiva, dar valorile tensiunii arteriale au fost mai mari chiar si dupa tratament in grupul tratat.143 Alternativ, exista teorii care sustin ca riscul de resangerare se coreleaza mai degraba cu variatiile tensiunii arteriale decat cu valoarea absoluta a tensiunii245; un studiu a constatat cresteri ale TA inainte de resangerare.141 Intr-un studiu retrospectiv al 179 pacienti internati in primele 24 de ore de la HSA, 17% au suferit resangerare care a fost asociata cu o TA sistolica de peste 150 mmHg. Interpretarea acestei constatari este ingreunata de observatia ca TA

este mai mare in prima perioada dupa HSA, la fel cu incidenta resangerarii. Alt studiu a raportat o rata a resangerarii de 13,6% in ambulanta sau spital, cu un varf de incidenta in primele 2 ore. Resangerarea a fost mai frecventa in grupul cu tensiunea arteriala sistolica mai mare de 160 mmHg. Alt studiu retrospectiv de proportii a raportat o rata de resangerare de 6,9% dupa internare, dar fara nici o corelatie cu tensiunea arteriala.247 Interpretarea rezultatelor acestor studii este limitata de variabilitatea perioadei de observatie si de folosirea diferita a antihipertensivelor, totusi in toate cazurile s-a incercat repararea anevrismului in primele 24 de ore de la internare. Cand tensiunea arteriala este crescuta, sunt indicate medicamente cu administrare IV continua, cu durata scurta de actiune, cu un raspuns previzibil in functie de doza si cu un profil favorabil de siguranta. Pentru a scadea tensiunea arteriala nicardipina, labetalolul si esmololul indeplinesc cel mai bine dezideratele de mai sus. Este normala evitarea nitroprusiatului de sodiu in majoritatea urgentelor neurologice, datorita tendintei de crestere a presiunii intracraniene si de toxicitate la infuzii prelungite. Rolul terapiei antifibrinolitice in preventia resangerarii a fost studiata inca din 1967. Dintre 30 de studii publicate, doar jumatate au fost randomizate si controlate, 11 avand randomizare acceptabila. Adams si colaboratorii242 au revizuit experienta antifibrinolitica din 3 studii (doua randomizate si unul prospectiv in faza IV), constatand o reducere semnificativa a resangerarii intre pacientii tratati comparativ cu subiectii netratati. Totusi, aproape o treime din cei tratati s-au agravat la 14 zile comparativ cu internarea. Un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo controlat, folosind acid tranexamic, a aratat ca resangerarea s-a redus cu peste 60%, dar cresterea ratei de infarct cerebral a anulat orice beneficiu terapeutic. Rezultate similare au obtinut Kassel si colaboratorii intr-un studiu nerandomizat, controlat, cu o reducere de 40% in resangerari si o crestere de 43% a evenimentelor ischemice. Intr-un studiu dublu orb, controlat placebo cu acid tranexamic249, rata de resangerare nu a fost diferita pentru cele doua grupuri, cu o crestere a frecventei ischemiilor in grupul tratat, insa fara a atinge semnificatie statistica datorita esantionului redus. Studii retrospective au aratat rezultate similare, indiferent de durata terapiei antifibrinolitice cu acid epsilon aminocaproic (36 g/zi) sau acid tranexamic (6-12 g/zi). Intensificarea tratamentului precoce al anevrismelor combinat cu profilaxia vasospasmului pot reduce complicatiile ischemice ale agentilor antifibrinolotici, cu mentinerea efectelor benefice asupra sangerarilor preoperatorii. Intr-un studiu prospectiv, randomizat cu terapie antifibrinolitica cu acid tranexamic, resangerarile precoce si evenimentele adverse au fost reduse cand tratamentul s-a administrat imediat dupa diagnosticul de HSA. Masuri medicale pentru prevenirea resangerarii dupa HSA: Rezumat si recomandari Tensiunea arteriala trebuie monitorizata si controlata pentru a scadea riscul de AVC, resangerare legata de hipertensiune si pentru mentinerea perfuziei cerebrale. (Clasa I, Nivel de evidenta B) Repausul la pat singur nu este suficient pentru prevenirea resangerarii dupa HSA. Poate fi considerat o masura in cadrul unui plan mai complex, impreuna cu masuri mai eficiente. (Clasa IIb, Nivel de evidenta B) Desi studii mai vechi au demonstrat un efect global negativ al antifibrinoliticelor, dovezi recente sugereaza ca tratamentul precoce pe o perioada limitata cu agenti antifibrinolitici combinat cu tratarea precoce a anevrismului, urmate de oprirea antifibrinoliticului si de profilaxia hipovolemiei si a vasospasmului sunt indicatii rezonabile. (Clasa IIb, Nivel de evidenta B), dar sunt necesare studii ulterioare. Mai mult, terapia antifibrinolitica de preventie a resangerarii ar trebui luata in considerare in anumite situatii, de exemplu la pacientii cu risc scazut de vasospasm sau/si cu efect benefic de temporizare a operatiei. (Clasa IIb, Nivel de evidenta B) Metode chirurgicale si endovasculare pentru tratamentul anevrismului cerebral rupt.

In 1991, Guglielmi si colaboratorii252 au descris tehnica ocluziei anevrismale pe cale endovasculara folosind spire de platina detasabile electrolitic (spirele detasabile Guglielmi). Acestea sunt introduse direct in anevrism printr-un microcateter si detasate de un fir ghidaj din otel inoxidabil folosind un curent electric. Anevrismul este umplut cu mai multe spire, care induc tromboza, excluzand astfel anevrismul din circulatie. Pe masura ce experienta clinica cu aceasta tehnica a crescut si s-au facut progrese tehnologice in design-ul spirelor si in metodele auxiliare, tratamentul endovascular a fost folosit din ce in ce mai frecvent. S-au raportat rezultate superioare in spitalele care dispun de metode endovasculare.102,117,118,253 Totusi, chiar in aceste centre, folosirea metodelor variaza larg; unele centre folosesc clipuri chirurgicale doar in cazurile care nu se preteaza la abord endovascular, altele practica acest abord doar in 1% din cazurile tratate sau doar cand sunt intrunite anumite criterii angiografice. Riscul procedural al coilingului endovascular a fost revizuit intr-o meta-analiza a seriilor de cazuri publicate intre ianuarie 1990 si martie 1997, incluzand 1256 de pacienti. S-a constatat perforarea anevrismului la 2,4% din pacienti si complicatii ischemice la 8,5%; complicatiile procedurale au fost permanente in 3,7% din cazuri. Prognosticul dupa HSA e dat in primul rand de severitatea sangerarii initiale, interferand cu interpretarea impactului riscului procedural asupra rezultatului clinic final. Efectul complicatiilor procedurale ale metodelor endovasculare si chirurgicale deschise auspra rezultatului clinic e descris mai clar in studiile asupra tratamentului anevrismelor nerupte. In studiul recent publicat - International Study of Unruptured Intracranial Aneurysms257 - mortalitatea procedurala la 30 de zile dupa coiling a fost de 2.0%, iar dizabilitatea 7,4%. In studiul ISAT, recent publicat, nu au fost raportate complicatii procedurale, dar la 2 luni dupa metoda endovasculara, mortalitatea si dizabilitatea combinate au fost de 25,4%. Desigur, acest numar combina morbiditatea si mortalitatea hemoragiei cu cea a tratamentului. Eficacitatea procedurala pentru tratamentul anevrismelor intracraniene e determinata de 2 factori: rata resangerarii si rata recidivei angiografice a anevrismului tratat. Mai multe studii de caz au documentat frecventa HSA dupa embolizarea cu spire a anevrismelor rupte. Sapte serii de cazuri au inclus anevrisme rupte din toate localizarile si au oferit informatii adecvate pentru a estima riscul anual de recurenta a rupturii.259-265 Daca rezultatele acestor serii de cazuri se combina, o rata de recidiva tardiva a ruperii anevrismale de 0,9%/an poate fi estimata dupa embolizarea endovasculara a anevrismelor rupte cu variate localizari. Un studiu recent pe 431 de pacienti la care s-a practicat coiling pentru anevrism rupt, a raportat o rata de resangerare de 1,4% cu mortalitate de 100%.265 Acelasi studiu a raportat resangerari la 2 pacienti cu obliterare angiografica completa. Studiul ISAT, singurul studiu randomizat care a comparat terapia endovasculara cu clippingul chirurgical, a raportat o rata a resangerarilor la 1 an de 2,9% pentru anevrismele tratate endovascular. Mai recent, un studiu sponsorizat de Boston Scientific a folosit interviuri telefonice si baze de date publice pentru a determina numarul resangerarilor tardive la pacientii la care s-a practicat coiling in 9 centre mari din vestul SUA intre 1996 si 1998. Desi nu e clar ce procent dintre pacienti a fost contactat de fapt, se pare ca toate resangerarile au aparut in primele 12 luni dupa tratament, si ca per total resangerarea a fost mai frecventa decat la pacientii tratati chirurgical. Patru alte studii au oferit informatii despre hemoragia dupa embolizarea cu spire a anevrismelor rupte din circulatia posterioara. Intr-un studiu pe 34 de pacienti cu ruptura de anevrism bazilar distal, a existat o singura recidiva a rupturii la un anevrism incomplet ocluzionat, la o urmarire de 74,8 ani-pacient, ceea ce corespunde la o rata de 1,3% pe an. In alt studiu pe 61 de pacienti, urmariti 1,1 ani dupa tratament s-a constatat o rata de recidiva a rupturii de 2,9% pe an. Un studiu care a inclus 104 pacienti cu anevrism rupt in circulatia posterioara a documentat o recidiva anuala de 0,9%. Un studiu restrans pe 23 de pacienti nu a observat re-rupturi in cursul unei urmariri de aprox. 24 de ani-pacient. Daca se combina rezultatele acestor

studii, se estimeaza o rata anuala de recidiva a rupturii de 1,4%, la anevrismele din circulatia posterioara tratate cu coiling endovascular. O parte dintre studiile ce au raportat HSA pe perioada dispensarizarii post intervetionale nu au precizat durata dispensarizarii iar altele nu au diferentiat intre anevrismele rupte sau nerupte la momentul interventiei terapeutice. Calcularea ratei de resangerare in conditiile diversitatii acestor studii este imposibila din punct de vedere statistic. Dovezile acumulate incrimina mai multi factori care contribuie la refacerea anevrismului sau sau la recidivarea hemoragiei dupa tratamentul endovascular. Cei mai importanti tin de dimensiunile si forma anevrismului si de antecedentele HSA din anevrismul respectiv. Intr-un studiu de cohorta al anevrismelor cu mai mult de 2 cm diametru, rupte anterior tratamentului, s-a constatat o reruperea la o urmarire de 36 de ani-pacient, corespunzand unei rate anuale de recidiva de 2.7%. In alt articol, riscul anual de hemoragie a fost 1.8% raportat dupa coiling efectuat intr-o serie de anevrisme rupte si nerupte. Diametrul anevrismului a fost un factor important de predictie pentru riscul de resangerare, acesta fiind de 33% pentru cele gigant, 4% pentru cele de dimensiuni mari, si nici un anevrism de mici dimensiuni nu a resangerat intr-un interval de aproximativ 3.5 ani de urmarire. Intr-o serie similara rata anuala a resangerarii a fost de 1,4% pentru o perioada de 141 ani-pacient, iar gradul ocluziei s-a dovedit a fi un predictor important. Un numar de prezentari de cazuri si de serii de cazuri publicate au demonstrat ca recurenta si ruptura pot aparea ulterior, chiar daca anevrismul pare sa fie complet ocluzat dupa interventia chirurgicala sau endovasculara. Totusi, majoritatea hemoragiilor produse post-tratament si evidentiate prin angiografiile de control, au fost cel mai frecvent remarcate in cazurile anevrismelor incomplet obliterate. Cresterea anevrismala pare sa fie mai frecventa daca nu este realizata ocluzia completa, cu o incidenta de 49% intr-o serie de 178 de anevrisme incomplet obliterate, tratate prin tehnici endovasculare. Intr-o proportie semnificativa de anevrisme intracraniene ocluzia completa nu este posibila dupa primul tratament endovascular. Intr-o meta-analiza, numai 54% dintre anevrisme au fost complet ocluzate si 88% au fost obliterate cu mai mult de 90% dupa embolizare cu spire. In cea mai larga serie publicata din America de Nord, Murayama si colab., au urmarit 818 pacienti cu 916 anevrisme rezolvate prin procedura de embolizare cu spire, de-a lungul a 11 ani demonstrand ca numai 55% dintre anevrisme au putut fi complet obliterate. Analiza factorilor raspunzatori pentru ocluzia initiala incompleta si mai tarziu pentru recanalizare au stabilit ca dimensiunile si forma anevrismului reprezinta variabilele de importanta critica. Dupa excluderea pacientilor din primii 5 ani, ce pot fi considerati parte a perioadei de invatare necesare acumularii experientei, s-au analizat ultimele 665 anevrisme operate la 558 pacienti pe o perioada de 6 ani. In cazul anevrismelor de mici dimensiuni (4 - 10 mm diametru), cu pedicul ingust (>= 4 mm), ocluzia incompleta s-a inregistrat in 25.5% dintre cazuri, cu recanalizarea a 1.1% dintre anevrismele complet ocluzionate si a 21% dintre cele incomplet embolizate. In cazul anevrismelor mici cu pedicul larg (< 4 mm), coilingul a fost incomplet in 59% dintre cazuri, cu o rata a recurentei de 7.5% a anevrismelor complet ocluzionate si de 29.4% a celor partial ocluzionate. Anevrismele mari (11 - 25 mm diametru) au fost incomplet obliterate in proportie de 56% cu o rata de recurenta de 30% a celor embolizate complet si de 44% a celor incomplet ocluzionate. In cazul anevrismelor gigant (> 25 mm diametru), obliterarea incompleta apare in 63% din cazuri cu recurenta a 42% din cele complet embolizate si a 60% in cazul obliterarii incomplete. Procentul mare al coilingul incomplet precum si ratele de recurenta in cazurile anevrismelor tratate prin tehnici endovasculare, chiar si in cele mai experimentate centre, umbresc rata scazuta a complicatiilor procedurale demonstrata de studiile recente (vezi mai jos). Oricum, morbiditatea clinica si administrarea rezultatelor obtinute s-ar putea sa nu fie pe deplin reflectate de discutiile limitate la rezultatele procedurale. De exemplu, cei mai multi pacienti cu ocluzie incompleta a anevrismului nu resangereaza. Prin urmare, demonstrarea eficacitatii necesita

urmarirea pe termen lung atat a rezultatelor clinice cat si a celor angiografice. Un raport recent sugeraza ca angioRM-ul folosind gadolinium ca substanta de contrast poate reprezenta o alternativa la cateterizarea angiografica pentru urmarirea evolutiei. Monitorizarea cu ajutorul angiografiei poate evidentia recurenta ulterioara a anevrismelor si poate facilita tratarea acestora inainte sa devina simptomatice. Riscurile, costurile si incovenientul angiografiilor seriate si ale tratamentului trebuie luati in calcul pentru aprecierea eficacitatii metodelor endovasculare. Desi gradul obliterarii anevrismale nu pare sa fie neaparat direct proportional cu riscul de hemoragie post tratament, totusi reprezinta un obiectiv important atat pentru tratamentul endovascular de embolizare cu spire cat si pentru metoda de clipping chirurgical al anevrismului. Din cauza morfologiei lor, anevrismele arterei cerebrale medii sunt dificil de rezolvat prin embolizarea cu spire, iar rezultatele interventiei chirurgicale pentru acestea sunt superioare comparativ cele pentru alte localizari. Pe de alta parte, anevrismele circulatiei posterioare sunt frecvent mai dificil de tratat chirurgical, si studiile observationale comparative au remarcat rezultate superioare ale embolizari in cazul acestor locatii. Anevrismele segmentului cavernos si cele de la nivelul arterei carotide interne sunt de asemenea dificil de tratat chirurgical dar pot fi tratate relativ usor prin embolizare cu spire, ambele metode de tratament determinand reducerea simptomelor de compresiune. Dimensiunea crescuta a anevrismului a fost asociata cu un risc crescut al complicatiilor si de asemenea cu o sansa mai mare de ocluzie incompleta. In meta-analiza realizata de Raaymakers si colab., riscul de dizabilitate si mortalitate in cazul anevrismelor gigant (> 25 mm diametru) a fost evidentiat si prin tehnici endovasculare. Asa cum a fost descris mai sus, ocluzionarea completa a anevrismelor este mult mai putin probabila in cazul anevrismelor mari cu pedicul larg, si, embolizari repetate sunt necesare in cadrul perioadei de urmarire. Anevrismele foarte mici, cum sunt cele cu diametru < 2 sau 3 mm pot fi dificil de tratat din punct de vedere tehnic prin embolizarea cu spire iar ruperea lor intraoperatorie poate fi mult mai frecventa; totusi nu exista studii comparative care sa evalueze impactul dimensiunii asupra rezultatului. In cateva studii, dimensiunea pediculului anevrismului a reprezentat un factor independent de predictibilitate a reusitei ocluziei complete si a recurentei post embolizare, mai ales cand a fost considerata in asociere cu marimea anevrismului.296-299 Diametrul pedicular > 5 mm si raportul dintre acesta si diametrul maxim al anevrismului cu valoare < 0.5 s-au asociat cu un prognostic mai bun referitor la complicatii si la posibilitatea realizarii ocluziei complete prin embolizare cu spire. Comorbiditatile medicale asociate si complicatiile HSA initiale pot influenta de asemenea alegerea metodei de tratament chirurgical sau endovascular. De exemplu, prezenta unui hematom intraparenchimatos de mari dimensiuni ce exercita efect de masa va pleda pentru efectuarea operatiei deschise pentru a scadea presiunea intracraniana prin evacuarea chirurgicala a hematomului. Din contra, un scor neurologic mic sau semne de edem cerebral important fara efect de masa pot creste riscurile evacuarii chirurgicale dar influenteaza mai putin terapia endovasculara. Strategiile combinate care implica embolizarea cu spire a anevrismului si decompresia chirugicala a edemului sau hemoragiei cerebrale pot fi utilizate cu succes. Evolutia tehnologica are sanse sa modifice procentul de anevrisme ce pot fi tratate prin tehnici endovasculare. Introducerea spirelor cu forme complexe si structuri tridimensionale, spirelor "ultrasoft", tehnicii polimerilor lichizi, spirelor bioactive sau tapetate, dezvoltarea tehnicilor cu balonas, precum si stenturile intravasculare care sa mentina ocluzia realizata prin embolizare cu spire, sunt exemple ale imbunatatirilor ce au extins aplicabilitatea embolizarii cu spire. Noile tehnici adjuvante ar putea prezenta si riscuri procedurale mai mari ce pot influenta rezultatul final. Atat experienta medicului curant cat si a institutiei sunt factori de impact asupra rezultatului, asa cum s-a discutat anterior. Abordul endovascular de embolizare

se imbunatateste odata cu experienta medicului,272 cu reducerea semnificativa a complicatiilor procedurale dupa primele 5 interventii, cel putin in programele intensive de instruire academica.315 Selectia adecvata a candidatilor pentru embolizarea cu spire pe cale endoluminala reprezinta un proces complex care implica integrarea informatiei despre starea medicala a pacientului, caracteristicile anevrismului, evolutia echipamentului si a tehnicii disponibile si experienta si indemanarea medicilor disponibili. Repermeabilizarea anevrismului dupa embolizare cu spire nu este o raritate si poate surveni chiar si in cazul anevrismelor ce par complet ocluzionate dupa tratamentul initial.271,280 Embolizarea suplimentara este frecvent posibila si uneori chiar necesara pentru a preveni cresterea anevrismului si o potentiala HSA. Urmarirea imagistica postoperatorie ofera posibilitatea de a identifica anevrismele tratate incomplet inaintea aparitiei unei HSA sau a altor simptome care apar, si care trebuie implicit considerate in cazul incompletei ocluzionari a anevrismului. Un numar variabil de anevrisme necesita tratament suplimentar ulterior embolizarii cu spire. Cand coilingul complet al nidusului prin tehnica endovasculara nu este realizabil, poate fi indicata interventia chirurgicala deschisa. Sunt putine date disponibile pentru a stabili momentele optime pentru reevaluarea imagistica postoperatorie. Dupa ocluzionarea totala cel putin aparenta, multi medici curanti stabilesc reevaluarea ulterioara prin angiografie la 6 luni postoperator si reevaluarile urmatoare se bazeaza pe aspectul anevrismului din imaginile obtinute. Intr-un studiu recent a 501 anevrisme ale 466 pacienti care au fost urmariti postoperator mai mult de 1 an, recidiva anevrismului a fost evidentiata in 33.6% dintre ei si a aparut la un interval mediu de 12.3 luni dupa tratamentul endovascular. Aproximativ 50% dintre recurente nu ar fi fost descoperite printr-un program de urmarire angiografica la 6 luni dupa tratament, prin urmare se considera obligatorie monitorizarea pe termen lung a nidusurilor tratate prin metode endovasculare.17 Daca ocluzia anevrismului este incompleta este necesara o monitorizare imagistica postoperatorie mai frecventa. Angiografia pe cateter a fost metoda imagistica preferata pentru monitorizare dupa embolizarea cu spire. Avand in vedere riscul scazut al complicatiilor permanente postangiografie (recent estimat la < 0.1%) si costul interventiei, o metoda neinvaziva de identificare a pacientilor care au prezentat repermeabilizarea anevrismului post-ocluzie endovasculara ar fi de dorit, dar este complicat de obtinut din cauza caracteristicilor spirelor embolizante de platina. Desi angioRM poate identifica pediculul rezidual al anevrismului318, spirele de platina se asociaza cu artefacte ce impiedica o evaluare imagistica de incredere prin angioRM si angioCT a anevrismului tratat; progresele recente ale tehnicii de angioRM cu gadolinium ar putea sa valideze angioRM-ul neinvaziv ca o varianta preferata pentru urmarirea imagistica a anevrismelor embolizate cu spire.283 Radiografiile de craniu ar putea identifica pacientii care prezinta recanalizarea nidusului. Intr-un studiu pe 60 pacienti evidentierea compactarii spirelor s-a corelat bine cu imaginile de angioRM si cu cele obtinute prin angiografie. Studiul Cooperative320 a evaluat 979 pacienti care au suferit doar interventia chirurgicala. Noua din 453 (2%) au resangerat post interventional, aproape jumatate (n = 4) dintre aceste hemoragii au aparut la pacienti cu anevrisme multiple. In Studiul Randomized Treatment,1 tratamentul chirurgical (fie prin clipare, fie prin infasurarea anevrismului) realizat in primele 3 luni dupa HSA, a scazut semnificativ rata de resangerare in timpul acestui interval comparativ cu tratamentul conservator prin repaos la pat, hipotensiune, sau ligatura carotidei. Resangerarea survenita pe temen lung a fost semnificativ redusa atat prin interventie chirugicala cat si prin ligatura completa a carotidei. Intr-o serie retrospectiva ampla comunicata de Sundt si colab,9 11.1% dintre pacientii stabili au resangerat inainte de interventie, si 8 dintre cei 644 de pacienti (1.2%) au prezentat sangerari postoperatorii. Aceste rezultate, comparabile cu cele obtinute pe alte serii largi de pacienti, care au fost recent confirmate prospectiv in era moderna de Naidech si colab., care au evidentiat ca 5.5%

sangereaza inaintea interventiei chirurgicale in ciuda tratamentului agresiv. Autorii au observat faptul ca incadrarea la internare intr-un scor Hunt-Hess mare precum si a dimensiunilor anevrismului prezic independent riscul de resangerare. Eficacitatea cliparii anevrismului in reducerea rezultatelor slabe datorate resangerarii a fost analizata de Brilsta si colab.,324 care au calculat o reducere a riscului de 19% pentru pacientii care au fost supusi interventiei chirurgicale comparativ cu cei ce au urmat tratament conservator. In acest studiu varsta > 65 ani a repezentat un factor predictiv semnificativ pentru complicatiile chirurgicale. Feuerberg si colab. au examinat retrospectiv 715 pacienti operati in perioada 1970-1980. Doua zeci si sapte de pacienti (3,8%) au prezentat obliterarea incompleta la angiografiile de control; numai un pacient a resangerat pe o perioada de urmarire postoperatorie echivalenta cu 266 ani - pacient. Oricum intr-o alta serie de cazuri raportata de Lin si colab., 19 pacienti cu anevrisme incomplet ocluzionate au fost reinternati pentru recidiva anevrismului; 17 prezentand hemoragie recurenta. Intr-un studiu recent de 102 pacienti cu 160 de anevrisme tratate chirurgical, care au fost urmariti postoperator in medie 4.4 ani, David si colab. au observat o rata de ocluzare completa pe angiografiile postoperatorii de control de 91.8%. In cazul anevrismelor complet clipate, rata recanalizarii a fost 0.5%, fara resangerare. Pentru cele incomplet clipate cu restante anevrismale de tip "dog ear" procentul resangerarilor anuale a fost de 1.9%. Aceasta frecventa este similara cu rata hemoragiei globale prezentate mai sus pentru embolizarea endovasculara cu spire. In cazul anevrismelor incomplet clipate cu pedicul rezidual larg s-a determinat o rata anuala de recurenta de 19% si 3.8% risc de resangerare. Pentru toate anevrismele incomlet clipate riscul anual al recurentelor a fost 2.9% si riscul de hemoragie de 1.5%. Pentru toate anevrismele clipate, indiferent de prezenta sau nu a restantelor vasculare, riscul anual de resangerare a fost de 0.26%. In ISAT, HSA post-tratament s-a produs cu o frecventa de 0.9% pentru pacientii tratati prin cliping, comparativ cu 2.9% pentru cei tratati prin embolizare endovasculara. Dovezile disponibile in prezent indica faptul ca atat frecventa ocluzionarii incomplete cat si frecventa recidivelor sunt semnificativ mai scazute in cazul abordarii chirurgicale prin clipare decat in cazul embolizarii endovasculare. O serie de cazuri clinice cunoscute au raportat o reducere a resangerarii dupa "wrapping" sau "coating" extern al anevrismelor intracraniene. Intr-un studiu recent de urmarire pe termen lung a evolutiei postoperatorii, riscul de resangerare a fost 11.7% (cu o limita suprioara a intervalului de incredere de 19.8%) la 6 luni si 17.8% (limita maxima a intervalului de incredere 28.9%) de la 6 luni la 10 ani. Pe baza acestor dimensiuni ale esantionului riscul nu a fost semnificativ crescut comparativ cu cel rezultat in urma tratamentului conservator. O alta serie limitata de cazuri cu o medie de urmarire de aprox. 11.2 ani a demonstrat un risc general de resangerare de 33%. Datele disponibile sugereaza ca atat "wrapping"-ul cat si "coating"-ul anevrismelor intracraniene nu previn resangerarea si ca studiile sunt insuficient de largi pentru a concluziona daca intr-adevar exista o diminuare a riscului de resangerare comparativ cu metodele conservatoare. Intarzierea atitudinii terapeutice se asociaza riscului crescut de sangerare preoperatorie atat in studiile prospective cat si in cele retrospective si recent a fost corelata cu riscul mai mare al unui rezultat nesatisfacator. Studiul "International Cooperative Study on the Timing of Aneurysm Surgery" a analizat managementul a 3521 pacienti, 83% din acestia au suferit inerventie chirurgicala de reparare a anevrismelor rupte. Perioada dupa HSA la care a fost efectuata interventia a fost strans corelata cu probabilitatea resangerarii preoperatorii (0-3 zile: 5.7%, 4-6 zile: 9.4%, 7-10 zile 12.7%, 11-14 zile, 13.9%; si 15-32 zile: 21.5%). Resangerarea postoperatorie nu a fost influentata de intervalele de mai sus (1.6% in total). Oricum nu s-a evidentiat vreo diferenta in ce priveste rezultatele finale ale acestui studiu referitor la momentul operator. In trial-ul randomizat de evaluare a nimodipinei condus de Ohman si Heiskanen, pacientii care au suferit interventia chirurgicala precoce au prezentat un risc semnificativ scazut al resangerarii

preoperatorii comparativ cu cei la care s-a intarziat momentul operator (3% versus 11%). In ultimii ani, s-a conturat o tendinta catre un moment cat mai precoce al inerventiei in cazul anevrismelor rupte, in special la pacientii cu o stare clinica satisfacatoare sau buna. In plus, momenul operator precoce faciliteaza tratamentul agresiv al vasospasmului (vezi mai jos). Tratamentele endovasculare pot teoretic sa fie executate la momentul initial al diagnosticului angiografic, astfel economisind timp si fara cresterea aditionala a riscurilor. Exista dovezi ca timpul de la HSA la momentul tratamentului este semnificativ mai scurt in interventia endovasculara. De exemplu, in ISAT, timpul mediu pana la tratament a fost de 1.1 zile pentru coiling-ul endovascular si de 1.8 zile pentru interventia chirurgicala; in acelasi studiu au fost mai putine resangerari preoperatorii in grupul endovascular.185,258 Aceasta diferenta a timpului scurs pana la momentul rezolvarii chirurgicale comparativ abordului endovenos explica partial rata scazuta de resangerare preoperatorie a embolizarii fata de clipare (2.5% versus 5.5%; P < 0.05). In mod ideal, decizia de a trata un anevrism prin cliping sau prin ocluzie cu spire este luata impreuna de catre un neurochirurg experimetat si un specialist in interventii endovasculare in timpul angiografiei diagnostice initiale. Cand este posibil, tratamentul endovascular ar trebui efectuat in acelasi timp interventional cu diagnosticul, reducand astfel timpul pana la tratament si riscul de resangerare cu multe ore. Anevrismele pot fi tratate prin obilterarea arterei mama, artera in care anevrismul isi are originea; oricum ocluzia arterelor cerebrale poate determina ischemie, mai ales in conditiile unei HSA recente. Consecintele leziunilor ischemice ale ocluziei arterei de origine pot fi evaluate prin umflarea temporara a unui balonas care sa astupe lumenul vasului si apoi urmarirea efectelor asupra functionalitatii cerebrale si asupra hemodinamicii. Totusi, sechelele ischemice pot apare inclusiv la cei care tolereaza fara probleme un test de ocluzie, chiar daca se realizeaza un by-pass arterial extra- intracranian.340 Arterele parentale pot fi ocluzate prin clipping chirurgical sau prin proceduri endovasculare care pot fi efectuate ca o extensie a testului de ocluzie. Acesta implica utilizarea heparinizarii sistemice pe durata procedurii, creand dificultati in conditiile unei HSA recente. Aceasta abordare a fost utilizata cel mai frecvent pentru acele anevrisme care nu pot fi tratate direct prin clipare chirurgicala sau embolizare si cand riscul de leziune printr-o posibila resangerare este foarte mare. Inainte de 1970, ligatura carotidiana era utilizata frecvent in tratamentul anevrismelor recent rupte. Un larg studiu retrospectiv realizat de catre Nishioka,343 a demonstrat un mare numar de esecuri terapeutice si un risc de resangerare de 7.8% pentru pacientii care au fost supusi acestei metode terapeutice. In studiul "Cooperative Aneurysm Randomized Treatment",344 ligatura carotidiana nu a dus la o imbunatatire semnificativa a mortalitatii sau resangerarii in perioada acuta (o luna post HSA) comparativ tratamentului conservator de repaos la pat in ce priveste numarul de pacienti care trebuie tratati; oricum numai la 67% dintre pacientii selectati aleator pentru ligaturare s-a efectuat procedura. In cadrul subgrupului tratat prin ligatura carotidiana s-a observat o rata seminificativ scazuta a mortalitatii si resangerarii chiar la o luna post tratament, si fara aparitia unei noi hemoragii in acest subgrup, pe perioada urmaririi, la pacientii care au supravietuit 6 luni. Dispensarizarea indelungata a demonstrat beneficiul ligaturarii carotidiene asupra reducerii sangerarii la 3 ani si a mortalitatii la 5 ani. O analiza recenta efectuata de catre Taylor si colab. prin unificarea rezultatelor obtinute pe termen lung pe mai multe serii necontrolate de pacienti a constat ca riscul de resangerare a fost mai scazut decat cel asteptat dupa ligatura carotidiana in cazurile anevrismelor rupte netratate. In concluzie, comparativ cu terapia conservatoare, ligaturarea carotidiana poate scadea rata de resangerare; oricum, procentul esecului terapeutic (resangerarea puls complicatiile terapiei) cel mai probabil il depaseste pe cel al tratamentului chirurgical al anevrismului.

Cel mai important factor de predictie a rezultatului inerventiei chirurgicale sau a coilingului endovascular al unui anevrism rupt este reprezentat de statusul clinic neurologic al pacientului, determinat de severitatea hemoragiei initiale. Ar putea fi posibila estimarea consecintelor clinice ale complicatiilor atribuibile unei operatii folosind datele referitoare la interventia chirurgicala pentru anevrismele nerupte. In acest grup de pacienti rata mortalitatii intraspitalicesti variaza de la 1.8% la 3.0% in cadrul unor studii multicentrice ample, incluzand de 0.2% la 1.8% in cadrul Studiului International Asupra Anevrismelor Nerupte (ISUA II),257 2.6% in metaanliza efectuata de Raaymakers si colab. a studiilor publicate intre 1966 si 1996, 2.5% dupa analizarea datelor la externare a 2200 de pacienti ai statului NY,118 si 3,0% intr-o analiza a datelor la externare ale pacientilor din California. Efectele adverse la supravietuitori au fost 8.9% in ISUA II, 10.9% in studiul lui Raaymakers si colab,73 21.3% in studiul externarilor din New York State,118 and 22.4% in cel al externarilor din California. Singurul studiu clinic amplu, prospectiv, randomizat care compara tratamentul chirurgical si endovascular este ISAT, care a selectat 2143 din 9559 pacienti cu HSA pentru randomizare pentru unul sau altul dintre tratamente pe baza unei estimari preoperatorii ce a stabilit ca respectivele anevrisme rupte puteau fi tratate cu succes prin oricare dintre cele doua metode. Evaluarile la un an nu au demonstrat diferente semnificative in rata mortalitatii (8.1% versus 10.1%, endovascular versus chirurgical). In schimb rate mai mari de dizabilitate au rezultat prin tratamentul chirurgical versus endoluminal (21.6% versus 15.6%) demonstrand astfel ca asociate, ratele morbiditatii si mortalitatii au fost semnificativ mai mari in grupul pacientilor tratati chirurgical decit a celor tratati prin metoda de abord intravascular (30.9% versus 23.5%; cu reducerea riscului absolut, 7.4%; P = 0.0001). Aceste rezultate sugereaza ca pentru tipurile de pacienti selectati in ISAT si pentru chirurgi si neuroradiologii interventionisti ce obtin procente similare de reusita, embolizarea intravasculara a fost asociata unor rezultate superioare la un an fata de clippingul chirurgical al anevrismului. Din pacate sunt putine date sau deloc referitore la criteriile de randomizare, altele decat situarea la nivelul circulatiei anterioare, la un pacient tanar si constient. Autorii ISAT au aratat ca o perioada mai lunga de urmarire este vitala pentru a raspunde la intrebari legate de durabilitatea beneficiului. In timpul relativ scurt de dispensarizare din ISAT, rata de resangerare a fost de 2,9% pentru embolizare, fata de 0,9% pentru interventiile chirurgicale; 139 de pacienti embolizati au necesitat tratament suplimentar, comparativ cu 31 pacienti tratati prin clipare. Acest lucru a avut loc in ciuda unui avantaj pentru embolizare, si anume ca nici unul dintre anevrismele tratate chirurgical nu a fost supus angiografiei intraoperatorii, o practica din ce in ce mai frecventa in centrele cerebrovasculare specializate din Statele Unite, si multe dintre acestea nici nu au fost urmate de reevaluare angiografica postoperatorie. Analizele precendente si recomandarile care urmeaza se refera la pacientii cu anevrism rupt. Nu au existat comparatii randomizate pentru embolizarea si cliparea anevrismelor nerupte si este important sa intelegem ca recomandarile acestui grup nu trebuie sa fie extinse si la pacientii cu acest tip de leziune. Metode chirurgicale si endovasculare pentru tratamentul anevrismului cerebral rupt: Rezumat si recomandari Cliparea chirurgicala sau embolizarea endovasculara trebuie efectuate pentru a reduce rata de resangerare dupa HSA anevrismala (clasa I, nivel de evidenta B). 2. Anevrismele tratate prin wrapping sau coating si cele incomplet ocluzionate prin coiling sau clipping au un risc crescut de resangerare comparativ cu cele care sunt complet ocluzate si, prin urmare, se impune urmarire angiografica de lunga durata. Obliterarea completa a anevrismului este recomandata ori de cate ori aceasta este posibila (clasa I, nivel de evidenta B). 3. Pentru pacientii cu anevrism rupt, evaluati de o echipa de neurochirurgi si de radiologi din domeniul endovascular cu experienta, care pot realiza din punct de vedere tehnic ambele interventii, atat cliparea cat si abordul endovascular, poate fi

benefica embolizarea endovasculara cu spire (clasa I, nivel de evidenta B). Cu toate acestea, este recomandat sa se ia in considerare caracteristicile individuale ale pacientului si ale anevrismului pentru a decide cel mai bun mijloc de tratament si de gestionare a pacientilor in centre care pot oferi ambele alternative (clasa IIa, nivel de evidenta B). 4. Desi studiile anterioare au aratat ca nu exista diferente in ceea ce priveste rezultatele inerventiei precoce fata de cea amanata la bolnavii cu HSA, tratamentul precoce reduce riscul de resangerare post HSA, si metodele mai noi pot creste eficienta tratamentului precoce al anevrismului. Tratamentul precoce al bolii este de dorit si probabil indicat in majoritatea cazurilor (clasa IIa, nivel de evidenta B). Profilul spitalului si sistemul de ingrijire. Studiile care au analizat rezultatul final de dupa HSA102,117,118,253 au demonstrat existenta unei relatii intre rezultatul final si numarul de pacienti gestionati de un spital. Intr-un studiu de 16 399 de pacienti internati la 1546 spitale din SUA, Cross si colab,102 au constatat ca 82% dintre spitale care interneaza mai putin de 19 la pacienti cu HSA in fiecare an si 64% dintre spitale interneaza mai putin de 10 pacienti cu HSA; rata mortalitatii la 30 de zile a fost semnificativ mai mare in spitalele cu mai putin de 10 pacienti cu HSA internati anual decat in spitalele cu mai mult de 35 de pacienti cu HSA internati (39% versus 27%; raport probabilistic, 1.4). Doi factori s-au asociat cu rezultate superioare ale spitalelor cu internari mai multe: frecventa mai mare de utilizare a serviciilor endovasculare si un procent mai mare de pacienti transferati de la alte spitale. Doar 34% din toti pacientii internati cu HSA au fost tratati chirurgical sau endovascular pentru anevrism in acest studiu. Intr-un studiu de 9534 de cazuri de HSA tratate in 70 de centre ale University of California Health Systems, din 1994 pana 1997, Johnston117 a constatat ca, desi in spitalele cu numar mai mare de pacienti rata de mortalitate a fost mai mica, acest fapt poate fi influentat de utilizarea mai fecventa a abordului endovascular si de rata mare de transfer de pacienti de la alte spitale. Institutiile care au folosit mai frecvent embolizarea cu spire au avut rate de mortalitate intraspitaliceasca mai mici, cu o reducere a riscului de 9% pentru fiecare 10% din cazuri tratate prin tehnici endovasculare. In plus, s-a constatat o reducere de 16% a riscului de deces intraspitalicesc la institutiile ce au folosit angioplastia ca terapie a vasospasmului. Daca rezultatele mai bune se datoreaza tratamentului endovascular sau altor aspecte ale ingrijirilor multidisciplinare din spitalele mari nu se poate aprecia in urma acestei analize. Intr-un studiu de 12.804 pacienti internati pentru HSA in 390 de spitale din California, Bardach si colab.253 au observat ca rata mortalitatii in spitalele cu mai putine internari a fost mai mare decat in spitalele mari (49% versus 32%, P < 0.001). De asemenea s-a constatat o utilizare mai frecventa a tehnicilor endovasculare in spitalele cu numar mai mare de internari, dar acest factor nu a modificat independent rezultatele finale. Procentul de pacienti care au fost tratati pentru anevrism, dintre toate HSA internate, a fost de doar 29%. Intr-o analiza a 13.399 de cazuri de HSA internate intre anii 1995-2000, in 257 de spitale din statul american New York, Berman si colab.118 si-au restrans analiza la cei 5963 de pacienti care au fost tratati chirurgical sau prin tehnici endovasculare pentru anevrism intracranian (2200 anevrisme nerupte si 3763 de anevrisme rupte). Rata mortalitatii generale in spital pentru anevrismele rupte a fost de 14%. Spitalele in care aceste proceduri se aplica intr-un numar mai mare de 35 de proceduri per an au o rata mai scazuta a mortalitatii decat in spitalele cu numar scazut de anevrisme tratate, dar efectul a fost modest pentru anevrismele rupte (odds ratio, 0.94; P = 0.03) in comparatie cu anevrismele nerupte (odds ratio, 0.89; P < 0.0001). Tehnicile endovasculare au fost benefice in cazul anevrismelor nerupte, neavand insa impact asupra anevrismelor rupte. Per ansamblu, aceste analize arata ca numarul de cazuri tratate in aceste institutii este un factor important de predictie a evolutiei pentru anevrismele intracraniene. Acest aspect poate fi mai important pentru pacientii cu anevrisme nerupte decat pentru cei cu anevrisme rupte. In ciuda faptului ca pacientii tratati in

institutii ce pot asigura tratament endovascular pentru vasospasmul post-HSA au cu 16% mai multe sanse pentru o evolutie favorabila, constatarea ca per ansamblu volumul anevrismului rupt nu este un factor predictiv important, reflecta importanta severitatii hemoragiei asupra evolutiei. Numarul de cazuri tratate pare mai important pentru cliparea chirurgicala decat pentru coilingul endovascular din nenumarate motive, dar poate cel mai important motiv pentru aceasta aparenta neconcordanta deriva din faptul ca rezultatele publicate pentru tratamentul endovascular provin din centre cu un mare numar de cazuri, in timp ce rezultatele pentru cliparea chirurgicala provin si din aceste centre dar si din centre cu numar mai mic de cazuri. Desi rezultatele descrise anterior pot sustine o politica ce promoveaza regionalizarea ingrijirii pacientilor cu HSA, nu e cert ca beneficiile tratarii acestor cazuri in centre cu mare numar de cazuri depasesc costurile si riscurile transferului102. Bardach si colab.348 au efectuat o analiza cost-utilitate, estimand ca transferand pacientii cu HSA de la un spital cu volum redus de cazuri la cele cu rulaj mare rezulta o prelungire a duratei vietii cu 1.60 ani-viata ajustati calitativ, la un cost de 10.548 $/an-viata. In orice caz transferul interspitalicesc poate avea un impact negativ asupra evolutiei in cazul unui pacient ce asociaza alta patologie neurologica349 sau a pacientilor cu HSA care sunt susceptibili la complicatiile asociate transferului datorita dependentei de timp a evolutiei in directia resangerarii si a sensibilitatii anevrismelor la modificari ale tensiunii arteriale. In plus, unii pacienti cu HSA si cu hidrocefalie acuta pot beneficia de un tratament precoce in spitalul initial prin plasarea unui dren ventricular. S-a constatat ca centrele cu numar scazut de cazuri trateaza cazurile de HSA cu rezultate acceptabile. Centrele cu numar crescut de cazuri pot fi deja puse la incercare de severitatea cazurilor si prin disponibilitatea resurselor si a personalului. Nu in ultimul rand studii suplimentare ar trebui efectuate, care sa includa studii prospective de cohorta mai amanuntite, separand diferentele in rezultate, intre spitalele ce trateaza un numar redus de cazuri si cele cu numar crescut si riscurile asociate transferului interspitalicesc al pacientilor. O problema importanta pentru morbiditatea asociata transferului este resangerarea anevrismului. In aceasta privinta, Hillman si colab. au analizat abilitatea acidului tranexamic, un agent antifibrinolitic de scurta actiune, de a reduce incidenta resangerarii precoce in timpul transferului. Studiul lor a cuprins 505 pacienti randomizati si a aratat o reducere a resangerarii precoce de la 10,8% la 2,4%, precum si o reducere cu 80% a mortalitatii. Mai mult, imbunatatirea scorului pe scara Glasgow Outcome a crescut de la 70,15% la o medie de 74,8%. Daca aceste date pot fi verificate, utilizarea acestor strategii poate salva mai multe vieti decat tratarea vasospasmului. Dupa cum a fost mentionat anterior, acumularea datelor certe sugereaza ca tratamentul endovascular este asociat cu o rata mai scazuta a complicatiilor si cu o rata a recurentelor mai ridicata decat cliparea chirurgicala. In plus, exista o reducere cu 16% a riscului de deces intraspitalicesc in institutii ce utilizeaza angioplastia in tratamentul vasospasmului. Prin urmare in alegerea tratamentului optim pentru tratarea anevrismului in functie de pacient, este necesara si o buna experienta a chirurgilor cerebro(neuro)-vasculari si endovasculari. Profilul spitalului si sistemul de ingrjire: Rezumat si recomandari Este recomandabila indrumarea precoce catre centrele cu numar mare de cazuri de HSA internate, ce au echipa de neurochirurgi-vasculari si specialitti endovasculari cu experienta. (Clasa IIa, Nivel de evidenta B). Anestezia in timpul tratamentului chirurgical sau endovascular Nenumaratele obiective ale management-ului anestezic intraoperator in timpul tratamentului anevrismului nu fac obiectul acestui studiu. Acestea includ utilizarea management-ului hemodinamic (pentru controlul tensiunii arteriale) pentru limitarea riscului de ruptura intraoperatorie a anevrismului, precum si diverse strategii pentru protejarea creierului impotriva leziunii ischemice. Hipotensiunea arteriala indusa a fost utilizata pentru prevenirea rupturii anevrismale intraoperatorii. Cu toate ca eficacitatea acestei tehnici nu a fost studiata sistematic, exista dovezi ca ar putea

afecta negativ fluxul sanguin cerebral (FSC) in timpul operatiei precum si prognosticul. FSC a fost scazut in timpul hipotensiunii induse la pacienti cu autoreglare insuficienta. Intr-un studiu retrospectiv mai recent (n = 112), riscul crescut de dezvoltare a deficitelor neurologice precoce si tardive a fost asociat cu o tensiune sistolica < 60 mmHg cu perioade lungi de hipotensiune353. Datele existente sugereaza ca ar putea exista un impact negativ determinat de hipotensiunea arteriala, fara dovezi privind beneficiul. Numerosi agenti farmacologici si numeroase strategii au fost utilizate pentru a promova protectia cerebrala in timpul procedurilor cerebrovasculare intracraniene, desi nici unul din acestea nu a demonstrat clar o imbunatatire a evolutiei. Ocluzia vasculara temporara este frecvent folosita in timpul chirurgiei anevrismale pentru a preveni ruperea intraoperatorie a anevrismelor largi sau cu abordare dificila. Intr-un studiu retrospectiv cuprinzand 185 de operatii cu management anestezic constant, evolutia nu a diferit in functie de clipingul complet sau incomplet361. Hipertensiunea indusa e folosita pentru imbunatatirea FSC in vasospasm precum si in endarterectomia carotidiana, dar nu a fost foarte bine studiata in cazul coilingului vascular in chirurgia anevrismala. La pacienti selectati cu anevrisme gigante, in mod particular cele care implica artera bazilara, s-a demonstrat ca hipotermia marcata cu oprirea circulatiei in timpul circulatiei cardiopulmonare extracorporala este o tehnica acceptabila utilizata in centre selectate si cu experienta semnificativa. Hipotermia sistemica a fost utilizata in mai multe analize clinice pentru a proteja creierul impotriva leziunilor ischemice si recent, a fost studiata intr-un trial controlat randomizat, multicentric, de racire intraoperatorie in timpul craniotomiei deschise pentru anevrismele cerebrale rupte. Acest studiu nu a reusit sa demonstreze nici o influenta a hipotermiei semnificativa din punct de vedere statistic la pacienti cu un grad Hunt-Hess bun cu privire la durata de sedere in unitatea de terapie intensiva, a timpului total de spitalizare, a ratei de deces, a urmaririi clinice, a starii la externare sau a prognosticului neurologic. Cu toate acestea, in ciuda cresterii incidentei bacteremiei in grupul cu hipotermie, aceasta pare a fi sigura in cea mai mare parte, iar discutiile privind capacitatea studiului de a detecta beneficii mai putin dramatice ale hipotermiei raman nerezolvate Managementul anestezic: Rezumat si recomandari Minimalizarea gradului si duratei hipotensiunii intraoperatorii este probabil indicata in timpul interventiilor chirurgicale pentru anevrism (Clasa IIa, Nivel de evidenta B). Nu exista date suficiente asupra strategiilor farmacologice si hipertensiunii induse din timpul ocluziei vasculare temporare pentru a putea face recomandari specifice, insa exista cazuri in care uzul lor ar putea fi considerat rezonabil (Clasa IIb, Nivel de evidenta C). Hipotermia indusa in timpul chirurgiei anevrismelor ar putea fi o optiune rezonabila in unele cazuri, insa nu este recomandata de rutina (Clasa III, Nivel de evidenta B). Managementul vasospasmului cerebral dupa HSA Vasospasmul cerebral reprezinta ingustarea intarziata a arterelor de capacitate mare situate la baza creierului dupa HSA frecvent asociat cu evidentierea radiologica sau evidenta FSC a diminuarii perfuziei in teritoriul distal al arterei afectate. Dupa HSA anevrismala, vasospasmul este observat angiografic la 30%-70% din pacienti, tipic cu debut la 3-5 zile dupa hemoragie, cu o ingustare maxima dupa 5-14 zile si rezolutie graduala dupa 2-4 saptamani. La aproximativ jumatate din cazuri, vasospasmul se manifesta prin aparitia unui deficit neurologic ischemic tardiv care se poate rezolva sau poate in aceeasi masura progresa spre AVC ischemic cerebral. In zilele noastre, 15-20% din astfel de pacienti sufera un AVC sau decedeaza datorita vasospasmului in ciuda terapiei maximale. Dintr-o alta perspectiva, vasospasmul pare a fi responsabil pentru aproape 50% din decese la pacientii care au supravietuit tratamentului dupa

HSA, resangerarea si complicatiile tratarii anevrismului fiind responsabile in cea mai mare masura. Frecvent, dezvoltarea unui nou deficit focal care nu este explicata prin prezenta hidrocefaliei sau a resangerarii este primul semn obiectiv al vasospasmului simptomatic. In plus, cresterea inexplicabila a tensiunii arteriale medii ar putea apare ca urmare a tentativei de autoreglare a fluxului cerebral arterial pentru imbunatatirea circulatiei cerebrale in scopul prevenirii ischemiei. Tot mai multi cercetatori au recunoscut faptul ca vasospasmul "simptomatic" care determina un AVC ischemic tardiv poate apare fara simptome evidente la pacientii comatosi. Drept urmare, indicele de suspiciune trebuie sa fie mai mare la pacientii cu scoruri scazute, chiar cu modificari subtile ale examenului neurologic. Monitorizarea vasospasmului cerebral prin examen Doppler transcranian (TCD), aditional monitorizarii clinice in unitatea de terapie intensiva a fost controversata. Datele din literatura sunt neconcludente asupra senzitivitatii si specificitatii acestei metode. Monitorizarea TCD este o examinare dependenta de operator si necesita stabilirea unor praguri si controlul calitatii in fiecare institutie. Valorile absolute ale interpretarilor TCD pot fi derutante in terapia hipertensiunii/hipervolemiei/hemodinamica ("triplul H"), dar raportul Lindegaard (raportul velocitatii din vasele cerebrale alese si velocitatea din artera carotida interna ipsilaterala - portiunea extracraniana a fost demonstrat a fi util in urmarirea tendintelor de evolutie. Raporturile de 5-6 pentru artera carotida interna supraclinoidiana, artera cerebrala anterioara, artera cerebrala medie si sistemul vertebro-bazilar au fost demonstrate a indica spasm sever, trebuind tratate in functie de starea clinica. Aceste tendinte au fost aratate a fi utile in ghidarea terapiei, insa alte modalitati de investigare cum ar fi examenul RM cerebral - secventele de difuzie-perfuzie si examenul xenon - CT cerebral - secventa perfuzie sunt mai avantajoase in ghidarea managementului, putand fi complementare. Nu a fost inca demonstrat in mod adecvat daca rezultatele folosirii TCD in tratamentul HSA sunt avantajoase. Multe centre se bazeaza pe diagnosticarea prin angiografie cerebrala, in special de la aparitia tratamentului interventional radiologic (vezi mai jos). Oricum, Comitetul de Experti al Academiei Americane de Neurologie considera ca folosirea TCD are indicatii de tip A, nivel de evidenta Clasa II deoarece, desi senzitivitatea si specificitatea acestuia sunt variabile si depind de vasul interesat, spasmul sever poate fi identificat cu o fidelitate echitabila. S-a demonstrat ca managementul timpuriu al anevrismelor rupte scade resangerarea din timpul spitalizarii si cu siguranta permite managementul mai agresiv si mai timpuriu al vasospasmului prin terapie hemodinamica si, daca este necesar, abordare interventionala. Scopul managementului vasospasmului cerebral este de a scadea riscul leziunilor ischemice neuronale prin controloarea hipertensiunii intracraniene, scaderea ratei metabolice a consumului de oxigen si imbunatatirea circulatiei cerebrale. Pentru ameliorarea FSC terapia hipertensiva hipervolemica a devenit o abordare de baza in managementul vasospasmului cerebral. Totusi, in ciuda raporturilor care indica imbunatatirea statusului neurologic dupa instituirea acestui regim, a fost facut doar un singur studiu randomizat care sa evalueze eficacitatea sa. Aceasta se datoreaza probabil faptului ca hipovolemia, hipotensiunea si hemoconcentratia sunt in mod clar daunatoare si datorita faptului ca aceste terapii au devenit rapid o rutina aproape imediat ce au fost popularizate in literatura academica. Totusi la pacientii ce au suferit o HSA au fost raportate atat cresterea cat si scaderea FSC ceea ce i-a determinat pe cercetatori sa se intrebe daca hipervolemia profilactica este mai eficace decat normovolemia profilactica in prevenirea debutului spasmului. Utilizand o schema randomizata de stratificare a tratamentului, care a luat in calcul numarul zilelor de la debutul HSA si scorul postoperator Hunt-Hess, Lennihan si colaboratorii sai au aratat ca, desi pacientii carora li s-a administrat terapie hipervolemica (n = 41) au primit semnificativ mai multe fluide si au prezentat presiune arteriala distolica pulmonara si presiune venoasa centrala mai mari decat pacientii normovolemici (n = 41), intre cele 2 grupuri nu a fost nici o diferenta in ceea ce

priveste fluxul sanguin cerebral global mediu (xenon washout), fluxul sanguin cerebral regional minim sau spasmul simptomatic de-a lungul perioadei de tratament. In plus, evolutia in zilele 14 si 90 a fost similara. Egge si colaboratorii sai au facut si ei un studiu prospectiv randomizat (n = 32 pacienti) pentru a lua in considerare expansionarea volemica profilactica si terapia hiperdinamica administrate inaintea debutului simptomelor; 16 pacienti au primit terapie hipervolemica iar restul terapie normovolemica. Toti pacientii au fost monitorizati minimum 12 zile si urmariti prin "single-photon emission CT" si observatie clinica. Acesti cercetatori nu au observat nici ei diferente intre cele doua grupuri privind vasospasmul cerebral monitorizat clinc, la examenul TCD sau prin monitorizarea FSC. Urmarirea clinica a pacientilor timp de 1 an, conform Glasgow Coma Scale, nu a demonstrat nici o diferenta semnificativa intre cele 2 grupuri. In timpul studiului mai mult, costurile au fost mai mari si complicatiile au fost mai frecvente in cadrul grupului care a primit terapie hiperdinamica. Luate impreuna toate aceste date rezultate din cele 2 mici studii prospective, randomizate, unicentrice, indica faptul ca este recomandabila evitarea hipovolemiei, insa nu exista evidente pentru utilitatea terapiei hiperdinamice profilactice. Totusi, datorita faptului ca aceste studii mici, prin lipsa puterii statistice, nu au avut abilitatea de a detecta imbunatatiri mici, multe centre din America de Nord continua sa sustina expansiunea volumetrica profilactica, cu rol de a imbunatati fluxul sanguin cerebral, existand multe rapoarte stiintifice care sustin implantarea fie de catetere in artera pulmonara pentru a maximiza randamentul cardiac si indexul cardiac, fie de catetere venoase centrale la pacientii fara boala cardiaca preexistenta. Mizuno si colaboratorii sai au raportat date despre terapia hiperdinamica profilactica si HTA si au observat valori stabile ale FSC in primele trei saptamani dupa HSA. Darby si colaboratorii sai au observat ca hipertensiunea indusa de dopamina a determinat cresterea fluxului sanguin cerebral in teritoriile ischemice neinfarctizate fara a produce o crestere a fluxului sanguin cerebral global mediu. Astfel, desi pare relativ sigur faptul ca hipertensiunea arteriala indusa poate fi extrem de utila pentru reversibilitatea deficitelor deja aparute, datele in sprijinul ipotezei ca hipertensiunea profilactica scade incidenta spasmului simptomatic sunt mai putine. Deoarece initierea terapiei hemodinamice este asociata cu riscuri semnificative, inclusiv posibilitatea insuficientei cardiace, a tulburarilor electrolitice, a edemului cerebral, a diatezelor hemoragice rezultate din dilutia factorilor de coagulare, a potentialelor rupturi ale anevrismelor nerupte nesecurizate (rar), se concluzioneaza ca terapia hemodinamica profilactica necesita inca studii inainte de a fi aplicata de rutina. Comparativ cu hipervolemia si hipertensiunea, hemodilutia a primit in mod direct mai putina atentie, Majoritatea pacientilor prezinta o relativa hemodilutie datorita pierderilor de sange din timpul procedurilor si expansiunii volemice, multi cercetatori fiind de parere ca este ideala o valoare a hematocritului de 0.28-0.32. Totusi, studii recente au pus la indoiala faptul ca scaderea intentionata a hematocritului pana la un astfel de nivel este benefica. Ekelund si colaboratorii sai au aratat intr-un mic studiu unicentric ca si hemodilutia izovolemica creste fluxul sanguin cerebral global pe seama reducerii semnificative a capacitatii de livrare a oxigenului, iar hemodilutia hipervolemica scade ambii parametrii. Astfel, desi scaderea intentionata a hematocritului poate fi daunatoare, tot mai multe date rezultate din studii prospective unicentrice sugereaza faptul ca transfuziile ar putea fi un predictor independent de prognostic nefavorabil. Conform acestei concluzii se poate deduce ca exista prea putine informatii asupra hemodilutiei pentru a putea face recomandari generale pentru flebotomia terapeutica sau transfuzii la pacienti in general. Este imperativa evitarea insultelor metabolice si sistemice cum ar fi hiperglicemia, acidoza, fluctuatiile electrolitilor, hipoxia, hipertermia si tratarea agresiva a potentialelor episoade septice; toate acestea sunt extrem de importante in managerierea vasospasmului cerebral si a potentialului sau pentru leziuni cerebrale

ischemice ireversibile. Mayer si colaboratorii sai au raportat ca, la 43 de pacienti cu HSA care au fost tratati cu fluide dupa diverse protocoale, albumina 5% probabil a ajutat in prevenirea pierderilor de sodiu si fluide asociat cu pierderea neurogena de sare. De asemenea, in cadrul acestui grup, febra a fost gasita a fi un factor independent pentru un prognostic nefavorabil, insa nu exista trialuri prospective definitive care sa sustina aceste recomandari de bun simt. Acelasi lucru poate fi spus si despre hiperglicemie, in ciuda faptului ca exista recomandari de tip Clasa I privind beneficiile insulinei perfuzabile intr-o populatie mixta de terapie intensiva. O exceptie o reprezinta magneziemia. Hipomagneziemia pare a fi frecventa dupa HSA, fiind asociata atat cu un prognostic prost cat si cu prezenta vasospasmului. Mai mult, un studiu placebo larg controlat privind infuzia intravenoasa continua timp de 14 zile (64 mmol ▪ L-1 ▪ d-1) pare a sugera faptul ca magneziul ar putea reduce ischemia cerebrala tardiva cu 34%. Prognosticul nefavorabil dupa 3 luni a fost redus cu 23%, riscul relativ pentru un prognostic pozitiv a fost 3.4 (95% CI, 1.3 to 8.9) la pacientii tratati. Aceste date indica necesitatea unui trial larg de faza III. Blocantii canalelor de calciu, in particular nimodipina, au fost aprobati spre folosire in SUA pe baza raportarii initiale a reducerii morbiditatii si imbunatatirii prognosticului la acesti pacienti. Oricum, reducerea mortalitatii si imbunatatirea prognosticului se pot datora mai mult protectiei cerebrale decat efectului asupra vascularizatiei cerebrale, intrucat nu a fost demonstrata reducerea angiografica a vasospasmului la pacientii care au primit acest medicament. Interesant, administrarea nicardipinei, un preparat intravenos similar blocantului de calciu de tip L, a aratat reducerea cu 30% a vasospasmului, insa nu si imbunatatirea prognosticului. Folosirea agentilor fibrinolitici precum si administrarea intratechala a promotorilor fibrinolizei a fost raportata in literatura; totusi complicatiile asociate acestor proceduri au contrabalansat beneficiile obtinute privind prognosticul functional, morbiditatea si mortalitatea la 6 luni. Studii la scala mica au urmarit in plus efectele scuturarii capului, care se presupune ca ar ajuta la dizolvarea cheagului. Un studiu recent care a cuprins 230 de pacienti a aratat reducerea semnificativa statistic a deficitului neurologic ischemic permanent de la 8.8% la 2.5%, cu imbunatatiri asociate a scalei Rankin modificate. Studii ulterioare sunt necesare. Desi tratamentul pacientilor cu aspirina, enoxaparin si tirilizad a fost dovedit a fi ineficient in imbunatatirea prognosticului prin reducerea vasospasmului si a deficitelor neurologice ischemice tardive, ebselen, agonistii de endothelin si nitroglicerina s-au aratat a fi promitatoare. In plus, studii preliminare asupra rolului statinelor (simvastatin si pravastatin) au sugerat o potentiala reducere a vasospasmului si mortalitatii. In 1984, Zubkov si colaboratorii au descris tehnicile de angioplastie cu balon. Ei au descris tehnicile endovasculare pentru dilatarea mecanica a vaselor spastice cerebrale cu ajutorul microcateterelor. Angioplastia cu balon a fost dovedita a fi eficace pentru reversibilitatea vasospasmului cerebral la vasele mari, cu pereti musculari grosi, proximal in timp ce angioplastia nu este eficienta sau sigura la nivelul distal al ramurilor perforante dincolo de segmentele de rangul doi. Teoretic, scopul angioplastiei cu balon este de a creste fluxul sanguin cerebral distal de aria stenozata. Desi au fost facute progrese in domeniul procedurilor interventionale, exista inca riscuri semnificative asociate cu angioplastia vaselor cerebrale, cum ar fi ocluzia vasului, ruptura vasului, formarea de trombi si deplasarea clipului anevrismal. Newell si colaboratorii sai au descris angioplastia destinata tratamentului vasospasmului aparut dupa HSA in 1989. Ei au demonstrat fezabilitatea, siguranta si eficacitatea angiografica. Un numar mare de studii indica faptul ca angioplastia este eficienta in reducerea spasmului angiografic si determina cresterea fluxului sanguin cerebral, scaderea deficitului, angioplastia cu balon fiind superioara papaverinei in termeni durabilitatii si al eficacitatii, desi este limitata in cazul patologiei vaselor mici. Ceea ce nu a fost inca demonstrat printr-un studiu prospectiv,

randomizat, este ca angioplastia imbunatateste prognosticul final in managementul vasospasmului cerebral. A fost studiata de asemenea si problema timpului in traterea vasospasmului cerebral. Rosenwasser et al. a raportat ca terapia precoce, probabil administrata in primele doua ore, ar putea fi avantajoasa in termeni de imbunatatire nu numai angiografica ci si imbunatatire clinica sustinuta. Johnston a facut o analiza asupra efectului terapiei endovasculare si a timpului spitalizarii asupra prognosticului anevrismelor cerebrale. Analiza a demonstrat ca pacientii tratati cu angioplastie pentru vasospasmul cerebral au prezentat o reducere de 16% a riscului mortii intraspitalicesti in comparatie cu institutiile in care nu a existat aceasta posibilitate. O data cu imbunatatirea tehnicilor de microcateterizare si avansarea tehnicilor supraselective din ultima decada, a devenit posibila cateterizarea selectiva a vaselor cerebrale de ordinul al treilea si al patrulea precum si administrarea unor doze mari de vasodilatatoare cum ar fi papaverina in vasele care nu pot fi tratate prin angioplastie cu balon. Infuzia de vasodilatatoare in mod supraselectiv si lent a fost raportata a reduce riscurile asociate cu metodele mai vechi, inclusiv deprimarea trunchiului cerebral, hipotensiunea, agravarea vasospasmului, crizele epileptice, stopul respirator, hemipareza tranzitorie si hipertensiunea intracraniana. Dozele de papaverina raportate in literatura sunt infuzate la o concentratie de 3 mg/mL la 6-9 L/min pana la o doza totala de 300 mg per teritoriu vascular. Este recomandata insistent monitorizarea presiunii intracraniene precum si a altor parametri fiziologici si neurofiziologici. Folosirea papaverinei intraarterial a fost raportata de catre Kassell si colaboratorii sai; studiul lor a indicat la un numar mici de pacienti imbunatatirea angiografica a reversibilitatii vasospasmului si o imbunatatire clinica de 50%. Oricum, in alte studii facute de Polin si colaboratorii la un subset de pacienti tratat cu tirilazad, desi papaverina a determinat reversibilitatea angiografica a vasospasmului cerebral, nu a fost nici o corelatie intre severitatea spasmului, timpul in care a fost facuta interventia, doza de papaverina sau doza drogului in studiu,. Verapamilul si alti blocanti ai canalelor de calciu au fost utilizate din ce in ce mai mult, insa cu rezultate excelente anecdotice. Desi aceste medicamente par a fi mai sigure decat papaverina, pana in prezent nu a fost demonstrata utilitatea lor. Exista numeroase date in literatura in care este raportata combinarea angioplastiei cu balon si a infuziei de vasodilatatoare in tratamentul vasospasmului distal de vasele care pot fi tratate prin angioplastie mecanica. Oricum, nu exista rapoarte care sa indice faptul ca cele 2 tratamente aplicate impreuna sunt superioare in termeni de prognostic. Complicatia majora asociata cu administrarea de papaverina este hipertensiunea intracraniana. Toate rapoartele indica faptul ca presiunea intracraniana poate fi controlata cu hiperventilatie de durata scurta, manitol, barbiturice si/sau drenaj ventricular. Rata complicatiilor majore a fost raportata la 2%-5%. Managementul vasospasmului cerebral: Rezumat si recomandari Nimodipina administrata oral este indicata pentru reducerea prognosticului nefavorabil legat de HSA anevrismala (Clasa I, Nivel de evidenta A). Valoarea altor antagonisti de calciu, administrati oral sau intravenos ramane nesigura. Tratamentul vasospasmului cerebral incepe cu managementul precoce al anevrismului rupt, si, in majoritatea cazurilor, mentinerea unui volum de sange circulant normal, evitarea hipovolemiei sunt probabil indicate (Clasa IIa, nivel de evidenta B). O abordare rezonabila a vasospasmului simptomatic consta in expansiune volemica, inducerea hipertensiunii si hemodilutie (terapia triplu H) (Clasa IIa, nivel de evidenta B). Alternativ, angioplastia cerebrala si/sau terapia intraarteriala selectiva cu vasodilatatori sunt considerate rezonabile dupa, impreuna sau in locul terapiei troplu H, in functie de scenariul clinic (Clasa Iib, nivel de evidenta B). Managementul hidrocefaliei asociate cu HSA:

Datele din literatura privind hidrocefalia din HSA constau intr-un numar de studii majoritatea retrospective. Hidrocefalia acuta (largirea ventriculilor intr-un interval de 72 de ore) este raportata a apare la aproximativ 20%-30% din pacienti. Largirea ventriculara este acompaniata frecvent, dar nu intotdeauna, de prezenta hemoragiei intraventriculare; hidrocefalia fara hemoragie intraventriculara este asociata cu cuantumul si distributia sangelui in cisterne. Hidrocefalia acuta este mai frecventa la pacientii cu un scor clinic scazut si scoruri ridicate pe scala Fischer. Semnificatia clinica a ventriculomegaliei acute dupa HSA este neclara, intrucat multi pacienti sunt aparent asimptomatici, iar statusul lor nu se deterioreaza. Totusi, 40%-80% din pacientii cu nivel de constienta diminuat prezinta un grad de ameliorare dupa procedura. Conform a 2 studii pe serii mici de pacienti, plasarea unei ventriculostome poate fi sau nu asociata cu resangerare. Ventriculomegalia cronica ce necesita proceduri de suntare permanenta a fost raportata a aparea la 18%-26% din pacientii care au supravietuit. Necesitatea suntarii permanente a fost asociata cu varsta inaintata, ventriculomegalia precoce, hemoragia intraventriculara, status clinic prost la internare, sexul feminin. Doua studii monocentrice au sugerat faptul ca fenestrarea laminei terminalis de rutina reduce incidenta hidrocefaliei cronice. Comparativ, nu au fost raportate diferente la pacientii la care s-a practicat clipare sau tratament endovascular al anevrismului. Sunturile ventriculoatrial, ventriculoperitoneal sau lomboperitoneal ar putea imbunatati statusul clinic la acesti pacienti. Totusi, viteza de acomodare la ventriculostomie nu pare a afecta necesitatea plasarii finale a suntului. Managementul hidrocefaliei asociate cu HSA: Rezumat si recomandari. Drenajul temporar sau permanent al LCR este recomandat la pacientii simptomatici cu hidrocefalie cronica post HSA (Clasa I, nivel de evidenta B) Ventriculostomia poate fi benefica la pacientii cu ventriculomegalie si status de constienta diminuat post SAH acuta (Clasa IIa, nivel de evidenta B) Managementul crizelor epileptice asociate cu HSA. Riscurile si implicatiile crizelor epileptice asociate HSA nu sunt bine definite, iar necesitatea si eficacitatea administrarii de rutina a medicatiei anticonvulsivante dupa HSA nu sunt bine stabilite. Un numar mare de episoade similare crizelor convulsive au fost asociate cu rupturile anevrismale. Este neclar daca aceste episoade au o origine intr-adevar epileptica. Recenziile retrospective recente raporteaza o incidenta scazuta a crizelor epileptice (intre 6%-18%). Alte recenzii retrospective au aratat ca majoritatea crizelor epileptice precoce au aparut inaintea prezentarii la spital iar crizele aparute la pacientii internati au fost rare la pacientii la care s-au administrat anticonvulsivante in mod profilactic. In alte studii, crizele tardive au aparut la aproximativ 7% din pacienti. De asemenea, au fost raportate crize epileptice cauzate de administrarea intraarteriala de papaverina. Relatia intre crizele convulsivante si prognostic este neclara, deoarece ele au fost raportate a nu avea nici un impact asupra prognosticuluii sau a fi asociate cu un prognostic nefavorabil. Rapoarte recente indica faptul ca la pacientii cu HSA pot aparea crize nonconvulsive. Un studiu asupra unei serii de pacienti care au fost monitorizati EEG in mod continuu a demonstrat ca 19% dintre pacientii stuporosi sau comatosi au prezentat crize non-convulsive, in medie la 18 zile de la debutul HSA. Toti acesti pacienti primeau profilactic medicatie anticonvulsivanta si toti au decedat. Diferite studii au urmarit administrarea de rutina a profilaxiei cu anticonvulsivante in perioada perioperatorie, insa nici unul dintre acestea nu a reusit sa stabileasca cu certitudine daca aceasta este benefica. Studii nerandomizate la pacientii craniotomizati au indicat ca administrarea profilactica de anticonvulsivante este benefica insa numarul pacientilor cu HSA din aceste studii a fost foarte mic. Un studiu care a cuprins pacienti ce urmau sa fie supusi unei terapii prin embolizare/"coil" a anevrismului a raportat lipsa crizelor periprocedural si o rata a crizelor tardive de 3%. Factorii de risc pentru crize epileptice post HSA au fost consemnati in diferite studii retrospective incluzand: anevrisme ale arterei cerebrale

medii, hematoamele intraparenchimatoase, AVC ischemic si istoric de hipertensiune. Desi studiile retrospective au concluzionat ca terapia anticonvulsivanta profilactica nu are beneficii in HSA, acestea au avut un numar mic de pacienti, iar nivelul seric al anticonvulsivantelor nu a fost monitorizat de rutina. Un studiu retrospectiv care a investigat impactul folosirii profilactice a anticonvulsivantelor (fenitoin) asupra prognosticului cognitiv a aratat ca incarcatura de fenitoin a fost asociata in mod independent cu un status cognitiv mai slab la 3 luni dupa hemoragie. Managementul crizelor epileptice: Rezumat si recomandari Administrarea profilactica a anticonvulsivantelor ar putea fi luata in considerare in perioada imediat posthemoragica (Clasa IIb, nivel de evidenta B). Nu este recomandata folosirea de rutina a anticonvulsivantelor pe termen lung (Clasa III, nivel de evidenta B), insa poate fi luata in considerare la pacientii cu factori de risc cum ar fi crize epileptice prezente anterior, hematom intraparenchimatos, AVC ischemic sau anevrism al arterei cerebrale medii (Clasa IIb, nivel de evidenta B). Management hiponatremiei si a scaderii volumului circulant: Hiponatremia post HSA a fost raportata ca avand o incidenta de 10%-30% din cazuri. Hiponatremia este mai frecvent intalnita la pacientii cu scor clinic scazut, cu anevrisme ale arterei comunicante anterioare si hidrocefalie, putand fi un factor de risc independent pentru un prognostic nefavorabil. Studii prospective necontrolate sugereaza o corelare a hiponatremiei cu natriureza excesiva si scaderea volumului de fluide. Restrictia de fluide a fost asociata cu o incidenta crescuta a deficitelor ischemice tardive, iar scaderea volumului de fluide a fost asociata cu vasospasmul simptomatic. In mai multe studii necontrolate scaderea volumului de fluide a fost ameliorata prin administrarea unor cantitati mari de fluide (terapie hipervolemica). Doua trialuri randomizate controlate au evaluat abilitatea fludrocortizonului de a corecta hiponatremia si balanta fluidelor; un studiu a aratat ca fludrocortizonul a ajutat la imbunatatirea balantei negative de sodiu insa nu a corectat scaderea volumului de fluide sau hiponatremia, iar celalalt studiu a aratat scaderea necesarului de fluide si imbunatatirea nivelurilor de sodiu la administrarea de fludrocortizon. Un studiu retrospectiv a aratat ca solutia salina de 3% este eficace in corectarea hiponatremiei. Rapoarte aditionale sugereaza faptul ca albumina 5% ar putea fi de asemenea eficienta. Management hiponatremiei: Rezumat si recomandari Administrarea unor volume crescute de fluide hipotone si scaderea volumului de fluide intravascular trebuie in general evitate in HSA (Clasa I, nivel de evidenta B). Monitorizarea statusului volumetric la anumiti pacienti cu HSA recenta prin combinarea mai multor metode cum sunt presiunea venoasa centrala, presiunea in artera pulmonara, balanta fluidelor si greutatea corporala sunt rezonabile, precum si tratamentul scaderii volumului de fluide cu fluide izotone (Clasa IIa, nivel de evidenta B) Administrarea fludrocortizonului acetat si a solutiei saline hipertone este rezonabila pentru corectarea hiponatremiei (Clasa IIa, nivel de evidenta B) In unele cazuri, ar putea fi rezonabila reducerea fluidelor administrate pentru a mentine un status euvolemic (Clasa IIb, nivel de evidenta B). Complianta fata de ghidurile anterioare pentru HSA In 1994, a fost elaborat Ghidul pentru Managementul HSA anevrismale de catre un grup de lucru al AHA Stroke Council. Aceste ghiduri intentionau sa puna la dispozitie o structura de baza pentru managementul pacientilor si pentru cercetare. Traducerea acestui ghid in practica clinica si evaluarea influentei ghidului asupra tratamentului HSA sunt importante pentru furnizorii de servicii sanitare. Daca acest ghid a redus variabilitatea tratamentului HSA sau a determinat imbunatatirea prognosticului pacientilor sunt de asemenea informatii vitale. Recent, un studiu retrospectiv multicentric (100 de centre) a evaluat 20 de indici de complianta la ghidul din 1994. Acesti indici au fost evaluati inaintea aparitiei ghidului si la 4 ani de la publicarea sa, incluzand si 1 an pentru perioada de adoptare. Sapte dintre acesti

indici au prezentat o complianta de 100% in timpul celor 3 perioade ale studiului. Cinci din cei 13 indici ramasi au fost asociati cu o rata scazuta a compliantei inainte de aparitia ghidului: folosirea profilactica a anticonvulsivantelor (27.7%), administrarea nimodipinei (18.5%), cliparea chirurgicala a anevrismului (59.2%), repausul la pat (57.9%) si folosirea TCD (31.8%). Dintre acesti 5 indici, a fost observata cresterea semnificativa a compliantei in perioada de dupa aparitia ghidului comparativ cu perioada dinainte de aparitie la folosirea profilactica a anticonvulsivantelor (P = 0.0002), administrarea de nimodoipina (p < 0.0001) si uzul TCD (P = 0.01). Nu au existat modificari semnificative in rata cliparii chirurgicale de-a lungul perioadei studiate, insa a fost observata reducerea ratei repausului la pat recomandat la internarea in spital. REZUMAT SI CONCLUZII Standardele curente de practica implica cliparea microchirurgicala sau "coilingul" endovascular in cazul anevrismelor oricand este posibil. Morbiditatea asociata tratamentului este determinata de numerosi factori, printre care factori legati de pacient, anevrism si factori institutionali. Prognosticul favorabil este mai probabil in cazul institutiilor care trateaza un numar mare de pacienti ci HSA, in cazul institutiilor care ofera servicii endovasculare si la pacientii care pot fi selectati pentru "coiling" endovascular mai curand decat la cei selectati pentru clipare. Tratamentul optim necesita disponibilitatea atat a chirurgilor cerebrovasculari experimentati cat si a chirurgilor endovasculari care sa colaboreze in evaluarea fiecarui caz de HSA. GHID DE EVALUARE SI TRATAMENT DE RECUPERARE DUPA ACCIDENTELE VASCULARE CEREBRALE Colectiv de redactare: Prof. Dr. Cristian Dinu Popescu, Dr. Viorica Mihailovici, Dr. Valentin Bohotin, Dr. Bogdan Ignat, Dr. Alexandrina Rotar, Conf. Dr. Aurora Constantinescu, Dr. Doru Baltag (Clinica de Neurologie - Spitalul de Recuperare Medicala Iasi) INTRODUCERE; EPIDEMIOLOGIE Accidentul vascular cerebral (AVC) a devenit a doua cauza de mortalitate afectand in jur de 0,2% din populatia lumii. Este a doua cauza de deces si principala cauza de dizabilitate; 40% dintre supravietuitorii unui AVC prezinta grade diferite de afazie (2), si peste 30% dintre pacienti mentin deficite grave. Terapia recuperatorie este necesara in etapele initiale pentru 70-80% dintre supravietuitori, iar pe termen lung aproximativ 50% mentin necesitatea intretinerii sau imbunatatirii abilitatilor si posibilitatilor lor (opinia expertilor). Deoarece abordarea actuala in ultimii ani a neurorecuperarii in bolile cerebrovasculare se bazeaza in special pe cunostintele recente din domeniul neurostiintelor privind mecanismele neuroplasticitatii si comportamentului uman, coroborate cu experienta si observatiile clinice care au o istorie mai indelungata, nu s-au desfasurat deocamdata in lume un numar suficient de mare de studii clinice controlate, randomizate ale caror date sa ne permita recomandari si nivele de evidenta de grad inalt in raport cu definitiile actuale ale medicinii bazate pe dovezi. De aceea, cu exceptia a catorva principii prevazute in Ghidul ESO pentru AVC ischemice (v. mai sus) recomandarile care urmeaza se bazeaza in momentul de fata pe opinia expertilor, urmand ca in timp validitatea lor sa fie sustinuta prin dovezi cu mai mare putere de evidenta, functie de numeroasele studii clinice in acest domeniu de mare actualitate stiintifica si importanta majora pentru calitatea vietii pacientilor afectati de aceste boli invalidante, care se desfasoara in prezent. ECHIPA DE RECUPERARE Pentru realizarea unei recuperari eficiente actioneaza o echipa multidisciplinara. Eficienta acestei echipe depinde printre altele si de experienta dobandita (18). Componenta acestei echipe nu este stricta, ea putand fi extinsa in functie de particularitatile cazului. Trebuie sa cuprinda medici neurologi cu experienta in terapia recuperatorie a AVC, medic specialist in balneofizioterapie si recuperare medicala, fizioterapeut, logoped, specialisti in terapia ocupationala, specialisti in recuperarea limbajului (ortofonist), specialist in neurofiziologie clinica, asistente

medicale specializate in recuperarea neurologica si ocazional/intermitent cardiolog, dietetician, ortoped, urolog, asistent social. CONTINUTUL TERAPIEI Se utilizeaza printre altele: ▪ terapia fizicala/fizioterapia, ▪ stimularea electrica functionala, ▪ gimnastica medicala. ▪ hidroterapie ▪ terapie ocupationala 1. Prin terapie fizicala se intelege totalitatea procedurilor care amplifica, conserva sau restabilesc mobilitatea si abilitatea functionala. Pot fi folosite diferite metode de kinetoterapie (posturari, kinetoterapie activa si pasiva) si aplicarea de factori fizici (frig, caldura, ultrasunete, diferite tipuri de curenti electrici - TENS, curent continuu, curenti variabili). Terapia fizicala este apreciata ca eficace si foarte raspandita. Printre metodele kinetoterapeutice se regasesc reinvatarea motorie si tehnica Bobath, tehnicile Brunnstro mm, Rood, sau facilitarea neuromusculara. S-a demonstrat ca asocierea evolutiei naturale cu terapiile fizicale determina un grad de recuperare suplimentara. Utilizarea terapiei miscarilor prin constrangere (imobilizarea membrului sanatos) a adus beneficii suplimentare la persoanele cu deficit motor partial al membrului paretic. Kinetoterapia prin constrangere pare a avea eficacitate pe termen mediu si lung (cuprins intre 3-9 luni dupa AVC). O posibilitate utila de tratament este folosirea unei metode de feedback, care furnizeaza pacientului date despre rezultatul actiunii pe care o exerseaza. Sunt folosite frecvent tehnici de feedback EMG, care permit evidentierea unei activitati musculare voluntare de mica amplitudine. Folosirea unor astfel de metode s-a asociat cu imbunatatirea performantelor motorii ale pacientului. Terapiile care folosesc curentul electric pot fi utile in accidentul vascular cerebral. Curentul continuu (galvanic) are o intensitate constanta, si poate fi folosit pentru ionizari medicamentoase (ionoforeza) - introducerea unor substante farmacologic active in ariile de interes putand facilita procesul recuperator prin efectul antispastic, antisclerozant, antalgic, antiinflamator. Curentii variabili pot avea proprietati excitomotorii (curenti rectangulari, faradici, exponentiali) si analgetice (TENS, diadinamici, interferantiali), in functie de frecventa si de forma curentului. Aplicarea de agenti termici este utila in terapia unor complicatii ale accidentului vascular - temperaturile scazute pot avea un efect antiinflamator, in timp ce aplicarea de caldura este utila in combaterea spasticitatii, prin efectul antalgic si vasodilatator. Ultrasunetele au efect miorelaxant si de incalzire a tesuturilor, fiind utile in terapia locala a spasticitatii. Procedurile fizicale sunt folosite pe scara larga si se apreciaza ca au o contributie importanta la ameliorarea prognosticului dupa AVC. 2. Stimularea electrica functionala implica folosirea unui curent electric pentru declansarea/efectuarea unor acte motorii fiziologice (mers, control sfincterian, etc.) Stimulul electric suplineste activitatea de comanda a sistemului nervos central si este modulat cu ajutorul unui sistem de senzori. Poate fi utilizata pentru redobandirea miscarilor si cresterea fortei de contractie la membrul superior si inferior. Corectia mersului la bolnavii cu AVC poate fi realizata cu dispozitive de tip neuroproteze. 3. Gimnastica de tip aerobic implica folosirea de exercitii fizice care vizeaza cresterea rezistentei fizice si a capacitatii de efort la pacientii cu deficite usoare sau medii. 4. Hidroterapia reprezinta folosirea efectelor apei in tratamentul diferitelor afectiuni. Se bazeaza atat pe efectele directe ale submersiei (preluarea partiala a greutatii corpului) si proprietatile fizice ale apei (temperatura).

5. Terapia ocupationala implica exersarea de activitati uzuale, care permit reinsertia sociala si/sau profesionala. Include terapia prin joc si ergoterapia. Terapia ocupationala practicata in spital, la domiciliu sau intr-un centru de zi imbunatateste prognosticul recuperator post-stroke. Reluarea unor actiuni specifice timpului liber (jocuri, hobby-uri) poate contribui la ameliorarea indexului Barthel (opinia expertilor). MOMENTUL INITIERII RECUPERARII Inceperea cat mai precoce a recuperarii poate asigura obtinerea unor rezultate bune si foarte bune existand insa si un risc crescut de recidiva sau de agravare a patologiei de acompaniament. La pacientul care prezinta inca schita unor miscari active recuperarea poate fi inceputa mai devreme. Daca recuperarea se va desfasura intr-o alta unitate medicala intervalul optim de timp pentru transfer este de 10-15 zile dupa debut. Mai multe trialuri sugereaza faptul ca prognosticul recuperarii dupa AVC este mai bun daca procedurile specifice sunt aplicate dupa 20-30 zile de la debut. In acest interval edemul cerebral dispare iar patologia de acompaniament este echilibrata prin intermediul medicatiei specifice. Inceperea recuperarii la mai mult de 3 luni de la episodul acut micsoreaza gradul de corectie a deficitelor. Durata si intensitatea tratamentului recuperator Intensitatea tratamentului recuperator trebuie adaptata fiecarui caz in parte. Procedurile complexe pot fi aplicate in mai multe reprize pe parcursul unei zile, cu pauze de 30-60 minute intre ele. Exista proceduri pregatitoare (fizioterapie antialgica, masaj, radiatii infrarosii, infiltratii) care trebuie sa fie urmate de aplicarea modalitatii terapeutice de baza. Timpul minim si maxim dedicat fiecarei proceduri trebuie individualizat in functie de toleranta si suportabilitate. Conform unor meta-analize rezultate in urma prelucrarii datelor unor studii, durata procedurilor ar fi variat intre 132 minute si 113 ore in decursul a 6 luni. Una din tintele acestor proceduri a fost reluarea ortostatiunii si apoi a mersului, doua etape care se succed, atestand eficienta terapiilor recuperatorii aplicate. Intensitatea si ritmicitatea procedurilor trebuie realizata de echipa de recuperare condusa de medicul neurolog. Un numar redus sau moderat de proceduri si un numar insuficient de membri ai echipei de recuperare poate incetini acest proces. Este dovedit faptul ca o abordare intensiva are efecte mai bune. Este recomandata efectuarea unui program zilnic de 2 ore, in una sau doua etape, minim 5 zile/saptamana, cel putin in perioada imediat urmatoare accidentului vascular (2-3 luni). Ulterior, in conditiile unei evolutii favorabile si a efectuarii independente a programului recuperator de catre pacient, sedintele supravegheate pot avea loc de 2 ori/saptamana, timp de minim 1 an (opinia expertilor). ETAPIZAREA CRONOLOGICA A PROCEDURILOR TERAPEUTICE Etapa acuta Scopurile interventiei in faza acuta sunt: limitarea sau remiterea deficitului neurologic, prevenirea complicatiilor. Tromboliza poate fi efectuata in primele 3 ore dupa accidentul vascular cerebral. Odata cu identificarea zonei de penumbra din jurul infarctului cerebral a devenit important conceptul de neuroprotectie. Reabilitarea nu reprezinta o etapa separata in cadrul interventiei in faza acuta ci reprezinta o parte integrata a unui plan medical continuu care cuprinde managementul fazei acute, postacute si cronice. Procedurile recuperatorii din faza acuta vizeaza in principal preventia aparitiei escarelor, a pneumoniei (incusiv de aspiratie), tromboflebitei, contracturilor si posturilor vicioase. In acelasi timp se realizeaza si evaluarea in vederea alcatuirii unui program recuperator pe termen lung. Etapa postacuta precoce In aceasta etapa se poate aprecia restantul functional si apar procesele de reorganizare care constituie substratul recuperarii. Pacientul trebuie sa parcurga anumite secvente esentiale ale reabilitarii:

▪ mentinerea pozitiei in sezut cu si fara sprijin (implica un control eficient al musculaturii posturale) ▪ realizarea ortostatiunii care creeaza premizele reluarii mersului ▪ reluarea motilitatii voluntare a membrelor ▪ trecerea spre faza spastica ▪ reluarea functiilor de comunicare In aceasta etapa pot apare o serie de complicatii. Spasticitatea poate genera posturi vicioase, retractii tendinoase, durere, scheme motorii compensatorii inadecvate. Pot persista tulburarile cognitive, sfincteriene si de deglutitie din faza precedenta. Procedurile recuperatorii vizeaza promovarea controlului voluntar al membrelor paretice, reeducarea deglutitiei, vorbirii. Kinetoterapia are un rol esential in aceasta etapa atat prin stimularea neurplasticitatii si implementarea unor tehnici compensatorii adecvate cat si prin reducerea complicatiilor specifice (spasticitate, scheme anormale de miscare, complicatii de decubit). Pot fi folosite si alte tehnici fizioterapice. Etapa postacut-tardiva Un program intens de reeducare motorie impreuna cu sustinerea farmacologica a proceselor de neuroplasticitate cerebrala asigura in aceasta perioada castiguri maxime din punct de vedere motor, psihocognitiv si al autonomiei pacientului. Este de dorit ca recuperarea sa se desfasoare in centre specializate. Toate metodele terapeutice sunt eficiente in aceasta etapa. Recuperarea nu trebuie limitata doar la deficitele motorii; obiectivele acestei etape fiind nu doar castigarea unui nivel minim de autonomie cat reintegrarea sociala si profesionala a pacientului. Este extrem de importanat interventia tuturor membrilor echipei de recuperare (medici, psiholog, logoped, kinetoterapeut, asistent social). Procedeele aplicate trebuie sa previna si sa rezolve complicatiile deja aparute inainte de cronicizarea acestora. Etapa cronica Terapia de recuperare trebuie continuata pentru mentinerea si ameliorarea performantelor obtinute anterior. Lipsa unui tratament recuperator adecvat va genera aparitia unor complicatii cronice (redori, anchiloze, retractii, posturi vicioase) cu impact negativ asupra calitatii vietii si cresterea costurilor sociale. Recuperarea vorbirii si a limbajului Afazia este un deficit cu varietate interindividuala mare; este un proces dinamic, un pacient putand trece spontan dintr-o forma de afazie in alta in cursul evolutiei. Severitatea afaziei in momentul accidentului vascular, ca si dimensiunea si localizarea leziunii sunt corelate strans cu prognosticul dar si cu posibilitatea de a beneficia din terapia afaziologica. Recuperarea spontana incepe in primele doua saptamani, si dureaza in medie pana la un an, putand eventual sa se extinda si mai tarziu, cu mare varietate interindividuala. Intelegerea si repetitia sunt de obicei recuperate mai precoce; numirea si recuperarea expresiei orale sunt de obicei recuperate mai lent si incomplet; limbajul oral este mai bine recuperat decat cel scris. Momentul inceperii recuperarii tulburarilor de vorbire este diferit de la un bolnav la altul, in functie de statusul postacut al acestuia. Recomandarea de recuperare a vorbirii este facuta de medicul neurolog, in functie de tabloul clinic dar si de parametrii medicali necesari sustinerii efortului de recuperare. Se va tine cont de faptul ca in cadrul sedintelor de recuperare a tulburarilor de vorbire (afaziei) bolnavul va fi supus atat efortului fizic cat mai ales celui psihic. Profesorul ortofonist va stabili daca bolnavul raspunde nevoilor recuperarii. Testele aplicate in momentul contactului cu pacientul afazic ofera date despre receptia subiectului (in lipsa careia nu se poate face recuperarea ortofonica). Subliniem faptul ca primul pas in activitatea de recuperare ortofonica este asigurarea unei receptii (verbale sau scrise) de cel putin 30-40% din normal. In functie de acest indice se va stabili genul de exercitii utilizate in sedintele de recuperare.

Rolul emisferului drept in recuperarea afaziilor este probabil legat mai mult de intelegere si teste semantice decat pentru expresie, in special in fazele precoce. Ariile nelezate sau cele perilezionale din emisferul stang sunt probabil cele mai relevante pentru rezultatul final, expresie verbala, sintaxa sau probleme lexicale. Eficienta terapiei logopedice a fost dovedita atat in fazele acute cat si in cele cronice ale accidentului vascular cerebral. Initierea precoce a terapiei, ca si abordarile intensive au efecte mai bune. De asemenea, directionarea terapiei spre deficitele specifice ale fiecarui pacient duce la rezultate mai bune decat o abordare uniforma. In functie de starea bolnavului sedintele de recuperare ar putea fi incepute spre sfarsitul primei luni dupa instalarea accidentului. Sedintele ar trebui sa aiba o durata de 30-60 minute. Daca starea clinica a bolnavului (toleranta pentru efort, oboseala) si conditiile in care se face recuperarea (in spital sau ambulatoriu) permit, ideal ar fi efectuarea zilnica a doua sedinte spatiate in timp, macar 2-3 saptamani in fiecare luna. Abordarea cognitiv-neuropsihologica implica folosirea unor modele cognitive ale functiilor lingvistice in evaluarea limbajului si in alegerea unui program de recuperare personalizat pentru fiecare pacient. Este folosita in special pentru anomie, agramatism, alexie, agrafie, cu rezultate bune in cazuri individuale. Terapia cognitiva cu utilizarea unor aplicatii computerizate s-a dovedit utila in unele cazuri. Este incurajata recuperarea functionala a componentelor afectate; este utila mai ales in cazul afectarilor moderate, cu deficite circumscrise, ale caror componente pot fi izolate si descompuse. Se poate recurge la tehnici de imbunatatire a comunicarii (cresterea cantitatii de informatie transmisa interlocutorului) cu ajutorul unor mijloace alternative, in situatia in care pacientii pot codifica simbolurile (limbaj gestual, desene, imagini). Totusi, de multe ori pacientii cu afazie globala nu au suficiente resurse pentru a invata si folosi astfel de tehnici. O atitudine practica poate fi terapia de grup, sau cresterea semnificatiei social-emotionale a recuperarii asupra pacientului. In cazul dizartriei sunt folosite exercitii de vorbire si articulare (articularea exagerata, vorbirea pe silabe, cresterea volumului prin diferite tehnici). Tulburarile de deglutitie sunt intalnite frecvent in stadiile initiale ale accidentului vascular cerebral. Tratamentul acestora include de obicei asocierea unor tehnici de reeducare comportamentala (reeducarea deglutitiei) cu adaptare compensatorie a mediului (dieta semisolida etc). S-a demonstrat eficienta stimularii electrice functionala faringiene in ameliorarea deglutitiei. Recuperarea tulburarilor cognitive Tulburile cognitive intalnite in accidentul vascular cerebral (afazie, neglijari, tulburari ale functiilor executive), tulburarile de dispozitie (depresie si anxietate) au un impact negativ puternic asupra gradului de autonomie final al pacientului. Acestea sunt dependente de localizarea leziunii si pot include afectarea memoriei, afazie, dezinhibitie, tulburarea initiativei, planificarii, flexibilitatii mentale, abulie, mutism akinetic, tulburari de schema corporala, neglijari, psihoze, tulburari de procesare a informatiilor spatiale. Obiectivele reabilitarii trebuie reevaluate periodic in functie de evolutia clinica a pacientului, Functiile corticale simple tind sa se recupereze mai repede decat cele complexe (atentie, memorie, limbaj, alte functii integrative). Tratamentul recuperator este dirijat spre stimularea crescuta a hemicorpului sau hemispatiului afectat, asociata cu furnizarea de repere suplimentare controlaterale. Antrenarea sistematica a explorarii vizuale a spatiului, furnizarea de repere vizuale, senzitive sau proprioceptive, in special asociate cu mobilizarea membrelor pot aduce beneficii ale functiei antrenate (senzibilitate, perceptia campului vizual). Terapiile vizual-motorii necesita dirijarea atentiei asupra unui obiect sau pozitii in spatiu - asamblarea unor componente, desenare, indicarea unei locatii. Cresterea constientizarii deficitului se poate face prin feedback verbal sau vizual al actiunilor la nivelul hemispatiului neglijat.

Tulburarile de memorie in accidentul vascular cerebral sunt si ele relativ frecvent intalnite. Tehnicile de recuperare nu par sa aiba efect semnificativ asupra tulburarilor constituite si stabile de memorie. Terapia este dirijata spre imbunatatirea codificarii informatiei - pacientii sunt antrenati sa vizualizeze informatia, si sa o codifice repetat, fara a-i atasa semnificatii sau a ghici ce reprezinta. Aceste strategii nu potenteaza recuperarea memoriei, ci maximizeaza folosirea capacitatilor reziduale. In situatii severe este indicata folosirea unor metode ajutatoare (carnet, pager, computer) care sa permita un anumit grad de independenta functionala). Reactia catastrofala caracterizeaza in special leziunile emisferice stangi, si se refera la izbucniri de furie, depresie si frustrare in momentul in care pacientul este confruntat cu sarcini pe care nu le poate rezolva. AVC poate avea ca si consecinta declinul cognitiv semnificativ. La pacientii cu AVC, dementa poate fi rezultatul exclusiv al leziunilor cerebrale sau ar putea urma coexistentei unor tulburari de tip boala Alzheimer cu leziunile vasculare. Studii populationale au aratat ca incidenta dementei este mai mare la persoanele cu istoric cerebrovascular. Studii prospective ulterioare au demonstrat ca intre un sfert si jumatate dintre supravietuitorii AVC vor dezvolta dementa. Exista o asociere semnificativa intre depresia post AVC si deficitele cognitive, dar inca nu s-a putut preciza exact relatia dintre acestea. Tratamentul recuperator, in special terapia comportamentala, meloterapia, terapie ocupationala, terapia in grup sau stimularea cognitiva au demonstrat rezultate pozitive in ceea ce priveste unii parametri (cognitivi), dar sunt necesare studii mai aprofundate pentru certificarea acestora. Complicatii frecvente in timpul recuperarii Succesul recuperarii dupa AVC poate fi compromis in functie de complicatiile medicale. Acestea au un impact negativ asupra progresului recuperarii si constituie factori predictivi puternici pentru un rezultat functional nefavorabil si pentru mortalitate. In timpul recuperarii cele mai frecvente complicatii sunt: depresia, dementa post-stroke, epilepsia vasculara, oboseala, durerea la nivelul umarului, caderi accidentale, tulburari sfincteriene, pneumonia de aspiratie. Depresia dupa AVC se asociaza cu rezultate slabe ale recuperarii si in final cu evolutie nefavorabila. In practica curenta doar putini dintre pacienti sunt diagnosticati si, chiar si mai putini, primesc tratament specific. Prevalenta de aproximativ 33% la supravietuitorii pacientilor cu AVC comparativ cu 13% la subiectii de aceeasi varsta si sex fara AVC. Variante de tratament: inhibitorii recaptarii serotoninei (tolerabilitate mai buna) si heterociclicele. Psihoterapia poate ameliora dispozitia fara a avea efect curativ sau profilactic. Terapia antidepresiva poate reduce tulburarile emotionale, dar nu sunt clare efectele asupra calitatii vietii. Dementa post-AVC Mecanismul deriva din afectarea vaselor mari (infarcte multiple sau infarct unic strategic in hipocamp, talamus, nuclei bazali, girusul angular) sau a vaselor mici (lacunarism/leucoaraioza). Alte mecanisme includ hipoperfuzia, tulburari hipoxic-ischemice si afectiuni asociate degenerative. Alti factori de risc includ infarcte cerebrale bilaterale, leziuni de lob frontal, HTA, diabetul zaharat, dislipidemia, fibrilatia atriala (FA). Epilepsia post AVC AVC este cea mai comuna etiologie a epilepsiilor secundare (30% la pacientii peste 60 ani). Definitia acceptata include prezenta a cel putin 2 crize intr-un interval de minim 24 de ore. Crizele cu debut precoce survin in primele 2 saptamani dupa AVC; se datoreaza activitatii excitatorii crescute mediata de glutamat eliberat din tesutul hipoxic. Crizele tardive sunt consecinta dezvoltarii gliozei si distrugerii neuronale in aria infarctizata.

Crizele apar mai frecvent la pacientii cu AVC hemoragic, infarcte venoase si in localizarile emisferului drept, precum si in teritoriul arterei cerebrale medii. Tratamenul se initiaza dupa a doua criza. Sunt de evitat anticonvulsivantele de prima generatie (Fenitoin) datorita profilului farmacocinetic si interactiunii cu anticoagulantele si salicilatii. Gabapentin pare a fi eficient si sigur; Lamotrigin este mai bine tolerat decat Carbamazepin. Oboseala Aproximativ 70% din pacientii cu stroke pot prezenta fatigabilitate "patologica". Reprezinta un predictor independent de mortalitate si dizabilitate functionala. Apare mai frecvent la femeile in varsta, persoane cu disfunctii ale activitatilor cotidiene, persoane singure sau institutionalizate si in prezenta unei stari generale afectate, anxietatii, depresiei. Tratamentul se bazeaza pe optimizarea factorilor psiho-somatici (exercitiu fizic, igiena somnului, climat protectiv socio-familial si terapii cognitive comportamentale. Terapia farmacologica include agenti stimulanti (Amantadina, Modafinil) Durerea si spasticitatea Durerea are o incidenta de pana la 80% in primul an post AVC. Spasticitatea este o problema frecventa in faza cronica si poate avea efecte adverse asupra activitatilor curente si a calitatii vietii. Sunt folosite frecvent terapia posturala, kinetoterapia si ortezele. Farmacoterapia cu toxina botulinica are efecte asupra hipertoniei membrelor. Alti agenti, cum ar fi Tinzadine, au folosire limitata datorita efectelor secundare, in principal cel sedativ. Sindromul dureros regional complex Denumiri mai vechi ale acestei entitati sunt cauzalgie, distrofie reflexa simpatica, sindrom umarmana. In AVC simtomatologia apare de cele mai multe ori 1-4 luni de la debut. A fost evidentiata clinic la 12,5% dintre pacienti (Davis, 1977), dar asocierea unei metode radiologice de diagnostic a crescut procentul la 25% (Tepperman 1984). Evolutia clinica este dominata de acuzele algice. Debutul asociaza edem distal, vasodilatatie, tulburari ale sudoratiei, modificari ale fanerelor. Pe masura ce simptomatologia progreseaza apar osificari si degenerari articulare si tendinoase, osteoporoza. In stadiul final mana se pozitioneaza in flexie, cu imposibilitatea oricaror miscari active sau pasive; ulterior diminua treptat si acuzele dureroase. Abordarea terapeutica trebuie sa fie complexa, agresiva si precoce, grupand metode farmacologice cu cele fizicale. Sunt folosite analgezice, AINS, antidepresive, anticonvulsivante, anxiolitice, narcotice, vasodilatatoare. Blocajul simpatic chirurgical poate fi util (blocarea ganglionului stelat). Pot fi folosite TENS sau interventii centrale de blocare a durerii. Masajul, aplicarea de caldura alternativ cu scaderea temperaturii pot fi utile. Unii autori au aratat rezultate favorabile dupa corticoterapie (prednison in doza mare, pe termen scurt, cura putand fi reluata eventual mai tarziu). Cea mai importanta interventie terapeutica este mentinerea libertatii de miscare articulare a membrului respectiv; kinetoterapia va ameliora in final simptomatologia, cu reducerea edemului, si scaderea riscului de aparitie a modificarilor osteoarticulare. Umarul dureros hemiplegic "Umarul dureros hemiplegic" este o complicatie frecventa a accidentului vascular cerebral (84% - Vuagnat si Chantraine, 2003). Cauza este cel mai frecvent dezechilibrul tonusului grupelor musculare situate in jurul articulatiei scapulo-humerale, impreuna cu tendinita bicipitala, leziunile coifului rotatorilor, subluxatia inferioara si sindromul durerii regionale complexe. Subluxatia precede si insoteste sindromul umarului dureros (30-50% dintre pacienti). Pozitionarea corecta a umarului in toate momentele si in toate situatiile este extraordinar de importanta. Reducerea subluxatiei poate fi obtinuta prin stimulare electrica a muschilor supraspinos si deltoid. Acuzele algice pot fi ameliorate prin tratament local, folosirea TENS. Promovarea reluarii motilitatii active a musculaturii

umarului este esentiala pentru o evolutie favorabila, prin reluarea unei biomecanici regionale normale. Durerea osteoarticulara a membrului inferior Este datorata anomaliilor de biomecanica aparute la nivelul gleznei, piciorului si genunchiului. Pozitia anormala de contact cu solul, postura piciorului in mers, pot duce la suprasolicitarea unor structuri - pot apare tendinite, leziuni osoase sau articulare prin microtraumatisme repetate. Folosirea de orteze, AINS, sau aplicarea locala de gheata si apoi caldura pot fi utile pentru controlul durerii, ca si administrarea locala a unui antiinflamator (steroidian sau nesteroidian). Genu recurvatum apare datorita unei stabilizari ineficiente a genunchiului in mers si ortostatiune, si este de multe ori asociat cu durere prin supratensionarea elementelor pasive de stabilizare a articulatiei. Folosirea unei orteze de tip glezna-picior poate rezolva situatia, dar uneori poate fi necesara o orteza pentru genunchi. Retractiile tendinoase si redorile articulare Mobilizarea insuficienta a membrelor paretice/plegice in contextul unui deficit motor sever si a spasticitatii duce in timp la adoptarea unor posturi vicioase, a retractiilor tendinoase sau a redorilor articulare. Un program kinetoterapeutic corect, ca si folosirea unor masuri corespunzatoare de contracarare a spasticitatii asigura evitarea unor astfel de complicatii. Caderile Procentul leziunilor severe este mic (5%), dar semnificatia clinica este importanta, extrem de nefavorabila privind recuperarea, ca urmare a imobilizarii, hipovitaminozei D, constituind un factor suplimentar de crestere a morbiditatii si mortalitatii. Sunt benefice exercitiul fizic, suplimentele de calciu si vitamina D, bifosfonatii, elemente care imbunatatesc rezistenta osoasa. Protectia soldului poate reduce incidenta fracturilor la pacientii institutionalizati, fiind limitata in afara acestui mediu. Continenta sfincteriana Incontinenta urinara este frecvent intalnita post AVC; incidenta creste cu varsta si gradul de afectare cognitiva (40-60% din pacientii cu AVC acut; 25% la externare si 15% dupa 1 an). Reprezinta un indicator privind prognosticul functional. Etiologia este multifactoriala: anomalii ale mecanismelor de evacuare normala, infectii de tract urinar inferior si "incontinenta emotionala". Interventiile fizice asupra vezicii urinare (reantrenarea vezicii si exercitii la nivelul etajului pelvin) pot fi benefice. Alte procedee mecanice sau fizice par a fi ineficiente. Incontinenta pentru fecale are o prevalenta de 30% in prima saptamana si 11% dupa 1 an. Prevalenta in faza cronica de 4-15% este considerata mai mare fata de populatia generala de aceeasi varsta. Medicamentele cu efect constipant, limitarea accesului la toaleta si consilierea pot avea un efect pozitiv asupra functiei intestinale. Disfagia si alimentarea Disfagia orofaringiana apare la 1/3 la pacientii cu hemiplegie; frecventa este mai mare la pacientii cu leziuni ale trunchiului cerebral; prevalenta este mai crescuta in faza acuta si scade cu 15% la 3 luni. Disfagia este asociata cu incidenta mai mare a complicatiilor medicale si a mortalitatii generale. Refuzul sau limitarea aportului oral poate agrava status-ul metabolic al pacientului, malnutritia fiind un factor de prognostic functional slab. Supraalimentarea de rutina nu a imbunatatit evolutia si nu a redus complicatiile. Influentarea farmacologica a recuperarii neurologice post AVC A fost sugerata utilitatea mai multor clase de medicamente pentru recuperarea dizabilitatilor dupa accidental vascular cerebral, in asociere cu abordarile fizio-terapeutice si ocupationale. Amfetamina a fost unul din primele medicamente investigate pentru aceasta indicatie. A fost evaluata la voluntari sanatosi, parametric urmariti vizand facilitarea plasticitatii motorii in contextual unor acte motorii specifice. Unele

studii recente sugereaza un rol benefic al amfetaminei in procesul de reabilitare al pacientilor cu accident vascular cerebral [36-39]. Inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS), la fel ca si fluoxetina, determina o crestere a nivelului serotoninei in creierul uman. Aceste modificari exercita un efect facilitator asupra excitabilitatii corticale inducand atat la voluntarii sanatosi cat si la pacientii cu accident vascular cerebral o facilitare a performantelor motorii. O singura doza de levodopa, administrata in asociere cu fizioterapia imbunatateste recuperarea motorie in reabilitarea dupa accidentul vascular cerebral. Din pacate aceste rezultate se bazeaza in principal pe studii de scurta durata si care au inclus un numar mic de pacienti cu diagnostic clinic eterogen. Rezultate incurajatoare, cu privire la influentarea farmacologica a recuperarii dupa accident vascular cerebral provin din studiile de cercetare clinica care folosesc fragmente active de factori neurotrofici derivate din creier porcin. Schema de administrare propusa este urmatoarea: perioada de introducere: 20-30 ml/zi, 10 zile, urmata de tratament cronic intermitent (10 ml/zi, 10 zile lunar timp de 1 an si apoi 10 ml/zi, 10 zile, o data la trei luni pe termen lung). EGb 761 extras standardizat de Ginkgo Biloba, contine peste 40 de principii active printre care: ginkgolide, bilobalide cu efect favorabil asupra proceselor de neuroreabilitare. Determina: cresterea tonusului peretilor venosi, amplificarea rezistentei vasculare. In acelasi timp scade permeabilitatea capilara, hiperagregabilitatea plachetara, neutralizeaza radicalii liberi, amelioreaza metabolismul energetic bazal, avand efecte favorabile asupra fenomenelor dementiale. EGB 761 imbunatateste parametri neurologici si psihomotori, determinand reducerea undelor teta. Ritm de administrare: 40 mg de 3 ori/zi, pe termen lung Spasticitatea Benzodiazepinele, baclofenul, dantrolenul, tizanidina sunt medicamente care pot reduce spasticitatea alaturi de procedurile fizicale si o pozitionare corecta a membrelor cu deficit motor. In functie de gradul si distributia spasticitatii se poate apela si la interventii locale cum ar fi blocarea nervoasa, toxina botulinica sau administrarea de baclofen intratecal. In unele situatii speciale se poate apela la tehnici chirurgicale si neurochirurgicale. Durerea Durerea dupa accidentul vascular cerebral este in general determinata de leziunea directa a structurilor cerebrale implicate in controlul durerii dar exista si forme de durere generate de modificarile musculo-scheletale, articulare sau de crestere excesiva a tonusului muscular. Tratamentul durerii de origine centrala cuprinde medicatie de tip: antidepresive triciclice (nortriptilina, imipramina, doxepin), inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei (sertralina, fluoxetina), anticonvulsivant (carbamazepina, gabapentinul, pregabalinul, etc.). Tulburarile de echilibru Managementul tulburarilor de echilibru la pacientii care au suferit un accident vascular cerebral combina medicatia specifica (anticolinergice, benzodiazepine, antiemetice, vasodilatatoare) cu procedeele de recuperare fizicala si combaterea factorilor care interfera cu mecanismele de control a echilibrului. Tulburarile de deglutitie Nu trebuie uitat ca anumite medicamente pot accentua tulburarile de deglutitie cum ar fi medicatia antidepresiva. Strategiile compensatorii in tulburarile de deglutitie includ: modificarile posturale, reducerea volumului si evaluarea consistentei bolului alimentar. De exemplu pacientii care prezinta o intarziere in timpul faringian al deglutitiei vor prefera alimente solide sau semisolide. Cei care prezinta disfunctii crico-faringiene tolereaza mult mai bine ingestia lichidelor. Stimularea senzitiva si exercitiile de reeducare a miscarilor buzelor, obrajilor, mandibulei sunt elemente care pot ameliora aceste tulburari. Tulburarile sfincteriene

Tulburarile sfincteriene sunt prezente in primul an la pacientii cu accident vascular cerebral intr-un procent de aproximativ 50% (Brocklehurst si colab. 1985). Medicatia anticolinergica (oxybutinina) administrata in doza de 2,5 mg de doua ori pe zi amelioreaza semnificativ problemele de continenta vezicala. Pentru tulburarile de tip retentie se recomanda autocateterizarea. Constipatia reprezinta o complicatie frecventa la pacientii cu accident vascular cerebral managementul ei include laxativele stimulante, laxativele osmotice, supozitoarele cu glicerina, etc. Scale functionale utile in evaluarea recuperarii bolnavilor care au avut accidente vasculare cerebrale Indicele Barthel (gradarea independentei/dependentei pacientului cu AVC) Se sumeaza scorurile obtinute la diferitele sectiuni; un scor > 95 = independent; scor 60-95 = independent, necesita ajutor minim; scor < 60 = dependent)

┌──────────────────────────────────────────────────────────────────┬───────────┬─────────┐│REALIZAREA │Fara ajutor│Cu ajutor│├──────────────────────────────────────────────────────────────────┼───────────┼─────────┤│Alimentatia (taierea mancarii = ajutor) │ 10 │ 5 │├──────────────────────────────────────────────────────────────────┼───────────┼─────────┤│Baia │ 5 │ 0 │├──────────────────────────────────────────────────────────────────┼───────────┼─────────┤│Ingrijirea corpului (spalarea fetei, pieptanatul parului, spalatul│ 5 │ 0 ││dintilor) │ │ │├──────────────────────────────────────────────────────────────────┼───────────┼─────────┤│Imbracatul │ 10 │ 5 │├──────────────────────────────────────────────────────────────────┼───────────┼─────────┤│Controlul intestinelor │ 10 │ 5 │├──────────────────────────────────────────────────────────────────┼───────────┼─────────┤│Controlul vezicii │ 10 │ 5 │├──────────────────────────────────────────────────────────────────┼───────────┼─────────┤│Abilitatea de a utiliza toaleta (WC) │ 10 │ 5 │├──────────────────────────────────────────────────────────────────┼───────────┼─────────┤│Transferul scaun/scaun cu rotile/pat (ajutor minimal = 10; poate │ 15 │ 5-10 ││sedea, dar are nevoie de ajutor maxim la mutat = 5) │ │ │├──────────────────────────────────────────────────────────────────┼───────────┼─────────┤│Deplasarea (daca nu este capabil sa mearga se evalueaza abilitatea│ 15 │ 10 ││de a manevra scaunul cu rotile) │ │ │├──────────────────────────────────────────────────────────────────┼───────────┼─────────┤│Urcatul scarilor (independent dar cu obiecte de ajutor = 10) │ 10 │ 5 │└──────────────────────────────────────────────────────────────────┴───────────┴─────────┘

Scala Rankin 0 - nici un simptom 1 - simptome prezente, dar fara handicap semnificativ; poate sa isi desfasoare toate activitatile si sarcinile; 2 - handicap usor; nu mai poate desfasura toate activitatile, dar poate trai independent; 3 - handicap mediu; are nevoie de ceva ajutor, dar poate merge fara ajutor 4 - handicap mediu pana la sever; nu poate merge fara ajutor, are nevoie de ajutor pentru nevoile curente 5 - handicap sever; imobilizat la pat, incontinent, are nevoie permanenta de ajutor si supraveghere

Scala de AVC a Institutului National de Sanatate (NIH) Utilizare: Gradarea deficitelor dupa AVC

┌────────────────────────┬──────────────┬──────────────┬──────────────────┬──────────────────┐│Testare/scor │0 │1 │2 │3 │├────────────────────────┼──────────────┼──────────────┼──────────────────┼──────────────────┤│Vigilenta (0-3) │treaz │somnolent │soporos │comatos │├────────────────────────┼──────────────┼──────────────┼──────────────────┼──────────────────┤│Orientarea (0-2) │isi cunoaste │doar una din │nici una │ ││ │varsta si luna│doua │ │ │├────────────────────────┼──────────────┼──────────────┼──────────────────┼──────────────────┤│Cooperarea (0-2) │deschide, │doar una din │nici una │ ││ │inchide ochii,│ele │ │ ││ │pumnul la │ │ │ ││ │comanda │ │ │ │

├────────────────────────┼──────────────┼──────────────┼──────────────────┼──────────────────┤│Miscarile oculare (0-2) │normala │pareza │pareza completa │ ││ │ │partiala │ │ │├────────────────────────┼──────────────┼──────────────┼──────────────────┼──────────────────┤│Campul vizual (0-3) │obisnuit │hemianopsie │hemianopsie │orb ││ │ │partiala │completa │ │├────────────────────────┼──────────────┼──────────────┼──────────────────┼──────────────────┤│Pareza faciala (0-3) │fara │discreta │partiala │completa │├────────────────────────┼──────────────┼──────────────┼──────────────────┼──────────────────┤│Motricitatea │ │ │ │ ││- m. sup. stang (0-4) │fara deficit │cu deficit │fara influenta │fara miscari ││ │ │ │gravitatiei │antigravitationale│├────────────────────────┼──────────────┼──────────────┼──────────────────┼──────────────────┤│- m. sup. drept (0-4) │fara deficit │cu deficit │fara influenta │fara miscari ││ │ │ │gravitatiei │antigravitationale│├────────────────────────┼──────────────┼──────────────┼──────────────────┼──────────────────┤│- m. inf. stang (0-4) │fara deficit │cu deficit │fara influenta │fara miscari ││ │ │ │gravitatiei │antigravitationale│├────────────────────────┼──────────────┼──────────────┼──────────────────┼──────────────────┤│- m. inf. drept (0-4) │fara deficit │cu deficit │fara influenta │fara miscari ││ │ │ │gravitatiei │antigravitationale│├────────────────────────┼──────────────┼──────────────┴──────────────────┼──────────────────┤│Ataxia extremitatilor │nici una │La doua membre │La patru ││ │ │ │membre │├────────────────────────┼──────────────┼──────────────┬──────────────────┼──────────────────┤│Gradul de dificultate pe│nici una │usoara │Importanta │ ││extremitate (0-2, │ │ │ │ ││maximum 8) │ │ │ │ │├────────────────────────┼──────────────┼──────────────┼──────────────────┼──────────────────┤│Sensibilitatea (0-2) │normala │partiala, │completa, fara │ ││ │ │subiectiva, │sesizarea │ ││ │ │cu diferente │stimularii tactile│ ││ │ │dreapta- │ │ ││ │ │stanga │ │ │├────────────────────────┼──────────────┼──────────────┼──────────────────┼──────────────────┤│Afazia (0-3) │fara │usoara │grava │completa │├────────────────────────┼──────────────┼──────────────┼──────────────────┼──────────────────┤│Disartria (0-2) │fara │usor pana la │neinteligibil sau │ ││ │ │mediu │mai rau │ │├────────────────────────┼──────────────┼──────────────┼──────────────────┼──────────────────┤│Neglijare (0-2) │fara │partial │complet │ │└────────────────────────┴──────────────┴──────────────┴──────────────────┴──────────────────┘

Scala Ashworth (evaluarea spasticitatii) 0 - tonus muscular normal 1 - crestere usoara a tonusului muscular (rezistenta minima la capatul sectorului de mobilizare la mobilizarea pasiva); 1+ - rezistenta minima pe mai putin de 50% din sectorul de mobilizare) 2 - crestere importanta, permanenta a tonusului muscular cu posibilitatea mobilizarii articulatiei 3 - cresterea considerabila a tonusului muscular, mobilizarea articulatiei este posibila dar dificila 4 - hipertonie, cu fixarea rigida a articulatiei in flexie/extensie

Scala Goodglass & Kaplan pentru comunicare 0 - Nu exista exprimare comprehensibila si nici intelegerea limbajului vorbit/scris 1 - comunicarea este posibila cu ajutorul unor expresii fragmentare; partenerul de discutie are nevoie de efort suplimentar pentru a intelege si este responsabil de cea mai mare parte a efortului de comunicare; cantitatea de informatie care poate fi transmisa este limitata; 2 - este posibila conversatie asupra unui subiect familiar, cu ajutorul interlocutorului; unele idei pot fi exprimate; continutul conversatiei provine de la ambii parteneri de discutie. 3 - pacientul poate sustine o conversatie asupra oricarui subiect obisnuit, fara sa aiba nevoie de ajutor sau cu ajutor minim, desi tulburarea de exprimare sau de intelegere tulbura sau fac imposibila conversatie pe anumite subiecte.

4 - fluiditatea discursului este redusa sau capacitatea de intelegere este limitata. Totusi, nu exista dizabilitati substantiale care sa afecteze forma sau continutul vorbirii. 5 - tulburarile de vorbire pot fi evidentiate cu dificultate; pacientul poate resimti dificultate subiectiva de exprimare, dar interlocutorul nu este constient de aceasta. Stadiile recuperarii functiilor motorii dupa Brunnstro mm 1 - fara activare voluntara a musculaturii membrului 2 - apare spasticitatea; sunt prezente (dar slabe) sinergii de baza de flexie sau extensie 3 - spasticitate evidenta; pacientul poate deplasa voluntar membrul, dar activitatea musculara nu depaseste granitele tiparelor de sinergie 4 - pacientul incepe sa fie capabil de activarea selectiva a muschilor, in afara sinergiilor de flexie sau extensie 5 - spasticitatea descreste; cea mai mare parte a activitatii musculare este selectiva si are loc in afara sinergiilor 6 - miscari izolate pot fi efectuate intr-o maniera continua, fazica si bine coordonata Testul MMSE (Mini Mental State Examination) (testarea functiilor cognitive) 1-10 - Orientare: orientarea in timp (se acorda cate 1 punct pentru an, anotimp, luna, data, zi a saptamanii), orientarea in spatiu (se acorda 1 punct pentru localizare, oras, judet, etaj, tara) 11-13 - Memorie imediata - rostiti tare si clar numele a trei obiecte, fara vreo legatura intre ele, cu pauze de cate o secunda intre ele. Cereti pacientului sa le repete pe toate trei. Notati cu 1 punct fiecare cuvant corect repetat; 14-18 - Atentie si calcul mental: pacientul trebuie sa scada din 7 in 7 pornind de la 100 si sa se opreasca dupa 5 scaderi. Notati cu 1 punct fiecare scadere corecta; Alternativ: daca pacientul nu poate indeplini testul anterior, cereti-i sa rosteasca invers cuvantul "avion": A_V_I_O_N. Scorul corespunde numarului de litere aflate in pozitie corecta. 19-21 - Memorie pe termen scurt - "Va amintiti cele trei cuvinte pe care le-ati repetat putin mai devreme?" Notati cu 1 punct fiecare cuvant repetat. 22-23 - Limbaj: notati cu un punct fiecare raspuns corect: denumire: ceas, creion 24 - Repetare: cereti pacientului sa repete o propozitie dupa dumneavoastra - repetati "nici un daca si sau dar". 25 - 27 - Intelegerea unei comenzi: cereti pacientului executarea a trei comenzi succesive. Notati cu un punct executarea corecta a fiecarei comenzi in parte. 28 - Citire: aratati pacientului o foaie de hartie pe care scrieti cu litere mari "Inchideti ochii". Cereti-i sa citeasca in gand si sa faca ceea ce este scris pe foaie. Notati cu un punct executarea corecta a ordinului. 29 - Scriere: cereti pacientului sa scrie o propozitie. 30 - Copiere: aratati pacientului o foaie de hartie pe care sunt desenate doua pentagoane care se intersecteaza, fiecare avand laturile de aproximativ 2,5 cm si rugati-l sa le reproduca. Scor total: 30

ANEXA Nr. 2

GHIDde management al anginei pectorale stabile

RESPONSABIL: Prof. Dr. Dragos Vinereanu Presedinte Comisia de Cardiologie a Ministerului Sanatatii Grupul de Lucru asupra Managementului Anginei Pectorale Stabile din cadrul Societatii Europene de Cardiologie Autori/Membrii Grupului de Lucru (Task Force), Kim Fox, Chaiperson, Londra (UK)^s, Maria Angeles, Alonso Garcia, Madrid (Spania), Diego Ardissino, Parma (Italia), Pawel Busyman, Katowice (Polonia), Paolo G. Camici, Londra (UK), Filippo Crea, Roma (Italia), Caroline Dalz, Londra (UK), Guz De Backer, Ghent (Belgia), Paul Hjemdahl, Stockholm (Suedia), Jose Lopez-Sendon, Madrid (Spania), Jean Marco, Toulouse (Franta), Joao Morais, Leiria (Portugalia), John Pepper, Londra (UK), Udo Sechtem, Stuttgart (Germania), Maarten Simoons, Rotterdam (Olanda), Kristian Thygesen, Aarhus (Danemarca) Comitetul ESC pentru Ghiduri Practice (CPG), Silvia G. Priori (Presedinte) (Italia), Jean-Jaques Blanc (Franta), Andrej Budaj (Polonia), John Camm (UK), Veronica Dean (Franta), Jaap Deckers (Olanda), Kenneth Dickstein (Norvegia), John Lekakis (Grecia), Keith McGregor (Franta), Marco Metra (Italia), Joao Morais (Portugalia), Ady Osterspaz (Germania), Juan Tamargo (Spania), Jose L. Zamorano (Spania) Au revizuit documentul: Jose L. Zamorano (Coordonator) (Spania), Felicita Andreotti (Italia), Harald Becher (UK), Rainer Dietz (Germania), Alan Fraser (UK), Huon Gray (UK), Rosa Ana Hernandez Antolin (Spania), Kurt Huber (Austria), Dimitris T. Kremastinos (grecia), Attilio Maseri (Italia), Hans-Joachim Nesser (Austria), Tomasz Pasierski (Polonia), Ulrich Sigwart (Elvetia), Marco Tubaro (Italia), Michael Weis (Germania) Traducerea este realizata de Dr. Mihaela Bolog, Dr. Mihaela Salagean, Dr. Alice Nastase, Dr. Maria Stefaniuc sub coordonarea Grupului de Lucru de Cardiopatie Ischemica - Presedinte: Prof. Dr. Maria Dorobantu; secretar: Dr Mihaela Rugina ___________

+ Aceasta este versiunea integrala a Eur Heart J doi:10.1093/eurheartj/ehl001 ^s Autor corespondent. Chaiperson: Kim Fox, Clinica de Cardiologie, Royal Brompton Hospital, Sydney Street, London SW3 6NP, UK. Tel:+44 207 351 8626; fax: +44 207 351 8629. Adresa email: [email protected] Continutul acestui ghid al Societatii Europene de Cardiologie (ESC) a fost publicat strict pentru uz personal si in scop didactic. Comercializarea este interzisa. Nici o sectiune nu poate fi tradusa sau reprodusa fara acordul ESC. Acordul poate fi obtinut de la Oxford University Press, care publica European Heart Journal, cu acordul ESC. Denunt. Ghidurile ESC reprezinta punctul de vedere al ESG si a fost conceput dupa o analiza atenta a dovezilor disponibile la momentul elaborarii. Medicii sunt incurajati sa-l foloseasca in momentul deciziei clinice. Ghidul nu acopera responsabilitatea individuala a medicului in luarea deciziilor adecvate, care are si responsabilitatea de a verifica regulile aplicabile substantelor medicamentoase si dispozitivelor la momentul prescrierii lor.

1. PREAMBUL Ghidurile si documentele elaborate prin consensul expertilor au scopul de a prezenta toate datele relevante asupra unui anumit subiect, pentru a ajuta medicii sa cantareasca beneficiile si riscurile unui anumit diagnostic sau ale unei anumite

proceduri terapeutice. Numeroase studii au demonstrat imbunatatirea starii de sanatate a pacientilor atunci cand recomandarile ghidurilor sunt aplicate in practica. Un numar mare de ghiduri si documente elaborate prin consensul expertilor au aparut in ultimii ani, sub egida Societatii Europene de Cardiologie (ESC) sau a altor organizatii si societati. Aceasta abundenta ar putea ridica un semn de intrebare asupra autoritatii si veridicitatii ghidurilor, care pot fi garantate doar daca au fost elaborate prin decizii dincolo de orice discutii. De aceea ESC si alte organizatii au instituit recomandari in formularea ghidurilor si documentelor elaborate de consensul expertilor. Recomandarile ESC pentru alcatuirea ghidurilor pot fi gasite pe pagina web a ESC (www.escardio.org). Pe scurt, ESC numeste experti in domeniu cu scopul de a cerceta literatura de specialitate, de a face o evaluare critica a procedurilor de diagnostic si tratament si de a aprecia raportul risc-beneficiu asupra terapiilor recomandate pentru managementul si/sau preventia unei anumite conditii patologice. Sunt incluse aprecieri asupra starii de sanatate, acolo unde exista date in acest sens. Puterea evidentelor in favoarea sau impotriva unei proceduri sau atitudini terapeutice specifice este judecata conform unor scale de gradare a recomandarilor si niveluri de evidenta, asa cum este aratat mai jos. Expertilor alesi in grupul de redactare li se cere sa furnizeze declaratii asupra oricaror relatii ce pot fi privite ca un potential sau real conflict de interese. Aceste declaratii sunt inregistrate la Casa Inimii Europene, sediul ESC. Comitetul este responsabil si de sustinerea acestor ghiduri sau declaratii. Ghidurile si recomandarile sunt prezentate intr-o forma usor de interpretat. Ele ar trebui sa ajute medicii in deciziile clinice de zi cu zi, descriind modalitatile de abordare diagnostice si de tratament. Totusi, rationamentul ultim asupra pacientilor individuali revine medicului curant. Comitetul pentru Ghiduri Practice (CPG) al ESC supervizeaza si coordoneaza redactarea unor noi ghiduri si documente elaborate prin consensul expertilor, produse de grupurile de lucru sau la intruniri de consens. Comitetul este responsabil si de aprobarea acestor ghiduri si documente de consens sau declaratii. In momentul in care documentul a fost finalizat si aprobat de catre toti expertii implicati in Grupul de Lucru, acesta este prezentat specialistilor din afara pentru recenzie. Uneori, documentul este prezentat unor grupuri de lideri de opinie europeni, specialisti in domeniu, pentru discutii si recenzie. Daca este cazul, documentul este revizuit din nou si in final, aprobat de Comitetul pentru Ghiduri Practice si de membrii alesi ai boardului ESC si, apoi publicat. Dupa publicare, difuzarea mesajului este de o importanta covarsitoare. Publicarea rezumatelor, a formelor de buzunar si a formatelor electronice tip PDA sunt foarte utile. Totusi, inspectorii au raportat ca potentiali beneficiari ai ghidurilor adesea nu sunt informati de existenta acestora sau pur si simplu nu le aplica in practica. Din acest motiv, programele de implementare sunt necesare si reprezinta o componenta importanta in difuzarea cunostintelor. In acest sens sunt organizate intruniri de catre ESC. Intrunirile pentru implementarea ghidurilor se pot realiza si la nivel national, odata ce ghidurile au fost aprobate de catre membrii ESC si chiar traduse, acolo unde este necesar. In final, sarcina elaborarii Ghidurilor sau documentelor de consens ale expertilor consta nu doar in integrarea celor mai noi date, dar constituie si o metoda didactica si de implementare a recomandarilor. Conexiunea intre cercetare, elaborarea ghidurilor si implementarea lor in practica clinica poate fi integra doar daca se raporteaza aplicarea ghidurilor in clinica. Se poate verifica, de asemenea, impactul implementarii ghidurilor asupra starii de sanatate a pacientilor. Clase de recomandare

┌──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐│Clasa I Conditii pentru care exista dovezi si/sau acordul ││ unanim asupra beneficiului si eficientei unei ││ proceduri diagnostice sau tratament ││Clasa II Conditii pentru care dovezile sunt contradictorii │

│ sau exista o divergenta de opinie privind ││ utilitatea/eficacitatea tratamentului ││Clasa IIa Dovezile/opiniile pledeaza pentru ││ beneficiu/eficienta ││Clasa IIb Beneficiul/eficienta sunt mai putin concludente ││Clasa III Conditii pentru care exista dovezi si/sau acordul ││ unanim ca tratamentul nu este util/eficient, iar in ││ unele cazuri poate fi chiar daunator │└──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘

Nivele de evidenta

┌──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐│Dovezi de nivel A Date provenite din mai multe studii clinice ││ randomizate sau meta-analize ││Dovezi de nivel B Date provenite dintr-un singur studiu randomizat ││ sau mai multe studii mari, nerandomizate ││Dovezi de nivel C Consensul de opinie al expertilor si/sau studii ││ mici, studii retropective, registre │└──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘

2. INTRODUCERE Angina pectorala stabila este o afectiune des intalnita si generatoare de invaliditati. Totusi, managementul anginei pectorale stabile nu a fost subiectul de discutie al unor studii largi randomizate, ca in cazul sindroamelor coronariene acute (SCA), incluzand angina instabila si infarctul miocardic (IM). Strategia optima de investigatii si tratament este dificil de definit, si dezvoltarea noilor metode de diagnostic si evaluare a prognosticului, impreuna cu evaluarea permanenta a strategiilor terapeutice, indica faptul ca ghidurile existente trebuie reinnoite. In acest scop, Grupul de Lucru a obtinut opinii de la o mare varietate de experti si a incercat sa ajunga la un acord asupra abordarii anginei pectorale stabile, tinand cont nu doar eficienta si siguranta mijloacelor terapeutice, dar si costul si disponibilitatea resurselor. Grupul de Lucru apreciaza ca aceste ghiduri ar trebui sa reflecte fiziopatologia si managementul anginei pectorale, si anume a ischemiei miocardice datorate bolii arterelor coronare, de regula macrovasculara (implicand arterele mari epicardice), dar si microvasculara in cazul unor pacienti. Grupul de Lucru nu a luat in discutie preventia primara, care a constituit subiectul altor ghiduri publicate recent, limitandu-se doar la preventia secundara. Ghidurile si declaratiile de consens ale expertilor publicate recent care se suprapun intr-o masura considerabila cu documentul de fata sunt enumerate in Tabelul 1.

Tabelul 1. Ghiduri si Declaratii de Consens publicate recent care se suprapun cu ghidul de fata

┌───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐│ Ghid Societatea Anul ││ publicarii│├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Ghidul European de PCI in clinica practica ESC 2005 ││Ghidul actualizat al ACC/AHA pentru CABG ACC/AHA 2004 ││Documentul de Consens al Expertilor asupra inhibitorilor ESC 2004 ││enzimei de conversie ││Documentul de Consens al Expertilor asupra blocantelor ESC 2004 ││receptorilor beta-adrenergici ││Tehnici imagistice de identificare a miocardului hibernant. ESC 2004 ││Raport al Grupului de Lucru ESC ││Documentul de Consens al Expertilor pentru utilizarea agentilor ESC 2004 ││antiplachetari ││Ghid pentru preventia bolilor cardiovasculare la femei AHA, ACC, ACNP, 2004 ││ ACOG, ACP, AMWA, ││ ABC, CDCP, NHLBI, ││ ORWH, STS, WHF ││Ghidul european de prevenire a bolilor cardiovasculare in clinica ESC si altele 2003 ││practica (Raportul 3 al Task Force) ││Ghidul actualizat al ACC/AHA/ASE de Ecocardiografie ACC, AHA, ASE 2003 ││Declaratie de Consens a Societatii Americane de Cardiologie Colegiul American de 2003 │

│Nucleara: Raport Task Force asupra femeilor cu BCI. Rolul Cardiologie Nucleara ││imagisticii de apreciere a perfuziei miocardice la femeile cu BCI ││Ghidul actualizat al ACC/AHA pentru testul de efort ACC/AHA 2002 ││Ghidul actualizat al ACC/AHA pentru managementul pacientilor ACC/AHA 2002 ││cu angina cronica stabila ││Documentul de Consens al Expertilor ACC pentru Studiile ACC/ESC 2001 ││Intravasculare (IVUS) ││Documentul de Consens al Expertilor ACC/AHA pentru ACC/AHA 2000 ││diagnosticul si prognosticul BCI prin examen CT ││Ghidul ACC/AHA pentru angiografie ACC/AHA 1999 ││Managementul anginei pectorale stabile. Recomandarile Grupului ESC 1997 ││de Lucru al ESC ││Ghidul pentru test de efort al ESC ESC 1993 │└───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘

3. DEFINITIE SI FIZIOPATOLOGIE Angina stabila este un sindrom clinic caracterizat prin disconfort toracic, mandibula, umeri, spate, sau brate, aparut tipic la efort sau stres emotional si ameliorat in repaus sau la administrarea de nitroglicerina. Mai putin obisnuit, disconfortul poate sa apara in regiunea epigastrica. in 1772, William Heberden a introdus pentru prima data termenul de "angina pectorala" pentru a defini sindromul in care exista senzatia de "presiune si anxietate" retrosternala, asociata in mod special cu efortul, desi etiologia sindromului nu a devenit cunoscuta decat cativa ani mai tarziu. In prezent termenul este atribuit situatiilor in care sindromul este cauzat de ischemia miocardica, desi simptome similare pot aparea in boli ale esofagului, plamanilor sau boli ale peretelui toracic. Desi cea mai obisnuita cauza de ischemie miocardica este boala coronariana aterosclerotica, ischemia miocardica poate aparea si in lipsa acesteia (asa cum se intampla in cardiomiopatia hipertrofica sau dilatativa, stenoza aortica sau in alte boli cardiace rare, in care nu exista obstructie aterosclerotica la nivelul arterelor coronare, entitati care nu sunt luate in discutie in documentul de fata). Ischemia miocardica este produsa printr-un dezechilibru intre oferta si consumul miocardic de oxigen. Oferta miocardica de oxigen este determinata de saturatia de oxigen a sangelui arterial si de extractia miocardica de oxigen (care, in conditii normale sunt relativ fixe), si de fluxul sangvin coronarian care depinde de aria de sectiune a arterei coronare si de tonusul arteriolar. Atat aria de sectiune a vasului, cat si tonusul arteriolar, pot fi afectate sever in prezenta placilor de aterom, conducand la un dezechilibru intre oferta si cerere, in conditiile in care necesarul miocardic de oxigen este crescut, asa cum se intampla in timpul efortului, legat de cresterea frecventei cardiace, a contractilitatii miocardice si a stresului parietal. Activarea simpatica indusa prin ischemie poate accentua ischemia miocardica printr-o serie de mecanisme care includ cresterea consumului miocardic de oxigen si vasoconstrictia coronariana. Cascada ischemica se caracterizeaza printr-o serie de evenimente care are ca rezultat anomalii metabolice, defecte de perfuzie, disfunctia regionala, si ulterior, globala sistolica si diastolica, modificari electrocardiografice, si angina. Adenozina eliberata de miocardul ischemie pare a fi principalul mediator al anginei (durerea toracica), prin stimularea receptorilor Al localizati in terminatiile nervoase cardiace. Ischemia este urmata de disfunctie contractila reversibila cunoscuta sub numele de "stunning". Episoadele recurente de ischemie si "stunning" pot conduce la disfunctie cronica dar inca reversibila, cunoscuta sub denumirea de "miocard hibernant". Un episod scurt de ischemie determina "preconditionare", un mecanism important endogen de protectie, care determina rezistenta miocardului la episoadele ischemice ulterioare. Ischemia miocardica poate fi si silentioasa. Lipsa durerii se poate datora unei ischemii de scurta durata si/sau putin severa, sau poate fi de cauza neurologica (neuropatii, inhibitia durerii la nivel medular sau supramedular). La pacientii care dezvolta ischemie silentioasa, dispneea si palpitatiile reprezinta echivalente anginoase. Dispneea se poate datora disfunctiei sistolice sau diastolice a ventriculului stang, indusa de ischemie sau insuficientei mitrale tranzitorii. La majoritatea pacientilor, substratul patologic al anginei stabile este ateromatoza la nivelul arterelor coronare. Patul vascular normal are capacitatea de scadere a rezistentei, fluxul sangvin coronar putand sa creasca de pana la 5-6 ori in

timpul efortului maximal. Reducerea ariei de sectiune vasculara prin placile de aterom afecteaza capacitatea patului coronar de a-si scadea rezistenta in timpul efortului maximal, ceea ce conduce la ischemie in functie de gradul de obstructie si de cererea miocardica de oxigen. Atunci cand obstructia luminala este < 40%, fluxul sangvin maximal la efort poate fi de regula mentinut. Dar reduceri ale diametrului luminal > 50% poate determina ischemie atunci cand fluxul sangvin coronarian devine inadecvat pentru a satisface cerintele metabolice cardiace in timpul efortului sau stresului. Rezistenta vasculara este putin modificata la grade usoare de obstructie, dar creste semnificativ in cazul obstructiei severe, rezistenta triplandu-se la grade de stenoza intre 80%-90%. La grade similare de stenoza, pragul ischemie este influentat de alti factori care includ gradul de dezvoltare al circulatiei colaterale, gradul distributiei transmurale a vascularizatiei miocardice din zonele mai vulnerabile ale subendocardului catre regiunea subepicardica, tonusul vascular si agregarea plachetara. Disfunctia endoteliala ca si etiologie a anginei este discutata in cadrul Sindromului X coronarian. In cazuri rare, angina poate fi cauzata de existenta unei punti musculare. In cazul anginei stabile, pragul anginos poate varia considerabil de la o zi la alta si chiar in cadrul aceleiasi zile. Variabilitatea simptomatologiei se datoreaza gradului variabil de vasocontrictie la nivelul stenozelor critice (stenoza dinamica) si/sau coronarelor distale, in functie de factori precum temperatura mediului ambiant, stresul psihic si influente neuroumorale. Intr-o anumita proportie, angina poate aparea ocazional in repaus. Pacientii cu angina stabila sunt la risc de a dezvolta un sindrom coronarian acut: angina instabila, infarct miocardic fara supradenivelare de segment ST sau infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST. Angina instabila se caracterizeaza printr-o agravare brusca a modelului anginos, care devine mai frecventa, mai severa si/sau apare la un prag mai mic sau la repaus. Infarctul miocardic se caracterizeaza prin angina prelungita (> 30 min) asociata cu necroza miocardica. Atat infarctul miocardic fara supradenivelare de segment ST, cat si infarctul miocardic cu supradenivelare de segment ST sunt adesea precedate de o perioada de zile sau chiar saptamani de angina instabila. Fiziopatologia sindroamelor coronariene acute consta in eroziunea, fisura sau ruptura placii de aterom asociata cu agregarea plachetara, ceea ce conduce la ocluzie coronariana trombotica totala sau subtotala. Plachetele activate determina eliberarea de substante vasoconstrictoare, care in continuare pot afecta fluxul coronarian prin stimularea celulelor musculare netede vasculare atat local, cat si distal. Severitatea hemodinamica a placii de aterom inainte de a deveni instabila este adesea usoara. Studiile de ecografie intravasculara au evidentiat asa-numitele placi instabile (care au risc de ruptura a capsulei) care realizeaza stenoza < 50% si care preced si au valoare predictiva pentru dezvoltarea sindroamelor coronariene acute care apar in vecinatatea acestor placi. Activarea celulelor inflamatorii din componenta placii de aterom se pare ca joaca un rol important in destabilizarea placii, determinand eroziune, fisura sau ruptura. Recent, conceptul de placa instabila unica a fost schimbat in favoarea unui raspuns inflamator mai extins. 4. EPIDEMIOLOGIE Deoarece diagnosticul anginei se bazeaza in principal pe istoric, si, din acest motiv, este unul subiectiv, este de inteles faptul ca prevalenta si incidenta anginei sunt dificil de estimat si pot varia de la un studiu la altul, in functie de definitia utilizata. In scopuri epidemiologice, o aplicabilitate larga o are chestionarul cardiovascular al scolii Londoneze de Igiena si Medicina Tropicala realizat de Rose si Blackburn si adoptat de WHO. Conform acestui chestionar, angina este definita ca durere toracica, cu caracter de presiune sau greutate, localizata retrosternal sau precordial si in bratul stang, si care dispare in 10 minute de la incetarea efortului. De asemenea, chestionarul imparte simptomele in angina definita si angina probabila, care pot fi impartite mai departe in grad 1 si grad 2. Chestionarul reprezinta o metoda de screening, si nu un test diagnostic. Chestionarul anginei al lui Rose are

valoare predictiva asupra morbiditatii si mortalitatii cardiovasculare in randul populatiilor europene si americane, independent de alti factori de risc, si, din acest motiv, a fost validat in mod indirect. A fost comparat cu alte standarde, incluzand diagnosticul clinic, aspectul electrocardiografic, teste cu radionuclizi si coronarografia. Pe baza acestor comparatii, a rezultat o specificitate de -80 - 95%, dar o sensibilitate ce variaza larg intre 20 si 80%. Aparitia simptomatologiei la efort este cruciala pentru acuratetea chestionarului, iar precizia lui pare a fi mai mica la femei. Prevalenta anginei in studiile populationale creste cu varsta, pentru ambele sexe, de la 0,1-1% la femeile de 45-54 ani la 10-15% la femeile cu varste cuprinse intre 65-74 ani, si de la 2-5% la barbatii de 45-54 ani la 10-20% la barbatii cu varste cuprinse intre 65-74 ani. Ca atare, se poate estima ca in majoritatea tarilor europene, intre 20000 si 40000 la 1000000 locuitori sufera de angina. Informatiile populationale asupra incidentei anginei au rezultat din studii epidemiologice prospective, prin examinari repetate ale cohortelor. Datele disponibile, oferite de Studiul Celor Sapte Tari, derulat in Marea Britanie, Studiul Bolii Cardiace Ischemice din Israel, Studiul Inimii din Honolulu, Studiul Framingham si altele, au aratat o incidenta anuala a anginei necomplicate de -0,5% in populatia vestica cu varste de > 40 ani, dar cu evidente variatii geografice. Un studiu mai recent, ce utilizeaza o definitie diferita a anginei, bazata pe descrierea cazurilor de catre clinicieni si care defineste angina ca durere toracica de repaus sau efort si un test paraclinic pozitiv (coronarografie, scintigrafie, test de efort sau ECG de repaus) confirma aceste diferente geografice ale incidentei anginei care merg paralel cu diferentele internationale in mortalitatea prin boala coronariana aterosclerotica. Incidenta anginei pectorale ca prim eveniment coronarian a fost aproape dubla in Belfast comparativ cu Franta (5.4/1000 persoane vs 2.6/1000). Tendintele temporale sugereaza o scadere a prevalentei anginei pectorale in ultimele decenii si scaderea ratelor mortalitatii asa cum a rezultat din Studiul MONICA. Totusi, prevalenta istoriei bolii aterosclerotice coronariene diagnosticate nu pare sa fi scazut, sugerand ca, desi mai putini indivizi dezvolta angina ca urmare a modificarilor stilului de viata si a factorilor de risc, la pacientii cu angina a crescut supravietuirea. Cresterea sensibilitatii metodelor de diagnostic poate contribui suplimentar la cresterea prevalentei bolii coronariene aterosclerotice diagnosticate. 5. ISTORIE NATURALA SI PROGNOSTIC Informatiile asupra prognosticului in angina cronica stabila au fost obtinute din studii populationale pe termen lung, prospective, din trialuri clinice de terapie antianginoasa, si din registre observationale. Datele europene estimeaza rata mortalitatii prin boli cardiovasculare si ratele mortalitatii prin boala cardiaca ischemica la barbati cu angina conform chestionarului Rose, a fi cuprinsa intre 2.6 si 17.6/1000 pacienti/an, intre 1970 si 1990. Datele din Studiul Framingham au aratat pentru femeile si barbatii cu prezentare clinica initiala de angina stabila, o rata a incidentelor la 2 ani de infarct miocardic non-fatal si moarte prin BCI de 14.3, respectiv 5.5% la barbati si 6.2, respectiv 3.8% la femei. Date mai recente asupra prognosticului sunt oferite de trialurile clinice de terapie antianginoasa si/sau revascularizare, desi aceste date sunt afectate de catre natura selectionata a populatiilor (bias). Din aceste studii, ratele mortalitatii anuale se situeaza intre 0.9-1.4% pe an, cu o incidenta anuala a infarctului miocardic non-fatal intre 0.5% (INVEST) si 2.6% (TIBET). Aceste estimari coincid cu datele continute in registrele observationale. Totusi, in cadrul populatiilor cu angina stabila prognosticul individual poate varia considerabil, pana la de 10 ori, in functie de factori clinici, functionali si anatomici. De aceea, evaluarea prognosticului reprezinta o importanta componenta a managementului pacientilor cu angina stabila. Pe de o parte, este importanta selectarea atenta a acelor pacienti cu forme mai severe de boala si candidati pentru revascularizare si care necesita investigatii si tratament mai agresive si, pe de alta

parte, selectia pacientilor cu forme mai putin severe de boala, evitand astfel testele si procedurile invazive si non-invazive nenecesare. Factorii de risc clasici pentru dezvoltarea bolii aterosclerotice coronariene, hipertensiunea, hipercolesterolemia, diabetul zaharat si fumatul, influenteaza negativ prognosticul pacientilor cu boala stabilita, prin efectul lor asupra progresiei bolii. Totusi, tratamentul adecvat poate reduce sau aboli aceste riscuri. Alti factori predictori ai prognosticului pe termen lung la pacientii cu angina stabila au fost stabiliti prin urmarirea grupurilor largi de control ale studiilor randomizate care urmareau evaluarea eficacitatii revascularizarii si din alte date observationale. In general, rezultatul este mai prost la pacientii cu functie ventriculara stanga redusa, numar mai mare de vase afectate, leziuni proximale ale arterelor coronare, angina severa, ischemie extinsa, varsta inaintata. Functia VS este cel mai puternic predictor al supravietuirii la pacientii cu boala coronariana cronica stabila; urmeaza apoi distributia si severitatea stenozelor coronariene. Boala de tip "left main", boala tricoronariana si afectarea proximala a arterei interventriculare anterioare sunt caracteristici comune care semnifica poor outcome si risc crescut de evenimente ischemice. Revascularizarea miocardica poate reduce riscul de deces in subgrupuri anatomice selectate, reduce numarul episoadelor ischemice, si, uneori, poate imbunatati functia ventriculului stang la pacientii cu risc inalt. Totusi, progresia bolii si aparitia evenimentelor acute nu sunt neaparat legate de severitatea leziunilor descoperite la coronarografie. Pentru toti pacientii, placile cu continut lipidic redus sunt prezente la cei cu stenoze severe. Asa cum s-a discutat anterior, "placile vulnerabile" au o mare probabilitate de ruptura. De aceea, riscul de evenimente acute este legat de povara intregii placi si de vulnerabilitatea placii. Desi reprezinta un domeniu de mare interes pentru cercetare, suntem limitati la ora actuala in identificarea placilor instabile. 6. DIAGNOSTIC SI EVALUARE Diagnosticul si evaluarea anginei implica evaluarea clinica, teste de laborator si investigatii cardiace specifice. Evaluarea clinica si principalele investigatii de laborator sunt discutate in aceasta sectiune. Investigatiile cardiace specifice pot fi non-invazive sau invazive si sunt utilizate pentru confirmarea diagnosticului la pacientii cu angina suspectata, pentru a identifica sau exclude afectiuni asociate sau factorii de risc, pentru stratificarea riscului, si pentru a evalua eficacitatea tratamentului. Unele dintre ele ar trebui utilizate de rutina la toti pacientii, altele ofera informatii redundante, cu exceptia unor situatii particulare; unele ar trebui sa fie la indemana tuturor cardiologilor si medicilor generalisti, altele ar trebui sa fie considerate doar metode de cercetare. In practica, diagnosticul si prognosticul merg in tandem mai degraba decat separat, si multe dintre investigatiile utilizate pentru diagnostic ofera si informatii legate de prognostic. In scopul descrierii si prezentarii evidentelor, tehnicile individuale sunt discutate mai jos, impreuna cu recomandarile pentru diagnostic. Investigatiile cardiace specifice utilizate de rutina pentru stratificarea riscului sunt discutate separat in urmatoarea sectiune. 6.1. Simptome si semne Un istoric atent ramane piatra de temelie in diagnosticul anginei pectorale. In majoritatea cazurilor, este posibil a se pune diagnosticul de certitudine al anginei doar pe baza istoricului, desi examenul clinic si testele obiective sunt necesare pentru confirmarea diagnosticului si aprecierea severitatii bolii. Caracteristicile disconfortului legat de ischemia miocardica (angina pectorala) au fost descrise pe larg si pot fi impartite in patru categorii: localizare, caracter, durata si legatura cu efortul sau alti factori exacerbanti sau care amelioreaza durerea. Disconfortul generat de ischemia miocardica este localizat de regula in regiunea toracica anterioara, retrosternal, dar poate fi resimtit in orice regiune de la epigastru pana in mandibula si dinti, interscapulo-vertebral sau in brate si mai jos, pana la degete. Disconfortul este adesea descris ca presiune, apasare, greutate,

cateodata strangulare, constrictie sau arsura. Severitatea disconfortului variaza mult si nu este legata de severitatea bolii coronariene subiacente. Dispneea poate insoti angina, si de asemenea se pot asocia si alte simptome specifice precum fatigabilitate, slabiciune, greata, neliniste. Durata disconfortului este scurta, nu mai mult de 10 minute in majoritatea cazurilor, si mai obisnuit chiar mai putin. O caracteristica importanta este relatia cu efortul, activitati specifice sau stresul emotional. Simptomatologia se accentueaza la cresterea gradului de efort, ca de exemplu mersul pe un plan inclinat, si dispare rapid in cateva minute, cand factorul cauzal este inlaturat. Exacerbarea simptomatologiei dupa o masa copioasa sau la primele ore ale diminetii este clasica. Nitratii administrati sublingual sau per oral determina remiterea rapida a anginei, un raspuns rapid similar aparand si la mestecarea comprimatelor de nifedipina. Durerii non-anginoase ii lipsesc caracteristicile descrise mai sus, poate implica doar o portiune limitata la nivelul hemitoracelui stang, si dureaza ore sau chiar zile. In mod normal nu este ameliorata de administrarea de nitroglicerina (desi acest lucru poate sa apara in cazul spasmului esofagian) si poate fi provocata de palpare. In aceste situatii trebuie cautate cauze non-cardiace ale durerii. Definitiile pentru angina tipica si atipica au fost publicate anterior si sunt redate in Tabelul 2. Tabelul 2. Clasificarea clinica a durerii toracice

┌──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐│Angina tipica (definita) Indeplineste 3 din urmatoarele caracteristici:││ ▪ Disconfort retrosternal cu caracter si ││ durata caracteristice ││ ▪ Provocata de efort sau stres emotional ││ ▪ Ameliorata de repaus si-sau NTG ││Angina atipica (probabila) Indeplineste doua din cele 3 caracteristici ││Durere de cauza non-cardiaca Indeplineste una din cele trei caracteristici│└──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘

Este important ca in momentul in care se face anamneza sa se identifice acei pacienti cu angina instabila care poate fi asociata cu ruptura placii de aterom si care sunt la risc inalt de a dezvolta un sindrom coronarian acut in scurt timp. Angina instabila se poate prezenta sub una din urmatoarele forme: (i) angina de repaus, de exemplu durere caracteristica, dar aparuta in repaus si de durata prelungita, pana la 20 minute; (ii) angina agravata sau angina crescendo, de exemplu angina stabila anterior, dar care creste progresiv in severitate si intensitate si la un prag mai mic intr-o perioada scurta de timp, de 4 saptamani sau mai putin; sau (iii) angina nou aparuta, de exemplu angina severa debutata recent precum aceea la care pacientul prezinta limitari semnificative ale activitatilor zilnice in 2 luni de la prezentarea initiala. Investigarea si managementul anginei instabile suspectate face obiectul ghidului pentru managementul sindroamelor coronariene acute. In cazul pacientilor cu angina stabila, este util sa clasificam severitatea simptomelor folosind un sistem gradat ca in cazul Clasificarii Societatii Canadiene de Boli Cardiovasculare (Tabelul 3). Acest lucru este important pentru a determina afectarea functionala a pacientului si a cuantifica raspunsul la terapie. Clasificarea Societatii Canadiene de Boli cardiovasculare este folosita pe scara larga pentru a cuantifica pragul de efort la care apar simptomele. Sisteme de clasificare alternative precum Indexul Activitatii Specifice a lui Duke si Chestionarul de angina de la Seattle pot fi folosite pentru a determina afectarea functionala a pacientului si pentru a cuantifica raspunsul la terapie si pot oferi date prognostice superioare. Examenul fizic al pacientului cu angina (suspectata) este important pentru determinarea existentei hipertensiunii arteriale, valvulopatiilor sau cardiomiopatiei hipertrofice obstructive. Examenul fizic trebuie sa includa aprecierea indexului de masa corporala (BMI) si circumferinta taliei in vederea evaluarii sindromului metabolic, semne de boala vasculara non-coronariana care poate fi asimptomatica si alte semne ale unor comorbiditati. In timpul sau imediat dupa un episod de ischemie

miocardica zgomotul trei sau patru pot fi auzite si suflul de insuficienta mitrala poate fi ascultat in timpul ischemiei. Asemenea semne sunt insa nespecifice. Tabelul 3. Clasificarea severitatii anginei conform Societatii Canadiene de Boli Cardiovasculare

┌─────────┬────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐│ Clasa │ Simptomatologia │├─────────┼────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Clasa I │Activitatile zilnice obisnuite nu produc angina ││ │Angina doar la efort mare sau rapid sau prelungit │├─────────┼────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Clasa II │Limitarea usoara la activitatile zilnice obisnuite ││ │Angina la mers sau urcatul rapid al scarilor, urcare in panta sau ││ │postprandial, la temperaturi scazute, la stres emotional sau in primele ││ │ore dupa trezire │├─────────┼────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Clasa III│Limitare marcata a activitatilor zilnice obisnuite Angina la urcatul a ││ │doua etaje^a │├─────────┼────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Clasa IV │Incapacitatea de a efectua orice activitate zilnica sau angina de repaus│└─────────┴────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘

^a Echivalentul a 100-200 m.

6.2. Teste de laborator Investigatiile de laborator pot fi impartite in investigatii care ofera date legate de posibile cauze ale ischemiei, investigatii care furnizeaza date asupra factorilor de risc cardiovasculari si conditiile asociate si investigatiile care pot fi folosite in stabilirea prognosticului. Unele dintre ele sunt folosite pentru mai mult decat un singur scop si pot fi aplicate de rutina tuturor pacientilor, in timp ce altele ar trebui rezervate acolo unde datele anamnestice si/sau clinice indica ca aceste teste sunt necesare. Hemoglobina si, in cazurile in care exista suspiciunea clinica de afectare tiroidiana, hormonii tiroidieni, ofera informatii asupra posibilelor cauze ale ischemiei. Hemoleucograma complete, incluzand numarul de leucocite pot aduce informatii prognostice. Daca exista suspiciunea clinica de instabilitate, markerii biochimici de necroza miocardica ca troponina sau creatinkinaza izoenzima MB, ar trebui dozate pentru a exclude afectarea miocardica. Daca acesti markeri sunt crescuti, managementul ar trebui continuat ca in cazul unui sindrom coronarian acut, mai degraba decat pentru angina stabila. Dupa evaluarea initiala, aceste teste nu sunt recomandate ca investigatii de rutina in cadrul evaluarii ulterioare. Nivelul plasmatic al glucozei a jeun si profilul lipidic (incluzand colesterolul total, lipoproteinele cu densitate moleculara mare HDL, lipoproteinele cu densitate moleculara mica LDL, trigliceridele) ar trebui evaluate la toti pacientii cu boala ischemica suspectata, inclusiv angina stabila pentru a stabili profilul de risc al pacientului si nevoia de tratament. Profilul lipidic si statusul glicemic ar trebui reevaluate periodic pentru a determina eficacitatea tratamentului iar la pacientii fara diabet pentru a determina aparitia diabetului zaharat. Nu exista evidente in legatura cu intervalul la care aceste constante biologice trebuie reevaluate, dar consensul sugereaza ca ele ar trebui masurate anual. La pacientii cu niveluri foarte crescute ale lipidelor plasmatice, la care progresul fiecarei interventii trebuie monitorizat, ele ar trebui dozate mai des. La fel este si cazul pacientilor cu diabet zaharat. Creatinina serica este o metoda simpla de evaluare a functiei renale. Afectarea renala poate sa apara datorita comorbiditatilor precum hipertensiunea, diabetul zaharat sau boala renovasculara si are impact negativ asupra prognosticului pacientilor cu boli cardiovasculare, fiind masurata in cadrul evaluarii initiale la pacientii cu angina suspectata. Formula Cockcroft-Gault poate fi utilizata pentru a estima clearence-ul creatininei in functie de varsta, sex, greutate si creatinina

serica. Formula folosita de obicei este: [(140-varsta(ani)) x (greutatea (kg))/(72 x creatinina serica (mg/dl)], inmultit cu 0.85 in cazul femeilor. In plus fata de binecunoscuta asociere intre boala cardiovasculara si diabet, s-a demonstrat ca cresteri ale glucozei a jeun si postprandiale au valoare predictiva in boala coronariana stabila independent de factorii de risc. Desi HbAlc este predictor al starii de sanatate in populatia generala, exista putine date pentru acesta in boala aterosclerotica coronariana. Obezitatea, si in mod particular dovezi ale sindromului X metabolic sunt predictori pentru evenimente adverse cardiovasculare la pacientii cu boala stabilita, la fel ca si in populatia generala. Prezenta sindromului metabolic poate fi determinata prin evaluarea circumferintei taliei (sau indexului de masa corporala), tensiunii arteriale, HDL, trigliceridelor, nivelurilor glicemiei a jeun si ofera informatii prognostice suplimentare fata de cele obtinute din scorurile de risc conventionale Framingham, fara majorarea costurilor din punct de vedere al investigatiilor de laborator. Teste de laborator suplimentare, incluzand fractiunile colesterolului (ApoA si ApoB), homocisteina, lipoproteina a (Lpa), anomaliile de coagulare si markerii inflamatori precum proteina C reactiva au fost discutate cu mult interes ca metode de imbunatatire in calcularea riscului. Totusi, markerii inflamatori variaza in timp si nu pot estima cu precizie riscul pe termen lung. Mai recent, NT-BNP s-a dovedit un important predictor pe termen lung al mortalitatii independent de varsta, fractie de ejectie si factorii de risc conventional. Pana in momentul de fata, nu exista informatii care sa arate in ce mod modificarea acestor indicatori biochimici pot imbunatati strategiile terapeutice, pentru a fi recomandate tuturor pacientilor, mai ales din punct de vedere al costurilor si disponibilitatii. Este neindoielnic faptul ca aceste determinari au un rol in cazul anumitor pacienti selectati, de exemplu testele de detectare ale anomaliilor de coagulare la pacientii cu antecedente de infarct miocardic si care nu prezinta factori de risc conventional sau cu antecedente heredocolaterale pozitive, acolo unde resursele nu sunt limitate. Determinarea hemoglobinei glicozilate sau testul de incarcare cu glucoza, suplimentar fata de determinarea glucozei a jeun, s-a demonstrat a imbunatati detectarea anomaliilor metabolismului glucidic, dar inca nu exista dovezi suficiente pentru a recomanda aceasta strategie tuturor pacientilor cu durere anginoasa. Este insa o metoda folositoare de detectare a anomaliilor metabolismului glucidic la pacienti selectionati care au risc mare de dezvoltare a acestor anomalii. Recomandari pentru investigatiile de laborator in evaluarea initiala a anginei stabile Clasa I (toti pacientii) 1. Profilul lipidic, incluzand CT, LDL, HDL si tri-gliceridele (nivel de evidenta B) 2. Glicemia a jeun (nivel de evidenta B) 3. Hemoleucograma complete, cu hemoglobina si numar de leucocite (nivel de evidenta B) 4. Creatinina (nivel de evidenta C) Clasa I (daca sunt indicatii pe baza evaluarii clinice) 1. Markeri de necroza miocardica daca sunt dovezi de instabilitate clinica sau sindrom coronarian acut (nivel de evidenta A) 2. Determinari hormonale tiroidiene (nivel de evidenta C) Clasa IIa Test de toleranta orala la glucoza (nivel de evidenta B) Clasa IIb 1. Proteina C reactiva (nivel de evidenta B) 2. Lipoproteina a, ApoA si ApoB (nivel de evidenta B) 3. Homocisteina (nivel de evidenta B) 4. HBA1C (nivel de evidenta B) 5. NT-BNP (nivel de evidenta B)

Recomandari pentru teste sangvine in reevaluarea de rutina la pacientii cu angina cronica stabila Clasa IIa - Profilul lipidic si glicemie a jeun, anual (nivel de evidenta C) 6.3. Radiografia toracica Radiografia toracica este adesea folosita in evaluarea pacientilor cu boala cardiaca suspectata. Totusi, aceasta nu furnizeaza informatii specifice pentru diagnostic si stratificarea riscului. Ea ar trebui efectuata la pacientii cu insuficienta cardiaca suspectata, valvulopatii, sau boli pulmonare. Prezenta cardiomegaliei, congestiei pulmonare, dilatarii atriale sau calcificarilor cardiace se coreleaza cu prognostic mai prost. Recomandari pentru utilizarea radiografiei toracice in evaluarea initiala a anginei Clasa I - Radiografie toracica la pacientii cu insuficienta cardiaca suspectata (nivel de evidenta C) Radiografie toracica la pacientii cu semne clinice de boala pulmonara semnificativa (nivel de evidenta B) 7. INVESTIGATII CARDIACE NON-INVAZIVE In aceasta sectiune vor fi descrise investigatiile utilizate pentru evaluarea anginei si recomandarile pentru utilizarea acestora pentru diagnostic si evaluarea eficacitatii tratamentului, in timp ce recomandarile pentru stratificarea riscului vor fi redate in sectiunea urmatoare. Deoarece exista doar cateva trialuri randomizate care evalueaza beneficiile pentru sanatate ale testelor diagnostice, dovezile disponibile au fost enumerate conform dovezilor rezultate din studii nerandomizate sau meta-analize ale acestor studii. 7.1. ECG-ul de repaus Toti pacientii cu angina de repaus suspectata pe baza simptomatologiei trebuie sa aiba o inregistrare electrocardiografica cu 12 derivatii. Trebuie subliniat ca o electrocardiograma normala nu este neobisnuita chiar si la pacientii cu angina severa si nu exclude diagnosticul de ischemie. Totusi, electrocardiograma de repaus poate arata semne de boala aterosclerotica coronariana, cum ar fi sechele de infarct miocardic sau tulburari de repolarizare. ECG-ul poate ajuta in clarificarea diagnosticului diferential daca este facut in timpul durerii, ceea ce permite detectarea modificarilor dinamice ale segmentului ST in prezenta ischemiei, sau identificand tulburari care sugereaza afectarea pericardului. In mod particular electrocardiograma efectuata in timpul durerii poate fi folositoare atunci cand se suspecteaza vasospasmul ca si mecanism al ischemiei. Electrocardiograma poate arata de asemenea si alte modificari precum hipertrofia ventriculara stanga, blocul major de ram stang, sindroame de preexcitatie, aritmii sau tulburari de conducere. Astfel de informatii pot ajuta in identificarea mecanismelor responsabile ale anginei, in alegerea adecvata a investigatiilor ulterioare, sau in decizia de tratament a pacientilor individuali. Electrocardiograma de repaus are, de asemenea, un rol important in stratificarea riscului, asa cum este subliniat in sectiunea "Stratificarea riscului". Sunt putine dovezi directe care sustin repetarea de rutina a ECG de repaus la intervale mici, si acest lucru este indicat doar pentru a efectua electrocardiograma in timpul durerii sau a intervenit o modificare a clasei functionale. Definitie si fiziopatologie Recomandari pentru efectuarea ECG-ului de repaus pentru evaluarea diagnostica initiala a anginei Clasa I (la toti pacientii) 1. ECG de repaus in timpul perioadei libere de durere (nivel de evidenta C) 2. ECG de repaus in timpul episodului de durere (daca este posibil) (nivel de evidenta B) Recomandarile pentru efectuarea ECG-ului de repaus pentru evaluarea de rutina la pacientii cu angina stabila cronica Clasa IIb 1. ECG de rutina periodic in absenta modificarilor clinice (nivel de evidenta C) 7.2. Testul de efort ECG

ECG-ul in timpul efortului este mult mai specific si mai sensibil decat ECG de repaus pentru detectarea ischemiei miocardice si, din motive ce tin de disponibilitate si cost, este cea mai buna alegere pentru identificarea ischemiei inductibile la majoritatea pacientilor suspectati de angina stabila. Exista numeroase rapoarte si meta-analize despre performanta testului ECG de efort in diagnosticul bolii coronariene. Folosind drept criteriu de pozitivitate prezenta subdenivelarii de ST < 0,1 mV sau 1 mm, sensibilitatea si specificitatea pentru detectia bolii coronariene semnificative variaza intre 23 si 100% (medie 68%) si, respectiv, 17-100% (medie 77%). Excluzand pacientii cu infarct in antecedente, sensibilitatea medie a fost de 67% si specificitatea de 72%, iar analizand restrictiv doar acele studii special concepute pentru eliminarea erorilor, sensibilitatea a fost de 50% si specificitatea de 90%. Majoritatea rapoartelor sunt din studii in care populatia testata nu avea modificari ECG semnificative la internare si nu era in tratament cu medicatie antianginoasa, sau medicatia le-a fost sistata in vederea efectuarii testului. Testul ECG de efort nu este de valoare diagnostica in prezenta blocului major de ram stang, ritm de pace-maker si sindrom Wolf-Parkinson-White (WPW), cazuri in care modificarile ECG nu pot fi evaluate. In plus, rezultatele fals-pozitive sunt mai frecvente la pacientii cu modificari pe ECG-ul de repaus, in prezenta hipertrofiei ventriculare stangi, dezechilibru ionic, modificari de conducere intraventriculare si folosirea digitalei. Testul ECG de efort este mai putin sensibil si specific la femei. Interpretarea modificarilor ECG la efort necesita o abordare de tip Bayesian a diagnosticului. Aceasta abordare foloseste estimarile pre-test de boala ale clinicianului alaturi de rezultatul testelor diagnostice pentru a genera probabilitatile individualizate pre-test de boala pentru un anumit pacient. Probabilitatea pre-test de boala este influentata de prevalenta bolii in populatia studiata, ca si de caracteristicile clinice la un individ. Astfel, pentru detectia bolii coronariene, probabilitatea pre-test de boala este influentata de varsta si de sex si modificata in plus de natura simptomelor la un anumit individ inainte ca rezultatul testului de efort sa fie folosit pentru a determina probabilitatea post-test de boala, cum este redat in Tabelul 4. In populatiile cu o prevalenta scazuta a bolii cardiace ischemice, proportia de teste fals-pozitive va fi mare comparativ cu o populatie cu o probabilitate pre-test de boala mare. In schimb, la populatia masculina cu angina de efort severa, cu modificari ECG clare in timpul durerii, probabilitatea pre-test de boala coronariana semnificativa este mare (> 90%), si, in asemenea cazuri, testul de efort ECG nu va oferi informatii aditionale pentru diagnostic, desi poate aduce informatii in plus legate de prognostic. Un alt factor care poate influenta performanta testului ECG de efort ca unealta diagnostica este definirea unui test pozitiv. Modificarile ECG asociate cu ischemie miocardica includ subdenivelari sau supradenivelari de segment ST, descendente sau orizontale (> 1 mm (0,1 mV) la > 60-80 msec de la sfarsitul complexului QRS), in special cand aceste modificari sunt insotite de dureri toracice sugestive de angina, apar la efort redus in timpul primelor stagii de efort si persista mai mult de 3 minute dupa terminarea testului. Crescand pragul pentru un test pozitiv, de exemplu la > 2 mm (0,2 mV) pentru valoarea subdenivelarii de ST, va creste specificitatea in dauna sensibilitatii. O scadere a tensiunii arteriale sistolice sau lipsa cresterii TA la efort, aparitia unui suflu sistolic de insuficienta mitrala sau aritmii ventriculare in timpul efortului reflecta functie sistolica alterata si create probabilitatea de ischemie miocardica severa si de boala coronariana severa. In evaluarea semnificatiei testului, nu numai modificarile ECG dar si incarcatura de efort, cresterea alurii ventriculare si raspunsul TA, recuperarea alurii ventriculare dupa exercitiu si contextul clinic ar trebui luate in considerare. S-a sugerat ca, evaluand modificarile de segment ST in relatie cu rata cardiaca se imbunatateste acuratetea diagnosticului, dar asta poate sa nu se intample in populatia simptomatica. Un test de efort ar trebui efectuat doar dupa evaluarea clinica atenta a simptomelor si examinarea clinica, inclusiv ECG de repaus. Complicatiile din timpul

testului de efort sunt putine, dar aritmiile severe si chiar moartea subita pot apare. Decesul si infarctul miocardic apar la rate de mai putin sau egal de 1 la 2500 teste. Astfel, testul ECG de efort trebuie efectuat doar sub monitorizare permanenta si cu o dotare corespunzatoare. Un medic ar trebui sa fie prezent sau disponibil imediat pentru a monitoriza testul. Electrocardiograma trebuie sa fie inregistrata continuu cu imprimare la intervale de timp stabilite, cel mai frecvent la fiecare minut in timpul exercitiului, si timp de 2-10 minute in perioada de recuperare. Testul de efort ECG nu ar trebui efectuat de rutina la pacienti cunoscuti cu stenoza aortica severa sau cardiomiopatie hipertrofica, desi testul efectuat sub supraveghere poate fi folosit pentru evaluarea capacitatii functionale la indivizii atent selectati. Poate fi folosit protocolul Bruce sau unui dintre protocoalele modificate folosind banda rulanta sau bicicleta. Cele mai multe protocoale au cateva stagii de exercitiu, cu intensitate progresiv crescanda fie a vitezei, a pantei sau a rezistentei sau o combinatie dintre acesti factori, la intervale fixe de timp, pentru a testa capacitatea functionala. Este la indemana exprimarea consumului de oxigen in multipli de necesari in repaus. Un echivalent metabolic (MET) este cantitatea de oxigen folosita in repaus (3,5 mL de oxigen/kgc/minut). Incarcatura de efort pe bicicleta este descrisa in termeni de watts (W). Cresterile sunt de 20 W per 1 minut de stagiu, incepand de la 20 la 50 W, dar cresterile pot fi reduse la 10 W per stagiu la pacientii cu insuficienta cardiaca sau angina severa. Corelatiile intre METs si watts variaza in functie de factori care tin de pacienti si de mediu. Motivul opririi testului si simptomatologia la acel moment, inclusiv severitatea ei, trebuie inregistrate. Trebuie evaluate de asemenea si timpul de la aparitia modificarilor ECG si/sau a simptomelor, timpul total de efort, tensiunea arteriala si raspunsul alurii ventriculare, extensia si severitatea modificarilor ECG si rata de recuperare a modificarilor ECG si a alurii ventriculare post-efort. In caz de teste de efort repetate, folosirea scalei Borg sau metode similare de cuantificare a simptomelor pot permite efectuarea de comparatii. Motivele pentru a termina un test ECG de efort sunt listate in Tabelul 5.

Tabel 4. Probabilitatea bolii coronariene la pacientii simptomatici bazata pe (a) varsta, sex si clasificarea simptomelor si (b) modificata de rezultatele testelor de efort

┌─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐│(a) Probabilitatea pre-test de boala la pacientii simptomatici in functie de varsta si de sex│├──────────┬───────────────────────────┬───────────────────────────┬──────────────────────────┤│ Varsta │ Angina tipica │ Angina atipica │ Durere toracica non- ││ (ani) │ │ │ anginoasa │├──────────┼─────────────┬─────────────┼─────────────┬─────────────┼─────────────┬────────────┤│30-39 │69.7 3.2 │25.8 6.6 │21.8 2.4 │4.2 1.3 │5.2 0.8 │0.8 0.3 │├──────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼────────────┤│40-49 │87.3 1.0 │55.2 6.5 │46.1 1.8 │13.3 2.9 │14.1 1.3 │2.8 0.7 │├──────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼────────────┤│50-59 │92.0 0.6 │79.4 2.4 │58.9 1.5 │32.4 3.0 │21.5 1.7 │8.4 1.2 │├──────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼────────────┤│60-69 │94.3 0.4 │90.1 1.0 │67.1 1.3 │54.4 2.4 │28.1 1.9 │18.6 1.9 │└──────────┴─────────────┴─────────────┴─────────────┴─────────────┴─────────────┴────────────┘┌─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐│(b) Probabilitatea de boala coronariana (%) bazata pe varsta, sex, clasificarea simptomelor ││si subdenivelarea de segment ST pe ECG indusa de efort │├─────────┬──────────────┬────────────────┬────────────────┬─────────────────┬────────────────┤│ │ │ Angina tipica │ Angina atipica │ Durere toracica │ Asimptomatici ││ Varsta │Subdenivelarea│ │ │ non-anginoasa │ ││ (ani) │ de ST(mV) ├────────┬───────┼────────┬───────┼────────┬────────┼────────┬───────┤│ │ │Barbati │ Femei │Barbati │ Femei │Barbati │ Femei │Barbati │ Femei │├─────────┼──────────────┼────────┼───────┼────────┼───────┼────────┼────────┼────────┼───────┤│30-39 │0.00-0.04 │25 │7 │6 │1 │1 │< 1 │< 1 │< 1 ││ │0.05-0.09 │68 │24 │21 │4 │5 │1 │2 │4 ││ │0.00-0.14 │83 │42 │38 │9 │10 │2 │4 │< 1 ││ │0.00-0.19 │91 │59 │55 │15 │19 │3 │7 │1 ││ │0.00-0.24 │96 │79 │76 │33 │39 │8 │18 │3 │

│ │< 0.25 │99 │93 │92 │63 │68 │24 │43 │11 │├─────────┼──────────────┼────────┼───────┼────────┼───────┼────────┼────────┼────────┼───────┤│40-49 │0.00-0.04 │61 │22 │16 │3 │4 │1 │1 │< 1 ││ │0.00-0.09 │86 │53 │44 │12 │13 │3 │5 │1 ││ │0.00-0.14 │94 │72 │64 │25 │26 │6 │11 │2 ││ │0.00-0.19 │97 │84 │78 │39 │41 │11 │20 │4 ││ │0.00-0.24 │99 │93 │91 │63 │65 │24 │39 │10 ││ │< 0.25 │< 99 │98 │97 │86 │87 │53 │69 │28 │├─────────┼──────────────┼────────┼───────┼────────┼───────┼────────┼────────┼────────┼───────┤│50-59 │0.00-0.04 │73 │47 │25 │10 │6 │2 │2 │1 ││ │0.00-0.09 │91 │78 │57 │31 │20 │8 │9 │3 ││ │0.00-0.14 │96 │89 │75 │50 │37 │16 │19 │7 ││ │0.00-0.19 │98 │94 │86 │67 │53 │28 │31 │12 ││ │0.00-0.24 │99 │98 │94 │84 │75 │50 │54 │27 ││ │< 0.25 │< 99 │99 │98 │95 │91 │78 │81 │56 │├─────────┼──────────────┼────────┼───────┼────────┼───────┼────────┼────────┼────────┼───────┤│60-69 │0.00-0.04 │79 │69 │32 │21 │8 │5 │3 │2 ││ │0.00-0.09 │94 │90 │65 │52 │26 │17 │11 │7 ││ │0.00-0.14 │97 │95 │81 │72 │45 │33 │23 │15 ││ │0.00-0.19 │99 │98 │89 │83 │62 │49 │37 │25 ││ │0.00-0.24 │99 │99 │96 │93 │81 │72 │61 │47 ││ │< 0.25 │< 99 │99 │99 │98 │94 │90 │85 │76 │└─────────┴──────────────┴────────┴───────┴────────┴───────┴────────┴────────┴────────┴───────┘

La unii pacienti, testul ECG de efort poate fi neconcludent, de exemplu daca cel putin 85% din AV maxima nu este atinsa in absenta simptomelor sau a ischemiei, daca capacitatea de efort este limitata de probleme ortopedice sau non-cardiace sau daca modificarile ECG sunt echivoce. Doar daca pacientul are o probabilitate pre-test de boala foarte mica (< 10%), un test ECG de efort neconcludent ar trebui urmat de un alt test diagnostic alternativ neinvaziv. Mai mult, un test normal la pacientii aflati pe medicatie antiischemica nu exclude boala coronariana semnificativa. In scopuri diagnostice, testul ar trebui efectuat la pacienti care nu iau medicatie antiischemica, desi acest lucru nu este totdeauna posibil sau considerat sigur. Testul ECG de efort poate fi folositor pentru stratificarea prognostica, pentru evaluarea eficacitatii tratamentului dupa controlul simptomelor anginoase cu tratament medicamentos sau revascularizare sau pentru a cuantifica capacitatea de efort dupa controlul simptomelor, dar impactul testarii periodice prin test ECG de efort asupra evolutiei pacientilor nu fost evaluat inca. Recomandarile pentru testare ECG de efort in evaluarea diagnostica initiala a anginei Clasa I 1. Pacienti cu simptome de angina si probabilitate pre-test de boala intermediara bazata pe varsta, sex si simptome, doar daca nu poate efectua efort sau prezinta modificari ECG care fac ECG-ul neinterpretabil (nivel de evidenta B) Clasa IIb 1. Pacienti cu subdenivelare de ST > 1 mm pe ECG de repaus sau care iau digoxina (nivel de evidenta B) 2. La pacientii cu probabilitate pre-test de boala scazuta (< 10%) bazata pe varsta, sex si simptomatologie (nivel de evidenta C) Tabel 5 Motive pentru terminarea testului de efort Testul de efort ECG este terminat in cazul unuia dintre urmatoarele motive: ▪ Limitare data de simptome, de exemplu durere, oboseala, dispnee si claudicatie ▪ Combinatie de simptome cum ar fi durerea cu modificari de segment ST semnificative ▪ Din motive de siguranta cum ar fi: [] Subdenivelare de ST marcata (subdenivelarea > 2 mm poate fi considerata ca o indicatie relativa de terminare a testului si > 4 mm este o indicatie absoluta pentru oprirea testului) [] Supradenivelarea de segment ST > 1 mm [] Aritmie semnificativa [] Scadere sustinuta a tensiunii arteriale sistolice > 10 mmHg Hipertensiunea marcata (> 250 mmHg pentru sistolica sau > 115 mmHg pentru diastolica)

▪ Atingerea frecventei cardiace tinta poate constitui un motiv de terminare a testului la pacientii cu toleranta la efort excelenta care nu sunt obositi si mai pot continua efortul Recomandarile pentru testul ECG de efort ca reevaluare de rutina la pacientii cu angina stabila cronica: Clasa IIb 1. Testul ECG de efort periodic de rutina in absenta modificarilor clinice (nivel de evidenta C) 7.3. Testul de efort in combinatie cu imagistica Tehnicile imagistice de stres stabilite sunt ecocardiografia si scintigrafia de perfuzie. Ambele pot fi folosite in combinatie fie cu stresul de efort sau stresul farmacologic si au fost multe studii care au evaluat utilitatea lor atat in evaluarea prognosticului cat si a diagnosticului in ultimele decade. Noile tehnici imagistice de stres includ MRI de stres, care, din motive ce tin de logistica, este mai frecvent folosita utilizand stresul farmacologic decat cel prin efort fizic. Tehnicile imagistice de stres au cateva avantaje asupra testelor de efort ECG conventional, inclusiv performanta de diagnostic superioara (Tabel 6) pentru detectia bolii coronariene obstructive, capacitatea de a cuantifica si localiza ariile de ischemie si de a furniza informatii cu rol diagnostic in prezenta ECG-ului cu modificari de repaus sau in cazul pacientilor care nu pot efectua efort fizic. Tehnicile imagistice sunt frecvent preferate la pacienti cu PCI in antecedente sau CABG (by-pass aorto-coronarian) din cauza capacitatii lor superioare de a localiza ischemia. La pacientii cu leziuni coronariene intermediare confirmate angiografic, evidentierea ischemiei in teritoriul afectat este predictiva de evenimente viitoare, in timp ce un test de stres imagistic negativ poate fi folosit pentru a defini pacientii cu un risc cardiac scazut. Testul de efort si ecografia. Ecografia de stres prin efort (exercitiu) a fost dezvoltata ca o alternativa la testul de efort clasic si ca investigatie aditionala pentru a stabili prezenta sau localizarea si extensia ischemiei miocardice in timpul stresului. Un ECG de repaus este achizitionat inainte ca un test de efort limitat de simptome sa fie efectuat, cel mai frecvent utilizand o bicicleta ergometrica, cu imagini ulterioare achizitionate in timpul fiecarui stagiu de efort si la varful de efort. Aceasta poate reprezenta o provocare din punct de vedere tehnic.

Tabel 6. Sumarul caracteristicilor testelor de investigatii folosite in diagnosticul anginei stabile

──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────── Diagnosticul BAC Sensibilitate Specificitate (%) (%)────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────ECG de efort 68 77Ecografia de efort 80-85 84-86Perfuzia miocardica de efort 85-90 70-75Ecografia de stres cu dobutamina 40-100 62-100Ecografia de stres cu vasodilatatoare 56-92 87-100Perfuzia miocardica de stres cu vasodilatatoare 83-94 64-90────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────

Sensibilitatea si specificitatea pentru detectia bolii coronariene semnificative sunt in limite similare cu cele descrise pentru scintigrafia de perfuzie prin stres fizic, sensibilitate 53-93%, specificitate 70-100%, desi ecografia de stres tinde sa fie mai putin sensibila si mai specifica decat scintigrafia de perfuzie de stres. In functie de meta-analiza, sensibilitatea totala si specificitatea ecografiei de stres sunt raportate ca fiind intre 80-85 si 84-86%. Progresele tehnologice recente includ imbunatatirea in definirea marginii miocardice cu utilizarea agentilor de contrast

pentru a facilita identificarea anomaliilor regionale de miscare ale peretilor miocardici si folosirea agentilor injectabili pentru imagistica perfuziei miocardice. Progresele facute in Doppler-ul tisular si imagistica ratei de strain sunt si mai promitatoare. Imagistica prin Doppler tisular permite cuantificarea regionala a motilitatii miocardice (velocitatea) si strain-ul, iar imagistica prin rata de strain permite determinarea deformarii regionale, strain-ul fiind diferenta de velocitate dintre regiunile adiacente si rata de strain fiind diferenta per unitate de lungime. Imagistica prin Doppler tisular si prin rata de strain au imbunatatit performantele diagnostice ale ecografiei de stres prin imbunatatirea capacitatii ecocardiografiei de a detecta ischemia in fazele incipiente ale cascadei ischemice. Din cauza naturii cantitative a tehnicilor, variabilitatea interoperatori si subiectivitatea in interpretarea rezultatelor sunt de asemenea reduse. Astfel, Doppler-ul tisular si imagistica prin rata de strain sunt de asteptat sa completeze tehnicile ecocardiografice curente folosite pentru detectia ischemiei si sa imbunatateasca acuratetea si reproductibilitatea ecografiei de stres. Exista de asemenea dovezi ca imagistica prin Doppler tisular poate imbunatati utilitatea prognostica a ecografiei de stres. Testul de efort cu scintigrafia miocardica de perfuzie. 201 Th si 99 mTc radioactivi sunt trasorii cei mai folositi, impreuna cu tomografia computerizata cu emisie de pozitroni (SPECT), in asociatie cu un test de efort limitat de simptome efectuat fie pe covor rulant sau pe bicicleta ergometrica. Desi initial pentru scintigrafia miocardica de perfuzie au fost folosite imagini planare cu achizitii multiple, ele au fost inlocuite pe scara larga cu SPECT, care este superioara din punctul de vedere al localizarii, cuantificarii si calitatii imaginii. Indiferent de trasorul radioactiv folosit, scintigrafia de perfuzie SPECT este efectuata pentru a reda imagini ale captarii regionale a trasorului care reflecta fluxul sangvin miocardic regional. Prin aceasta tehnica, hipoperfuzia miocardica este caracterizata de o captare redusa a trasorului in timpul stresului in comparatie cu captarea in repaus. Captarea crescuta a trasorului in campurile pulmonare identifica pacientii cu boala coronariana severa si extensiva si disfunctie ventriculara indusa de stres. Perfuzia SPECT ofera o predictie cu specificitate si sensibilitate mai mare pentru prezenta bolii coronariene decat testul de efort ECG. Fara corectia erorilor, sensibilitatea raportata a scintigrafiei de stres a fost cuprinsa intre 70-98% si specificitatea intre 40-90%, cu valori medii in jur de 85-90% si 70-75%, in functie de meta-analiza. Testul farmacologic de stres asociat cu tehnicile imagistice. Desi folosirea imagisticii de efort este preferabila acolo unde este posibil, deoarece ofera o reproducere mult mai fiziologica a ischemiei si evaluarea simptomelor, stresul farmacologic poate fi de asemenea folosit. Testul de stres farmacologic utilizat fie cu scintigrafia de perfuzie fie cu ecografia este indicat la pacientii care nu pot depune efort fizic sau poate fi folosit ca alternativa la testul de efort. Exista doua modalitati de a obtine acest lucru: fie (i) infuzia de medicamente simpatomimetice cum este dobutamina, in doze progresiv crescande, care cresc consumul miocardic de oxigen si mimeaza efectul exercitiului fizic; sau (ii) infuzia de vasodilatatoare coronariene (exemplu adenozina sau dipiridamol) care determina aparitia unui contrast intre regiunile irigate de artere coronariene cu stenoze hemodinamic semnificative, unde perfuzia va creste mai putin sau poate chiar sa scada (fenomen de furt coronarian). In general, stresul farmacologic este sigur si bine tolerat de catre pacienti, cu complicatii majore cardiace (inclusiv tahicardia ventriculara sustinuta) aparand intr-un caz la 1500 teste cu dipiridamol sau in unul la 300 de teste cu dobutamina. O atentie deosebita trebuie acordata faptului ca pacientii care primesc vasodilatatoare (adenozina sau dipiridamol) sa nu primeasca deja dipiridamol pentru efectul antiagregant sau in alte scopuri, iar cofeina trebuie evitata cu 12-24 de ore inaintea studiului deoarece interfera cu metabolismul acestor substante. Adenozina poate precipita bronhospasmul la indivizii astmatici, dar in astfel de cazuri dobutamina

poate fi folosita ca alternativa. Dobutamina nu produce o crestere in fluxul coronarian atat de puternica ca stresul vasodilatator, care reprezinta o limitare pentru scintigrafia de perfuzie. Astfel, pentru aceasta tehnica dobutamina este rezervata pacientilor care nu pot depune efort fizic sau au o contraindicatie pentru testul cu vasodilatatoare. Performanta diagnostica a perfuziei de stres farmacologic si a ecografiei de stres sunt astfel similare cu cele ale tehnicilor imagistice de efort. Sensibilitatea si specificitatea raportata pentru ecografia de stres cu dobutamina variaza intre 40-100% si 62-100% si, respectiv, intre 56-92% si 87-100% pentru testul cu vasodilatatoare. Sensibilitatea si specificitatea pentru detectia bolii coronariene prin SPECT cu adenozina variaza intre 83-94% si 64-90%. Ca o concluzie, ecografia de stres si scintigrafia de perfuzie, folosind stresul farmacologic sau prin efort au aplicatii similare. Alegerea folosirii uneia sau alteia dintre tehnici depinde in mare masura de conditiile locale. Avantajele ecografiei de stres asupra scintigrafiei de perfuzie de stres includ o mai mare specificitate, posibilitatea unei evaluari extensive a anatomiei si a functiei cardiace, o disponibilitate mai mare si un cost mai redus, plus faptul ca nu presupune iradierea pacientului. Totusi, 5-10% dintre pacienti au o fereastra ecografica inadecvata, iar o pregatire speciala pe langa pregatirea ecografica este necesara pentru a realiza si a interpreta corect o ecografie de stres. Scintigrafia nucleara necesita de asemenea pregatire speciala. Dezvoltarea tehnicilor ecografice cantitative cum sunt imagistica prin Doppler tisular este un pas inainte pentru a creste corectitudinea metodei. Diagnosticul non-invaziv al bolii coronariene la pacientii cu bloc major de ramura stanga sau cu pacemaker permanent ramane o provocare atat pentru ecografia cat si pentru scintigrama de perfuzie de stres, desi imagistica de stres prin perfuzie este mai putin specifica in acest caz. O acuratete foarte mica este raportata atat pentru perfuzia de stres cat si pentru ecografia de stres la pacientii cu disfunctie ventriculara stanga si bloc major de ramura stanga. Ecografia de stres s-a dovedit a avea valoare prognostica, chiar in prezenta blocului major de ram stang. Desi exista dovezi care sa sustina superioritatea tehnicilor imagistice de stres asupra testului de efort ECG in ceea ce priveste performantele diagnostice, costurile utilizarii unui test de stres imagistic ca prima linie de investigatie la toti pacientii sunt considerabile. Nu exista limitare in ceea ce priveste costul financiar imediat al fiecarui test individual, iar unele analize de cost-eficienta au fost favorabile in anumite situatii. Dar alti factori, cum sunt disponibilitatea limitata, cu timpi de asteptare mari pentru pacienti, trebuie luata in considerare. Distributia resurselor si pregatirea adecvata pentru a oferi acces tuturor pacientilor sunt considerabile, iar beneficiile obtinute prin inlocuirea unui test ECG de efort cu un test imagistic de stres la toti pacientii nu sunt suficient de mari pentru a garanta recomandarea unui test imagistic de stres ca prima linie de investigate universala. Totusi, imagistica prin stres joaca un rol important in evaluarea pacientilor cu probabilitate pre-test de boala mica, in special femeile, atunci cand testul de efort este neconcludent, in selectarea leziunilor pentru revascularizare si in evaluarea ischemiei dupa revascularizare. Imagistica prin stres farmacologic poate fi folosita in identificarea miocardului viabil la pacienti selectati cu boala coronariana si disfunctie ventriculara la care o decizie de revascularizare este bazata pe prezenta miocardului viabil. O descriere completa a metodelor de detectare a viabilitatii este dincolo de scopul acestor ghiduri, dar o sinteza a acestor tehnici imagistice pentru detectia miocardului hibernant a fost publicata anterior de un grup de lucru al ESC. In concluzie, desi tehnicile imagistice de stres pot permite evaluarea cu acuratete a modificarilor in ceea ce priveste localizarea si extensia ischemiei in timp si ca raspuns la tratament, imagistica de stres efectuata periodic, in absenta oricaror schimbari in statusul clinic al pacientului, nu este recomandata de rutina. Recomandari pentru folosirea testului de efort cu tehnicile imagistice (fie ecografia sau perfuzia) in evaluarea diagnostica initiala a anginei Clasa I

1. Pacienti cu modificari pe ECG-ul de repaus, BRS, subdenivelare de ST > 1 mm, ritm de pacemaker sau WPW care impiedica interpretarea corecta a modificarilor ECG in timpul stresului (nivel de evidenta B) 2. Pacienti cu ECG de efort neconcludent dar cu toleranta la efort rezonabila, care nu au probabilitate mare de boala coronariana semnificativa si la care exista inca dubii diagnostice (nivel de evidenta B) Clasa IIa 1. Pacienti cu revascularizare anterioara (PCI sau CABG) la care localizarea ischemiei este importanta (nivel de evidenta B) 2. Ca o alternativa la ECG-ul de efort la pacienti acolo unde resursele financiare o permit (nivel de evidenta B) 3. Ca o alternativa la ECG-ul de efort la pacienti cu probabilitate mica pre-test de boala, cum sunt femeile cu dureri toracice atipice (nivel de evidenta B) 4. Pentru a evalua severitatea functionala a leziunilor intermediare la angiografia coronariana (nivel de evidenta C) 5. Pentru localizarea ischemiei atunci cand se planuiesc optiunile de revascularizare la pacienti care au efectuat deja coronarografia (nivel de evidenta B) Recomandari pentru folosirea stresului farmacologic cu tehnicile imagistice (fie ecografia sau perfuzia) in evaluarea diagnostica initiala a anginei Indicatii de clasa I, IIa si IIb ca mai sus daca pacientul nu poate efectua efort fizic. Rezonanta magnetica cardiaca de stres. Testarea de stres prin RMC asociata cu infuzia de dobutamina poate fi utilizata pentru a detecta anomalii de miscare a peretilor cardiaci induse de ischemie. Tehnica se compara in mod favorabil cu ecografia de stres cu dobutamina (ESD) din cauza calitatii mai bune a imaginii. Astfel, RMC de stres cu dobutamina a fost dovedita a fi foarte eficienta in diagnosticul bolii coronariene la pacienti care nu sunt eligibili pentru ecografia cu dobutamina. Studiile prospective dupa RMC cu dobutamina arata o rata a evenimentelor redusa cand RMC cu dobutamina este normala. Perfuzia miocardica prin RMC realizeaza actual o imagine ventriculara completa folosind imagistica multi-slice. Analiza este fie vizuala, pentru identificarea ariilor cu semnal redus, sau asistata pe calculator, cu cuantificarea pantei de crestere a semnalului miocardic in timpul primului pasaj. Desi perfuzia cu RMC este inca in curs de dezvoltare pentru aplicarea in practica clinica, rezultatele sunt deja foarte bune in comparatie cu angiografia coronariana cu raze X, PET si SPECT. Recent, o comisie de studiu care a revizuit indicatiile curente pentru RMC i-au acordat indicatie de clasa II pentru motilitatea peretelui si imagistica de perfuzie (Clasa II - proceduri ce pot aduce informatii clinice relevante si este frecvent utila pacientului; alte tehnici pot furniza informatii similare; sustinut de date din literatura limitate). 7.4. Ecocardiografia de repaus Ecografia bidimensionala si Doppler de repaus este utila pentru detectarea sau excluderea altor afectiuni cum ar fi cele valvulare sau cardiomiopatia hipertrofica drept o cauza a simptomelor si pentru a evalua functia ventriculara. Din ratiuni pur diagnostice, ecografia este folositoare la pacienti cu sufluri cardiace, istoric si modificari ECG compatibile cu cardiomiopatia hipertrofica sau infarct in antecedente, simptome sau semne de insuficienta cardiaca. Rezonanta magnetica cardiaca poate fi utilizata de asemenea pentru a defini anomalii structurale cardiace si evaluarea functiei ventriculare, dar utilizarea de rutina in acest scop este limitata de disponibilitati. Prevalenta reala a insuficientei cardiace diastolice izolate este dificil de cuantificat din cauza heterogenitatii definitiilor acesteia si variabilitatii in populatiile studiate. Studiile comunitare arata o asociere independenta intre insuficienta cardiaca diastolica si istoricul de boala cardiaca ischemica, inclusiv angina, intarind rolul utilizarii ecocardiografiei la toti pacientii cu angina si semne sau simptome de insuficienta cardiaca. Ecocardiografia de repaus la populatia cu

angina stabila si fara insuficienta cardiaca poate identifica disfunctia diastolica nediagnosticata pana atunci. Progresele recente in imagistica de Dopller tisular si masurarea ratei de strain au imbunatatit semnificativ posibilitatea de a studia functia diastolica dar implicatiile clinice ale disfunctiei diastolice izolate in termen de tratament sau prognostic sunt mai putin clar definite. Functia diastolica se poate imbunatati in urma tratamentului antiischemic. Totusi, tratarea disfunctiei diastolice ca prima tinta de tratament in angina stabila nu este inca verificata. Nu exista nici o indicatie pentru folosirea repetata, regulata a ecocardiografiei de repaus la pacienti cu angina stabila necomplicata in absenta modificarii starii clinice. Desi beneficiile diagnostice ale evaluarii structurii si functiei cardiace la pacientii cu angina sunt concentrate in subgrupuri specifice, estimarea functiei ventriculare este extrem de importanta in stratificarea riscului, caz in care ecografia cardiaca (sau metode alternative pentru evaluarea functiei ventriculare) au indicatii mult mai largite. Recomandarile pentru folosirea ecocardiografiei ca evaluare initiala de diagnostic pentru angina Clasa I 1. Pacienti cu auscultatie anormala sugestiva de boala cardiaca valvulara sau cardiomiopatie hipertrofica (nivel de evidenta B) 2. Pacienti suspectati de insuficienta cardiaca (nivel de evidenta B) 3. Pacienti cu infarct miocardic in antecedente (nivel de evidenta B) 4. Pacienti cu bloc major de ram stang, unde Q sau alte modificari ECG patologice, inclusiv hipertrofie ventriculara stanga (nivel de evidenta C) 7.5. Monitorizarea ECG ambulatorie Monitorizarea ECG ambulatorie (Holter) poate evidentia ischemia miocardica in timpul activitatilor normale "zilnice", dar rar aduce informatii diagnostice mai importante la pacientii cu angina cronica stabila comparativ cu testul de efort. Ischemia silentioasa detectata ambulatoriu a fost dovedita a fi predictor de evenimente coronariene adverse si exista dovezi contradictorii in ceea ce priveste faptul ca supresia ischemiei silentioase la pacientii cu angina stabila imbunatateste prognosticul. Semnificatia ischemiei silentioase in acest context este diferita de cea din angina instabila, unde s-a demonstrat ca ischemia silentioasa recurenta este predictiva pentru un eveniment coronarian advers. Studiile prognostice in angina stabila identifica ischemia silentioasa in timpul monitorizarii ambulatorii ca un marker de evenimente clinice severe (infarct miocardic fatal si non-fatal) doar la pacientii atent selectati cu ischemie detectabila la testul de efort, si exista putine dovezi pentru a sustine folosirea ei de rutina ca unealta de prognostic in evaluarea clinica. Monitorizarea ambulatorie poate avea un rol la pacientii la care este suspectata angina vasospastica. In sfarsit, la pacientii cu angina stabila suspectati de aritmii majore, monitorizarea Holter este o metoda importanta de diagnostic al acestor aritmii. Monitorizarea ECG ambulatorie repetata ca metoda de evaluare a pacientilor cu angina cronica stabila nu este recomandata. Recomandari pentru monitorizarea ECG ambulatorie pentru evaluarea diagnostica initiala a anginei Clasa I 1. Angina cu aritmie suspectata (nivel de evidenta B) Clasa IIa 1. Suspectarea anginei vasospastice (nivel de evidenta C) 8. TEHNICILE NON-INVAZIVE PENTRU EVALUAREA CALCIFICARILOR CORONARIENE SI ANATOMIA CORONARIANA Tomografia computerizata. Desi rezolutia spatiala si artefactele date de miscare au reprezentat de mult timp factori limitatori in tomografia computerizata (TC) pentru imagistica cardiaca, au fost facute progrese considerabile tehnologice in ultimii ani pentru a depasi aceste limite. Au fost dezvoltate doua modalitati de imagistica TC

pentru imbunatatirea rezolutiei spatiale si temporale: TC ultra-rapida sau cu unda de electroni (electron beam CT - EBCT) si multi-detectorul sau multi-slice TC (MDTC). Ele au fost insotite de progrese in procesarea software pentru a facilita interpretarea imaginilor achizitionate. Ambele tehnici au fost validate ca fiind eficiente in detectarea calcificarilor pe coronare si cuantificarea extensiei calcificarilor coronariene. Scorul Agatston, cel mai folosit, este bazat pe aria si densitatea placilor calcificate. Este calculat de un soft specific si este folosit pentru a cuantifica extensia calcificarilor coronariene. Calciul este depozitat in placile aterosclerotice din arterele coronare. Calcificarile coronariene cresc cu varsta si au fost dezvoltate nomograme pentru a facilita interpretarea scorurilor de calciu raportat la valorile asteptate pentru o anumita varsta si un anumit sex. Extensia calcificarilor coronariene se coreleaza mult mai intens cu incarcatura placii decat localizarea si severitatea stenozelor. Astfel, in studiile populationale, detectarea calciului coronarian poate identifica pacientii aflati la risc inalt de boala coronariana semnificativa, dar evaluarea calcificarii coronariene nu este recomandata de rutina pentru pacientii cu angina cronica stabila. Timpii de achizitie a imaginilor si rezolutia pentru EBCT si MDCT au fost scurtati intr-atat incat arteriografia coronariana CT poate fi efectuata prin injectarea intravenoasa a agentilor de contrast. MDTC sau TC multi-slice par sa fie cele mai promitatoare tehnici in termeni de imagistica non-invaziva coronariana, cu studii preliminare aratand o definire excelenta si posibilitatea examinarii peretelui arterial si a caracteristicilor placii. Sensibilitatea si specificitatea (segment-specifice) a angiografiei CT pentru detectarea bolii coronariene a fost raportata ca fiind 95 si, respectiv, 98%, folosind scannere CT de 16 slide-uri. Studii folosind un scanning detector cu 64 de slide-uri au determinat sensibilitati si specificitati de 90-94% si, respectiv, de 95-97%, si, important, o valoare predictiva negativa de 93-99%. Arteriografia CT non-invaziva este extrem de promitatoare pentru perspectiva evaluarii diagnostice a bolii coronariene. Utilizarea optimala a acestei tehnologii rapid progresive va implica ambele discipline, cardiologica cat si radiologica, cea cardiologica fiind implicata in selectia pacientilor care necesita investigarea prin aceasta metoda si managementul adecvat in functie de rezultate. In prezent, desi acuratetea diagnostica a acestei tehnici a fost confirmata, utilitatea prognosticului, locul exact in ierarhia investigatiilor in angina stabila, nu a fost inca complet definit. O sugestie pentru folosirea ei ar fi la pacientii cu o probabilitate pre-test de boala scazuta (< 10%) cu un test functional echivoc (test ECG de efort sau imagistica de stres). Recomandarile pentru folosirea angiografiei CT in angina stabila Clasa IIb 1. Pacienti cu o probabilitate pre-test de boala mica (< 10%), cu un test ECG de efort sau test imagistic de stres neconcludent (nivel de evidenta C) Angiografia prin rezonanta magnetica. Similar tomografiei computerizate, progresele in tehnologia rezonantei magnetice permit efectuarea neinvaziva a arteriografiei coronariene de contrast prin rezonanta magnetica si mentin posibilitatea caracterizarii placii. Avantajele tehnicii includ capacitatea considerabila pentru evaluarea anatomiei cardiace in totalitate si a functiei. Totusi, in prezent ea nu poate fi privita decat ca o modalitate valoroasa pentru cercetare si nu este recomandata pentru practica clinica de rutina in evaluarea diagnostica a anginei stabile. 9. TEHNICI INVAZIVE PENTRU EVALUAREA ANATOMIEI CORONARIENE 9.1. Arteriografia coronariana Arteriografia coronariana este de obicei subutilizata ca parte a testelor pentru stabilirea unui diagnostic si stabileste si optiunile terapeutice. Testele non-invazive pot stabili probabilitatea bolii coronariene obstructive cu un grad acceptabil de acuratete si, astfel, stratificarea riscului poate fi folosita pentru determinarea necesitatii coronarografiei in scopul stratificarii viitoare a riscului. Totusi, poate fi contraindicata din motive de invaliditate sau comorbiditati severe

sau poate oferi rezultate neconcludente. Dupa un stop cardiac resuscitat sau aritmii ventriculare maligne, un diagnostic definitiv cu privire la prezenta sau absenta bolii coronariene este util in ceea ce priveste conduita ulterioara. In plus, testele non-invazive nu permit evaluarea oportunitatii pentru revascularizare care poate fi considerata pentru indivizii simptomatici drept factor de prognostic. Arteriografia coronariana detine o pozitie fundamentala in investigarea pacientilor cu angina stabila, ea furnizand informatii corecte cu privire la anatomia coronariana, cu identificarea prezentei sau absentei stenozei intracoronariene, defineste optiunile terapeutice (eligibilitatea pentru tratament medicamentos sau revascularizare miocardica) si determina prognosticul. Metodele folosite pentru realizarea angiografiei coronariene sau imbunatatit substantial, ducand la reducerea ratei complicatiilor si externarea mai rapida. Rata compozita a complicatiilor majore asociate cu cateterizarea diagnostica de rutina este intre 1 si 2%. Rata compozita a decesului, infarctului miocardic sau accidentului vascular cerebral este in jur de 0,1-0,2%. 9.2. Ultrasonografia intracoronariana Ultrasonografia intracoronariana este o tehnica care permite obtinerea de imagini din interiorul vaselor coronariene prin trecerea unui cateter cu ultrasunete prin lumenul coronarian. Ultrasonografia intravasculara permite masurarea cu acuratete a diametrului lumenului coronarian, evaluarea leziunilor eccentrice si a remodelarii Glagoviene si cuantificarea depozitelor de aterom si de calciu. Permite, de asemenea, evaluarea detaliata a leziunilor tinta susceptibile de a fi tratate interventional, plasarea stenturilor, apozitia si expansiunea lor si vasculopatia de transplant. Tehnologia a adus avantaje in ceea ce priveste informatiile despre placa aterosclerotica si progresia ei, oferind o evaluare cantitativa si calitativa a anatomiei coronariene substantial imbunatatita comparativ cu arteriografia de contrast si, fara indoiala, are un rol important in evaluarea clinica specializata, in special in ceea ce priveste interventia pe arterele coronare. Totusi, este o investigatie utilizata adecvat in conditii clinice specifice si in scop de cercetare mai mult decat ca o prima linie de investigatie pentru boala coronariana. 9.3. Evaluarea invaziva a severitatii functionale a leziunilor coronariene Severitatea functionala a leziunilor coronariene vizualizate angiografic poate fi evaluata invaziv prin metode de masurare fie a vitezei fluxului coronarian (rezerva vasodilatatoare coronariana) sau rezerva fractionala a presiunii de flux intracoronarian (RFF). Ambele tehnici implica inducerea hiperemiei prin injectarea intracoronariana de agenti vasodilatatori. Rezerva coronariana vasodilatatoare (RCV) este raportul dintre vitezele fluxului in conditii de hiperemie si cele din conditii bazale si reflecta rezistenta la flux prin arterele epicardice si patul coronarian corespondent. Este dependent de microcirculatie precum si de severitatea leziunii la nivelul vaselor epicardice. RFF este calculata ca raportul dintre presiunea distala coronariana si presiunea in aorta masurata in timpul hiperemiei maximale. O valoare normala pentru RFF este de 1,0 indiferent de statusul microcirculatiei si o RFF < 0,75 este intotdeauna patologica. Masuratorile fiziologice pot facilita diagnosticul in cazul stenozelor intermediare angiografic (estimate vizual la 30-70%). Masurarea RFF au fost dovedite a fi utile in diferentierea pacientilor cu prognostic bun pe termen lung (de exemplu pacienti cu RFF > 0,75) care nu au nevoie de revascularizare si pacientii care necesita revascularizare (pacienti cu RFF < 0,75), dar aceasta investigatie este cel mai bine rezervata pentru circumstante clinice specifice sau in deciderea oportunitatii de revascularizare mai degraba decat pentru uzul de rutina. Recomandarile pentru efectuarea arteriografiei coronariane in scopul stabilirii unui diagnostic in angina stabila Clasa I 1. Angina stabila severa (Clasa 3 sau mai mult a Clasificarii Societatii Canadiene de Cardiologie), cu o probabilitate pre-test de boala mare, mai ales daca simptomele nu raspund la tratament medical (nivel de evidenta B)

2. Supravietuitorii unei opriri cardiace (nivel de evidenta B) 3. Pacienti cu aritmii ventriculare severe (nivel de evidenta C) 4. Pacienti tratati anterior prin revascularizare miocardica (PCI, CABG) care dezvolta recurenta timpurie sau angina moderate sau severa (nivel de evidenta C) Clasa IIa 1. Pacienti cu un diagnostic neconcludent la testarea non-invaziva sau rezultate contradictorii provenite din diverse metode non-invazive, aflati la risc intermediar sau inalt de boala coronariana (nivel de evidenta C) 2. Pacienti cu un risc crescut de restenoza dupa PCI daca PCI a fost efectuata la nivelul unei leziuni cu localizare prognostica (nivel de evidenta C) 10. STRATIFICAREA RISCULUI Prognosticul pe termen lung al anginei stabile este variabil si optiunile terapeutice s-au extins considerabil, de la simplul control al simptomelor la strategii potente si deseori costisitoare pentru a imbunatati prognosticul. Cand se discuta despre stratificarea riscului in angina stabila, termenul de risc se refera in primul rand la riscul mortii cardiovasculare si infarct miocardic, sau, in alte cazuri, exista endpoint-uri mai largi. Procesul de stratificare a riscului serveste unui scop dual, de a facilita un raspuns informat la intrebari legate de prognostic din partea pacientilor, a angajatorilor, a asiguratorilor, specialist non-cardiologi luand in considerare optiunile de tratament pentru situatii de comorbiditate, si, in al doilea rand, in asistarea alegerii tratamentului adecvat. Pentru anumite optiuni de management, in mod particular revascularizarea si/sau terapia medicamentoasa intensa, beneficul pe prognostic este numai aparent in subgrupurile cu risc crescut, cu limitari in ceea ce priveste beneficiile la cei la care prognosticul este deja bun. Acest fapt cere identificarea acelor pacienti aflati la riscul cel mai inalt, si, astfel, cei ce vor beneficia cel mai mult de pe urma unui tratament agresiv, timpuriu in evaluarea anginei stabile. O mortalitate cardiovasculara la 10 ani de > 5% (> 0,5% pe an) este determinate a fi de risc inalt in scopul implementarii ghidurilor de preventie primara. Totusi, nivelele absolute a ceea ce constituie risc inalt si risc scazut nu sunt definite clar la pacientii cu boala cardiovasculara stabilita. Aceasta problema este legata de dificultatile intampinate in compararea sistemelor de predictie a riscului in diferite populatii, determinand acuratetea stabilirii riscului individual, si sinteza multiplelor componente ale riscului, de multe ori studiate separat, intr-un cadru estimativ al riscului pentru un individ. Adaugate la perceptia publica si profesionala, aflata in continua evolutie, a ceea ce constituie risc inalt sau scazut in ultimele patru-cinci decade (de cand multi dintre predictorii de risc au fost dovediti), motivele pentru aceasta lipsa de definire nu sunt usor de depasit. Oricum, in asteptarea dezvoltarii unui model de predictie a riscului stabil, care sa includa toate aspectele potentiale ale stratificarii riscului, exista o abordare alternativa pragmatica, bazata pe datele din studii clinice. Problemele inerente legate de bias-uri atunci cand se face interpretarea si generalizarea datelor din studii trebuiesc recunoscute, dar astfel de date ofera o estimare a nivelelor de risc absolut obtinute cu tratamentul conventional modern, chiar la pacientii cu boala vasculara dovedita. Aceasta in schimb faciliteaza o estimare a ceea ce poate fi acceptat ca constituind risc inalt, mic si intermediar in incercarea de a stabili pragul intre investigatiile invazive si terapia farmacologica intensiva.

IMAGINE

Figura 1. Mortalitatea cardiovasculara si infarctul miocardic

in trialurile recente privind boala coronariana stabila sau angina:CAMELOT, PEACE, ACTION, EUROPA, HOPE^IONA si MICRO-HOPE

Tabel 7. Sumarul recomandarilor pentru investigatiile de rutina non-invazive in evaluarea anginei stabile ───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────── Test Pentru diagnostic Pentru prognostic Clasa de Nivel de Clasa de Nivel de recomandari evidenta recomandari evidenta───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────── Teste de laboratorHemoleucoerama conroeta. creatinina I C I BGlicemie a jeune I B I BProfil lipidic a jeune I B I BProteina C-Hs reactiva, homocisteina, lp(a), apoA si IIb B IIb BapoB ECGEvaluare initiala I C I BIn timpul episodului de angina I BECG de rutina periodic la vizite succesive IIb C IIb C Monitorizare ambulatorie ECGSuspiciune de aritmie I BSuspiciune de angina vasospastica va CSuspiciune de angina cu test de efort normal ma C RadiografieSuspiciune de insuficienta cardiaca sau auscultatie I B I Bcardiaca anormalaSuspiciune de boala pulmonara semnificativa I BecocardiografieSuspiciune de insuficienta cardiaca, auscultatie anormala I B I BECG anormal, unde Q, bloc de ramura si modificari STsemnificative

Infarct miocardic precedent I BHipertensiune sau diabet zaharat I C I B/CPacienti cu risc scazut sau intermediar la care nu se va IIaC Cevalua printr-o metoda alternativa functia VS Test de efort ECGDe prima linie pentru evaluare initiala, cu exceptia I B I Bsituatiei in care nu poate efectua efort fizic/ECGneevaluabilPacienti cu BCI cunoscuta si deteriorare semnificativa I Bin simptomeTestare periodica de rutina dupa controlul anginei IIb C IIb C Tehnici imagistice de efort (eco sau radionuclidice)Evaluare initiala la pacientii cu ECG neinterpretabil I B I BPacienti cu test de efort neconcludent (dar toleranta la I B I Befort adecvata)Angina post-revascularizare IIa B IIa BIdentificarea localizarii ischemiei pentru planificarea IIaB BrevascularizariiEvaluarea severitatii functionale a leziunilor IIaC Cintermediare arteriografic Tehnici imagistice de stres farmacologicPacienti incapabili sa presteze efort fizic I B I BPacienti cu test de efort neconcludent datorita proastei I B I Btolerante la efortEvaluarea viabilitatii miocardice IIaB BAlte indicatii pentru efort imagistic unde facilitatile IIa B IIa Blocale favorizeaza stresul farmacologic in defavoareade stresului de efort Arteriografie CT non-invazivaPacienti cu probabilitate scazuta de boala si test de stres IIbC Cpozitiv sau neconcludent─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────

10.1. Stratificarea riscului prin evaluare clinica Istoricul clinic si examinarea fizica ofera informatii prognostice foarte importante. Electrocardiograma poate fi inclusa in stratificarea riscului la acest

nivel, si rezultatele probelor de laborator discutate in capitolul precedent pot modifica riscul estimat. Diabetul zaharat, hipertensiunea arteriala, fumatul curent, si valorile crescute ale colesterolemiei (netratate sau persistent crescute sub tratament) s-au dovedit a fi predictive pentru un prognostic nefavorabil la pacientii cu angina stabila sau cu boala cardiaca ischemica (BCI) dovedita. Varsta avansata este un factor important, ca si antecedente de infarct miocardic, simptome si semne de insuficienta cardiaca, paternul (debut recent sau progresiv) si severitatea anginei, in special in absenta raspunsului la tratament. Pryor si col au studiat un total de 1030 pacienti din ambulatoriu consecutivi, indrumati pentru examinare non-invaziva, cu suspiciunea de boala coronariana ischemica; informatiile obtinute din istoricul initial, examen fizic, ECG, si radiografie toracica au fost folosite pentru a prezice anatomia coronariana, probabilitatea de boala coronariana semnificativa, boala severa, si afectare semnificativa de trunchi coronarian stang si estimarea supravietuirii la 3 ani. Datele estimative au fost comparate cu cele bazate pe testul de efort ECG comparativ cu testul de efort, evaluare initiala a fost usor superioara in a distinge pacientii cu si fara BCI si a fost similara in a identifica pacientii cu risc crescut de deces sau cu boala anatomic severa. Desi, o mare parte din informatii obtinute de clinicieni in evaluarea initiala sunt subiective, studiul confirma importanta acestora in identificarea pacientilor care vor beneficia de evaluare ulterioara si sustine dezvoltarea strategiilor care implica evaluare clinica initiala in procesul de estimare a riscului.

IMAGINE

Figura 2. Algoritm pentru evaluarea initiala a pacientilorcu simptome clinice de angina.

Angina tipica s-a dovedit a fi un factor prognostic semnificativ la pacientii care efectueaza arteriografie coronariana, totusi, relatia intre angina tipica si prognostic este mediata de relatia acesteia cu extinderea afectarii coronariene. In schimb, modelul de aparitie a anginei, frecventa acesteia, modificarile ECG de repaus sunt predictori independent ai supravietuirii in general si ai supravietuirii fara IM si pot fi combinati intr-un scor simplu (Fig. 3) de prezicere a prognosticului, in particular pentru primul an dupa evaluare. Efectul scorului anginei asupra prognosticului dispare la 3 ani si este maxim cand functia ventriculara este pastrata. Aceasta se datoreaza efectului profund al disfunctiei ventriculare asupra prognosticului, cand aceasta este prezenta depasind semnificativ efectul severitatii simptomelor de angina. Asocierea intre modelul aparitiei crizelor anginoase, in particular instalarea unei simptomatologii noi, si prognosticul advers se datoreaza, probabil, suprapunerii cu zona corespunzatoare formelor usoare din spectral clinic al anginei instabile. Mai mult, cu cat angina devine mai severa, probabilitatea de revascularizatie coronariana pentru prognosticul bolii creste, ceea ce poate contribui la dependenta de timp a severitatii simptomelor in prezicerea riscului. Examenul fizic poate ajuta, de asemenea, in determinarea riscului. Prezenta bolii vasculare periferice262,263 (carotidiana sau a membrelor inferioare) identifica din grupul pacientilor cu angina pectorala stabila pacientii cu risc crescut de evenimente

cardiovasculare ulterioare. In plus, semnele determinate de prezenta insuficientei cardiace (care reflecta disfunctia de VS) induc un prognostic nefavorabil. Pacientii cu angina stabila, care au modificari ECG de repaus, elemente de IM precedent, BRS major, hemibloc anterior stang, HVS, bloc atrioventricular de gradul doi sau trei, fibrilatie atriala, au un risc mai mare de evenimente cardiovasculare decat cei cu ECG normal. Este posibil ca intr-o populatie neselectionata cu angina stabila riscul bazal sa fie mai scazut decat in multele studii citate, acceptand ca majoritatea acestora au fost realizate cu pacienti indrumati ulterior pentru evaluare coronarografica.

┌──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐│Score = stadiul anginei * (1+frecventa) + ST/T anomalii ││Stabila = 0 Pana la 5 (6 puncte) ││Progresiva = 1 ││Dureri nocturne = 2 ││Instabila = 3 │└──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘

Figura 3. Scorul prognostic al anginei patternul de aparitie al angineipoate fi utilizat in prezicerea prognosticului

Recomandari privind stratificarea riscului prin evaluare clinica, inclusiv ECG si probe de laborator in angina stabila Clasa I 1. Istoric clinic detaliat si examen fizic cuprinzand si IMC si/sau circumferinta taliei la toti pacientii, inclusiv descrierea cuprinzatoare a simptomelor, cuantificarea afectarii functionale, antecedentele medicale si profilul riscului cardiovascular (nivel de evidenta B) 2. ECG de repaus la toti pacientii (nivel de evidenta B) 10.2. Stratificarea riscului prin testul de stres Testarea la stres se poate realiza fie prin testare la efort sau farmacologica cu sau fara imagistica. Informatia prognostica obtinuta de la testarea la stres este legata nu numai de detectia ischemiei ca un simplu raspuns binar ci si de evidentierea pragului ischemic, extinderea si severitatea ischemiei (pentru tehnicile imagistice), si capacitatea functionala (pentru testul de efort). Testul de stres singur este insuficient pentru a stabili riscul evenimentelor ulterioare. Aditional limitelor date de diferite tehnici in determinarea ischemiei miocardice, trebuie recunoscut ca ischemia per se nu este singurul factor care influenteaza probabilitatea de evenimente acute. O serie de date au aratat ca majoritatea placilor vulnerabile, inaintea rupturii apar angiografic nesemnificative, iar fluxul coronarian la acest nivel poate sa nu determine modificari caracteristice in timpul testului de efort ECG sau a stresului imagistic. Acest fapt poate explica evenimentul coronarian acut ce survine dupa un test de stres negativ. Stratificarea riscului prin testul de efort ar trebui sa fie parte a unui proces ce include date accesibile de examinare clinica si nu trebuie interpretat izolat. Deci testul de stres trebuie efectuat pentru a oferi informatii aditionale privind statusul de risc al pacientului. Pacientii simptomatici cu BCI suspectata sau cunoscuta trebuie sa efectueze test de stres pentru a stabili riscul evenimentelor cardiace ulterioare, doar daca cateterismul cardiac este indicat cu caracter de urgenta. Totusi, nici un trial randomizat privind testare la stres nu a fost publicat, si de aceea, baza de evidente consta doar in studii observationale. Alegerea tipului de test de stres trebuie sa se bazeze pe ECG de repaus, capacitatea fizica de a efectua efort, experienta locala si tehnologiile disponibile. Testul de efort ECG. Testul de efort ECG a fost extensiv validat ca un instrument important in stratificarea riscului la pacientii simptomatici cu boala coronariana

cunoscuta sau suspectata. Prognosticul unui pacient cu ECG normal si un risc clinic scazut pentru BCI este excelent. Intr-un studiu in care 37% din pacientii in ambulatoriu trimisi pentru testare non-invaziva intruneau criteriile de risc scazut,261

mai putini de 1% au avut boala de trunchi coronarian stang sau au decedat in urmatorii 3 ani. Optiunea de investigare printr-o metoda cu cost scazut, ca testul de efort pe covor rulant ar trebui preferata ori de cate ori este posibil, pentru evaluarea initiala a riscului, si doar cei cu rezultat anormal sa fie indrumati catre coronarografie. Markerii de prognostic ai testului de efort includ capacitatea de efort, raspunsul tensiunii arteriale, si ischemia indusa de efort (clinic si ECG). Capacitatea maxima de efort este un marker prognostic consistent, fiind influentata partial de prezenta disfunctiei ventriculare de repaus si de extinderea acesteia indusa in conditii de efort. Totusi, capacitatea de efort este afectata, de asemenea, de varsta, conditia fizica generala, comorbiditati si status psihologic. Capacitatea de efort poate fi masurata prin durata maxima de efort, maximum de MET atins, maximum de sarcina atins exprimat in Watts, frecventa cardiaca maxima si dublu produs (frecventa-tensiune). Variabila specifica in masurarea capacitatii de efort este mai putin importanta decat includerea acestui marker in evaluare. La pacientii cu BCI cunoscuta si functie VS normala sau usor afectata supravietuirea la 5 ani este mai mare la cei cu toleranta la efort mai mare. Alti markeri de prognostic ai testului de efort sunt legati de ischemia indusa de efort si include modificarile de segment ST (subdenivelare sau supradenivelare), si angina indusa de efort. McNeer si col au demonstrat ca un test de efort pozitiv precoce (subdenivelarea de ST > 1 mm in primele doua trepte ale protocolului Bruce) identifica o populatie cu risc inalt, in timp ce pacientii ce ating treapta a IV-a au un risc scazut indiferent de raspunsul segmentului ST. Supradenivelarea de segment ST este observata mai frecvent la pacientii cu istoric de DVI; la pacientii fara infarct miocardic, supradenivelarea de segment ST in timpul efortului se asociaza cu ischemie severa transmurala. In registrul CASS, 12% din pacientii tratati medical au fost identificati cu risc inalt pe baza subdenivelarii de segment ST indusa de efort > 0,1 mV si incapacitatea de a finaliza treapta I a protocolului Bruce. Acesti pacienti au avut o mortalitate medie de 5% pe an. Pacientii care pot efectua efort fizic pana la cel putin treapta a III-a protocolului Bruce fara modificari de segment ST (34%) au constituit grupul cu risc scazut (mortalitate anuala estimata mai mica de 1%).123 Cateva studii au urmarit incorporarea variabilelor multiple ale testului de efort intr-un scor prognostic. Valoarea clinica a testului de stres este imbunatatita considerabil de analiza multivariabila incluzand cateva variabile ale testului de efort la un anumit pacient cum ar fi combinatia frecventei cardiace la efort maxim, subdenivelarea de segment ST, prezenta sau absenta anginei in timpul testului, efortul maxim si panta segmentului ST. Scorul Duke al testului de efort pe covor rulant este un scor bine validat care combina timpul de exercitiu, modificarile de segment ST si angina in timpul efortului pentru a calcula riscul pacientului. Scorul Duke este reprezentat de diferenta intre timpul de exercitiu in minute minus (de 5 ori deviatia segmentului ST in mm) minus (de 4 ori indexul anginei, care are valoare "0" in absenta anginei, "1" daca apare angina, "2" daca angina determina oprirea testului (Figura 4). In descrierea originala a acestui scor la o populatie cu BCI suspicionata, doua treimi din pacientii cu scor ce indica risc scazut au avut o rata a supravietuirii la 4 ani de 99% (rata mortalitatii anuale de 0,25%), si cei 4% cu un scor ce indica risc inalt au avut rata de supravietuire de 79% (rata mortalitatii anuale de 5%).

Scorul Duke al testului de efort pe covor rulantTimp de exercitiu in minute nSubdenivelarea ST, mm * 5 -nAngina, care nu determina oprire test * 4 -nAngina care opreste testul * 8 -n

Risc Mortalitatea la 1Risc scazut > 5 0,25%Risc mediu 4 to-10 1,25%Risc inalt < -11 5,25%

Figura 4. Scorul Duke la banda rulanta

IMAGINE

Figura 5. Stratificarea prognosticului corespunzator variabilelorcombinate clinice si ale testului de efort.

Ecocardiografia de stres. Ecocardiografia de stres poate fi utilizata eficient in stratificarea pacientilor corespunzator riscului de evenimente cardiovasculare si, de asemenea, are o excelenta valoare predictiva negativa la pacientii cu test negativ, la care rata evenimentelor coronariene majore (deces sau IM) este < 0,5%/an. Riscul evenimentelor ulterioare este influentat si de numarul de segmente cu anomalii de cinetica parietala in repaus si de anomaliile de cinetica induse de ecocardiografia de stres, cu un risc mai mare asociat atunci cand sunt afectate mai multe segmente in repaus si o cantitate mai mare de ischemie este indusa de stres. Identificarea unei cohorte cu risc inalt permite investigarea si/sau interventia ulterioara adecvata. Scintigrafia de perfuzie la stres. Scintigrafia de perfuzie SPECT este o metoda non-invaziva utila de stratificare a riscului identificand cu usurinta acei pacienti cu riscul cel mai mare de deces si IM. Imaginile normale de perfuzie la stres sunt inalt predictive pentru un prognostic benign. Cateva studii implicand mii de pacienti au aratat ca scintigrafia de perfuzie la stres normala este asociata cu o rata de deces cardiac si de IM mai mica de 1%/an, rata de deces apropiata de cea a populatiei generate. Singurele exceptii apar la pacientii cu imagistica de perfuzie normala si care fie au un scor ECG de efort crescut fie disfunctie severa de repaus a VS. In contrast, anomaliile prezente la scintigrafia de perfuzie de stres se asociaza cu BCI severa si evenimente cardiace ulterioare. Defectele de perfuzie mari induse de stres, defectele prezente in mai multe teritorii coronariene, dilatatie ischemica tranzitorie a VS post-stres, si la pacientii studiati cu Ta, cresterea captarii pulmonare post-efort sau farmacologic sunt indicatori de prognostic advers. Rezultatele scintigrafiei de perfuzie planara si SPECT pot fi utilizate pentru a identifica subsetul de pacienti la "risc inalt." Acesti pacienti, care au o rata a mortalitatii anuale mai mare de 3%, trebuie considerati pentru coronarografie precoce, deoarece prognosticul lor este imbunatatit de revascularizatie. Scintigrafia de efort ofera o informatie prognostica mai mare decat testarea la stres farmacologica datorita informatiilor legate de simptome, toleranta la efort, si raspuns hemodinamic la efort, care sunt aditive celor privind doar perfuzia miocardica. Recomandari privind stratificarea riscului prin test de efort ECG la pacientii cu angina stabila, care pot efectua efort fizic Clasa I 1. Toti pacientii fara modificari ECG de repaus semnificative la evaluarea initiala (nivel de evidenta B) 2. Pacientii cu boala coronariana stabila, dupa o schimbare semnificativa a nivelului simptomelor (nivel de evidenta C) Clasa IIa

1. Pacientii post-revascularizare cu o deteriorare semnificativa a statusului simptomatic (nivel de evidenta B) Recomandari privind stratificarea riscului prin imagistica de stres la efort (perfuzie sau ecocardiografie) la pacientii cu angina stabila, care pot efectua efort fizic Clasa I 1. Pacientii cu anomalii ECG de repaus, BRS major, subdenivelare a segmentului ST > 1 mm, ritm de pace-maker, sau WPW care impiedica interpretarea corecta a modificarilor ECG in timpul stresului (nivel de evidenta C) 2. Pacienti cu test de efort ECG neconcludent, dar probabilitate intermediara sau inalta de boala (nivel de evidenta B) Clasa IIa 1. Pacientii cu deteriorare simptomatica post-revascularizare (nivel de evidenta B) 2. Ca alternativa la testul de efort ECG la pacientii unde facilitatile, costurile si resursele financiare permit (nivel de evidenta B) Recomandari privind stratificarea riscului prin imagistica de stres farmacologic (perfuzie sau ecocardiografie) la pacientii cu angina stabila Clasa I 1. Pacientii care nu pot efectua efort fizic Alte indicatii de clasa I si II ca pentru imagistica de efort (perfuzie sau ecocardiografie) in angina stabila la pacientii care pot efectua efort fizic, dar unde facilitatile locale nu includ imagistica de efort. 10.3. Stratificarea riscului prin utilizarea functiei ventriculare Cel mai puternic predictor al supravietuirii pe termen lung este functia VS. La pacientii cu angina stabila pe masura ce scade fractia de ejectie (FE), creste mortalitatea. O FE de repaus mai mica de 35% este asociata cu o mortalitate anuala mai mare de 3%/an. Datele de supraveghere pe termen lung din registrul CASS au aratat ca 72% din decese s-au produs la 38% din populatia care avea fie disfunctie de VS fie boala coronariana severa. Rata de supravietuire la 12 ani la pacientii cu FE > 50% a fost de 35-49% si < 35% a fost de, respectiv, 73, 54 si 21% (p < 0,0001). Prognosticul pacientilor cu ECG de repaus normal si risc clinic scazut de BCI este, pe de alta parte, excelent. Functia ventriculara permite o informatie prognostica aditionala la anatomia coronariana, cu o rata de supravietuire raportata la 5 ani, la un barbat cu angina stabila si leziuni tricoronariene de la 93% daca functia ventriculara este normala la 58% daca functia ventriculara este scazuta. Alterarea functiei ventriculare poate fi dedusa din prezenta extensiva a undei Q pe ECG, simptome sau semne de insuficienta cardiaca, sau masurata non-invaziv prin ecocardiografie, tehnici radionuclidice sau ventriculografie de contrast in timpul examinarii coronarografice. Evaluarea clinica prezentata mai sus poate indica ce pacienti au insuficienta cardiaca, si deci au un risc substantial crescut de evenimente cardiovasculare. Totusi, prevalenta disfunctiei ventriculare asimptomatice este de luat in seama, fiind de doua ori mai inalta decat prevalenta insuficientei cardiace exprimata clinic in prezenta bolii cardiace ischemice, ca factor de risc major pentru aparitia ei. S-a dovedit ca dimensiunile ventriculare contribuie la informatia prognostica adaugandu-se rezultatelor obtinute la testul de efort in populatia cu angina pectorala stabila, urmarita timp de 2 ani. Intr-un studiu al pacientilor hipertensivi fara angina, utilizarea ecocardiografiei in stabilirea structurii si functiei ventriculare a fost asociata cu reclasificarea de la risc mediu/scazut la risc inalt la 37% din pacienti, iar ghidul European pentru hipertensiune recomanda examinarea ecocardiografica la pacientii hipertensivi. Pacientii diabetici cu angina necesita o atentie deosebita. Ecocardiografia la diabeticii cu angina are avantajul de a identifica HVS, disfunctia diastolica si sistolica factori prezenti mai frecvent in populatia diabetica. Deci, estimarea functiei ventriculare este de dorit in stratificarea riscului la pacientii cu angina stabila, si evaluarea hipertrofiei

ventriculare (ecocardiografic sau RMN) ca si evaluarea functiei ventriculare sunt in mod particular pertinente la pacientii cu hipertensiune sau diabet. Pentru majoritatea celorlalti pacienti alegerea unei investigatii pentru determinarea functiei ventriculare depinde de celelalte teste ce au fost efectuate sau sunt in planul de investigatii, sau de nivelul riscului estimat prin alte metode. De exemplu, la un pacient cu imagistica de stres efectuata este posibil sa determine functia ventriculara prin aceasta investigatie, sau la un pacient programat pentru coronarografie pe baza unui test de efort intens pozitiv la efort mic, in absenta IM precedent, sau a altei indicatii pentru efectuarea ecocardiografiei, se poate evalua functia ventriculara in timpul coronarografiei. Recomandari pentru stratificarea riscului prin evaluarea ecocardiografica a functiei ventriculare in angina stabila Clasa I 1. Ecocardiografia de repaus la pacientii cu IM precedent, simptome sau semne de insuficienta cardiaca, sau modificari ECG de repaus (nivel de evidenta B) 2. Ecocardiografia de repaus la pacientii cu hipertensiune arteriala (nivel de evidenta B) 3. Ecocardiografia de repaus la pacientii cu diabet zaharat (nivel de evidenta C) Clasa IIa 1. Ecocardiografia de repaus la pacientii cu ECG de repaus normal, fara IM precedent care nu sunt considerati pentru arteriografie coronariana (nivel de evidenta C) 10.4. Stratificarea riscului prin arteriografie coronariana In ciuda limitelor recunoscute ale coronarografiei in identificarea placilor vulnerabile ce pot duce cel mai probabil la evenimente coronariene acute, extinderea, severitatea obstructiei luminale, si localizarea leziunii coronariene sunt dovediti in mod convingator a fi indicatori prognostici importanti la pacientii cu angina. Cativa indicatori de prognostic au fost utilizati pentru a corela severitatea bolii cu riscul evenimentelor cardiace ulterioare; cel mai simplu si cel mai larg utilizat este clasificarea bolii in boala uni-, bi-, trivasculara sau leziune de trunchi coronarian stang. In registrul CASS al pacientilor tratati medical rata supravietuirii la 12 ani a pacientilor cu coronare normale a fost de 91% comparativ cu 74% pentru pacientii cu leziune univasculara, 59% pentru cei cu leziuni bivasculare si 50% pentru cei cu leziuni trivasculare (p < 0,001).280 Pacientii cu stenoze severe a trunchiului coronarian stang au un prognostic nefavorabil daca sunt tratati medicamentos. De asemenea prezenta leziunilor severe situate proximal la nivelul coronarei descendente anterioare reduce semnificativ rata supravietuirii. Pacientii cu leziuni tricoronariene si stenoza proximala mai mare de 95% a arterei descendente anterioare au o rata a supravietuirii la 5 ani de 54% comparativ cu 79% pentru cei cu leziuni tricoronariene dar, fara stenoza proximala a arterei descendente anterioare. Totusi, trebuie apreciat ca in aceste studii "vechi" terapia de preventie nu era la nivelul recomandarilor actuale privind atat stilul de viata cat si terapia medicamentoasa. In consecinta riscul absolut estimat, rezultat din aceste studii, supraestimeaza riscul de evenimente viitoare. Studii angiografice recente indica prezenta unei corelatii directe intre severitatea angiografica a bolii coronariene si numarul de placi angiografic nesemnificative la nivelul arborelui coronarian. Rata inalta a mortalitatii la pacientii cu boala multivasculara, comparativ cu cei cu boala univasculara, poate fi consecinta numarului mare de placi ce determina stenoze usoare si/sau non-stenotice si care constituie sedii potentiale pentru evenimente coronariene acute. Focalizarea majora in stratificarea non-invaziva a riscului se face pentru identificarea mortalitatii ulterioare, in scopul de a identifica pacientii la care arteriografia coronariana, si revascularizarea consecutiva va reduce mortalitatea, respectiv la pacientii cu leziuni tricoronariene, leziuni de trunchi principal al coronarei stangi si leziuni proximale ale arterei descendente anterioare.

Cand sunt utilizate adecvat, testele non-invazive au o valoare predictiva pentru evenimente adverse acceptabila; afirmatia este cu atat mai adevarata cu cat probabilitatea pre-test de BCI severa este mai scazuta. Cand mortalitatea cardiovasculara anuala estimata este mai mica sau egala cu 1%, examinarea coronarografica in vederea identificarii pacientilor al caror prognostic poate fi imbunatatit este neadecvata; in contrast arteriografia coronariana devine adecvata atunci cand riscul de mortalitate cardiovasculara este mai mare de 2%/an. Decizia privind efectuarea coronarografiei in grupul de risc intermediar, cei cu mortalitate cardiovasculara anuala de 1-2% trebuie sa fie ghidata de o varietate de factori incluzand simptomatologia pacientului statusul functional, stilul de viata, ocupatia, comorbiditati si raspunsul la terapia initiala. Odata cu cresterea interesului public si al mediei pentru tehnologia medicala disponibila, extinderea accesului la internet si alte surse de informatii, pacientii au frecvent informatii considerabile privind investigatiile si optiunile terapeutice existente pentru conditia proprie. Este datoria medicului sa se asigure ca pacientul este corect informat privind potentialul risc si beneficiile oricarei proceduri si sa ghideze decizia pacientului in mod adecvat. Unii pacienti pot prefera tratamentul medical celui interventional, sau pot considera inacceptabil un element de dubiu privind diagnosticul indiferent de dovezile care le sunt prezentate. Arteriografia coronariana nu trebuie efectuata la pacientii cu angina, care refuza procedurile invazive, care prefera sa evite revascularizatia, care nu sunt candidati pentru interventie coronariana percutana sau by-pass aorto-coronarian, sau la care calitatea vietii nu se va imbunatati. Recomandari pentru stratificarea riscului prin arteriografie coronariana la pacientii cu angina stabila Clasa I 1. Pacientii la care s-a determinat un risc inalt pentru prognostic nefavorabil pe baza testelor non-invazive, chiar daca se prezinta cu simptome de angina usoare sau moderate (nivel de evidenta B) 2. Angina stabila severa (clasa 3 in Clasificarea Societatii Cardiovasculare Canadiene (CCS), in mod particular daca simptomele nu raspund adecvat la tratamentul medical (nivel de evidenta B) 3. Pacientii cu angina stabila care sunt considerati pentru chirurgie majora non-cardiaca, in mod special chirurgie vasculara (chirurgia anevrismului aortic, by-pass femural, endarterectomie carotidiana) cu elemente de risc intermediar sau inalt pentru testarea non-invaziva (nivel de evidenta B) Clasa IIa 1. Pacienti cu diagnostic neclar dupa testarea non-invaziva, sau rezultate contradictorii ale diferitelor tehnici non-invazive de evaluare (nivel de evidenta C) 2. Pacienti cu risc inalt de restenoza dupa interventie coronariana percutana (ICP) daca ICP a fost realizat intr-o zona importanta din punct de vedere prognostic (nivel de evidenta C) 11. CONSIDERATII DIAGNOSTICE SPECIALE: ANGINA CU ARTERE CORONARE "NORMALE" Corelatia clinico-patologica a simptomelor cu anatomia coronariana in angina variaza larg de la simptome tipice de angina datorata leziunilor coronariene semnificative ce determina ischemie tranzitorie, atunci cand cererea miocardica este crescuta, la durere toracica evident non-cardiaca cu artere coronare normale la celalalt capat al spectrului. Trecand peste extremele spectrului deosebim o serie de corelatii clinico-patologice care se suprapun intr-o masura mai mica sau mai mare (Figura 6). Acestea cuprind de la angina cu simptome atipice, si cu stenoze coronariene semnificative, care iese de sub umbrela diagnosticului conventional al anginei pectorale, la angina cu simptome tipice cu artere coronare angiografic normale, care ar putea fi descrisa ca sindromul X cardiac. Angina vasospastica, determinata de obstructia dinamica a arterelor coronare, care pot fi angiografic normale sau stenozate sever, constituie un alt factor de luat in considerare in diagnostic.

IMAGINE

Figura 6. Reprezentarea schematica a variantelorclinico-patologice in angina.

O considerabila proportie de pacienti, in mod special femei, care efectueaza coronarografia datorita simptomelor de durere toracica, nu au BCI semnificativa. La acesti pacienti, durerea toracica poate sugera una din urmatoarele trei posibilitati: Durerea implica o mica portiune din hemitoracele stang, dureaza cateva ore sau chiar zile, nu este calmata de nitroglicerina, si poate fi provocata de palpare (durere non-anginoasa, frecvent de origine musculo-scheletica) Durerea are caracteristici tipice de angina ca localizare si durata dar se produce predominant in repaus (angina atipica, ce poate fi datorata spasmului coronarian, angina vasospastica) Angina cu caracteristicile cele mai tipice (desi durata este prelungita si relatia cu efortul este inconsistenta) asociata cu rezultate anormale la teste de stres (sindromul "X" cardiac). Discutia detaliata privind tratamentul primului grup este in afara scopului acestui ghid. In ceea ce priveste grupul cu angina "atipica" in general acest termen se refera la simptome cu doua sau trei caracteristici de angina tipica, prezentate in Tabelul 2, si poate fi inlocuit cu termenul de "angina probabila". Angina vasospastica cuprinde un subgrup specific de angina atipica, care este atipica doar pentru ca ii lipseste o relatie clara cu efortul fizic. Alte forme de angina atipica nu vor fi discutate separat, dar o descriere scurta a evaluarii diagnostice a sindromului X cardiac si a anginei vasospastice este prezentata mai jos. 11.1. Sindromul X Tablou clinic. Desi nu exista o definitie universal acceptata a "Sindromului X", pentru a intruni descrierea clasica a acestuia este necesara prezenta triadei: 1. Angina tipica indusa de efort (cu sau fara angina aditionala de repaus si dispnee). 2. Test de efort ECG, sau alt test de stres imagistic pozitiv. 3. Artere coronare normale. Durerea toracica se produce frecvent si atacurile de angina apar de obicei de cateva ori pe saptamana, dar au un model stabil. De aceea Sindromul X seamana cu angina stabila cronica. Totusi, prezentarea clinica a pacientilor inclusi in studiile "Sindromului X" este inalt variabila si angina de repaus este frecvent asociata durerii toracice provocate de efort. Atacuri frecvente de angina de repaus pot determina prezentari de urgenta repetate si internari in spital cu diagnosticul incorect de angina instabila, ce conduce la proceduri diagnostice si terapeutice neadecvate. La un subset de pacienti cu Sindrom X, poate fi demonstrata disfunctia microvasculara si aceasta entitate este comun mentionata ca "angina microvasculara". Hipertensiunea arteriala, asociata sau nu cu hipertrofie ventriculara, este frecvent intalnita la populatia cu durere toracica si "artere coronare normale". Boala cardiaca hipertensiva este caracterizata de disfunctie endoteliala, HVS, fibroza interstitiala si perivasculara cu disfunctie diastolica modificari in ultrastructura miocardica si coronariana si reducerea rezervei coronariene de flux. Impreuna sau

separate aceste modificari pot compromite fluxul coronarian relativ la cererea miocardica de oxigen, determinand angina. In majoritatea cazurilor, tratamentul trebuie sa se focalizeze pe controlul hipertensiunii pentru a reface integritatea structurala si functionala a sistemului cardiovascular. Patogeneza. Mecanismul durerii toracice la pacientii cu angina si examen coronarografic normal continua sa ramana controversat. Anomaliile functionale ale circulatiei microvasculare in timpul stresului, inclusiv raspunsul vasodilatator anormal si un raspuns amplificat la vasoconstrictori, a fost considerat mecanismul potential al durerii toracice si al aspectului aparent ischemic al subdenivelarii de segment ST in timpul efortului fizic. Totusi, nu toti cercetatorii au reusit sa gaseasca dovezi hemodinamice si metabolice de ischemie la multi pacienti cu Sindrom X si au propus ca mecanism al durerii toracice non-ischemice sensibilitatea anormala cardiaca (cuplata cu anumite anomalii in rezerva de flux coronarian)302 Prognostic. Desi prognosticul in termeni de mortalitate al pacientilor cu Sindrom X pare a fi favorabil,303 morbiditatea acestora este crescuta si conditia este frecvent asociata cu episoade de durere toracica continua si reinternari in spital. Au aparut dovezi ca identificarea disfunctiei endoteliale in aceasta populatie de pacienti poate identifica un subgrup la risc pentru a dezvolta in viitor bolii coronariene aterosclerotice cu un prognostic mai putin benign decat se credea anterior. Diagnosticul Sindromului X. Diagnosticul si tratamentul pacientilor cu durere toracica si artere coronare normale reprezinta o provocare complexa. Diagnosticul Sindromului X poate fi stabilit la un pacient cu angina indusa de efort si care are artere coronare normale sau fara obstructie si semne obiective de ischemie indusa de efort (subdenivelare de segment ST la testul de efort ECG, modificari ischemice scintigrafice). Este necesar a deosebi aceasta durere de durerea toracica non-cardiaca determinat de dismotilitatea esofagiana, fibromialgie sau costocondrita. Spasmul arterelor coronare trebuie exclus prin teste de provocare adecvate. Disfunctia endoteliala poate fi identificata prin masurarea diametrului arterelor coronare epicardice ca raspuns la acetilcolina. Testarea invaziva prin provocare la acetilcolina serveste unui dublu scop exclude vasospasmul si demasca disfunctia endoteliala, care se asociaza cu un prognostic mai nefavorabil. In anumite situatii, de exemplu in prezenta unui defect de perfuzie extins al radionuclidului sau anomalie de cinetica parietala in timpul testarii de stres si artera angiografic neregulata, ecografia intravasculara poate fi considerata pentru a exclude leziuni obstructive nedecelate. Prognosticul excelent, atunci cand disfunctia endoteliala este absenta, trebuie accentuat iar pacientul informat si asigurat privind evolutia benigna a conditiei sale. Recomandari pentru investigatii la pacientii cu triada clasica a Sindromului X Clasa I 1. Ecocardiografia de repaus la pacientii cu angina si artere coronare normale sau fara obstructie pentru a stabili prezenta hipertrofiei ventriculare stangi si/sau disfunctia diastolica (nivel de evidenta C) Clasa IIb 1. Acetilcolina intracoronarian in timpul arteriografiei coronariene, daca arteriografia este normala aparent, pentru a stabili rezerva de flux coronarian dependenta de endoteliu si a exclude vasospasmul (nivel de evidenta C) 2. Ecografie intracoronariana, rezerva de flux coronarian, sau masurare FFR pentru a exclude leziunile obstructive nedecelate, daca aspectul angiografic este mai degraba sugestiv pentru leziune non-obstructiva, decat complet normal, iar tehnicile imagistice de stres au identificat o arie extinsa de ischemie (nivel de evidenta C) 11.2. Angina vasospastica/varianta Tablou clinic. Pacientii cu angina vasospastica sau varianta se prezinta cu durere localizata tipic, ce survine in repaus si nu, sau doar ocazional, la efort. Aceaste caracteristici ale durerii sunt frecvent determinate de spasmul coronarian, in special cand durerea se produce noaptea si in primele ore ale diminetii. Daca durerea toracica este severa, ea poate duce la spitalizare. Durerea cedeaza uzual, in cateva minute la

nitrati. Termenul de angina vasospastica sau varianta poate fi utilizat pentru a descrie aceste simptome, dar se intrebuinteaza si termenul de "angina Prinzmetal" 312 Acesta din urma a fost utilizat initial pentru a descrie pacientii cu supradenivelare de segment ST, clar documentata in timpul durerii toracice determinate de spasmul coronarian. Angina in repaus cu toleranta la efort pastrata poate fi asociata cu boala coronariana obstructiva semnificativa fara spasm demonstrabil si managementul ei este acelasi ca pentru simptome tipice. In cazul durerii toracice fara boala coronariana semnificativa, fara spasm coronarian si fara ischemie demonstrabila cauze non-cardiace ale durerii trebuie considerate si preventia primara conventionala avuta in vedere. O proportie substantiala a pacientilor cu istoric sugestiv de angina vasospastica au boala coronariana obstructiva si la acesti pacienti angina vasospastica poate coexista cu angina tipica de efort datorata leziunilor coronariene fixe. Simptomele care nu sunt legate de efort, datorate vasospasmului pot sa se produca la pacienti fara, sau cu boala coronariana angiografic minima, iar angina tipica si dispneea se poate produce la pacienti cu vasospasm si artere coronare perfect normale. Acesta indica o oarecare suprapunere cu pacientii care sufera de Sindromul X (figura 6)314 Prevalenta anginei vasospastice este greu de stabilit, nu numai pentru ca se suprapune cu angina tipica si Sindromul X. Vasospasmul se poate produce ca raspuns la fumat, tulburari electrolitice (potasiu, magneziu), cocaina, expunere la frig, boala autoimuna, hiperventilatie sau rezistenta la insulina. Exista si o predispozitie genetica cu o prevalenta mai mare la populatia japoneza. Patogeneza. Mecanismul ce determina angina vasospastica nu este foarte clar, dar hiperreactivitatea celulelor musculare netede ale segmentului coronarian implicat poate juca un rol, dar si disfunctia endoteliala poate fi, de asemenea implicata. Cauzele hiperreactivitatii celulei musculare netede sunt necunoscute, dar cativa factori posibil contributori au fost sugerati si include activitatea crescuta a rhokinazei celulare,318 anomalii la nivelul canalelor de potasiu ATP-sensibile, si contratransportul membranar Na+- H+.320 Alti factori contributori pot fi dezechilibrul sistemului nervos autonom, concentratii intracoronariene crescute de substante vasoconstrictoare, ca endotelina si modificari hormonale, cum ar fi post ovarectomie. Istoric natural si prognostic. Prognosticul anginei vasospastice depinde de extinderea BCI. Decesul si IM nu sunt frecvente la pacientii fara boala coronariana obstructiva semnificativa angiografic, dar pot surveni.326 Decesul coronarian la populatia cu leziuni non-obstructive a fost raportat de -0,5% pe an,327,328 dar cei cu vasospasm suprapus leziunilor stenotice au un prognostic semnificativ mai nefavorabil.327,329,332 Diagnosticul anginei vasospastice Electrocardiograma. Electrocardiograma in timpul vasospasmului prezinta clasic supradenivelare de segment ST.312 Conform altor autori subdenivelarea de segment ST poate fi documentata,333 in timp ce altii arata absenta modificarilor de segment ST.334,335 Totusi, crizele care tind sa dispara rapid sunt dificil de documentat ECG. Monitorizarea ECG/24 de ore repetata poate inregistra modificarile de segment ST asociata simptomelor de angina la acesti pacienti.336 Arteriografia coronariana. Desi demonstrarea supradenivelarii de segment ST in timpul anginei si un examen coronarografic normal fac diagnosticul de angina foarte probabil, exista frecvent nesiguranta in cazurile mai putin bine documentate sau cu tablou clinic mai putin tipic. Mai mult, nu exista o definitie unanim acceptata a ceea ce constituie spasmul coronarian. Spasmul spontan in timpul coronarografiei este doar ocazional observat la pacientii cu simptome sugestive de angina vasospastica. In consecinta testele de provocare sunt frecvent utilizate pentru a demonstra prezenta vasospasmului coronarian.337 Hiperventilatia si testul presor la rece au o sensibilitate limitata in detectia spasmului coronarian.338 De aceea, in prezent, injectarea acetilcolinei in artera coronariana339 este utilizata in multe centre desi, provocarea cu ergonovina intracoronarian da rezultate similare.340,341 Acetilcolina este injectata in doze

incrementale de 10, 25, 50, si 100 ug la interval de 5 minute. Ergonovina intravenous poate fi utilizata dar se asociaza cu spasm difuz, situatie care nu este de dorit. Spasmul coronarian poate fi focal sau difuz. Reducerea lumenului intre 75 si 99% comparativ cu diametral masurat dupa injectarea nitroglicerinei este definit in literature ca spasm,342,343 in timp ce reducerea lumenului < 30% este frecvent intalnita la segmentele coronariene non-spastice344 si poate reprezenta raspunsul constrictor fiziologic la provocarea cu acetilcolina.342 Provocarea spasmului coronarian cu acetilcolina sau ergonovina este un test sigur daca agentul este injectat selectiv in fiecare dintre cele trei ramuri coronariene majore. Testul neinvaziv de provocare cu ergonovina intravenos a fost descris asociat examenului ecocardiografic sau scintigrafiei de perfuzie cu monitorizare electrocardiografica, ce creste sensibilitatea si specificitatea acestor teste.346,347 Totusi, documentarea invaziva a vasospasmului ramane standardul de aur fata de care se evalueaza celelalte teste diagnostice, si cum complicatii fatale pot surveni datorita spasmului prelungit si care implica numeroase vase, atunci cand se administreaza ergonovina intravenos,348 calea intracoronariana ramane de preferat. Testele de provocare fara arteriografie coronariana sau teste de provocare la pacientii cu leziuni obstructive severe coronarografic nu sunt recomandate. Recomandari privind testele diagnostice in suspiciunea de angina vasospastica Clasa I 1. ECG in timpul anginei daca este posibil (nivel de evidenta B) 2. Arteriografie coronariana la pacientii cu durere toracica caracteristica, episodica si modificari de segment ST care se remit la administrarea de nitrati si/sau antagonisti de canale de calciu pentru a determina extinderea bolii coronariene ischemice (nivel de evidenta B) Clasa IIa 1. Teste de provocare intracoronariana pentru a identifica spasmul coronarian la pacientii cu aspect normal sau leziuni non-obstructive la examenul coronarografic si tablou clinic de spasm coronarian (nivel de evidenta B) 2. Monitorizare ambulatorie a segmentului ST pentru a evidentia deviatiile de segment ST (nivel de evidenta C) 12. TRATAMENT 12.1. Obiective terapeutice Imbunatatirea prognosticului prin reducerea IM si decesului. Eforturile de a preveni DVI si decesul in boala coronariana se concentreaza in primul rand pe reducerea incidentei evenimentelor acute trombotice si a dezvoltarii disfunctiei ventriculare. Aceste obiective sunt atinse prin interventii asupra stilului de viata si farmacologice care (i) reduc progresia placii, (ii) stabilizeaza placa, prin reducerea inflamatiei si prezervarea functiei endoteliale, si in final (iii) prin prevenirea trombozei daca disfunctia endoteliala se instaleaza sau se produce ruptura placii. In anumite circumstante, ca aceea a pacientilor cu leziuni severe la nivelul arterelor coronare, care supleaza un teritoriu miocardic intins, revascularizarea ofera oportunitati aditionale la ameliorarea prognosticului imbunatatind perfuzia existenta sau realizand cai alternative de perfuzie. Minimizarea sau abolirea simptomelor. Modificarea stilului de viata, medicamentele si revascularizarea, toate joaca un rol in minimizarea sau eradicarea simptomelor de angina, desi nu neaparat necesare toate la acelasi pacient. 12.2. Tratamentul general Pacientii si persoanele apropiate trebuie informate despre natura anginei pectorale, si implicatiile diagnosticului si ale tratamentului ce pot fi recomandate. Pacientul trebuie asigurat ca, in majoritatea situatiilor, atat simptomele anginei cat si prognosticul pot fi imbunatatite printr-un tratament adecvat. Stratificarea cuprinzatoare a riscului trebuie condusa dupa cum s-a precizat anterior, si o atentie particulara trebuie acordata elementelor de stil de viata care au contribuit la conditia prezenta si care pot influenta prognosticul, incluzand activitatea fizica, fumat, obiceiuri alimentare. Recomandarile celui de al treilea "Joint European

Societies Task Force250 on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice" trebuie urmarite. 12.3. Tratamentul atacului acut Pacientii trebuie sfatuiti sa opreasca rapid activitatea care a declansat angina si sa ramana in repaus, si sa fie informati privind administrarea nitroglicerinei sublingual pentru remiterea acuta a simptomelor. Este util de a preveni pacientul despre nevoia de a se proteja de hipotensiunea potentiala asezandu-se, in special la primele administrari ale nitroglicerinei, si de celelalte efecte adverse cum ar fi cefaleea. Trebuie incurajata utilizarea nitroglicerinei in prevenirea episoadelor previzibile de angina ca urmare a efortului fizic. Pacientii trebuie informati despre necesitatea de a apela la ajutorul medical calificat daca angina persista > 10-20 min dupa repaus si/sau nu raspunde la nitrati sublingual. Toate masurile de preventie farmacologica si non-farmacologica descrise in acest document se aplica in mod similar femeilor si barbatilor,349 chiar daca exista o documentatie mai redusa privind beneficiul la sanatate al femeilor comparativ cu cel al barbatilor cu angina pectorala stabila iar prezentarea clinica a bolii poate diferi in functie de sex. Factorii de risc, prezentarea clinica si nivelul riscului pentru complicatii cardiovasculare serioase trebuie sa determine nevoia de interventie preventiva sau terapeutica si nu diferentele de sex. Recomandarile privind terapia de substitute hormonala s-au schimbat si sunt comentate mai jos. a. Acizii Grasi 3-Omega Uleiul de peste bogat in acizi grasi 3-omega (acizii grasi n-3 polinesaturati) este util in reducerea hipertrigliceridemiei, si in trialul GISSI-Prevenzione administrarea unei capsule de ulei de peste (Omacor) zilnic a redus riscul de moarte subita la pacientii (85% barbati) cu IM recent.361 O analiza ulterioara detaliata a trialului GISSI-Prevenzione362 a aratat o reducere precoce a decesului cardiovascular dependent de reducerea numarului de morti subite. Efectul a fost atribuit actiunii antiaritmice a suplimentarii cu acizi grasi 3-omega,362 in acord cu datele experimentale anterioare.362 O meta-analiza a suplimentarii cu acizi grasi 3-omega363 a confirmat efectul asupra mortii subite si a aratat o reducere a mortalitatii, dar a concluzionat ca o reducere importanta a riscului cu aceasta terapie poate fi asteptata doar la pacientii cu risc inalt, cum ar fi cei cu IM recent. O meta-analiza mai recenta a efectului terapiilor hipolipemiante asupra mortalitatii a confirmat, de asemenea, efectul benefic al acizilor grasi n-3 in preventia secundara.364 Rareori pacientii cu angina stabila fara factori de risc inalti trebuie considerati pentru suplimentarea cu acizi grasi 3-omega. Interventiile de suplimentare a dietei cu peste, macar o data pe saptamana, pot fi mai larg recomandate.365,366 b. Vitamine si antioxidante Suplimentarea dietei cu vitamine nu s-a dovedit a reduce riscul la pacientii cu BCI. In contradictie cu datele mai sus mentionate privind modificarile dietei, cateva studii mari au esuat in a gasi beneficii ale suplimentarii farmacologice cu vitamine antioxidante. c. Fumatul Fumatul de tigarete trebuie descurajat puternic, avand in vedere ca exista dovezi ca este cel mai important factor de risc reversibil in geneza bolii coronariene la multi pacienti.350,351 Oprirea fumatului imbunatateste substantial atat simptomele cat si prognosticul. Pacientii necesita frecvent ajutor special pentru a renunta la aceasta dependenta, si terapia de substitute cu nicotina s-a dovedit eficienta si sigura in sustinerea pacientilor cu BCI care vor sa abandoneze fumatul.352,355 d. Dieta si alcoolul Interventiile legate de dieta sunt eficiente in preventia evenimentelor la pacientii cu BCI dovedita, atunci cand sunt corect implementate.1 Anumite tipuri de alimente sunt incurajate cum ar fi fructele, legumele, cerealele produsele din cereale, produsele lactate, peste, carne slaba, multe din ele componente majore ale dietei Mediteraneene. Pacientii trebuie incurajati sa adopte dieta "Mediteraneeana" cuprinzand in principal legume, fructe, peste si carne de pasare. Intensitatea

schimbarilor necesare din dieta pot fi ghidate de nivelul LDL-colesterolului si a altor modificari ale profilului lipidic.356 Cei care sunt supraponderali trebuie sa urmeze o dieta de reducere a greutatii. Alcoolul consumat cu moderatie poate fi benefic,357 dar consumul excesiv este daunator, in special la pacientii cu hipertensiune sau insuficienta cardiaca. Este dificil de formulat recomandari de sanatate publica privind limita de siguranta, dar consumul moderat de alcool nu trebuie descurajat.1,358,360 e. Hipertensiune, diabet, si alte afectiuni Afectiunile concomitente trebuie tratate corespunzator. O atentie particulara trebuie acordata controlului tensiunii arteriale, diabetului zaharat si a altor elemente componente ale sindromului metabolic, care cresc riscul progresiei bolii coronariene. In mod particular, raportul Task Force privind preventia BCI250 sugereaza considerarea unui prag mai scazut pentru instituirea tratamentului farmacologic pentru hipertensiune (130/85) la pacientii cu BCI instalata (ceea ce ar include pacientii cu angina si confirmare non-invaziva sau invaziva a bolii coronariene). Pacientii cu diabet zaharat concomitent sau/si boala renala trebuie sa fie tratati avand ca tinta o tensiune arteriala < 130/80 mmHg.286 Diabetul este un factor de risc puternic pentru complicatii cardiovasculare si trebuie tratat cu o deosebita atentie mentinand un bun control glicemic si cu supravegherea celorlalti factori de risc286,370,371 Interventiile multifactoriale la pacientii diabetici pot sa reduca intr-adevar substantial atat complicatiile cardiovasculare cat si alte complicatii ale diabetului.372 Recent, adaugarea pioglitazonei la alte medicatii hipoglicemiante s-a dovedit a reduce cu 16% incidenta decesului, IM non-fatal, sau a accidentului vascular cerebral (endpoint secundar) la pacientii cu diabet zaharat tip 2 si boala vasculara; endpointul primar comun care a inclus un numar de endpointuri vasculare nu a fost semnificativ redus.373 Anemia sau hipertiroidismul, daca sunt prezente, trebuie corectate. f. Activitatea fizica Activitatea fizica in limitele tolerantei pacientului trebuie incurajata deoarece creste capacitatea de efort, reduce simptomele si are un efect favorabil asupra greutatii, profilului lipidic, tensiunii arteriale, toleranta la glucoza si sensibilitatea la insulina. Sfaturile privind efortul fizic trebuie sa ia in considerare conditia fizica generala a pacientului si severitatea simptomelor. Testul de efort poate ghida limita de la care programul de exercitii poate incepe. Recomandari detaliate privind exercitiul fizic activitati recreationale si vocational sunt furnizate de Grupul de lucru al ESC privind Reabilitarea Cardiaca.150 g. Factori psihologici Desi rolul stresului in geneza BCI este controversat, nu exista nici o indoiala ca factorii psihologici joaca un rol important in declansarea atacului de angina. Mai mult, diagnosticul de angina duce la o anxietate excesiva. Asigurarea rationala este esentiala si pacientii pot beneficia de tehnici de relaxare si alte metode de control al stresului. Programe adecvate pot reduce nevoia de medicamente si chirurgie.374 Un trial375 randomizat, controlat privind managementul printr-un plan propriu a aratat o imbunatatire aparenta in statusul psihologic simptomatic si functional, la pacientii cu angina nou diagnosticata. h. Condusul automobilului In majoritatea tarilor pacientii cu angina stabila pot conduce, cu exceptia transportului comercial public sau a vehiculelor grele. Conditiile de trafic stresante trebuie evitate. i. Activitatea sexuala Activitatea sexuala poate declansa angina. In mod evident, aceasta nu trebuie sa fie prea solicitanta fizic sau emotional. Nitroglicerina administrata anterior actului sexual poate fi de folos. Inhibitorii de fosfodiesteraza (PGE5) ca sildenafil, tadafil si vardenafil, folosite in tratamentul disfunctiei erectile pot conferi beneficii in termeni de durata a efortului si pot fi prescrisi in siguranta la barbatii cu BCI, dar nu trebuie utilizati de catre cei care primesc nitrati cu durata lunga de actiune.376

Pacientul trebuie informat despre interactiunile potential daunatoare intre inhibitorii PGE5 si nitrati sau donorii de NO (oxid de azot). j. Activitatea profesionala O evaluare a factorilor fizici si psihologici implicati in munca subiectului afectat trebuie realizata intotdeauna (inclusiv pentru munca de gospodina). Ori de cate ori este posibil pacientul trebuie incurajat in continuarea ocupatiei, cu modificarile adecvate, daca sunt necesare. 12.4. Tratamentul farmacologic al anginei pectorale stabile Scopurile tratamentului farmacologic al anginei stabile sunt de a imbunatati calitatea vietii prin reducerea severitatii si/sau a frecventei simptomelor si sa imbunatateasca prognosticul pacientului. Masurarea calitatii vietii reflecta severitatea bolii si aduce informatii prognostice daca este corect stabilita.379 Atunci cand se selectioneaza strategii de preventie a complicatiilor cardiace si a decesului, bazate pe dovezi trebuie avut in vedere prognosticul frecvent benign al pacientului cu angina pectorala stabila. Farmacoterapia este o alternativa viabila la strategiile invazive de tratament la majoritatea pacientilor cu angina pectorala stabila59,290,380,381 si a fost asociata cu mai putine complicatii decat chirurgia sau ICP la un an de supraveghere in studiul MASS-II.382 O strategie invaziva de tratament trebuie rezervata pacientilor cu risc inalt sau celor cu raspuns simptomatic insuficient controlat de tratamentul medical.290 Intensitatea farmacoterapiei preventive trebuie ajustata dupa riscul individual al pacientului, avand in vedere riscul relativ mic al multor pacienti cu angina pectorala stabila. 12.5. Terapia farmacologica de imbunatatire a prognosticului Afectiunile coexistente ca diabetul zaharat si/sau hipertensiunea arteriala la pacientii cu angina stabila trebuie bine controlate, dislipidemia corectata si abandonarea fumatului realizata (cu sau fara sprijin farmacologic). Tratamentul cu statine si inhibitori ai enzimei de conversie (IEC) poate conferi protectie mai presus de efectul de reducere a lipidelor si, corespunzator de scadere a tensiunii arteriale si sunt discutate separate. In plus, tratamentul antiagregant trebuie intotdeauna considerat la pacientii cu boala cardiaca ischemica. Nivelul de dovezi bazate pe prognostic si remiterea simptomelor corespunzator tratamentului recomandat si algoritmul terapeutic este prezentat in Figura 7.

IMAGINE

Figura 7. Algoritmul pentru managementul medical al anginei stabile.Pacientii cu risc inalt pentru revascularizare stabiliti doar in baza

prognosticului trebuie identificati si indrumati corespunzator(Asterisk) C contraindicatiile relative la terapia cu beta-blocante

includ: astm, boala vasculara periferica simptomatica si blocatrioventricular gradul 1 (Double dagger). De evitat dihidropiridine cu

durata scurta de actiune, atunci cand nu sunt combinate cubeta-blocante. Dovezi pentru prognostic se refera la dovedirea reducerii

mortalitatii cardiovasculare sau a mortalitatii cardiovasculare/IM.Dovezi pentru simptome includ reducerea nevoii de revascularizare si

spitalizare pentru durere toracica

Medicatia antitrombotica. Terapia antiplachetara de preventie a trombozei coronariene este indicata, datorita raportului favorabil intre beneficiu si risc la pacientii cu BCI. Aspirina in doze reduse este medicamentul de electie in majoritatea cazurilor, in timp ce clopidogrelul poate fi considerat pentru anumiti pacienti. Din cauza derularii in continuare a prezentarii datelor privind riscul cardiovascular crescut la administrare inhibitorilor (cox)-2 de ciclooxigenaza sau a AINS, ca si a interactiunilor intre AINS si aspirina, aceste medicamente vor fi comentate din perspectiva cardiovasculara, ulterior. Aspirina in doze reduse. Aspirina ramane in continuare "cheia de bolta" in preventia farmacologica a trombozei arteriale si este foarte bine studiata.383-387. Aspirina actioneaza prin inhibarea ireversibila a cox-1 plachetare si implicit a productiei de tromboxan, care este in mod normal completa la doza cronica > 75 mg/zi.385 Doza optima antitrombotica de aspirina pare a fi de 75-150 mg/zi, iar reducerea relativa a riscului determinat de aspirina scade prin micsorarea au cresterea acestei doze.387 In acord cu aceasta interpretare, o analiza observationala post-hoc a studiului CURE a gasit un risc de evenimente cardiovasculare crescut la o doza a aspirinei > 200 mg vs < 100 mg pe zi (HR 1,23; 95% CI 1,08-1,09) la pacientii cu sindroame coronariene acute.388 Totusi, sunt putine studii randomizate care sa compare diferite doze de aspirina. Contrar efectului antiplachetar, efectele adverse gastro-intestinale cresc la doze mai mari de aspirina.385 Intr-un studiu observational bine condus, s-a observat dublarea ulcerului peptic hemoragic cu cresterea dozelor de aspirina de la 75 la 160 mg si o noua dublare cand doza creste la 325 mg/zi.389 Totusi, intr-o meta-analiza a studiilor pe termen lung,390 nu s-a constatat o relatie clara doza-raspuns privind riscul hemoragiei gastrointestinale. Incidenta hemoragiei gastrointestinale a fost de 2,30% cu aspirina in doze mai mici de 162,5 mg/zi vs 1,45% cu placebo, risc relativ 1,59 (95% CI 1,40-1,81). Riscul relativ in trialuri care utilizau doze mai mari (> 162,5 mg/zi) a fost 1,96 (95% CI 1,58 -2,43). In aceasta meta-analiza, studiul larg US Physicians Health Study (USPHS) cu 325 mg administrate la doua zile domina grupul cu doza mica de aspirina, in timp ce Trialul Swedish Angina Aspirin Trial (SPAT) (75 mg/zi) nu a fost inclus. Definitii si raportari variabile privind hemoragiile gastrointestinale se pot confunda in compararea datelor studiilor ce utilizau doze diferite de aspirina. Terapia antiplachetara la pacientii cu hemoragii gastrointestinale superioare este comentata dupa terapia cu clopidogrel. Hemoragiile intracraniene pot creste la administrarea oricarui medicament antiplachetar. Riscul relativ de a suferi de o hemoragie intracraniana creste cu 30%,391 dar riscul absolut a acestei complicate atribuibila terapiei antiplachetare este mai mic de 1 la 1000 pacient-ani de tratament cu doze de aspirina > 75 mg/zi.383,385

Nu exista nici o dovada privind dependenta de doza si riscul de hemoragie intracraniana atunci cand aspirina se administreaza intre limitele terapeutic eficiente. La pacienti cu boala vasculara aterosclerotica, la care principala etiologie a accidentului vascular cerebral este ischemica, efectul net al tratamentului cu aspirina privind accidentul vascular cerebral este evident benefic.383,385 Deci, doza de aspirina trebuie sa fie cea mai scazut-eficienta pentru a optimiza balanta intre castigul terapeutic si efectele gastrointestinale adverse ce se pot produce in timpul terapiei cronice. SPAT a aratat o reducere de 34% a IM sau decesului cardiac, corespunzator unei reduceri absolute a riscului (RAR) de 1%/an, cu aspirina in doza de 75 mg/zi comparativ cu placebo la pacientii tratati cu sotalol in angina pectorala stabila.47 Tratamentul cu doze mici de aspirina a crescut usor riscul de hemoragie gastrointestinala majora (11 vs. 6 cazuri in timpul a mai mult de 4000 pacienti-ani de tratament in fiecare grup). Tratamentul a fost intrerupt datorita efectelor adverse la 109 pacienti tratati cu aspirina vs 100 pacienti din grupul tratati cu placebo.47 Deci, aspirina 75 mg/zi este eficienta si bine tolerate in angina pectorala stabila. Tratamentul unui subgrup mic de medici cu angina pectorala cu 325 mg aspirina la

fiecare doua zile (comparativ cu placebo) a determinat o reducere semnificativa a IM non-fatal in USPHS.392 Doze mici de aspirina zilnic (75 mg) sunt, deci, preferate in idea de a creste complianta (prin administrarea de rutina, zilnica) si pentru a reduce riscul efectelor adverse si a interactiunilor. Inhibitorii cox-2 si AINS. Inhibitia cox-2 reduce productia de prostaciclina, care are efect vasodilatator si inhibitor plachetar. Atenuarea formarii prostaciclinei poate predispune la cresterea tensiunii arteriale, accelerarea aterogenezei, si tromboza suprapusa rupturii in placa.393 Retragerea recenta a rofecoxib (Vioxx), un inhibitor cox-2 inalt selective, a fost determinate de identificarea unui risc crescut de evenimente coronariene serioase intr-un trial placebo-controlat de preventie a cancerului.394 Un risc crescut de aparitie a IM fatal si non-fatal a fost de asemenea descoperit intr-o meta-analiza a altor trialuri randomizate cu rofecoxib.395 Exista, de asemenea dovezi sustinute privind efectele daunatoare a inhibitiei cox-2 rezultate din studii observationale.396 Un trial de preventie a cancerului cu celecoxib a aratat o relatie privind cresterea riscului de suferinta cardiovasculara legata de doza, cu HRs de 2,3 (95% CI 0,9-5,5) si 3,4 (1,4-7,8) pentru 200 si, respectiv 400 mg celecoxib bid.397 Un studiu placebo controlat cu parecoxib/valdecoxib (iv + terapie po) pentru tratamentul durerii post-operatorii dupa By-pass aorto-coronarian a aratat o crestere a riscului de evenimente cardiovasculare in numai 10 zile de la tratamentul cu inhibitori cox-2.398 Deci, exista indicatii din studii ce au evaluat diferiti inhibitori cox-2 ca acestia pot creste riscul de evenimente trombotice coronariene in populatii de pacienti cu nivel diferit de risc cardiovascular. In plus, inhibitia COX-2 creste riscul de stroke, insuficienta cardiaca, si hipertensiune arteriala.3 Utilizarea inhibitiei COX-2 neantagonizata (i.e. fara inhibitie simultana efectiva a COX-1 plachetara) trebuie evitata la pacientii cu angina pectorala stabila. Inhibitorii reversibili, non-selectivi ai COX (AINS) pot inhiba productia de tromboxan si agregarea plachetara,400,401 cum s-a demonstrat pentru naproxen.402 Totusi, AINS reversibili inhiba rar productia de tromboxan la fel de eficient ca aspirina,385 si s-a aratat ca activitatea reziduala COX-1 plachetara mai mica de 5% este suficienta pentru a sustine agregarea plachetara totala.403 Efectele cardio-protectoare ale tratamentului cu naproxen au fost discutate,404-407 dar balanta dovezilor evidentiaza ca AINS neselective cresc de asemenea riscul complicatiilor cardiovasculare.396 Este recomandata utilizarea initiala a paracetamolului. Daca AINS sunt necesare, trebuie utilizate in cea mai mica doza eficienta, si pentru cea mai scurta durata de timp posibila. O avertizare a fost recent emisa de FDA pentru naproxen.408 Tratamentul cu AINS, atunci cand e indicat pentru alte motive, trebuie combinat cu doze scazute de aspirina pentru a asigura inhibitia plachetara eficienta la pacientii cu angina pectorala stabila. In aceste situatii, ibuprofenul trebuie evitat pentru ca acest AINS impiedica aspirina sa acetileze ireversibil enzina COX-1 plachetara, ca si naproxenul.409,410 Diclofenacul este un AINS relativ selectiv COX-2, si de aceea un slab inhibitor plachetar si nu interfera cu efectele antiplachetare ale aspirinei si poate fi utilizat in combinatie cu aspirina. Clopidogrel. Clopidogrelul si ticlopidina sunt tienopiridine care actioneaza ca antagonisti non-competitivi ai receptorului ADP si au efecte antitrombotice similare aspirinei.385 Eficacitatea ticlopidinei a fost in principal documentata in Stroke si ICP385,387 si a fost inlocuita de clopidogrel datorita riscului de neutropenie si trombociopenie si a efectelor adverse mai simptomatice decat ale ticlopidinei. Studiul principal care a documentat utilizarea clopidogrelului in BCI stabila este CAPRIE,412 care a inclus trei grupuri la fel de mari de pacienti cu IM precedent, stroke precedent, sau boala vasculara periferica (BVP).412 Comparativ cu aspirina 325 mg/zi, care poate fi mai putin eficienta decat 75 mg/zi (vezi fig 7 in meta-analiza colaborativa a trialurilor randomizate387), clopidogrelul 75 mg/zi a fost usor mai eficient (ARR 0.51%/an; P = 0,043) in prevenirea complicatiilor cardiovasculare la pacientii cu risc inalt.412 Comparand evolutia pacientilor din cele trei subgrupuri inrolate in CAPRIE, beneficiu clopidogrelului apare doar in subgrupul BVP.412 Hemoragia gastrointestinala a fost doar usor mai putin frecventa, cu clopidogrel comparativ cu

aspirina (1,99 vs. 2,66% timp de 1,9 ani de tratament), in ciuda dozelor mari de aspirina412 este posibil ca beneficiul clopidogrelului sa fi fost supraestimat pentru ca doza de aspirina cu care a fost comparat (325 mg) ar putea sa nu fie cea mai eficienta doza. Studiul CAPRIE nu a inclus pacienti cu intoleranta la aspirina, si nu este cunoscut riscul hemoragiei gastrointestinale in timpul tratamentului cu clopidogrel comparativ cu placebo. Clopidogrelul este mai scump decat aspirina dar poate fi considerat la pacientii cu intoleranta la aspirina si risc semnificativ de tromboza arteriala. Intoleranta gastrointestinala poate fi controlata diferit (asa cum vom vedea prezentat mai jos). Dupa stentare coronariana, sindrom coronarian acut sau IM cu supradenivelare de ST clopidogrel poate fi combinat cu aspirina pentru o perioada definita de timp, dar terapia combinata nu este curent recomandata in angina pectorala stabila. Tratamentul cu clopidogrel creste riscul de sangerare severa asociat chirurgiei de bypass aorto-coronarian.413 O cauza foarte discutata a variabilitatii raspunsului la clopidogrel este interactiunea intermedicamentoasa, deoarece clopidogrelul isi formeaza metabolitul (metabolitii) activ via metabolismul mediat de CYP3A4. Studiul lui Lau si col.414 a aratat ca atorvastatinul, nu si pravastatinul inhiba dependent de doza clopidogrelul pe calea activarii plachetare mediate de ADP. Studiul a aratat de asemenea interactiuni previzibile intre clopidogrel si antibiotice care inhiba (eritromicina si troleandomicina) sau induce (rifanticina) CYP3A4.414 Alt studiu cu clopidogrel in tratament de mentinere, nu a gasit nicio interactiune cu atorvastatinul in doze mici (10 mg/zi).415 Efectele pe termen scurt ale dozei de incarcare de 300 mg de clopidogrel asociat ICP, pot416 sau nu pot417 fi atenuate de cotratamentul cu statine lipofilice (atorvastatin, simvastatin si lovastatin). Efectele unei doze de incarcare de 600 mg par sa nu fie afectate de tratamentul cu atorvastatin sau simvastatin.418,419 Analize observationale post-hoc privind prognosticul pacientilor care urmeaza cotratament de mentinere cu clopidogrel si statina nu au aratat diferente in prognostic, dar nu exista studii prospective cu un design corespunzator care sa se adreseze acestui aspect. Datele registrului GRACE indica faptul ca tratamentul cu statina are un beneficiu suplimentar celui cu clopidogrel, asa cum era de asteptat.420 Deci, literatura privind interactiunea statina-clopidogrel este inconsistenta si importanta interactiunii intre terapia de mentinere cu statine lipofilice si clopidogrel nu este in prezent cunoscuta. Terapia antiplachetara la pacientii cu intoleranta gastrointestinala la aspirina. Hemoragia gastrointestinala poate avea o frecventa crescuta cu orice tratament antiplachetar, dar marimea acestui efect, cu clopidogrel nu este cunoscuta in absenta datelor de trialuri placebo-controlate. S-a speculat ca tratamentul antiplachetar interfera cu procesul normal de vindecare a plagilor, interferenta ce limiteaza progresia eroziunilor gastrice subclinice relativ comune (2%/luna fara nici un tratament), datorita eliberarii scazute a factorilor de crestere plachetari depozitati cum ar fi VEGF.421 In plus, aspirina determina leziuni ale mucoasei gastrice dependent de doza, care pot creste incidenta si severitatea eroziunilor. Hemoragiile gastrointestinale superioare datorate aspirinei si terapiei cu AINS pot fi atenuate prin inhibitia secretiei acide gastrice. Eradicarea infectiei cu Helicobacter pylori, daca este prezenta, reduce de asemenea riscul hemoragiilor gastrointestinale asociate aspirinei. Printre diferitele terapii de reducere a aciditatii disponibile, tratamentul cu inhibitorii pompei de protoni (IPP) a fost cel mai bine documentat. Deci, 30 mg/zi de lansoprazol a redus recurenta complicatiilor ulcerului de la 14,8% in grupul placebo, la 1,6% (P = 0,008) in timpul celor 12 luni de supraveghere a pacientilor cu ulcer gastro-duodenal, tratati cu 1000 mg de aspirina, dupa eradicarea H.pylori.423 Un studiu recent a aratat ca adaugarea unui IPP (esomeprazol 40 mg/zi) la aspirina (80 mg/zi) a fost superioara inlocuirii cu clopidogrel pentru preventia hemoragiilor recurente ulceroase la pacientii cu ulcer si boala vasculara. Dipiridamol si anticoagulante. Dipiridamolul nu este recomandat pentru tratamentul antitrombotic in angina stabila din cauza eficacitatii scazute antitrombotice387 si a

riscului de inrautatire a simptomelor anginoase datorita fenomenului de furt coronarian.425 Medicamentele anticoagulante (warfarina sau inhibitorii trombinei), care sunt o alternativa sau combinati cu aspirina la anumiti pacienti cu risc inalt, cum ar fi post-IM, nu sunt indicati in populatia generala cu angina stabila daca nu au o indicatie aparte cum ar fi fibrilatia atriala. Rezistenta la aspirina. Problemele posibile legate de "rezistenta la aspirina" sunt de un interes considerabil386,426 si au fost mult discutate. Totusi, fenomenul este insuficient definit si poate fi caracterizat prin aparitia evenimentelor cardiovasculare in ciuda terapiei (i.e. insucces terapeutic) sau prin rezistenta la efectele farmacologice ale aspirinei determinata prin diferite metode de laborator. Nu exista in prezent un "standard de aur" cu care sa se evalueze rezistenta la aspirina si cercetari viitoare sunt necesare inainte de a trage concluzii si de a implementa scheme terapeutice.385 Deci, rezistenta la aspirina este inca o problema de cercetat, privind monitorizarea si managementul pacientilor cu raspuns insuficient la aspirina.427 O problema similara se prefigureaza privind "rezistenta la clopidogrel" si este la fel de neclar cum trebuie abordata.428-430 Medicatia hipolipemianta. Tratamentul cu statine reduce riscul complicatiilor cardiovasculare aterosclerotice atat in preventia primara cat si in cea secundara.431 La pacientii cu boala vasculara aterosclerotica, simvastatinul432 si pravastatinul433,434 reduc incidenta complicatiilor cardiovasculare serioase cu aproximativ 30%. Studiul HEART Protection (HPS)435 si Prospective Pravastatin Pulling Project (PPPP) care includ preventia primara,433 au fost suficient de largi pentru a demonstra reducerea mortalitatii. Analizele subgrupurilor indica de asemenea efecte benefice la pacientii diabetici cu boala vasculara436,437 si beneficii ale terapiei cu statine au fost dovedite si la varstnici (> 70 ani).435,438 La pacientii diabetici fara boala vasculara manifesta, simvastatinul 40 mg/zi437 si atorvastatin 10 mg/zi439 au oferit protectie primara similara impotriva evenimentelor cardiovasculare majore. Reducerea evenimentelor cardiovasculare majore, a fost observata de asemenea in trialul placebo-controlat Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trail - Lypid Lowering Arm (ASCOT-LLA)440 care a evaluat tratamentul cu atorvastatin in preventia primara a BCI la pacientii hipertensivi cu colesterolemie totala < 6,5 mmol/1. Adaugat nivelului relativ scazut de colesterol, controlul tensiunii arteriale in acest studiu, a fost excelent, rezultand intr-un risc absolut scazut de deces si IM la aceasta populatie de pacienti. Prin urmare, desi reducerea riscului relativ a evenimentelor coronariene totale a fost 36%, ARR-ul la tratamentul cu statina a fost doar de 0,34% pe an, privind decesul sau IM.440 Niciun trial nu a fost efectuat specific la pacientii cu angina pectorala stabila, dar acestia au constituit o proportie semnificativa in trialurile mentionate. In studiul HPS, de exemplu, 41% din pacienti au fost post-IM, si 24% aveau alte forme de BCI. Statinele scad colesterolul eficient,431 dar si alte mecanisme decat inhibitia sintezei de colesterol, cum ar fi efecte antiinflamatorii si antitrombotice,441,444 pot contribui la reducerea riscului cardiovascular. La pacientii cu angina stabila s-a aratat ca pretratamentul cu atorvastatin timp de 7 zile, comparat cu placebo, inaintea ICP, a redus injuria miocardica procedural, evaluata prin markeri biochimici.445 Aceasta protectie miocardica asigurata de tratamentul cu atorvastatin in doze mari pe termen scurt, poate fi legata de efectele non-lipidice ale tratamentului cu statine. Beneficii relative similare ale tratamentului cu statine pe termen lung au fost observate la pacientii cu diferite nivele pretratament ale colesterolului seric, chiar si in domeniul "normalului".433,435,439 Deci, recomandarea de a trata cu statine poate fi ghidata atat de nivelul riscului cardiovascular al pacientului cat si de nivelul colesterolului (de la valori normale pana la un nivel moderat crescut). In ceea ce priveste tensiunea arteriala (discutata mai jos), riscul asociat cu colesterolemia creste liniar-logaritmic de la un nivel normal-scazut,431 si este dificil de evaluat importanta relativa a scaderii colesterolului si alte efecte ale tratamentului cu statina privind beneficiile terapeutice obtinute. O meta-analiza recenta privind efectele diferitelor terapii hipolipemiante asupra mortalitatii au concluzionat ca

statinele si acizii grasi n-3 reduc mortalitatea, in timp ce fibratii, rasinile, niacina si interventiile in dieta au esuat sa realizeze aceasta; o tendinta de a reduce mortalitatea a fost contracarata de cresterea mortalitatii non-cardiace in trialurile cu fibrati. Ghidurile de Preventie Europene actuale sugereaza o tinta terapeutica < 4,5 mmol/L (175 mg/dL) pentru colesterolul total si 2,5 mmol/L (96 mg/dL) pentru LDL-colesterol la pacientii cu BCI documentata si chiar la cei cu risc multifactorial persistent crescut (risc > 5% de evenimente fatale cardiovasculare in urmatorii 10 ani). Totusi, cateva studii au aratat ca nivelul proteinei-C reactive prezice un prognostic bun in timpul terapiei cu statine ca si nivelul colesterolului si acesti doi markeri ai raspunsului la statine sunt aditivi.444 Aceste analize ale datelor din trialurile clinice sugereaza ca efectele independente de colesterol ale terapiei cu statine pot fi de importanta clinica. Deci, selectia pacientilor bazata pe nivelul colesterolului si terapia avand ca tinta exclusiv colesterolemia, nu exploateaza pe de-a intregul beneficiile tratamentului cu statine. Terapia cu statine trebuie considerata intotdeauna la pacientii cu BCI stabila si angina stabila, avand in vedere riscul lor crescut si dovada beneficiului scaderii colesterolului chiar si in interiorul intervalului de valori normale.446 Terapia trebuie sa atinga acea doza de statina documentata a reduce morbiditatea/mortalitatea in trialurile clinice. Daca aceasta doza nu este suficienta, pentru a atinge nivelul de colesterol total si LDL-colesterol tinta mentionata mai sus, doza de terapie cu statine poate fi crescuta in limitele tolerantei pacientului pentru a atinge nivelul tinta. Dozele zilnice de statina cu documetatie solida in studiile mai sus mentionate sunt: simvastatin 40 mg, pravastatin 40 mg, si atorvastatin 10 mg. Recent, s-a aratat ca tratamentul doze crescute de atorvastatina (80 mg/zi) a redus riscul evenimentelor cardiovasculare comparativ cu doza de 10 mg de atorvastatin sau simvastatin -24 mg la pacientii cu BCI stabila.447,448 Cresterea eficacitatii tratamentului cu doze mari de atorvastatin a fost insotita de cresterea de 6 ori a enzimelor de citoliza hepatica (de la 0,2 la 1,2%; P O.001), dar nu si de cresterea simptomelor de mialgie.447 Tratamentul cu doze mari de atorvastatin trebuie rezervat pacientilor cu risc inalt. Tratamentul cu statine este asociat cu putine efecte adverse dar leziunile musculaturii scheletice (simptome, cresterea CK si rareori, rabdomioliza) pot surveni si enzimele hepatice trebuie de asemenea monitorizate dupa initierea terapiei. Tulburarile gastrointestinale pot limita doza. Daca statinele sunt prost tolerate la doze inalte, sau controlul lipidic nu se realizeaza cu cea mai inalta doza de statina, reducerea dozei de statina si adaugarea inhibitorului absorbtiei de colesterol, ezetimibe, poate permite reducerea adecvata a colesterolului.449 Efectele asupra morbiditatii si mortalitatii acestei combinatii terapeutice nu au fost inca documentate. Alte medicamente decat statinele care modifica profilul lipidic, e.g. fibrati, rasini, sau acid nicotinic cu eliberare prelungita, si combinativelor cu statine si alte hipolipemiante pot fi necesare pentru controlul nivelului lipidelor la pacientii cu dislipidemie severa. Aceasta este in mod special adevarat, pentru cei cu nivel scazut al HDL colesterolului si nivel crescut al trigliceridelor.431,450,451 Totusi, beneficiile tratamentului gemfibrozil in studiul VA-HIT au fost preponderent gasite la barbati cu rezistenta la insulina.452 Combinatia fibratilor cu statine creste riscul miopatiei asociate, dar s-a dovedit recent ca fenofibratul nu interfera cu catabolismul statinelor si este de aceea mai putin probabil sa creasca riscul miopatiei cand e combinat cu doze moderate de statina.453,454 In meta-analiza lui Studer si col.364 terapia cu fibrati nu a fost asociata cu reducerea ratei de deces total. Similar, trialul FIELD publicat recent, care a comparat fenofibratul si placebo in 9795 pacienti cu diabet cu tip 2, nu a gasit un beneficiu privind mortalitatea si nici o reducere semnificativa a endpointului primar combinat din deces coronarian si IM non-fatal.455 Deci tratamentul cu gemfibrozil poate fi considerat la pacientii cu risc inalt cu HDL colesterol scazut, dar lipseste o sustinere suficienta pentru o mai larga utilizare a fibratilor. Torcetrapib este un nou medicament care s-a aratat ca ridica

HDL colesterol eficient,456 dar deocamdata nu sunt dovezi suficiente pentru a face recomandari universale privind tinta HDL sau a nivelului de trigliceride de atins de farmacoterapie in populatia general cu angina. Totusi, terapia asociata terapiei cu statine poate fi considerata pe baze individualizate la pacientii care au dislipidemie severa si raman la risc inalt dupa masuri conventional (mortalitate cardiovasculara exprimata > 2%/an). Inhibitorii enzimei de conversie (IEC). IEC reprezinta un tratament bine stabilit pentru hipertensiunea arteriala si insuficienta cardiaca, dar nu s-a dovedit sa confere o protectie generala mai buna impotriva complicatiilor cardiovasculare in hipertensiune, comparativ cu cea determinata de alte medicamente hipertensive.457-459 IEC sau blocantii receptorului de angiotensina (BRA) sunt recomandati pentru tratamentul pacientului diabetic cu microalbuminurie pentru a preveni progresia disfunctiei renale ca medicare de prima linie in tratamentul hipertensiunii arteriale la pacientii diabetici. Datorita reducerii mortalitatii cardiace si a IM in trialurile ce au studiat IEC pentru insuficienta cardiaca si post-IM, IEC au fost studiati si in terapia preventiva secundara la pacientii cu boala coronariana fara insuficienta cardiaca.252,460,461 Studiul HOPE a inclus pacienti cu risc inalt si boala cardiovasculara documentata (coronariana sau non-coronariana) sau diabet zaharat si cel putin un alt factor de risc asociat, care au fost randomizati pentru tratamentul cu ramipril sau placebo timp de 5 ani.460 Studiul EUROPA a inclus pacienti cu BCI stabila cu un spectru larg de factori de risc dar fara insuficienta cardiaca clinic, care au fost randomizati tratamentului cu perindopril sau placebo timp de 4,2 ani.461 Studiul PEACE a inclus pacienti cu BCI stabila, fara insuficienta cardiaca clinic, care au fost tratati cu trandolapril sau placebo timp de 4,8 ani.252 Asa cum este aratat in Figura 1, rata anuala a mortalitatii cardiovasculare in grupurile placebo a variat de la 0.8% (PEACE) la 1,6% (HOPE). Initial, diferentele in riscul cardiovascular au fost asociate diferentelor in terapie. Reducerea relativa a riscului pentru endpointul primar compus a fost de 20% in studiul HOPE si EUROPA, in timp ce in studiul PEACE nu s-a decelat reducerea semnificativa a riscului datorata inhibitiei cu IEC. Din nefericire, rezultatele celor trei studii nu sunt direct comparabile datorita selectiei diferite a endpointurilor. Privind reducerea riscului de deces cardiovascular, studiul HOPE a raportat o reducere relativa a riscului cu 26% (95 CI 13-36), EUROPA 14% (95% CI -3 la 28) si PEACE 5% (95% CI-19 la 24). Cea mai ridicata reducere relativa a riscului a fost observata pentru stroke in studiul HOPE (RR 0,68; 95% CI 0,56-0,84), care nu a fost raportata in EUROPA, dar tindea spre reducere in PEACE (RR 0,93; 95% CI 0,81-1,12).252 Toate cele trei studii au raportat o reducere semnificativa a insuficientei cardiace in urma tratamentului cu IEC. Beneficiile tratamentului cu IEC au fost deci mai mici in studiul PEACE decat in studiile HOPE sau EUROPA. O explicatie posibila pentru aceste rezultate diferite poate fi diferenta intre cele trei tipuri de IEC studiat si doza folosita. Totusi, doza de trandolapril utilizata in PEACE a fost asociata cu o reducere semnificativa de 25% a decesului cardiovascular si 29% a insuficientei cardiace severe, dar o reducere mai putin importanta in IM non-fatal (-14%, NS) la pacientii post IM fara disfunctie de VS, inrolati consecutiv in studiul TRACE.462 Tensiunea arteriala la inrolarea populatiei din studiul PEACE a fost mai mica (133/78 mmHg), decat in celelalte doua studii. Rata revascularizarii anterioare inrolarii a fost de la 44% (HOPE) la 72% (PEACE) si terapia medicamentoasa la inrolare era diferita in cele doua studii. Terapia hipolipemianta a fost administrata doar la 29% din pacientii inrolati in studiul HOPE comparativ cu 70% in PEACE; datele corespunzatoare pentru terapia antitrombotica au fost de 76 vs 96% si respectiv pentru terapia beta-blocanta de 40% vs 60%. In schimb, utilizarea blocantele canalelor de calciu (BCC) la inrolarea in studiul HOPE era mult mai frecventa. In mare, pacientii din PEACE prezentau un risc cardiovascular absolut de deces mai mic decat pacientii din HOPE sau EUROPA. Diferentele privind riscul la inrolare si terapiile nelegate de studiu pot sa fi

contribuit semnificativ la diferentele in evolutia cardiovasculara la pacientii care au primit tratament cu IEC. Efectele relative ale ramiprilului si perindoprilului asupra evolutiei cardiovasculare au fost similare in populatia cu risc inalt si intermediar, respectiv, desi din motive diferite, ARR a fost mai mare in populatia cu riscul absolut cel mai inalt. (MICRO-HOPE).463 Analiza pe subgrupuri predefinite in EUROPA si HOPE in relatie cu factori individuali ce afecteaza riscul ca varsta, diabetul zaharat, IM precedent, boala vasculara non-coronariana si micro-albuminuria, au aratat un beneficiu relativ similar, determinat de terapia cu IEC, in aproape toate subgrupele. Efectul de reducere a tensiunii arteriale datorat IEC poate sa fi contribuit la efectele benefice observate in HOPE si EUROPA. In HOPE, tensiunea necontrolata a fost un criteriu de excludere si TA medie la inrolare a fost de 139/79 mmHg.460 Diferenta tensiunii arteriale de 3/2 mmHg intre ramipril si placebo460 ar fi putut fi subestimata datorita dozei de seara de ramipril si masurarea tensiunii arteriale in cabinet in ziua urmatoare. Un substudiu HOPE cu monitorizare ambulatorie 24 de ore a TA, a raportat o diferenta a tensiunii arteriale de 10/4 mmHg in 24 de ore si de 17/8 mmHg in timpul noptii, comparativ cu 8/2 mmHg la masurarea in cabinet a tensiunii arteriale, in acelasi studiu.464 In EUROPA, pacientii cu hipertensiune necontrolata (> 180/100 mmHg) au fost deasemenea exclusi, tensiunea arteriala medie la debut a fost 137/82 mmHg. Diferenta de tensiune arteriala intre tratamentul cu perindopril si placebo a fost de 5/2 mmHg461, dar diferente mai mari se pot intalni la subgrupuri de pacienti. In orice caz, analiza efectului tratamentului in concordanta cu percentilul 3 sau 4 peste tensiunea arteriala sau scaderea tensiunii arteriale sub tratament are beneficii semnificative la toate grupurile, chiar si in cele cu cea mai mica tensiune de baza sau cu scadere mica sub tratament465. Beneficiile reducerii tensiunii arteriale pot aparea la subgrupuri de pacienti cu hipertensiune arteriala, dar scaderea tensiunii arteriale este asociata cu un risc cardiovascular mai scazut466 Astfel, e dificil de separat efectele determinate de tensiunea arteriala de protectia independenta de tensiunea arteriala datorata blocarii IEC in angina pectorala stabila. Mai multe date cu privire la reducerea tensiunii arteriale cu IEC in boala coronariana stabila pot fi obtinute din trialul CAMELOT.467 In acest studiu, pacientii cu boala coronariana demonstrata angiografic, desi nu neaparat obstructiva, si cu tensiune arteriala normala (media TA 129/78 mmHg) au fost randomizati cu amlodipina, enalapril sau placebo si au fost urmariti timp de 2 ani. 60% din pacienti au avut hipertensiune si acestia au fost bine tratati (83% cu statine, 75% cu beta-blocanti, si 95% cu aspirina). Reducerea tensiunii arteriale (5 mm/2 mm) a fost aproape identica in cele doua grupe de pacienti cu medicatie activa. Studiul nu a reusit sa demonstreze efecte pe obiectivele majore (= 670 pacienti pe grup), dar o analiza 'post hoc' a endpoint-ului combinat pe moarte cardiovasculara, stroke si infarct miocardic a aratat o reducere a riscului relativ nesemnificativ cu enalapril (29%) si amlodipina (30%). Mai mult, un substudiu IVUS pe 274 pacienti a aratat corelatia semnificativa intre progresia ateromatozei si reducerea tensiunii arteriale chiar si in cazul valorilor normale ale tensiunii arteriale. Studiul VALUE, recent prezentat, in care s-a comparat tratamentul antihipertensiv cu amlodipina si valsartan la 15.245 de pacienti (46% dintre acestia aveau boala coronariana) pe o perioada de 4.2 ani, a aratat ca scaderea tensiunii arteriale este mult mai importanta decat tipul de medicament folosit.468 Aceste studii sustin beneficiile scaderii tensiunii arteriale sugerate de date epidemiologice466 si efectele similare in scaderea tensiunii arteriale cu IEC sau sartani cand sunt comparati cu blocante de canale de calciu.457,458 Un raport al studiului ASCOT indica faptul ca tensiunea arteriala singura nu tine cont de rezultatele diferitelor regimuri de tratament, combinatia dintre blocante de canale de calciu si IEC aducand reduceri mai mari decat combinatia dintre beta-blocate si diuretic.469 Oricum, editorialul asociat scoate in evidenta ca diferentele in cadrul tensiunii arteriale pot explica complet diferentele intre cele doua grupuri.470

Beneficiile scaderii tensiunii arteriale pana la valori normale sunt maxime la pacientii cu cel mai mare risc,471 in special la cei cu boala vasculara stabila, dar nivelul tensiunii arteriale sub care un beneficiu apreciabil clinic poate fi observat. Ramiprilul si perindoprilul comparate cu placebo au realizat scaderea tensiunii arteriale, contribuind astfel probabil la reducerea riscului in studiile HOPE si EUROPA, dar si cardio-protectie.441 Mai mult, rolul IEC in tratamentul insuficientei cardiace sau disfunctiei sistolice de VS,472 si in tratamentul pacientilor diabetici cu afectare renala e bine stabilit.370 Astfel, este potrivit sa consideram IEC in tratamentul pacientilor cu angina pectorala stabila si care asociaza hipertensiune arteriala, diabet, insuficienta cardiaca, disfunctie asimptomatica de VS sau post-infarct miocardic. La pacientii fara angina si fara existenta indicatiilor pentru tratamentul cu IEC, beneficiul anticipat al tratamentului cu IEC (sau sartani) ar trebui cantarit avand in vedere costurile si efectele adverse. Efectul tratamentului cu ARB asupra prognosticului bolii cardiace ischemice este mai putin studiat, dar studiul VALIANT a aratat efecte similare ale tratamentului cu valsartan si captopril la pacientii cu insuficienta cardiaca post-infarct.473 Totusi, studiul CHARM474 nu a aratat beneficii semnificative ale candesartanului comparat cu placebo la pacientii cu functie ventriculara prezervata. Astfel, tratamentul cu sartani ar putea fi util in insuficienta cardiaca, hipertensiune sau nefropatia diabetica la pacienti cu angina cand IEC sunt indicati dar nu sunt tolerati, dar nu este nici o indicatie pentru ARB la pacientii cu functie sistolica prezervata si fara diabet ca preventie secundara. Terapia de substitutie hormonala Date epidemiologice au sugerat beneficii semnificative cardiovasculare postmenopauza datorata terapiei de substitutie hormonala (TSH). Insa recent, trialuri prospective, dublu-orb, placebo-controlate au aratat ca TSH cu o combinatie de preparate orale de estrogen/progestin ca preventie primara nu ofera beneficii cardiovasculare printre femeile cu boala dovedita475,476 si ca exista un risc crescut de a dezvolta boala cardiovasculara si creste riscul de aparitie al cancerului de san.477 Preventia primara cu estrogeni la pacientele cu histerectomie nu ofera protectie cardiovasculara.^M9 Noile ghiduri nu recomanda folosirea de rutina TSH pentru afectiunile cronice. Beta-blocante. Riscul de a prezenta moarte subita cardiaca sau infarct miocardic a fost redus de beta-blocante cu 30% in trialurile post-infarct miocardic.480 O meta-analiza recenta a efectelor beta-blocantelor asupra mortalitatii nu a adus beneficii in tratamentul acut, ci o reducere semnificativa a riscului relativ cu 24% ca preventie secundara pe termen lung.481 Beta-blocantele cu activitate intrinseca simpaticomimetica par sa aduca mai putina protectie, si se pare ca cel mai frecvent agent prescris, atenololul, a avut dovezi slabe privind mortalitatea post-infarct.481 Deasemenea, o meta-analiza recenta a efectelor atenololului asupra hipertensiunii pune la indoiala beneficiul oferit de acest medicament482 desi beta-blocantele ca efect de grup ofera protectie similara ca si alte antihipertensive in meta-analizele precedente.457,458 Extrapolandu-se din trialurile post-IM efectele beta-blocantelor pot fi protective deasemenea la pacientii cu boala coronara stabila. Oricum, acestea nu au fost demonstrate intr-un trial placebo-controlat. Trialurile post-IM cu beta-blocante s-au realizat inainte de efectuarea altor terapii de preventie secundara, cum ar fi tratamentul cu statine si IEC, care lasa indoieli privind eficacitatea ca prima terapie a strategiei "moderne" de tratament. Marile studii cu beta-blocante in angina stabila, APSIS si TIBET, nu au inclus grupuri placebo pentru a nu priva de tratament pacientii simptomatici pe perioade lungi de timp. In trialul APSIS, care a inclus 809 pacienti diagnosticati clinic cu angina pectorala, cu o urmarire medie de 3.4 ani (> 1.400 pacienti-ani de tratament pentru fiecare grup)49 tratati cu verapamil SR (240-480 mg/zi) a asociat o rata a evenimentelor cardiovasculare similara cu tratamentul cu metoprolol CR (100-200 mg/zi). O urmarire ulterioara a studiului APSIS (pana la 9.1 ani) nu a modificat

aceste constatari si a aratat un prognostic bun al pacientilor cu angina stabila, in special in cazul femeilor fara diabet in comparatie cu restul populatiei.483 In trialul TIBET care a inclus 682 de pacienti cu angina pectorala indusa de efort, pe o perioada de urmarire medie de 2 ani (= 450 pacienti in fiecare grup)48, efectele nifedipinei SR (20-40 mg) nu au diferit semnificativ de cele ale atenololului (50 mg), dar asocierea dintre cele doua medicamente s-a dovedit a fi avantajoasa. Un studiu mai mic (= 300 pacienti-ani) care a inclus pacienti cu boala coronariana si minime sau fara simptome de angina a comparat tratamentul cu atenolol vs placebo (trialul ASIST) si a aratat o incidenta mai crescuta a endpointului combinat care a inclus tratament in functie de simptome in grupul placebo.484 Aceasta confirma beneficiul antianginos al beta-blocantelor, dar nu arata ca acest tratament schimba prognosticul pacientilor cu angina stabila. Beta-1-blocantele-metoprolol sau bisoprolol s-au aratat a reduce efectiv evenimentele cardiace la pacientii cu insuficienta cardiaca congestiva.485,486 Carvedilolul, un beta-blocant neselectiv care are si efecte alfa-blocante reduce deasemenea riscul de moarte si respitalizarile de cauza cardiaca la pacientii cu insuficienta cardiaca.487 Blocante de canale de calciu Scaderea frecventei cardiace de catre blocantele de canale de calciu (BCC) pot imbunatati prognosticul pacientilor post-IM, asa cum arata studiul DAVIT II cu verapamil si un subgrup la pacientii fara semne de insuficienta cardiaca in studiul MDPIT cu diltiazem.489 De asemeni, in trialul INTERCEPT a existat o tendinta catre reducerea mortii cardiace subite, reinfarctizarea non-fatala si a ischemiei refractare si o reducere semnificativa nevoii de revascularizare printre pacientii care au suferit un infarct miocardic si au fost tratati cu diltiazem, comparativ cu cei care au primit placebo.490 Blocantele canalelor de calciu sunt si agenti antihipertensivi, fara avantaje insa fata de alte medicamente antihipertensive privind rezultatele clinice, dar tratamentul cu blocantele canalelor de calciu este asociat cu un risc crescut de insuficienta cardiaca.457-459 Prognosticul in boala coronariana stabila nu a fost valabil pentru blocantele de calciu dihidropiridinice pana de curand. Trialurile mai vechi referitoare la nifedipina cu durata scurta de actiune nu au aratat nici un beneficiu privind endpointurile printre pacientii cu boala coronariana si chiar au crescut riscul de moarte la doze crescute de medicament.491 Aceasta problema a adus in discutie eventualitatea unui antagonist de calciu si a aratat ca tratamentul cu medicamente vasodilatatoare cu durata scurta de actiune, precum blocantele de calciu dihidropiridinice este inadecvat. O meta-analiza asupra sigurantei administrarii nifedipinei in angina pectorala stabila a sugerat ca acest medicament nu este sigur.492

Trialul493 ACTION (Tabelul 5), recent publicat si care compara tratamentul cu nifedipina cu durata lunga de actiune si placebo timp de 4,9 ani de tratament continuu la 7665 pacienti cu angina pectorala stabila este suficient de puternic semnificativ pentru morbiditate si mortalitate. Trialul ACTION nu a aratat nici un beneficiu al tratamentului cu nifedipina cu durata lunga de actiune comparativ cu placebo privind incidenta mortii, infarctului miocardic, anginei refractare, stroke-ului si a insuficientei cardiace. Tratamentul cu nifedipina tinde sa creasca nevoia de revascularizare (HR 1.25; P = 0.073), dar a redus nevoia by-pass-ului chirurgical (HR 0.79; P = 0.0021). Autorii au concluzionat ca tratamentul cu nifedipina este sigur si reduce nevoia de interventie coronariana493, dar nu are efecte semnificative asupra complicatiilor grave ca moartea subita si infarctul miocardic. Un dezavantaj major al trialului ACTION este includerea libera a pacientilor cu hipertensiune, desi efectele de scadere a tensiunii arteriale ale nifedipinei comparativ cu placebo era de asteptat sa aduca beneficii neasteptate starii de sanatate (sau adaugate) la efectele generate de efectele antiischemice sau alte efecte ale antagonistilor de calciu. Astfel, ACTION a inclus pacienti cu tensiunea arteriala 200/105 mmHg si 52% dintre pacienti au avut tensiuni de baza > 140/90 mmHg, desi tensiunea arteriala medie a fost

de 137/80 mmHg. Proportia pacientilor cu tensiune arteriala > 140/90 mmHg a fost redusa la 35% in cadrul grupului de pacienti care au primit nifedipina si la 47% in cadrul grupului ce a primit placebo,493 indicand ca incercarile de a obtine tensiuni arteriale similare la participantii la studiu nu au fost suficiente. In medie, tratamentul cu nifedipina a determinat o usoara, dar importanta crestere a frecventei cardiace cu aproximativ 1 bataie pe minut si a redus tensiunea cu -6/3 mmHg. Subgrupul de analiza al studiului ACTION a aratat beneficii semnificative ale tratamentului cu nifedipina la pacientii cu tensiune arteriala de baza crescuta, dar cu tendinta de rezultate nefavorabile la cei ce aveau tensiunea mai mica de 140/90 mmHg. O reducere cu 6 mmHg a tensiunii arteriale sistolice ar fi de asteptat sa reduca evenimentele cardiovasculare majore cu aproximativ 25%, conform analizei meta-regresionale a lui Staessen et al.,458 si acest efect ar trebui sa nu fie restrictionat la pacientii cu hipertensiune arteriala certa. Studiul467 CAMELOT a comparat efectul tratamentului cu amlodipina, enalapril sau placebo la 1991 pacienti cu boala coronariana stabila si tensiune arteriala normala timp de 2 ani de tratament continuu. Dupa cum am mai discutat, tratamentul cu amlodipina si enalapril a scazut valorile tensiunii arteriale in aceeasi masura si se pare ca reduce incidenta complicatiilor majore similar, desi aceste rezultate nu au fost semnificative. Studiile APSIS49 si TIBET48 nu au fost placebo-controlate 'menite' sa determine efecte asupra mortalitatii, dar nu au aratat diferente majore intre beta-blocante si blocantele canalelor de calciu privind mortalitatea si morbiditatea cardiovasculara in timpul tratamentului de lunga durata al anginei pectorale stabile. O meta-analiza ce a cuprins 72 de trialuri ce comparau efectele antagonistilor de calciu si ale beta-blocantelor in angina pectorala stabila a relevat rezultate similare ale celor doua clase de medicamente.494 Oricum, durata medie a studiilor in aceasta meta-analiza a fost doar de 8 saptamani. O meta-analiza rezumata la doar 6 trialuri mari a ajuns la rezultate similare.157 In concluzie, nu este nici o dovada care sa ateste folosirea blocantelor canalelor de calciu in angina stabila necomplicata, desi efectul de scadere a frecventei cardiace, pe care il au blocantele canalelor de calciu ar putea fi folosit ca o alternativa la beta-blocante, post infarct miocardic, si la pacientii fara insuficienta cardiaca care nu tolereaza beta-blocantele. Recomandari in terapia farmacologica a pacientilor cu angina pectorala stabila pentru a le imbunatati prognosticul Clasa I 1. Aspirina 75 mg in fiecare zi la pacientii fara contraindicatii specifice (sangerare gastrointestinala activa, alergie la aspirina, sau toleranta anterioara la aspirina (nivelul de evidenta A) 2. Terapie cu statine la toti pacientii cu boala coronariana (nivelul de evidenta A) 3. Terapie cu IECA la pacientii cu indicatii clare pentru inhibarea enzimei de conversie, cum ar fi hipertensiunea, insuficienta cardiaca, disfunctia VS, infarct miocardic mai important cu disfunctie VS sau diabet (nivelul de evidenta A) 4. Terapie orala cu beta-blocante la pacienti post infarct miocardic sau cu insuficienta cardiaca (nivelul de evidenta A) Clasa IIa 1. Terapie cu IECA la toti pacientii cu angina sau boala coronariana dovedita (nivelul de evidenta B) 2. Clopidogrel ca alternativa a agentilor antiplachetari la pacientii cu angina stabila care nu pot lua aspirina (de ex. alergici la aspirina) (nivelul de evidenta B) 3. Statine in doze mari la pacientii cu risc crescut (2% risc de moarte cardiovasculara anual), pacienti cu boala coronariana dovedita (nivelul de evidenta B). Clasa IIb

1. Terapie cu fibrati la pacientii cu HDL scazut si cu trigliceride crescute care au diabet sau sindrom metabolic (nivel de evidenta B). 2. Fibrati sau acid nicotinic ca terapie adjuvanta la statine la pacientii cu HDL scazut si trigliceride crescute, ce au risc crescut (2% risc de moarte cardiovasculara anual) (nivelul de evidenta C). 12.6. Tratamentul farmacologic al simptomelor si al ischemiei Simptomele anginei pectorale si semnele de ischemie (inclusiv de ischemie silentioasa) pot fi reduse de medicamente care reduc consumul de oxigen miocardic si/sau cresc fluxul sanguin spre zona ischemica. Cele mai folosite medicamente antianginoase sunt beta-blocantele, blocantele de canale de calciu si nitratii. Nitratii cu actiune scurta. Actiunea rapida a nitroglicerinei cu ameliorarea efectiva a simptomatologiei conduce la utilizarea acesteia in profilaxia crizelor anginoase.157,377,495,496 Incetarea accesului anginos si a ischemiei miocardice este realizata prin efectele venodilatatoare si reducerea presiunii de umplere diastolica, care duc la imbunatatirea perfuziei subendocardice. Vasodilatatia coronariana si impiedicarea vasospasmului ar putea de asemenea contribui. Toleranta la nitrati (vezi mai jos) se dezvolta la administrarea de nitroglicerina cu actiune scurta, ce ar trebui evitata. Prima cale de metabolizare a nitroglicerinei este calea orala. Absorbtia pe cale orala este rapida si evita ficatul, conducand la o crestere a biodisponibilitatii. Astfel, incetarea eficienta a durerii anginoase poate fi obtinuta cu nitroglicerina sublingual, tablete sau spray. Tabletele au o durata mai lunga a actiunii si pot fi recomandate pentru profilaxia acceselor anginoase. Tabletele de nitroglicerina se deterioreaza la expunerea la aer si dupa deschiderea flacoanelor nu ar mai trebui utilizate mai mult de 3 luni; sprayul este mai stabil. Nitroglicerina poate cauza efecte secundare vasodilatatoare dependente de doza, cum ar fi cefaleea si roseata. Supradoza poate determina hipotensiune si activare simpatica reflexa cu tahicardie, ducand la angina 'paradoxala'. Un acces anginos care nu cedeaza la nitroglicerina ar putea sugera un posibil infarct miocardic. Asadar, pacientii ar trebui instruiti cum sa foloseasca nitroglicerina. Folosirea nitratilor cu actiune scurta e o buna si simpla metoda de tratament alaturi de celelalte medicamente. Nitratii cu actiune lunga. Tratamentul cu nitrati cu actiune lunga reduce frecventa si severitatea episoadelor anginoase, si pot creste toleranta la efort.157,377,495,496 Tratamentul este doar simptomatic, si studii post-infarct miocardic nu au reusit sa demonstreze beneficiul unui astfel de tratament asupra prognosticului.497,498 Efectele adverse sunt cele descrise mai devreme (cefalee si roseata). Cateva preparate de nitrati cu actiune lunga sunt disponibile. Dinitratul de isosorbid (ISDN) are o durata medie de actiune, si presupune administrarea in mai mult de o doza pe zi. Isosorbid-5-mononitrat (ISMN) este disponibil in mai multe formule care asigura actiune prelungita pe o anumita perioada. (vezi mai jos). Nitroglicerina transdermica permite un control mai bun asupra duratei de actiune, dar sunt mai scumpe decat ISDN sau ISMN. Toleranta se poate dezvolta cand administrarea continua a nitratilor atinge niveluri limita cu pierderea actiunii antianginoase. Astfel, pacientii tratati cu nitrati cu actiune lunga ar trebui sa aiba un interval liber in fiecare zi pentru a mentine efectele terapeutice ale nitratilor. Nitroglicerina trandermica nu este eficienta si pacientii ar trebui sa lase un interval liber in timpul zilei sau noptii; cu toate acestea, se poate produce o scadere a pragului anginos sau un fenomen de rebound al anginei la indepartarea patch-urilor.499-501 Nitroglicerina trandermica e mai frecvent asociata cu fenomene de rebound decat in cazul tratamentului cu nitrati cu actiune lunga.495 Beta-blocantele. Beta-blocantele au dovezi in preventia episoadelor de angina si ischemie.15^77.502^03 Ele reduc consumul de oxigen prin reducerea frecventei cardiace si a contractilitatii, si prin reducerea tensiunii arteriale. Frecventa cardiaca de repaus si la efort este redusa de majoritatea beta-blocantelor, cu exceptia celor cu activitate partial agonista care reduc doar frecventa cardiaca la efort. Cresterea duratei diastolei amelioreaza perfuzia in ariile ischemice si prin "furt coronarian

invers", datorita rezistentelor vasculare crescute in zonele non-ischemice425. Beta-blocantele au rol bine definit deasemenea in tratamentul hipertensiunii arteriale.^28<s Blocantele beta-1 selective sunt la fel de eficace ca si beta-blocantele neselective indicand faptul ca neurotransmitatorul simpatic al beta-1 blocarii selective, noradrenalina este o tinta primara pentru inhibitie. Agentii beta-1 blocanti sunt preferati datorita avantajelor in ceea ce priveste reactiile adverse in comparatie cu beta-blocantele neselective.157,377 Cei mai folositi agenti beta-1 blocanti cu o buna documentare ca antianginoase sunt metoprolol, atenolol si bisoprolol. Efectele antianginoase si antiischemice sunt asociate cu gradul blocadei cardiace beta-1 adrenoceptoare, cu concentratia plasmatica a medicamentului, pe cand efectul de scadere a tensiune arteriala nu este. Pentru a obtine o eficacitate pe 24 de ore ale beta-1 blocantului cu timp lung de injumatatire, de ex. bisoprolol sau o formula ce demonstreaza un profil extins al concentratiei plasmatice, de ex. metoprolol CR, poate fi folosita. Pentru atenolol (cu timp de injumatatire de 6-9 ore), dozajul zilnic de doua ori poate fi mai bun, dar cresterea dozelor extind durata actiunii. Dozele tinta pentru efectele antianginoase complete sunt bisoprolol 10 mg/zi, metoprolol CR 200 mg/zi, atenolol 100 mg/zi (sau 50 mg de doua ori pe zi). Gradul beta-blocadei poate fi obtinut prin test de efort. Beta-blocantele sunt medicamente antianginoase care cresc toleranta la efort, diminua simptomele si scad consumul de nitrati cu actiune scurta.157,377,502,503 Oricum, simptomele se pot agrava in cazul administrarii de beta-blocante la pacientii cu angina vasospastica. Efectele adverse ale beta-blocantelor includ extremitati reci si bradicardie simptomatica, ambele fiind asociate cu inhibitie cardiaca, si cresc simptomele respiratorii in astm, BPOC (mai putin frecvent in cazul agentilor beta-1 selectivi). Beta-blocantele pot provoca oboseala, dar 0,4% din pacienti din trialuri intrerup tratamentul din acest motiv.504 In mod similar, depresia nu a fost crescuta printre pacientii tratati cu beta-blocante si disfunctia sexuala a fost descoperita doar la 5/1000 pacienti-ani de tratament (ducand la intreruperea in 2/1000 cazuri).505 Calitatea vietii, care a fost in mod extensiv studiata in tratamentul hipertensiunii arteriale este bine pastrata in cazul tratamentului cu beta-blocante,505,506 dar acestea nu au fost studiate sistematic la pacientii cu angina stabila.379 Variabilele psihosociale reflectand calitatea vietii a fost similar influentata de tratamentul cu metoprolol si verapamil in studiul APSIS. Asadar, profilul efectelor secundare s-ar putea sa nu fie atat de greu tolerabile pacientilor cum au fost percepute anterior. Blocante de canale de calciu (BCC) BCC au deasemenea un rol bine definit ca medicatie antianginoasa.157,377,467,502,503 Exista o heterogenitate a claselor de BCC care produc coronarodilatatie prin blocarea influxului ionilor de calciu prin canalele de tip L. BCC neselective (verapamil si diltiazem) reduc contractilitatea miocardica, frecventa cardiaca si conducerea atrioventriculara.157,377 Chiar si BCC (nifedipina, amlodipina, si felodipina) pot produce depresie cardiaca dar aceasta poate fi obtinuta prin activare cardiaca simpatica reflexa cu mici cresteri ale frecventei cardiace care vor scadea in timp. Oricum semnele activarii simpatice pot fi vazute si dupa luni de tratament cu BCC dihidropiridinice.507 BCC cu durata lunga de actiune (amlodipina) sau cu durata scurta de actiune (nifedipina, felodipina, verapamil, si diltiazem) sunt preferate pentru a minimiza fluctuatiile concentratiilor plasmatice si efectele cardiovasculare.508 Efectele secundare sunt de asemenea dependente de concentrate si strans legate de raspunsul arterial vasodilatator (cefalee, roseata si edeme periferice). Aceste efecte sunt mai pronuntate in cazul dihidropiridinelor. Verapamilul poate cauza constipatie. Efectele antianginoase ale BCC sunt in relatie cu scaderea travaliului cardiac datorita vasodilatatiei sistemice precum si coronariene la care se adauga vasospasmul.157,377 BCC sunt eficiente in special la pacientii cu angina vasospastica (Prinzmetal), dar la unii pacienti BCC pot accentua ischemia.509

Studiul CAMELOT467 a aratat ca efectele antianginoase ale amlodipinei comparate cu placebo au redus semnificativ spitalizarea pentru angina, precum si nevoia de revascularizare pe o perioada de doi ani de tratament. Tratamentul cu enalapril nu a fost asociat cu efecte similare pe ischemie. In studiul CAPE510 tratamentul cu amlodipina comparativ cu placebo a rezultat o modesta dar semnificativa reducere a ischemiei la monitorizarea Holter (efectele placebo fiind mai degraba pronuntate) dupa 7 saptamani de tratament. Pacientii au relatat reduceri mari ale atacurilor anginoase (70 vs 44%) si o pronuntata reducere a consumului de nitroglicerina (67 vs. 22%) in timpul celor 10 saptamani cu amlodipina comparativ cu placebo. Profilul efectelor secundare ale amlodipinei a fost favorabil in ambele studii CAMELOT si CAPE. In studiul ACTION desi nu a fost asociat cu o reducere a obiectivului primar (moarte subita, infarct miocardic acut, angina refractara, insuficienta cardiaca nou descoperita, stroke si revascularizare periferica), terapia cu nifedipina a fost asociata cu reducerea nevoii de revascularizare prin by-pass. (HR 0.79, P = 0.002).493 Efectele antianginoase si antiischemice ale BCC sunt aditive la cele ale bete-blocantelor la multi, dar nu la toti pacientii. BCC dihidropiridinice sunt pretabile la combinatia cu beta-blocantele care contracareaza activarea simpatica cardiaca reflexa. Scaderea frecventei cardiace determinate de BCC poate determina tulburari de conducere la pacientii tratati cu beta-blocante. Toate BCC pot precipita insuficienta cardiaca la pacientii predispusi. Incercarile de a folosi BCC dihidropiridinice in tratamentul vasodilatator al insuficientei cardiace nu au avut succes. Oricum, amlopidina poate fi folosita in tratamentul anginei la pacientii cu insuficienta cardiaca compensata daca nu poate fi controlata prin alta terapie (nitrati, beta-blocante).^5U Comparatie intre beta-blocante si blocante de canale de calciu in tratamentul anginei stabile. Studiul IMAGE512 a comparat pacienti cu angina stabila tratati cu metoprolol retard 200 mg pe zi sau nipedipina SR 20 mg de doua ori pe zi timp de 6 saptamani (140 de pacienti in fiecare grup). Ambele au crescut toleranta la efort deasupra nivelului de baza cu mari imbunatatiri la pacientii ce au primit metoprolol (PO.05). Raspunsurile la cele doua medicamente au fost variabile si dificil de prezis. In studiul APSIS tratamentul cu verapamil SR pentru o luna a fost usor mai eficient decat metoprolol CR in cresterea tolerantei la efort513. Oricum, desi ischemia indusa de efort a fost predictiva pentru evenimentele cardiovasculare in acest studiu efectele tratamentului pe termen scurt in ischemia indusa de efort nu au prezis imbunatatirile pe termen lung. Aceasta scoate in evidenta diferentele intre tratamentul simptomatic si ischemie si rezultatele tintite de tratament. Severitatea ischemiei reprezinta un marker al severitatii bolii coronariene. Dar severitatea bolii este influentata de vulnerabilitatea placii si tendinta de complicate trombotice cand placa devine instabila factori care nu sunt modificati de agentii antiischemici traditionali. Studiul TIBBS514 a aratat efectele antiischemice si antianginoase ale bisoprololului si nifedipinei, dar bisoprololul a fost mai eficient. Studiul TIBET a comparat efectele atenololului, nifedipinei sau combinatia lor pe ischemia indusa de efort intr-un model dublu-orb. Ambele medicatii singure, sau in combinatie au adus imbunatatiri semnificative in parametrii de efort si reduceri semnificative ale ischemiei in activitati zilnice cand au fost comparati cu placebo dar nu au fost diferente semnificative intre grupuri pentru nici un parametru ischemie masurat. A fost retras din studiu un numar semnificativ de subiecti datorita efectelor adverse in grupul cu nifedipina comparativ cu atenololul si in grupul combinat.48,515 Meta-analize care au comparat efectele beta-blocantelor si BCC in angina pectorala stabila, au aratat ca beta-blocantele sunt mai eficiente decat BCC in reducerea episoadelor de angina494, dar ca efectele pe toleranta la efort si ischemie ale celor doua clase de medicamente sunt similare.157,494 Asadar, in absenta infarctului miocardic, datele actuale sugereaza ca alegerea intre un beta-blocant si un BCC ca tratament antianginos poate fi ghidat de toleranta

individuala si de prezenta altor boli si cotratament. Daca acesti factori sunt cantariti egal, beta-blocantul este recomandat ca prima alegere. Comparatia intre nitrati si beta-blocante sau BCC. Sunt relativ putine studii care sa compare efectele antianginoase si antiischemice ale nitratilor cu durata de actiune cu beta-blocante sau BCC, si nu exista nici o documentatie in ceea ce priveste posibilele efecte ale nitratilor asupra morbiditatii in angina pectorala stabila.494 A fost nesemnificativa scaderea consumului de nitroglicerina sub tratament cu beta-blocante, iar episoadele anginoase pe saptamana au fost mai putine in timpul tratamentului cu BCC comparativ cu nitratii cu durata de actiune lunga in meta-analiza lui Heidenreich et al.494 Astfel nitratii cu durata de actiune nu au niciun avantaj terapeutic fata de beta-blocante sau BCC. Activatorii canalelor de potasiu. Principalul agent al acestei clase, nicorandilul are un mecanism dual de actiune, si este un activator al canalelor de potasiu cu efecte nitrat-like.516 Nicorandil este administrat la o doza uzuala de 20 mg x 2/zi pentru preventia anginei. Toleranta efectului antianginos poate duce la o administrare cronica,517 si toleranta incrucisata cu nitratii nu pare sa fie o problema.516 Alaturi de proprietatile sale antianginoase, nicorandilul este presupus a avea proprietati cardio-protectoare.516,518 Trialul The Impact Of Nicorandil in Angina (IONA) a aratat o reducere semnificativa a evenimentelor coronariene majore la pacientii cu angina stabila tratati cu nicorandil comparativ cu placebo, ca adjuvant la terapia conventionala.254 Oricum rezultatele au fost ghidate de efectele nicorandilului in "spitalizarea pentru durere precordiala" si riscul scaderii privind moartea cardiaca sau infarctul miocardic non-fatal timp de 1,6 ani de tratament a fost nesemnificativa254; astfel valoarea tratamentului a fost dovedita.518 Nicorandil nu este disponibil in alte tari. Alti agenti inhitori ai nodului sinusal, cum ar fi ivabradina, care actioneaza prin inhibitia selectiva a curentului If, si are efect cronotrop negativ, atat in repaus cat si la efort. Inhibitia If a demonstrat eficienta antianginoasa461,519,520 si ivavradina poate fi folosita ca o alternativa la pacientii care nu tolereaza beta-blocantele. A fost inregistrata de EMEA pentru acest scop. Agentii activ metabolic protejeaza de ischemie prin cresterea metabolismului glucidic si implicit ai acizilor grasi. Trimetazidina si ranolazina sunt considerate ambele antianginoase metabolice. In orice caz, s-a descoperit recent ca ranolizina este un inhibitor al curentului tardiv de sodiu521, care este activat in cadrul ischemiei, conduce la supraincarcarea cu calciu a miocardului ischemie, scade complianta, creste rigiditatea ventriculului stang si compresia capilara. Inhibitia curentului tardiv de sodiu de catre ranolazina, combate aceste efecte si previne supraincarcarea cu calciu si consecintele subsecvente ale acesteia.522,523 Ambele, trimetazidina si ranolazina527,528 au dovedit ca au eficienta antianginoasa. Pot fi utilizate in combinatie cu agenti hemodinamic activi, desi efectul lor principal nu este scaderea frecventei cardiace sau a tensiunii. Trimetazidina a fost disponibila pentru mai multi ani, dar nu in toate tarile. Ranolazina, dupa investigatii intensive, nu a fost inca aprobata a fi utilizata de catre EMEA. Nu s-a stabilit influenta acestor medicamente asupra prognosticului pacientilor cu angina stabila. Molsidomina este un vasodilatator cu actiune similara nitratilor organici si in doze adecvate este un antiischemic eficient si antianginos527. Nu este disponibil in alte tari. Recomandari pentru terapia farmacologica. Tratamentul antianginos ar trebui individualizat si monitorizat. Terapia cu nitrati cu actiune scurta ar trebui prescrisa tuturor pacientilor pentru rezolvarea imediata a simptomelor acute in functie de toleranta. Desi diferite tipuri de medicamente au demonstrat a avea efecte antianginoase, in trialuri clinice, nu este obligatoriu sa o intalnim la fiecare pacient in parte. Tratamentul antianginos intensiv poate de asemenea fi daunator, asa cum s-a aratat ca trei antianginoase pot determina un mai mic control al simtomatologiei decat doua.530,531 Astfel, dozajul unui singur tratament ar trebui

optimizat inaintea adaugarii unui al doilea, si este recomandata schimbarea combinatiilor de medicamente inaintea incercarii introducerii celui de-al treilea medicament. Un raspuns slab la tratament este totdeauna o dovada ca medicamentul nu este eficient. Un algoritm de strategie pentru managementul medical al anginei stabile, daca revascularizarea nu este necesara dupa o evaluare initiala si a riscului, include tratamente care au ca scop sa imbunatateasca prognosticul si simptomele si este aratat in figura 7. Urmatoarele recomandari privind terapia antianginoasa si nivelul de evidenta se refera la eficacitatea antianginoasa si antiischemica doar daca este demonstrata. Recomandari in terapia farmacologica a pacientilor cu angina pectorala stabila pentru a le imbunatati simptomatologia si/sau reducerea ischemiei Clasa I 1. Administrarea de nitroglicerina pentru simptome acute si profilaxie (nivel de evidenta B) 2. Testare a efectelor beta-blocantelor, si titrare pana la doza maxima; considerate a avea protectia pe ischemie pe 24 ore (nivel de evidenta A) 3. In caz de intoleranta la beta-blocante, sau eficacitate slaba in monoterapie, BCC (nivel de evidenta A), nitrati cu durata de actiune lunga (nivel de evidenta A) sau nicorandil (nivel de evidenta A) 4. Daca efectele beta-blocantelor sunt insuficiente in monoterapie se adauga BCC (nivel de evidenta B) Clasa IIa 1. In caz de intoleranta la beta-blocante, inhibitor de nod sinusal (nivel de evidenta B) 2. Daca monoterapia cu BCC sau terapia combinata este ineficienta, nitrati cu durata de actiune lunga sau nicorandil (nivel de evidenta C) Clasa IIb 1. Agenti metabolici, cand sunt disponibili, ca medicare aditionala sau cand unele medicamente nu sunt tolerate (nivel de evidenta B) De considerat tripla terapie daca doua regimuri de tratament sunt ineficiente, si de evaluat efectele medicamentelor asociate cu atentie. Pacientii care nu au simptomatologie controlata prin dubla terapie sunt pretabili pentru revascularizare cu o inclinare mai mare pentru revascularizare decat pentru terapie farmacologica in functie de balanta risc/beneficiu individuala. In pofida tratamentului, managementul anginei refractare continua sa fie o provocare si optiunile terapeutice in aceste cazuri sunt prezentate intr-o sectiune separata. Consideratii terapeutice speciale: Sindromul X si angina vasospastica Tratamentul Sindromul X. Tratamentul ar trebui sa fie axat pe simptome.532 Cum nitratii sunt eficienti la mai mult de jumatate din pacienti,303,532 este rezonabil sa incepem tratamentul cu nitrati cu durata lunga de actiune. Daca simptomele persista, BCC si beta-blocante pot fi administrate pacientilor cu Sindrom X. Desi blocada alfa-adrenergica creste rezerva vasodilatatoare la pacientii cu sindrom X,535 agentii blocanti alfa-adrenergici sunt ineficienti clinic536,537. Exista rapoarte care atesta ca alte medicamente precum nicorandilul536,537 si trimetazidina539 ar putea fi utile in cazul acestor pacienti. IECA540 si statinele541 sunt de ajutor in inlaturarea disfunctiei endoteliale adiacente. Astfel, aceste medicamente ar trebui considerate active pentru pacientii cu sindrom X, ca parte componenta a managementului542, factorilor lor de risc si unele date sugereaza ca IECA si statinele ar putea fi de asemenea eficiente in reducerea ischemiei induse de efort in acest tip de populatii541-543,544. Provocarea de a obtine efecte terapeutice de lunga durata la pacientii cu sindrom X necesita o abordare multidisciplinara545. Aceasta ar putea include utilizarea analgezicelor precum imipramina546 si aminofilina547, tehnici psihologice545, electrostimulare548 si antrenament fizic549. Unele studii cu hormoni de substitutie aplicati transdermic-HRT550,551 la pacientele post menopauza au aratat imbunatatiri ale

functiei endoteliale si ale simptomatologiei, dar in lumina studiilor recente care au demonstrat efecte adverse cardiovasculare datorita utilizarii de HRT se recomanda multa precautie in prescrierea HRT cu acest scop. Recomandarile in terapia farmacologica a sindromului X pentru imbunatatirea simptomatologiei Clasa I 1. Terapie cu nitrati, beta-blocante si BCC, singure sau in asociere (nivel de evidenta B) 2. Terapie cu statine la pacientii cu hiperlipidemie (nivel de evidenta B) 3. IECA la pacientii cu hipertensiune (nivel de evidenta C) Clasa IIa 1. Terapie cu alte anginoase inclusiv nicorandil si agenti antimetabolici (nivel de evidenta C) Clasa IIb 1. Aminofilina pentru dureri continue, ignorand masurile din clasa I (nivel de evidenta C) 2. Imipramina pentru dureri continue, ignorand masurile din clasa I (nivel de evidenta C) Tratamentul anginei vasospastice. Indepartarea factorilor precipitanti cum ar fi intreruperea definitiva a fumatului este esentiala552. Principalele componente ale terapiei medicamentoase sunt nitratii si BCC. Desi nitratii sunt foarte eficienti in indepartarea vasospasmului acut, nu sunt utili pentru prevenirea episoadelor de angina de repaus340. BCC sunt mai folositoare pentru ameliorarea semnelor si simptomelor spasmului coronarian si tratamentul ar trebui sa fie tintit, utilizand doze mari (de la 480 mg/zi verapamil, de la 260 mg/zi diltiazem, de la 120 mg/zi nifedipina). Oricum, administrarea de BCC a condus la suprimarea totala a simptomelor la doar 38% dintre pacienti340. La cei mai multi dintre pacienti, asocierea dintre nitrati cu durata lunga de actiune cu doze mari de BCC va duce la o imbunatatire a simptomatologiei. La pacientii cu simptome rezistente la tratament, adaugarea unui al doilea BCC sau a unei alte clase de medicamente poate da rezultate. Tratamentul medical pare a fi mai eficient la femei si la pacienti cu supradenivelare de ST in timpul testelor de provocare340. Rolul alfa-blocantelor este controversat dar au fost raportate si beneficii terapeutice ocazionale. Nicorandil, un activator al canalelor de potasiu, ar putea fi de asemenea util ocazional la pacienti cu angina vasospastica refractara554. Raportarile succeselor obtinute in tratamentul vasospasmului rezistent la tratament cu ajutorul stenturilor coronariene exista, dar aceasta abordare nu este larg raspandita. CABG nu este indicat, deoarece poate apare spasmul distal de anastomoza. Remisiunea spontana a spasmului s-a intalnit la aproximativ jumatate din vesticii care au urmat tratament medical pe o durata de cel putin un an557. Astfel, poate fi acceptat un tratament discontinuu 6-12 luni dupa ce angina a disparut sub tratamentul medicamentos. Daca vasospasmul apare insotit de o boala coronariana ghidurile recomanda tratamentul medicamentos pentru imbunatatirea prognosticului la care se adauga si preventia secundara. Recomandarile pentru tratamentul farmacologic la anginei vasospastice Clasa I 1. Tratamentul cu BCC si, daca este necesar, nitrati, la pacientii ale caror arteriografii sunt normale sau nu arata nici o leziune obstructiva (nivel de evidenta B) 13. REVASCULARIZAREA MIOCARDICA Exista doua conceptii bine stabilite in ceea ce priveste revascularizarea ca tratament in angina stabila determinata de ateroscleroza coronariana: revascularizarea chirurgicala, by-passul arterei coronare (CABG), si interventia coronariana percutanata (PCI). Actual, ambele metode sunt in dezvoltare rapida prin introducerea chirurgiei minim invazive si a stenturilor ce fac posibila abandonarea medicamentelor. Ca si in cazul terapiei farmacologice, potentialele obiective ale revascularizarii au

doua intentii: sa imbunatateasca supravietuirea sau sa ofere o supravietuire fara infarct, fie sa diminueze parm la disparitie simptomele. Riscul individual al fiecarui pacient precum si simptomele sale trebuie sa fie un factor major de decizie. 13.1. Bypassul coronarian Favorolo a fost primul care a descris folosirea venei safene pentru a sunta artera coronara obstruata in 1969. De atunci CABG a devenit cea mai comuna operatie pentru boala coronariana ischemica si una dintre cele mai raspandite operatii in lumea intreaga. Exista doua indicatii principale ale CABG: prognostice si simptomatice. In ceea ce priveste prognosticul, CABG determina in principal o reducere a mortalitatii cardiace, dar exista mai putine dovezi in privinta reducerii incidentei infarctului miocardic69,290. Beneficiile aduse de CABG comparativ cu terapia medicamentoasa nu au fost demonstrate la pacientii cu risc scazut (mortalitate anuala 1%)69. Intr-o meta-analiza a trialurilor chirurgicale care compara CABG cu terapia medicamentoasa, CABG a demonstrat imbunatatirea prognosticului pacientilor cu risc mediu si mare, dar chiar si cei cu risc mediu au prezentat o rata a mortalitatii la 5 ani sub tratament medical de 13,9%, mortalitate anuala 2,8%, ceea ce, comparativ cu standardele actuale, este cam ridicata. Datele din registrele Duke au confirmat ca mortalitatea pe termen indelungat asociata chirurgiei a fost limitata la pacientii cu risc crescut558. Date din trialuri observationale si randomizate au relevant ca prezenta unei anatomii specifice a arterelor coronare este asociata cu un prognostic mai bun in cazul tratamentului chirurgical comparativ cu tratamentul medicamentos.69,288 Principalele indicatii de revascularizare chirurgicala sunt urmatoarele: 1. stenoza semnificativa a trunchiului arterei coronare stangi (left main) 2. stenoze semnificative proximale a trei artere principale coronariene 3. stenoze semnificative a doua artere coronare principale, incluzand stenoza severa a arterei descendente anterioare Stenozele semnificative sunt definite ca stenoza > 70% a unei artere coronare principale sau > 50% a trunchiului arterei coronare stangi. Prezenta unei disfunctii de VS creste avantajul tratamentului chirurgical vs medicamentos la toate categoriile de pacienti. Aceasta informatie provine din doua mari studii randomizate: the European Coronary Artery si the North American CASS study.287,559 Tratamentul chirurgical a aratat reduceri ale simptomatologiei si ischemiei la pacientii cu angina pectorala cronica. Aceste efecte sunt mai evidente la o categorie de subgrupuri decat in cele in care s-a aratat o imbunatatire a supravietuirii. Desi exista o imbunatatire de-a lungul timpului a tehnicilor chirurgicale, mortalitatea si morbiditatea raman o problema importanta. Astfel, riscul individual si beneficiile ar trebui discutate pentru pacientii cu risc mic la care chirurgia este pusa pe ultimul plan, spre deosebire de pacientii cu risc crescut unde chirurgia ar trebui sa reprezinte o prioritate. Mortalitatea in cazul CABG este intre 1 si 4%, in functie de populatia studiata si exista modele bine definite ale stratificarii riscului valabile pentru evaluarea riscului individual al pacientilor.64,565 Exista un paradox si anume ca cel mai mare risc operator il au cele cu beneficiile cele mai mari. Cei mai multi dintre pacienti sunt asimptomatici dupa CABG, dar recurenta anginei se poate intalni in anii urmatori interventiei. Desi rata rezultatelor pe termen lung al graftului arterei mamare interne sunt extrem de bune, grafturile venei safene au o rata semnificativa de stenozare. Ocluzia trombotica se poate intalni in perioada postoperatorie precoce, aproximativ 10% pana la sfarsitul primul an, si dupa 5 ani vena insasi poate dezvolta boala ateromatoasa. Patenta grafturilor venoase este de 50-60% la 10 ani.566,567 In ultimii 20 ani, procedura standard a fost graftul arterei descendente anterioare cu artera mamara interna si utilizarea venei safene interne pentru alte by-passuri. Deoarece cel putin 70% din pacienti supravietuiesc 10 ani post-operator, recurenta simptomelor determinate de boala ateromatoasa a graftului ramane o problema clinica. Mari studii observationale au aratat ca utilizarea arterei mamare interne a imbunatatit supravietuirea si a redus incidenta infarctului miocardic tardiv, anginei recurente si nevoia altor interventii cardiace.^56S Studii observationale recente au

sugerat beneficiul graftingului bilateral al arterei mamare interne (BITA).569 Se pare ca exista beneficii semnificative ale supravietuirii cand se utilizeaza grafturi BITA indiferent de varsta, functie ventriculara si prezenta diabetului. In perspectiva, folosirea BITA a crescut durata perioadei de urmarire, in special in ceea ce priveste necesitatea reinterventiei chirurgicale, care la 10 ani a fost de 40% in cazul unei singure artere mamare interne si 8% pentru BITA. La 10 ani dupa CAGB 90% din grafturi arteri mamare interne au functionat bine in continuare. Odata cu introducerea arterei mamare interne pediculate, riscul de devascularizarii stemale si implicit a dehiscentei a fost mult redus inclusiv la diabetici. Alte grafturi arteriale utilizate au fost arterele radiala si gastroepiploica dreapta. Cele mai mari experience cu artera radiala au indicat o rata a patentei mai mare de 90% in primii 3 ani postoperator.570,571 Folosirea circulatiei extracorporale (by-pass cardiopulmonar) in chirurgia arterei coronare ramane cea mai comuna metoda abordata. Dar exista riscuri inclusiv raspunsul inflamator sistemic si producerea de microembolizari. Folosirea canularii aortice si manipularea aortei ascendente poate conduce la raspandirea de emboli in special la pacientii in varsta ateromatosi. Asa numita chirurgie 'off-pump', poate conduce la o reducere a morbiditatii si mortalitatii perioperatorii. Recenta introducere a devices-urilor stabilizatoare care permit izolarea si controlul arterelor epicardice faciliteaza utilizarea graftului fara oprirea inimii si au ajutat chirurgii sa realizeze interventia fara by-pass cardiopulmonar. Trialuri randomizate ce compara tehnica 'off-pump' cu procedura standard sunt acum disponibile. Desi a fost redusa utilizarea produselor de sange la grupul 'off-pump' (3 vs. 13%) si nivelul izoenzimei CK-MB a fost redus cu 41% in acelasi grup, nu s-au decelat diferente in cazul complicatiilor perioperatorii. Nu a existat nici o diferenta intre rezultatul in primii 1-3 ani postoperator intre grupul 'off-pump' si grupul standard.572,573 Mai recent, Khan et al.,574 intr-un trial randomizat cu o urmarire angiografica pe 3-6 luni, a aratat o reducere semnificativa in patenta graftului (90 vs 98%) in cazul grupului 'off-pump'. Aceste studii sugereaza ca utilizarea chirurgiei 'off-pump' nu este un panaceu, dar ar trebui aplicat cu precautie si selectivitate la pacientii cu tinta specifica pe vase si comorbiditati semnificative. 13.2. Revascularizarea percutanata Desi PCI a fost initial utilizata pentru tratamentul bolii univasculare, odata cu cresterea experientei, dezvoltarea echipamentelor si a stenturilor, a terapiei adjuvante au condus la expansiunea considerabila a acestui mod de tratament in ultimii ani. La pacientii cu angina stabila si anatomie coronariana pretabila, utilizarea stenturilor si a unei terapii adjuvante adecvate, permite practicarea performanta a PCI atat in cazul unuia sau mai multor vase. PCI are o rata de succes crescuta si un risc acceptabil.575 Riscul de mortalitate asociat cu angioplastia de rutina este de aprox. 0,3 - 1%o, desi poate exista o variabilitate considerabila. Spre deosebire de revascularizarea chirurgicala, PCI comparat cu tratamentul medicamentos nu pare sa aduca beneficii substantial asupra supravietuirii in angina stabila.^57<s Trialuri bazate pe evidente indica faptul ca PCI este adesea mai eficient decat tratamentul medicamentos in reducerea evenimentelor care scad calitatea vietii (angina pectorala, dipneea, si nevoia de respitalizare sau limitarea capacitatii la efort). Investigatorii ACME577 au demonstrat un control superior al simptomelor si al tolerantei la efort la pacientii revascularizati comparativ cu terapia medicamentoasa. Mortalitatea si aparitia infarctului miocardic au fost similare in ambele grupuri. Oricum, rezultatele modeste la pacientii cu afectare bicoronariana nu au demonstrat un control superior al simptomelor comparativ cu tratamentul medicamentos (imbunatatiri similare a tolerantei la efort, a calitatii vietii sau in aparitia anginei pe o urmarire de 6 luni) asa cum au prezentat pacientii cu boala unicoronariana.578 Acest studiu mic (328 pacienti) a sugerat ca PCI poate fi la fel de eficient in controlul simptomelor la pacientii bicoronarieni si cu angina stabila comparativ cu cei cu boala unicoronariana.

Trialul RITA-2579 a aratat ca PCI controleaza mai bine simptomele si ischemia si creste capacitatea de efort comparativ cu terapia medicamentoasa, iar asocierea celor doua cu un endpoint combinat mai mare pe mortalitate si infarct miocardic periprocedural. In acest trial 1018 pacienti (62% cu boala coronariana multivasculara si 34% cu stenoza severa a arterei descendente stangi) cu angina stabila au fost randomizati PCI vs terapie medicala pe o perioada medie de urmarire de 2,7 ani. Pacientii a caror simptome au fost controlate inadecvat cu o terapie medicala optima au fost indrumati spre revasculare miocardica. Mortalitatea si infarctul miocardic au survenit la 6,3% din pacientii tratati cu PCI si la 3,3% din pacientii tratati medical.(P=0,02). Din cele 18 decese (11 tratati prin PCI si 7 tratati medicamentos), doar 8 s-au datorat mortii cardiace. 23% din pacientii tratati medical au avut nevoie de procedura de revascularizare. Angina s-a imbunatatit in ambele grupe, dar a existat un procent de 16,5% de agravare a anginei in grupul de pacienti tratati medicamentos in cele 3 luni de urmarire randomizata (P=0,001). In timpul urmaririi 7,9% din pacientii randomizati cu PCI au necesitat CABG comparativ cu 5.8% din pacientii tratati medicamentos. Studiul AVERT580 a inclus 341 de pacienti cu boala coronariana stabila, functie normala a VS, si angina clasa I sau II sa fie tratati prin PCI sau cu 80 mg pe zi de atorvastatina. La 18 luni de urmarire, 13% din pacientii tratati medicamentos au avut evenimente ischemice si 21% din grupul tratat prin PCI (P=0,048). Reducerea anginei a fost mai mare in grupul tratat cu PCI. Aceste date sugereaza ca la pacientii cu risc scazut si boala coronariana stabila tratamentul medical cuprinzand terapie hipolipemianta agresiva poate fi la fel de eficient ca PCI in reducerea evenimentelor ischemice. PCI a dus la obtinerea de rezultate foarte bune in ameliorarea simptomelor anginei. Stentarea electiva si stenturile active (DES). Intr-o meta-analiza cuprinzand 29 de trialuri si implicarea a 9918 pacienti, nu a existat nicio dovada a utilizarii de rutina stenturilor coronariene si a angioplastiei cu balon in ceea ce priveste mortalitatea, infarctul miocardic sau nevoia de CABG. Oricum, stenturile au redus rata restenozei si necesitatea reinterventiei581, date confirmate in meta-analize mai recente.582 Restenoza intrastent ramane o limitare a eficacitatii PCI pentru pacientii cu boala coronariana stabila, cu necesitatea unei revascularizari intre 5-25%. DES au fost in centrul atentiei terapiei interventionale coronariene in studiul RAVEL583. Frecventa utilizarii termenilor sinonimi "stent acoperit" si "drug-eluting stent" este prost inteleasa deoarece stenturile acoperite includ si asa numitele stenturi ce includ substante inactive care nu si-au dovedit beneficiile iar in unele cazuri au avut chiar efecte daunatoare. Pe de alta parte termenul de "drug-eluting stent" este recomandat in schimbul celui de stent acoperit. In prezent 3 medicamente si-au dovedit efectele semnificative in studii randomizate prospective (paclitaxel, sirolimus, si derivati de everolimus). Pana in prezent, trialurile randomizate au inclus doar pacienti cu boala univasculara si angina stabila sau instabila. Utilizarea DES arata un efect mult mai bun al tratamentului comparativ cu stenturile doar metalice, reducand riscul restenozarii si a evenimentelor cardiace majore inclusiv revascularizarea miocardica. Incidenta evenimentelor cardiace majore la peste 9 luni se situeaza intre 7,1 si 10,3% in cazul DES comparativ cu 13,3-18,9%.584-586 Ghiduri mai specifice in utilizarea DES sunt disponibile in ghidurile ESC despre PCI.587 13.3. Revascularizarea vs. tratament medicamentos De-a lungul studiilor ce s-au ocupat exclusiv de efectele PCI vs terapie medicamentoasa, sau chirurgie vs terapie medicamentoasa, mai multe studii hibrid au investigat efectele revascularizarii (PCI sau chirurgie) comparativ cu terapie medicamentoasa. Studiul "The Asymptomatic Cardiac Ischaemia Pilot" 10 aduce informatii suplimentare comparand terapia medicamentoasa cu PCI sau CABG la pacientii cu boala coronariana documentata si ischemie asimptomatica prin test de efort si monitorizare ECG in ambulator. Acest studiu mic,558 pacienti randomizati cu simptome minime dar cu demonstrarea ischemiei la test de efort si care au fost pretabili pentru revascularizarea prin PCI sau CABG prin una din cele 3 strategii de tratament: terapie cu medicamente antianginoase, terapie cu antianginoase si antiischemice si

revascularizare prin PCI sau CABG. La 2 ani de urmarire, moartea subita sau infarctul miocardic s-au intalnit la 4,7% din pacientii revascularizati comparativ cu 8,8% din cei tratati cu antiischemice si 12,1%o din cei tratati cu antianginoase (P < 0,01 pentru grupul revascularizat comparativ cu grupurile antianginoase si antiischemice). Rezultatele trialului ACIP indica faptul ca pacientii cu risc crescut asimptomatici sau cu simptomatologie minima dar cu ischemie demonstrabila si boala coronariana semnificativa pot avea rezultate mai bune prin PCI sau CABG comparativ cu cei tratati medical. Un studiu elvetian (TIME)588 la pacientii varstnici (varsta medie de 80 ani) cu angina severa a randomizat participant catre o terapie invaziva imediat sau medicamentoasa continua. Din cei randomizati catre terapia invaziva 52% au fost tratati prin PCI si 21% prin CABG. Terapia invaziva a fost asociata cu o imbunatatire statistic a simptomelor la 6 luni, dar diferenta nu s-a mentinut si la un an, partial datorita celor 48% de revascularizari tardive in grupul tratat medical. Moartea subita si infarctul miocardic nu au inregistrat diferente semnificative in cele doua grupuri. Cercetatori medicali, Angioplasty or Surgery Study (MASS)589 au randomizat pacientii cu angina stabila si boala izolata a arterei descendente stangi catre tratament medicamentos sau PCI (inclusiv stentarea) sau CABG utilizand un endpoint combinat al mortii cardiace, IM, si anginei refractare necesitand revascularizare repetata chirurgicala. La 3 ani de urmarire, aceste endpointuri combinate s-au intalnit la 24% din pacientii tratati prin PCI, 17% din pacientii tratati medicamentos si 3% din pacientii tratati chirurgical. Important de semnalat este ca nu a existat o diferenta semnificativa in supravietuirea la distanta in cele 3 grupuri. Moartea subita sau IM s-au semnalat in 1% din grupul CABG, 2% din grupul PCI si 1,4 % din grupul tratat medicamentos. 13.4. PCI vs chirurgie Un numar mare de triluri clinice au comparat PCI cu chirurgia pentru a stabili sansa de revascularizare, ambele inaintea si dupa stentare562,597,598 atat in boala univasculara cat si in boala multivasculara. Meta-analize ale trialurilor realizate inainte de 1995,599 cand stentarea era mai rar folosita nu au relevat diferente semnificative in strategia de tratament pentru moartea subita, si nici pentru endpointul combinat pentru moartea subita si IM. In timpul spitalizarii initiate, pentru proceduri, mortalitatea s-a intalnit in 1,3% din CABG si 1% din PCI. Necesitatea pentru revascularizari ulterioare a fost semnificativ crescuta in grupul PCI si cu toate ca pacientii erau mai putin simptomatici la un an dupa by-pass decat dupa PCI, la 3 ani diferenta nu a mai fost semnificativ statistic. Rezultatele studiului BARI, cel mai mare trial despre PCI vs Chirurgie si care nu a fost inclus in aceasta meta-analiza nu a fost cu nimic mai putin consistent in oferirea de date desi un avantaj al supravietuirii cu by-pass a fost observat la diabetici.590 Trialuri mai recente, cum ar fi ARTS600 si SOS597 au inclus folosirea de stenturi in cadrul PCI. Trialul ARTS l600 a comparat stentarea multipla cu scopul revascularizarii complete vs by-pass la pacienti cu boala multivasculara. Totusi, acest trial, nu a folosit doar pacienti cu angina stabila; 37 si respectiv 35% pacienti din ambele grupuri aveau angina instabila, 57 si respectiv 60% aveau angina stabila, si 6 si respectiv 5% aveau ischemie silentioasa. Ca si in analizele precedente ale angioplastiei cu balon, la un an nu a existat nicio diferenta intre cele doua grupuri in ceea ce priveste rata mortalitatii, stroke sau M. Printre pacientii care au supravietuit fara stroke sau TM, 16,8% dintre acestia in grupul de starting au suferit o a doua revascularizare comparativ cu 3,5% din grupul chirurgical. Rata supravietuirii fara evenimente la 1 an a fost 73,8% din pacientii stentati si 87,8% din pacientii care au fost tratati prin by-pass. La un an dupa procedura, stentarea pentru boala multivasculara la pacienti selectati a adus rezultate similare in cazul mortii subite, strokelui si M ca si chirurgia de by-pass. Totusi, stentarea a fost asociata cu o nevoie crescuta a revascularizarii. O meta-analiza care a inclus trialuri despre stenturi560 sugereaza un beneficiu in privinta mortalitatii prin utilizarea CABG comparativ cu PCI, la 5 pana la 8 ani in cazul pacientilor cu boala multivasculara, cu reducerea episoadelor anginoase si a

necesitatii de revascularizare. Analiza unui subgrup al trialului cu si fara stenturi a indicat o heterogenitate semnificativa intre cele doua grupuri. O meta-analiza mai recenta a 4 trialuri randomizate despre PCI cu stent comparativ cu chirurgia de by-pass ce a inclus 3051 pacienti, nu a aratat diferente semnificative in strategiile de tratament ale endpointul primar al mortii subite, TM sau strokului la un an.601 Date observationale la 3 ani de urmarire a mai mult de 60.000 de pacienti din registrul cardiac din New York a indicat ca pentru pacientii cu doua sau mai multe coronare stenozate, CABG a fost asociat cu o mai mare rata a supravietuirii pe termen lung decat stentarea602 In concluzie, trialurile sugereaza ca in afara populatiei cu risc crescut care are un beneficiu demonstrat prin CABG, pentru tratamentul simptomatic pot fi considerate oricare dintre PCI sau chirurgia. Dupa o abordare initial farmacologica, revascularizarea poate fi recomandata pentru pacientii cu anatomie pretabila si care nu raspund adecvat la terapia medicamentoasa sau pentru fiecare pacient in parte care in functie de varsta doreste sa mentina activitate fizica. La pacientii nediabetici cu boala uni sau bivasculara si fara un grad ridicat de stenoza al arterei descendente stangi si la care angioplastia uneia sau mai multor leziuni are un succes initial ridicat, PCI este preferata ca alternativa initiala, influentata de factori cum ar fi caracterul minim invaziv si riscului mai scazut al procedurii initiale, precum si absenta avantajelor in cazul supravietuirii dupa CABG in subgrupurile cu risc scazut. Circumstantele si preferintele individual ale fiecarui pacient trebuie luate in considerare in stabilirea strategiei de tratament. La pacientii asimptomatici, revascularizarea nu imbunatateste simptomele si numai indicative potrivite pentru revascularizare prin PCI ar putea reduce complicatiile ischemice in viitor. Aceasta stategie este limitata doar la acei pacienti cu ischemie extensiva demonstrata la care revascularizarea (PCI sau CABG) poate reduce mortalitatea raportat la strategia cu medicamente antianginoase. (ACLP).70 PCI poate fi luat in considerare pentru pacientii cu simptomatologie moderata si risc crescut de ischemie si cu boala coronariana severa doar daca exista o posibila rata crescuta de success si un risc scazut de morbiditate sau mortalitate. 13.5. Abordarea terapeutica in functie de particularitatile pacientilor Pacienti cu disfunctie severa de VS si/sau risc chirurgical crescut. Pacientii cu risc chirurgical crescut pot beneficia de revascularizare prin PCI in mod particular cand viabilitatea reziduala poate fi demonstrata in miocardul disfunctional perfuzat de vasele afectate. Aceasta problema este pe larg discutata in doua trialuri STICH603 si HEART UK604 Left main neprotejat. Stenoza trunchiului arterei coronare stangi (left main) neprotejata se refera la arterele coronare distale care nu sunt vascularizate prin graft. Mai multe observatii605,606 indica ca fezabilitatea PCI in stenoza trunchiului arterei coronare stangi a fost demonstrata. Mai recent, un registru observational a aratat imbunatatirea rezultatelor cu DES comparativ cu stenturile neacoperite607, mentinand entuziasmul pentru utilizarea PCI in stenoza trunchiului arterei coronare stangi in viitor. Totusi, chirurgia ar trebui sa ramana metoda preferata pana cand vor fi facute cunoscute rezultatele altor trialuri. Boala multivasculara la pacientii diabetici. Un trial care a comparat efectul PCI vs CABG la diabetici nu este inca disponibil; oricum analiza de subgrup "post hoc" ce compara strategiile de tratament au aratat o reducere a mortalitatii prin by-pass comparativ cu PCI.608-609 Trialul BARI a fost cel mai mare dintre acestea si singurul in care a fost detectata o diferenta statistica in cazul mortalitatii intre tratamentele grupurilor de diabetici.590,610 Printre cei 353 de diabetici tratati a existat o supravietuire de 15% pentru CABG la 5 ani (P = 0,003). Rata revascularizarii a fost de asemenea mai mare la pacientii tratati cu PCI dupa studiul BARI, rezultate similare fiind obtinute si in cazul utilizarii PCI cu stent in studiul ARTS (41 vs. 8.4%). O limitare a acestor trialuri o constituie mica utilizare a DES sau a terapiei adjuvante antiplachetare periprocedural. DES au redus rata restenozei la pacientii diabetici585,586,611, dar

impactul acestei reduceri asupra mortalitatii la pacientii diabetici, in special multivasculari, este necunoscuta. Doua trialuri majore dezbat aceasta problema importanta: BARI 2 Diabetes (BARI 2D) si FREEDOM (Future Revascularisation Evaluation in Patients with Diabetes Mellitus). In prezent, PCI ar trebui folosita cu precautie la pacientii diabetici cu boala coronariana multivasculara, pana la rezultatele trialurilor viitoare. Pacientii cu by-pass coronarian anterior. Nu sunt trialuri controlate care sa compare optiunile de tratament la pacientii cu by-pass anterior. Datele observationale sugereaza ca pacientii cu stenoze tardive ale grafturilor venoase au o rata a mortalitatii612 crescuta si reinterventia a imbunatatit rezultatele acestor pacienti intr-un studiu comparativ.613 Reinterventia chirurgicala poate fi luata in calcul la pacientii simptomatici cu anatomie pretabila. Totusi, riscul operator al interventiei de by-pass este de 3 ori mai mare decat al interventiei initiale614, iar pentru cei cu graft permeabil de artera mamara interna exista riscul aditional ar afectarii acestui graft in timpul chirurgiei. In contrast, PCI poate fi superior chirurgiei chiar daca graftul este venos sau arterial. PCI poate fi o alternativa folositoare la reinterventia chirurgicala la pacientii simptomatici. Dispozitivele pot fi imbunatatite cu filtre protectoare pentru a reduce embolizarile distale si aparitia leziunilor miocardice periprocedurale (SAFER)615 cand se instrumenteaza grafturi venoase safene. Ocluzii cronice. Ocluziile cronice inca reprezinta cel mai frecvent mod de esec al PCI. Cand se poate traversa zona ocluzionata cu un cateter ghid cu implantare de stent s-au decelat rezultate satisfacatoare aratate in mai multe trialuri616-618, insa exista o rata mare de restenoza de la 32 la 55%. Posibilitatea utilizarii DES in aceasta privinta este subevaluata. La pacientii cu boala multivasculara esecul tratarii ocluziilor totale va duce la revascularizare incompleta care ar putea fi evitata cand pacientul este pretabil pentru by-pass. 13.6. Indicative de revascularizare In general, pacientii care au indicatie pentru coronarografie si a caror cateterizare relateaza stenoza coronariana severa sunt candidati potentiali pentru revascularizarea miocardica. In completare, un pacient poate fi eligibil pentru revascularizare daca: 1. terapia medicamentoasa nu controleaza simptomatologia pacientului 2. testele neinvazive arata o arie miocardica cu risc 3. exista o rata crescuta de succes si un risc acceptabil de morbiditate si mortalitate 4. pacientul prefera o interventie decat tratamentul medicamentos si este informat asupra riscurilor acestei terapii Un raspuns adecvat la terapie poate fi considerat ca atare doar prin consultare cu pacientul. Pentru unii, angina de clasa I (angina doar la eforturi mari care nu limiteaza activitatea zilnica) este acceptabila dar altii ar putea dori o diminuare completa a simptomatologiei. Recomandarile pentru revascularizarea pe baza simptomatologiei sunt cuprinse in tabelul 8 sau mai jos. Un risc acceptabil de morbiditate si mortalitate ar trebui sa fie considerat individual functie de fiecare pacient. Ideal, pacientii nu ar trebui sa li se indice o procedura a carei mortalitate este mai mare decat mortalitatea lor anuala estimata statistic, ci doar daca exista dovada unui beneficiu prognostic substantial pe termen lung sau simptomele au un impact important asupra calitatii vietii, in ciuda unei terapii medicamentoase adecvate. Selectia metodelor de revascularizare ar trebui sa se bazeze pe: 1. morbiditatea si mortalitatea periprocedurala 2. posibilitatea de succes inclusiv factori cum ar fi: pretabilitatea tehnica a leziunilor pentru angioplastie sau by-pass 3. riscul de restenoza sau ocluzie a grafturilor

4. gradul de revascularizare. Daca se considera PCI pentru boala multivasculara, este o mare probabilitate ca PCI sa aduca o revascularizare completa sau macar in aceeasi proportie ca CABG? 5. Pacienti diabetici 6. Experienta locala a spitalului in chirurgie cardiaca si cardiologie interventionala 7. Preferinta pacientului 8. Pacienti cu boala coronariana uni sau bivasculara fara stenoza proximala semnificafiva a LAD care au simptome usoare sau asimptomatici si nu au primit un tratament medicamentos sau nu au ischemie demonstrata sau au o arie limitata de ischemie/viabilitate la testele neinvazive 9. Stenoza coronariana borderline (50-70%) cu alta localizare decat left main si fara ischemie demonstrata la testele neinvazive 10. Stenoza coronariana nesemnificativa (< 50%) 11. Risc crescut legat de procedura pentru morbiditate si mortalitate (risc de mortalitate > 10-15%) doar daca riscul procedurii este pus in balanta cu o imbunatatire semnificativa a supravietuirii sau calitatea vietii pacientului fara procedura este extrem de scazuta Dezvoltarea rapida si constanta a PCI si CABG precum si progresele semnificative ale tratamentului medicamentos alaturi de preventia secundara a anginei stabile au generat nevoia unor trialuri mai mari care sa compare diferitele stategii de tratament pe grupuri selectate de pacienti. In managementul anginei stabile, au ramas multe semne de intrebare si multe incertitudini sunt generate de gasirea a noi modalitati de tratament ce necesita revizuire constanta si actualizarea acestor ghiduri, precum si nevoia ca practicienii sa ramana in contact cu literatura de specialitate. Tabelul 8. Rezultatul recomandarilor pentru revascularizare in angina stabila

Indicatii Pentru prognostic a Pentru simptome b Studii Clasa de Nivelul de Clasa de Nivelul de recomandare evidenta recomandare evidenta

PCI (admitand existenta unei anatomii pretabile pentru PCI, risc de stratificare corespunzator si discutii cu pacientul)

Angina CCS clasele 1 IV in pofida terapiei I A ACME, MASSmedicale cu boala univascularaAngina CCS clasele 1 IV in pofida terapiei I A RITA2, VA-ACMEmedicale cu boala multivasculara (non-diabetic)Angina stabila cu simptome minime (CCS clasa I) IIb C ACIPsi boala uni-, bi-, tri-vasculara, darischemie obiectiva evidenta larga

CABG (admitand o anatomie pretabila pentru chirurgie, risc de stratificare corespunzator si discutii cu pacientul)

Angina si boala LM stem i A i A CASS, studiu european de chirurgie coronariana, studiu VA, meta-analiza YusefAngina si boala trivasculara cu ischemie I A I Aobiectiva largaAngina si boala trivasculara cu functie I A I Aventriculara slabaAngina si boala bi- si trivasculara inclusiv I A I Aboala severa a LAD proximalAngina CCS clasele 1 IV cu boala multivascular IIa B I B BARI, GABI,(diabetic) ERACI-I, SoS, Yusef et. Al., Hoffman et. Al.Angina CCS clasele 1 IV cu boala I Amultivasculara (non-diabetic) I B MASSAngina CCS clasele 1 IV in pofida terapieimedicale si boala univasculara, inclusiv boalasevera a LAD proximalAngina CCS clasele 1 IV in pofida terapiei IIbB Bmedicale si boala univasculara, fara boalasevera a LAD proximalAngina cu simptome minime (CCS clasa I) si IIb C ACIPboala uni-, bi-, tri-vasculara, dar cuischemie obiectiva evidenta larga..................................................................................................................................

──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────

Recomandarile pentru revascularizare pe baze simptomatice iau in considerare nivelul de evidenta disponibil si ar trebui elaborate in aceasta maniera decat ca si directive de abordare a revascularizarii in functie de intreaga simptomatologie. CCS - Canadian Cardiovascular Society. a - se refera la efectele asupra mortalitatii, sau mortalitate combinata cu MI. b - se refera la schimbari in clasa din care face parte angina, durata exercitiului, timpul de aparitie al anginei in timpul testarii, spitalizari repetate sau alti parametri ai capacitatii functionale sau ai calitatii vietii.

Recomandarile revascularizarii pentru imbunatatirea prognosticului pacientilor cu angina stabila Clasa I 1. CABG pentru left main sau echivalente (de ex. stenoza severa proximala/distiala a descendentei stangi sau a circumflexei) (nivel de evidenta A) 2. CABG pentru stenoza proximala semnificativa trivasculara, in mod particular la acei pacienti care au functie VS anormala sau cu ischemie intinsa reversibila la teste de efort (nivel de evidenta A) 3. CABG pentru boala coronariana uni sau bivasculara cu grad crescut de stenoza al LAD proximale cu ischemie reversibila la testele non-invazive (nivel de evidenta B) 4. CABG pentru boala semnificativa cu functie ventriculara stanga diminuata si viabilitate demonstrata la testele neinvazive (nivel de evidenta B) Clasa IIa 1. CABG pentru boala coronariana uni sau bivasculara fara stenoza semnificativa de LAD proximala la pacienti care au supravietuit mortii cardiace subite sau TV sustinute (nivel de evidenta B) 2. CABG pentru boala trivasculara semnificativa la diabetici cu ischemie reversibila la teste functionale (nivel de evidenta C) 3. PCI sau CABG la pacientii cu ischemie reversibila la teste functionale si dovada unor episoade frecvente ischemice in timpul activitatii zilnice (nivel de evidenta C) Recomandarile revascularizarii pentru imbunatatirea simptomatologiei la pacientii cu angina stabila Clasa I 1. CABG pentru boala multivasculara pretabila tehnic pentru revascularizare chirurgicala la pacientii cu simptome moderat severe, necontrolate prin terapie medicamentoasa si a caror riscuri chirurgicale nu sunt mai mari decat potentialele beneficii (nivel de evidenta A) 2. PCI pentru boala univasculara pretabila tehnic pentru revascularizare percutanata la pacientii cu simptome moderat severe, necontrolate prin terapie medicamentoasa si a caror riscuri chirurgicale nu sunt mai mari decat potentialele beneficii (nivel de evidenta A) 3. PCI pentru boala multivasculara fara risc anatomic coronarian crescut pretabila tehnic pentru revascularizare percutanata la pacientii cu simptome moderat severe, necontrolate prin terapie medicamentoasa si a caror riscuri chirurgicale nu sunt mai mari decat potentialele beneficii (nivel de evidenta A) Clasa IIa 1. PCI pentru boala univasculara pretabila tehnic pentru revascularizare percutanata la pacientii cu simptome usor-moderate care sunt totusi inacceptabile pentru pacienti la care riscul procedural nu este mai mare decat potentialul beneficiu (nivel de evidenta A) 2. CABG pentru boala univasculara pretabila tehnic pentru revascularizare chirurgicala la pacientii cu simptome moderat severe, necontrolate prin terapie medicamentoasa si a caror riscuri chirurgicale nu sunt mai mari decat potentialele beneficii (nivel de evidenta A)

3. CABG pentru boala multivasculara pretabila tehnic pentru revascularizare chirurgicala la pacientii cu simptome usor-moderate care sunt totusi inacceptabile pentru pacient la care riscul operator nu este mai mare decat potentialul beneficiu (nivel de evidenta A) 4. PCI pentru boala multivasculara pretabila tehnic pentru revascularizare percutanata la pacientii cu simptome usor-moderate care sunt totusi inacceptabile pentru pacienti la care riscul procedural nu este mai mare decat potentialul beneficiu (nivel de evidenta A) Clasa IIb 1. CABG pentru boala univasculara pretabila tehnic pentru revascularizare chirurgicala la pacientii cu simptome usor-moderate care sunt totusi inacceptabile pentru pacient la care riscul operator nu este mai mare decat mortalitatea estimata anual (nivel de evidenta B) 13.7. Tratamentul anginei stabile: tratamentul multifunctional al unei boli multifatetate. De-a lungul vietii pacientul cu angina stabila poate suferi episoade anginoase induse de efort/stres, ischemie silentioasa, angina progresiva, sindrom coronorian acut (angina instabila si IM), insuficienta cardiaca acuta sau cronica si aritmii instabile hemodinamic. Perioade de stabilitate ale anginei pectorale pot alterna cu perioade instabile (progresia brusca si acuta a sindroamelor coronariene). In concordanta cu stadiul bolii, pacientul poate primi tratament in functie de progresia bolii (preventie) tratamentul bolii simptomatice (angina pectorala), tratamentul sindroamelor coronariene acute, tratamentul insuficientei cardiace sau al aritmiilor. Medicul ar trebui sa fie pregatit sa ofere terapia adecvata la timpul potrivit. Diferite modalitati de terapie preventiva, terapie simptomatica cum ar fi revascularizarea interventionala si chirurgicala si tratamentul aritmiilor sunt toate rapid evolutive si de aceea se recomanda ca un singur medic sa colaboreze cu o echipa care sa ofere o terapie adecvata la timpul potrivit. 14. SUBGRUPURI SPECIALE 14.1. Femei Evaluarea durerii precordiale la femei este mai putin relevanta decat la barbati din mai multe motive, deoarece exista diferente in modul de prezentare619 al bolii si de asemenea preponderenta crescuta a datelor din literatura publicata referitoare la barbati. Sunt numeroase diferente in epidemiologia si prima manifestare a bolii coronariene la femei si barbati. Angina stabila este frecvent prima manifestare a bolii coronariene la femei, iar IM sau moartea subita cea mai frecventa manifestare inaugurala la barbati40,41,610. Desi incidenta mortalitatii cardiovasculare si a IM este mai mare la barbati decat la femeile de toate varstele, incidenta anginei creste la femei in perioada post-menopauza. De aceea nu este o surpriza ca unele studii au raportat o prevalenta chiar mai mare a anginei in chestionarul ROSE la varsta adulta si la femeile in varsta decat la barbati de varsta comparabila31,33,621,622 oricum incidenta bolii coronariene fatale este mai ridicata la barbatii cu angina decat la femeile cu angina620, in parte datorita clasificarii defectuoase a anginei la femei. Diagnosticul anginei la femei este mai dificil decat la barbati din mai multe motive. Simptomele atipice sunt mai frecvente la femei, dar sunt atipice comparativ cu simptomele tipice descrise de barbati. Perceptia durerii si limbajul folosit pentru descrierea simptomelor sunt diferite la barbati si femei623. Corelatia intre simptome si obstructia semnificativa coronarografica este mai slaba la femei decat la barbati. In studiul Coronary Artery Surgery624, 62% din femei cu angina tipica au avut stenoze coronariene semnificative, pe cand 40% din femei cu angina atipica si 4% din femei cu durere necoronariana au avut o prevalenta mai scazuta angiografica decat barbatii pentru toate formele de dureri toracice, incluzand angina tipica, atipica si durere non-cardiaca. Angina, un simptom complex poate fi asociat cu ischemia chiar si in absenta leziunilor coronariene obstructive ca in Sindromul X, un fenomen mai frecvent la

femei. Boala microvasculara si vasospasmul coronarian sunt de asemenea mai frecvente la femei. Ischemia, in acest context poate fi demonstrata electrocardiografic, scintigrafic sau prin alte metode si poate raspunde corespunzator la terapia antiischemica in absenta leziunilor angiografice. Desi lipsa stenozelor coronariene ramane un indicator al unei bune supravietuiri fara infarct decat prezenta obstructiei coronariene, exista unele date ce sugereaza ca prognosticul asociat arterelor coronare normale nu este asa bun cum s-a crezut305. Cand se utilizeaza testul EKG de efort pentru detectia bolii coronariene, acesta are un nivel mai ridicat de rezultate fals pozitive la femei (38 - 67%) decat la barbati (7 - 44%)140 in mare parte datorita lipsei screeningului bolii coronariene142 dar cu o mai mica rata fals negativa la femei625. Aceste rezultate au valoare predictiva negativa ridicata sugerand ca un rezultat negativ al unor teste precise exclud prezenta bolii coronariene. Dificultatile utilizarii testului de efort pentru diagnosticul bolii coronariene obstructive la femei au dus la concluzia ca examenele imagistice sunt de preferat testului de efort standard. Scintigrafia miocardica de perfuzie sau ecocardiografia pot fi folosite in aceste circumstante. Senzitivitatea perfuziei cu radionuclide poate fi mai scazuta la femei decat la barbati624. Prezenta sanilor poate conduce la artefacte care pot fi o piedica importanta in interpretarea imaginii, in special cand201 Tl este folosit ca trasor. Mai recent folosirea mTc sestamibi SPECT a fost asociata cu reducerea artefactelor datorate sanilor627. In mod similar ecocardiografia de stres farmacologica sau de efort poate ajuta la eliminarea artefactelor datorate prezentei sanilor. Intr-adevar numeroase studii au indicat ca valoarea stresului ecocardiografic este un predictor independent al evenimentelor cardiace la femei cunoscute sau suspectate cu boala coronariana. In ciuda limitelor testului de efort EKG la femei s-a aratat o reducere a procedurilor fara o pierdere a acuratetii diagnosticului. Intr-adevar doar 30% dintre femei (care au diagnostic cert de boala coronariana) ar trebui indrumate spre alte teste. Desi strategia optima pentru diagnosticul bolii coronariene obstructive la femei urmeaza a fi definit, The Task Force crede ca datele curente sunt insuficiente pentru a justifica inlocuirea testului de efort standard cu testele imagistice de stres la toate femeile evaluate pentru boala ischemica coronariana. La multe dintre femeile la care nu s-a efectuat un screening al bolii coronariene un rezultat negativ al testului de efort va fi suficient si testele imagistice nu vor fi necesare630. Este important sa subliniem ca femeile cu ischemie moderat severa evidentiata la testele non-invazive ar trebui sa aiba un acces egal la coronarografie ca si barbatii. In plus, reprezentarea limitata a femeilor in trialuri clinice de preventie secundara nu justifica folosirea diferita a ghidurilor la barbati si femei dupa ce boala coronariana ischemica este diagnosticata. Este stiut faptul ca femeile au o mortalitate si morbiditate mai mare post-IM decat barbatii si acest lucru sugereaza ca un tratament mai putin viguros la femei poate avea un impact negativ asupra supravietuirii la femeile post-IM631. O trecere in revista a 27 de studii, a ajuns la concluzia ca motivele cresterii mortalitatii precoce printre femei sunt varsta inaintata si prezenta altor caracteristici clinice nefavorabile632. Investigatii amanuntite au descoperit o interactiune intre sex si varsta cu o mortalitate mai mare la pacientele tinere (sub 50 de ani) care scade cu varsta633. Rapoartele asupra impactului sexului in utilizarea investigatiilor si rezultatele terapiilor sunt divergente. Intr-un studiu recent DUTCH, 1894 de pacienti (1526 barbati si 368 femei) cu boala coronoriana documentata angiografic au fost evaluati pe o perioada de peste 16 ani (1981 -1997). In timp, numarul angioplastiilor au crescut semnificativ de la 11,6 la 23,2% la barbati si 17,6 - 28% la femei, in timp ce numarul by-pass-urilor a scazut la barbati de la 34,9% la 29,5% si 42,6-30,6% la femei634. Totusi interpretarea acestor coronarografii este limitata de erorile intrinseci de interpretare. Date din the Euro Heart Survey of Stable Angina 2003 sugereaza ca exista indoieli semnificative impotriva utilizarii nu doar a arteriografiei dar si testului de efort la femei, chiar dupa ajustarea unor factori, cum ar fi varsta,

comorbiditatile, severitatea simptomelor si, in caz de arteriografie, rezultate ale testelor non-invazive635. In acelasi studiu femeile au avut mai putine indicatii de revascularizare si de preventie secundara. Aceste date sugereaza ca exista dificultati si limite in diagnosticul si tratamentul anginei la femei, alaturi probabil de probleme sociale mai complexe care perpetueaza situatia in care femei cu angina stabila sunt adesea subinvestigate si tratate insuficient. 14.2. Diabetul zaharat Atat diabetul zaharat insulino-necesitant (tip 1) cat si diabetul zaharat non-insulino-necesitant (tip 2) sunt asociate cu un risc cardiovascular crescut. Mortalitatea cardiovasculara este crescuta de trei ori la pacientul diabetic barbat si de doua pana la cinci ori la pacientele diabetice comparativ cu persoanele nediabetice de aceeasi varsta si sex81,636-638. In plus, un numar de rapoarte epidemiologice indica faptul ca incidenta bolilor cardiovasculare este cu atat mai mare cu cat nivelul glicemiei este mai ridicat639,640 Manifestarile clinice ale bolii cardiovasculare la pacientii diabetici sunt similare cu cele ale pacientilor nediabetici, angina, IM si insuficienta cardiaca fiind cele mai pregnante, dar simptomele tind sa apara la o varsta mai tanara la pacientii diabetici. Este in general acceptat faptul ca prevalenta ischemiei asimptomatice este crescuta la pacientii cu diabet. Oricum, datorita unei variatii considerabile de criterii care au fost incluse si apoi excluse ca teste screening in studii de date, este dificil sa estimam cu acuratete frecventa crescuta a ischemiei silentioase641. Exista un interes in crestere pentru folosirea scanarii perfuziei miocardice si a altor tehnici pentru detectarea ischemiei la indivizii diabetici asimptomatici642 si de a formula puterea de prognostic a testelor de perfuzie la pacientii diabetici643. Exista date care sugereaza ca diabeticii pot prezenta disfunctie ventriculara subclinica, clinica cu impact negativ asupra capacitatii de efort644, un important endpoint al testului de efort dar impactul acestei descoperiri asupra diagnosticului si prognosticului la populatia simptomatica nu este clar. Astfel, evaluarea ischemiei la diabetici ar trebui efectuata in general in paralel cu subiectii nediabetici, cu indicatii similare pentru testul de efort, teste imagistice de perfuzie miocardica si coronarografie. Cum bolile cardiovasculare sunt responsabile de 80% din decesele la pacientii cu diabet zaharat645, diagnosticul si tratamentul agresiv ar trebui efectuat precoce la aceasta populatie. Strategiile curente pentru optimizarea ingrijirii pacientilor diabetici includ eforturi viguroase de a obtine un control bun al glicemiei si a altor factori de risc cum ar fi: dislipidemia, boala renala, obezitatea si fumatul. Mentinerea nivelului glicemiei la valori aproape de normal este protectiva pe termen lung la pacientii diabetici si reduce substantial complicative si mortalitatea atat in diabetul de tip 1 cat si in cel de tip 2645,648. Terapia conventionala pentru boala coronariana cu nitrati, beta-blocante, blocante de canale de calciu, statine, anti-plachetare si proceduri de revascularizare au indicatii similare la pacientul diabetic si non-diabetic. In plus, IEC sunt indicati la pacientii diabetici cu boala vasculara dovedita253. Meritele PCI si CABG la pacientii diabetici sunt discutate la sectiunea de revascularizare. Din nefericire, perturbarile metabolice in diabetul zaharat duc la o progresie continua a aterosclerozei ducand la o boala cardiovasculara cu afectare multivasculara si restenoza649,650. Astfel, dupa succesul procedurilor invazive, un management bun al factorilor de risc cardiovascular si un control bun al glicemiei sunt esentiale pentru rezultate pe termen lung638. 14.3. Varstnici Dupa varsta de 75 de ani este o prevalent egala a bolii cardiovasculare la barbati si femei651. Cel mai frecvent aceasta boala este difuza si severa. Stenoza trunchiului arterei coronare si boala trivasculara au o prevalent mai mare la varstnici, ca si disfunctia VS. Evaluarea durerilor precordiale la varstnici poate fi dificila datorita disconfortului toracic, dispneei si comorbiditatilor care mimeaza angina pectorala.

Reducerea nivelului de activitate si aprecierea mai slaba a simptomelor de ischemie avanseaza cu varsta652. In multe studii, incluzand barbati si femei peste 65 de ani, cei cu simptome atipice si angina tipica s-a demonstrat ca ar avea rate similare de mortalitate la trei ani20. Toleranta la efort pune probleme aditionale la varstnici. Capacitatea functional este adesea compromisa de slabiciunea musculara si deconditionare. Mai multa atentie ar trebui acordata miscarii fizice si mai putin modificarii protocoalelor. Aritmia apare mai frecvent, aparitia ei crescand odata cu varsta653. Interpretarea testului de efort la batrani difera fata de tineri. Este o prevalenta mai mare a rezultatelor fals negative654. Rezultatele fals pozitive sunt de asemenea frecvente datorita prevalentei crescute ale unor boli cum ar fi: hipertrofie VS secundara bolilor valvulare, hipertensiunii si tulburari de conducere. In pofida acestor diferente, testul de efort ramane important la varstnici. The Task Force crede ca testul EKG de efort ar trebui sa fie testul initial in evaluarea pacientilor varstnici suspectati de boala coronariana doar daca pacientul nu poate efectua exercitiul fizic, caz in care se va indica un test imagistic de stres. Este important sa subliniem ca pacientii varstnici cu ischemie moderat severa la testele non-invazive ar trebui sa aiba un acces similar la coronarografie ca si pacientii tineri. De notat ca diagnosticarea arteriografica creste usor riscul (in comparatie cu pacientii tineri) la pacientii varstnici cu evaluare electiva243. Oricum, varsta peste 75 de ani este un important predictor pentru nefropatia de contrast655. Tratamentul medicamentos este mai compex la varstnici. Modificarile biodisponibilitatii, eliminarii si sensibilitatii conduc la concluzia ca modificarea dozelor este esentiala cand se prescriu medicamente active cardiovascular la pacientii varstnici656. Mai multe probleme care ar trebui luate in discutie la varstnici includ riscul de interactiuni medicamentoase, polipragmazia si probleme de complianta. Totusi, la acesti pacienti medicatia antianginoasa este eficienta in reducerea simptomelor si statinele imbunatatesc prognosticul438, ca si la pacientii tineri. Considerand atat simptomele cat si prognosticul, varstnicii au aceleasi beneficii in urma tratamentului medicamentos, angioplastie si chirurgie de by-pass ca si pacientii tineri657,659. 14.4. Angina cronica refractara Medicamentele si procedurile de revascularizare, CABG si PCI pot controla boala ischemica la majoritatea pacientilor. Ramane o parte a pacientilor cu angina pectorala, in pofida diferitelor forme de tratament conventional. Este o ironie ca prelungirea vietii datorata imbunatatirii ingrijirii cardiovasculare si a tratamentului este responsabila de cresterea numarului de pacienti cu boala coronara ischemica in stadiu terminal. Problema anginei cronice refractare a fost preluata intr-un articol din the ESC Joint Study Group on the Treatment of Refractory Angina, publicat in 2002.660 Angina cronica refractara poate fi definita ca un diagnostic clinic bazat pe prezenta simptomelor de angina stabila, datorita ischemiei care nu poate fi controlata de combinatia dintre terapie medicamentoasa, chirurgie de by-pass si interventii percutanate. Cauzele non-cardiace ale durerii retrosternale ar trebui excluse si o consultatie psihiatrica poate fi luata in considerare. In acord cu datele din the Joint Study Group nu avem date exacte despre frecventa si aparitia anginei refractare. Un studiu din Suedia al pacientilor coronarografiati datorita anginei pectorale stabile realizat intre 1994 - 1995 a aratat ca aproape 10% din pacienti au fost respinsi sau nu au primit indicatii de revascularizare in pofida simptomelor severe.661,662 Cele mai frecvente motive pentru care revascularizarea nu a fost efectuata sunt: 1. anatomie nepretabiala 2. unul sau mai multe grafturi anterioare si/sau proceduri PTCA 3. lipsa existentei grafturilor 4. boli extracardiace care cresc morbiditatea si mortalitatea perioperatorie 5. varsta avansata frecvent in combinatie cu acesti factori. Angina cronica refractara necesita optimizarea tratamentului medical utilizand diferite medicamente in doza maxima tolerata. Aceasta problema este pe larg discutata

in documentul original al studiului the Joint Study Group. In ultimii cinci ani noi modalitati de explorare si noi concepte terapeutice sunt in curs de evaluare, desi nu toate au avut succes: tehnicile de neuromodulare (stimularea electrica nervoasa transcutanata si stimularea spinala), anestezia toracica epidurala, simpatectomia toracica endoscopica, inhibarea ganglionului stelat, revascularizare transmiocardica sau cu laser, angiogeneza, contrapulsatie externa, transplant cardiac si medicamente care moduleaza metabolismul. Stimularea electrica transcutanata si stimularea spinala sunt metode folosite in cateva centre pentru managementul anginei refractare cu efecte pozitive asupra simptomatologiei si a profilului efectelor secundare.663,665 Aceste tehnici au un efect analgezic favorabil, chiar si fara a aduce imbunatatiri asupra ischemiei miocardice. O crestere semnificativa a tolerantei la efort a fost observata. Numarul de rapoarte publicate si de pacienti inrolati in trialurile clinice este mic si efectele pe termen lung ale acestor tehnici este necunoscut. Contrapulsatia externa este tehnica non-farmacologica interesanta care este larg investigata in SUA. Doua registre multicentrice evalueaza siguranta si eficienta contrapulsatiei externe.666,668 Tehnica este foarte bine tolerata cand este folosita pe o perioada de 35 de ore de contrapulsatie activa pe o perioada de 4-7 saptamani. Simptomele anginei au fost imbunatatite la 75 - 80% din pacienti. Revascularizarea transmiocardica a fost comparata cu terapia medicamentoasa in mai multe studii. In unul din studii (275 pacienti cu angina clasa IV CCS), 76% din pacienti cu revasculare transmiocardica si-au imbunatatit clasa functionala cu doua clase dupa un an de urmarire, in comparatie cu 32% (P < 0,001) din pacientii care au fost tratati medicamentos.669 Mortalitatea nu a diferit semnificativ intre cele doua grupuri. Alte studii nu au fost capabile sa confirme acest beneficiu.670,671 Un trial recent randomizat cu 298 pacienti a aratat ca tratamentul percutanat cu laser nu aduce beneficii comparativ cu proceduri similare.672 In plus masurarea fluxului miocardic regional si a rezervei coronariene, nu a aratat o imbunatatire a perfuziei folosind aceasta procedura.673 Studii internationale si registre sunt necesare sa clarifice epidemiologia acestei conditii si cercetari ulterioare sunt incurajate sa defineasca rolul acestor tehnici alternative pentru controlul acestor pacienti. 15. CONCLUZII SI RECOMANDARI 1. Angina pectorala datorata aterosclerozei coronariene, este o boala frecventa si debilitanta. Desi compatibila cu supravietuirea exista un risc crescut spre IM si/sau moarte cardiaca. Simptomele pot fi controlate cu ajutorul unui tratament corect condus, ceea ce imbunatateste prognosticul substantial. 2. Fiecare pacient suspectat de angina pectorala stabila necesita investigatii cardiologice prompte si adecvate pentru a fi siguri de corectitudinea diagnosticului si evaluarea prognosticului. Fiecarui pacient ar trebui sa i se efectueze anamneza si, un examen fizic, o evaluarea a factorilor de risc si un traseu ECG de repaus. 3. Pentru a confirma diagnosticul si a stabili managementul ulterior, strategia initiala este non-invaziva si cuprinde test ECG de efort, ecocardiografie de stres sau scintigrafie miocardica. Acestea permit o evaluare a gradului si severitatii bolii coronariene la pacientii cu simptome usor-moderate si risc cardiovascular. La multi pacienti, poate fi indicata coronarografia, dar o strategie initiala invaziva, fara teste functional este rar indicata si poate fi luata in considerare doar la pacientii cu debut sever sau simptome necontrolate. 4. Testul ECG de efort ar trebui interpretat in corelatie cu raspunsul hemodinamic, manifestarile clinice ale fiecarui pacient, precum si cu simptomele si modificarile segmentului ST. Investigatii suplimentare sunt necesare atunci cand testul de efort nu este posibil sau traseul ECG nu este interpretabil fie in completarea testul de efort cand diagnosticul ramane incert sau evaluarea functionala este inadecvata. 5. Scintigrafia miocardica de perfuzie si ecocardiografia de stres au o valoare deosebita in evaluarea extensiei si localizarea ischemiei miocardice.

6. Ecocardiografia si alte explorari imagistice non-invazive precum RMN, sunt utile in evaluarea functiei ventriculare. 7. Interpretarea durerii precordiale este mai dificila la tineri si femeile de varsta medie. Simptomatologia clasica a anginei stabile cronice, care este un indicator al bolii coronariene obstructive la barbati, nu este la fel la femeile tinere. Aceasta se datoreaza unei prevalente mai mari a spasmului coronarian si a sindromului X la femei cu durere precordiala si de frecventa testului de efort fals-pozitiv. Totusi aceste dificultati nu ar trebui sa indeparteze investigatiile si tratamentul adecvat la femei, in special utilizarea investigatiilor non-invazive pentru stratificarea riscului si folosirea terapiilor de preventie secundara. 8. Dupa o evaluare initiala a riscului, modificarea stilului de viata ar trebui adaugata tratamentului medicamentos. Controlul strict al diabetului si greutatii, alaturi de strategia intreruperii fumatului sunt recomandate la toti pacientii cu boala coronariana, iar controlul tensiunii arteriale este foarte important. Un management de succes al factorilor de risc poate modifica evaluarea initiala. 9. In ceea ce priveste terapia farmacologica specifica, nitratii cu durata scurta de actiune atunci cand sunt tolerati, pot fi utilizati pentru ameliorarea simptomatologiei acute. In absenta contraindicatiilor sau a intolerantei, pacientii cu angina pectorala stabila, ar trebui tratati cu aspirina 75 mg/zi si statine. Un beta-blocant ar trebui utilizat in terapia de prima linie, fie alternativ cu BCC sau nitrati cu durata lunga de actiune pentru a obtine efecte antianginoase alaturi de o terapie adjuvanta daca este necesara. IEC sunt indicati la pacientii cu disfunctie ventriculara concomitenta, hipertensiune sau diabet si ar trebui luati in considerare si la pacientii cu alti factori de risc. Beta-blocantele ar trebui recomandate la toti pacientii post-IM si la pacientii cu disfunctie ventriculara stanga, in lipsa contraindicatiilor. 10. Tratamentul cu medicamente antianginoase ar trebui ajustat in functie de fiecare pacient in parte si monitorizat individual. Doza unui medicament ar trebui optimizata inaintea adaugarii unui al doilea si este indicata schimbarea combinatiei de medicamente inaintea unei tri-terapii. 11. Daca nu este evaluat prognosticul, coronarografia ar trebui luata in considerare cand simptomele nu sunt controlate satisfacator prin mijloace medicale si pentru a pregati revascularizarea. 12. PCI este un tratament eficient in angina pectorala stabila si este indicat pacientilor cu simptome anginoase necontrolate terapeutic si care au o anatomie coronariana pretabila. Restenoza continua sa fie o problema care a fost diminuata prin evolutia stenturilor. Nu exista nici o dovada ca PCI ar reduce riscul de moarte subita la pacientii cu angina stabila comparativ cu terapia medicamentoasa sau chirurgicala. 13. CABG este foarte eficienta in ameliorarea simptomelor anginei stabile si reduce riscul de moarte subita la subgrupuri de pacienti urmarite timp indelungat, precum cei cu stenoza de left main, stenoza proximala de LAD si boala trivasculara, in special daca functia ventriculara stanga este afectata. 14. Exista dovezi674,675 ca raman lipsuri chiar si a celor mai bune metode utilizate in managementul anginei stabile. In mod particular, multi pacienti cu angina stabila nu sunt pretabili testelor de efort utile pentru confirmarea diagnosticului si determinarea prognosticului. Pe mai departe, exista o variabilitate ingrijoratoare in modalitatea de prescriere a statinei si a aspirinei. Datorita acestor mari variatii ale tratamentului anginei se impune ca boala sa fie foarte bine cunoscuta. Registrele despre PCI si chirurgie existente in unele tari ar trebui implementate si mentinute si la nivel regional, local sau national.

Continuarea actului se gaseste in Anexa nr.1059/2009

doc:1090105912/10

ANEXA 1059/2009 Vigoare


M.O. 608/2009

Anexa la Ordin pentru aprobarea ghidurilor de practica medicala (include si Monitorul Oficial al Romaniei, Partea I, nr. 608bis in afara abonamentului)

Continuare la Ordinul nr.1059/2009

ANEXA Nr. 3

GHIDde diagnostic si tratament al sindroamelor coronariene

acute fara supradenivelare de segment ST

Grupul de Lucru pentru diagnosticul si tratamentul sindroamelor coronariene acute fara supradenivelare de segment ST din cadrul Societatii Europene de Cardiologie Autori/Membrii Grupului de Lucru (Task Force), Jean-Pierre Bassand* (Presedinte) (Franta), Christian W. Hamm (Co-Presedinte) (Germania), Diego Ardissino (Italia), Eric Boersma (Olanda), Andrzej Budaj (Polonia), Francisco Fernandez-Aviles (Spania), Keith A.A. Fox (Marea Britanie), David Hasdai (Israel), E. Magnus Ohman (SUA), Lars Wallentin (Suedia), William Wijns (Belgia) Comitetul ESC pentru Ghiduri Practice (CPG), Alec Vahanian (Presedinte) (Franta), John Camm (UK), Raffaele De Caterina (Italia), Veronica Dean (Franta), Kenneth Dickstein (Norvegia), Gerasimos Filippatos (Grecia), Steen Dalby Kristensen (Danemarca), Petr Widimsky (Cehia), Keith McGregor (Franta), Udo Sechtem (Germania), Michal Tendera (Polonia), Irene Hallemans (Olanda), Jose Luis Zamorano Gomez (Spania), Sigmund Silber (Germania), Christian Funck-Brentano (Franta) Au revizuit documentul, Steen Dalby Kristensen (Revizor coordonator CPG) (Danemarca), Felicita Andreotti (italia), Werner Benzer (Austria), Michel Bertrand (Franta), Amadeo Betriu (Spania), Raffaele De Caterina (Italia), Johan DeSutter (Belgia), Wolkmar Falk (Germania), Antonio Fernandez Ortiz (Spania), Anselm Gitt (Germania), Yonathan Hasin (Israel), Kurt Huber (Austria), Ran Kornovski (Israel), Jose Lopez-Sendon (Spania), Joao Morais (Portugalia), Jan Erik Nordrehaug (Norvegia), Sigmund Silber (Germania), Philippe Gabriel Steg (Franta), Kristian Thygesen (Danemarca), Marco Tubaro (Italia), Alexander G.G. Turpie (Canada), Freek Verheugt (Olanda), Stephan Windecker (Elvetia) Traducere de: Dr. Alice Nastase, Dr. Mihaela Bolog, Dr. Mihaela Salagean, Dr. Maria Stefaniuc sub coordonarea Grupului de Lucru de Cardiopatie Ischemica - Presedinte: Prof. Dr. Maria Dorobanau, Secretar: Dr. Mihaela Rugina * Autori corespondenti, Presedinte: Jean-Pierre Bassand, Departamentul de cardiologie, Spitalul Universitar Jean Minjoz, B.dul Fleming, 25000 Besancon, Franta. Tel: +33 381 668 539; fax: +33 381 668 582. Adresa email: [email protected] Co-presedinte: Christian W. Hamm Kerckhoff Heart Center, Benekestr. 2-8, 61231 Bad Nauheim, Germany. Tel:+49 6032 996 2202; fax:+49 6032 996 2298. Adresa email: c.hamm(g)kerckhoff-klinik.de Continutul acestui Ghid al Societatii Europene de Cardiologie a fost publicat exclusiv pentru uz personal si didactic. Nu este autorizata folosirea in scop comercial. Niciun fragment nu poate fi tradus sau reprodus fara permisiunea ESC.

doc:1090105912/5

Permisiunea poate fi obtinuta dupa o cerere adresata Universitatii Oxford, European Heart Journal sau partilor acreditate de catre ESC. Denunt. Ghidurile ESC reprezinta punctul de vedere al ESC si a fost conceput dupa o analiza atenta a dovezilor disponibile la momentul elaborarii. Medicii sunt incurajati sa-l foloseasca in momentul deciziei clinice. Ghidul nu acopera responsabilitatea individuala a medicului in luarea deciziilor adecvate, care are si responsabilitatea de a verifica regulile aplicabile substantelor medicamentoase si dispozitivelor la momentul prescrierii lor. 1. PREAMBUL Ghidurile si documentele elaborate prin consensul expertilor rezuma si evalueaza toate dovezile disponibile actual pe o anumita tema, cu scopul de a ajuta medicii in alegerea strategiilor terapeutice optime pentru pacientii cu o patologie specifica, tinand cont de impactul asupra starii de sanatate, de raportul risc-beneficiu al unei explorari diagnostice sau metode de tratament. Ghidurile nu reprezinta substitute pentru tratatele medicale. Implicatiile legale ale ghidurilor medicale au fost discutate anterior. Un numar mare de ghiduri si documente elaborate prin consensul expertilor au aparut in ultimii ani, sub egida Societatii Europene de Cardiologie (ESC) sau a altor organizatii si societati. Datorita impactului ghidurilor asupra practicii clinice, au fost stabilite criterii de calitate ale acestora cu scopul unor decizii transparente. Recomandarile ESC pentru alcatuirea si tematica ghidurilor pot fi gasite pe pagina web a ESC (www.escardio.org/knowledge/guidelines/rules). Pe scurt, ESC numeste experti in domeniu cu scopul de a cerceta literatura de specialitate, de a face o evaluare critica a procedurilor de diagnostic si tratament si de a aprecia raportul risc-beneficiu asupra terapiilor recomandate pentru managementul si/sau preventia unei anumite conditii patologice. Sunt incluse aprecieri asupra starii de sanatate, acolo unde exista date in acest sens. Puterea evidentelor in favoarea sau impotriva unei proceduri sau atitudini terapeutice specifice este judecata conform unor scale de gradare a recomandarilor si niveluri de evidenta, asa cum este aratat mai jos in Tabelul 1 si 2. Tabelul 1. Clase de recomandare

┌──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐│Clasa I Conditii pentru care exista dovezi si/sau acordul unanim asupra ││ beneficiului si eficientei unei proceduri diagnostice sau tratament││Clasa II Conditii pentru care dovezile sunt contradictorii sau exista o ││ divergenta de opinie privind utilitatea/eficacitatea tratamentului ││Clasa IIa Dovezile/opiniile pledeaza pentru beneficiu/eficienta ││Clasa IIb Beneficiul/eficienta sunt mai putin concludente ││Clasa III Conditii pentru care exista dovezi si/sau acordul unanim ca ││ tratamentul nu este util/eficient, iar in unele cazuri poate fi ││ chiar daunator │└──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘

Tabelul 2. Nivele de evidenta

┌──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐│Dovezi de nivel A Date provenite din mai multe stadii clinice randomizate ││ sau meta-analize ││Dovezi de nivel B Date provenite dintr-un singur studiu randomizat sau ││ mai multe studii mari, nerandomizate ││Dovezi de nivel C Consensul de opinie al expertilor si/sau studii mici, ││ studii retrospective, registre │└──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘

Expertilor alesi in grupul de redactare li se cere sa furnizeze declaratii asupra oricaror relatii ce pot fi privite ca un potential sau real conflict de interese. Aceste declaratii sunt inregistrate la Casa Inimii Europene, sediul ESC. Orice modificari care survin in timpul perioadei de redactare, trebuie notificate la nivelul ECS. Raportul Grupului de Lucru a fost finantat in intregime de catre ESC, fara nicio implicare din partea altei organizatii. Comitetul pentru Ghiduri Practice (CPG) al ESC supervizeaza si coordoneaza redactarea unor noi ghiduri si documente elaborate prin consensul expertilor, produse de grupurile de lucru sau la intruniri de consens. Comitetul este responsabil si de aprobarea acestor ghiduri si documente de consens sau declaratii. In momentul in care documentul a fost finalizat si aprobat de catre toti expertii implicati in Grupul de Lucru, acesta este prezentat specialistilor din afara pentru

recenzie. Documentul este revizuit si in final, aprobat de Comitetul pentru Ghiduri Practice si apoi publicat. Dupa publicare, difuzarea mesajului este de o importanta covarsitoare. Publicarea rezumatelor, a formelor de buzunar si a formatelor electronice tip PDA sunt foarte utile. Totusi, inspectorii au raportat ca potentialii beneficiari ai ghidurilor adesea nu sunt informati de existenta acestora sau pur si simplu nu le aplica in practica. Din acest motiv, programele de implementare sunt necesare si reprezinta o componenta importanta in difuzarea cunostintelor. In acest sens sunt organizate intruniri de catre ESC. Intrunirile pentru implementarea ghidurilor se pot realiza si la nivel national, odata ce ghidurile au fost aprobate de catre membrii ESC si chiar traduse, acolo unde este necesar. Programele de implementare sunt necesare deoarece s-a constatat ca prognosticul poate fi influentat favorabil de aplicarea temeinica a recomandarilor. De aceea, grupul de redactare a Ghidurilor si documentelor elaborate prin consensul expertilor nu au ca tinta doar integrarea celor mai recente date, dar constituie si o metoda didactica si de implementare a recomandarilor. Conexiunea intre cercetare, elaborarea ghidurilor si implementarea lor in practica clinica poate fi integra doar daca se raporteaza aplicarea ghidurilor in clinica. Se poate verifica, de asemenea, impactul implementarii ghidurilor asupra starii de sanatate a pacientilor. Ghidurile si recomandarile trebuie sa ajute medicii in deciziile de zi cu zi; totusi, decizia terapeutica finala asupra unui pacient individual trebuie luata de catre medic. 2. INTRODUCERE SI DEFINITII La ora actuala, bolile cardiovasculare reprezinta principala cauza de mortalitate in tarile industrializate si se preconizeaza a deveni principala cauza a mortalitatii in tarile in curs de dezvoltare in jurul anului 2020. Printre bolile cardiovasculare, boala arteriala coronariana (BAC) este manifestarea prevalenta si este asociata cu o rata crescuta de mortalitate si morbiditate. Spectral prezentarii clinice a bolii cardiace ischemice include ischemia silentioasa, angina pectorala stabila, angina instabila, infarctul miocardic, insuficienta cardiaca si moartea subita. Pacientii cu durere toracica reprezinta o proportie semnificativa a pacientilor spitalizati in Europa. Exceptand pacientii cu sindroame coronariene acute, marea masa a pacientilor cu durere toracica de cauza presupusa cardiaca reprezinta o provocare diagnostica, mai ales cei cu simptomatologie tipica sau electrocardiograma relevanta. In ciuda mijloacelor moderne de tratament, ratele de mortalitate, infarct miocardic si re-spitalizare la pacientii cu sindroame coronariene acute raman crescute. Este bine stabilit faptul ca sindroamele coronariene acute, in diversele lor forme de prezentare, prezinta un substrat fiziopatologic comun. Constatarile patologice, angioscopice si biologice au demonstrat ca mecanismul principal al majoritatii sindroamelor coronariene acute este reprezentat de ruptura sau fisurarea placii de aterom, la care se asociaza diferite grade de tromoza si embolizare distala, conducand la scaderea perfuziei miocardice. Avand in vedere potentialul amenintator de viata al afectiunii, au fost elaborate criterii pentru stratificarea riscului care permit clinicienilor sa ia decizii in timp optim asupra abordarii farmacologice sau de revascularizare coronariana, individualizate in functie de pacient. Durerea toracica este simptomul principal care initiaza cascada de diagnostic si tratament, dar clasificarea pacientilor are la baza criteriile electrocardiografice. Astfel, pacientii pot fi impartiti in doua categorii: ▪ Pacienti cu durere anginoasa tipica si supradenivelare persistenta de segment ST (> 20 min). Acesta este grupul pacientilor cu sindroame coronariene acute cu supradenivelare de segment ST si reflecta de regula ocluzia totala acuta a arterei coronare. Cei mai multi pacienti din acest grup vor dezvolta in final un infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST. Obiectivul terapeutic este acela de a obtine reperfuzia rapida, completa si sustinuta prin angioplastie primara sau terapie fibrinolitica. ▪ Pacienti cu durere toracica acuta dar fara supradenivelare persistenta de segment ST. Ei au subdenivelare de segment ST persistenta sau tranzitorie, sau unde T inversate, unde T aplatizate, pseudonormalizare de unda T sau nu au modificari ECG la prezentare. Strategia initiala in cazul acestor pacienti este amelioararea ischemiei si a simptomatologiei, monitorizarea pacientului prin ECG-uri seriate si masuratori repetate ale markerilor de necroza miocardica. La prezentare, diagnosticul de lucru al sindroamelor coronariene acute fara supradenivelare de segment ST, bazat pe masuratori ale troponinelor, va conduce mai departe la clasificarea in infarct miocardic fara supradenivelare de segment ST (NSTE-MI) sau angina instabila (Figura 1). Boala arteriala coronariana ca si cauza a simptomatologiei va fi exclusa la un anumit numar de pacienti. Abordarea terapeutica va fi dictata de diagnosticul final.

Abordarea pacientilor cu infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST este discutata in Ghidul pentru managementul infarctului miocardic acut cu supradenivelare de segment ST al Societatii Europene de Cardiologie. Documentul de fata are in vedere managementul pacientilor cu sindroame coronariene acute fara supradenivelare de segment ST suspectate si inlocuieste documentul publicat in 2000 si actualizat in 2002. El include toate dovezile stiintifice publicate inainte de 30 aprilie 2007. Recomandarile de clasa A se bazeaza pe studii mari, randomizate, dublu-orb, ce folosesc tratament actual si obiective care nu sunt expuse erorilor inter-observatori. Aceste studii sunt considerate a furniza dovezile cele mai puternice. Studiile randomizate, fara a fi dublu-oarbe si/sau studiile folosind endpointuri mai putin solide (precum ischemia refractara sau necesitatea de revascularizare) sunt considerate a furniza dovezi mai putin puternice. Daca sunt disponibile doar studii mici, atunci se folosesc meta-analizele. Totusi, chiar si cele mai largi studii controlate, nu acopera toate aspectele intalnite in practica. De aceea, anumite recomandari deriva din subseturi de analize ale studiilor mari, in absenta unor studii suficiente. In contextul evolutiei rapide in domeniu, noile studii vor reprezenta provocari continue ale recomandarilor actuale. Costurile ingrijirilor pentru sanatate reprezinta o problema in multe tari. Desi acestea nu trebuie sa influenteze deciziile, preocuparea asupra costurilor este absolut necesara. De aceea, ghidurile arata numarul de pacienti tratati pentru a preveni un eveniment pentru cele mai multe optiuni terapeutice. Numarul de pacienti tratati (NPT) pentru a preveni un eveniment pare a reprezenta cea mai transparenta modalitate de comparare a studiilor de marimi diferite, cu diferite endpointuri. De exemplu, un NPT de 50 pacienti tratati pentru a preveni un deces, este interpretat diferit fata de un NPT de 50 pacienti tratati pentru a evita o reinternare.

IMAGINE

Figura 1. Spectrul sindroamelor coronariene acute

3. EPIDEMIOLOGIE SI ISTORIA NATURALA Diagnosticul NSTE-ACS este mai dificil de realizat comparativ cu STEMI si, din aceasta cauza este mai greu de estimat prevalenta NSTE-ACS. In mod suplimentar, in ultimii ani a fost introdusa o noua definitie a infarctului miocardic ce tine cont de markeri biologici mai sensibili si mai specifici. In acest context, prevalenta NSTE-ACS comparativ cu STEMI a fost determinata din numeroase publicatii si registre. Ca urmare, datele obtinute sugereaza ca incidenta anuala a NSTE-ACS este mai mare comparativ cu STEMI. Raportul intre NSTE-ACS si STEMI s-a modificat de-a lungul timpului, deoarece rata NSTE-ACS a crescut raportat la STEMI, aparent fara o explicatie clara a acestui mod de evolutie. Aceasta schimbare in modelul NSTE-ACS poate fi legata de modificarile in abordarea bolii si eforturile mai mare de prevenire a bolii cardiace ischemice care au fost facute in ultimii 20 ani. Ca urmare, din aceste registre si publicatii a reiesit ca incidenta anuala a spitalizarilor pentru NSTE-ACS se ridica la 3/1000 locuitori, insa nu exista aprecieri clare pentru intreaga Europa deoarece nu exista un centru comun pentru a centraliza statisticile. Oricum, incidenta bolii variaza larg in tarile europene, cu un gradient vest-est semnificativ, ratele cele mai ridicate de incidenta si mortalitate inregistrandu-se in Europa Centrala si de Est. Prognosticul NSTE-ACS deriva din studiile observationale desfasurate la nivel mondial insumand mai mult de 100 000 pacienti. Datele arata ca ratele mortalitatii la 1 luna si la 6 luni sunt mai mari in studiile observationale decat in studiile clinice randomizate. Mortalitatea intraspitaliceasca este mai mare la pacientii cu STEMI decat la cei cu NSTE-ACS (7% vs 5%), dar, ratele mortalitatii la 6 luni sunt similare in ambele conditii (12% vs 13%). Urmarirea pe termen lung a pacientilor care au supravietuit pentru a ajunge la spital, a aratat rate ale mortalitatii mai mari printre aceia cu NSTE-ACS decat cei cu STE-ACS, cu o diferenta de doua ori mai mare la 4 ani. Aceste diferente intre evolutia pe termen mediu si lung se datoreaza profilului diferit

al pacientilor, din moment ce pacientii cu NSTE-ACS tind sa fie mai varstnici, cu mai multe co-morbiditati, in special diabet zaharat si insuficienta renala. Aceasta diferenta se poate datora de asemenea afectarii mai mari a arterelor coronare si bolii vasculare sau triggerilor persistenti precum inflamatia. Implicatiile terapeutice sunt dupa cum urmeaza: ▪ NSTE-ACS sunt mai frecvente decat STEMI. ▪ Spre deosebire de STEMI, unde majoritatea evenimentelor apar inainte sau la scurt timp dupa prezentare, in NSTE-ACS acestea pot continua sa apara dupa zile sau saptamani. ▪ Mortalitatea la 6 luni in STEMI si NSTE-ACS este similara. ▪ Acestea implica faptul ca strategiile terapeutice in NSTE-ACS vizeaza atat faza acuta cat si tratamentul pe termen lung. 4. FIZIOPATOLOGIE Ateroscleroza este o boala cronica, multifocala, imunoinflamatorie, fibroproliferativa care afecteaza arterele de marime medie si arterele mari, si se datoreaza in principal acumularii de lipide. Boala aterosclerotica coronariana presupune doua procese distincte: un proces fix si greu reversibil care determina ingustarea progresiva a lumenului arterial si care se desfasoara de-a lungul unei decade (ateroscleroza) si un alt proces, dinamic si potential reversibil, care intrerupe brusc progresia lenta intr-un mod brutal si imprevizibil, conducand la ocluzia rapida, totala sau partiala (tromboza sau vasospasmul sau ambele). De aceea, leziunile coronariene simptomatice cuprind un amestec variabil de ateroscleroza cronica si tromboza acuta. Atat timp cat participarea fiecarui proces in parte la pacienti individuali ramane necunoscuta, termenul de aterotromboza este frecvent utilizat. In general, ateroscleroza predomina la nivelul leziunilor responsabile de angina cronica stabila, in timp ce tromboza reprezinta componenta critica responsabila de ACS. ACS reprezinta o manifestare a aterosclerozei, amenintatoare de viata, de obicei precipitata de tromboza acuta provocata de ruptura sau eroziunea placii aterosclerotice, cu sau fara vasocontrictie concomitenta, ceea ce conduce la reducerea brusca si critica a fluxului sangvin coronarian. Inflamatia s-a dovedit a fi elementul-cheie fiziopatologic in procesul complex al distrugerii placii. In cazuri rare, ACS pot avea etiolgie non-aterosclerotica, de exemplu arterita, traumatism, disectie, tromboembolism, anomalii congenitale, abuz de cocaina, sau complicatii ale cateterismului cardiac. Anumite elemente fiziopatologice vor fi descrise in detaliu deoarece ele sunt importante in intelegerea strategiilor terapeutice. 4.1. Placa vulnerabila Ateroscleroza nu este un proces continuu, liniar, ci mai degraba o boala cu faze alternative de stabilitate si instabilitate. Modificarile bruste si imprevizibile ale simpotmatologiei sunt legate de distrugerea placii. Placile de aterom predispuse la instabilitate si ruptura sunt acelea cu miezul lipidic bogat, densitate mica de celule musculare netede, concentratie crescuta de celule inflamatorii si o capsula fibroasa subtire ce inveleste miezul lipidic. Vulnerabilitatea placii depinde de asemenea de stressul parietal circumferential, de localizarea si marimea placii si de impactul fluxului sangvin la nivelul suprafetei luminale a placii. Asociat rupturii placii, eroziunea placii este un alt mecanism care sta la baza ACS. Cand apare eroziunea, trombul adera la suprafata placii, in timp ce in caz de ruptura trombul patrunde in straturile mai profunde catre miezul lipidic. Acest proces contribuie la cresterea si progresiunea rapida a placii, daca trombul nu a suferit remodelare pozitiva. Capsula fibroasa contine de obicei o concentratie mare de colagen de tip I si poate suporta o tensiune mare de intindere fara a se rupe, fiind o structura dinamica cu un echilibru continuu intre factorii de crestere ce regleaza sinteza de colagen si degradarea acestuia de catre proteazele provenite din macrofagele activate. Apoptoza celulelor musculare netede determina slabirea capsulei fibroase si favorizeaza ruptura placii. Infiltrarea cu macrofage a fost demonstrata in studiile patologice; proportia macrofagelor este de sase pana la noua ori mai mare la nivelul placilor rupte comparativ cu cele stabile si se caracterizeaza prin prezenta la locul rupturii a limfocitelor T activate si care elibereaza variate citokine care activeaza macrofagele si promoveaza proliferarea celulelor musculare. Aceste celule produc proteaze care digera matricea extracelulara. In vitro macrofagele produc distructia colagenului de la nivelul capsulei fibroase, inhibitorii proteazelor blocand acest proces. 4.2. Tromboza coronariana Rolul central al trombozei in ACS a fost demonstrat din datele anatomopatologice, precum si din detectarea angiografica si angioscopica a trombilor la nivelul leziunilor responsabile. Suplimentar, demonstrarea markerilor sintezei de trombina si a activarii

plachetare, precum si demonstrarea ameliorarii sub terapie antitrombotica, au contribuit la intelegerea rolului trombozei in ACS. Tromboza coronariana in ACS se dezvolta de obicei la nivelul unei placi vulnerabile. Miezul bogat in lipide, expus dupa ruptura placii are potential trombogen inalt si are o concentratie inalta de factor tisular. Tromboza apare la locul de ruptura sau eroziune a placii si poate conduce la modificari rapide ale severitatii stenozei, determinand ocluzie totala sau subtotala a vasului. Trombul este bogat in fibrina si complet ocluziv in STEMI, in timp ce in NSTE-ACS este bogat in plachete si partial sau intermitent ocluziv. Tromboliza spontana explica episoadele tranzitorii de ocluzie/subocluzie trombotica si se asociaza cu ischemie tranzitorie. Un tromb bogat in plachete la nivelul placii rupte se poate fragmenta in particule mici, care pot emboliza distal si produc astfel ocluzia arteriolelor si capilarelor. Acesti emboli plachetari produc mici arii de necroza la nivelul miocardului irigat de aceste vase, conducand in felul acesta la eliberarea markerilor de necroza miocardica. 4.3. Pacientul vulnerabil Exista dovezi experimentale si clinice din ce in ce mai numeroase in sprijinul naturii difuze a placii instabile la pacientii cu ACS. La pacientii cu ACS au fost documentate numeroase locuri de ruptura la nivelul placii cu sau fara tromboza intracoronara, impreuna cu niveluri crescute ale diferitilor markeri de inflamatie si tromboza, ca si activarea sistemului coagularii. S-a raportat ca hipercolesterolemia, fumatul si nivelurile crescute ale fibrinogenului contribuie la natura instabila a acestor pacienti, conducand la complicatii trombotice. Conceptul larg raspandit de instabilitate are importante implicatii terapeutice, deoarece dincolo de strategiile de revascularizare focala, asemenea pacienti ar trebui sa beneficieze de terapie sistemica in scopul stabilizarii profilului de risc inalt care poate produce ischemie recurenta. 4.4. Disfunctia vasodilatatorie endoteliala Modificari minore ale tonusului coronarian poate afecta semnificativ oferta sangvina miocardica si poate determina astfel flux insuficient in repaus sau la efort. Cel mai frecvent, vasospasmul apare la nivelul placilor aterosclerotice unde substante vasocontrictoare precum serotonina, tromboxanul A2 si trombina sunt eliberate local de catre plachete si trombii intracoronarieni. S-a demonstrat ca endoteliul este un organ multifunctional a carui integritate este esentiala pentru modularea tonusului vascular normal. Disfunctia endoteliala este determinant al prognosticului si este demascata de vasocontrictia indusa de acetilcolina si metacolina. Prototipul obstructiei coronariene dinamice ca si cauza de ACS este reprezentat de angina varianta Prinzmetal, in care spasmul coronarian este principalul determinant al reducerii abrupte a fluxului sangvin. Acesta apare la nivelul stenozelor critice sau subcritice. 4.5. Ateroscleroza accelerata Injuria endoteliala severa se pare a reprezenta evenimentul critic declansator al proliferarii celulelor musculare netede in ateroscleroza accelerata. Aceasta este urmata de activarea plachetara intensa si formarea trombului conducand la ingustarea rapida si progresiva a arterelor coronare. Un studiu angiografic al pacientilor aflati pe lista de asteptare pentru revascularizare coronariana percutanata a aratat ca progresia rapida a leziunilor aterosclerotice preexistente este frecvent intalnita iar riscul derivat din stenozele complexe este mai mare comparativ cu leziunile mai usoare. 4.6. Mecanismele secundare Un numar de mecanisme extracardiace pot determina cresterea critica a consumului miocardic de oxigen peste limita superioara a ofertei, ceea ce provoaca un episod de ACS cu sau fara stenoze coronariene preexistente. Mecanismele legate de cresterea consumului miocardic de oxigen sunt febra, tahicardia, tireotoxicoza, statusul hiperadrenergic, stressul emotional brusc instalat, postsarcina crescuta (hipertensiunea, stenoza aortica), in timp ce mecanismele ce determina reducerea ofertei miocardice de oxigen sunt anemia, methe-moglobinemia si hipoxemia. Factori precipitanti precum stressul emotional, exercitiile fizice viguroase, lipsa somnului sau supraalimentarea pot precipita instalarea ACS. 4.7. Injuria miocardica Studiile patologice ale miocardului irigat de vasele lezate la pacientii cu NSTE-ACS au descoperit un spectru larg de modificari. Miocardul poate fi normal sau pot exista variate grade de necroza. La anumiti pacienti au fost puse in evidenta arii focale de necroza in miocardul irigat de arterele lezate, care au fost atribuite episoadelor repetate de tromboembolizare. Necroza focala miocardica este inconjurata de arii de inflamatie. In practica clinica, aceasta afectare minora poate fi detectata

doar prin cresteri ale troponinelor cardiace cTnT sau cTnI si este incadrata ca infarct miocardic in concordanta cu Documentul Consensului ESC/AHA/ACC5, fiind importanta din punct de vedere clinic, din cauza implicatiilor practice majore. 5. DIAGNOSTIC SI APRECIEREA RISCULUI Diagnosticul si stratificarea riscului sunt strans legate in ACS. In timpul procesului de stabilire a diagnosticului de ACS si a excluderii diagnosticelor diferentiale, riscul este apreciat in mod repetat si serveste drept ghid pentru abordarea terapeutica. Pacientii cu NSTE-ACS sunt la risc inalt pentru infarct miocardic, recurenta de infarct miocardic sau deces. Riscul nu trebuie inteles in mod binar, ci mai degraba continuu, de la pacientii cu risc foarte inalt la pacientii cu risc scazut. 5.1. Prezentare clinica si istoric Prezentarea clinica a NSTE-ACS cuprinde o larga varietate de simptome. Clasic, se disting mai multe forme de prezentare clinica: ▪ Durere prelungita de repaus (> 20 min) ▪ Angina severa nou instalata (de novo) [Clasa III dupa Clasificarea Societatii Canadiene (CCS)] ▪ Angina anterior stabila, recent destabilizata cu cel putin caracteristicile clasei III CCS (angina crescendo) ▪ Angina postinfarct miocardic. Durerea prelungita a fost observata la 80% din pacienti, in timp ce angina de novo si cea agravata, doar la 20%. Este important de subliniat faptul ca nu se poate face distinctie intre ACS cu sau fara supradenivelare de ST doar pe baza simptomatologiei. Prezentarea clinica tipica in NSTE-ACS este reprezentata de presiunea sau greutatea retrosternala ("angina") care iradiaza in bratul stang, gat sau mandibula, care poate fi intermitenta (de obicei cu durata de cateva minute) sau persistenta. Poate fi insotita de alte simptome precum diaforeza, greata, durere abdominala, dispnee si sincopa. In orice caz, prezentarile atipice nu sunt neobisnuite. Printre acestea se numara durerea epigastrica, indigestia cu debut recent, durerea toracica cu caracter de junghi, durerea toracica cu caractere pleuritice, dispneea progresiva. Prezentarile atipice apar de regula la pacientii tineri (25-40 ani) si varstnici (> 75 ani), la femei, pacienti diabetici, pacienti cu insuficienta renala cronica sau dementa. Absenta durerii toracice duce la subdiagnostic si subtratament. Provocarile diagnostice si terapeutice apar in cazurile in care electrocardiograma este normala sau aproape normala sau, dimpotriva, cand electrocardiograma este anormala din cauza conditiilor subiacente precum defecte de conducere intraventriculara sau hipertrofia ventriculara stanga. Exista anumite caracteristici ale simptomatologiei care sustin diagnosticul de boala aterosclerotica coronariana si care pot orienta abordarea bolii. Exacerbarea simptomatologiei la efort sau ameliorarea la repaus sau dupa administrarea de nitrati pledeaza pentru diagnosticul de ischemie. Simptomatologia de repaus are prognostic negativ in comparatie cu simptomatologia aparuta la efort. La pacientii cu simptomatologie intermitenta, cresterea frecventei episoadelor anginoase care preceda evenimentul cheie poate avea impact asupra prognosticului. Prezenta tahicardiei, hipotensiunii sau insuficientei cardiace sunt indicatori de prognostic negativ si determina diagnosticul rapid si tratament de urgenta. Este important a identifica circumstantele clinice care pot exacerba sau precipita NSTE-ACS, precum anemia, infectia, inflamatia, febra si disfunctiile metabolice sau endocrinologice (in special tiroidiene). O clasificare a anginei instabile a fost realizata de Braunwald, bazata pe severitatea durerii, circumstantele de aparitie, factorii precipitanti si a fost validata ulterior ca metoda de prognostic. Totusi, utilitatea clinica este limitata la pacientii cu durere de repaus in ultimele 48 ore care sunt la risc crescut, si in mod particular daca troponinele sunt crescute. Cand avem de-a face cu un pacient simptomatic, exista cateva indicii clinice care cresc probabilitatea diagnosticului bolii coronariene aterosclerotice si, implicit a NSTE-ACS. Acestea includ varsta inaintata, sexul masculin, determinarile aterosclerotice in teritorii non-coronariene precum boala arteriala periferica sau in teritoriul carotidian. Prezenta factorilor de risc precum diabetul zaharat si insuficienta renala, precum si manifestarile precedente de boala aterosclerotica coronariana, de exemplu un infarct miocardic in antecedente, interventia percutanata coronariana (PCI), sau chirurgia coronariana prin by-pass (CABG), de asemenea cresc probabilitatea de NSTE-ACS. Totusi, toti acesti factori sunt nespecifici, asadar valoarea lor nu trebuie supraestimata.

5.2. Mijloace diagnostice 5.2.1. Examenul fizic Examinarea clinica este deseori normala. Semne de insuficienta cardiaca sau instabilitate hemodinamica trebuie sa determine medicul in urgentarea diagnosticului si tratamentului. Un scop important pentru medic este de a exclude cauza non-cardiaca a durerii si patologia non-ischemica precum embolia pulmonara, disectia de aorta, pericardita, valvulopatiile sau potentialele cauze extracardiace, precum patologia pulmonara acuta (pneumotoaxul, pneumonia, pleurezia). In aceasta privinta, diferenta de tensiune intre extremitatile superioare si inferioare, pulsul neregulat, suflurile cardiace, frecatura pericardica, durerea la palpare, masele solide intraabdominale sunt evidente clinice care sugereaza alt diagnostic decat NSTE-ACS. Alte semne precum paloarea, transpiratiile profuze sau tremorul pot orienta spre conditii precipitante precum anemia sau tireotoxicoza. 5.2.2. Electrocardiograma Electrocardiograma de repaus este prima modalitate de diagnostic in evaluarea pacientului suspectat de NSTE-ACS. Ea ar trebui sa fie obtinuta in 10 minute de la prezentarea in camera de garda si interpretata de urgenta de un medic specialist. Supradenivelare persistenta de segment ST (> 20 min) sugereaza STEMI care beneficiaza de tratament diferit. In absenta supradenivelarii segmentului ST, trebuie obtinute inregistrari suplimentare cand pacientul este simptomatic si comparate cu inregistrarile in care pacientul era asimptomatic. Daca sunt disponibile, inregistrarile mai vechi au utilitate, mai ales daca pacientul prezinta patologie cardiaca coexistenta precum hipertrofie ventriculara stanga sau infarct miocardic in antecedente. Inregistrarile ECG trebuie repetate la cel putin 6 ore si la 24 ore, si in caz de recurenta a simptomatologiei. Este recomandata efectuarea unei electrocardiograme inainte de externare. Modificarile de segment ST si cele ale undei T sunt indicatori ai bolii aterosclerotice coronariene instabile. Numarul derivatiilor si amplitudinea subdenivelarilor de segment ST sunt indicatori ai severitatii si extensiei ischemiei si se coreleaza cu prognosticul. Subdenivelarile segmentului ST => 0,5 mm (0,05 mV) in doua sau mai multe derivatii continue intr-un context clinic sugestiv, indica NSTE-ACS si se coreleaza cu prognosticul. Subdenivelarile minore (0.5 mm) de segment ST pot fi dificil de masurat in practica clinica. Mai semnificative sunt subdenivelarile de ST > = 1 mm (0.1 mV) si care se asociaza cu rata a mortalitatii si infarct miocardic de 11% la un an. Subdenivelarea de ST > = 2 mm creste de sase ori riscul mortalitatii. Subdenivelarea segmentului ST asociata cu supradenivelarea tranzitorie de segment ST identifica un subgrup cu risc inalt. Pacientii cu subdenivelare de segment ST au un risc mai crescut de a dezvolta evenimente cardiace ulterioare in comparatie cu cei cu inversiuni ale undei T (> 1 mm) in derivatiile cu unde R predominante, care la randul lor sunt la risc mai mare in comparatie cu cei cu electrocardiograma normala la internare. Totusi, undele T negative, simetrice, adanci in derivatiile precordiale se coreleaza adesea cu stenoza semnificativa a arterei descendente anterioare sau trunchiului comun. Trebuie stiut faptul ca o electrocardiograma normala nu exclude posibilitatea de NSTE-ACs. In cateva studii, in jur de 5% din pacientii cu ECG normal si care au fost externati din camera de garda s-a dovedit in final a avea fie infarct miocardic acut, fie angina instabila. In mod particular, ischemia in teritoriul arterei circumflexe "scapa" frecvent electrocardiogramei cu 12 derivatii, dar poate fi detectata in derivatiile V4R si V3R, ca si in derivatiile V7-V9. Episoadele tranzitorii de bloc de ramura apar ocazional in timpul atacurilor ischemice. Monitorizarea continua a segmentului ST Electrocardiograma standard de repaus nu reflecta in mod adecvat natura dinamica a trombozei coronariene si a ischemiei miocardice. Aproape 2/3 din totalitatea episoadelor ischemice in faza de instabilitate sunt silentioase clinic si, deci, putin probabil de a fi detectate cu ajutorul electrocardiogramei conventionale. Monitorizarea continua cu 12 derivatii a segmentului ST este o metoda valoroasa de diagnostic. Cateva studii au aratat ca 15-30% din pacientii cu NSTE-ACS prezinta episoade tranzitorii de modificare a segmentului ST, predominant subdenivelari. Acesti pacienti sunt la risc crescut pentru a dezvolta evenimente cardiace ulterioare. Monitorizarea segmentului ST aduce informatii prognostice independent de ECG de repaus, troponine si alti parametri clinici. Testul de efort si alte teste de provocare Nu trebuie efectuat testul de efort la pacientii care continua sa prezinte durere anginoasa tipica. Totusi, testul de efort are valoare predictiva si de aceea este util

inainte de externare la pacientii cu ECG non-diagnostic daca nu au angina, semne de insuficienta cardiaca, iar markerii biochimici sunt normali la testari repetate. Testul de efort efectuat precoce are o inalta valoare predictiva negativa. Parametrii care reflecta performanta cardiaca ofera cel putin la fel de multe informatii prognostice precum cei ce reflecta ischemia, in timp ce combinatia acestora ofera cele mai bune informatii prognostice. 5.2.3. Markerii biochimici In ultimii ani, mai multi markeri biochimici au fost investigati pentru diagnostic si stratificarea riscului. Acestia reflecta diferite aspecte fiziopatologice ale NSTE-ACS, precum injuria minora a celulelor miocardice, inflamatia, activarea plachetara, activarea neuroumorala. Pentru prognosticul pe termen lung, indicii ventriculului stang precum si disfunctia renala si diabetul joaca un rol important. Markerii injuriei miocardice Troponinele cTnT sau cTnI sunt markerii preferati ca reflectand injuria miocardica deoarece ele sunt mai specifice si mai sensibile decat enzimele miocardice clasice precum creatinkinaza (CK) sau izoenzima acesteia, MB (CK-MB). In acest sens, mioglobina nu este suficient de specifica si sensibila pentru a detecta injuria miocardica si de aceea nu este recomandata pentru diagnosticul de rutina si stratificarea riscului. Cresterea troponinelor miocardice se crede a reflecta necroza ireversibila a celulelor miocardice, rezultand tipic din embolizarea distala a trombilor bogati in plachete, de la locul de ruptura a placii. Ca atare, troponinele pot fi privite ca un marker de formare activa a trombilor. In cadrul ischemiei miocardice (durere anginoasa, modificari de segment ST), cresterea troponinelor este etichetata ca infarct miocardic in acord cu Documentul Consensului.

IMAGINE

Figura 2. Exemplu de eliberare a markerilor cardiaci la un pacientcu sindrom coronarian acut fara supradenivelare de segment ST

(suprafata gri indica valori normale)

Troponinele sunt cei mai buni markeri biochimici pentru aprecierea prognosticului pe termen scurt (la 30 zile) in ceea ce priveste riscul de infarct miocardic si deces. Valoarea prognostica pe termen lung a troponinelor a fost demonstrata, de asemenea (la 1 an si peste 1 an). Cresterea riscului asociata cu niveluri crescute ale troponinelor este independenta si aditiva celorlalti factori de risc precum modificarile ECG in repaus sau la monitorizarea continua, sau markeri ai activitatii inflamatorii. In plus, identificarea pacientilor cu niveluri crescute ale troponinelor este de asemenea utila pentru selectia terapiei adecvate la pacientii cu sindroame coronariene acute fara supradenivelare de segment ST. La pacientii cu infarct miocardic, o crestere initiala a troponinelor in sangele periferic apare in decurs de 3-4 ore. Niveluri crescute pot persista pana la 2 saptamani datorita proteolizei aparatului contractil. La pacientii cu sindroame coronariene acute fara supradenivelare de segment ST, cresteri minore ale troponinelor pot fi masurate doar la 48-72 ore (Figura 2). Sensibilitatea inalta a testelor la troponina permite detectarea lezarii miocardice nedeterminata prin CK-MB pana la o treime din pacientii cu sindroame coronariene acute fara supradenivelare de segment ST. Cresterile minore sau moderate ale troponinelor par sa comporte cel mai inalt risc precoce la pacientii cu sindroame coronariene acute fara supradenivelare de segment ST. Un singur test negativ al troponinei in momentul prezentarii la spital este insuficient pentru a exclude o crestere ulterioara, in conditiile in care la cei mai multi pacienti cresterea poate fi detectata in orele care urmeaza. Astfel, sunt necesare probe sangvine si masuratori repetate 6-12 ore de la internare si dupa episoadele anginoase severe, cu scopul de a demonstra sau a exclude lezarea miocardica.

O a doua determinare poate fi necesara doar in cazul in care ultimul episod anginos a fost prezent la mai mult de 12 ore anterior determinarii initiale a troponinelor. Este important de subliniat ca si alte conditii patologice amenintatoare de viata, care se prezinta clinic cu durere toracica, precum disectia anevrismelor aortice sau embolismul pulmonar pot determina cresterea nivelului troponinelor si trebuie intotdeauna avute in vedere ca diagnostice diferentiale. Cresteri ale troponinelor cardiace apar de asemenea in cadrul leziunilor miocardice non-coronariene (Tabelul 3). Acest lucru trebuie interpretat ca sensibilitate a acestor markeri pentru lezarea celulelor miocardice, si nu vor fi etichetate ca rezultate fals pozitive. Adevaratele rezultate fals pozitive au fost documentate in miopatiile musculaturii scheletice si in insuficienta renala cronica. Cresteri ale troponinelor sunt frecvent determinate atunci cand nivelul creatininei serice este > 2,5 mg/dL (221 umol/L) in absenta sindroamelor coronariene acute dovedite, si se asociaza cu prognostic nefavorabil. Cresteri inexplicabile ale nivelurilor troponinelor sunt rare. Nu exista diferente semnificative intre troponina T si troponina I. Diferentele rezultate din diverse studii sunt explicate prin variabilitatea criteriilor de includere, diferentele intre probe si limitele de laborator diferite. In cazul infarctului miocardic, limita diagnostica a dozarilor de troponine se bazeaza pe percentila 99 a nivelului determinat la subiectii sanatosi, asa cum este recomandat de catre Consensul expertilor. Abaterea acceptata (coeficient de variabilitate) fata de percentila 99 trebuie sa fie <= 10% pentru fiecare proba. Fiecare laborator trebuie sa reevalueze periodic nivelul de referinta. Diagnosticul NSTE-ACS nu trebuie sa se faca pe baza markerilor cardiaci exclusiv, al caror nivel trebuie interpretat in contextul clinic.

Tabelul 3. Cauze non-coronariene de crestere a troponinelor

┌─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐│Insuficienta cardiaca severa: acuta sau cronica ││Disectia de aorta, valvulopatiile aortice, cardiomiopatia hipertrofica ││Contuzia cardiaca, ablatia, pacingul, cardioversia sau biopsia endomiocardica ││Bolile inflamatorii, de exemplu miocardita sau extensia miocardica a ││endocarditei/pericarditei ││Criza hipertensiva ││Tahi- sau bradi-aritmiile ││Embolia pulmonara, hipertensiunea pulmonara severa ││Hipotiroidismul ││Sindromul "apical balooning" ││Disfunctia renala acuta sau cronica ││Boli neurologice acute, inclusiv accidentul vascular sau hemoragia subarahnoidiana ││Boli infiltrative, de exemplu amiloidoza, hemocromatoza, sarcoidoza, sclerodermia ││Medicamente cardiotoxice, de exemplu adriamicina, 5-fluorouracilul, herceptine, venin de ││sarpe ││Arsurile afectand > 30% din suprafata corporala ││Rabdomioliza ││Pacientii in stare grava, in mod particular pacientii cu insuficienta respiratorie sau sepsis│└─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘

Markeri ai activitatii inflamatorii Printre markerii inflamatorii investigati in ultima decada, proteina C reactiva masurata prin determinari de inalta sensibilitate (hsCRP) a fost cea mai studiata si s-a corelat cu cele mai inalte rate de evenimente adverse. Sursa clara a cresterii de hsCRP in cadrul sindroame coronariene acute fara supradenivelare de segment ST ramane neclara. Avand in vedere faptul ca lezarea miocardului este un stimul major al inflamatiei, se presupune ca un proces inflamator acut se suprapune peste un status inflamator cronic, ambele influentand prognosticul pe termen lung in sindroame coronariene acute fara supradenivelare de segment ST. Exista dovezi puternice ca printre pacientii cu sindroame coronariene acute fara supradenivelare de segment ST troponin-negative, nivelurile crescute ale hsCRP sunt predictori ai mortalitatii pe termen lung (> 6 luni). Studiul FRISC a demonstrat ca mortalitatea se asociaza cu niveluri crescute ale hsCRP in momentul evenimentului initial si continua sa creasca de-a lungul urmatorilor 4 ani. Acest lucru a fost constatat la nivelul cohortelor largi de pacienti care au efectuat PCI. Totusi, hsCRP nu are rol diagnostic pentru sindroamele coronariene acute. Markeri ai activarii neuroumorale

Activarea neuroumorala a cordului poate fi monitorizata prin masuratori ale nivelului plasmatic al peptidelor natriuretice secretate de catre cord. Peptidele natriuretice precum tipul brain [peptidul natriuretic tip B (BNP)] sau prohormonul acestuia reprezentat de fragmentul N-terminal (NT-proBNP), au o sensibilitate inalta si reprezinta markeri specifici pentru detectarea disfunctiei ventriculare stangi. In cadrul NSTE-ACS, exista date retrospective convingatoare care arata faptul ca pacientii cu niveluri crescute ale BNP sau NT-proBNP prezinta rate ale mortalitatii de trei pana la cinci ori mai mari comparativ cu pacientii cu niveluri mai scazute. Nivelul se asociaza semnificativ cu riscul de deces, chiar si atunci cand este ajustat in functie de varsta, clasa Killip, fractia de ejectie a ventriculului stang. Valorile constatate la cateva zile dupa debutul simptomatologiei par a avea valoare predictiva superioara comparativ cu masuratorile de la interare. Peptidele natriuretice sunt markeri utili in camera de garda in evaluarea durerii toracice sau a dispneei si s-au dovedit a fi folositori in diagnosticul diferential al dispneei de cauza cardiaca sau non-cardiaca. Totusi, ei reprezinta markeri de prognostic pe termen lung, si au valoare limitata in stratificarea initiala a riscului si, de aceea, pentru alegerea strategiei terapeutice initiale a NSTE-ACS. Markeri ai functiei renale Alterarea functiei renale reprezinta un important predictor independent pe termen lung al mortalitatii la pacientii cu ACS. Nivelul creatininei serice este un indicator mai putin sigur in comparatie cu clearance-ul creatininei serice (CICr) sau cu rata filtrarii glomerulare (RFG), deoarece este influentata de o multitudine de factori precum varsta, greutate, masa musculara, rasa sau medicamente. Variate formule au fost folosite pentru a imbunatati acuratetea masuratorilor creatininei serice care sa reflecte rata filtrarii glomerulare, incluzand formula Cockcroft-Gault90 si ecuatia simplificata din Modificarea dietei in boala renala. Mortalitatea pe termen lung este influentata de gradul disfunctiei renale, aceasta crescand exponential cu scaderea RFG/ClCr. Atunci cand este comparat cu pacientii cu functie renala normala, odds ratio de deces la 1 an a fost 1,76 pentru disfunctia renala usoara, 2,72 pentru disfunctia renala moderata si 6,18 pentru disfunctia renala severa. (vezi sectiunea 8.4 Boala renala cronica). Cistatinul C este considerat un marker al functiei renale superior CICr sau RFG. Cistatinul C este un inhibitor al cistein proteinazei, sintetizat de toate celulele nucleate, intr-un ritm constant si excretat in sange. Din cauza greutatii moleculare mici (13 kDa), este filtrat la nivel glomerular, reabsorbit aproape in intregime si catabolizat, dar nu secretat, la nivelul celulelor tubulare. Nivelul de cistatin C s-a dovedit a fi un bun marker de prognostic, desi inca nu este larg folosit. Biomarkeri noi Un numar considerabil de pacienti totusi nu poate fi identificat ca fiind la risc crescut cu ajutorul markerilor actuali. In consecinta, in ultimii ani au fost investigati numerosi biomarkeri, cu scopul de a stabili utilitatea lor ca mijloc diagnostic si de stratificare a riscului, alaturi de markerii conventionali. Au fost studiati mai multi biomarkeri noi. Printre acestia se numara markeri ai stressului oxidativ (mieloperoxidaza), markeri ai trombozei si inflamatiei (ligandul solubil CD40) sau markeri ai cascadei inflamatiei, de exemplu markeri specifici ai inflamatiei vasculare. Toti s-au dovedit a fi superiori troponinelor in analizele retrospective, dar nu au fost testati in studii prospective si nu sunt disponibili inca pentru uzul de rutina. Abordarea multimarker Deoarece NSTE-ACS reprezinta un eveniment complex, mai multi markeri ce reflecta lanturile fizio-patologice pot fi avantajosi in stratificarea riscului. Este util a distinge intre markerii de risc acut de IM si cei de mortalitate pe termen lung. Folosirea combinata a markerilor de necroza miocardica, inflamatie, disfunctie miocardica si renala, si activare neuroumorala contribuie semnificativ la imbunatatirea identificarii corecte a pacientilor la risc inalt pentru evenimente cardiovasculare ulterioare. Mai multe studii au demonstrat ca abordarea multimarker imbunatateste stratificarea riscului. In mod curent, pentru stratificarea riscului acut la internare este recomandat a folosi troponinele (cTnT sau cTnI). In acelasi timp sau in zilele urmatoare, ClCr si BNP sau NTproBNP permit estimarea oricarei disfunctii renale sau miocardice, ca si impactul inerent al acestora asupra tratamentului si prognosticului pe termen lung. In mod curent, doar hsCRP este disponibila de rutina pentru evidentierea activitatii inflamatorii responsabila pentru mortalitatea pe termen lung. Indicatii ale testarii biomarkerilor

Diagnosticul sindroamelor coronariene acute fara supradenivelare de segment ST si incadrarea in grupe de risc trebuie facute cat de rapid posibil (vezi sectiunea 9 Strategii de management). Testarile pentru markerii biochimici sunt importante pentru stabilirea diagnosticului. 5.2.4. Ecocardiografia si metodele imagistice miocardice non-invazive Functia sistolica a ventricului stang este o variabila importanta de prognostic la pacientii cu boala cardiaca ischemica si poate fi apreciata usor si cu acuratete cu ajutorul ecocardiografiei. Hipokinezia tranzitorie locala sau akinezia segmentara a peretilor ventriculului stang poate fi identificata in timpul ischemiei, cu revenirea la normal a kineticii parietale odata cu rezolutia ischemiei. Mai mult, pot fi identificate diagnostice diferentiale precum stenoza aortica, disectia de aorta, embolismul pulmonar sau cardiomiopatia hipertrofica. De aceea, ecocardiografia trebuie practicata de rutina in unitatile de urgenta. Ecocardiografia de stress este utila la pacientii stabilizati pentru a obtine dovezi obiective ale ischemiei si are aceleasi indicatii ca si celelalte metode de stress. In mod similar, scintigrafia de stress sau rezonanta magnetica nucleara pot fi utilizate daca sunt disponibile. Rezonanta magnetica este utila pentru a aprecia viabilitatea miocardica. Scintigrafia miocardica de repaus s-a demonstrat a fi utila in trierea initiala a pacientilor cu durere toracica fara modificari ECG sau semne de infarct miocardic. 5.2.5. Imagistica anatomiei coronarelor Metodele imagistice furnizeaza informatii unice asupra prezentei si severitatii bolii coronariene aterosclerotice. Standardul de aur este reprezentat de angiografia coronariana. Pacientii cu boala multivasculara ca si aceia cu stenoze "left main" se afla la risc inalt de a dezvolta evenimente cardiace semnificative. Aprecierea angiografica a caracterelor si localizarii leziunilor responsabile ca si a celorlalte leziuni este esentiala daca se are in vedere revascularizarea. Leziunile complexe, lungi, calcificate, vasele angulate si tortuoase constituie indicatori de risc. Riscul cel mai inalt este asociat cu aparitia defectelor de umplere care indica prezenta trombilor intracoronarieni. La momentul actual, tomografia computerizata cardiaca nu este recomandata ca metoda imagistica coronariana in NSTE-ACS datorita acuratetei diagnostice suboptimale. In viitor, evolutia tehnica rapida poate imbunatati acuratetea diagnostica, ceea ce va conduce la reconsiderarea acestei metode in procesul diagnostic. Mai mult, datorita probabilitatii inalte de PCI, se pierde timp, pacientul este expus la iradiere inutila si la substante de contrast in cazul utilizarii CT ca prima optiune diagnostica. Rezonanta magnetica nu este considerata ca metoda imagistica a arterelor coronare. Ea poate fi utilizata in cursul internarii pentru cuantificarea injuriei miocardice sau pentru excluderea miocarditei. CT sau RMN pot fi folosite pentru diagnosticul diferential cu embolismul pulmonar sau disectia de aorta. 5.3. Diagnostic diferential Exista cateva conditii cardiace sau non-cardiace care pot Simula NSTE-ACS (Tabelul 4)

Tabelul 4. Conditii cardiace si non-cardiace care pot simula sindromul coronarian acut fara supradenivelare de segment ST

┌───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐│Cardiace Pulmonare Hematologice Vasculare Gastrointestinale Ortopedice │├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Miocardita Embolia Anemia Disectia aortica Spasm Discopatia ││Pericardita pulmonara Anevrismul esofagian cervicala ││Miopericardita Infarctul aortic Esofagita Fracturile ││Cardiomiopatia pulmonar Coarctatia de Ulcer peptic costale ││Boli vasculare Pneumonia aorta Pancreatita Injuria ││Sdr "apical Pleurita Boli Colecistita musculara/ ││balooning" Pneumotoraxul cerebrovasculare inflamatia ││(Tako-Tsubo) Costocondrita│└───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘

Bolile cardiace cronice subiacente precum cardiomiopatia hipertrofica si valvulopatiile (de exemplu, stenoza aortica, insuficienta aortica) se pot asocia cu simptomatologie tipica sindroamelor coronariene acute fara supradenivelare de segment ST, cresteri ale markerilor cardiaci si modificari ECG. In conditiile in care anumiti

pacienti cu bolile sus-mentionate prezinta si boala aterosclerotica coronariana, procesul diagnostic poate fi ingreunat. Miocardita, pericardita, miopericardita de diverse etiologii se pot asocia cu durere toracica care seamana cu angina din cadrul NSTE-ACS si pot aparea cresteri ale nivelurilor markerilor cardiaci, modificari ECG si tulburari de kinetica parietala. Adesea, aceste conditii sunt precedate sau insotite de un sindrom gripal, febril, cu simptomatologie atribuita tractului respirator superior. Totusi, infectiile, in special cele ale tractului respirator superior preceda sau insotesc, de asemenea NSTE-ACS. Frecvent, diagnosticul final de miocardita sau miopericardita este stabilit in cursul perioadei de spitalizare. Conditii non-cardiace, amenintatoare de viata, pot simula NSTE-ACS si de aceea trebuie diagnosticate. Printre acestea, embolismul pulmonar se asociaza cu dispnee, durere toracica, modificari ECG, precum si cu cresteri ale nivelurilor markerilor cardiaci, similar NSTE-ACS. Radiografia toracica, CT sau angiografia RMN a arterelor pulmonare, scintigrafia perfuziei pulmonare sau dozarea nivelurilor plasmatice ale D-dimerilor sunt teste diagnostice recomandate. NSTE-ACS poate fi o complicatie a disectiei aortice, atunci cand disectia implica arterele coronare. La un pacient cu disectie de aorta nediagnosticata, terapia curenta pentru NSTE-ACS poate agrava starea pacientului, cu repercursiuni asupra. Accidentul vascular cerebral poate fi insotit de modificari ECG, tulburari de kinetica parietala si cresteri ale nivelurilor markerilor cardiaci. Dimpotriva, in cazuri rare, simptome atipice precum cefaleea si vertijul pot fi singurele acuze in cadrul ischemiei miocardice. 5.4. Scoruri de risc Cateva scoruri pentru stratificarea riscului au fost concepute si validate in populatii largi. In practica clinica sunt utilizate doar scorurile simple. Scorul de risc GRACE, a fost conceput pe o populatie larga neselectionata din cadrul unui registru international ce cuprinde intreg spectrul ACS. Factorii de risc obtinuti s-au referit la decesele intraspitalicesti si decesele dupa externare la 6 luni, acestea avand putere predictiva independenta. Variabile clinice/ECG/paraclinice usor de apreciat, precum varsta, frecventa cardiaca, tensiunea arteriala sistolica, nivelul creatininei serice, clasa Killip de insuficienta cardiaca la internare, prezenta subdenivelarilor segmentului ST, cresterea markerilor cardiaci, precum si stopul cardiac au fost luate in calcul. Modelele au fost validate in cadrul studiilor GRACE si GUSTO-2B, precum si in populatii Mayo, Registrul Canadian de sindroame coronariene acute si un registru portughez. Modelele GRACE au avut o putere discriminativa foarte buna. Complexitatea lor cere, totusi, tehnici speciale pentru aprecierea riscului (grafice, tabele, programe computerizate). Software-uri PC sau PDA a nomogramei simplificate sunt disponibile gratuit la http://www.outcomes.org/grace. Conform scorului de risc GRACE, au fost dezvoltate 3 categorii de risc (Tabelul 5). Pe baza comparatiei directe, scorul de risc GRACE este recomandat pentru clasificare la internare si la externare in practica clinica curenta. Scorul de risc TIMI a fost obtinut pe populatia studiului TIMI-11B si a fost validat la pacientii studiilor TIMI-11B si ESSENCE, precum si in afara in populatia Mayo, in TIMI3B si Registrele portugheze. Scorul de risc TIMI a fost aplicat pentru analiza eficacitatii tratamentului in variate grupe de risc. Este mai putin precis ca predictor al evenimentelor, dar faptul ca este un scor simplu il face folositor si universal acceptat. Scorul FRISC se bazeaza pe variabile similare si a fost obtinut din urmarirea la 1 an a pacientilor studiului FRISC-2. Acesta este singurul scor de risc care a identificat in mod repetat pacientii cu beneficiu pe termen lung ai strategiei invazive precoce. Scorul de risc PURSUIT are la baza populatia studiului PURSUIT si a fost validat extern in Registrul Canadian de sindroame coronariene acute, populatia Mayo si Registrul portughez. El permite aprecierea separata a riscului la pacientii cu angina instabila si infarct miocardic fara supradenivelare de segment ST. Reprezinta un model complex, cu putere discriminativa inalta, dar cu o suprapunere mica in Registrul Canadian.

Tabelul 5. Mortalitatea intraspitaliceasca si la 6 luni in categoriile de risc scazut, intermediar si inalt, conform scorului de risc GRACE

┌──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐│Categorie de risc Scor de risc GRACE Decese intraspitalicesti (%) ││ │

│Risc scazut <= 108 < 1 ││Risc intermediar 109-140 1-3 ││Risc inalt > 140 > 3 ││ ││Categorie de risc Scor de risc GRACE Decese la 6 luni dupa externare (%)││ ││Risc scazut <= 88 < 3 ││Risc intermediar 89-118 3-8 ││Risc inalt > 118 > 8 │└──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘

Pentru calculare, vezi http://www.outcomes.org/grace

Recomandari pentru diagnostic si stratificarea riscului ▪ Diagnosticul si stratificarea riscului pe termen scurt in NSTE-ACS trebuie sa se bazeze pe o combinatie intre istoricul pacientului, simptomatologie, ECG, markeri biologici si rezultatele scorurilor de risc (I-B). ▪ Evaluarea riscului individual reprezinta un proces dinamic care trebuie actualizat in functie de evolutia clinica. [] O electrocardiograma cu 12 derivatii trebuie obtinuta in 10 minute de la primul contact medical si interpretata de un specialist (I-C). Trebuie inregistrate derivatii suplimentare (V3R si V4R, V7-V9). Electrocardiograma trebuie repetata in caz de recurenta a simptomatologiei, la 6 si la 24 ore precum si la externare (I-C). [] Trebuie efectuate dozari prompte ale troponinelor (cTnT sau cTnI). Rezultatele trebuie sa fie disponibile in 60 min (I-C). Testarea trebuie repetata la 6-12 ore daca testarea initiala este negativa (I-A). [] Trebuie implementate scorurile de risc stabilite (precum scorul de risc GRACE) in vederea aprecierii riscului initial si ulterior (I-B). [] Ecocardiografia este recomandata pentru excluderea diagnosticelor diferentiale (I-C). [] La pacientii fara recurenta a durerii si teste negative la troponina, testul de efort este recomandat inainte de externare (I-A). ▪ Urmatorii predictori ai decesului pe termen lung sau infarctului miocardic trebuie luati in considerare in stratificarea riscului (I-B): [] Indicatori clinici: varsta, frecventa cardiaca, tensiunea arteriala, clasa Killip, diabet, boala cardiaca ischemica sau infarct miocardic in antecedente; [] Markeri ECG: subdenivelare de segment ST; [] Markeri de laborator: troponine, RFG/ CICr/ cistatin C, BNP/NTproBNP, hsCRP; [] Dovezi imagistice: FE scazuta, leziune de trunchi, boala trivasculara; [] Scor de risc. 6. TRATAMENT Optiunile terapeutice descrise in aceasta sectiune se bazeaza pe dovezi obtinute din numeroase studii clinice sau meta-analize. Sunt discutate patru categorii ale tratamentului acut: agenti antiischemici, anticoagulante, antiagregante plachetare si revascularizarea coronariana. In general, abordarea terapeutica priveste doar terapia medicala sau, suplimentar, angiografia si revascularizarea. Multe dintre optiunile terapeutice au fost evaluate de peste doua decenii sau testate in subseturi specifice de pacienti. Recomandarile tin cont de aceste circumstante. 6.1. Agentii antiischemici Aceste medicamente scad consumul miocardic de oxigen (prin scaderea frecventei cardiace, scaderea tensiunii arteriale, sau scazand contractilitatea VS) si/sau induc vasodilatatie. 6.1.1. Beta-blocantele Dovezi ale efectului benefic al beta-blocantelor in angina instabila se bazeaza pe date limitate din trialurile randomizate, impreuna cu consideratiile fiziopatologice si extrapolarile din experienta acumulata din angina stabila si infarctul miocardic cu supradenivelare de segment ST. Beta-blocantele inhiba competitiv efectele la nivel miocardic ale catecolaminelor circulante. In NSTE-ACS, beneficiul primar al betablocantelor sunt legate de efectele lor asupra receptorilor beta-1, rezultand scaderea consumului miocardic de oxigen. Doua trialuri randomizate dublu-orb au comparat beta-blocantele cu placebo in angina instabila. O meta-analiza a sugerat ca tratamentul cu beta-blocante a determinat reducerea cu 13% a riscului de evolutie in STEMI. Desi in aceste trialuri relativ mici,

nu a fost demonstrat nici un efect semnificativ aspura mortalitatii in NSTE-ACS, rezultatul poate fi extrapolat din studiile largi randomizate la pacientii cu infarct miocardic nespecificat. Beta-blocantele sunt recomandate in NSTE-ACS in absenta contraindicatiilor si sunt de regula bine tolerate. In cele mai multe cazuri, tratamentul oral este suficient. Frecventa cardiaca tinta pentru un efect benefic al tratamentului trebuie sa fie intre 50-60/min. Pacientii la care conducerea atrioventriculara este afectata semnificativ, cei cu istoric de astm bronsic si cei cu disfunctie acuta de VS nu trebuie sa primeasca beta-blocante. 6.1.2. Nitratii Utilizarea nitratilor in angina instabila se bazeaza pe consideratiile fiziopatologice si experienta clinica. Beneficiile terapeutice ale nitratilor si claselor similare de medicamente precum sydnoniminele sunt legate de efectele lor periferice si la nivelul circulatiei coronariene. Beneficiul terapeutic major este probabil legat de efectele venodilatatoare care determina scaderea presarcinii si a volumului telediastolic al VS, rezultand scaderea consumului miocardic de oxigen. Suplimentar, nitratii produc dilatatie la nivelul arterelor coronare normale si aterosclerotice si cresc fluxul sangvin in vasele colaterale. Studiile asupra nitratilor in angina instabila sunt mici si observationale. Nu exista trialuri randomizate placebo-controlate pentru a confirma beneficiile acestei clase de medicamente in ameliorarea simptomatologiei sau in reducerea evenimentelor cardiace adverse semnificative. Exista putine informatii in legatura cu calea optima de administrare a nitratilor (intravenoasa, orala, sublinguala sau topic) si in ceea ce priveste doza si durata tratamentului. La pacientii cu NSTE-ACS care necesita internare, nitratii vor fi administrati intravenos, daca nu exista contraindicatii. Doza trebuie crescuta pana la ameliorarea simptomatologiei (angina si/sau dispnee) daca nu apar efecte secundare (in special cefalee sau hipotensiune). O limitare a terapiei continue cu nitrati este fenomenul de toleranta, care este legat atat de doza, cat si de durata tratamentului. Odata simptomatologia controlata, nitratii administrati intravenos pot fi inlocuiti cu medicamente non-parenterale, pastrand intervalul liber adecvat. O alternativa este folosirea medicamentelor nitrat-like precum sydnonimine sau activatori ai canalelor de potasiu. Terapia cu donori de oxid nitric (nitati sau sydnonimine) este contraindicata la pacientii ce primesc tratament cu inhibitori de 5-fosfodiesteraza (sildenafil, vardenafil, tadalafil) din cauza riscului de vasodilatatie intensa si prabusirea tensiunii arteriale in caz de administrare concomitenta. 6.1.3. Blocante ale canalelor de calciu Blocantele canalelor de calciu sunt medicamente vasodilatatoare. Suplimentar, unele prezinta efecte semnificative directe asupra conducerii atrio-ventriculare si a frecventei cardiace. Exista trei subclase de blocanti ai canalelor de calciu, care sunt diferite din punct de vedere chimic si au efecte farmacologice diferite: dihidropiridinele (de exemplu nifedipina), benzotiazepinele (de exemplu, diltiazemul) si fenilalchilaminele (de exemplu verapamilul). Agentii din fiecare subclasa difera in functie de gradul de vasodilatatie produs, de gradul de scadere al contractilitatii miocardice, si de gradul de deprimare al conducerii atrioventriculare. Blocurile A-V pot fi produse de preparate non-dihidropiridinice. Nifedipina si amlodipina au cel mai marcat efect vasodilatator asupra arterelor periferice, in timp ce diltiazemul are cel mai slab efect vasodilatator. Toate subclasele produc vasodilatatie coronariana in mod similar. Exista doar putine trialuri randomizate ce testeaza blocantele canalelor de calciu in NSTE-ACS. In general, eficacitatea lor in ameliorarea simptomatologiei apare echivalenta cu cea a beta-blocantelor. Studiul HINT, cel mai mare studiu randomizat, a testat nifedipina si metoprololul intr-un design 2X2. Desi nu au fost notate diferente statistice semnificative, sa observat o tendinta spre cresterea riscului de infarct miocardic sau angina recurenta cu nifedipina (in comparatie cu placebo), in timp ce tratamentul cu metoprolol sau o combinatie a celor doua s-a asociat cu reducerea acestor evenimente. Efectele benefice dupa externare sunt oarecum controversate. O meta-analiza a efectelor blocantelor canalelor de calciu asupra decesului sau infarctului miocardic non-fatal in angina instabila a sugerat ca aceasta clasa de medicamente nu previne dezvoltarea infarctului miocardic acut si nu reduce mortalitatea. In mod particular, analiza datelor colectate din studiile observationale a sugerat ca, la pacientii cu boala aterosclerotica coronariana, nifedipina cu actiune scurta poate fi asociata cu efecte nefavorabile asupra mortalitatii, dependente de doza. Pe de alta parte, exista

dovezi in ceea ce priveste rolul protector al dilitazemului in NSTEMI intr-un singur trial. Blocantele canalelor de calciu, si in mod particular dihidropiridinele, sunt medicamente de prima intentie in angina vasospastica. 6.1.4. Medicamente noi Recent, au fost investigate medicamente antianginoase noi, cu mecanisme diferite de actiune. Ivabradina inhiba selectiv curentul primar la nivelul nodului sinusal, si, de aceea, poate fi folosita la pacientii care au contraindicatie de beta-blocante. Trimetazidina exercita efecte metabolice, fara modificari hemodinamice. Ranolazina exercita efecte antianginoase prin inhibarea curentilor lenti de sodiu. A fost ineficient in reducerea evenimentelor majore cardiovasculare in MERLIN-TIMI Nicorandilul are proprietati nitrat-like. Nicorandilul reduce semnificativ rata de aparitie a endpointului primar compozit (deces coronarian, infarct miocardic non-fatal sau spitalizare pentru durere cardiaca) la pacientii cu angina cronica stabila in studiul IONA, dar nu a fost niciodata testat la pacientii cu NSTE-ACS. Recomandari pentru medicamentele antiischemice Beta-blocantele sunt recomandate in absenta contraindicatiilor, in mod particular la pacientii cu hipertensiune arteriala sau tahicardie (I-B). Nitratii in administrare intravenoasa sau orala sunt eficienti pentru ameliorarea simptomatologiei in managementul acut al episoadelor anginoase (I-C). Blocantele canalelor de calciu determina ameliorarea simptomelor la pacientii aflati deja in tratament cu nitrati si beta-blocante; sunt utili la pacientii ce prezinta contraindicatii la beta-blocante si intr-un subgrup de pacienti cu angina vasospastica (I-B). Nifedipina sau alte dihidropiridine, nu trebuie utilizate decat in combinatie cu betablocante (III-B). 6.2. Anticoagulantele Anticoagulantele sunt utilizate in tratamentul NSTE-ACS pentru inhibarea generarii trombinei si/sau activitatii acesteia, in felul acesta reducand evenimentele trombotice. Exista dovezi clare ca medicatia anticoagulanta este eficienta impreuna cu inhibarea plachetara iar combinarea celor doua este mai eficienta decat folosirea doar a uneia dintre terapii. Toate medicamentele anticoagulante cresc riscul de sangerare. Factorii de risc pentru sangerare sunt bine definiti (vezi sectiunea 7.1 Complicatii hemoragice). Au fost investigate mai multe medicamente anticoagulante care intervin la diferite niveluri ale cascadei coagularii: ▪ Heparina nefractionata (UFH) in perfuzie intravenoasa; ▪ Heparine cu greutate moleculara mica in administrare subcutanata; ▪ Fondaparina in administrare subcutanata; ▪ Inhibitori directi ai trombinei in perfuzie intravenoasa; ▪ Antagonisti ai vitaminei K in administrare orala. 6.2.1. Heparina nefractionata Farmacologie Heparina nefractionata este un amestec heterogen de molecule polizaharidice, cu greutate moleculara intre 2000 si 30 000 (majoritatea 15-18 000) Da. O treime din moleculele din heparina standard nefractionata contine secventa pentazaharidica care se leaga de antitrombina si accelereaza rata de inhibare a factorului Xa de catre antitrombina. Inhibarea factorului IIa necesita legarea heparinei la trombina si antitrombina, lucru care poate fi realizat daca lanturile continand secventa polizaharidica contine cel putin 18 unitati zaharidice pentru a realiza o catena suficient de lunga pentru a lega factorul IIa. UHF este slab absorbita prin administrare subcutanata, asa incat este preferata administrarea intravenoasa. Fereastra terapeutica este ingusta, necesitand monitorizarea frecventa a timpului partial de tromboplastina activata (aPTT), cu un nivel tinta optim de 50-75 sec, corespunzand la 1,5-2,5 ori mai mare ca limita superioara a normalului. La valori mari ale aPTT, creste riscul de complicatii hemoragice, fara beneficii antitrombotice. La valori scazute ale aPTT, mai mici de 50 sec, efectul antitrombotic este limitat si nu scade numarul evenimentelor ischemice. Se recomanda o doza de heparina nefractionata ajustata in functie de greutate cu un bolus initial de 60-70 Ul/kg, maxim 5000 UI, urmata de perfuzie intravenoasa continua cu 12-15 Ul/kg/h, cu maximum 1000 UI/h. Cu acest regim se poate obtine nivelul tinta al aPTT. Mentinerea anticoagularii optime cu heparina nefractionata in administrare intravenoasa este dificila la pacientii cu NSTE-ACS, mai ales daca conditia clinica a pacientului se imbunatateste in primele 24 ore, cand adesea pacientii incep sa se mobilizeze si chiar sunt externati. Efectul anticoagulant al heparinei nefractionate se

pierde la cateva ore de la intrerupere. In timpul primelor 24 ore de la intrerupere, exista riscul reactivarii procesului coagularii si, in consecinta un risc tranzitor crescut de recurenta, in ciuda administrarii concomitente de acid acetilsalicilic (aspirina). Efecte terapeutice O analiza extinsa a sase studii clinice ce au testat tratamentul pe termen scurt cu heparina nefractionata versus placebo sau control a aratat o reducere semnificativa a riscului de deces si infarct miocardic de 33% (OR 0,67, 95% CI 0,45-0,99, P = 0,045). Reducerea riscului de infarct miocardic s-a regasit practic in toate efectele benefice. Cand datele din FRISC, care compara HGMM cu placebo, au fost integrate in aceasta analiza, reducerea riscului este inca mai semnificativa (Figura 3). In studii ce compara combinatia heparina nefractionata plus aspirina versus aspirina singura, o tendinta spre beneficiu a fost observata in favoarea combinatiei UHF-aspirina, dar cu pretul cresterii riscului de sangerare. Recurenta evenimentelor dupa intreruperea heparinei nefractionate explica de ce acest beneficiu nu poate fi mentinut in timp, cu exceptia cazului in care pacientul a fost revascularizat inainte de intreruperea heparinei (Figura 3).

IMAGINE

Figura 3. Decesul, infarctul miocardic si sangerarile majore lafinalul studiului terapiei in studii randomizate cu heparina

nefractionata/heparine cu greutate moleculara mica(benzile pline) vs. control (benzile goale).

NNT = numarul de pacienti tratati pentru a preveni un eveniment

6.2.2. Heparinele cu greutate moleculara mica Farmacologie Heparinele cu greutate moleculara mica reprezinta o clasa de compusi derivati din heparina cu greutate moleculara intre 2000 si 10 000 Da. HGMM sunt mai avantajoase din punct de vedere farmacologie fata de heparina nefractionata. Ele se leaga de antitrombina prin secventa pentazaharidica, aceasta fiind la baza activitatii factorului antiXa. Activitatea factorului anti IIa este mai scazuta decat cu heparina nefractionata si depinde de greutatea moleculara, cu cresterea activitatii odata cu cresterea greutatii moleculare. Avantajele HGMM sunt absorbtia aproape completa prin administrarea subcutanata, legarea mai scazuta de proteinele plasmatice, activarea plachetara mai redusa, si, prin aceasta, un efect predictibil doza-efect. Mai mult decat atat, exista un risc mai mic de trombocitopenie indusa de heparina (HIT) cu HGMM comparativ cu UFH, datorita interactiunii mai mici cu factorul plachetar 4 (PF4) (vezi sectiunea 7.2 Trombocitopenia). HGMM sunt eliminate partial pe cale renala. Sunt contraindicate in insuficienta renala cu ClCr < 30 mL/min (in anumite tari precum USA, este recomandata adaptarea dozei in caz de insuficienta renala; vezi sectiunea 8.4 Boala renala cronica). Dozele de HGMM folosite in NSTE-ACS sunt ajustate in functie de greutatea corporala si sunt identice cu cele utilizate in tromboembolismul venos, care sunt mai mari decat cele utilizate in profilaxia trombozei venoase profunde (TVP). In NSTE-ACS, HGMM sunt administrate de obicei subcutanat la 12 ore pentru evitarea unui nivel inadecvat de factor antiXa. S-a pledat de asemenea pentru administrarea unui bolus initial intravenos la pacientii aflati la risc inalt. Din studiile tromboembolismului venos, nivelul terapeutic al activitatii factorului antiXa a fost considerat a fi 0,6-1,0 UI/mL, fara o corelatie evidenta intre activitatea factorului antiXa si ameliorarea clinica. Totusi, riscul de sangerare creste peste 1,0 UI/mL. In TIMI-11A, unde doza de enoxaparina a fost de 1,5 mg/kg de doua ori pe zi, pacientii cu sangerari majore aveau nivelul de activitate al factorului antiXa intre 1,8-2 UI/mL. Sangerarea excesiva

determina reducerea dozei. Folosind dozele curente, monitorizarea activitatii antiXa nu este necesara, cu exceptia pacientilor cu insuficienta renala si obezitate. Tratamentul poate fi prelungit fara ca pacientul sa fie imobilizat, ceea ce permite ca tratamentul sa poata fi continuat pana la decizia efectuarii coronarografiei. Deoarece nu este asigurata o protectie superioara impotriva recurentelor evenimentelor ischemice si creste riscul evenimentelor hemoragice la prelungirea tratamentului, intreruperea tratamentului cu HGMM este recomandata la externare. Riscul de sangerare se coreleaza cu doza si creste cu varsta, sexul feminin, greutate corporala mica, disfunctie renala si proceduri invazive. Efecte terapeutice Eficacitatea HGMM la pacientii cu NSTE-ACS tratati cu aspirina vs. placebo a fost evaluata in studiul FRISC, folosind dalteparina 120 U/kg de doua ori pe zi si intr-un alt studiu de dimensiuni mai mici. Rezultatele au aratat reducerea substantiala a riscului de deces si infarct miocardic, cu o crestere modesta a riscului de sangerare. Mai multe studii au evaluat eficacitatea si siguranta diferitelor heparine cu greutate moleculara mica comparativ cu heparina nefractionata. Dalteparina si nadroparina s-au aratat la fel de eficiente ca si UFH la pacientii aflati in tratament cu aspirina. Dalteparina a fost mai eficienta la pacientii cu troponina pozitiva decat la cei cu troponina negativa. Enoxaparina a fost comparata cu UFH in mai multe studii clinice. In studiile ESSENCE si TIMI-11B strategia invaziva a fost descurajata si, ca rezultat, rata de revascularizare a fost mica in ambele studii cand a fost comparata cu practicile contemporane. O analiza extinsa a ambelor studii a aratat reducerea semnificativa a riscului de deces si infarct miocardic la sfarsitul perioadei de studiu, cu pretul unei cresteri semnificative a riscului de complicatii hemoragice minore (nu majore). In INTERACT si ACUTE-2, un regim de enoxaparina plus eptifibatida sau tirofiban a fost comparat cu heparina nefractionata plus eptifibatida sau tirofiban la pacientii ce primesc aspirina. Aceste studii nu au fost suficient de convingatoare pentru a trage concluzii definitive asupra eficientei/sigurantei regimului cu enoxaparina comparativ cu cel cu heparina nefractionata. In studiul De la A la Z, enoxaparina plus tirofiban s-a dovedit a fi la fel de eficienta ca si regimul UFH plus tirofiban. SYNERGY este cel mai mare studiu care a testat enoxaparina vs. UFH intr-o abordare contemporana cu proceduri invazive, PCI/revascularizare, implantare de stent si antiagregare plachetara cu aspirina, clopidogrel, inhibitori ai receptorilor glicoproteinei IIb/IIIa (GP IIb/IIIa). Studiul a inrolat 10 027 pacienti cu risc crescut supusi la evaluare invaziva precoce-revascularizare, dintre care 76% au primit tratament anticoagulant inainte de randomizare. Nu s-a constatat nici o diferenta semnificativa in ceea ce priveste decesul si infarctul miocardic la 30 zile (14,0 vs 14,5%, OR 0,96; 95% CI 0,86-1,06, P = NS) pentru enoxaparina vs UFH. Sangerarile au aparut mai frecvent cu enoxaparina, cu o crestere statistic semnificativa a sangerarilor majore in TIMI (9,1 vs 7,6%, P = 0,008), dar nesemnificative in ceea ce priveste sangerarile severe (2,7 vs 2,2%, P = 0,08) si transfuziile (17,0 vs 16,0%, P = 0,16) in GUSTO. O meta-analiza a acestor sase studii, totalizand 21 946 pacienti, a aratat ca nu exista o diferenta semnificativa intre cele doua in ceea ce priveste decesul la 30 zile (3,0 vs 3,0%, OR 1,00, 95% CI 0,85-1,17, P = NS). O reducere semnificativa a combinatiei celor 2 endpointuri, deces si infarct miocardic, la 30 zile a fost constatata pentru enoxaparina vs UFH (10,1 vs 11,0%, OR 0,91, 95% CI 0,83-0,99). Analiza unui subgrup "post hoc" a aratat o reducere semnificativa a decesului si infarctului miocardic la 30 zile, la pacientii tratati cu enoxaparina care nu au primit UFH inainte de randomizare vs grupul pacientilor ce au primit UFH (8,0 vs 9,4%, respectiv OR 0,81, 95% CI 0,70-0,94). Nu au existat diferente in necesitatea de transfuzii (7,2 vs 7,5%, OR 1,01, 95% CI 0,89-1,14) sau sangerari majore (4,7 vs 4,5%, OR 1,04, 95% CI 0,83-1,30) la 7 zile de la randomizare, la nivelul intregii populatii studiate, la fel ca si in populatia de pacienti care nu au primit anticoagulante inainte de randomizare (Figura 4). Enoxaparina a fost folosita in combinatie cu aspirina si thienopiridinele in multe studii clinice si observationale recente, aparent fara a pune probleme de siguranta, in mod particular in ceea ce priveste sangerarea. Totusi, deoarece cresterea riscului de sangerare prin combinarea diferitilor agenti antitrombotici nu a reprezentat obiectivul principal al acestor studii, este dificil a trage concluzii asupra sigurantei acestora. Totusi, este cunoscut din datele provenite din registre ca asocierea agentilor antitrombotici este un predictor al riscului crescut de sangerare (vezi sectiunea 7.1 Complicatii hemoragice). Enoxaparina si alte HGMM au fost testate in asociere cu inhibitori GP IIb/IIIa in mai multe studii clinice si observationale, in majoritatea

acestora, fara adaptarea dozei. Nu au fost raportate sangerari excesive, cu exceptia studiului SYNERGY, unde au fost raportate rate inalte de sangerare la enoxaparina comparativ cu heparina, posibil explicatia fiind ca in prerandomizare s-a administrat medicatie anticoagulanta sau ca urmare a incrucisarii de anticoagulante. In INERACT, eptifibatida si enoxaparina la pacientii tratati cu aspirina s-a dovedit a fi mai eficienta decat eptifibatida si UFH, dar lotul a fost prea mic pentru a trage concluzii definitive. Datele derivate din registre au aratat ca folosirea enoxaparinei la o cohorta neselectionata de pacienti cu NSTE-ACS conduce la reducerea semnificativa a riscului de deces si infarct miocardic in comparatie cu UFH.

IMAGINE

Figura 4. Decesul, infarctul miocardic, si sangerarile majore la 30zile in studii randomizate cu enoxaparina (benzile pline) vs.

heparina nefractionata (benzile goale).NNT = numarul de pacienti care trebuie tratati pentru

a preveni un eveniment.

6.2.3. Inhibitorii de factor Xa Farmacologie Singurul inhibitor selectiv al factorului Xa disponibil pentru uzul clinic este fondaparina. Este un pentazaharid de sinteza, dupa modelul secventei antitrombin-binding al UFH. Exercita o inhibitie selectiva antitrombin-mediata a factorului Xa, o inhibitie a sintezei de trombina dependenta de doza, fara inhibitia per se a moleculei de trombina. Are o biodisponibilitate de 100% in administrare subcutanata, avand un timp de injumatatire de 17 ore, de aceea putand fi administrata o data pe zi. Este eliminata preponderent pe cale renala. Este contraindicata daca CICr este < 30 mL/min. Nu poate fi inactivata de catre proteinele neutralizante produse prin activarea plachetara. Deoarece nu induce formarea complexelor heparina-PF4, probabilitatea de trombocitopenie indusa de heparina este mica cu fondaparina. Nu a fost raportat nici un caz de trombocitopenie indusa de heparina, chiar dupa utilizare extensiva in profilaxia si tratamentul tromboembolismului venos. De aceea, determinarea numarului de trombocite nu este necesara. In ACS, se recomanda o doza fixa de 2,5 mg. Nu se impune ajustarea dozei sau monitorizarea nivelului activitatii factorului antiXa. Fondaparina nu influenteaza semnificativ timpii de coagulare, precum aPTT, ACT, timpul de trombina sau protrombina. Studiile clinice au evidentiat avantaje ale inhibitorilor de factor Xa in comparatie cu UFH si HGMM in profilaxia trombozei venoase profunde in procedurile ortopedice si de chirurgie generala, la pacientii cu patologie acuta si in tratamentul tromboembolismului venos. In doua studii mici de faza doi, fondaparina s-a dovedit promitatoare ca un substitut pentru enoxaparina sau UFH la pacientii cu sindroame coronariene acute fara supradenivelare de segment ST si PCI. Efecte terapeutice Intr-un studiu dublu-orb dependent de doza cu fondaparina vs. enoxaparina la pacientii cu NSTE-ACS efectuat pe un lot de 1147 pacienti, 2,5 mg fondaparina s-a dovedit la fel de eficienta/sigura cand a fost comparata cu 4, 8 si 12 mg de fondaparina si cu 1 g/kg enoxaparina de doua ori pe zi, si a fost aleasa ca doza pentru studiile subsecvente de faza trei. Fondaparina a fost testata de asemenea in studiile de faza II premergatoare PCI, in doze de 2,5 sau 5 mg vs. doza standard de heparina nefractionata si s-a dovedit a avea eficienta si siguranta comparabila cu a UFH. In acest studiu au fost raportati trombi la cateterizare atat in grupul cu UFH cat si in cel cu fondaparina, dar cu o frecventa mai mare in grupul cu fondaparina. Nu a fost descris nici un impact asupra ratei evenimentelor clinice, inclusiv infarct miocardic

periprocedural, dar studiul a subestimat diferentele semnificative in rata evenimentelor. In studiul OASIS, 20 078 pacienti cu NSTE-ACS au fost randomizati si au primit 2,5 mg fondaparina s.c. o data pe zi vs. enoxaparina 1 mg/kg s.c. de 2 ori pe zi pentru maximum 8 zile (in medie 5,2 zile vs. 5,4 zile). Eficienta primara in prevenirea decesului, infarctului miocardic sau anginei refractare la 9 zile a fost de 5,7 vs. 5,8% pentru enoxaparina vs. fondaparina (HR 1,01, 95% CI 0,90-1,13). Limita superioara a CI s-a situat sub limita predefinita de non-inferioritate de 1,185 (P = 0,007). Sangerarile majore la fondaparina au fost jumatate comparativ cu cele la enoxaparina, 2,2% respectiv 4,1% (HR 0,52, 95% CI 0,44-0,61, P < 0,001) iar indicele compozit de deces, infarct miocardic, ischemie refractara sau sangerari majore a fost, de asemenea, in favoarea fondaparinei, 7,3% vs 9,0% pentru fondaparina vs enoxaparina (HR 0,81, 95% CI 0,73-0,89, P < 0,001). Sangerarea majora a fost un predictor independent de mortalitate pe termen lung, care a fost semnificativ mai redus cu fondaparina la 30 zile (2,9 vs 3,5%, HR 0,83, 95% CI 0,71-0,97, P = 0,02) si la 6 luni (5,8 vs 6,5%, HR 0,89, 95% CI 0,80-1,00, P = 0,05). Indicele compozit de deces, infarct miocardic sau accident vascular cerebral a fost semnificativ mai redus cu fondaparina la 6 luni (11,3 vs 12,5%, HR 0,89, 95% CI 0,82-0,97, P = 0,007). Rezumand, la 30 zile, 167 pacienti au necesitat tratament pentru a evita decesul sau decesul/infarctul miocardic, si 53 pacienti au necesitat tratament pentru a evita o sangerare majora. In populatia supusa PCI, s-a constatat o rata semnificativ mai mica a complicatiilor hemoragice (inclusiv la locul de punctie) in grupul cu fondaparina vs grupul cu enoxaparina la 9 zile, 2,3 vs 5,1% (HR 0,45, 95% CI 0,34-0,59, P < 0,001). Formarea trombilor in timpul cateterismului la PCI a fost raportata in ambele grupuri, cu o rata semnificativ mai mare pentru fondaparina (vezi sectiunea 6.2.6 Anticoagularea in timpul interventiei percutanate coronariene). Conform OASIS-5, daca se opteaza pentru terapie anticoagulanta cu fondaparina, aceasta ar trebui mentinuta pana la 5 zile sau pana la externare, si nu poate fi utilizata ca anticoagulant unic in timpul procedurii percutanate (vezi sectiunea 6.2.6 Anticoagularea in timpul interventiei percutanate coronariene). 6.2.4. Inhibitorii directi ai trombinei Farmacologie IDT se leaga direct la trombina (factorul IIa) si inhiba conversia mediata de trombina a fibrinogenului in fibrina. Ei inactiveaza fractiunea legata de fibrina, ca si trombina in faza fluida. Deoarece nu se leaga de proteinele plasmatice, efectul anticoagulant este mai previzibil. Spre deosebire de heparina, IDT nu interactioneaza cu PF4. Modelul experimental este reprezentat de hirudina extrasa din Hirudo medicinalis. In mod curent, sunt disponibile mai multe IDT (hirudina, argartoban, bivalirudina). Hirudina si derivatii ei sunt eliminati pe cale renala. Hirudina si bivalirudina prelungesc aPTT si ACT. Testele de coagulare se coreleaza bine cu concentratiile plasmatice. De aceea, aceste doua teste pot fi folosite pentru a monitoriza activitatea anticoagulanta a acestora. Efecte terapeutice Inhibarea directa a trombinei cu hirudina administrata pe cale intravenoasa a fost comparata cu heparina nefractionata sub control aPTT in mai multe studii clinice. Intr-o meta-analiza ce cuprinde toate aceste studii, s-a inregistrat o rata a evenimentelor semnificativ mai mica cu hirudina vs heparina (Figura 5). Totusi, aceste diferente nu au fost constante in timpul urmaririi pe termen lung. In plus, utilizarea hirudinei ca terapie primara in NSTE-ACS a fost asociata cu o rata inalta de sangerare (1,7 vs 1,3%, OR 1,28, 95% CI 1,06-1,55), de aceea utilizarea ei in acest scop nu a fost aprobata. S-a constatat o reducere semnificativa a ratei de evenimente adverse cardiace majore (deces, infarct miocardic sau repetarea revascularizarii) prin folosirea bivalirudinei in comparatie cu UFH in cadrul PCI (6,2 vs 7,9%; OR 0,78% CI 6,92-0,99, P = 0,039), precum si a sangerarii (3,5 vs 9,3%; OR 0,34 95% CI 0,26-0,45, P < 0,001 in favoarea bivalirudinei vs UFH) la 7 zile.

IMAGINE

Figura 5. Decesul, infarctul miocardic si sangerarile majore la

30 zile in studii randomizate ale inhibitorilor directi aitrombinei (barele pline) vs. heparina nefractionata/heparine cu

greutate moleculara mica (barele goale).NNT = numarul de pacienti care trebuie tratati pentru a preveni

un eveniment. (In studiul ACUITY, ambele brate heparinanefractionata/heparine cu greutate moleculara mica si

bivalirudina au primit inhibitori de GP IIb/IIIa. Suplimentar,endpointul compozit ischemic contine necesitatea de

revascularizare neplanificata).

Mai nou, bivalirudina in asociere temporara cu inhibitorii de GP IIb/IIIa s-a dovedit a fi la fel de eficienta asocierii UFH plus inhibitor GP IIb/IIIa in protectia impotriva evenimentelor ischemice in timpul PCI, dar cu o rata semnificativ mai mica a complica tiilor hemoragice (2,4%vs 4,1%, P < 0,001 pentru bivalirudina vs UFH plus inhibitori IIb/IIIa). Bivalirudina este recomandata in prezent ca o alternativa de tratament anticoagulant pentru PCI electiva de urgenta. Hirudina, bivalirudina si argatrobanul au fost utilizate in tratamentul trombocitopeniei induse de heparina complicate cu evenimente trombotice. Studiul ACUITY este un studiu randomizat, open-label, pe un lot de 13819 pacienti cu NSTE-ACS cu risc moderat-inalt propusi pentru strategie invaziva. Trei end-points-uri principale la 30 zile au fost predefinite, unele dintre ele incluzand componente nu foarte solide: ischemie compozita (deces de orice cauza, infarct miocardic, revascularizare neplanificata cauzata de ischemie), sangerare majora (neasociata CABG) si net clinal outcome (ischemie compozita si sangerare majora). In definirea sangerarii majore sunt cuprinse hemoragia intracraniana sau intraoculara, hemoragie la locul de punctie, hematoamele cu diametrul peste 5 cm, scaderea nivelului hemoglobinei cu peste 4 g/dl fara a exterioriza sangerare sau cu peste 3 g/dl cu exteriorizarea sangerarii, reinterventie pentru sangerare sau transfuzie. Anumite elemente incluse in definitie precum hematoamele cu diametrul peste 5 cm nu au mai fost utilizate in definirea sangerarii majore. Pacientii au fost randomizati in trei grupuri terapeutice: grupul pacientilor care a primit combinatia standard cu UFH sau heparina cu greutate moleculara mica si inhibitor de GP IIb/IIIa (bratul de control) (n = 4603), grupul care a primit bivalirudina si inhibitor de GP IIb/IIIa (n = 4604) si grupul care a primit doar bivalirudina (n = 4612). A fost predefinit un indice de non-inferioritate cu o limita de 1,25, cu scopul de a compara eficacitatea relativa a celor doua brate terapeutice vs bratul terapeutic de control, precum indicele compozit de ischemie. In cele doua brate cu inhibitor de GP IIb/IIIa, pacientii au primit inhibitor de GP IIb/IIIa fie inainte de cateterism, fie dupa angiografie, daca s-a efectuat PCI. S-a administrat clopidogrel la 62,3% dintre pacienti inainte de PCI. Coronarografia a fost efectuata la 98,9% din pacienti, PCI la 56,3%, iar CABG la 11,1%, in timp ce 32,6% nu au beneficiat de revascularizare. Nu s-a inregistrat nicio diferenta semnificativa intre grupul UFH/HGMM plus inhibitor GP IIb/IIIa si combinatia bivalirudina plus inhibitor GP IIb/IIIa din punct de vedere al indicelui compozit de ischemie la 30 zile (7,3 vs. 7,7%, respectiv, RR 1,07, 95% CI 0,92-1,23, P = 0,39), sau pentru sangerari majore (5,7 vs. 5,3%, RR 0,93, 95% CI 0,78-1,10, P = 0,38). Bivalirudina singura s-a dovedit a fi neinferioara heparinei standard nefractionate-heparinelor cu greutate moleculara mica plus inhibitori GP IIb/IIIa din punct de vedere al indicelui compozit de ischemie (7,8 vs. 7,3%, RR 1,08, 95% CI 0,93-1,24, P = 0,32 pentru bivalirudina singura vs. UFH/HGMM plus inhibitori GP IIb/IIIa), dar cu o rata semnificativ mai mica a sangerarilor majore (3,0 vs. 5,7%, RR 0,53, 95% CI 0,43-0,65, P < 0,001 pentru bivalirudina singura vs. UFH/HGMM plus inhibitori GP IIb/IIIa). De aceea, rata la 30 zile pentru net clinical outcome a fost semnificativ mai scazut (10,1 vs. 11,7%, RR 0,86, 95% CI 0,77-0,94, P = 0,015) cu bivalirudina singura vs. UFH/HGMM plus inhibitori GP IIb/IIIa. Trebuie mentionat ca in studiul ACUITY, aproximativ 41% din pacienti nu au prezentat crestere de troponine. De aceea, in cele doua grupuri unde UFH/HGMM sau bivaliradina au fost combinate cu inhibitori de GP IIb/IIIa, riscul de sangerare a fost crescut, fara nici un beneficiu antiischemic la pacientii cu troponina negativa, favorizand grupul pacientilor care au

primit doar bivaliradina. Efectele bivaliradinei ca monoterapie in ceea ce priveste net clinical outcome a fost considerabil in subgrupurile prespecificate, precum pacientii care au avut teste pozitive pentru biomarkeri, cei care au beneficiat de PCI, aceia care au primit inhibitori de GP IIb/IIIa, cei care au beneficiat sau nu de coronarografie precoce. Totusi, la pacientii care nu au primit clopidogrel inainte de PCI s-a constat o crestere excesiva a indicelui compozit de ischemie ((9,1 vs. 7,1%, RR 1,29, 95% CI 1,03-1,63) pentru bivaliradina singura vs. UFH-HGMM plus inhibitori de GP IIb/IIIa, cu interactiune semnificativa (P = 0,054) cu pretratamentul cu clopidogrel si efectul bivaliradinei in monoterapie. Lipsa de eficacitate la pacientii fara pretratament cu clopidogrel sugereaza ca o terapie potenta antiplachetara este necesara pentru PCI. Aceasta concorda cu rezultatele studiului ISAR-REACT 2 conform caruia inhibitorii de GP IIb/IIIa in asociere cu aspirina plus clopidogrelul au beneficiu la pacientii cu NSTE-ACS cu troponina pozitiva. Retrospectiv, limita de non-inferioritate in ceea ce priveste indicele compozit de ischemie este mult prea larga si nu se identifica cu cea recomandata de autoritatile in domeniu. Reducerea riscului de sangerare in cazul terapiei cu bivaliradina in comparatie cu UFH/HGMM plus inhibitori de GP IIb/IIIa a fost semnificativa in toate subgrupurile, mai putin la pacientii supusi CABG. Reducerea riscului de sangerare prin monoterapia cu bivaliradina nu s-a translatat in urmarirea la 30 zile ca si reducere a decesului sau evenimentelor ischemice asa cum s-a aratat in studiul OASIS-5. 6.2.5. Antagonistii vitaminei K Antagonistii vitaminei K au efect anticoagulant prin interferarea cu metabolismul hepatic al vitaminei K din care rezulta proteine partial carboxilate si decarboxilate cu activitate coagulanta diminuata. Efectele terapeutice apar dupa 3-5 zile de tratament, si, de aceea, tratamentul nu este eficace in faza acuta a NSTE-ACS. In scopul mentinerii unei anticoagulari eficiente si a evitarii riscului de sangerare, se monitorizeaza timpul de protrombina pentru un INR (international normalized ratio) de 2-3. Pentru mentinerea unui nivel eficient al anticoagularii este necesara monitorizarea continua deoarece apar interactiuni de tip food-drug si drug-drug. Tratamentul cu antagonisti ai vitaminei K, si, in mod special, asocierea acestora cu aspirina s-a dovedit mai eficienta decat aspirina singura in preventia pe termen lung a decesului, reinfarctizare si accident vascular cerebral, dar cu un pret crescut al riscului de sangerare. Eficacitatea crescuta si siguranta combinatiei antagonisti ai vitaminei K plus aspirina sunt obtinute doar in cazul unei compliante adecvate. In era actuala a combinatiei aspirina-clopidogrel pentru NSTE-ACS, antagonistii de vitamina K sunt utilizati special in cazul in care exista si alte indicatii de anticoagulare orala, precum fibrilatia atriala sau dupa implantarea de proteze valvulare mecanice. Terapia antitrombotica optimala post-PCI, de exemplu la pacientii cu fibrilatie atriala, ramane a fi definita. Administrarea de aspirina si clopidogrel la pacientii ce primesc deja antagonisti ai viaminei K creste riscul de sangerare, in timp ce temporizarea administrarii terapiei antiplachetare creste riscul evenimentelor trombotice, si, in mod particular in cazul implantarii unui stent. Intreruperea administrarii antagonistilor de vitamina K creste riscul evenimentelor tromboembolice. Nu exista date derivate din studii clince care sa stabileasca tratamentul optim al acestor pacienti iar fezabilitatea acestor studii este discutabila. De aceea, deciziile terapeutice se iau pe baza datelor individuale si trebuie sa ia in calcul factori cheie, inclusiv riscurile de sangerare si tromboembolice. Pe baza experientei din practica, se pare ca asocierea anti-agregantelor plachetare si antagonistilor de vitamina K determina doar o crestere modesta a riscului de sangerare la pacientii varstnici, determinand un control riguros al INR (vezi sectiunea 6.3.4 Rezistenta la agentii antiplachetari/interactiuni medicamentoase pentru asocierea unui antagonist de vitamina K si terapia duala antiplachetara). La pacientii cu NSTE-ACS in tratament cu antagonisti de vitamina K, initierea anticoagulantelor recomandate in timpul fazei acute (UFH, HGMM, fondaparina, bivaliradina) trebuie temporizata cat timp nu se cunoaste valoarea INR si nu trebuie inceputa atat timp cat INR nu este < 2. Administrarea de vitamina K pentru anularea efectului anticoagulant nu este recomandata decat daca este necesar pentru complicatiile hemoragice. 6.2.6. Anticoagularea in timpul PCI pentru sindroamele coronariene acute fara supradenivelare de segment ST Inhibarea plachetara cu aspirina si anticoagularea sistemica cu heparina nefractionta este metoda standard. Recomandarile actuale, bazate pe dovezi empirice, sunt de administrare a heparinei nefractionate in bolus intravenos de 100 Ul/kg sau 50-60 Ul/kg daca se administreaza inhibitori de GP IIb/IIIa. Eficacitatea heparinei se

monitorizeaza prin ACT. Totusi, relatia dintre ACT si rata evenimentelor clinice, precum si utilitatea reala a monitorizarii prin ACT raman controversate. Inhibarea directa a trombinei cu bivaliradina si perfuzia temporara cu inhibitor de GP IIb/IIIa s-a dovedit cel putin la fel de eficienta si asociata cu un risc mai mic de sangerare decat heparina nefractionata/heparina cu greutate moleculara mica plus inhibitori de GP IIb/IIIa. In plus, bivaliradina in timpul PCI a fost testata in comparatie cu heparina nefractionata/heparina cu greutate moleculara mica sau bivalirudina plus inhibitor de GP IIb/IIIa in studiul ACUITY. Asa cum a fost mentionat anterior, s-a constatat o reducere semnificativa a riscului de sangerare pentru bivalirudina in monoterapie in comparatie cu heparina nefractionata/heparina cu greutate moleculara mica sau bivalirudina asociata cu inhibitor de GP IIb/IIIa, dar cu o rata semnificativ mai mare de evenimente ischemice la pacientii fara tratament anterior cu clopidogrel. Deoarece majoritatea datelor si dovezilor prePCI au fost colectate in contextul utilizarii heparinei nefractionate si bivalirudinei, inclusiv in NSTE-ACS, ambele medicamente sunt recomandate ca prima alegere daca pacientul este supus coronarografiei de urgenta fiind la risc de deces sau din cauza ischemiei refractare si sau anginei (vezi sectiunea 9 Strategii de management). Heparinele cu greutate moleculara mica au fost utilizate prePCI, dar majoritatea datelor sunt obtinute cu enoxaparina. Pana recent, din cauza lipsei studiilor clince, s-a recomandat adaugarea heparinei nefractionate la pacientii ce au primit enoxaparina si care urmeaza a efectua PCI. Date mai recente sugereaza ca nu este nevoie de suplimentare cu UFH daca PCI este efectuata in 6-8 ore de la ultima doza de enoxaparina administrata subcutanat. Dupa 6-8 ore, este recomandata o doza suplimentara de enoxaparina in bolus iv 0,3 mg/kg. Enoxaparina (1 mg/kg de doua ori pe zi) a fost comparata cu heparina nefractionata ca agent antitrombotic prePCI la 4687 pacienti cu sindrom coronarian acut fara supradenivelare de segment ST in studiul SYNERGY. Nu s-a constat nicio diferenta de prognostic in timpul sau dupa PCI, indiferent de medicamentul utilizat (heparina nefractionata sau enoxaparina). Totusi, s-a constatat o tendinta la sangerare excesiva (sangerare majora TIMI neasociata cu CABG) cu enoxaparina cand aceasta a fost comparata cu heparina nefractionata, posibil agravata dupa randomizare prin asociere cu terapia antitrombotica. Un studiu recent (STEEPLE) ce a inclus 3258 pacienti ce au efectuat PCI electiva a aratat ca dozele mai mici de enoxaparina pot fi avantajoase din punct de vedere al ratei mai mici de sangerare. Enoxaparina si fondaparina au fost utilizate in prePCI la 6239 pacienti in studiul OASIS-5. S-a constatat un risc semnificativ de complicatii la locul punctiei cu enoxaparina fata de fondaparina (8,1 vs. 3,3% RR 0,41, 95% CI 0,33-0,51, P < 0,001). Tomboza prin cateterism a fost mai des observata la fondaparina (0,4 vs. 0,9%, RR 2,25, 95% CI 1,64-7,84, P = 0,001 pentru enoxaparina vs. fondaparina). Conform protocolului in studiul OASIS-5, pacientii care au fost supusi coronarografiei la mai mult de 6 ore de la ultima doza de enoxaparina, au primit o doza suplimentara de heparina nefractionata. In grupul cu fondaparina, nu s-a administrat doza suplimentara de heparina nefractionata. Acest lucru probabil ca a determinat un efect protectiv impotriva formarii trombilor in grupul pacientilor care a primit enoxaparina. Excesul de formare a trombilor indusa de cateterism nu a avut niciun impact asupra ratei complicatiilor legate de PCI (8,6 vs. 9,5%, RR 1,11 95% CI 0,94-1,29, P = 0,21) pentru enoxaparina vs. fondaparina si niciun impact asupra evenimentelor clinice la 9 zile. Complicatiile periprocedurale, constand in deces, infarct miocardic, accident vascular cerebral si sangerare majora au fost semnificativ mai frecvente cu enoxaparina in comparatie cu fondaparina (20,6 vs. 16,6%, RR 0,81, 95% CI 0,73-0,90, P = 0,001) la 9 zile, dar si la 30 zile (11,7 vs. 9,5%, RR 0,81, 95% CI 0,70-0,93, P = 0,004 pentru enoxaparina vs. fondaparina). Fondaparina a fost utilizata, de asemenea in pre-interventie coronariana precutanata in studiile ASPIRE si OASIS-6 in completarea OASIS-5. Formarea trombilor la catetersim a fost raportata in timpul interventiei coronariene precutanate primare la pacientii cu infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST in studiul OASIS-6. Formarea trombilor la cateterism a fost eliminata prin administrarea heparinei nefractionate inainte sau in timpul interventiei coronariene precutanate. Asocierea heparinei nefractionate la fondaparina nu a crescut riscul hemoragic in cadrul OASIS-5, dar sunt necesare mai multe date pentru a confirma siguranta acestei asocieri. Pana la obtinerea de noi date, o doza standard de heparina nefractionata (50-100 Ul/kg bolus) este necesara in asociere cu fondaparina in momentul interventiei coronariene precutanate, in cazul in care fondaparina a fost initiata inainte de procedura. Recomandari pentru anticoagulare

▪ Anticoagularea este recomandata tuturor pacientilor in asociere cu terapia antiagreganta (I-A). ▪ Alegerea terapiei anticoagulante trebuie facuta tinand cont atat de evenimentele ischemice, cat si de riscul hemoragic (I-B) (vezi de asemenea sectiunile 7.1. Complicatii hemoragice, 8.4. Boala renala cronica si 8.5. Anemia). ▪ Sunt disponibile mai multe substante anticoagulante, si anume: heparina nefractionata, heparinele cu greutate moleculara mica, fondaparina si bivalirudina. Alegerea depinde de strategia initiala (vezi sectiunea 9 Strategii de management: metode invazive de urgenta, precoce sau strategii conservatoare) (I-B). ▪ In abordarea invaziva de urgenta, heparina nefractionata (I-C), enoxaparina (Ila-B) sau bivalirudina (I-B) trebuie initiata imediat. ▪ Intr-o situatie mai putin urgenta, unde se discuta intre abordarea interventionala precoce si tratamentul conservator, se vor avea in vedere urmatoarele (vezi sectiunea 9 Strategii de management): [] Fondaparina este recomandata pe baza profilului favorabil de eficienta-siguranta (I-A) (vezi sectiunile 6.2.3. Inhibitorii factorului Xa si 7.1. Complicatii hemoragice). [] Enoxaparina cu un profil mai putin favorabil eficienta/siguranta comparativ cu fondaparina, ar trebui utilizata doar daca riscul de sangerare este scazut (IIa-B). [] Deoarece profilul eficienta/siguranta al heparinelor cu greutate moleculara mica (altele decat enoxaparina) sau al heparinei nefractionate raportat la fondaparina este necunoscut, acestea nu pot fi recomandate inaintea fondaparinei (IIa-B). [] In cadrul interventiei coronariene precutanate, anticoagularea trebuie mentinuta atat timp cat pacientul primeste terapie anticoagulanta cu heparina nefractionata (I-C), enoxaparina IIa-B) sau bivalirudina (I-B), in timp ce doze standard suplimentare de heparina nefractionata (50-100 Ul/kg bolus) sunt recomandate daca anticoagularea se face cu fondaparina (IIa-C). [] Anticoagularea poate fi intrerupta in 24 ore dupa procedura invaziva (IIa-C). Daca abordarea este conservativa, fondaparina, enoxaparina sau alte heparine cu greutate moleculara mica pot fi mentinute pana la externare (I-B). 6.3. Agentii antiplachetari Activarea plachetara joaca un rol important in cadrul sindroamelor coronariene acute fara supradenivelare de segment ST. Dupa prezentare, odata ce diagnosticul a fost confirmat, se impune tratamentul imediat cu medicamente antiplachetare. Activarea plachetara trebuie considerata nu doar in contextul acut al rupturii placii, dar si ca un participant ulterior la evenimentele aterotrombotice la pacientii cu fenomene inflamatorii la nivelul peretelui arterial si la nivelul circulatiei sistemice. Din acest motiv, terapia antiplachetara este necesara atat pentru evenimentul acut, cat si ulterior. Trei mecanisme complementare contribuie la efectul antiplachetar: inhibitia ciclooxigenazei(COX)-l prin aspirina, inhibitia adenozin difosfatului responsabil de agregarea plachetara cu ajutorul thienopiridinelor (ticlopidina si clopidogrelul) si inhibitia GP IIb/IIIa (tirofibanul, eptifibatida, abciximabul). 6.3.1. Acidul acetilsalicilic (aspirina) Aspirina inhiba ireversibil COX-1 din trombocite, si in felul acesta limiteaza formarea tromboxanului A2 si astfel este inhibata agregarea plachetara. Trei studii clinice au demonstrat cu tarie ca aspirina scade mortalitatea si riscul de infarct miocardic la pacientii cu angina instabila. Intr-o meta-analiza a Antithrombotic Trialist Collaboration, s-a demonstrat o reducere cu 46% a riscului de evenimente vasculare. Aceasta meta-analiza a aratat ca 75-150 mg aspirina a fost la fel de eficienta precum dozele mai mari. Nu a fost demonstrata nicio legatura puternica intre doza si eficienta. Sunt recomandate doze initiale de 160-325 mg de aspirina mestecata, non-absorbabila, pana ce apare inhibitia COX-1. Intr-o alta meta-analiza ce cuprinde 4 studii, reducerea ratei de evenimente vasculare a fost de 53% (figura 6). Aspirina intravenoasa este o alta modalitate de administrare a aspirinei, dar care nu a fost validata prin studii clinice.

IMAGINE

Figura 6. Decesul, infarctul miocardic si sangerarile majore la

sfarsitul medicatiei de studiu in patru studii randomizate cuaspirina (barele pline) vs. control (barele goale).

NNT = numarul de pacienti care trebuie tratati pentrua preveni un eveniment.

Cea mai des intalnita reactie adversa la aspirina este intoleranta gastrointestinala, raportata la 5-40% din pacientii tratati cu aspirina. Sangerarea gastrointestinala apare la utilizarea dozelor mai mari. In studiul CAPRIE, rata de sangerare gastrointestinala ce a determinat intreruperea terapiei cu aspirina a fost de 0,93%. Hipersensibilitatea (alergia) la aspirina este rara, dar prevalenta ei depinde de manifestarile clinice. Desensibilizarea poate fi o optiune la pacientii selectionati. Cel mai frecvent apar manifestari ale tractului respirator exacerbate de aspirina. Rashul indus de aspirina sau manifestarile dermatologice apar la 0,2-0,7% din populatia generala. Reactii mai grave precum socul anafilactic apar extrem de rar. In studiul CURE, aspirina a fost administrata in asociere cu clopidogrelul in doze de la 75 mg la 325 mg. Incidenta sangerarilor majore a crescut proportional cu doza de aspirina, atat la pacientii tratati cu aspirina in monoterapie, cat si la cei ce au primit asociere de aspirina cu clopidogrel. Riscul de sangerare a fost minim cu doze de aspirina de maxim 100 mg, si nu s-a demonstrat o eficienta superioara cu doze mai mari de aspirina. 6.3.2. Thienopiridinele Atat ticlopidina, cat si clopidogrelul sunt antagonisti ai receptorilor ADP, care blocheaza activarea plachetelor mediata de ADP prin inhibarea specifica a receptorului P2Y12. La pacientii cu sindrom coronarian acut fara supradenivelare de segment ST, ticlopidina a fost cercetata intr-un singur studiu, unde s-a constatat o reducere semnificativa cu 46% a mortalitatii si riscului de infarct miocardic la 6 luni. Totusi, ticlopidina nu este utilizata datorita riscului potential de efecte adverse, in mod particular gastrointestinale, riscului de neutropenie si trombocitopenie, precum si de instalare lenta a efectului antiplachetar. Ca o consecinta, ticlopidina a fost inlocuita cu clopidogrelul. In studiul CURE, clopidogrelul a fost administrat pentru 9-12 luni in asociere cu aspirina (75-325 mg) vs. aspirina singura la 12562 pacienti cu sindrom coronarian acut fara supradenivelare de segment ST. Pacientii au primit placebo sau o doza de incarcare de 300 mg clopidogrel urmata de 75 mg zilnic, alaturi de terapia conventionala. In bratul pacientilor tratati, s-a constatat o reducere semnificativa a riscului de deces din cauze cardiovasculare, infarct miocardic non-fatal sau accident vascular cerebral (9,3 vs. 11,4%, RR 0,80, 95% CI 0,72-0,90, P < 0,001). Reducerea riscului de infarct miocardic a fost semnificativa si s-a constatat o tendinta de scadere a riscului de deces si accident vascular cerebral. Reducerea riscului a fost apreciabila la nivelul tuturor grupelor de risc (risc scazut, moderat sau inalt) si la nivelul tuturor subseturilor de pacienti (varstnici, modificari ale segmentului ST, cu sau fara dinamica enzimatica, diabetici). Beneficiul a fost precoce, cu o reducere de 34% a decesului de cauza cardiovasculara, infarct miocardic, accident vascular cerebral sau ischemie severa la 24 ore in grupul pacientilor tratati cu clopidogrel (1,4 vs. 2,1%, OR 0,66, 95% CI 0,51-0,86, P < 0,001) si pe o perioada de studiu de 12 luni. In prezentarile non-acute, alte doua studii mari au testat clopidogrelul vs. aspirina si clopidogrelul plus aspirina vs. placebo plus aspirina. In studiul CAPRIE, clopidogrelul in doza de 75 mg o data pe zi a fost comparat cu aspirina in doza de 325 mg o data pe zi pe o populatie de 19.185 pacienti cu boala aterosclerotica documentata, manifestata ca accident vascular cerebral ischemic recent, infarct miocardic recent sau boala arteriala periferica simptomatica. Perioada medie de urmarire a fost de 23 luni. S-a observat o reducere semnificativa a riscului relativ de 8,7% in favoarea clopidogrelului vs. aspirina (95% CI 0,3-16,5, P = 0,043). Nu s-au constatat diferente semnificative ale ratei sangerarilor majore, si in mod particular ale sangerarilor gastrointestinale sau intracraniene. Studiul CHARISMA a cuprins 15.603 pacienti, dintre care 12.153 cu boala cardiovasculara documentata, 10,4% avand antecedente de infarct miocardic. In acest studiu, clopidogrelul a fost asociat aspirinei in doza mica (75-160 mg zilnic). Nu s-a constatat nicio in ceea ce priveste endpointul primar (deces de cauza cardiovasculara,

infarct miocardic sau accident vascular cerebral). In subgrupurile predefinite de pacienti, cu boala cardiovasculara documentata, indicele compozit a fost semnificativ redus cu terapie antiplachetara dubla, in comparatie cu aspirina (6,9 vs. 7,9%, RR 0,88, 95% CI 0,77-0,99, P = 0,046). In studiul GUSTO s-a constatat o crestere nesemnificativa a riscului de complicatii hemoragice majore (1,7 vs. 1,3%, RR 1,25, 95% CI 0,97-1,61, P = 0,09). Desi tratamentul cu clopidogrel nu a fost recomandat pe termen lung intregului spectru de pacienti investigati in cadrul studiului CHARISMA, analizele subsidiare au aratat ca beneficiile depasesc riscurile printre pacientii cu boala cardiovasculara documentata. Exista date limitate asupra asocierii aspirinei, clopidogrelului si inhibitorilor GP IIb/IIIa in cadrul sindroamelor coronariene acute fara supradenivelare de segment ST. In studiul CURE, necesitatea utilizarii inhibitorilor de GP IIb/IIIa a fost considerata ca un marker al eficientei antiischemice a terapiei. In acest context, 5,9% dintre pacienti au primit inhibitori ai GP IIb/IIIa in asociere cu aspirina si clopidogrelul fata de 7,2% in grupul placebo (RR 0,82, 95% CI 0,72-0,93, P = 0,003). Nu exista date asupra sigurantei si eficientei acestei triple asocieri. Tripla terapie antiplachetara s-a dovedit superioara in preventia evenimentelor ischemice fara ca siguranta sa fie afectata in analize post hoc ale studiilor PCI si in studiul ISAR-REACT-2 (vezi sectiunea 6.3.3 Inhibitorii receptorilor GP IIb/IIIa). Inhibitorii mai noi ai receptorului P2Y12, cu o afinitate superioara si cu o instalare mai rapida a efectului sunt sub evaluare la ora actuala (de exemplu prasugrel, cangrelor, AZD 6140). Riscul de sangerare In studiul CURE, s-a constatat o crestere a ratei de sangerari majore la pacientii tratati cu clopidogrel (3,7 vs. 2,7%, RR 1,38, 95% CI 1,13-1,67, P = 0,001), dar cu o crestere nesemnificativa a ratei sangerarilor amenintatoare de viata si a celor fatale. Ratele de sangerare au fost mai mari la pacientii care au fost supusi CABG, dar acestea au fost la limita semnificatiei la 912 pacienti care au fost supusi interventiei chirurgicale la mai putin de 5 zile dupa intreruperea tratamentului cu clopidogrel (9,6 vs. 6,3%, RR 1,53, 95% CI 0,97-2,40, P = 0,06). Pentru acei pacienti la care intreruperea tratamentului cu clopidogrel s-a facut la mai mult de 5 zile inaintea interventiei, nu s-a constatat o crestere a riscului de sangerare. Nu se cunoaste un antidot pentru clopidogrel sau alti antiagonisti ai receptorilor ADP (vezi sectiunea 7.1 Complicatii hemoragice). Cu toate acestea, la nivelul intregii populatii studiate, beneficiile tratamentului cu clopidogrel, inclusiv la pacientii supusi revascularizarii atat prin angioplastie, cat si prin CABG, au fost superioare riscului de sangerare si, raportat la 1000 pacienti, au constat in reducerea decesului, a infarctului miocardic si accidentului vascular cerebral la 21 pacienti, cu pretul transfuziei sangvine la 7 pacienti si a sangerarilor amenintatoare de viata la 4 pacienti. In concluzie, beneficiile terapiei cu clopidogrel depasesc riscurile in cazul tuturor pacientilor cu sindrom coronarian acut fara supradenivelare de segment ST, inclusiv la pacientii supusi CABG. Riscul de sangerare excesiva la pacientii ce vor fi supusi revascularizarii prin CABG poate fi diminuat si chiar eliminat prin intreruperea clopidogrelului cu 5 zile inaintea interventiei. Totusi, nu s-a investigat daca aceasta determina cresterea ratei complicatiilor in timpul revascularizarii. Doza si perioada de administrare a clopidogrelului Intr-o serie de studii s-au folosit doze mai mari de incarcare cu clopidogrel (de obicei 600 mg) si s-a dovedit ca aceste doze determina o inhibitie mai rapida a agregarii plachetare in comparatie cu doza de incarcare de 300 mg. Cu toate acestea, niciun studiu la scara larga nu a testat doze mari de clopidogrel in sindroamele coronariene acute fara supradenivelare de segment ST. Oricum, experienta acumulata in alte conditii clinice a aratat ca inhibarea mai rapida a antiagregarii plachetare cu doze mari de incarcare (> 600 mg) este mai eficienta in reducerea endpointurilor clinice. Dovezile definitive ale raportului risc beneficiu raman a fi stabilite de studiile clinice pe scara larga. Pretratamentul cu clopidogrel la pacientii neselectionati inainte de angiografie determina rezultate mai bune ale PCI. Amanarea administrarii clopidogrelului pana la cunoasterea anatomiei coronariene la pacientii supusi coronarografiei precoce, nu se bazeaza pe dovezi. Avantajul acestei abordari este de a evita riscul de sangerare la pacientii ce vor fi supusi ulterior revascularizarii chirugicale. Totusi aceasta situatie este rar intalnita, si, de obicei interventia chirurgicala se efectueaza dupa cateva zile. De aceea, amanarea tratamentului cu clopidogrel pana dupa angiografie nu este recomandata, din cauza ratei crescute de evenimente care se produc in faza precoce la pacientii cu sindrom coronarian acut fara supradenivelare de segment ST. La

pacientii la care nu poate fi administrat clopidogrelul inainte de PCI, se recomanda administrarea de inhibitori ai GP IIb/IIIa. Recomandari pentru terapia antiplachetara orala (tabelul 6) ▪ Aspirina este recomandata tuturor pacientilor cu sindrom coronarian acut fara supradenivelare de segment ST, fara contraindicatii, intr-o doza initiala de incarcare de 160-325 mg (non-enterica) (I-A), cu o doza de intretinere de 75-100 mg pe termen lung (I-A). ▪ Clopidogrelul in doza de incarcare de 300 mg, administrata imediat, urmata de o doza de intretinere de 75 mg pe zi, este recomandata tuturor pacientilor (I-A). Clopidogrelul trebuie administrat timp de 12 luni, cu exceptia cazurilor in care exista un risc crescut de sangerare (I-A). ▪ Pacientilor cu contraindicatii la tratamentul cu aspirina, trebuie sa li se administreze clopidogrel in locul aspirinei (I-B). ▪ Pacientii care vor fi supusi unei proceduri invazive/PCI li se va administra o doza de 600 mg clopidogrel pentru o inhibitie plachetara mai rapida (IIa-B). ▪ La pacientii in tratament cu clopidogrel si care vor fi supusi revascularizarii prin CABG, interventia va fi amanata cu 5 zile, timp in care se intrerupe administrarea de clopidogrel daca clinic este posibil (Ila-C).

Tabelul 6. Utilizarea clinica a tratamentului antitrombotic

┌────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐│Tratamentul antiplachetar oral ││Aspirina in doza initiala de 160-325 mg non-enterica, urmata de 75-100 mg o data pe zi ││Clopidogrel 75 mg pe zi, dupa o doza de incarcare de 300 mg (600 mg cand se doreste ││instalarea rapida a efectului) ││Anticoagulante ││Fondaparinaâ 2,5 mg pe zi ││Enoxaparinaâ 1 mg/kg subcutanat la 12 ore ││Dalteparinaâ 120 UI/kg la 12 ore ││Nadroparinaâ 86 UI/kg la 12 ore ││Heparina nefractionata bolus iv 60-70 U/kg (maxim 5000UI), urmata de perfuzie 12-15 ││Ul/kg (maxim 1000 Ul/h) ajustata pentru aPTT de 1,5-2,5 ori mai mare decat controlul ││Bivalirudinaâ bolus iv de 0,1 mg/kg, apoi perfuzie de 0,25 mg/kg/h. Suplimentar, bolus ││iv 0,5 mg/kg si cresterea debitului perfuziei la 1,75 mg/kg/h inainte de PCI ││Inhibitori GP IIb/IIIaâ ││Abciximab bolus iv 0,25 mg/kg, urmat de piv 0,125 ug/kg/min (maxim 10 ug/min) pentru ││12-24 ore ││Eptifibatida 180 ug/kg bolus iv (al 21ea bolus dupa 10 min in caz de PCI), urmat de ││perfuzie 2 ug/kg/min pentru 72-96 ore ││Tirofiban 0,4 ug/kg/min iv in 30 min, urmat de perfuzie 0,10 ug/kg/min pentru 48-96 ore.││Un regim cu doze superioare (25 ug/kg bolus, apoi perfuzie cu 0,15 ug/kg/min pentru 18 ││ore) este testat in studiile clinice. │└────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘

a^ Vezi boala renala cronica pentru reguli de administrare in caz de insuficienta renala

6.3.3. Inhibitorii receptorilor GP IIb/IIIa Trei inhibitori ai GP IIb/IIIa au fost aprobati pentru utilizarea practica, si anume abciximab, eptifibatida si tirofiban. Ei blocheaza calea comuna finala a activarii plachetare legandu-se la fibrinogen, si, in conditii de stress parietal crescut, de factorul von Willebrand, inhiband in felul acesta agregarea plachetelor activate. Abciximabul este un fragment de anticorp monoclonal, eptifibatida este o peptida ciclica, iar tirofibanul un inhibitor peptido-mimetic. Studiile clinice cu inhibitori orali ai GP IIb/IIIa au fost oprite din cauza excesului de evenimente ischemice si hemoragice. Rezultatele obtinute prin utilizarea inhibitorilor GP IIb/IIIa difera in functie de cum acestia au fost utilizati in strategiile conservative sau invazive. O meta-analiza ce a cuprins 31402 pacienti cu sindrom coronarian acut fara supradenivelare de segment ST tratati cu inhibitori de GP IIb/IIIa a aratat o reducere semnificativa cu 9% a riscului de deces si infarct miocardic la 30 zile (11,8 vs. 10,8%, OR 0,91, 95% CI 0,84-0,98, P = 0,015). Reducerea riscului a fost apreciabila in subgrupe multiple si in mod particular in grupele situate la risc inalt (pacienti diabetici, subdenivelare de

segment ST, pacienti cu troponina pozitiva) si la pacientii supusi angioplastiei in cursul internarii initiale. Inhibitorii GP IIb/IIIa sunt lipsiti de efect la pacientii cu troponina negativa si la femei. Totusi, cei mai multi pacienti au avut troponina negativa, iar femeile cu crestere de troponine au avut acelasi beneficiu cu barbatii. Utilizarea inhibitorilor de GP IIb/IIIa a fost asociata cu cresterea ratei complicatiilor hemoragice majore, dar nu s-a constatat cresterea ratei sangerarilor intracraniene (Figura 7).

IMAGINE

Figura 7. Decesul, infarctul miocardic si sangerarile majorela 30 zile in studii randomizate cu inhibitori de GP IIb/IIIa

(barele pline) vs. control (barele goale) in strategia conservativa.NNT = numarul de pacienti care trebuie tratati pentru


Rezultatele utilizarii inhibitorilor GP IIb/IIIa la pacientii initial tratati medicamentos, supusi apoi PCI, au fost obtinute dintr-o meta-analiza pe un lot de 29 570 pacienti. A fost confirmata o reducere a riscului de 9%, dar beneficiul a fost nesemnificativ la pacientii tratati strict medicamentos si care au primit inhibitori GP IIb/IIIa vs. placebo, cu o rata a mortalitatii si infarctului miocardic la 30 zile 9,3 vs. 9,7% (OR 0,95, 95% CI 0,86-1,04, P = 0,27). Singurul beneficiu semnificativ a fost constatat cand inhibitorii GP IIb/IIIa au fost mentinuti in timpul PCI (10,5 vs. 13,6%, OR 0,74, 95% CI 0,57-0,96, P = 0,02). Aceste date vin sa confirme rapoartele anterioare care au aratat o reducere a riscului de evenimente ischemice la pacientii care au primit inhibitori GP IIb/IIIa inainte de PCI. La pacientii diabetici, o meta-analiza a aratat o reducere semnificativa a ratei mortalitatii la 30 zile prin utilizarea inhibitorilor GP IIb/IIIa, si in mod particular cand acesti pacienti au fost supusi PCI. Aceste date au venit sa confirme datele preexistente. Abciximab. Abciximabul a fost testat in studiul GUSTO-4-ACS. In acest studiu au fost descurajate abordarea invaziva si revascularizarea in timpul fazei acute. Sapte mii de pacienti tratati cu aspirina si heparina nefractionata au fost randomizati intr-unul din urmatoarele trei regimuri terapeutice: placebo, abciximab bolus si perfuzie 24 ore sau abciximab bolus si perfuzie 48 ore. Nu s-a constatat niciun beneficiu semnificativ in cele doua grupe tratate cu abciximab, raportandu-se un risc crescut de sangerare. Trombocitopenia (definita ca scaderea trombocitelor < 50 000/mmc) a aparut la 1,5% din pacientii tratati cu abciximab vs. 1% la pacientii ce au primit placebo. Din aceste motive, abciximabul nu este recomandat la pacientii cu sindrom coronarian acut fara supradenivelare de segment ST, cu exceptia momentului PCI (asa cum este discutat in continuare). Eptifibatida. In studiul PURSUIT, 10 948 pacienti au fost inrolati si randomizati in trei brate. Asociat tratamentului conventional ce a inclus aspirina si heparina nefractionata, pacientii au fost randomizati in: placebo sau 2 grupe cu regimuri diferite de perfuzie cu eptifibatida, dupa ce initial au primit un bolus identic. Doza mai mica de eptifibatida a fost abandonata din cauza lipsei de eficienta. A fost comparat regimul cu doza mare de eptifibatida vs. placebo. S-a constatat o reducere semnificativa la 30 zile a indicelui compozit de deces sau infarct miocardic non-fatal (14,2 vs. 15,7% eptifibatida vs. placebo, P = 0,04). Beneficiul s-a mentinut la 6 luni. Beneficiul s-a obtinut cu pretul unui risc TDVII crescut de sangerare (10,6 vs. 9,1%, P = 0,02), dar fara o crestere a riscului de sangerare intracraniana. Trombocitopenia (definita ca scaderea numarului de trombocite < 100 000/mmc sau scaderea < 50% a valorii de baza) s-a constatat in rate similare in ambele brate terapeutice (6,8 vs. 6,7% eptifibatida vs. placebo). Rata de trombocitopenie semnificativa (< 20 000-mmc) a fost scazuta in ambele brate (0,2 vs. < 0,1% eptifibatida vs. placebo, P = NS).

Tirofibanul. Tirofibanul a fost testat in doua studii randomizate diferite. In studiul PRISM, 3231 pacienti cu sindrom coronarian acut fara supradenivelare de segment ST au fost randomizati primind fie tirofiban, fie heparina nefractionata pentru 48 ore. S-a observat o reducere semnificativa a indicelui compozit de deces, infarct miocardic sau ischemie refractara la 48 ore si mentinuta la 30 zile, dar nu si dupa aceea (3,8 vs. 5,6%, RR 0,67, 95% CI 0,48-0,92, P = 0,01 la 48 ore). Rata trombocitopeniei (definita ca scadere a trombocitelor < 90 000/mmc) a fost semnificativ mai frecventa cu tirofiban decat cu heparina nefractionata (1,1 vs. 0,4%, P = 0,04). In studiul PRISM-PLUS, 1915 pacienti la risc mai inalt comparativ cu studiul PRISM au fost randomizati in trei brate diferite: tirofiban, tirofiban plus heparina nefractionata, si heparina nefractionata. La scurt timp de la inceperea administrarii, bratul cu tirofiban a fost intrerupt din cauza efectelor adverse. S-a constatat o reducere semnificativa a riscului de deces, infarct miocardic si ischemie miocardica refractara la 7 zile (12,9 vs. 17,9%, RR 0,68, 95% CI 0,53-0,88, P = 0,004) care s-a mentinut la 30 zile si la 6 luni in grupul cu heparina nefractionata plus tirofiban, cand a fost comparat cu grupul cu heparina nefractionata. Sangerarile majore (conform criteriilor TIMI) nu au fost mai semnificative statistic in grupul ce a primit tirofiban, in ciuda unei tendinte de crestere a riscului de sangerare (1,4 vs. 0,8%, P = 0,23). Inhibitorii GP IIb/IIIa in abordarea invaziva Rezultate consistente au fost obtinute din trei meta-analize care au cercetat impactul utilizarii in cadrul PCI. Doua meta-analize au aratat o reducere semnificativa a ratei mortalitatii si infarctului miocardic la 30 zile atunci cand s-au administrat inhibitori GP IIb/IIIa inainte de coronarografie si in timpul PCI. Kong si colab. a raportat o reducere semnificativa a mortalitatii la 30 zile in randul tuturor celor 20 186 pacienti (0,9 vs. 1,3%, OR 0,73, 95% CI 0,55-0,96, P = 0,024). Foarte important, tienopiridinele si stenturile nu au fost utilizate de rutina in aceste studii. Abciximabul. Abciximabul a fost testat in trei studii ca medicatie adjuvanta in cadrul PCI la pacientii cu sindroame coronariene acute. Aceste trei studii au cuprins 7290 pacienti si s-a demonstrat o reducere semnificativa a mortalitatii, infarctului miocardic sau necesitatii de revascularizare de urgenta la 30 zile. Datele colectate din aceste trei studii au aratat un beneficiu semnificativ asupra mortalitatii tardive (HR 0,71, 95% CI 0,57-0,89, P = 0,003). In studiul CAPTURE, abciximabul a fost testat la pacientii cu sindroame coronariene acute fara supradenivelare de segment ST planificati pentru PCI, care au primit tratament cu abciximab cu 24 ore anterior, mentinut apoi in perfuzie pentru 12 ore. In acest studiu care nu a folosit de rutina stenturile si clopidogrelul, abciximabul a determinat reducerea semnificativa a ratei mortalitatii, infarctului miocardic si necesitatii interventiei de urgenta pentru ischemie recurenta, cand a fost comparat cu placebo la 30 zile (11,3 vs. 15,9%, P = 0,012). Beneficiul a fost limitat la pacientii cu niveluri crescute ale TnT. Mai recent, in studiul ISAR-REACT-2, care a cuprins 2022 pacienti cu sindroame coronariene acute fara supradenivelare de segment ST cu risc inalt, care au primit tratament anterior cu aspirina si 600 mg clopidogrel au fost randomizati fie cu abciximab, fie cu placebo. In fiecare grup a existat o proportie similara de pacienti diabetici (in medie 26,5%); 56% pacienti au avut crestere de troponine iar 24,1% au avut un infarct miocardic in antecedente. Indicele compozit de deces, infarct miocardic, sau necesitate de revascularizare de urgenta la 30 zile, a fost semnificativ mai mic in grupul pacientilor tratati cu abciximab vs. placebo (8,9 vs. 11,9%, RR 0,75, 95% CI 0,58-0,97, P = 0,03). Cea mai mare parte a reducerii riscului datorita tratamentului cu abciximab s-a datorat reducerii mortalitatii si infarctului miocardic. Efectul a fost mai pronuntat in anumite subgrupuri predefinite, si in mod particular la pacientii cu niveluri crescute ale troponinelor (13,1 vs. 18,3%, RR 0,71, 95% CI 0,54-0,95, P = 0,02). Rezultatul nu a fost influentat de durata tratamentului anterior cu clopidogrel, si nu s-a inregistrat niciun efect la pacientii cu troponina negativa sau la pacientii diabetici. Totusi, numarul pacientilor diabetici inclusi a fost probabil prea mic pentru a furniza date robuste. Abciximabul a fost testat in comparatie cu tirofibanul in studiul TARGET, in care o treime dintre pacienti prezentau sindroame coronariene acute fara supradenivelare de segment ST in desfasurare sau recente. Abciximabul s-a dovedit a fi superior tirofibanului la doze standard, in ceea ce priveste reducerea riscului de mortalitate, infarct miocardic si revascularizare urgenta la 30 zile, dar diferenta a fost nesemnificativa la 6 luni si 1 an.

Eptifibatida. Eptifibatida a fost testata la pacientii supusi PCI, 38% dintre ei cu angina instabila (IMPACT-2) si nu s-a dovedit un beneficiu semnificativ cand a fost comparata cu placebo. Ulterior, eptifibatida a fost testata in studiul ESPRIT, in care doza a fost crescuta la un bolus dublu de 180 ug/kg urmata de o perfuzie de 2,0 ug/kg/min pentru 18-24 h vs. placebo. In acest studiu, s-a constatat o reducere semnificativa a riscului de deces, infarct miocardic, necesitate de revascularizare de urgenta si utilizare bail out a inhibitorilor GP IIb/IIIa la 30 zile si la 6 luni (6,6 vs. 10,5%, RR 0,63, 95% CI 0,47-0,84, P = 0,0015 la 48 ore pentru eptifibatida vs. placebo). Indicele compozit secundar de mortalitate, infarct miocardic sau revascularizare de urgenta a fost de asemenea redus la acelasi moment (6,0 vs. 9,3%, RR 0,65, 95% CI 0,47-0,87, P = 0,0045). Totusi, in acest studiu a fost inclusa doar o proportie mica (46%) de pacienti cu sindroame coronariene acute fara supradenivelare de segment ST recente sau in desfasurare, in comparatie cu studiul TARGET. Tirofibanul. Tirofibanul a fost testat in studiul RESTORE, ce a inclus 2139 pacienti cu sindroame coronariene acute fara supradenivelare de segment ST recente. In acest studiu, o reducere semnificativa cu 38% a riscului relativ a indicelui primar compozit de deces, infarct miocardic, revascularizare repetata sau ischemie recurenta la 48 ore, s-a constatat la 7 zile, dar nu la 30 zile. Tirofibanul a fost utilizat in aceeasi doza in cadrul studiilor TARGET si RESTORE. Privind retrospectiv, probabil ca doza utilizata a fost prea mica. Studiile ulterioare au testat doze superioare de tirofiban in diferite conditii clinice. Intr-un studiu restrans pe 202 pacienti, bolusul in doza mare (25 ug/kg), urmat de perfuzie (0,15 ug/kg/min pentru 24-48 ore) s-a dovedit a reduce incidenta evenimentelor ischemice trombotice in timpul PCI la pacientii la risc inalt vs. placebo. TENACITY, un studiu pe scara larga, ce a testat doze mari de tirofiban vs. abciximab, a fost intrerupt din motive financiare, dupa includerea a 383 pacienti. Utilizarea inhibitorilor GP IIb/IIIa inainte de revascularizare Inhibitorii GP IIb/IIIa si PCI. Doi inhibitori ai GP IIb/IIIa (tirofibanul si eptifibatida) s-au dovedit eficienti in reducerea evenimentelor ischemice la pacientii cu sindroame coronariene acute fara supradenivelare de segment ST, in mod particular la pacientii situati la risc inalt, precum pacientii cu niveluri crescute ale trononinelor sau pacientii diabetici, precum si la pacientii supusi revascularizarii. De aceea, ei pot fi folositi ca medicamente de prima alegere in asociere cu alti agenti antitrombotici, inainte de evaluarea invaziva. Aceasta utilizare a inhibitorilor GP IIb/IIIa inainte de revascularizare s-a dovedit a reduce riscul de deces si infarct miocardic la 30 zile intr-o serie de meta-analize, daca ei sunt utilizati inainte de procedura si mentinuti in timpul PCI. Aceste efecte raman a fi cercetate in studii viitoare (EARLY-ACS). In studiul ACUITY-TIMING s-a folosit administrarea selectiva vs. administrarea de rutina inainte de PCI a inhibitorilor GP IIb/IIIa intr-un model 2X2. Inhibitorii GP IIb/IIIa au fost administrati la 55,7% dintre pacienti pentru 13,1 ore in administrarea selectiva vs. 98,3% dintre pacienti pentru 18,3% dintre pacienti pentru strategia de rutina inainte de PCI. Abordarea selectiva vs. strategia de rutina a determinat reducerea la 30 zile a ratei sangerarilor majore (4,9 vs. 6,1%, RR 0,80, 95% CI 0,67-0,95), dar rata evenimentelor ischemice nu au intrunit criteriile pentru non-inferioritate, cu o tendinta spre o rata crescuta (7,9 vs. 7,1%, RR 1,12, 95% CI 0,97-1,29; P = 0,13 pentru administrarea selectiva vs. administrarea de rutina). Sangerarile majore conform criteriilor TDVII nu au diferit semnificativ in cele doua grupuri (1,6 vs. 1,9%, P = 0,20) pentru administrarea selectiva vs. administrarea de rutina, in timp ce rata sangerarilor TIMI a fost semnificativ mai mica (5,4 vs. 7,1%, P < 0,001) pentru administrarea de rutina vs. administrarea selectiva. Indicele compozit de ischemie a fost semnificativ mai mare la pacientii supusi PCI cu administrarea de rutina a GP IIB/IIIa vs. administrarea selectiva (9,5 vs. 8,0%, RR = 1,19, 95% CI 1,00-1.42, P = 0,05). Avand in vedere aceste rezultate, se poate concluziona ca tratamentul cu inhibitori GP IIb/IIIa inainte de PCI, determina o crestere a ratei de sangerari majore, dar cu o protectie suplimentara impotriva evenimentelor ischemice la pacientii supusi PCI. In practica clinica curenta, asa cum se evidentiaza prin cateva registre de date, pacientii ajung in laboratorul de cateterism fara perfuzie anterioara cu inhibitori GP IIb/IIIa. In aceasta situatie, daca este necesara PCI de urgenta, este necesara administrarea inhibitorilor GP IIb/IIIa in laboratorul de angiografie, conform studiului ISAR-REACT-2 ca alternativa de abordare, dar care nu s-a dovedit superioara administrarii de rutina. Inhibitorii GP IIb/IIIa si revascularizarea chirurgicala prin CABG

Inhibarea agregarii plachetare determina complicatii sangerande, atat spontan, cat si in momentul interventiei chirurgicale. Totusi, interventia chirurgicala de revascularizare la pacientii ce au primit tratament cu inhibitori GP IIb/IIIa s-a dovedit a fi sigura in momentul in care se iau masuri adecvate pentru o hemostaza corespunzatoare. Tratamentul cu inhibitorii GP IIb/IIIa trebuie intrerupt daca se are in vedere revascularizarea chirurgicala. Eptifibatida si tirofibanul au timp de injumatatire scurt, si, in consecinta, functia plachetara se recupereaza la sfarsitul interventiei chirurgicale. Abciximabul are un timp de injumatatire mai mare, din acest punct de vedere, intreruperea lui trebuie facuta mai devreme. Daca apare sangerare excesiva, trebuie avuta in vedere transfuzia de masa trombocitara (vezi sectiunea 7.1 Complicatii hemoragice). Suplimentarea cu fibrinogen prin administrarea plasmei proaspete congelate sau crioprecipitatului, fie singure, fie in asociere cu masa trombocitara, pot fi avute in vedere pentru restabilirea potentialului hemostatic si tratamentul complicatiilor hemoragice majore asociate cu administrarea inhibitorilor GP IIb/IIIa. Terapia adjuvanta Toate studiile in care s-au administrat inhibitori GP IIb/IIIa, au folosit heparina nefractionata. Actual, heparinele cu greutate moleculara mica, si in mod particular enoxaparina, sunt folosite pe scara larga. Mai multe studii clinice asupra sindroamelor coronariene acute fara supradenivelare de segment ST, precum si studiile observationale in cadrul PCI, au demonstrat ca heparinele cu greutate moleculara mica, si, mai ales enoxaparina pot fi utilizate in conditii de siguranta in asociere cu inhibitori GP IIb/IIIa, fara afectarea eficientei. In studiul OASIS-5, inhibitorii GP IIb/IIIa au fost utilizati in asociere cu aspirina, clopidogrelul si fondaparina la 1308 pacienti sau enoxaparina la 1273 pacienti. Rata complicatiilor hemoragice a fost mai mica cu fondaparina in comparatie cu enoxaparina (vezi sectiunea 6.2 Medicatia anticoagulanta). Tienopiridinele nu au fost folosite in studiile de inceput ce au testat inhibitorii GP IIb/IIIa. De aceea, eficacitatea si siguranta asocierii aspirinei, clopidogrelului si inhibitorilor GP IIb/IIIa nu a fost definita cu certitudine. Recent, studiul ISAR-REACT a confirmat ca rezultate mai bune pot fi obtinute cu abciximab in asociere cu aspirina si clopidogrel in doza de incarcare de 600 mg, in comparatie cu regimul cu aspirina plus clopidogrel la pacientii cu sindroame coronariene acute fara supradenivelare de segment ST cu risc inalt, supusi PCI. Aceasta ipoteza este inca in lucru in studiul Early-ACS. Bivaliradina si heparina nefractionata/heparine cu greutate moleculara mica au demonstrat eficacitate si siguranta echivalente in comparatie cu tripla asociere antiplachetara, inclusiv inhibitori GP IIb/IIIa in studiul ACUITY. Totusi, bivaliradina in monoterapie s-a dovedit a scadea riscul complicatiilor hemoragice cand a fost comparata cu orice alta combinatie care a cuprins inhibitori GP IIb/IIIa. Recomadari pentru utilizarea inhibitorilor GP IIb/IIIa (vezi tabelul 6) ▪ La pacientii situati la risc intermediar-crescut, si in mod particular la pacientii cu nivel crescut al troponinelor, subdenivelare de segment ST sau pacientii diabetici, atat eptifibatida, cat si tirofibanul, in tratamentul precoce, sunt recomandate in asociere cu terapia antiplachetara orala (Ila-A). ▪ Selectarea combinatiei agentilor antiplachetari si anticoagulanti trebuie facuta in corelatie cu riscul de evenimente ischemice si hemoragice (I-B). ▪ Pacientii care au primit tratament initial cu eptifibatida sau tirofiban inainte de angiografie, trebuie mentinuti pe aceeasi terapie in timpul si dupa PCI (Ila-B). ▪ La pacientii situati la risc inalt care nu au primit tratament cu inhibitori GP Ilb/IIIa si care au fost supusi PCI, abciximabul este recomandat imediat dupa angiografie (I-A). Utilizarea eptifibatidei sau tirofibanului este mai putin clara (Ila-B). ▪ Inhibitorii GP Ilb/IIIa trebuie asociati cu medicamente anticoagulante (I-A). ▪ Bivalirudina poate fi folosita ca o alternativa la inhibitorii GP Ilb/IIIa plus heparina nefractionata/heparine cu greutate moleculara mica (Ila-B). ▪ Cand anatomia coronariana este precizata iar pacientul are indicatie de PCI in primele 24 ore, abxicimabul este mai sigur, atunci cand pacientul se afla in tratament cu inhibitor GP Ilb/IIIa. 6.3.4. Rezistenta la agentii antiplachetari/interactiuni medicamentoase Rezistenta la agentii antiplachetari este descrisa ca esecul total sau partial in obtinerea inhibitiei functiilor plachetare, si, din acest motiv este denumita mai corect hipo-responsivitate sau raspuns scazut la terapia antiplachetara. Termenul se refera la variabilitatea intensitatii raspunsului inhibarii agregarii plachetare masurata ex vivo intr-o populatie de pacienti tratati. Rezistenta la terapia

antiplachetara este frecvent confundata cu recurenta evenimentelor la pacientii cu terapie antiplachetara. Acest lucru nu implica neaparat faptul ca rezistenta antiplachetara este fenomenul cauzal, din moment ce aterotromboza este un fenomen multifactorial, iar recurenta evenimentelor poate fi produsa de alte cauze decat rezistenta la tratament. Rezistenta la terapia antiplachetara poate fi testata printr-o serie de teste ce evalueaza functia plachetelor. Intensitatea rezistentei reale la terapia antiplachetara este definita precar. Niciun test simplu nu a fost validat pentru evaluarea inhibarii functiei plachetare. Rezistenta la aspirina/interactiuni medicamentoase Rezistenta la aspirina se refera la un spectru de fenomene, inclusiv incapacitatea de protectie individuala impotriva fenomenelor trombotice, incapacitatea de alungire a timpului de sangerare, incapacitatea de a reduce productia de tromboxan A2 si esecul de a produce efectul anticipat intr-unul sau mai multe teste in vitro ce exploreaza functia plachetara, inclusiv la agregometrie, activarea indusa si exprimarea receptorilor de suprafata. O proportie a pacientilor tratati pentru orice manifestare clinica a bolii aterotrombotice, boala arteriala coronariana, boala cerebrovasculara sau boala arteriala periferica poate dezvolta in timp rezistenta la tratamentul antiplachetar, chiar la cresterea dozelor. Totusi, cateva studii au aratat ca rezistenta la aspirina poate induce esec al terapiei. Un substudiu, HOPE, a aratat ca grade diferite de inhibitie a tromboxanului A2 s-a asociat cu rate diferite de evenimente. Aceste diferente pot explica gradele diferite ale compliantei terapeutice. Exista cel putin trei mecanisme potentiale de inducere a rezistentei la aspirina, si anume expresia tranzitorie a COX-2 in plachetele nou formate, formarea tromboxanului A2 din alte surse decat plachetele si interactiunea cu antiinflamatoarele nesteroidiene. Administrarea concomitenta de antiinflamatoare nesteroidiene, precum ibuprofenul, poate interfera cu inactivarea COX-1 datorita efectului competitiv de stocare a aspirinei la nivelul canalului COX. Aceasta interactiune nu apare prin folosirea inhibitorilor selectivi de COX-2 sau alte substante antiinflamatoare precum diclofenacul. In orice caz, in cateva rapoarte s-a constatat ca rata evenimentelor creste la pacientii tratati cu aceasta asociere. Recent, o analiza retrospectiva a unei cohorte largi de pacienti externati dupa infarct miocardic, a aratat ca folosirea inhibitorilor selectivi de COX-2 si a antiinflamatoarelor nesteroidiene neselective a determinat un risc crescut de deces, cu oricare dintre acesti agenti. S-a constatat de asemenea, un risc crescut de spitalizare pentru infarct miocardic la pacientii in tratament cu inhibitori selectivi de COX-2 si antiinflamatoare nesteroidiene. Acest studiu, alaturi de altele, a aratat ca medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene trebuie evitate in perioada post-infarct miocardic, indiferent care ar fi mecanismul acestora de crestere a mortalitatii si riscului de infarct miocardic. Rezistenta la clopidogrel/interactiuni medicamentoase Clopidogrel este un produs inactiv, care necesita oxidarea prin citocromul hepatic P450 pentru a genera metabolitul activ. CYP3A4 si CYP3A5 sunt isoformele P450 responsabile pentru oxidarea clopidogrelului, care, printr-o degradare metabolica multistadiala, determina aparitia formei active a medicamentului. Doza standard a clopidogrelului realizeaza, prin antagonizarea receptorului ADP, P2Y12, inhibitia a aproximativ 30-50% din agregarea plachetara ADP-indusa. Rezistenta la clopidogrel nu este un termen adecvat pentru ca se refera, de fapt, la variabilitatea inhibitiei agregarii plachetare indusa de clopidogrel. Agregometria prin transmisie de lumina este testul cel mai utilizat pentru a masura inhibitia plachetara. Totusi, nu exista unanimitate privind definirea valorii cut-off. Cu aceste retineri, rezistenta la clopidogrel se constata la 4-30% din pacienti. Mecanismul rezistentei la clopidogrel este inca in investigatii. In ciuda unor studii mici care au aratat o rata mai mare de evenimente asociate cu inhibitia mai redusa a agregarii plachetare, dovezile ca rezistenta la clopidogrel duce la esecul tratamentului sunt inconsistente. Se depun eforturi de a depasi aceasta problema prin cresterea si/sau ajustarea dozei de clopidogrel. Noi antagonisti ai receptorilor ADP (e.g. prasugrel, cangrelor si AZD6140) sunt inca in investigatii. In anumite situatii, a fost evidentiata biodisponibilitatea redusa prin interactiuni medicamentoase, in mod deosebit cu anumite statine, care sunt metabolizate de CYP3A4 si CYP3A5. Studii in vitro au aratat ca acestea limiteaza pana la 90% degradarea clopidogrelului in forma metabolic activa. Totusi, acest efect nu a fost demonstrat in practica clinica. Intr-adevar, in registrul GRACE, asociatia clopidogrelului cu statine sugereaza un efect aditiv benefic pentru prognostic.

In vitro, metabolitii clopidogrelului pot inhiba enzimatic activitatea citocromului P4502C9 si conduce la cresterea nivelului plasmatic al AINS, care sunt metabolizate de acest citocrom. Aceasta poate duce la cresterea riscului de sangerari gastro-intestinale in cazul administrarii concomitente clopidogrel si AINS (in particular naproxen). In ultimul rand, asocierea clopidogrelului cu AVK nu este recomandata, pentru ca potential creste riscul de sangerare. Aceasta combinatie poate fi, totusi, necesara in contextul protezelor valvulare metalice sau a riscului crescut de evenimente tromboembolice, cand AVK nu pot fi intrerupte, iar clopidogrelul este obligatoriu. In aceste situatii, trebuie tintite cel mai scazut INR eficace si cea mai redusa durata de tratament. Este necesar controlul strict al INR. Recomandari pentru rezistenta la tratamentul antiplachetar/interactiuni medicamentoase ▪ Nu este recomandata evaluarea de rutina a inhibitiei agregarii plachetare la pacientii supusi tratamentului cu aspirina sau clopidogrel, sau ambele (IIb-C). ▪ AINS (selective inhibitorii de COX-2 si AINS neselective) nu trebuie administrate in combinatie cu clopidogrel, aspirina sau ambele (III-C). ▪ Clopidogrel poate fi administrat cu toate statinele (I-B). ▪ Tripla asociatie a aspirinei, clopidogrel si AVK nu ar trebui administrata decat daca exista o indicatie stricta, caz in care se va urmari cel mai scazut INR eficace si cea mai scurta durata de administrare a triplei asociatii (Ila-C). 6.3.5. Intreruperea tratamentului antiplachetar Date actuale au aratat ca, la pacientii cu BCI, intreruperea tratamentului antiplachetar, indiferent de motiv, poate duce la cresterea ratei de recurenta a evenimentelor. Intr-un studiu de cohorta multicentric prospectiv recent publicat, din 1521 de pacienti cu IM recent, 184 pacienti au intrerupt toate cele trei medicamente recomandate (aspirina, beta-blocant si statina), 56 doua medicatii si 272 doar um medicament in perioada de supraveghere de 12 luni. Pacientii care au intrerupt toate cele trei medicamente au avut cea mai scazuta rata de supravietuire la 12 luni (88,5 vs. 97,7%; log-rank P < 0,001) comparativ cu pacientii care au mentinut cel putin un medicament. In analiza multivariata, intreruperea medicatiei a fost asociata independent cu o rata a mortalitatii (HR 3,81; 95% CI 1,88-7,72). Rezultatele au fost confirmate pentru evaluarea aspirinei, beta-blocantelor si statinelor separat. Intreruperea terapiei duale antiplachetare curand dupa implantarea stentului creste riscul de tromboza acuta in stent, care determina un prognostic, in mod particular, nefavorabil, cu o mortalitate care variaza de la 15 la 45% la o luna. In plus, intreruperea agentilor antiplachetari tardiv dupa implantarea stenturilor active (SED) poate expune pacientul la tromboza tardiva in stent. Asemanator, intreruperea tratamentului dual antiplachetar curand dupa faza acuta a NSTE-ACS poate expune pacientul la un risc crescut de recurenta a evenimentelor chiar si la pacientii care nu au fost stentati, desi datele disponibile care sa sustina aceasta afirmatie sunt putine. Totusi, intreruperea terapiei duale antiplachetare in cazul in care este necesara o procedura chirurgicala la mai mult de o luna dupa SCA la pacientii fara DES pare a fi rezonabila. Daca intreruperea terapiei antiplachetare este obligatorie, cum ar fi in cazul chirurgiei de urgenta sau a sangerarii majore care nu poate fi controlata prin tratament local, nicio terapie alternativa terapeutica nu s-a dovedit a fi eficace ca substituent. Diferite alternative la terapia duala antiplachetara au fost propuse, in functie de datele clinice, tipul de stent si data implantarii si tipul de interventie chirurgicala. Niciuna din ele nu a fost dovedita anterior eficace si toate se bazeaza pe consensul de opinie al expertilor. HGMM a fost recomandata, desi fara o dovada concreta de eficacitate. Recomandari pentru intreruperea tratamentului antiplachetar ▪ Este descurajata intreruperea temporara a terapiei duale antiplachetare (aspirina si clopidogrel) in primele 12 luni dupa episodul initial (I-C). ▪ Este obligatorie intreruperea temporara pentru sangerari amenintatoare de viata sau pentru proceduri chirurgicale in cursul carora sangerari minore pot avea consecinte severe (chirurgia creierului sau spinala) (II a-C). ▪ Este descurajata intreruperea prelungita sau permanenta a aspirinei, clopidogrelului sau amandoua, aceasta fiind acceptata doar daca este clinic indicata. Trebuie luate in consideratie: riscul recurentei evenimentelor ischemice, care depinde (printre alti factori) de riscul initial, de prezenta si tipul stentului implantat si de fereastra de timp propusa pentru intrerupere precum si de indexul de evenimente sau/si revascularizatie (I-C).

6.4. Revascularizatia coronariana Revascularizatia pentru NSTE-ACS este practicata in vederea intreruperii anginei si a ischemiei miocardice in desfasurare si in scopul prevenirii evolutiei spre IM si moarte. Indicatiile pentru revascularizare miocardica si abordarea preferata (ICP sau By-Pass aortocoronarian) depind de extinderea si severitatea leziunilor evidentiate la arteriografia coronariana, de conditia pacientului si de co-morbiditati. 6.4.1. Angiografia coronariana Arteriografia coronariana invaziva ramane metoda de referinta pentru determinarea oportunitatii pentru revascularizatia percutana si/sau chirurgicala. Se recomanda efectuarea angiografiei dupa administrarea intracoronariana de vasodilatatoare (nitrati) in vederea atenuarii vasoconstictiei si a eliminarii componentei dinamice frecvent prezente in SCA. La pacientii compromisi hemodinamic (edem pulmonar, hipotensiune, aritmii amenintatoare de viata), este recomandabil de a efectua examinarea dupa amplasarea unui balon de contrapulsatie aortica, pentru a limita numarul de injectii coronariene si omisia angiografiei de VS. Datele din studiile TIMI 3-B si FRISC-2294 au aratat ca 30-38% din pacientii cu sindroame coronariene instabile au boala univasculara si 44-59% au boala multivasculara (stenoza > 50% din diametru). Incidenta stenozei de trunchi principal coronarian variaza de la 4 la 8%. Desi severitatea stenozei este in mod obisnuit bine determinata de angiografie, uneori ecografia intracoronariana poate fi utila. Angiografia coronariana coroborata cu datele ECG si anomaliile de cinetica parietala permit identificarea stenozei responsabile, care este frecvent excentrica, prezinta suprafata neregulata, ulceratii, imagine neclara, defecte de umplere sugestive pentru prezenta trombusului intracoronarian. Totusi, uneori poate fi dificil sa determini leziunea responsabila, fie pentru ca semnele mai sus mentionate sunt prezente la nivelul mai multor vase, fie pentru ca lipsesc. Infiltrarea aterosclerotica difuza fara stenoze semnificative apare in 14-19% din cazuri. In prezent sunt in evaluare un numar de metode noi de investigatie invaziva diagnostica capabile sa identifice leziunile vulnerabile, sa monitorizeze schimbarile care se produc spontan sau sub tratament si sa coreleze acei markeri de vulnerabilitate a placii cu prognosticul pacientului. Acumularea focala a componentelor specifice ale placii cum ar fi miezul lipidic si scaderea rezistentei capisonului fibros sunt asociate cu instabilitatea. In acest moment este neclar daca segmentele coronariene neresponsabile, care prezinta semne de vulnerabilitate necesita interventie mecanica. 6.4.2. Strategia invaziva vs. conservatoare Alegerea strategiei Angiografia coronariana trebuie planificata cat mai repede posibil (strategia invaziva de urgenta) la pacientii cu angina severa in evolutie, modificari ECG severe sau in dinamica, aritmii majore, sau instabilitate hemodinamica la internare sau ulterior. Acesti pacienti reprezinta 2-15% din pacientii internati cu NSTE-ACS. La pacientii cu elemente de risc intermediar spre risc inalt, dar fara semnele de risc vital mentionate mai sus, angiografia coronariana precoce (in interval de 72 de ore) urmata de revascularizatie atunci cand este posibila si indicata sau stabilizare initiala medicala si efectuarea selectiva a coronarografiei bazata pe evolutia clinica au fost testate ca strategii alternative. La pacientii cu risc scazut, evaluarea non-invaziva a ischemiei provocabile trebuie efectuata inainte de externare. Daca aceasta este pozitiva, angiografia coronariana trebuie efectuata (vezi capitolul 9 Strategii terapeutice). O meta-analiza a sapte trialuri randomizate (inclusiv studii de inceput, inainte de utilizarea larga a stenturi-lor si a terapiei adjuvante multimedicamentoase) ce compara angiografia de rutina (n = 4608) urmata de revascularizatie cu o strategie mai conservatoare (abordare invaziva doar la pacientii cu ischemie recurenta sau provocata, n = 4604) a aratat reducerea ratei de deces si IM la sfarsitul perioadei de supraveghere (12,2 vs. 14,4% OR 0,82, 95% CI 0,72-0,93, P = 0,001) pentru strategia invaziva de rutina vs. cea selectiv invaziva. In acea perioada de timp s-a constatat o tendinta nesemnificativa catre mai putine decese (5,5 vs. 14,4%, OR 0,82, 95% CI 0,77-1,09), in timp ce incidenta IM s-a redus semnificativ (7,3 vs. 9,4%, OR 0,72, 95% CI 0,65-0,88, P < 0,001) pentru strategia invaziva de rutina vs. cea selectiv invaziva. Efectul benefic era atins de la externare la sfarsitul perioadei de supraveghere, cand s-a observat o reducere semnificativa a deceselor si a IM (3,8 vs.4,9%, OR 0,76, 95% CI 0,62-0,94, P = 0,01 pentru deces; 7,4 vs. 11,0%, OR 0,64, 95% CI 0,55-0,75, P < 0,001 pentru deces si IM) in strategia invaziva de rutina vs. strategia invaziva selectiva in timpul unei perioade medii de urmarire de 17 luni, angina recurenta s-a redus cu 33% iar reinternarile cu 34% in grupul cu strategie invaziva de rutina. In alta meta-

analiza ce include sase trialuri contemporane, OR a fost 0,84, 95% CI 0,73-0,97 pentru strategia invaziva precoce vs. strategia conservatoare (figura 8). Beneficiul strategiei invazive de rutina a fost prezent la pacientii cu troponine crescute la internare, dar nu si la cei troponin-negativi (din analiza celor mai recente trei trialuri care prezinta date disponibile privitoare la troponina). O meta-analiza mai recenta cuprinzand sapte trialuri ce includ 8375 pacienti disponibili pentru analiza a aratat, dupa o supraveghere medie de 2 ani, o reducere semnificativa a mortalitatii de orice cauza (4,9 vs. 6,5%, RR 0,75, 95% CI 0,63-0,90, P = 0,001) pentru strategia invaziva precoce vs. conservatoare, fara exces de decese la o luna (RR = 0,82, 95% CI 0,50-1,34, P = 0,57). Reducerea mortalitatii pe termen lung a fost confirmata in supravegherea de 5 ani din studiul RITA-3310 si FRISC-2 la 2 si la 5 ani. Multe din trialurile analizate in meta-analiza realizata de Mehta et al. nu au fost contemporane. In patru dintre trialuri, si anume TIMI -38, VANQWISH, MATE si FRISC-2, utilizarea stenturilor si a inhibitorilor GP IIb/IIIa fost redusa sau inexistenta. Mai recent, o revizuire a celor mai contemporane trialuri realizata de Cochrane a confirmat observatiile initiale raportate de Mehta et al. Meta-analiza a confirmat existenta unui trend catre un exces de mortalitate precoce in strategia invaziva precoce (RR 1,59, 95% CI 0,96-2,54), dar cu un semnificativ beneficiu pe termen lung in termeni de mortalitate (RR 0,75, 95% CI 0,62-0,92) sau IM (RR 0,75, 95% CI 0,62-0,91) in strategia invaziva vs. conservatoare la 2-5 ani de supraveghere. Trialul ICTUS recent publicat nu a fost inclus in aceasta meta-analiza, desi rezultatele provoaca paradigma superioritatii prognosticului in strategia invaziva precoce de rutina. In acest trial, 1200 pacienti au fost randomizati unei strategii invazive precoce vs. unei strategii mai conservatoare (selective). Nu s-a constatat nicio diferenta privind incidenta end-pointului primar compus din mortalitate, IM si a reinternarilor pentru angina timp de un an (22,7 vs. 21,2%, RR 1,07, 95% CI 0,87-1,33, P = 0,33) in strategia invaziva precoce vs. invaziv selectiva. Aceste rezultate s-au mentinut si la 3 ani de supraveghere. Concordant cu studiile anterioare interventia de rutina a fost asociata cu un hazard precoce semnificativ. IM a fost semnificativ mai frecvent in grupul cu interventie precoce (15.0 vs 10.0%, RR 1,5, 95% CI 1,10-2,04, P = 0,005). Majoritatea (67%) IM (definit ca CK-MB > 1-3 ori limita superioara a normalului) a fost intr-adevar asociata procedurii de revascularizatie. Discrepanta intre acest trial si cele anterioare poate fi atribuita in parte diferentei mici intre rata revascularizatiei dintre cele doua grupuri si rata generala mare de revascularizare inaintea externarii (76% in grupul cu strategie de rutina si 40% in grupul cu strategie selectiva). In plus, criteriul pentru diagnosticul IM (orice crestere a CK-MB peste limita normala, diferit de criteriul cresterii CK-MB de cel putin 3 ori fata de limita superioara a normalului) difera intre studii. Mai mult, selectia pacientilor poate fi supusa bias-ului, pentru ca unele studii includ toti pacientii consecutivi internati, in timp ce altele nu includ pacientii cu instabilitate severa. In toate trialurile randomizate, o proportie mare de pacienti din bratul conservator au fost supusi ulterior revascularizarii {crossover) astfel incat adevaratul beneficiu al revascularizatiei poate fi subestimat. Cand se compara beneficiul relativ privitor la mortalitate intre strategiile de revascularizare de rutina si selectiva cu diferenta reala in rata revascularizatiei intre bratele definite, reiese o relatie liniara: cu cat este mai mare rata de revascularizare, cu atat creste beneficiul asupra mortalitatii. Alegerea momentului de investigare invaziva Cu exceptia indicatiilor pentru angiografie de urgenta si revascularizare, ramane controversata alegerea momentului optim intre internarea in spital, initierea terapiei medicale si evaluarea invaziva. La 410 pacienti consecutivi, cu risc inalt, cu subdenivelare de segment ST (65%) sau TnTc crescuta (67%) inrolati in trialul ISAR-COOL, amanarea interventiei nu a imbunatatit prognosticul. Dimpotriva, pacientii randomizati pentru ICP imediata (in medie 2,4 ore de la internare) au avut o incidenta mai scazuta de deces sau IM la 30 zile fata de pacientii randomizati pentru interventie intarziata (86 de ore dupa internare si tratament medical) (5,9 vs. 11,6%, RR 1,96, 95% CI 1,01-3,82, P = 0,04). Similar, nu s-a observat un hazard precoce in TACTICS-TIMI-18 (intarzierea medie pentru ICP a fost de 72 ore) precedata de tratament cu inhibitori ai GP IIb-IIIa. In dezacord cu aceste date, strategia invaziva precoce de rutina cu interval de 48 de ore de la randomizare la 56% din pacienti in trialul ICTUS, si in timpul spitalizarii initiale la 76% s-a asociat cu un exces de IM (15,0 vs 10,0%, RR 1,5, 95% CI 1,1-2,04, P = 0,005). Cateterismul cardiac precoce a fost asociat, de asemenea, cu un prognostic prost in FRISC-2 ca si in registrul GRACE si CRUSADE. In consecinta,

dovezile existente in prezent nu sustin o abordare sistematica prin angiografie imediata la pacientii cu NSTE-ACS stabilizati prin terapie farmacologica contemporana. Similar, transferul de rutina al pacientilor stabilizati internati in spitale fara posibilitatea de cateterism cardiac nu este obligatoriu, dar ar trebui organizat in 72 de ore.

IMAGINE

Figura 8. Decesul sau infarctul miocardic in sase trialurirandomizate contemporane, care compara strategia precoce invaziva

(coloane negre) cu cea conservatoare (coloane albe).NNT = numar de pacienti care trebuie sa fie tratati

pentru a evita un eveniment

IMAGINE

Figura 9. Capacitatea de a demonstra beneficiul relativprivind mortalitatea in strategia de revascularizatie

depinde de gradientul in rata revascularizatiei dintreambele brate ale randomizarii. Modificat dupa Cannon et al.

6.4.3. Interventia coronariana percutana Prognosticul dupa ICP in NSTE-ACS a fost substantial imbunatatit prin stentare intracoronariana si terapie contemporana antitrombotica si antiplachetara. Riscul complicatiilor hemoragice este contrabalansat de severitatea ischemiei si profilul de risc al pacientului. Alegerea locului de abord arterial depinde de experienta operatorului si preferintele locale. Strategiile non-farmacologice de reducere a complicatiilor hemoragice la locul punctiei includ utilizarea dispozitivelor de inchidere si abordul radial. Abordul femural este preferat la pacientii compromisi hemodinamic pentru a permite utilizarea balonului de contrapulsatie intra-aortica. Ca pentru toti pacientii supusi ICP, implantarea stentului in aceasta abordare ajuta la reducerea ocluzionarii abrupte si a restenozarii. Siguranta si eficacitatea stenturilor active (DES) nu a fost testata prospectiv in aceasta populatie specifica, desi pacientii cu NSTE-ACS reprezinta mai mult de 50% din pacientii inclusi in majoritatea trialurilor privind ICP. DES aprobate par sa fie la fel de eficiente in reducerea restenozei, asa cum o arata analiza trialurilor randomizate si datele din afara studiilor. Desi incidenta trombozei (sub) acute in stent este mai mare la pacientii cu NSTE-ACS, comparativ cu pacientii stabili supusi ICP, utilizarea DES nu pare sa comporte un risc mai mare de tromboza (sub) acuta in stent in aceasta situatie specifica. In vederea evitarii consecintelor severe ale unei tromboze acute sau subacute in stent, este recomandabila utilizarea unui stent metalic descoperit (BMS) la pacientii programati pentru o interventie chirurgicala extra-cardiaca sau care necesita intreruperea clopidogrelului in primul an dupa implantarea stentului. Aceasta strategie trebuie, de asemenea, considerata la pacientii care necesita tratament cu AVK de lunga durata. In plus, in prezent sunt neclaritati privind riscul trombozei in stent si eficacitatea pe termen lung a DES in ceea ce priveste riscul de mortalitate si IM, in mod particular cand sunt utilizate in afara indicatiilor din prospect, in situatii complexe. Date recente sugereaza ca terapia duala antiplachetara trebuie mentinuta 1 an

in cazul DES, indiferent de substanta activa prezenta (sirolimus sau paclitaxel). Cata vreme situatia nu este clarificata complet, alegerea intre BMS si DES trebuie sa se bazeze pe evaluarea individuala a beneficiului vs. risc potential. Problema principala a ICP pentru NSTE-ACS ramane incidenta relativ inalta a IM periprocedural, pana la 10% in trialul ICTUS. Utilizarea terapiei antiplachetare a redus semnificativ incidenta IM peri-procedural. Totusi, embolizarea resturilor si a fragmentelor din placa nu poate fi in intregime prevenita de terapia adjuvanta actuala antitrombotica si antiplachetara. O mare varietate de filtre si/sau dispozitive distale de protectie au fost testate, dar au esuat in imbunatatirea prognosticului, cu exceptia unui subset de interventii la nivelul graftului venos safen. In prezent, datele cu privire la prognostic nu sustin ICP de rutina in obstructiile responsabile sau ne-responsabile, nesemnificative, descrise de angiografie, chiar si cu utilizarea DES (lipirea placii). 6.4.4. By-pass-ul aorto-coronarian Proportia pacientilor cu NSTE-ACS supusi chirurgiei de by-pass aorto-coronarian in timpul spitalizarii initiale este de circa 10%. Este important de luat in considerare riscul complicatiilor hemoragice la pacientii cere efectueaza by-pass si care au fost initial tratati agresiv cu antiagregante plachetare. In ansamblu, pre-tratamentul cu antiagregante plachetare in regim triplu sau dual trebuie considerat o contraindicatie relativa la chirurgia de by-pass precoce, dar necesita anumite masuri specifice chirurgicale pentru a reduce sangerarea si transfuziile plachetare (vezi capitolele 6.3.3 inhibitorii receptorilor Glicoproteinei IIb/IIIa si 7.2 Trombocitopenia). 6.4.5. Indicatii pentru interventie coronariana percutana sau by-pass aorto-coronarian Cu exceptia unei proceduri de urgenta, alegerea tehnicii de revascularizatie in NSTE-ACS este aceiasi ca si pentru procedurile de revascularizatie selective. Din trialurile randomizate controlate care compara ICP cu stentare multivasculara cu by-pass-ul aortocoronarian, rezulta ca nu exista o relatie intre prezenta NSTE-ACS, strategia terapeutica si prognostic. La pacientii cu boala multivasculara, toate stenozele semnificative pot fi tratate in acelasi timp. O procedura stadializata poate fi considerata, cu ICP imediat al leziunii responsabile si reevaluarea ulterioara a nevoii de tratament al celorlalte leziuni. Recomandari pentru evaluare invaziva si revascularizatie (vezi si capitolul 9 Strategii terapeutice) ▪ Este recomandata angiografia coronariana de urgenta la pacientii cu angina refractara sau recurenta asociata cu modificari in dinamica de ST, insuficienta cardiaca, aritmii cu risc vital sau instabilitate hemodinamica (I-C). ▪ Este recomandata angiografia coronariana precoce (< 72 ore) urmata de revascularizatie (ICP sau BPAC) la pacientii cu risc intermediar si inalt (I-A). ▪ Nu este recomandata evaluarea invaziva de rutina la pacientii fara risc intermediar sau inalt (III-C), dar este indicata evaluarea non-invaziva a ischemiei provocate (I-C). ▪ Nu este recomandata efectuarea ICP pentru leziunile nesemnificative (III-C). ▪ Se va decide tipul de stent ce va fi implantat (BMS sau DES) dupa evaluarea critica a raportului risc/beneficiu si dependent de co-morbiditati si nevoia potentiala a chirurgiei non-cardiace pentru termen scurt sau mediu (e.g. interventii planificate sau alte conditii), care necesita intreruperea temporara a terapiei antiplachetare duale (I-C). 6.5. Tratamentul pe termen lung Pacientii cu NSTE-ACS, dupa etapa initiala comporta un risc crescut de evenimente ischemice. De aceea, preventia secundara activa este un element esential in tratamentul pe termen lung. Cateva masuri si terapii s-au dovedit a fi eficiente in reducerea riscului de recurenta a evenimentelor dupa NSTE-ACS, fie in trialuri randomizate, fie in studii observationale si registre. Totusi, cateva registre au aratat ca masurile privind stilul de viata si terapia medicamentoasa sunt subutilizate. Rolul medicului este sa se asigure ca pacientul cu NSTE-ACS primeste terapia adecvata si recomandarile corespunzatoare privind stilul de viata in scopul imbunatatirii prognosticului pe termen lung. Este in afara scopului acestui document sa revizuiasca in detaliu toate masurile care trebuie implementate pentru preventie secundara, dar se va insista asupra celor cu importanta capitala. Recomandarile detaliate privind preventia secundara au fost extensiv descrisa in alte ghiduri. 6.5.1. Stilul de viata

Cateva modificari ale stilului de viata, descrisa in detaliu in alte rapoarte s-au dovedit a fi eficiente in reducerea riscului de recurenta a evenimentelor la pacientii cu BCI, inclusiv cei cu NSTE-ACS. Intreruperea fumatului este dificil de realizat pe termen lung. Reluarea fumatului este frecventa. Consilierea activa, adaugata la interventia terapeutica adjuvanta, cum ar fi inlocuitorii cu nicotina si bupropiona, sunt necesare. Activitatea fizica regulata trebuie incurajata. Sunt recomandate treizeci de minute de activitate fizica moderata aerobica, daca este posibil zilnic, sau macar de cinci ori pe saptamana. Poate fi necesar un program supervizat medical pentru pacientii cu risc inalt. Dieta sanatoasa bazata pe consum de sare scazut si reducerea aportului de grasimi saturate este esentiala. Este incurajat consumul regulat de fructe si vegetale. Consumul moderat de alcool poate fi benefic. 6.5.2. Reducerea greutatii Reducerea greutatii la pacientii obezi si supraponderali trebuie incurajata. Reintoarcerea la activitatea fizica faciliteaza pierderea in greutate. Reducerea semnificativa a greutatii este dificil de realizat, si, pana in prezent, nicio farmacoterapie nu poate fi ferm recomandata, desi anumite medicamente care interactioneaza specific cu sistemul endocanabinoid s-au dovedit a determina pierderea sustinuta a greutatii, cu efecte adverse minime. Reducerea greutatii are un impact favorabil asupra profilului lipidic si a controlului glicemic. Tinta teoretica este aceea de a atinge un index de masa corporala (IMC) < 25 kg/m2 sau o circumferinta abdominala < 102 cm la barbati si < 88 cm la femei. In timp ce acestea sunt tinte pe termen lung, o reducere initiala a greutatii cu 10% din greutatea initiala este primul pas. Reducerea ulterioara a greutatii poate fi realizata daca este atinsa cu succes si mentinuta pierderea initiala a 10% din greutate. 6.5.3. Controlul tensiunii arteriale Tinta terapeutica este obtinerea unei tensiuni arteriale < 140/90 mmHg la pacientii non-diabetici si < 130/80 mmHg la pacientii diabetici sau cu boala renala cronica. Interventiile asupra stilului de viata sunt mijloace importante de a obtine controlul tensiunii arteriale, in mod particular activitatea fizica, adaugata reducerii in greutate si farmacoterapiei. 6.5.4. Tratamentul diabetului zaharat Anomaliile balantei glicemice (glicemia bazala modificata, toleranta alterata la glucoza) trebuie identificate in mod activ la pacientii cu NSTE-ACS dovedit. La pacientii cu diabet zaharat cunoscut, tinta este obtinerea unei HbA(lc) <= 6,5%. Consultul specialistului diabetolog este recomandabil. Interventiile asupra stilului de viata, adaugate reducerii greutatii la pacientii obezi si farmacoterapia adaptata sunt extrem de importante. La pacientii cu glicemia bazala modificata si toleranta alterata la glucoza, sunt recomandate doar masurile privind schimbarea stilului de viata, deoarece deocamdata nu exista un tratament specific. 6.5.5. Modificarea profilului lipidic Interventiile asupra colesterolului din lipoproteinele cu densitate mica (LDLc) si lipoproteinele cu densitate inalta ca si asupra trigliceridelor sunt o componenta importanta a tratamentului pe termen lung al NSTE-ACS. Majoritatea dovezilor au fost obtinute privitor la reducerea LDLc, care este cel mai bine obtinuta cu statine sau combinatia statine si alti agenti hipolipemianti. Alte interventii privind corectia HDLc scazut sau a trigliceridelor crescute pot fi necesare la anumiti pacienti, desi impactul acestor masuri pe termen lung nu este bine stabilit. Tratamentul cu statine Terapia pe termen lung cu statine imbunatateste prognosticul pe termen lung in toate formele BCI, dupa NSTE-ACS sau la pacientii cu manifestari cronice ale BCI. Acest efect benefic a fost dovedit in toate sub-grupele, incluzand barbati si femei, varstnici, fumatori, diabetici, hipertensivi sau pacienti cu boala renala cronica (BRC). Ghidurile recente recomanda asocierea masurilor dietetice cu farmacoterapia cu statine sau o combinatie intre statine cu alti agenti hipolipemianti, pentru a reduce LDLc < l00 mg/dL (< 2,6 mmol-L). Totusi, doua aspecte ale reducerii LDLc trebuie detaliate, si anume prescrierea precoce a statinelor in faza acuta a NSTE-ACS si impactul terapiei agresive cu statine in vederea obtinerii unui nivel al LDLc < 70 mg/dL (< 1,81 mmol/L). Argumentele initierii prompte a terapiei cu statine includ posibilitatea stabilizarii placii, efecte antiinflamatorii si refacerea functiei endoteliale. Mai mult, prezenta NSTE-ACS poate determina in mod categoric initierea si mentinerea pe

termen lung a terepiei cu statine, in timp ce in faza cronica tratamentul poate fi acceptat si urmat cu o vigilenta mai scazuta. Pana acum, tratamentul cu statine initiat precoce dupa faza acuta nu a fost dovedit a avea un beneficiu sau a prezentat un beneficiu minim, asa cum a fost raportat in trialuri, registre, meta-analize si analize post-hoc ale studiilor privind NSTE-ACS. Trialuri randomizate mai recente, adresate specific acestui aspect au aratat ca terapia hipolipemianta agresiva, precoce a dus la o scadere rapida si importanta a LDLc aparent fara un impact major asupra prognosticului pe termen scurt. O meta-analiza mai recenta incluzand 13 trialuri si 17963 pacienti a evidentiat ca initierea precoce a terapiei cu statine este sigura si are un impact pozitiv asupra prognosticului, cu efecte benefice asupra ratei mortalitatii si a evenimentelor cardiovasculare timp de 2 ani de supraveghere (HR 0,81, 95% CI, 0,77-0,87, P < 0,001). Beneficiul privind supravietuirea apare doar la 4 luni, atingand semnificatia statistica la 12 luni. Beneficiul potential al tratamentului agresiv cu statine, prin comparatie cu cel moderat la pacienti cu spectru larg de NSTE-ACS a fost dovedit de PROVE-IT. Acest trial a inrolat pacienti cu STE-ACS si NSTE-ACS cu un nivel al colesterolului total < 240 mg-dL (6,2 mmol/L). Tratamentul cu pravastatin 40 mg sau atorvastatin 80 mg a fost initiat in perioada de 10 zile de la internare, si supravegherea a continuat timp de 18-36 de luni. La sfarsitul studiului, nivelul LDLc a fost redus cu 21% in bratul cu pravastatin [la un nivel mediu de 95 mg/dL (2,46 mmol/L)] comparativ cu 49% reducere in bratul cu atorvastatin [la un nivel mediu de 62 mg/dL (l,6 mmol/L)] cu maxim al efectului terapeutic atins in 30 zile. Endpoint-ul primar compus (deces, IM, angina instabila care necesita spitalizare dau stroke) a fost redus cu 16% in bratul terapeutic intensiv comparativ cu cel non-intensiv. Diferenta in prognostic a aparut la 30 zile de la randomizare. Pacientii care au atins un nivel al LDLc < 70 mg/dL (l,81 mmol/L) au avut o rata a evenimentelor mai redusa decat cei cu nivel mai mare al LDLc. O diferenta similara a fost observata intre cei care au atins un nivel al hsCRP < 2 mg/L dupa terepia cu statina, comparativ cu cei cu nivel > 2 mg/L. Deci, terapia hipolipemianta intensiva, asociata cu reducerea LDLc sau a hsCRP la valori < 70 mg/dL (1,81 mmol/L), respectiv < 2 mg/L, duce la imbunatatirea prognosticului dupa ACS. Alti agenti hipolipemianti Datele privind beneficiul fibratilor, acidului nicotinic si ezetimibului in NSTE-ACS sunt limitate. Combinatia intre statina si ezetimib a aratat o capacitate considerabila de a reduce LDLc si este testata vs. terapia conventionala cu statina intr-un trial clinic larg la pacientii cu SCA (IMPROVE-IT). HDLc scazut s-a dovedit a fi un factor de risc pentru BCI si deces in BCI. Studii epidemiologice sugereaza de asemenea ca ridicarea nivelului HDLc poate preveni dezvoltarea BCI. Fiecare crestere a nivelului de baza a HDLc cu l mg/dL (0,33 mmol/L) este asociata cu o scadere cu 6% in riscul de deces prin BCI sau IM. Acidul nicotinic s-a dovedit a ridica semnificativ nivelul HDLc. Dovezi din studii vechi sau mai mici sugereaza ca ridicarea nivelului HDLc poate duce la o reducere semnificativa a riscului de evenimente coronariene. Este in desfasurare un trial clinic larg care investigheaza aceasta posibilitate terapeutica. Acesta va evalua potentialul asociatiei intre statina plus acid nicotinic (niacina) de a reduce rata evenimentelor cardiovasculare comparativ cu statina singura la o populatie de pacienti cu boala aterosclerotica cunoscuta si profil lipidic aterogen (studiul AIM-HIGH). Alte abordari terapeutice care sa determine cresterea HDLc au esuat. Efortul fizic cronic aerobic s-a dovedit a creste HDLc si trebuie recomandat ori de cate ori este posibil (vezi capitolul 6.6 Recuperarea si intoarcerea la activitatea fizica). Recomandari privind terapia hipolipemianta ▪ Statinele sunt recomandate pentru toti pacientii cu NSTE-ACS (in absenta contra-indicatiilor), indiferent de nivelul colesterolului, administrate precoce (in primele 1-4 zile) dupa internare, cu scopul de a obtine un nivel al LDLc < l00 mg/dL (< 2,6 mmol/L) (I-B). ▪ Terapia hipolipemianta intensiva cu nivel tinta LDLc < 70 mg/dL (l,81 mmol/L) initiata in primele 10 zile de la internare este recomandabila (IIa-B). 6.5.6. Terapia antiplachetara si anticoagulanta Vezi capitolele 6.2 Anticoagulante si 6.3 Antiagregante plachetare. 6.5.7. Terapia beta-blocanta Terapia beta-blocanta trebuie initiata si mentinuta indefinit la toti pacientii, in cazul functiei VS scazute, cu sau fara simptome de insuficienta cardiaca, cu exceptia celor la care exista contraindicatii. La toti pacientii beta-blocantele pot fi utile, dar dovezi ale beneficiului pe termen lung nu sunt inca bine stabilite. Meta-analize si

date din registre au aratat ca tratamentul pe termen lung cu beta-blocante la pacientii cu NSTE-ACS poate duce la o reducere semnificativa a mortii. Recomandari privind administrarea beta-blocantelor ▪ Beta-blocantele trebuie administrate tuturor pacientilor cu functie VS deprimata (I A). 6.5.8. Inhibitorii enzimei de conversie Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) sunt benefici in reducerea remodelarii si imbunatatirea supravietuirii la pacientii cu functie sistolica VS redusa (cu sau fara insuficienta cardiaca clinica) dupa IM. De aceea, administrarea lor in contextul SCA a fost limitata la pacientii cu functie sistolica VS redusa. Ulterior, cateva trialuri au sugerat un efect antiaterogenic al IECA la pacientii cu factori de risc pentru ateroscleroza sau boala aterosclerotica prezenta, indiferent de functia VS si dincolo de efectul lor asupra tensiunii arteriale. Meta-analize ale trialurilor majore avand ca obiectiv principal demonstrarea efectului antiaterogen al IECA au aratat o reducere cu 14% a riscului de deces la 4 ani. Pana acum, doar ramipril si perindopril s-au dovedit eficace. Prescrierea IECA cu aceasta indicatie trebuie restransa la agentii si in dozele dovedite eficace. Aplicarea acestor date, desi documentate in context de BCI stabila, s-a extins la toti pacientii cu NSTE-ACS. Pentru pacientii cu functie VS redusa, administrarea IECA oral trebuie initiata in prima zi a internarii, in absenta contraindicatiilor. Pentru ceilalti pacienti, tratamentul trebuie initiat in cursul spitalizarii. Recomandari privind administrarea IECA IECA sunt indicati pe termen lung la toti pacientii cu FEVS < 40% si la pacientii cu diabet, hipertensiune sau BRC daca nu sunt contraindicatii (I-A). IECA trebuie considerati pentru toti pacientii pentru preventia recurentei evenimentelor ischemice (II a-B). Sunt recomandati agentii si dozele dovedit eficace (II a-C). 6.5.9. Blocantii receptorilor de angiotensina - 2 Trialuri recente au dovedit clar ca blocantii receptorilor de angiotensina-2 (BRA) pot fi utilizati la pacientii cu IM acut cu functie sistolica VS redusa. Pot fi utilizati in locul IECA sau in combinatie cu acestia. Spre deosebire de IECA nu exista date ferme privind utilizarea lor ca agenti antiaterogeni. Pentru pacientii cu functie sistolica VS redusa, utilizarea lor trebuie initiata in prima zi a internarii, in absenta contraindicatiilor. Recomandari privind administrarea blocantilor receptorilor de angiotensina ▪ BRA trebuie considerati la pacientii care sunt intoleranti la IECA sau/si au insuficienta cardiaca sau IM cu FEVS < 40% (I-B) 6.5.10. Antagonistii receptorilor de aldosteron Spironolactona s-a dovedit a fi benefica in tratamentul pacientilor cu disfunctie sistolica cronica de VS si in insuficienta cardiaca cronica severa (clasa NYHA III si IV). In perioada administrarii cronice a spironolactonei, o minoritate a pacientilor dezvolta ginecomastie legata de cuplarea drogului de receptorii progesteronici. Eplerenona este un nou antagonist al receptorilor aldosteronici, cu o afinitate de 1000 de ori mai scazuta pentru receptorii progesteronici decat spironolactona. Eplerenona a fost evaluata in trialuri randomizate, placebo-controlate, la pacientii post IM (cu sau fara supradenivelare de ST) si disfunctie sistolica de VS, fie cu insuficienta cardiaca simptomatica, fie cu diabet zaharat. Administrarea acuta a eplerenonei oral, adaugata terapiei optime medicale si invazive, a fost asociata cu ameliorarea prognosticului (morbiditate si mortalitate). Antagonistii receptorilor de aldosteron nu trebuie utilizati in insuficienta renala severa (creatinina serica > 2,5 mg/dL (221 umol/L) pentru barbati si > 2 mg/dL (177 umol/L) pentru femei), hiperpotasemie, sau incapacitatea de a efectua examinari repetate pentru a monitoriza potasemia serica. Recomandari privind administrarea antagonistilor receptorilor de aldosteron ▪ Blocarea receptorilor de aldosteron trebuie considerata la pacientii post IM care sunt deja tratati cu IECA si beta-blocante si care au o FEVS < 40% si au fie diabet, fie insuficienta cardiaca, fara disfunctie renala semnificativa sau hiperpotasemie (I-B). 6.6. Recuperarea si intoarcerea la activitatea fizica Dupa NSTE-ACS este necesara evaluarea capacitatii functionale si a abilitatii de a efectua activitatile zilnice sau munca. Aceasta abilitate este influentata, printre alti factori de functia cardiaca, extinderea BCI, prezenta si magnitudinea ischemiei reziduale si predispozi tia pentru aritmii cardiace. Dupa NSTE-ACS, fiecare pacient trebuie evaluat prin test de efort ECG (sau alt test neinvaziv daca efortul nu poate fi efectuat sau daca ECG este dificil de interpretat) in termen de 4-7 saptamani de la

externare. Ca regula, activitatea fizica care include timpul liber, activitatea profesionala si activitatea sexuala trebuie redusa la 50% din capacitatea de efort maxim, exprimata in echivalente metabolice (METS), si crescuta progresiv in timp. Un pacient cu functia sistolica VS pastrata (FE > 0,40) si fara ischemie provocabila sau aritmii la un test de stress se poate reintoarce la lucru. Daca activitatea consta in munca de birou, programul poate fi de 8 ore. Daca activitatea este fizica, nu trebuie depasita 50% din capacitatea maxima de efort la testul de stress. Ziua de munca nu trebuie sa depaseasca 4 ore in prima luna, cu crestere ulterioara de 2 ore pe luna. Un pacient cu disfunctie sistolica moderata de VS (FE intre 0,3 si 0,4) sau cu ischemie usoara la testul de stress poate relua munca de birou dar, aceasta trebuie sa fie statica. Un pacient cu disfunctie sistolica severa de VS (FE < 0,30) sau ischemie semnificativa la un test de stress poate efectua munca de birou daca capacitatea de efort este > 5 METS fara simptome. Altfel, pacientul trebuie sa se abtina de la activitatea profesionala. In ceea ce priveste alt tip de activitate fizica, inclusiv activitatea sexuala, testarea neinvaziva poate ghida recomandarile medicului. In general, un pacient cu capacitate de efort > 5 METS poate practica activitate sexuala de rutina. Medicul trebuie sa informeze pacientul asupra momentului de reluare a activitatii fizice si sexuale, tinand cont de parametrii cardiaci mai sus mentionati, ca si de alti factori cum ar fi statusul locului de punctie arteriala la un pacient dupa cateterism cardiac. In toate cazurile, colaborarea apropiata intre cardiolog si medicul generalist este esentiala. Recomandari privind recuperarea si intoarcerea la activitatea fizica Dupa NSTE-ACS este recomandata evaluarea capacitatii functionale (I-C). Dupa NSTE-ACS fiecare pacient trebuie sa efectueze un test de efort ECG (daca este realizabil tehnic) sau un echivalent al testarii neinvazive pentru ischemie, in termen de 4-7 saptamani de la externare (II a-C). Pe baza statusului cardiovascular si a rezultatelor la testarea capacitatii de efort, pacientii trebuie informati privitor la planificarea momentului reluarii si a nivelului recomandat al activitatii fizice, incluzand activitatile din timpul liber, munca si activitate sexuala (I-C). 7. COMPLICATII SI ABORDARE TERAPEUTICA 7.1. Complicatii hemoragice Complicatiile hemoragice sunt cele mai frecvente complicatii non-ischemice ale NSTE-ACS. Cateva definitii, incluzand aspectele clinice ale sangerarilor (localizare si impact hemodinamic) si/sau necesitatea transfuziilor ca si amploarea scaderii hemoglobinei, sunt utilizate pentru a clasifica severitatea sangerarilor (tabel 7). Sangerarea este clasificata ca fiind severa, cu risc vital, majora sau minora. Totusi, acelasi termen poate reprezenta un grad diferit de severitate, depinzand de definitia utilizata. Aceasta implica faptul ca diferite rate de complicatii hemoragice pot fi observate in aceleasi studii populationale depinzand de diferite definitii ale severitatii sangerarii. Aceasta implica si aspectul privind dificultatea compararii frecventei sangerarii in diferite studii. Tinand cont de toate aceste limite privind definirea complicatiei hemoragice, este estimat ca frecventa sangerarilor majore variaza de la 2 la 8% in cadrul spectrului NSTE-ACS si depinde semnificativ de tipul de tratament aplicat, in mod particular de tipul si doza antitromboticului si a antiagregantului plachetar, de procedura invaziva si de alti factori (tabel 8). In trialuri randomizate, frecventa raportata variaza de la < 2% in OASIS-2, PRISM si PURSUIT la > 8% in SYNERGY. Cifrele din registre sunt in general mai mari decat cele din trialuri. In registrul CRUSADE, utilizarea transfuziei de sange, ca marker surogat pentru sangerare majora, s-a inregistrat la mai mult de 15% din pacienti, 252 reflectand posibil o rata mai inalta a strategiei invazive aplicata in SUA. In registrul GRACE, datele provenind de la 24045 pacienti au aratat ca incidenta generala a sangerarilor majore a fost de 3,9% la pacientii cu STE-ACS si de 4,7% la pacientii cu NSTE-ACS si de 2,3% la pacientii cu angina instabila. 7.1.1. Predictorii riscului de sangerare Predictorii independenti ai riscului de sangerare in registrul GRACE au fost: varsta avansata (OR 1,22 per crestere cu 10 ani, P = 0,0002), sex feminin (OR 1,36, P = 0,0116), istoric de sangerare (OR 2,18, P = 0,014), abordarea terapeutica prin ICP (OR 1,63, P = 0,0005), istoric de insuficienta renala (OR 1,53, P = 0,0062) si utilizarea inhibitorilor GP IIb/IIIa (OR 1,86, P = 0,0001), printre altii (tabel 8). Doze terapeutice crescute, in special la femei, varstnici, sau cei cu insuficienta renala pot creste riscul de sangerare. Disfunctia renala joaca un rol critic. Riscul de sangerare creste exponential cu scaderea ClCr. O crestere abrupta a riscului de sangerare a fost deja observata la un nivel al ClCr sub 60 mL/min. Este necesara o mai

buna definire a dozelor adecvate de agenti antitrombotici care sa fie administrate concordant cu nivelul disfunctiei renale. In plus, aceleasi caracteristici bazale, si anume, varsta, sexul, disfunctia renala influenteaza si riscul de moarte si pe cel de sangerare. In registrul GRACE, cresterea riscului de sangerare cu scaderea functiei renale merge paralel cu cresterea riscului de deces asa cum este ilustrat in figura 10. Aceasta implica o atentie deosebita la pacientii cu risc inalt atunci cand se opteaza pentru un tratament agresiv invaziv sau/si anticoagulant/antiagregant. O atentie particulara trebuie acordata selectiei dozelor de anticoagulant la pacientii cu BRC. Conform rapoartelor recente, nivelul de baza al hemoglobinei/hematocritului s-a dovedit a fi, de asemenea un predictor independent al complicatiilor hemoragice in sangerarile determinate de procedura sau independente de aceasta.

Tabelul 7. Elemente ale definitiei sangerarilor din TIMI 380 si GUSTO 381.

┌───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐│Clasificarea TIMI a sangerarilor │├─────────────────────────┬─────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Majora │Sangerare intracraniana sau sangerare evidenta clinic (sau ││ │imagistic) cu o scadere > 5 g/dl a hemoglobinei │├─────────────────────────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Minora │Sangerare evidenta clinic (inclusiv imagistic) cu o scadere a ││ │hemoglobinei intre 3 si 5 g/dl │├─────────────────────────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Minima │Sangerare evidenta clinic (inclusiv imagistic) cu o scadere a ││ │hemoglobinei < 3 g/dl │├─────────────────────────┴─────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Clasificarea GUSTO381 a sangerarilor │├─────────────────────────┬─────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Severa sau cu risc vital │Sangerare intracraniana sau sangerare care determina ││ │compromitere hemodinamica si necesita interventie │├─────────────────────────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Moderata │Sangerare care necesita transfuzii de sange dar nu determina ││ │compromitere hemodinamica │├─────────────────────────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Usoara │Sangerare care nu intruneste conditiile clasa severa sau moderata│└─────────────────────────┴─────────────────────────────────────────────────────────────────┘

Toate definitiile TIMI iau in considerare transfuzia de sange astfel incat valorile hemoglobinei sunt ajustate cu 1 g/dL pentru fiecare unitate de masa eritrocitara transfuzata

Tabelul 8. Modelul multivariat al sangerarilor majore la pacientii cu infarct miocardic fara supradenivelare de ST379

────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────Variabile Ajustate OR 95% CI P-value────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────Varsta (cu crestere de 10 ani) 1.22 1.10-1.35 0.0002Sex feminin 1.36 1.07-1.73 0.0116Istoric de insuficienta renala 1.53 1.13-2.08 0.0062Istoric de sangerare 2.18 1.14-4.08 0.014Tensiunea arteriala medie 1.14 1.02-1.27 0.019(pentru o scadere cu 20 mmHg)Diuretice 1.91 1.46-2.49 0.0001Doar HGMM 0.68 0.50-0.92 0.012HGMM si HNF^a 0.72 0.52-0.98 0.035Doar inhibitorii GP IIb/IIIa 1.86 1.43-2.43 0.0001Trombolitic si inhibitorii 4.19 1.68-10.4 0.002GP IIb/IIIaAgenti inotropi IV 1.88 1.35-2.62 0.0002Cateterism cord drept 2.01 1.38-2.91 0.0003────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────

^a Grupuri de referinta: sex masculin; HNF pentru HGMM singura, HGMM si HNF impreuna, nici HNF nici HGMM; nici trombolitic nici inhibitor GP IIb/IIIa, inhibitori GP IIb/IIIa, trombolitic si inhibitor GP IIb/IIIa; fara alte variabile. Hosmer-Lemeshow goodness-of-fit test P = 0.70; C-statistic = 0.73

7.1.2. Impactul sangerarilor asupra prognosticului Sangerarea are un impact puternic asupra prognosticului. Sangerarea majora in registrul GRACE a fost asociata cu cresterea riscului de mortalitate spitaliceasca (OR 1,64, 95% CI 1,18-2,28, P < 0,001). Conform cu unele rapoarte incluzand o meta-analiza larga a registrelor si trialurilor incluzand mai mult de 30000 de pacienti, sangerarea majora s-a asociat cu un risc de patru ori mai mare de crestere a mortalitatii, de cinci ori mai mare de crestere a IM recurent si de trei ori mai mare de stroke la 30 de zile

IMAGINE

Figura 10. Curbele Kernel ale mortalitatii intraspitalicesti (negru)sau sangerare (gri) corespunzator nivelului clearance-ului

creatininei la pacientii tratati cu heparina nefractionata (curbepline) sau heparina cu greutate moleculara mica (curbe intrerupte).

Reprodus cu permisiunea Collet et al

Datele acumulate din patru trialuri clinice multicentrice, randomizate privind pacienti cu ACS, totalizand 26452 pacienti, au aratat o crestere in trepte a riscului de deces la 30 de zile si la 6 luni, corespunzator severitatii sangerarii. La o luna, ratele aleatorii (HR) pentru deces au fost 1,6; 2,7 si 10,6 pentru sangerarile usoare, moderate si severe (definitia GUSTO) si, respectiv, la 6 luni au fost 1,4; 2,7 si 7,5. Acelasi impact asupra prognosticului s-a dovedit a exista atat pentru sangerarile legate de procedura cat si pentru cele care nu au fost legate de procedura, precum si in situatii ca ICP. In trialul OASIS-5, la 30 de zile, riscul evenimentelor ischemice a fost puternic influentat de aparitia sangerarilor majore. Rata de deces a fost 12,9% vs. 2,8%, riscul de IM a fost de 13,9% vs. 3,6% si riscul de stroke a fost 3,6% vs. 0,8%, pentru pacientii care au suferit o sangerare majora vs. fara sangerare, respectiv. Aceiasi constatare este valabila si pentru sangerari minore, desi cresterea riscului este de o amploare mai mica. Dupa 30 de zile, riscul este mai scazut, dar prezent, intrucat tratamentul modern al NSTE-ACS include terapia duala antiplachetara pentru 12 luni, care s-a dovedit a determina un risc crescut de sangerare pe termen lung. Cativa factori contribuie la prognosticul prost asociat sangerarii. Insuficienta renala, consecintele hemodinamice ale sangerarii precum si efectele nefavorabile ale transfuziilor, pot contribui la riscul crescut. In plus, sangerarea constituie un trigger pro-trombotic si proinflamator. Componenta principala a riscului este, probabil, necesitatea intreruperii terapiei antiplachetare si antitrombotice, care poate duce la un risc crescut de evenimente prin fenomenul de rebound. Totusi, cum factorii pentru sangerare si evenimente ischemice sunt in mare aceiasi, pacientii cu risc mai mare sunt expusi la ambele riscuri si supusi celei mai agresive terapii si strategii procedurale. In consecinta, aparitia sangerarii poate fi un simplu factor precipitant pentru un prognostic negativ intr-o populatie fragila. 7.1.3. Tratamentul complicatiilor hemoragice Preventia sangerarii a devenit un obiectiv la fel de important ca si preventia evenimentelor ischemice. In trialul OASIS-5, diferenta privind mortalitatea intre cele doua grupe a fost aproape integral asociata cu reducerea sangerarilor in grupul cu fondaparina, de aceea, evaluarea riscului la pacientii cu NSTE-ACS trebuie adresat si riscului trombotic si celui hemoragic. Prevenirea sangerarii cuprinde alegerea medicamentului mai sigur, doza adecvata (tinand cont de varsta, sex si ClCr), reducerea duratei de tratament antitrombotic, utilizarea unei combinatii de antitrombotic si antiplachetar conform cu indicatiile dovedite, ca si abordarea radiala de preferat

celei femurale, daca angiografia si ICP sunt prevazute. In plus, daca este planificata o procedura invaziva, sunt de evitat intarzierile inutile, deoarece acestea prelungesc perioada de risc de sangerare. Sangerarile minore, daca nu sunt persistente, nu impun intreruperea tratamentului activ. Sangerarile majore, cum ar fi cele gastro-intestinale, retroperitoneale, hemoragie intracraniana sau pierdere majora de sange, impun intreruperea si neutralizarea atat a terapiei antiplachetare cat si antitrombotice, daca sangerarea nu poate fi controlata de interventii adecvate. Este posibil ca intreruperea tratamentului antitrombotic/antiplachetar sa nu fie necesara, daca controlul hemoragiei poate fi obtinut prin tratament local. In practica clinica, riscul intreruperii agentilor antitrombotici si antiplachetari trebuie cantarit cu riscul aparitiei unui eveniment trombotic, in mod particular daca pacientul a fost supus revascularizatiei si implantarii de stent. Riscul evenimentelor acute trombotice dupa intreruperea tratamentului antitrombotic/antiplachetar este maxim la 4-5 zile, dar persista pana la 30 de zile. HNF poate fi inhibata de o concentratie echimolara de sulfat de protamina, care neutralizeaza activitatea factorului IIa activat. Totusi, sulfatul de protamina are un impact scazut sau absent asupra neutralizarii activitatii factorului X, determinata de HGMM sau fondaparinux. In aceasta situatie este recomandat factoral VII recombinat. Totusi, nu exista dovezi ferme ca acesta poate controla sangerarea si date recente arata ca utilizarea factorului VII a recombinant este asociata cu un risc crescut de complicatii trombotice. Activitatea antiplachetara este, de asemenea, dificil de anihilat. Aspirina si clopidogrelul sunt inhibitori ireversibili ai trombocitelor. Actiune lor este lent reversibila prin continua generare de noi plachete (circa 10-20% pe zi), astfel incat efectele antiplachetare persista inca 5-10 zile de la intreruperea tratamentului. Nu s-a descoperit niciun compus care sa se opuna semnificativ activitatii farmacologice a clopidogrelului. Daca este necesara corectia prompta a timpului de sangerare, singura posibilitate de a se opune efectelor clopidogrelului/aspirinei este transfuzia plachetara. Doza minim recomandata la adulti este de 0,5-0,7x 1011 plachete/7 kg de greutate corporala. Aceasta nu se bazeaza pe dovezi ferme ci pe consensul expertilor. Inhibitorii GP IIb/IIIa au proprietati farmacologice diferite, aspect important de luat in considerare in evaluarea modalitatilor de contracarare. Deoarece in plasma circula putin abciximab liber, perfuzia trombocitara completeaza numarul de receptori GP IIb/IIIa viabili, permitand astfel intoarcerea la o hemostaza normala. Totusi, desi administrarea plachetelor poate fi benefica la pacientii cu sangerari majore dupa abciximab, nu exista recomandari privind cantitatea necesara pentru a inhiba efectul antiplachetar. Situatia este diferita cu tirofiban si eptifibatid. Cum aceste medicamente sunt supuse eliminarii renale semnificative, functia bazala a plachetelor la pacientii cu functie renala normala poate reveni la normal la 4-8 ore de la intreruperea perfuziei. Daca este necesara blocarea imediata a inhibitiei plachetare, transfuzia plachetara izolata poate sa nu fie suficienta din cauza unei cantitati mari de molecule circulante libere. Suplimentarea cu plasma cu fibrinogen poate ajuta la refacerea agregarii plachetare. Agentii antitrombotici sau/si antiplachetari nu pot fi reintrodusi decat dupa ce s-a obtinut controlul strict al hemoragiei pentru cel putin 24 de ore. In cazul ulcerului peptic, reintroducerea terapiei antiplachetare, oricare ar fi combinatia de medicamente utilizata, trebuie asociata inhibitorilor pompei de protoni. 7.1.4. Impactul transfuziei de sange Transfuzia de sange poate fi necesara pentru a controla anemia si compromiterea hemodinamica. Totusi, exista in continuare o controversa privind eficacitatea reala si siguranta in NSTE-ACS. Transfuzia de sange s-a dovedit a imbunatati prognosticul la pacientii varstnici cu IM acut cu nivel al hematocritului < 30% si poate fi utila pentru un hematocrit cuprins intre 30 si 33%. Utilitatea transfuziei de sange pentru un hematocrit mai mare nu a fost dovedita. Intr-o alta raportare, transfuzia de sange a imbunatatit prognosticul la o luna la pacientii cu STEMI, daca hemoglobina bazala era < 12 g/dL. Totusi, in acelasi raport, transfuzia a fost asociata cu cresterea riscului de deces, IM, si ischemie refractara in NSTE-ACS. Similar, transfuzia de sange a fost asociata cu un prognostic mai prost, chiar si dupa ajustarea pentru caracteristicile de baza si procedurile intraspitalicesti, intr-o meta-analiza implicand mai mult de 24000 pacienti cu ACS. Intr-o meta-analiza mai recenta, o crestere cu 20% a mortalitatii a fost raportata la cei care au primit transfuzii. Unele trialuri mici, randomizate au testat eficienta transfuziilor la pacientii in stare critica, cu chirurgie vasculara sau cu traume recente si au aratat ca transfuzia

de sange poate sa nu aiba efect asupra mortalitatii, sau chiar sa fie asociata cu o supravietuire mai redusa. In doua trialuri clinice, o strategie restrictiva a transfuziei de sange a dus la rezultate mai bune decat o strategie liberala in termeni de mortalitate si insuficienta de organ la 30 de zile, la pacientii in stare critica suferind de conditii acute (inclusiv cardiace) si tratati in unitati de terapie intensiva. Totusi, nu s-a constatat o diferenta semnificativa a prognosticului la 30 zile, la pacientii cardiaci. In aceste trialuri, transfuzia de sange a fost efectuata la un nivel al hemoglobinei < 7 g/dL, tintind un nivel al hemoglobinei intre 7 si 9 g/dL in strategia restrictiva si intre 10 si 12 g/dL in strategia liberala. Totusi, in ciuda a cateva studii, hematocritul corect sau nivelul de hemoglobina care trebuie atinse dupa transfuzia de sange la pacientii cu anemie (cu sau fara boala cardiovasculara) nu au fost adecvat definite. Nu este clar inteles de ce transfuzia poate fi asociata cu un prognostic prost. Alterarile eritrocitare, biologia oxidului nitric in sangele stocat, si afinitatea inalta a hemoglobinei pentru oxigen datorata unei rate scazute a acidului 2,3 difosfogliceric, conducand la o scadere a eliberarii oxigenului in tesuturi, pot fi incriminate, ca si cresterea mediatorilor inflamatori. In concluzie, informatiile privind eficacitatea si indicatiile transfuziei de sange trebuie considerate critic. In anemia usoara spre moderata (hematocrit > 25% sau hemoglobina > 8 g/dL) transfuzia de sange poate fi asociata cu un risc crescut de deces la 30 de zile si trebuie evitata daca anemia este tolerata hemodinamic bine. La un nivel mai scazut decat cel mentionat al hematocritului/hemoglobinei transfuzia de sange trebuie administrata. Recomandari privind complicatiile hemoragice ▪ Evaluarea riscului de sangerare este o componenta importanta a procesului de luare a deciziilor. Riscul de sangerare este crescut de dozele inalte sau excesive de agenti antitrombotici, de durata tratamentului, de combinatiile diferitelor terapii antitrombotice, inlocuirea intre diferite terapii anticoagulante, ca si de varsta inaintata, functia renala redusa, greutatea corporala mica, genul feminin, hemoglobina bazala si procedurile invazive (I-B). ▪ Riscul de sangerare trebuie luat in considerare cand se decide strategia terapeutica. Medicamentele, combinatiile terapeutice si procedurile non-farmacologice (accesul vascular) cunoscute pentru un risc scazut de sangerare trebuie preferate la pacientii cu risc inalt de sangerare (I-B). ▪ Este de preferat ca sangerarile minore sa fie tratate fara intreruperea tratamentului activ (I-C). ▪ Sangerarile majore necesita intreruperea si/sau neutralizarea atat a tratamentului anticoagulant cat si antiplachetar, daca hemoragia nu poate fi controlata prin interventii specifice hemostatice (I-C). ▪ Transfuzia de sange poate avea efecte nefavorabile asupra prognosticului si trebuie considerate individual si nu este recomandata la pacientii stabili hemodinamic cu hematocrit > 25% sau hemoglobina > 8 g/dL (I-C). 7.2. Trombocitopenia Trombocitopenia este definita ca o scadere a numarului de trombocite sub 100000 u/L sau o scadere cu > 50% din numarul de trombocite bazal. Trombocitopenia este considerata moderata daca numarul de trombocite este intre 20000 si 50000 u/L si severa daca este mai mica de 10000 u/L. 7.2.1. Trombocitopenia indusa de heparina Trombocitopenia se poate produce in timpul tratamentului cu HNF sau HGMM, dar are semnificatie si potential diferit ce poate determina complicatii depinzand de mecanismul imun mediat. Declinul usor si tranzitoriu in numarul trombocitelor ce apare la 1-4 zile de la initierea terapiei este obisnuit si apare la 15% din pacientii tratati cu HNF. Nu este imun mediat si duce rar la o reducere severa a nivelului plachetar. Se rezolva spontan, in ciuda continuarii terapiei cu HNF. Pseudo-trombocitopenia este un artefact de laborator datorat aglutinarii plachetare in eprubetele cu EDTA si poate fi evitat prin utilizarea citratului in loc de EDTA. Forma imun-mediata a trombocitopeniei induse de heparina (TIH) este o complicatie serioasa care duce frecvent la evenimente tromboembolice severe. Nu este dependent de doza, de obicei determina o scadere severa a numarului de trombocite (cu cel putin 50%) si tipic apare la 5-14 zile de la debutul tratamentului cu HNF, dar mult mai repede la pacientii cu expunere la HNF recenta (in interval de 3 luni). A fost descrisa si instalarea intarziata a TIH, ce are loc la cateva zile sau saptamani de la oprirea HNF. Este in afara scopului acestui document de a discuta mecanismele si cauzele TIH. Cand

este suspicionata TIH, confirmarea de laborator poate fi obtinuta prin teste variate, dar tratamentul TIH trebuie aplicat cat mai devreme posibil, cand exista suspiciunea diagnostica, fara a astepta confirmarea de laborator. TIH trebuie suspicionat cand exista o scadere a numarului de plachete > 50% sau o scadere a trombocitelor < 100000 ug/dL. Intreruperea imediata a HNF sau a HGMM este obligatorie. Terapia alternativa anti-trombotica trebuie introdusa, chiar si in absenta complicatiilor antitrombotice. Heparinoizi cum ar fi danaparoid sodic (Orgaran) poate fi utilizat, desi reactii incrucisate cu HNF sau HGMM au fost observate in vitro, aparent fara a determina tromboze. Alternativa este de a utiliza DTIs, cum ar fi argatroban, sau hirudin sau derivate, care nu au risc de trombocitopenie si fac posibila o activitate antitrombotica sustinuta si controlabila, usor de monitorizat prin aPTT. Fondaparinux (pentazaharid) are, de asemenea, potentialul de a fi utilizat intr-o astfel de situatie, pentru ca are un efect antitrombotic potent, fara a reactiona incrucisat cu plachetele, dar nu este aprobat cu aceasta indicatie. 7.2.2. Trombocitopenia indusa de inhibitorii GP IIb/IIIa In trialuri clinice privind administrarea parenterala a inhibitorilor GP IIb/IIIa s-a raportat trombocitopenia cu o frecventa de la 0,5 la 5,6%, o rata comparabila cu cea observata la administrarea HNF singure. In comparatie cu placebo, abciximab prezinta o incidenta dubla a trombocitopeniei severe. Riscul este mai scazut cu eptifibatid (0,2% trombocitopenie in PURSUIT) sau tirofiban. In studiul Target, trombocitopenia s-a dezvoltat la 2,4% din pacientii tratati cu abciximab si 0,5% la cei tratati cu tirofiban (P < 0,001). Este in afara scopului acestui document discutarea mecanismului si a cauzelor trombocitopeniei induse de inhibitorii GP IIb/IIIa. Trombocitopenia severa si profunda indusa de inhibitorii GP IIb/IIIa poate ramane asimptomatica exprimandu-se doar prin mici sangerari la locul punctiei sau cu alte localizari. Sangerarile majore sunt rare, dar au risc vital. Este recomandat ca la toti pacientii tratati cu inhibitori GP IIb/IIIa sa se realizeze o numaratoare plachetara la 8 ore de la initierea perfuziei sau in caz de sangerare. In cazul trombocitopeniei acute profunde (< 10000 ug(dL), este recomandata intreruperea inhibitorilor GP IIb/IIIa, ca si a HNF sau a HGMM. Transfuziile plachetare sunt indicate in caz de sangerare. A fost recomandata suplimentarea cu fibrinogen, prin administrare de plasma proaspata sau crioprecipitat, singure sau in combinatie cu transfuzie plachetara. Dupa intreruperea terapiei, trombocitopenia indusa de tirofiban se rezolva dupa o perioada medie de 2,1 zile (1-6 zile), in timp ce trombocitopenia indusa de abciximab se rezolva dupa o medie de 4,5 zile (1-24 zile). Trombocitopenia indusa de inhibitorii GP IIb/IIIa este asociata cu cel mai rau prognostic, incluzand rata crescuta de sangerare la 30 de zile, ischemie recurenta, revascularizatie de urgenta, si deces. Recomandari privind trombocitopenia ▪ Trombocitopenia semnificativa (< 100000 fig/dL sau scaderea cu > 50% a numarului de plachete) ce are loc in timpul tratamentului cu inhibitorii GP IIb/IIIa si/sau heparina (HNF sau HGMM) necesita intreruperea imediata a acestor medicatii (I-C). ▪ Trombocitopenia severa (< 10000 fig/dL) indusa de inhibitorii GP IIb/IIIa necesita transfuzie plachetara cu sau fara suplimentare cu fibrinogen prin plasma proaspata sau crioprecipitat in cazul sangerarii (I-C). ▪ Intreruperea heparinei (HNF sau HGMM) este obligatorie in cazul TIH suspectat sau documentat. In cazul complicatiilor trombotice, anticoagularea poate fi realizata prin DTI (I-C). ▪ Preventia HIT poate fi realizata prin utilizarea anticoagulantelor fara risc de TIH, cum ar fi fondaparinux sau bivalirudina, sau prin prescrierea de scurta durata a heparinei (HNF sau HGMM) in cazul in care acestea sunt alese ca anticoagulant (I-B). 8. POPULATII SI CONDITII SPECIALE Anumite populatii speciale necesita consideratii suplimentare privind tratamentul NSTE-ACS. Urmatoarele grupuri de pacienti sunt la risc substantial de evenimente cardiace adverse sau necesita strategii terapeutice alternative. Desi, discutate separat, prezinta o mare suprapunere in cadrul subgrupelor, i.e. multi pacienti varstnici sunt femei si/sau au disfunctie renala, diabet sau anemie. In acest capitol, vor fi prezentate cateva consideratii privind aceste populatii. Informatii cuprinzatoare pot fi consultate in alte materiale. 8.1. Varstnicii In lume exista o crestere substantiala a populatiei varstnice cu BCI. Desi nu exista o definitie comuna in ceea ce priveste varstnicul, fie varsta > 65 de ani, fie > 75 de ani reprezinta doua dintre cele mai comune definitii. Desi aceste separari nete sunt in general folositoare, trebuie recunoscut ca riscul mortalitatii creste intr-o maniera continua, curbiliniu cu fiecare decada dupa 50 de ani. De aceea, riscul

evenimentelor cardiace cum ar fi deces, stroke, DVI si insuficienta cardiaca este substantial printre pacientii peste 75 de ani cu BCI. In SUA, persoanele cu varsta peste 75 de ani reprezinta doar 6% din populatie, dar determina 37% din totalul internarilor pentru IM acut si 60% din mortalitatea totala determinata de IM. In Europa, rata pacientilor > 75 de ani, in registrele cu NSTE-ACS variaza de la 27 la 34,1%. La pacientii > 75 de ani, rata decesului este de cel putin doua ori mai mare decat la cei < 75 ani. In ciuda proportiei mari a varstnicilor in registre, populatia varstnica (> 75 de ani) reprezinta mai putin de 10% din pacientii trialurilor recente. Mai mult, s-a aratat recent ca varstnicii inrolati in trialuri NSTE-ACS au substantial mai putine co-morbiditati, in mod particular insuficienta renala si cardiaca, comparativ cu populatia generala a varstnicilor din aceleasi institutii. Deci, aplicarea datelor din trialuri care inroleaza predominant pacienti mai tineri la o populatie mai varstnica si mai bolnava este indoielnica. Pe baza acestor observatii, raportul risc/beneficiu cu oricare dintre strategiile terapeutice trebuie determinat la varstnici, cu o atentie speciala asupra sperantei de viata, dorintele pacientului si co-morbiditati, inaintea aplicarii strategiei invazive si a terapiei care creste riscul de sangerare si/sau riscul de insuficienta renala. 8.1.1. Evaluarea diagnostica precoce la varstnic Prezentarea clinica a NSTE-ACS la varstnic poate fi uneori inselatoare. Varstnicul poate avea mai frecvent simptome minore si frecvent au simptome atipice sau nu prezinta durere toracica. Simptomele comune la varstnic sunt dispneea (49%), diaforesis (26%), greata-varsaturi (24%), sincopa (19%). ECG la varstnicii cu IM este mai degraba non-diagnostic, fara supra- sau sub-denivelare de ST in 43% din cazuri. Prezentarea cu insuficienta cardiaca este frecvent comuna, cu pana la 41% din pacienti avand simptome de insuficienta cardiaca la internare. Deci, printre pacientii varstnici ce prezinta simptome nespecifice, suspiciunea de NSTE-ACS trebuie mentinuta la un nivel inalt chiar la pacientii cu semne ECG nespecifice. 8.1.2. Consideratii terapeutice Riscul de sangerare legat de HGMM este mai mare la pacientii varstnici. Desi s-a sugerat un efect terapeutic mai bun al HGMM comparativ cu HNF, acesta nu a fost sustinut dupa modelarea multivariabilelor, ajustandu-le dupa caracteristicile bazale importante la varstnici vs. pacienti mai tineri. In OASIS-5, pacientii peste 65 de ani au prezentat o rata mai mare a complicatiilor hemoragice fata de cei mai tineri, dar cu un risc semnificativ mai mic de sangerare la fonaparinux fata de enoxaparina. Meta-analiza trialurilor cu inhibitorii GP IIb/IIIa au aratat ca beneficiul terapeutic este mai scazut pentru pacientii mai varstnici (OR 0,86 la < 60 de ani vs. 0,96 la > 70 ani, valoarea P de interactiune 0,10), in timp ce sangerarile majore au fost in jur de sau mai mari de 60%. Totusi, trialul CURE a documentat un beneficiu mai consistent: reducere absoluta a mortalitatii, IM si stroke aproximativ 2% la pacientii varstnici (> 65 de ani) care primesc clopidogrel si aspirina vs. aspirina singura. Atentia asupra raportului risc/beneficiu a acestor terapii trebuie individualizata la pacientii varstnici, dependent de tratamentul si co-morbiditatile existente. Trebuie acordata atentie dozelor de tratament antitrombotic, tinand cont ca in registrul CRUSADE, s-a aratat ca dozele excesive sunt frecvent observate la varstnici si duc la o rata semnificativ mai mare a sangerarilor. Pacientii varstnici sunt mai putin probabil supusi strategiei invazive dupa NSTE-ACS si analize observationale ajustate au esuat in a demonstra un beneficiu precoce privind supravietuirea, comparativ cu pacientii mai tineri. Totusi, o analiza de subgrup a unuia din cele mai mari trialuri randomizate privind strategiile invazive vs. cele conservatoare, utilizand strategii interventionale curente (stenturi si inhibitori GP IIb/IIIa), a aratat un substantial efect terapeutic in favoarea strategiei invazive (figura 11). Printre pacientii > 75 ani s-a constatat o reducere relativa a riscului de 56% privind mortalitatea si IM non-fatal. Acesta a fost contrabalansata de o crestere de trei ori a riscului hemoragic major intraspitalicesc. Desi trialul FRISC - 2 nu a inrolat pacienti peste varsta de 75 de ani, cea mai mare reducere a mortalitatii si a IM non-fatal a fost observata la pacientii peste 65 de ani pe perioada de 5 ani de supraveghere (24,4 vs. 31,5%, OR 0,77, CI 0,64-0,93; strategie invaziva vs. non-invaziva). Luate impreuna, aceste date sugereaza ca strategia invaziva este asociata cu un prognostic general pe termen lung mai bun. Totusi, raportul risc-beneficiu trebuie evaluat cu grija la pacientii varstnici considerati pentru strategia invaziva de rutina. Devine din ce in ce mai important, cu cresterea varstei, evaluarea pacientului in vederea selectionarii strategiei si/sau a medicatiei pentru a minimaliza riscul sangerarii si a prognosticului prost. CICr trebuie calculat intotdeauna la pacientii

varstnici pentru a adapta dozele terapeutice a medicamentelor cu eliminare exclusiva sau substantial renala (vezi capitolul 8.4 Boala renala cronica). Recomandari privind varstnicii ▪ Pacientii varstnici (> 75 ani) au frecvent simptome atipice. Screeningul activ pentru NSTE-ACS trebuie initiat la un nivel mai mic de suspiciune decat la pacientii mai tineri (< 75 ani) (I-C). ▪ Deciziile terapeutice la varstnici trebuie ajustate corespunzator cu speranta de viata estimata, dorintele pacientului si co-morbiditatile pentru a minimaliza riscul si a imbunatati prognosticul legat de morbiditate si mortalitate la aceasta populatie fragila si cu risc inalt (I-C). ▪ Pacientii varstnici trebuie considerati pentru strategia invaziva de rutina precoce, dupa evaluarea atenta a riscului inerent de complicatii legate de procedura, in special in timpul BPAC (I-B). 8.2. Sex In general, femeile au primul lor eveniment cardiovascular in medie cu 10 ani mai tarziu decat barbatii. De aceea, in NSTE-ACS, sunt mai varstnice si au co-morbiditati, inclusiv insuficienta renala si insuficienta cardiaca. In registrele din Europa, varsta medie a femeilor cu NSTE-ACS a fost cu 6 ani mai mare decat a barbatilor (71 vs. 65 ani). In medie, 45% din femei si 20,5% din barbati au avut > 75 ani. Diabetul a fost mai frecvent la femei decat la barbati (26 vs. 22%). Totusi, alti factori de risc au fost distribuiti in mod egal la femei si la barbati. Intr-un registru de 201114 pacienti la primul IM, analiza multivariata a aratat ca femeile mai tinere au avut o mortalitate cu 25% mai mare la 30 de zile comparativ cu a barbatilor. Totusi, sexul nu a fost un predictor independent al supravietuirii la un an. Interactiuni intre varsta si sex observate in mortalitatea/caz pe termen scurt poate fi explicata de cresterea mortalitatii prespitalicesti la barbati.

IMAGINE

Figura 11. Prognosticul clinic al pacientilor stratificati pe varste(strategii invazive vs. non-invazive) din trialul TACTICS-TIMI-18420

Reprodus cu permisia.

OR pentru Deces; Infarct miocardic; Deces sau infarct miocardic non-fatal; deces infarct miocardic sau reinternare pentru sindrom coronarian acut la 6 luni la pacientii cu angina instabila si infarct miocardic fara supradenivelare de ST. Datele sunt stratificate pe grupe de varsta < 55 ani (n = 716), > 55-65 ani (n = 614), > 65-75 ani (n = 612), si > 75 ani (n = 278). Linia intrerupta indica punctul estimat pentru endpointul primar printre toti pacientii *P = 0,010, t P = 0,05 Totusi, intre barbatii si femeile de varsta inaintata rata mortalitatii a fost similara dupa ajustarea pentru co-morbiditati. Conform analizei trialului GUSTO-2B femeile cu NSTE-ACS au avut o mortalitate semnificativ mai mare la 30 de zile decat barbatii si rate similare de reinfarctare. Intr-un subgrup cu angina instabila, sexul feminin a fost asociat cu un efect protector independent. Este mai putin probabil ca femeile cu NSTE-ACS sa primeasca terapie bazata pe dovezi, incluzand proceduri diagnostice. In registrele europene, femeile au fost insuficient tratate comparativ cu barbatii, in special in termeni de ICP (24,4% pentru barbati vs. 22,9% pentru femei), prescriere de clopidogrel (49% pentru barbati vs. 39% pentru femei) si prescrierea inhibitorilor de GP IIb/IIIa (24,8% pentru barbati vs. 23,8% pentru femei). Recomandarea revascularizatiei, percutane sau chirurgicale, a fost semnificativ mai scazuta pentru femei. Pentru majoritatea terapiilor, nici pentru cele moderne, nu a existat nici un efect terapeutic diferit in functie de sex. Totusi, in ceea ce priveste inhibitorii de GP IIb/IIIa si revascularizatia precoce (fie ICP, fie BPAC), cateva trialuri au raportat mai multe evenimente adverse la femei, in special cele cu risc mai scazut. Datele din registre nu sugereaza ca genul ar fi un factor

independent de risc nefavorabil pentru prognostic. De aceea este recomandat ca femeile sa fie evaluate si tratate similar cu barbatii, cu o atentie speciala asupra factorilor de risc co-morbizi in NSTE-ACS. 8.2.1. Inhibitorii de GP IIb/IIIa la femei O meta-analiza a trialurilor majore privind inhibitorii de GP IIb/IIIa in NSTE-ACS a aratat o lipsa a efectului terapeutic la femei, cu o interactiune semnificativa intre sex si tratamentul aplicat, cu un beneficiu terapeutic la barbati. De asemenea, a existat o semnificativa interactiune terapeutica in favoarea pacientilor troponin-pozitivi. Intr-o analiza centralizata a trialurilor cu abciximab, nu s-a demonstrat nici o diferenta legata de sex, in ceea ce priveste riscul nevaforabil major. Femeile au avut o rata mai mare de sangerare. S-a sugerat ca femeile au mai frecvent BCI non-obstructiva, in care avantajul terapeutic al agentilor care actioneaza asupra procesului aterotrombotic poate fi minim. Este recomandat ca utilizarea inhibitorilor de GP IIb/IIIa in NSTE-ACS la femei sa se adreseze celor troponin pozitive si cu probabilitate mare de BCI. 8.2.2. Revascularizarea si strategia precoce invaziva la femei In practica contemporana a ICP cu stent si inhibitori de GP IIb/IIIa, o meta-analiza a trialurilor randomizate privind abordarea invaziva (cu revascularizare prin ICP sau BPAC) a aratat o reducere a riscului de mortalitate de 23% la 2 ani (RR 0,77, 95% CI 0,60-0,99). Totusi, atunci cand a fost examinat prognosticul femeilor si al barbatilor, beneficiul terapeutic a fost prezent la barbati (RR0,68, 95% CI 0,57-0,81), in timp ce la femei nu ar apare nici un beneficiu de la 6 luni la 1 an de supraveghere (RR 1,07, 95% CI 0,82-l,41). Atat trialul RITA-3 cat si FRISC-2 au aratat o rata mai mare de deces si IM non-fatal la femei. In trialul TACTICS-TIMI-18, nu s-a observat nici o diferenta legata de sex, in ceea ce priveste strategia invaziva. Revascularizatia comparata cu strategia conservatoare a imbunatatit prognosticul la femei (OR 0,72, 95% CI 0,47-1,11) in aceiasi masura ca si la barbati (OR0,64, 95% CI 0,47-0,88; P = 0,60 pentru interactiunea privind sexul). Beneficiul terapiei invazive a fost mai mare la femei cu nivel crescut al troponinei T (OR 0,47, 95% CI 0,26-0,83). Un prognostic mai bun pe termen lung s-a demonstrat la femei neselectionate cu strategie invaziva precoce, comparativ cu barbatii. Totusi, pe o perioada de supraveghere de 5 ani, a trialului FRISC-2, strategia invaziva nu a imbunatatit prognosticul la femei (21,9 vs. 19,6% rata decesului sau a IM, invaziv vs. conservator (RR 1,12, 95% CI 0,83-1,50)) in timp ce la barbati a determinat o imbunatatire semnificativa (19,0 vs. 26,8% rata decesului sau a IM, invaziv vs. conservator (RR 0,70, 95% CI 0,5-90,86)), cu o interactiune semnificativa intre barbati si femei (P = 0,01). In final, intr-o meta-analiza mai recenta prin colaborarea Cochrane, femeile au dovedit un prognostic pe termen lung semnificativ mai bun decat barbatii in termeni de deces si IM (RR 0,73, 95% CI 0,59-0,91) pentru strategia invaziva vs. conservatoare, dar cu un hazard precoce. Aceste rezultate conflictuale sugereaza ca sunt necesare trialuri randomizate adresate femeilor pentru a stabili daca strategia invaziva de rutina este benefica. Intre timp, este recomandat ca strategia invaziva precoce de rutina sa fie considerata in primul rand la femeile cu criterii de risc inalt cum ar fi persistenta ischemiei si nivelul ridicat al troponinelor, tinand cont si de co-morbiditatile existente. Recomandari pentru femei ▪ Femeile trebuie evaluate si tratate la fel ca si barbatii, cu o atentie deosebita adresata co-morbiditatilor (I-B). 8.3. Diabetul zaharat Prezenta diabetului zaharat este un predictor independent a mortalitatii inalte la pacientii cu NSTE-ACS si este asociat cu un risc de deces de doua ori mai mare comparativ cu populatia non-diabetica, plasand pacientii diabetici in categoria cu risc inalt. Pacientii diabetici prezinta mai multe co-morbiditati, inclusiv functie renala modificata, insuficienta cardiaca, stroke si boala vasculara generala. In total, 20-30% dintre pacientii cu NSTE-ACS au diabet, si marea majoritate au tipul 2 insulino-rezistent. Datele din registre recente realizate in SUA si Europa au aratat ca rata diabetului zaharat este in crestere la pacientii cu NSTE-ACS si variaza intre 29 si 35% in Europa. Diabetul este mai frecvent observat la femei decat la barbati (41,6 vs. 30,7%). Pacientii diabetici sunt mai frecvent hipertensivi (81 vs. 66% la non-diabetici) si obezi (BMI > 30 este mai frecvent la pacientii diabetici decat cei non-diabetici, 28,5 vs. 18,6%), si au mai frecvent insuficienta renala (7,2 vs. 2,4% la non-diabetici). Cand este considerat diagnosticul de diabet zaharat, glicemia bazala modificata sau toleranta alterata la glucoza, doua treimi din pacientii cu BCI cronica sau acuta au una din anomaliile de glicoreglare prezentate.

Pacientii cu glicemie bazala modificata sau toleranta alterata la glucoza au de asemenea un prognostic mai prost decat pacientii fara anomalii de glicoreglare, dar usor mai bun decat cei cu diabet zaharat confirmat. Deoarece pacientii cu diabet au un risc mai mare de evenimente nefavorabile, este recomandata o abordare cuprinzatoare privind preventia primara si secundara. Controlul strans al glicemiei prin administrare de insulina IV si glucoza a redus mortalitatea la un an cu 30% in studiul DIGAMI, la pacientii cu STEMI. Acest beneficiu s-a extins pana la 39 de luni. Aceste observatii nu s-au confirmat in DIGAMI-2, care,totusi a aratat ca glicemia este un predictor puternic, independent al mortalitatii pe termen lung dupa IM la pacientii cu diabet zaharat tip 2, cu o crestere cu 20% a mortalitatii pe termen lung la o crestere cu 3 mmol/L a glicemiei plasmatice. Cunostintele curente indica faptul ca administrarea IV a insulinei este necesara la pacientii diabetici cu un nivel crescut al glicemiei la internare, pentru a atinge nivelul normoglicemic cat mai devreme posibil. Cresteri moderate sau minore ale nivelului glicemic la internare pot fi controlate cu agenti hipoglicemianti orali. Ulterior, controlul strict al glicemiei este benefic. Dieta adecvata, modificarea stilului de viata, agentii orali si insulina pot fi necesari pentru a atinge acest scop. Informatii mai detaliate asupra acestui aspect sunt prezentate in ghiduri specifice privind managementul diabetului si boala cardiovasculara. In cazul angiografiei si/sau a angioplastiei, utilizarea substantei de contrast creste riscul nefropatiei induse de substanta de contrast (NIC). Ideal, metforminul trebuie intrerupt cu 24 de ore inaintea examinarii sau cel putin in ziua procedurii. Riscul de acidoza lactica este foarte scazut, dar creste in cazul insuficientei renale. Metforminul poate fi reintrodus la 48 de ore de la utilizarea substantei de contrast, daca nu s-a dezvoltat insuficienta renala. Similar, strategia terapeutica invaziva si antitrombotica potenta este recomandata. Atat trialul FRISC-2 si TACTICS- TIMI-18 a aratat o reducere cu 22-27% a mortalitatii si a IM non-fatal la pacientii diabetici randomizati pentru strategia invaziva precoce comparativ cu strategia conservatoare. Deci, strategia invaziva precoce este recomandata pacientilor diabetici cu NSTE-ACS. Cum multi diabetici au boala multivasculara, BPAC este mai frecvent recomandat conform trialului BARI. Asteptam trialurile curente care examineaza cea mai adecvata strategie invaziva pentru diabetici, evaluand DES precum si BPAC. In trialul BARI (care nu a fost destinat specific NSTE-ACS) a existat un avantaj privind supravietuirea pentru pacientii cu BCI si boala multivasculara randomizati BPAC fata de cei randomizati pentru ICP. Trebuie accentuat ca in trialul BARI a fost folosita tehnologie invechita si a fost mai degraba o comparatie intre ICP fara stent si chirurgie. Utilizarea tehnologiei moderne in bratul cu ICP poate determina rezultate diferite. Totusi, aceasta nu s-a observat in cel mai recent trial privind BPAC vs. ICP in populatia diabetica cu angina instabila refractara medicamentos, unde supravietuirea la 3 ani nu a fost statistic diferita intre BPAC (72%) si ICP (8,1%). Acest trial difera de cele anterioare privind ICP vs. BPAC pentru ca a inrolat doar pacienti refractari la terapia medicamentoasa. Terapiile contemporane cu stenturi intracoronariene si inhibitorii GP IIb/IIIa au fost aplicate extensiv, dar nu s-a inregistrat o diferenta semnificativ statistica. Datele din registre au aratat ca o abordare invaziva precoce cu terapie farmacologica contemporana si utilizarea extensiva a stenturilor reduce semnificativ mortalitatea intra-spitaliceasca, comparativ cu abordarea conservatoare. Tratamentul medical cu inhibitorii GP IIb/IIIa la pacientii diabetici a fost evaluat, de asemenea intr-o meta-analiza. La 6458 pacienti diabetici inrolati in 6 trialuri cu inhibitori ai GP IIb/IIIa, s-a constatat o reducere a mortalitatii cu 26% la 30 de zile (6,2 vs. 4,6%, OR 0,74, 95% CI 0,59-0,92; P = 0,007), cum este prezentat in Figura 12.

IMAGINE

Figura 12. Efectul tratamentului asupra mortalitatii la 30 de zileprintre pacientii diabetici cu sindroame coronariene acute fara

supradenivelare de ST din 6 trialuri randomizate.Reprodus cu permisia.

OR cu 95% interval de confidenta si valorile corespunzatoare P pentru efectul tratamentului asupra mortalitatii la 30 de zile printre pacientii diabetici cu sindroame coronariene acute. Valorile la stanga de 1,0 indica un beneficiu al supravietuirii pentru inhibitorii GP IIb/IIIa Deci, pacientii diabetici cu NSTE-ACS trebuie sa primeasca intravenos inhibitori GP IIb/IIIa ca parte a tratamentului medical initial, care trebuie continuat pana la finalizarea prin ICP. Merita mentionat ca date mai recente obtinute in cadrul ICP nu confirma datele meta-analizelor, pentru ca in ICP selectiva, ca si la pacientii cu NSTE-ACS cu risc inalt, abciximab nu a dus la un beneficiu mai mare la pacientii diabetici. In ciuda dovezilor, rezulta ca pacientii diabetici inca raman insuficient tratati comparativ cu cei non-diabetici. In registrele Europene, revascularizatia (in orice forma), thienopiridinele si inhibitorii GP IIb/IIIa au fost mai putin prescrise la diabetici decat la pacientii non-diabetici, cu un impact clar asupra mortalitatii intra-spitalicesti si pe termen lung (5,9 vs. 3,2% mortalitate la o luna si 15,2 vs. 7,6% la un an). In plus, datele din registre au aratat ca prezenta diabetului nu a influentat alegerea strategiei de revascularizatie. Pentru o revizuire completa a managementului diabetului in boala cardiovasculara, cititorii sunt indrumati catre ghidul care abordeaza acest subiect. Recomandari privind diabetul ▪ Este recomandata obtinerea normoglicemiei cat mai rapid printr-un control glicemic strans la toti pacientii diabetici in faza acuta NSTE-ACS (I-C). ▪ Pentru a obtine normoglicemia, insulina in perfuzie poate fi necesara la pacienti selectionati cu NSTE-ACS si cu un nivel inalt al glicemiei la internare (Ila-C). ▪ Este recomandata strategia invaziva precoce la pacientii diabetici cu NSTE-ACS (I-A). ▪ Pacientii diabetici cu NSTE-ACS trebuie sa primeasca inhibitori ai GP IIb/IIIa ca parte a terapiei medicamentoase initiate, care trebuie continuata pana la finalizarea prin ICP (Ila-B). 8.4. Boala renala cronica Boala renala cronica (BRC) este clasificata in cinci stadii diferite (Tabel 9). Functia renala este cel mai bine evaluata prin RFG corespunzator ecuatiei MDRD, care include in calcul etnicitatea si sexul. Aceasta trebuie evaluata la toti pacientii cu sau la risc crescut de BCI. Totusi, in practica zilnica, este utilizat ClCr in locul RFG. Un bun marker surogat pentru disfunctia renala s-a dovedit a fi cystatin C. 8.4.1. Boala renala cronica, marker al riscului de boala coronariana Conform unui larg registru din SUA, disfunctia renala s-a dovedit a fi destul de frecventa in populatia generala si este asociata cu un risc mai mare de mortalitate cardiovasculara si de orice cauza, care creste exponential cu scaderea progresiva a RFG, cu o crestere rapida a evenimentelor la o RFG < 60 mL/min/1.73 m2. Riscul de deces de orice cauza, inclusiv prin boala cardiovasculara, creste pentru un HR ajustat 1,2-5,1 de la cea mai mica alterare la cea mai severa alterare a functiei renale, luand ca referinta o RFG > 60 mL/min/1.73 m2. HR ajustate pentru aparitia oricarei suferinte cardiovasculare au fost de 1,4 si, respectiv, 3,4. Observatii similare au fost notate si in alte rapoarte, unele din ele confirmand ca prevalenta BCI este inalta in fiecare stadiu al bolii renale, inclusiv in stadiul I si determina o rata inalta a complicatiilor si o crestere de doua ori mai mare a mortalitatii comparativ cu pacientii fara disfunctie renala. Prevalenta inalta a BCI in BRC este determinata incidentei inalte a factorilor de risc traditionali si non-traditionali, cum ar fi statusul intens proinflamator, hiperhomocisteinemia si statusul pro-trombotic. Diabetul zaharat, care este responsabil de circa 50% din cauzele disfunctiei renale in stadiu final, este un factor agravant. Disfunctia renala este frecvent observata in NSTE-ACS ca si in alte forme de BCI. Este asociata cu un prognostic mai prost la pacientii cu manifestari clinice ale aterosclerozei, incluzand NSTE-ACS, STE-ACS si ICP, ca si la pacientii diabetici. In plus, disfunctia renala este un predictor potent independent al riscului de sangerare la pacientii cu SCA; cu cat este mai severa disfunctia renala, cu atat este mai mare riscul de sangerare (Figura 13) (vezi capitolul 7.1 Complicatii hemoragice).

Tabelul 9. Stadiile bolii renale cronice, corespunzator National Kidney Foundation

────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────Stadiu Descriere GFR (mL/min/1.73 m2)Afectare renala cu RFG normala sau => 90crescutaAfectare renala cu scadere usoara a RFG 60-89Scadere moderata a RFG 30-59Scadere severa RFG 15-29Insuficienta renala < 15 (sau dializa)────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────

IMAGINE

Figura 13. Prognosticul intraspitalicesc corespunzator gradului dedisfunctie renala pentru subgrupe de pacienti cu infarct miocardicfara supradenivelare de ST/angina instabila din registrul GRACE.

Heart 2003; 89:1003-1008, reprodus cu permisiunea BMJ PublishingGroup.

* P < 0,05 pentru toate categoriile functiei renale in subgrupul cu infarct miocardic fara supradenivelare ST/angina instabila. **P < 0,0001 pentru toate categoriile functiei renale in subgrupul cu infarct miocardic fara supradenivelare ST/angina instabila. Prezenta disfunctiei renale complica managementul pacientilor cu NSTE-ACS. In cazul insuficientei renale severe (CICr < 30 mL/min) multe medicamente cu eliminare exclusiva sau substantiala renala trebuie reduse ca doza, sau sunt contraindicate, in mod particular HGMM, fondaparinux, bivalirudina si inhibitorii GP IIb/IIIa. In aceasta situatie, HNF nu protejeaza impotriva complicatiilor hemoragice, in registrul GRACE constatandu-se o crestere graduala a riscului de sangerare la administrarea HNF, pe masura scaderii functiei renale, similar cu cea observata la administrarea HGMM. Deoarece un risc mult mai scazut de complicatii hemoragice a fost observat in OASIS-5 cu fondaparina comparativ cu enoxaparina, chiar si la pacientii cu insuficienta renala severa, fondaparina are potentialul de a fi utilizata in aceasta situatie. Date recente confirma ca reducerea dozei de eptifibatida poate reduce riscul de sangerare (tabel 10).

Tabelul 10. Recomandari privind utilizarea medicamentelor in boala renala cronica

┌────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐│Medicament Recomandari in BRC ││Simvastatin Eliminare renala scazuta. La pacientii cu insuficienta renala severa ││ (CrCl < 30 mL/min), atentie cu doze > 10 mg ││Ramiprila Adaptarea dozei este necesara daca CrCl < 30 mL/min (doza initiala ││ 1.25 mg zilnic). Doza nu trebuie sa depaseasca 5 mg/zi ││Losartana Recomandat pentru tratamentul hipertensiunii sau a insuficientei ││ renale in diabetul de tip 2 cu microalbuminurie 50-100 mg/zi. ││ Monitorizarea regulata a balantei electrolitice si a creatininei serice ││ este recomandata. ││Clopidogrel Nu sunt informatii la pacientii cu insuficienta renala ││Enoxaparuf In cazul insuficientei renale severe (CrCl < 30 mL/min), fie ││ contraindicata fie ajustarea dozelor corespunzator indicatiilor ││ specifice tarii. ││Fondaparinux Contraindicat in insuficienta renala severa (CrCl < 30 mL/min). ││ Totusi, cum un risc de sangerare mult mai scazut a fost observat in ││ OASIS-5 cu fondaparinux in comparatie cu enoxaparina, chiar si la ││ pacienti cu insuficienta renala severa, acest medicament poate fi │

│ anticoagulantul de electie pentru aceasta situatie ││Bivaliradin Daca CrCl < 30 mL/min, reducerea ratei de perfuzie la 1.0 mg/kg/h ││ trebuie considerata. Daca pacientul este in hemodializa, perfuzia ││ trebuie redusa la 0.25 mg/kg/h. Nu este necesara reducerea dozei ││ bolus. ││Tirofiban Adaptarea dozei este necesara la pacientii cu insuficienta renala. ││ Cincizeci la suta din doza daca CrCl < 30 mL/min ││Eptifibatide Cum 50% din eptifibatide este eliminat prin rinichi la pacientii cu ││ insuficienta renala, trebuie luate precautii la pacientii cu insuficienta││ renala (CrCl < 50 mL/min). Perfuzia trebuie redusa la 1 ug/kg/min la ││ acesti pacienti. Doza bolus ramane neschimbata la 180 ug/kg. ││ Eptifibatide este contraindicata la pacientii cu CrCl < 30 mL/min ││Abciximab Nu exista recomandari specifice privind utilizarea abciximab sau ││ ajustarea dozei in insuficienta renala. Evaluarea atenta a riscului ││ hemoragic este necesara inaintea utilizarii in insuficienta renala ││Atenolol Este recomandata injumatatirea dozei la pacientii cu CrCl intre 15 si ││ 35 mL/min (50 mg/zi). Un sfert din doza (25 mg/zi) recomandata daca ││ CrCl < 15 mL/min │└────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘

a. Recomandarile sunt indicate acolo unde pot fi respectate. Se presupune ca aceleasi recomandari sunt valabile pentru alte medicamente din aceiasi clasa farmacologica, dar aceasta trebuie evaluat specific (alta HGMM, alta statina, IECA, si inhibitor al receptorului angiotensinei.), deoarece in cadrul aceleiasi clase farmacologice, calea de eliminare poate varia. Recomandarile privind utilizarea medicamentelor listate in acest tabel pot varia dependent de prospectul fiecarui medicament din tara in care este utilizat. Anumite diferente in prospect pot apare intre diferite tari. 8.4.2. Nefropatia indusa de substanta de contrast Disfunctia bazala renala poate creste riscul NIC in cazul angiografiei/angioplastiei. Riscul NIC este in mod particular crescut la pacientii mai varstnici, diabetici, cu deshidratare, la injectia unui volum mare a mediului de contrast si la utilizarea substantelor inalt-osmolare, opus utilizarii substantelor non-ionice cu osmolaritate scazuta. Hidratarea inainte si dupa angiografie si/sau coronarografie este strategia care s-a dovedit a avea cel mai mare impact in reducerea riscului de NIC. Pacientii care necesita angiografie si/sau angioplastie trebuie sa primeasca ingrijiri speciale pentru a reduce sau evita NIC. Protocoalele curente recomanda hidratarea cu 250-500 ml de Clorura de sodiu 0,9% inainte si dupa procedura, cu atentie la pacientii cu istoric de insuficienta cardiaca. Cantitatea de mediu de contrast trebuie limitata la 50 ml pentru procedura diagnostica. Pentru detectarea NIC evaluarea nivelului creatininei este necesar timp de trei zile de la injectare. La pacientii cu disfunctie renala severa, angiografia si/sau revascularizarea poate fi amanata, mai putin in cazul in care clinic este indicata, pentru a reduce riscul de insuficienta acuta post-interventie. Daca PCI este necesara, aceasta ar trebui amanata cateva zile dupa angiografie, daca simptomatologia clinica permite. In cazul PCI pentru leziunile multivasculare se considera aceasta interventie a fi oportuna. CABG este asociat cu un risc crescut de disfunctie renala si de aceea raportul risc/beneficiu trebuie bine cantarit. 8.4.3. Managementul bolii renale cronice la pacientii cu boala coronariana IEC si sartanii, ambele clase de medicamente au dovedit ca reduc microalbuminuria si progresia spre stadiul renal final. IEC trebuiesc administrati sub stricta monitorizare a creatininei serice, care poate initial sa creasca la introducerea IEC si ulterior sa revina la valoarea de baza a pacientilor. Acestea sunt contra-indicate la pacientii cu stenoza de artera renala. Sartanii pot fi folositi ca alternativa la IEC. Doar IEC si statinele au dovedit ca reduc riscul cardiovascular la pacientii cu disfunctie renala si ar trebui folosite la pacientii cu SCA fara supradenivelare de segment ST. Date privind impactul asupra revascularizarii la pacientii cu boala renala cronica sunt putine, deoarece in cele mai multe trialuri, disfunctia renala a fost un criteriu de excludere asa incat pacientii cu boala renala cronica sunt subreprezentati. Revascularizarea, in multe registre ca si in substudii ale unor trialuri a demonstrat ca imbunatateste rezultatele la pacientii cu boala renala cronica, nu doar la cei in stadiile finale, cat si in stadiile moderate ale disfunctiei renale. In cateva registre, a fost aratat ca pacientii cu disfunctie renala sunt adesea tratati suboptimal si nu primesc terapia recomandata de ghiduri. 8.4.4. Biomarkerii in boala renala cronica Cresterea troponinei este uneori descoperita la pacientii asimptomatici cu disfunctie renala, in special la cei hemodializati, fara a avea o dovada a dezvoltarii unui SCA fara supradenivelare de segment ST. Aceasta crestere a troponinei poate face

dificil diagnosticul de SCA fara supradenivelare de segment ST in aceste conditii. Oricum, prognosticul pacientilor cu boala renala cronica este mai prost in cazul cresterii troponinei independent de clasa anginei. Recomandari pentru pacientii cu boala renala cronica ▪ ClCr si/sau RFG ar trebui calculate pentru fiecare pacient spitalizat pentru SCA fara supradenivelare de segment ST (I-B). Varstnicii, femeile si pacientii cu indice de masa corporal scazut, merita atentie sporita caci valori normale ale creatininei serice pot fi asociate cu un ClCr si o RFG mai scazute (I-B). ▪ Pacientii cu boala renala cronica ar trebui sa primeasca acelasi tratament de prima linie ca orice alt pacient, in absenta contraindicatiilor (I-B). ▪ La pacientii cu ClCr < 30 mL/min sau RFG < 30 mL/min/1.73 m2, este recomandata o atentie sporita la administrarea anticoagulantelor, pana cand doza ajustata este cea necesara, in timp ce la unii este contraindicata (I-C). ▪ HNF ajustata in functie de APTT este recomandata cand ClCr < 30 mL/min sau RFG < 30 mL/min/1.73 m2 (I-C). ▪ Inhibitorii de GP IIb/IIIa pot fi utilizati in cazul insuficientei renale. Adaptarea dozei este necesara la eptifibatide si tirofiban. Este recomandata evaluarea riscului de sangerare pentru abciximab (I-B). ▪ Pacientii cu boala renala cronica cu ClCr < 60 mL/min au risc inalt de evenimente ischemice si ar trebui evaluati invaziv si revascularizati cand este posibil (Ila-B). ▪ Masuri corecte sunt recomandate in scopul reducerii riscului de nefropatie de contrast (I-B). 8.5. Anemia Anemia s-a demonstrat a fi asociata cu prognostic prost, si in special cu o mortalitate crescuta in unele conditii care includ: insuficienta cardiaca, insuficienta renala, diverse tipuri de interventii chirurgicale, neoplazii, dar si in cadrul unui spectru de boli cardiace ischemice, incluzand IMA cu supradenivelare de ST, SCA fara supradenivelare de ST, PCI si CABG. In acord cu criteriile World Health Organization (hematocrit 39% sau hemoglobina 13 g/dL la barbati si 12 g/dL la femei), anemia poate fi prezenta la 5-10% din pacientii cu SCA fara supradenivelare de segment ST. Statistici cu valori inalte de 43% au fost observate in randul varstnicilor cu IMA, dar numai 4,2% au avut valori ale hematocritului 30%. Intr-un raport recent, anemia a fost observata in 30,6% din cazurile de SCA, dar numai 5,4% au avut hemoglobina, 10 g/dL. Anemia in SCA fara supradenivelare de ST este asociata cu prognostic prost. O meta-analiza recenta care a inclus aproape 40.000 de pacienti cu SCA fara supradenivelare de ST si SCA cu supradenivelare de ST a aratat ca prognosticul la 30 zile este puternic influentat de nivelul hemoglobinei la admisie. Probabilitatea de moarte cardiovasculara, IM, sau ischemie recurenta este crescuta la scaderea hemoglobinei sub 11 g/dL cu un Odds ratio de 1.45 per 1 g/dL, luand grup de referinta nivelul hemoglobinei de 15-16 g/dL. Rata de evenimente cardiovasculare este de asemenea crescuta la niveluri ale hemoglobinei mai mari de 16 g/dL.391 Aceeasi relatie intre mortalitate si nivelul hemoglobinei a fost observat in cadrul unui studiu cohorta ce a inclus 5888 pacienti varstnici urmariti 11 ani in Cardiovascular Health Study. Alte conditii cum ar fi SCA cu supradenivelare de segment ST, PCI, si CAGB au identificat anemia ca marker de prognostic negativ. Anemia este asociata cu alte co-morbiditati cum ar fi: varsta inaintata, diabetul zaharat si insuficienta renala dar si cu alte conditii non-cardiovasculare (diateza hemoragica sau neoplaziile) care pot contribui la un prognostic nefavorabil. Oricum, dupa ajustarea caracteristicilor de baza, o relatie intre raspunsul la doza si spectrul SCA a fost observat; cea mai caracteristica fiind hemoglobina indicand un prognostic mai prost. Se pare ca exista o stransa relatie intre anemie si riscul de moarte cardiovasculara. Anemia creste frecventa cardiaca si debitul cardiac, ducand la dezvoltarea hipertrofiei VS, si un dezechilibru intre consumul si cererea de oxigen miocardic. Aceste mecanisme in aditie cu dezechilibrul intre consumul si cererea de oxigen care apare in cadrul miocardului infarctizat sau ischemic pot duce la cresterea dimensiunii infarctului, aparitia aritmiilor, pot agrava hipotensiunea si eventual inrautati prognosticul. Valoarea de baza a hemoglobinei este de asemenea un predictor independent al riscului de sangerare, o valoare scazuta a hemoglobinei avand un risc mai mare atat in cadrul procedurilor care presupun sau nu risc de sangerare. Astfel, tratamentul modern al SCA fara supradenivelare de segment ST poate duce la agravarea anemiei datorita cresterii riscului de sangerare, o atentie deosebita trebuie acordata nivelului de baza al hemoglobinei cand se ia o hotarare asupra deciziei terapeutice. (vezi sectiunea 7.1 Complicatiile sangerarii) Recomandari pentru anemie

▪ Nivelul de baza al hemoglobinei este un predictor independent al riscului ischemic si de sangerare la 30 de zile. Ar trebui luat in considerare la evaluarea initiala (I-B). ▪ Toate masurile necesare ar trebui luate in timpul evaluarii initiale pentru a preveni inrautatirea anemiei prin sangerare (I-B) (vezi sectiunea 7.1 Complicatiile sangerarii). ▪ Anemia bine tolerata la pacientii cu SCA fara supradenivelare de segment ST nu indica transfuzia de sange sistematica, ar putea fi considerata doar in cazul in care este compromis statusul hemodinamic (I-C) (vezi sectiunea 7.1 Complicatiile sangerarii). 8.6. Arterele coronare normale O mare parte dintre pacientii cu SCA fara supradenivelare de segment ST au artere coronare normale sau minime anomalii. Fiziopatologia SCA fara supradenivelare de segment ST nu este omogena si include mai multe mecanisme: (i) spasm coronarian (angina Prinzmetal), (ii) placa intramurala complicate cu tromboza acuta si ulterior recanalizare, (iii) emboli coronarieni, si (iv) sindromul X. La pacientii admisi cu suspiciune de SCA fara supradenivelare de segment ST, demonstrarea angiografica a arterelor coronare normale sau aproape normale schimba diagnosticul. Oricum, modificarile de segment ST si prezenta biomarkerilor la pacientii cu durere retrosternala tipica si cu artere coronare patente fara leziuni stenotice semnificative pot fi datorate necrozei miocardice mai mult decat rezultatelor fals-pozitive. Aproape 15% dintre pacientii cu SCA fara supradenivelare de segment ST au artere coronare normale sau minime anomalii. Pare mai frecvent la femei. Placile aterosclerotice pot fi prezente chiar si in absenta stenozelor semnificative angiografic si se pot datora remodelarii peretelui arterial. Prognosticul acestor pacienti este similar cu cel al pacientilor SCA fara supradenivelare de segment ST si ateroscleroza coronariana semnificativa, si acestia merita tratament antitrombotic optim si preventie secundara cu agenti antiplachetari si statine. Angina varianta Prinzmetal se refera la un sindrom atipic de durere cardiaca secundar ischemiei miocardice care nu e precipitat de efortul fizic sau stressul emotional si este asociat cu supradenivelare tranzitorie de segment ST. Ipoteza originala care ar sustine vasospasmul coronarian a fost demonstrata angiografic. Vasospasmul duce la o scadere marcata a diametrului arterelor epicardice coronare, producand ischemie miocardica severa. Vasospasmul poate aparea in cadrul stenozelor focale severe, dar cel mai adesea la pacientii cu vase aparent normale angiografic. Pacientii cu angina varianta tind sa fie mai tineri decat cei SCA fara supradenivelare de segment ST conventional si de cele mai multe ori sunt mari fumatori. Simptomele sunt adesea severe si pot fi insotite de sincopa. Atacurile de angina Prinzmetal tind sa apara intre miezul noptii si ora opt dimineata. Spasmul arterelor epicardice coronare, datorat ischemiei transmurale este marca diagnostica a anginei Prinzmetal. Spasmul poate fi spontan sau provocat de acetilcolina sau ergonovina sau testul de hiperventilatie. Tratamentul anginei Prinzmetal presupune administrarea de blocante de calciu, demonstrate a fi eficiente in prevenirea spasmului coronarian, singuri sau in asociere cu nitratii. Acestia ar trebui prescrisi la doza maxima tolerata si pe termen lung. In cazuri rare, SCA fara supradenivelare de segment ST cu artere coronare normale sau minime anomalii angiografic poate fi datorat embolismului coronarian secundar fibrilatiei atriale sau flutterului atrial. Cum fibrilatia atriala este deseori nediagnosticata clinic, frecventa mecanismului SCA fara supradenivelare de segment ST poate fi subestimat. Termenul de "Sindrom X" se foloseste la descrierea pacientilor cu angina precipitata de efortul fizic, subdenivelare de segment ST la testul de efort si artere coronare non-obstructive angiografic. Durerea toracica poate creste in frecventa sau intensitate, sau poate aparea in repaus. Pacientii pot prezenta caracteristici tipice ale anginei instabile. Prognosticul este de obicei excelent. Cauza acestui sindrom nu este bine definita, dar cel mai frecvent este asociata cu disfunctie endoteliala dependenta de vasodilatatie arteriala, scaderea productiei de oxid nitric si scaderea sensibilitatii la stimularea simpatica. Sunt tot mai multe evidente care arata ca acesti pacienti au un raspuns exagerat la durere. Datorita faptului ca prognosticul este excelent, cea mai importanta terapie este tratamentul simptomatic cu nitrati, beta-blocante si blocante de calciu care s-a aratat a fi eficient. Balonizarea apicala, recent descrisa, se poate prezenta ca un SCA fara supradenivelare de segment ST si se caracterizeaza prin artere coronare permeabile angiografic insotite de akinezie apicala si uneori medioventriculara fara legatura cu

distributia arterelor coronare. Tipic este reversibila in cateva saptamani. Mecanismul exact al acestui sindrom este necunoscut. 9. STRATEGII DE TRATAMENT SCA fara supradenivelare de segment ST imbraca un spectru heterogen de pacienti cu diverse nivele de risc: mortalitate, IM, sau recurenta DVI. In urmatoarele paragrafe, o strategie in etape este bazata pe analiza detaliata a datelor stiintifice existente si care ar putea fi aplicate la majoritatea pacientilor cu SCA fara supradenivelare de segment ST suspectat. Este de apreciat ca etapele specifice fiecarui pacient poate deriva din strategia propusa. Pentru fiecare pacient, medicul trebuie sa ia o decizie individuala, tinand cont de anamneza pacientului (co-morbiditati, varsta, etc.), conditia clinica, rezultatele evaluarii initiale si optiunile de tratament farmacologic si non-farmacologic. 9.1. Prima etapa: evaluarea initiala Durerea toracica sau disconfortul va fi simptomul care indruma pacientul spre consultatie medicala sau spitalizare. Pacientul cu SCA fara supradenivelare de segment ST suspectat trebuie evaluat in spital si examinat imediat de un medic calificat. Durerea toracica comporta o atentie sporita. Primul pas este evaluarea pacientului fara intarzierea diagnosticului pe care se va baza strategia de tratament. Criteriile sunt urmatoarele: ▪ caracteristicile durerii toracice si simptomele orientate in functie de examinarea clinica; ▪ evaluarea probabilitatii bolii cardiace ischemice (ex. varsta, factorii de risc, IM anterior, CAGB, PCI); ▪ ECG (segmentul ST sau alte anomalii). Pe baza acestor criterii care ar trebui realizate in mai putin de 10 minute de la primul contact medical, pacientul trebuie incadrat in unul din cele 3 diagnostice majore: ▪ SCA cu supradenivelare de segment ST care necesita reperfuzie imediata ▪ SCA fara supradenivelare de segment ST ▪ SCA improbabil Tratamentul pacientilor cu SCA fara supradenivelare de segment ST este acoperit in respectivul ghid. Evaluarea SCA improbabil trebuie facuta cu precautie si numai cand o alta explicate este evidenta (ex. traumatism). Derivatiile ECG aditionale (V3R si V4R, V7-V9) ar trebui efectuate, in special la pacientii cu durere toracica persistenta. Recoltarea analizelor la sosirea pacientului si rezultatele acestora in mai putin de 60 minute ar fi a doua etapa in strategia de evaluare. Acestea includ: troponina I, CK (-MB), creatinina, hemoglobina, si formula leucocitara. Dupa incadrarea in categoria de SCA fara supradenivelare de segment ST se va trece la a doua etapa. 9.2. A doua etapa: confirmarea diagnosticului si evaluarea riscului 9.2.1. Confirmarea diagnosticului Dupa ce pacientul este inclus in grupul SCA fara supradenivelare de segment ST se va incepe tratamentul intravenos si oral conform Tabelului 11. Prima linie de tratament este constituita de nitrati, beta-blocante, aspirina, clopidogrel, si anticoagulante, in functie de strategia de tratament, terapia invaziva de urgenta sau conservatoare (vezi A treia etapa). Conduita va fi bazata pe urmatoarele informatii/date: ▪ analize de rutina, in special troponina (la prezentare si dupa 6-12 ore) si ceilalti markeri in acord cu diagnosticul (ex. D-dimeri, BNP, NT-proBNP) ▪ monitorizarea, de preferat continuu, a segmentului ST (cand este posibil) ▪ Ecocardiografia, MRI, CT, sau imagistica nucleara pentru diagnosticul diferential (ex. Disectie de aorta, embolism pulmonar) ▪ Raspunsul la tratamentul antianginos ▪ Evaluarea scorului de risc ▪ Evaluarea riscului de sangerare Pe parcursul acestei etape, alte diagnostice pot fi confirmate sau excluse, cum ar fi anemia, embolismul pulmonar, si anevrismul de aorta (vezi Tabelul 4, sectiunea 5.3 Diagnosticul diferential). 9.2.2. Evaluarea riscului Tratamentul individualizat este ajustat in functie de riscul evaluat in cadrul examinarii initiale si se poate modifica in cazul simptomatologiei continue sau a informatiilor suplimentare rezultate din biochimie sau din examinarile imagistice. Evaluarea riscului reprezinta o componenta importanta in luarea deciziilor si este un subiect de continua reevaluare. Se evalueaza atat riscul de ischemie cat si de sangerare. Factorii de risc pentru sangerare si evenimentele ischemice se suprapun

considerabil, astfel incat pacientii cu risc crescut pentru evenimentele ischemice au de asemenea risc crescut pentru sangerare. Astfel, alegerea terapiei farmacologice (dubla sau tripla antiagregare, anticoagulante) poate deveni periculoasa, in functie de doza de medicament. In cazul in care este necesara terapia invaziva, abordul vascular este foarte important din moment ce abordul radial a aratat ca reduce riscul de sangerare comparativ cu abordul femural. In acest context, o atentie deosebita trebuie acordata disfunctiei renale, prezenta in randul pacientilor varstnici si a pacientilor diabetici. In timpul acestei etape se ia decizia daca pacientul ar trebui sa efectueze cateterism cardiac sau nu.

Tabelul 11. Masuri terapeutice primare

┌────────────────┬──────────────────────────────────────────────────────────────┐│Oxigen │4-8 L/min daca saturatia de oxigen este 90% │├────────────────┼──────────────────────────────────────────────────────────────┤│Nitrati │Sublingual sau intravenos (atentie daca TA sistolica, 90 mmHg)│├────────────────┼──────────────────────────────────────────────────────────────┤│Aspirina │Doza initiala de 160-325 mg formula gastrorezistenta urmata de││ │75-100 mg/zi (administrarea intravenoasa este acceptata) │├────────────────┼──────────────────────────────────────────────────────────────┤│Clopidogrel │Doza de incarcare 300 mg (sau 600 mg pentru instalare rapida a││ │actiunii) urmata de 75 mg zilnic │├────────────────┼──────────────────────────────────────────────────────────────┤│Anticoagulante │Diferite optiuni dependente de strategie: ││ │▪ HNF bolus intravenos 60-70 IU/kg (maxim 5000 IU) ││ │ urmata de infuzie 12-15 IU/kg/h (maxim 1000 IU/h) titrare ││ │ in functie de aPTT 1.5-2.5 ││ │▪ Fondaparinux 2.5 mg/zi subcutanat ││ │▪ Enoxaparina 1 mg/kg de 2 ori/zi subcutanat ││ │▪ Dalteparina 120 IU/kg de 2 ori/zi subcutanat ││ │▪ Nadroparin 86 IU/kg de 2 ori/zi subcutanat ││ │▪ Bivalirudin 0.1 mg/kg bolus urmata de 0.25 mg/kg/h │├────────────────┼──────────────────────────────────────────────────────────────┤│Morfina │3-5 mg intravenos sau subcutanat, depinzand de severitatea ││ │durerii. │├────────────────┼──────────────────────────────────────────────────────────────┤│Beta-blocante po│Daca exista tahicardie sau hipertensiune fara semne de ││ │insuficienta cardiaca │├────────────────┼──────────────────────────────────────────────────────────────┤│Atropina │0.5-1 mg intravenos daca exista bradicardie sau reactie vagala│└────────────────┴──────────────────────────────────────────────────────────────┘

9.3. A treia etapa: strategia invaziva Cateterismul cardiac este indicat in scopul prevenirii complicatiilor precoce si/sau sa imbunatateasca prognosticul pe termen lung (Figura 14). Timpul pana la evaluarea invaziva trebuie cantarit in functie de riscul celor trei categorii: strategia conservatoare, invaziva precoce si invaziva de urgenta.

IMAGINE

Figura 14. Algoritm de management al pacientilor cu SCAfara supradenivelare de segment ST

9.3.1. Strategia conservatoare Pacientii incadrati in aceasta categorie pot fi priviti ca pacienti cu risc scazut si nu trebuie indrumati spre evaluarea invaziva precoce: ▪ fara recurenta durerii toracice ▪ fara semne de insuficienta cardiaca

▪ fara modificari la ECG initial sau ECG ulterior (6-12 h) ▪ fara cresterea troponinei (la admitere si la 6-12 h) Riscul scazut este asociat cu un score-risc (Vezi sectiunea 5.4 Stratificarea riscului) care suporta o terapie conservatoare. Managementul acestor pacienti se suprapune cu evaluarea bolii cardiace stabile. Dupa externare, un test de stress pentru inducerea ischemiei este util in luarea deciziilor ulterioare. Pacientii care nu indeplinesc criteriile mai sus mentionate ar trebui sa efectueze cateterism cardiac. 9.3.2. Strategia invaziva de urgenta Strategia invaziva de urgenta ar trebui aplicata pacientilor cu risc de dezvoltare de necroza miocardica importanta care ar putea scapa ECG-ului (ex. ocluzia arterei circumflexe) sau care au risc crescut de progresie a ocluziei vasului. Acesti pacienti sunt caracterizati de: ▪ angina refractara (presupunand IM fara supradenivelare de ST) ▪ angina recurenta in ciuda tratamentului antianginos asociata cu subdenivelari de segment ST (> 2 mm) sau unde T ample negative ▪ semne clinice de insuficienta cardiaca sau instabilitate hemodinamica ("soc") ▪ aritmii amenintatoare de viata (fibrilatie ventriculara sau tahicardie ventriculara). In completarea medicatiei prezentate in Tabelul 11, inhibitorii de glicoproteina IIb/IIIa (tirofiban, eptifibatide) ar trebui adaugati pacientilor simptomatici in timpul cateterismului. 9.3.3. Strategia invaziva precoce Multi pacienti raspund initial la tratamentul antianginos, dar prezinta risc crescut si necesita angiografie precoce. Timpul depinde de circumstantele locale, dar ar trebui efectuata in mai putin de 72 ore. Urmatoarele caracteristici indica pacientii care ar trebui sa efectueze angiografie precoce de rutina: ▪ niveluri crescute ale troponinei ▪ modificari in dinamica ale segmentului ST sau a undei T (simptomatice sau silentioase) ▪ Diabet zaharat ▪ Reducerea functiei renale (RFG, 60 mL/min/1.73 m2) ▪ FEVS scazuta, 40% ▪ Angina precoce postinfarct ▪ PCI in ultimele 6 luni ▪ CAGB anterior ▪ Risc-score intermediar-inalt (Tabelul 5) Inhibitorii de glicoproteina IIb/IIIa (tirofiban, eptifibatide) ar trebui adaugati tratamentului standard anterior cateterismului in cazul nivelurilor crescute ale troponinei, modificarilor in dinamica ST/T, in cazul pacientilor cu diabet zaharat excluzand un risc crescut de sangerare. Decizia privind timpul de efectuare a cateterismului trebuie continuu reevaluata si modificata in functie de evolutia clinica. 9.4. A patra etapa: modalitati de revascularizare Daca angiografia nu arata stenoze coronariene critice pacientul va primi terapie medicamentoasa. Diagnosticul de SCA fara supradenivelare de segment ST poate fi reconsiderat si acordata o atentie deosebita altor cauze ale simptomelor de la prezentare inainte ca pacientul sa fie externat Oricum, absenta leziunilor critice nu e o regula daca prezentarea clinica sugereaza durere toracica de origine ischemica si biomarkerii sunt pozitivi. In aceasta situatie pacientii ar trebui sa primeasca tratament corespunzator recomandarilor SCA fara supradenivelare de segment ST. Recomandarile pentru revascularizare in SCA fara supradenivelare de segment ST sunt similare cu cele pentru procedurile de revascularizare elective. La pacientii cu boala univasculara, PCI cu stent pe vasul incriminat este prima optiune. La pacientii cu boala multivasculara, decizia de PCI sau CAGB trebuie individualizata. Abordarea PCI cu stent pe vasul incriminat urmata de CAGB electiv poate fi avantajoasa la unii pacienti. Tratamentul anticoagulant nu ar trebui schimbat pentru PCI. La pacientii tratati anterior cu fondaparinux, HNF ar trebui adaugata inaintea PCI. La pacientii tratati anterior cu tirofiban sau eptifibatide, perfuzia trebuie mentinuta pe tot parcursul interventiei. Pacientii netratati cu inhibitori de GP IIb/IIIa ar fi de preferat sa primeasca abciximab inaintea PCI. Sunt mai putine evidente privind utilizarea de eptifibatide sau tirofiban in acest caz. Daca este planificat CAGB, clopidogrelul ar trebui intrerupt cu 5 zile inainte, daca conditia clinica si leziunile angiografice permit. Daca leziunile angiografice nu

permit optiuni de revascularizare, ar trebui intensificat tratamentul medical si masuri de preventie secundara ar trebui instituite. 9.5. A cincea etapa: externarea si managementul postexternare Desi in SCA fara supradenivelare de segment ST cele mai multe evenimente adverse apar in perioada precoce, riscul de IM sau mortalitate ramane ridicat inca cateva luni. Pacientii revascularizati precoce au un risc mic (2.5%) de a dezvolta aritmii amenintatoare de viata, 80% aparand in primele 12 ore de la instalarea simptomelor. Astfel, monitorizarea pacientilor mai mult de 24-48 ore nu este justificata. Externarea depinde se starea clinica si de leziunile angiografice prezente. Pacientii cu SCA fara supradenivelare de segment ST ar trebui spitalizati cel putin 72 ore dupa stentarea cu succes pe vasul incriminat. Modificarea agresiva a factorilor de risc ar trebui realizata la toti pacientii diagnosticati cu SCA fara supradenivelare de segment ST (vezi sectiunea 6.5 Managementul pe termen lung). 10. MASURI DE INDEPLINIT In ciuda prezentei ghidurilor europene si nationale, exista diferente mari in ceea ce priveste aderenta la aceste ghiduri atat in cadrul aceleasi tari cat si intre tari. Exista variatii mari privind procedurile de diagnostic si de stratificare a riscului. De asemenea, exista variatii mari in aplicarea tratamentul medical si interventional si in selectia pacientilor pentru strategiile terapeutice specifice. Aceste variatii in aplicarea strategiilor bazate pe evidente atat in cadrul aceleiasi tari cat si intre tari sunt asociate cu diferente in ceea ce priveste rezultatele. Registrele unor studii au examinat relatia intre strategiile de tratament bazate pe dovezi si rata evenimentelor si au considerat ca imbunatatind aderenta la ghiduri vor imbunatati rezultatele pacientilor. Astfel, prioritatea o are imbunatatirea ghidurilor bazate pe evidente. Publicarea ghidurilor poate avea un impact limitat asupra calitatii de ingrijire daca revizuitorii locali si nationali nu adopta masurile de indeplinit. Un abord sistematic, multidisciplinar combina educatia si identificarea problemelor logistice. Un tratament bine structural asociat cu un proces de monitorizare continua pot imbunatati rezultatele. Calitatea este un concept relativ care cere compararea performantelor intre diverse standarde. Standardul de ingrijire este o consecinta a unui numar larg de decizii si actiuni individuale pentru fiecare pacient. Estimarea calitatii se bazeaza pe indicatori masurabili si relevanti pentru starea de sanatate si pentru pacient. Pentru a permite comparatii intre centre, indicatorii de performanta trebuie bine definiti si standardizati. Masuratorile trebuiesc efectuate in cadrul populatiilor similare, cu ajustarea riscului. Acestea cer caracteristicile individuale ale riscului pacientului, un model adecvat si comparatii statistice. In general estimarea calitatii de ingrijire a pacientului cere evaluarea procesului de ingrijire (de ex. rata de utilizare a medicamentelor si a interventiilor cu Clasa I-A de recomandare) mai mult decat aparitia ocazionala a evenimentelor mortalitate sau DVI. Estimarea ratelor de mortalitate si IM cere un numar mare de pacienti si lungi periode de observatie. Estimarea calitatii poate fi aplicata individual, la nivel de spitale, regiuni sau natiuni. Oricum, pentru ca indicatorii de performanta sa schimbe procesul de ingrijire, ei trebuie sa fie aplicati constant, ferm si sa fie bazati pe date actuale decat pe performante istorice. Astfel, este necesara repetarea continua a masurilor si raspunsul individual al centrelor de ingrijire. Pentru pacientii cu SCA, datele CARDS (disponibile pe http//:www.escardio.org) sunt standardizate ESC si UE recomandate pentru calitatea dezvoltarii. Datele CARDS sau datele nationale similare cu monitorizare continua pentru tratamentul pacientilor cu SCA au fost implementate intr-un numar mare de tari europene. Aceste date prezinta variatii in cadrul aceleasi tari sau intre tari diferite. Aceste programe continue au contribuit la imbunatatirea standardelor de ingrijire si a rezultatelor. In prezent, cei mai folositori indicatori de performanta din centrele individuale pentru monitorizarea si imbunatatirea standardelor de ingrijire a SCA fara supradenivelare de segment ST includ urmatoarele: ▪ Clasa I - recomanda antiagregarea si anticoagularea, folosirea aspirinei, clopidogrelului, si HNF/HGMM (enoxaparina)/fondaparinux/bivalirudina; folosirea inhibitorilor de GP IIb/IIIa inainte si/sau in timpul PCI precoce. ▪ Clasa I - recomanda terapia interventionala: procedurile invazive precoce pentru pacientii cu risc intermediar mare ▪ Stratificarea riscului: de utilizat masurile de tratament la populatia tinta in functie de stratificarea riscului (folosind scorurile de risc), in absenta contraindicatiilor.

▪ Clasa I - recomanda terapia de preventie secundara: statine, beta-blocante la pacienti cu reducerea functiei VS, IEC, incetarea fumatului, controlul glicemiei, schimbarea stilului de viata. Programele regionale, nationale si internationale care includ mii de pacienti pot evalua rezultatele unor evenimente (de ex. IM recurent si mortalitatea) si pot fi folosite in evaluarea impactului asupra aderentei ghidurilor in practica clinica. In fiecare spital, monitorizarea continua a indicatorilor de performanta cresc calitatea tratamentului si minimizeaza variatiile in ingrijirea bazata pe dovezi. Aplicarea terapiei bazate pe dovezi (de ex. Clasa I de recomandare) poate avea efecte asupra sanatatii cardiovasculare ca si in trialurile selectate, in special in combinatie cu implementarea unor modalitati efective de tratament. Astfel de programe au fost implementate cu succes in cateva tari incluzand Suedia (Registrul RIKS-HIA), Marea Britanie (Registrul MINAP), Germania, Italia, si Israel pe date regionale, sau programe intermitente in multe alte tari. Aceste programe sunt de asemenea propuse si dezvoltate de ESC prin Registrul SCA din cadrul Programului Euro Heart Survey. Recomandari pentru indicatorii de performanta ▪ Dezvoltarea sistematica a programelor regionale si/sau nationale pentru indicatorii de performanta si oferirea feedbackului de la nivelul spitalelor este puternic incurajata (I-C). 11. ABREVIERI ▪ ACC (American College of Cardiology) ▪ ACE inhibitors (Angiotensin-converting enzyme inhibitors) ▪ ACS (Acute coronary syndrome) ▪ ACT (Activated clotting time) ▪ ADP (Adenosine diphosphate) ▪ AHA (American Heart Association) ▪ aPTT (Activated partial thromboplastin time) ▪ ARB (Angiotensin receptor blocker) ▪ A-V (Atrioventricular) ▪ BMS Bare metal stent ▪ BNP (Brain natriuretic peptide) ▪ CABG (Coronary by-pass graft surgery) ▪ CAD (Coronary artery disease) ▪ CARDS (Cardiology Audit and Registration Data Standards) ▪ CCS (Canadian Cardiovascular Society) ▪ CI (Confidence interval) ▪ CIN (Contrast-induced nephropathy) ▪ CK (Creatinine kinase) ▪ CKD (Chronic kidney disease) ▪ CK-MB (Creatinine kinase myocardial band) ▪ COX (Cyclo-oxygenase) ▪ CPG (Committee for Practice Guidelines) ▪ CrCl (Creatinine clearance) ▪ CT (Computed tomography) ▪ cTnTor cTnI (Cardiac troponin Tor cardiac troponin I) ▪ DES (Drug-eluting stent) ▪ dL (decilitre) ▪ DPG (Diphosphoglyceric) ▪ DTI (Direct thrombin inhibitor) ▪ DVT (Deep vein thrombosis) ▪ e.g. (for example) ▪ ECG (Electrocardiogram) ▪ EDTA (Ethylenediamine triacetic acid) ▪ EF (Ejection fraction) ▪ ESC (European Society of Cardiology) ▪ EU (European Union) ▪ Factor-Xa (Activated factor-X) ▪ GFR (Glomerular filtration rate) ▪ GPIIb/IIIa inhibitors (Glypoprotein IIb/IIIa inhibitors) ▪ Hct (Haematocrit) ▪ HDL (High-density lipoprotein) ▪ HIT (Heparin-induced thrombocytopenia) ▪ HR (Hazard ratio) ▪ hsCRP (High-sensitive C-reactive protein)

▪ i.e. (that is) ▪ INR (International normalized ratio) ▪ IU (International units) ▪ kg (kilogram) ▪ LBBB (Left-bundle branch block) ▪ LDL (Low-density lipoprotein) ▪ LMWH (Low molecular weight heparin) ▪ LV (Left ventricular) ▪ LVEF (Left ventricular ejection fraction) ▪ MB (Myocardial band) ▪ MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) ▪ METS (Metabolic equivalents) ▪ mg (milligram) ▪ MI (Myocardial infarction) ▪ mL (millilitre) ▪ mm (millimetre) ▪ MPO (Myeloperoxidase) ▪ MRI (Magnetic resonance imaging) ▪ mV (millivolt) ▪ NNT (Numbers needed to treat) ▪ NSAID (Non-steroidal anti- inflammatory drug) ▪ NSTE-ACS (Non-ST-elevation acute coronary syndromes) ▪ NSTEMI (Non-ST elevation myocardial infarction) ▪ NT-proBNP (N-terminal pro-hormone brain natriuretic peptide) ▪ OR (Odds ratio) ▪ PCI (Percutaneous coronary intervention) ▪ PDA (Personal digital assistant) ▪ PF4 (Platelet factor 4) ▪ RR (Risk ratio) ▪ STE-ACS (ST-elevation-acute coronary syndrome) ▪ STEMI (ST-elevation myocardial infarction) ▪ t-PA (Tissue plasminogen activator) ▪ TVR (Target vessel revascularization) ▪ UFH (Unfractionated heparin) ▪ ULN (Upper limits of normal) ▪ VKA (Vitamin K antagonist) ▪ VF (Ventricular fibrillation) ▪ VT (Ventricular tachycardia) ▪ VTE (Venous thrombo-embolism)

12. ACRONIME DE TRIALURI

ACUITY (Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage strategy)ACUTE-2 (Antithrombotic Combination Using Tirofiban and Enoxaparin)ASPIRE (Arixtra Study in Percutaneous Coronary Interventions)BARI (By-pass Angioplasty Revascularisation Investigation)CAPRIE (Clopidogrel vs. Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events)CAPTURE (Chimeric 7E3 Antiplatelet Therapy in Unstable Angina Refractory to Standard Treatment)CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study)CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management and Avoidance)CRUSADE (Can Risk Stratification of Unstable Angina Patients Suppress Adverse Outcomes with Early Implementation of the ACC/AHA Guidelines)CURE (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recur¼rent Events)DIGAMI (Diabetes Mellitus, Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction)EARLY-ACS (Early Glycoprotein IIb/IIIa Inhibition in patients with Non-ST-segment Elevation Acute Coronary Syndromes)ESPRIT (Enhanced Suppression of the Platelet IIb/IIIa Receptor with Integrilin Therapy)ESSENCE (Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q-Wave Coronary Events)FRISC (Fast Revascularisation during InStability in Coronary artery disease)FRISC-2 (Fragmin and Fast Revascularisation during InStability in Coronary artery disease II)GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events)

GUSTO (Global Utilization of Streptokinase and t-PA for Occluded Coronary Arteries)GUSTO-2 (Global Use of Strategies To open Occluded coronary arteries II)GUSTO-4 (Global Utilization of Strategies To open Occluded coronary arteries IV)GUSTO-4-ACS (Global Utilization of Strategies To open Occluded coronary arteries trial IV in Acute Coronary Syndromes)HINT (Holland Interuniversity Nifedipine/metopropol Trial)HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation study)ICTUS (Invasive versus Conservative Treatment in Unstable Coronary Syndrome)IMPACT-2 (Integrilin to Minimize Platelet Aggregation and Coronary Thrombosis II)INTERACT (Integrilin and Enoxoparin Randomized Assessment on Acute Coronary Syndrome Treatment)IONA (Impact of Nicorandil in Angina)ISAR (Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen)ISAR-COOL (Intracoronary Stenting With Antithrombotic Regimen Cooling-Off)ISAR-REACT-2 (Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen: Rapid Early Action for Coronary Treatment 2)MATE (Medicine vs. Angiography in Thrombolytic Exclusion)MINAP (National Audit of Myocardial Infarction Project)OASIS (Organization to Assess Strategies for Ischaemic Syndromes pilot study)OASIS-5 (Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes 5)OASIS-6 (Organization for the Assessment of Strategies for Ischemic Syndromes 6)PRISM (Platelet Receptor Inhibition in Ischaemic Syndrome Management)PRISM-PLUS (Platelet Receptor Inhibition in Ischaemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms)PROVE-IT (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy trial)PURSUIT (Platelet Glycoprotein IIb/IIIa in Unstable Angina; Receptor Suppression Using Integrilin Therapy)RESTORE (Randomized Efficacy Study of Tirofiban for Outcomes and Restenosis)RITA-3 (Randomized Intervention Trial of unstable Angina 3)STEEPLE (The Safety and Efficacy of Enoxaparin In PCI Patients In International Randomized Evaluation)SYNERGY (Superior Yield of the New strategy of Enoxa-parin, Revascularization and Glycoprotein IIb/IIIa inhibitors)TACTICS-TIMI-18 (Treat Angina with Aggrastat and Determine Cost of Therapy with an Invasive or Conservative Strategy)TARGET (Tirofiban and Reopro Give Similar Efficacy Outcomes)TENACITY (Tirofiban Novel Dosing vs. Abciximab with Evaluation of Clopidogrel and Inhibition of Thrombin Study)TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction)TIMI-11A (Thrombolysis in Myocardial Infarction Phase 11A)TIMI-1 1B (Thrombolysis in Myocardial Infarction Phase 11B)TIMI-3B (Thrombolysis in Myocardial Ischaemia Phase III)VANQWISH (Veterans Affairs Non-Q-Wave Infarction Strategies in Hospital)

ANEXA Nr. 4

GHIDde management al infarctului miocardic

Grupul de Lucru pentru diagnosticul si tratamentul sindroamelor coronariene acute fara supradenivelare de segment ST din cadrul Societatii Europene de Cardiologie Autori/Membrii Grupului de Lucru (Task Force), Jean-Pierre Bassand* (Presedinte) (Franta), Christian W. Hamm (Co-Presedinte) (Germania), Diego Ardissino (Italia), Eric Boersma (Olanda), Andrzej Budaj (Polonia), Francisco Fernandez-Aviles (Spania), Keith A.A. Fox (Marea Britanie), David Hasdai (Israel), E. Magnus Ohman (SUA), Lars Wallentin (Suedia), William Wijns (Belgia) Comitetul ESC pentru Ghiduri Practice (CPG), Alec Vahanian (Presedinte) (Franta), John Camm (UK), Raffaele De Caterina (Italia), Veronica Dean (Franta), Kenneth Dickstein (Norvegia), Gerasimos Filippatos (Grecia), Steen Dalby Kristensen (Danemarca), Petr Widimsky (Cehia), Keith McGregor (Franta), Udo Sechtem (Germania), Michal Tendera (Polonia), Irene Hallemans (Olanda), Jose Luis Zamorano Gomez (Spania), Sigmund Silber (Germania), Christian Funck-Brentano (Franta) Au revizuit documentul, Steen Dalby Kristensen (Revizor coordonator CPG) (Danemarca), Felicita Andreotti (italia), Werner Benzer (Austria), Michel Bertrand (Franta), Amadeo Betriu (Spania), Raffaele De Caterina (Italia), Johan DeSutter (Belgia), Wolkmar Falk (Germania), Antonio Fernandez Ortiz (Spania), Anselm Gitt

(Germania), Yonathan Hasin (Israel), Kurt Huber (Austria), Ran Kornovski (Israel), Jose Lopez-Sendon (Spania), Joao Morais (Portugalia), Jan Erik Nordrehaug (Norvegia), Sigmund Silber (Germania), Philippe Gabriel Steg (Franta), Kristian Thygesen (Danemarca), Marco Tubaro (Italia), Alexander G.G. Turpie (Canada), Freek Verheugt (Olanda), Stephan Windecker (Elvetia) Traducere de: Dr. Alice Nastase, Dr. Mihaela Bolog, Dr. Mihaela Salagean, Dr. Maria Stefaniuc sub coordonarea Grupului de Lucru de Cardiopatie Ischemica - Presedinte: Prof. Dr. Maria Dorobanau, Secretar: Dr. Mihaela Rugina * Autori corespondenti, Presedinte: Jean-Pierre Bassand, Departamentul de cardiologie, Spitalul Universitar Jean Minjoz, B.dul Fleming, 25000 Besancon, Franta. Tel: +33 381 668 539; fax: +33 381 668 582. Adresa email: [email protected] Co-presedinte: Christian W. Hamm Kerckhoff Heart Center, Benekestr. 2-8, 61231 Bad Nauheim, Germany. Tel:+49 6032 996 2202; fax:+49 6032 996 2298. Adresa email: c.hamm(g)kerckhoff-klinik.de Continutul acestui Ghid al Societatii Europene de Cardiologie a fost publicat exclusiv pentru uz personal si didactic. Nu este autorizata folosirea in scop comercial. Niciun fragment nu poate fi tradus sau reprodus fara permisiunea ESC. Permisiunea poate fi obtinuta dupa o cerere adresata Universitatii Oxford, European Heart Journal sau partilor acreditate de catre ESC. Denunt. Ghidurile ESC reprezinta punctul de vedere al ESC si a fost conceput dupa o analiza atenta a dovezilor disponibile la momentul elaborarii. Medicii sunt incurajati sa-l foloseasca in momentul deciziei clinice. Ghidul nu acopera responsabilitatea individuala a medicului in luarea deciziilor adecvate, care are si responsabilitatea de a verifica regulile aplicabile substantelor medicamentoase si dispozitivelor la momentul prescrierii lor. 1. PREAMBUL Ghidurile si documentele elaborate prin consensul expertilor rezuma si evalueaza toate dovezile disponibile actual pe o anumita tema, cu scopul de a ajuta medicii in alegerea strategiilor terapeutice optime pentru pacientii cu o patologie specifica, tinand cont de impactul asupra starii de sanatate, de raportul risc-beneficiu al unei explorari diagnostice sau metode de tratament. Ghidurile nu reprezinta substitute pentru tratatele medicale. Implicatiile legale ale ghidurilor medicale au fost discutate anterior. Un numar mare de ghiduri si documente elaborate prin consensul expertilor au aparut in ultimii ani, sub egida Societatii Europene de Cardiologie (ESC) sau a altor organizatii si societati. Datorita impactului ghidurilor asupra practicii clinice, au fost stabilite criterii de calitate ale acestora cu scopul unor decizii transparente. Recomandarile ESC pentru alcatuirea si tematica ghidurilor pot fi gasite pe pagina web a ESC (www.escardio.org/knowledge/guidelines/rules). Pe scurt, ESC numeste experti in domeniu cu scopul de a cerceta literatura de specialitate, de a face o evaluare critica a procedurilor de diagnostic si tratament si de a aprecia raportul risc-beneficiu asupra terapiilor recomandate pentru managementul si/sau preventia unei anumite conditii patologice. Sunt incluse aprecieri asupra starii de sanatate, acolo unde exista date in acest sens. Puterea evidentelor in favoarea sau impotriva unei proceduri sau atitudini terapeutice specifice este judecata conform unor scale de gradare a recomandarilor si niveluri de evidenta, asa cum este aratat mai jos in Tabelul 1 si 2. Tabelul 1. Clase de recomandare

┌──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐│Clasa I Conditii pentru care exista dovezi si/sau acordul unanim asupra ││ beneficiului si eficientei unei proceduri diagnostice sau tratament││Clasa II Conditii pentru care dovezile sunt contradictorii sau exista o ││ divergenta de opinie privind utilitatea/eficacitatea tratamentului ││Clasa IIa Dovezile/opiniile pledeaza pentru beneficiu/eficienta ││Clasa IIb Beneficiul/eficienta sunt mai putin concludente ││Clasa III Conditii pentru care exista dovezi si/sau acordul unanim ca ││ tratamentul nu este util/eficient, iar in unele cazuri poate fi ││ chiar daunator │└──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘

Tabelul 2. Nivele de evidenta

┌──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐│Dovezi de nivel A Date provenite din mai multe stadii clinice randomizate ││ sau meta-analize │

│Dovezi de nivel B Date provenite dintr-un singur studiu randomizat sau ││ mai multe studii mari, nerandomizate ││Dovezi de nivel C Consensul de opinie al expertilor si/sau studii mici, ││ studii retrospective, registre │└──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘

Expertilor alesi in grupul de redactare li se cere sa furnizeze declaratii asupra oricaror relatii ce pot fi privite ca un potential sau real conflict de interese. Aceste declaratii sunt inregistrate la Casa Inimii Europene, sediul ESC. Orice modificari care survin in timpul perioadei de redactare, trebuie notificate la nivelul ECS. Raportul Grupului de Lucru a fost finantat in intregime de catre ESC, fara nicio implicare din partea altei organizatii. Comitetul pentru Ghiduri Practice (CPG) al ESC supervizeaza si coordoneaza redactarea unor noi ghiduri si documente elaborate prin consensul expertilor, produse de grupurile de lucru sau la intruniri de consens. Comitetul este responsabil si de aprobarea acestor ghiduri si documente de consens sau declaratii. In momentul in care documentul a fost finalizat si aprobat de catre toti expertii implicati in Grupul de Lucru, acesta este prezentat specialistilor din afara pentru recenzie. Documentul este revizuit si in final, aprobat de Comitetul pentru Ghiduri Practice si apoi publicat. Dupa publicare, difuzarea mesajului este de o importanta covarsitoare. Publicarea rezumatelor, a formelor de buzunar si a formatelor electronice tip PDA sunt foarte utile. Totusi, inspectorii au raportat ca potentialii beneficiari ai ghidurilor adesea nu sunt informati de existenta acestora sau pur si simplu nu le aplica in practica. Din acest motiv, programele de implementare sunt necesare si reprezinta o componenta importanta in difuzarea cunostintelor. In acest sens sunt organizate intruniri de catre ESC. Intrunirile pentru implementarea ghidurilor se pot realiza si la nivel national, odata ce ghidurile au fost aprobate de catre membrii ESC si chiar traduse, acolo unde este necesar. Programele de implementare sunt necesare deoarece s-a constatat ca prognosticul poate fi influentat favorabil de aplicarea temeinica a recomandarilor. De aceea, grupul de redactare a Ghidurilor si documentelor elaborate prin consensul expertilor nu au ca tinta doar integrarea celor mai recente date, dar constituie si o metoda didactica si de implementare a recomandarilor. Conexiunea intre cercetare, elaborarea ghidurilor si implementarea lor in practica clinica poate fi integra doar daca se raporteaza aplicarea ghidurilor in clinica. Se poate verifica, de asemenea, impactul implementarii ghidurilor asupra starii de sanatate a pacientilor. Ghidurile si recomandarile trebuie sa ajute medicii in deciziile de zi cu zi; totusi, decizia terapeutica finala asupra unui pacient individual trebuie luata de catre medic. 2. INTRODUCERE SI DEFINITII La ora actuala, bolile cardiovasculare reprezinta principala cauza de mortalitate in tarile industrializate si se preconizeaza a deveni principala cauza a mortalitatii in tarile in curs de dezvoltare in jurul anului 2020. Printre bolile cardiovasculare, boala arteriala coronariana (BAC) este manifestarea prevalenta si este asociata cu o rata crescuta de mortalitate si morbiditate. Spectral prezentarii clinice a bolii cardiace ischemice include ischemia silentioasa, angina pectorala stabila, angina instabila, infarctul miocardic, insuficienta cardiaca si moartea subita. Pacientii cu durere toracica reprezinta o proportie semnificativa a pacientilor spitalizati in Europa. Exceptand pacientii cu sindroame coronariene acute, marea masa a pacientilor cu durere toracica de cauza presupusa cardiaca reprezinta o provocare diagnostica, mai ales cei cu simptomatologie tipica sau electrocardiograma relevanta. In ciuda mijloacelor moderne de tratament, ratele de mortalitate, infarct miocardic si re-spitalizare la pacientii cu sindroame coronariene acute raman crescute. Este bine stabilit faptul ca sindroamele coronariene acute, in diversele lor forme de prezentare, prezinta un substrat fiziopatologic comun. Constatarile patologice, angioscopice si biologice au demonstrat ca mecanismul principal al majoritatii sindroamelor coronariene acute este reprezentat de ruptura sau fisurarea placii de aterom, la care se asociaza diferite grade de tromoza si embolizare distala, conducand la scaderea perfuziei miocardice. Avand in vedere potentialul amenintator de viata al afectiunii, au fost elaborate criterii pentru stratificarea riscului care permit clinicienilor sa ia decizii in timp optim asupra abordarii farmacologice sau de revascularizare coronariana, individualizate in functie de pacient. Durerea toracica este simptomul principal care initiaza cascada de diagnostic si tratament, dar clasificarea pacientilor are la baza criteriile electrocardiografice. Astfel, pacientii pot fi impartiti in doua categorii:

▪ Pacienti cu durere anginoasa tipica si supradenivelare persistenta de segment ST (> 20 min). Acesta este grupul pacientilor cu sindroame coronariene acute cu supradenivelare de segment ST si reflecta de regula ocluzia totala acuta a arterei coronare. Cei mai multi pacienti din acest grup vor dezvolta in final un infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST. Obiectivul terapeutic este acela de a obtine reperfuzia rapida, completa si sustinuta prin angioplastie primara sau terapie fibrinolitica. ▪ Pacienti cu durere toracica acuta dar fara supradenivelare persistenta de segment ST. Ei au subdenivelare de segment ST persistenta sau tranzitorie, sau unde T inversate, unde T aplatizate, pseudonormalizare de unda T sau nu au modificari ECG la prezentare. Strategia initiala in cazul acestor pacienti este amelioararea ischemiei si a simptomatologiei, monitorizarea pacientului prin ECG-uri seriate si masuratori repetate ale markerilor de necroza miocardica. La prezentare, diagnosticul de lucru al sindroamelor coronariene acute fara supradenivelare de segment ST, bazat pe masuratori ale troponinelor, va conduce mai departe la clasificarea in infarct miocardic fara supradenivelare de segment ST (NSTE-MI) sau angina instabila (Figura 1). Boala arteriala coronariana ca si cauza a simptomatologiei va fi exclusa la un anumit numar de pacienti. Abordarea terapeutica va fi dictata de diagnosticul final. Abordarea pacientilor cu infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST este discutata in Ghidul pentru managementul infarctului miocardic acut cu supradenivelare de segment ST al Societatii Europene de Cardiologie. Documentul de fata are in vedere managementul pacientilor cu sindroame coronariene acute fara supradenivelare de segment ST suspectate si inlocuieste documentul publicat in 2000 si actualizat in 2002. El include toate dovezile stiintifice publicate inainte de 30 aprilie 2007. Recomandarile de clasa A se bazeaza pe studii mari, randomizate, dublu-orb, ce folosesc tratament actual si obiective care nu sunt expuse erorilor inter-observatori. Aceste studii sunt considerate a furniza dovezile cele mai puternice. Studiile randomizate, fara a fi dublu-oarbe si/sau studiile folosind endpointuri mai putin solide (precum ischemia refractara sau necesitatea de revascularizare) sunt considerate a furniza dovezi mai putin puternice. Daca sunt disponibile doar studii mici, atunci se folosesc meta-analizele. Totusi, chiar si cele mai largi studii controlate, nu acopera toate aspectele intalnite in practica. De aceea, anumite recomandari deriva din subseturi de analize ale studiilor mari, in absenta unor studii suficiente. In contextul evolutiei rapide in domeniu, noile studii vor reprezenta provocari continue ale recomandarilor actuale. Costurile ingrijirilor pentru sanatate reprezinta o problema in multe tari. Desi acestea nu trebuie sa influenteze deciziile, preocuparea asupra costurilor este absolut necesara. De aceea, ghidurile arata numarul de pacienti tratati pentru a preveni un eveniment pentru cele mai multe optiuni terapeutice. Numarul de pacienti tratati (NPT) pentru a preveni un eveniment pare a reprezenta cea mai transparenta modalitate de comparare a studiilor de marimi diferite, cu diferite endpointuri. De exemplu, un NPT de 50 pacienti tratati pentru a preveni un deces, este interpretat diferit fata de un NPT de 50 pacienti tratati pentru a evita o reinternare.

IMAGINE

Figura 1. Spectrul sindroamelor coronariene acute

3. EPIDEMIOLOGIE SI ISTORIA NATURALA Diagnosticul NSTE-ACS este mai dificil de realizat comparativ cu STEMI si, din aceasta cauza este mai greu de estimat prevalenta NSTE-ACS. In mod suplimentar, in ultimii ani a fost introdusa o noua definitie a infarctului miocardic ce tine cont de markeri biologici mai sensibili si mai specifici. In acest context, prevalenta NSTE-ACS comparativ cu STEMI a fost determinata din numeroase publicatii si registre. Ca urmare, datele obtinute sugereaza ca incidenta anuala a NSTE-ACS este mai mare comparativ cu STEMI. Raportul intre NSTE-ACS si STEMI s-a modificat de-a lungul timpului, deoarece

rata NSTE-ACS a crescut raportat la STEMI, aparent fara o explicatie clara a acestui mod de evolutie. Aceasta schimbare in modelul NSTE-ACS poate fi legata de modificarile in abordarea bolii si eforturile mai mare de prevenire a bolii cardiace ischemice care au fost facute in ultimii 20 ani. Ca urmare, din aceste registre si publicatii a reiesit ca incidenta anuala a spitalizarilor pentru NSTE-ACS se ridica la 3/1000 locuitori, insa nu exista aprecieri clare pentru intreaga Europa deoarece nu exista un centru comun pentru a centraliza statisticile. Oricum, incidenta bolii variaza larg in tarile europene, cu un gradient vest-est semnificativ, ratele cele mai ridicate de incidenta si mortalitate inregistrandu-se in Europa Centrala si de Est. Prognosticul NSTE-ACS deriva din studiile observationale desfasurate la nivel mondial insumand mai mult de 100 000 pacienti. Datele arata ca ratele mortalitatii la 1 luna si la 6 luni sunt mai mari in studiile observationale decat in studiile clinice randomizate. Mortalitatea intraspitaliceasca este mai mare la pacientii cu STEMI decat la cei cu NSTE-ACS (7% vs 5%), dar, ratele mortalitatii la 6 luni sunt similare in ambele conditii (12% vs 13%). Urmarirea pe termen lung a pacientilor care au supravietuit pentru a ajunge la spital, a aratat rate ale mortalitatii mai mari printre aceia cu NSTE-ACS decat cei cu STE-ACS, cu o diferenta de doua ori mai mare la 4 ani. Aceste diferente intre evolutia pe termen mediu si lung se datoreaza profilului diferit al pacientilor, din moment ce pacientii cu NSTE-ACS tind sa fie mai varstnici, cu mai multe co-morbiditati, in special diabet zaharat si insuficienta renala. Aceasta diferenta se poate datora de asemenea afectarii mai mari a arterelor coronare si bolii vasculare sau triggerilor persistenti precum inflamatia. Implicatiile terapeutice sunt dupa cum urmeaza: ▪ NSTE-ACS sunt mai frecvente decat STEMI. ▪ Spre deosebire de STEMI, unde majoritatea evenimentelor apar inainte sau la scurt timp dupa prezentare, in NSTE-ACS acestea pot continua sa apara dupa zile sau saptamani. ▪ Mortalitatea la 6 luni in STEMI si NSTE-ACS este similara. ▪ Acestea implica faptul ca strategiile terapeutice in NSTE-ACS vizeaza atat faza acuta cat si tratamentul pe termen lung. 4. FIZIOPATOLOGIE Ateroscleroza este o boala cronica, multifocala, imunoinflamatorie, fibroproliferativa care afecteaza arterele de marime medie si arterele mari, si se datoreaza in principal acumularii de lipide. Boala aterosclerotica coronariana presupune doua procese distincte: un proces fix si greu reversibil care determina ingustarea progresiva a lumenului arterial si care se desfasoara de-a lungul unei decade (ateroscleroza) si un alt proces, dinamic si potential reversibil, care intrerupe brusc progresia lenta intr-un mod brutal si imprevizibil, conducand la ocluzia rapida, totala sau partiala (tromboza sau vasospasmul sau ambele). De aceea, leziunile coronariene simptomatice cuprind un amestec variabil de ateroscleroza cronica si tromboza acuta. Atat timp cat participarea fiecarui proces in parte la pacienti individuali ramane necunoscuta, termenul de aterotromboza este frecvent utilizat. In general, ateroscleroza predomina la nivelul leziunilor responsabile de angina cronica stabila, in timp ce tromboza reprezinta componenta critica responsabila de ACS. ACS reprezinta o manifestare a aterosclerozei, amenintatoare de viata, de obicei precipitata de tromboza acuta provocata de ruptura sau eroziunea placii aterosclerotice, cu sau fara vasocontrictie concomitenta, ceea ce conduce la reducerea brusca si critica a fluxului sangvin coronarian. Inflamatia s-a dovedit a fi elementul-cheie fiziopatologic in procesul complex al distrugerii placii. In cazuri rare, ACS pot avea etiolgie non-aterosclerotica, de exemplu arterita, traumatism, disectie, tromboembolism, anomalii congenitale, abuz de cocaina, sau complicatii ale cateterismului cardiac. Anumite elemente fiziopatologice vor fi descrise in detaliu deoarece ele sunt importante in intelegerea strategiilor terapeutice. 4.1. Placa vulnerabila Ateroscleroza nu este un proces continuu, liniar, ci mai degraba o boala cu faze alternative de stabilitate si instabilitate. Modificarile bruste si imprevizibile ale simpotmatologiei sunt legate de distrugerea placii. Placile de aterom predispuse la instabilitate si ruptura sunt acelea cu miezul lipidic bogat, densitate mica de celule musculare netede, concentratie crescuta de celule inflamatorii si o capsula fibroasa subtire ce inveleste miezul lipidic. Vulnerabilitatea placii depinde de asemenea de stressul parietal circumferential, de localizarea si marimea placii si de impactul fluxului sangvin la nivelul suprafetei luminale a placii. Asociat rupturii placii, eroziunea placii este un alt mecanism care sta la baza ACS. Cand apare eroziunea, trombul adera la suprafata placii, in timp ce in caz de ruptura trombul patrunde in

straturile mai profunde catre miezul lipidic. Acest proces contribuie la cresterea si progresiunea rapida a placii, daca trombul nu a suferit remodelare pozitiva. Capsula fibroasa contine de obicei o concentratie mare de colagen de tip I si poate suporta o tensiune mare de intindere fara a se rupe, fiind o structura dinamica cu un echilibru continuu intre factorii de crestere ce regleaza sinteza de colagen si degradarea acestuia de catre proteazele provenite din macrofagele activate. Apoptoza celulelor musculare netede determina slabirea capsulei fibroase si favorizeaza ruptura placii. Infiltrarea cu macrofage a fost demonstrata in studiile patologice; proportia macrofagelor este de sase pana la noua ori mai mare la nivelul placilor rupte comparativ cu cele stabile si se caracterizeaza prin prezenta la locul rupturii a limfocitelor T activate si care elibereaza variate citokine care activeaza macrofagele si promoveaza proliferarea celulelor musculare. Aceste celule produc proteaze care digera matricea extracelulara. In vitro macrofagele produc distructia colagenului de la nivelul capsulei fibroase, inhibitorii proteazelor blocand acest proces. 4.2. Tromboza coronariana Rolul central al trombozei in ACS a fost demonstrat din datele anatomopatologice, precum si din detectarea angiografica si angioscopica a trombilor la nivelul leziunilor responsabile. Suplimentar, demonstrarea markerilor sintezei de trombina si a activarii plachetare, precum si demonstrarea ameliorarii sub terapie antitrombotica, au contribuit la intelegerea rolului trombozei in ACS. Tromboza coronariana in ACS se dezvolta de obicei la nivelul unei placi vulnerabile. Miezul bogat in lipide, expus dupa ruptura placii are potential trombogen inalt si are o concentratie inalta de factor tisular. Tromboza apare la locul de ruptura sau eroziune a placii si poate conduce la modificari rapide ale severitatii stenozei, determinand ocluzie totala sau subtotala a vasului. Trombul este bogat in fibrina si complet ocluziv in STEMI, in timp ce in NSTE-ACS este bogat in plachete si partial sau intermitent ocluziv. Tromboliza spontana explica episoadele tranzitorii de ocluzie/subocluzie trombotica si se asociaza cu ischemie tranzitorie. Un tromb bogat in plachete la nivelul placii rupte se poate fragmenta in particule mici, care pot emboliza distal si produc astfel ocluzia arteriolelor si capilarelor. Acesti emboli plachetari produc mici arii de necroza la nivelul miocardului irigat de aceste vase, conducand in felul acesta la eliberarea markerilor de necroza miocardica. 4.3. Pacientul vulnerabil Exista dovezi experimentale si clinice din ce in ce mai numeroase in sprijinul naturii difuze a placii instabile la pacientii cu ACS. La pacientii cu ACS au fost documentate numeroase locuri de ruptura la nivelul placii cu sau fara tromboza intracoronara, impreuna cu niveluri crescute ale diferitilor markeri de inflamatie si tromboza, ca si activarea sistemului coagularii. S-a raportat ca hipercolesterolemia, fumatul si nivelurile crescute ale fibrinogenului contribuie la natura instabila a acestor pacienti, conducand la complicatii trombotice. Conceptul larg raspandit de instabilitate are importante implicatii terapeutice, deoarece dincolo de strategiile de revascularizare focala, asemenea pacienti ar trebui sa beneficieze de terapie sistemica in scopul stabilizarii profilului de risc inalt care poate produce ischemie recurenta. 4.4. Disfunctia vasodilatatorie endoteliala Modificari minore ale tonusului coronarian poate afecta semnificativ oferta sangvina miocardica si poate determina astfel flux insuficient in repaus sau la efort. Cel mai frecvent, vasospasmul apare la nivelul placilor aterosclerotice unde substante vasocontrictoare precum serotonina, tromboxanul A2 si trombina sunt eliberate local de catre plachete si trombii intracoronarieni. S-a demonstrat ca endoteliul este un organ multifunctional a carui integritate este esentiala pentru modularea tonusului vascular normal. Disfunctia endoteliala este determinant al prognosticului si este demascata de vasocontrictia indusa de acetilcolina si metacolina. Prototipul obstructiei coronariene dinamice ca si cauza de ACS este reprezentat de angina varianta Prinzmetal, in care spasmul coronarian este principalul determinant al reducerii abrupte a fluxului sangvin. Acesta apare la nivelul stenozelor critice sau subcritice. 4.5. Ateroscleroza accelerata Injuria endoteliala severa se pare a reprezenta evenimentul critic declansator al proliferarii celulelor musculare netede in ateroscleroza accelerata. Aceasta este urmata de activarea plachetara intensa si formarea trombului conducand la ingustarea rapida si progresiva a arterelor coronare. Un studiu angiografic al pacientilor aflati pe lista de asteptare pentru revascularizare coronariana percutanata a aratat ca

progresia rapida a leziunilor aterosclerotice preexistente este frecvent intalnita iar riscul derivat din stenozele complexe este mai mare comparativ cu leziunile mai usoare. 4.6. Mecanismele secundare Un numar de mecanisme extracardiace pot determina cresterea critica a consumului miocardic de oxigen peste limita superioara a ofertei, ceea ce provoaca un episod de ACS cu sau fara stenoze coronariene preexistente. Mecanismele legate de cresterea consumului miocardic de oxigen sunt febra, tahicardia, tireotoxicoza, statusul hiperadrenergic, stressul emotional brusc instalat, postsarcina crescuta (hipertensiunea, stenoza aortica), in timp ce mecanismele ce determina reducerea ofertei miocardice de oxigen sunt anemia, methe-moglobinemia si hipoxemia. Factori precipitanti precum stressul emotional, exercitiile fizice viguroase, lipsa somnului sau supraalimentarea pot precipita instalarea ACS. 4.7. Injuria miocardica Studiile patologice ale miocardului irigat de vasele lezate la pacientii cu NSTE-ACS au descoperit un spectru larg de modificari. Miocardul poate fi normal sau pot exista variate grade de necroza. La anumiti pacienti au fost puse in evidenta arii focale de necroza in miocardul irigat de arterele lezate, care au fost atribuite episoadelor repetate de tromboembolizare. Necroza focala miocardica este inconjurata de arii de inflamatie. In practica clinica, aceasta afectare minora poate fi detectata doar prin cresteri ale troponinelor cardiace cTnT sau cTnI si este incadrata ca infarct miocardic in concordanta cu Documentul Consensului ESC/AHA/ACC5, fiind importanta din punct de vedere clinic, din cauza implicatiilor practice majore. 5. DIAGNOSTIC SI APRECIEREA RISCULUI Diagnosticul si stratificarea riscului sunt strans legate in ACS. In timpul procesului de stabilire a diagnosticului de ACS si a excluderii diagnosticelor diferentiale, riscul este apreciat in mod repetat si serveste drept ghid pentru abordarea terapeutica. Pacientii cu NSTE-ACS sunt la risc inalt pentru infarct miocardic, recurenta de infarct miocardic sau deces. Riscul nu trebuie inteles in mod binar, ci mai degraba continuu, de la pacientii cu risc foarte inalt la pacientii cu risc scazut. 5.1. Prezentare clinica si istoric Prezentarea clinica a NSTE-ACS cuprinde o larga varietate de simptome. Clasic, se disting mai multe forme de prezentare clinica: ▪ Durere prelungita de repaus (> 20 min) ▪ Angina severa nou instalata (de novo) [Clasa III dupa Clasificarea Societatii Canadiene (CCS)] ▪ Angina anterior stabila, recent destabilizata cu cel putin caracteristicile clasei III CCS (angina crescendo) ▪ Angina postinfarct miocardic. Durerea prelungita a fost observata la 80% din pacienti, in timp ce angina de novo si cea agravata, doar la 20%. Este important de subliniat faptul ca nu se poate face distinctie intre ACS cu sau fara supradenivelare de ST doar pe baza simptomatologiei. Prezentarea clinica tipica in NSTE-ACS este reprezentata de presiunea sau greutatea retrosternala ("angina") care iradiaza in bratul stang, gat sau mandibula, care poate fi intermitenta (de obicei cu durata de cateva minute) sau persistenta. Poate fi insotita de alte simptome precum diaforeza, greata, durere abdominala, dispnee si sincopa. In orice caz, prezentarile atipice nu sunt neobisnuite. Printre acestea se numara durerea epigastrica, indigestia cu debut recent, durerea toracica cu caracter de junghi, durerea toracica cu caractere pleuritice, dispneea progresiva. Prezentarile atipice apar de regula la pacientii tineri (25-40 ani) si varstnici (> 75 ani), la femei, pacienti diabetici, pacienti cu insuficienta renala cronica sau dementa. Absenta durerii toracice duce la subdiagnostic si subtratament. Provocarile diagnostice si terapeutice apar in cazurile in care electrocardiograma este normala sau aproape normala sau, dimpotriva, cand electrocardiograma este anormala din cauza conditiilor subiacente precum defecte de conducere intraventriculara sau hipertrofia ventriculara stanga. Exista anumite caracteristici ale simptomatologiei care sustin diagnosticul de boala aterosclerotica coronariana si care pot orienta abordarea bolii. Exacerbarea simptomatologiei la efort sau ameliorarea la repaus sau dupa administrarea de nitrati pledeaza pentru diagnosticul de ischemie. Simptomatologia de repaus are prognostic negativ in comparatie cu simptomatologia aparuta la efort. La pacientii cu simptomatologie intermitenta, cresterea frecventei episoadelor anginoase care preceda evenimentul cheie poate avea impact asupra prognosticului. Prezenta tahicardiei, hipotensiunii sau insuficientei cardiace sunt indicatori de prognostic negativ si

determina diagnosticul rapid si tratament de urgenta. Este important a identifica circumstantele clinice care pot exacerba sau precipita NSTE-ACS, precum anemia, infectia, inflamatia, febra si disfunctiile metabolice sau endocrinologice (in special tiroidiene). O clasificare a anginei instabile a fost realizata de Braunwald, bazata pe severitatea durerii, circumstantele de aparitie, factorii precipitanti si a fost validata ulterior ca metoda de prognostic. Totusi, utilitatea clinica este limitata la pacientii cu durere de repaus in ultimele 48 ore care sunt la risc crescut, si in mod particular daca troponinele sunt crescute. Cand avem de-a face cu un pacient simptomatic, exista cateva indicii clinice care cresc probabilitatea diagnosticului bolii coronariene aterosclerotice si, implicit a NSTE-ACS. Acestea includ varsta inaintata, sexul masculin, determinarile aterosclerotice in teritorii non-coronariene precum boala arteriala periferica sau in teritoriul carotidian. Prezenta factorilor de risc precum diabetul zaharat si insuficienta renala, precum si manifestarile precedente de boala aterosclerotica coronariana, de exemplu un infarct miocardic in antecedente, interventia percutanata coronariana (PCI), sau chirurgia coronariana prin by-pass (CABG), de asemenea cresc probabilitatea de NSTE-ACS. Totusi, toti acesti factori sunt nespecifici, asadar valoarea lor nu trebuie supraestimata. 5.2. Mijloace diagnostice 5.2.1. Examenul fizic Examinarea clinica este deseori normala. Semne de insuficienta cardiaca sau instabilitate hemodinamica trebuie sa determine medicul in urgentarea diagnosticului si tratamentului. Un scop important pentru medic este de a exclude cauza non-cardiaca a durerii si patologia non-ischemica precum embolia pulmonara, disectia de aorta, pericardita, valvulopatiile sau potentialele cauze extracardiace, precum patologia pulmonara acuta (pneumotoaxul, pneumonia, pleurezia). In aceasta privinta, diferenta de tensiune intre extremitatile superioare si inferioare, pulsul neregulat, suflurile cardiace, frecatura pericardica, durerea la palpare, masele solide intraabdominale sunt evidente clinice care sugereaza alt diagnostic decat NSTE-ACS. Alte semne precum paloarea, transpiratiile profuze sau tremorul pot orienta spre conditii precipitante precum anemia sau tireotoxicoza. 5.2.2. Electrocardiograma Electrocardiograma de repaus este prima modalitate de diagnostic in evaluarea pacientului suspectat de NSTE-ACS. Ea ar trebui sa fie obtinuta in 10 minute de la prezentarea in camera de garda si interpretata de urgenta de un medic specialist. Supradenivelare persistenta de segment ST (> 20 min) sugereaza STEMI care beneficiaza de tratament diferit. In absenta supradenivelarii segmentului ST, trebuie obtinute inregistrari suplimentare cand pacientul este simptomatic si comparate cu inregistrarile in care pacientul era asimptomatic. Daca sunt disponibile, inregistrarile mai vechi au utilitate, mai ales daca pacientul prezinta patologie cardiaca coexistenta precum hipertrofie ventriculara stanga sau infarct miocardic in antecedente. Inregistrarile ECG trebuie repetate la cel putin 6 ore si la 24 ore, si in caz de recurenta a simptomatologiei. Este recomandata efectuarea unei electrocardiograme inainte de externare. Modificarile de segment ST si cele ale undei T sunt indicatori ai bolii aterosclerotice coronariene instabile. Numarul derivatiilor si amplitudinea subdenivelarilor de segment ST sunt indicatori ai severitatii si extensiei ischemiei si se coreleaza cu prognosticul. Subdenivelarile segmentului ST => 0,5 mm (0,05 mV) in doua sau mai multe derivatii continue intr-un context clinic sugestiv, indica NSTE-ACS si se coreleaza cu prognosticul. Subdenivelarile minore (0.5 mm) de segment ST pot fi dificil de masurat in practica clinica. Mai semnificative sunt subdenivelarile de ST > = 1 mm (0.1 mV) si care se asociaza cu rata a mortalitatii si infarct miocardic de 11% la un an. Subdenivelarea de ST > = 2 mm creste de sase ori riscul mortalitatii. Subdenivelarea segmentului ST asociata cu supradenivelarea tranzitorie de segment ST identifica un subgrup cu risc inalt. Pacientii cu subdenivelare de segment ST au un risc mai crescut de a dezvolta evenimente cardiace ulterioare in comparatie cu cei cu inversiuni ale undei T (> 1 mm) in derivatiile cu unde R predominante, care la randul lor sunt la risc mai mare in comparatie cu cei cu electrocardiograma normala la internare. Totusi, undele T negative, simetrice, adanci in derivatiile precordiale se coreleaza adesea cu stenoza semnificativa a arterei descendente anterioare sau trunchiului comun. Trebuie stiut faptul ca o electrocardiograma normala nu exclude posibilitatea de NSTE-ACs. In cateva studii, in jur de 5% din pacientii cu ECG normal si care au fost

externati din camera de garda s-a dovedit in final a avea fie infarct miocardic acut, fie angina instabila. In mod particular, ischemia in teritoriul arterei circumflexe "scapa" frecvent electrocardiogramei cu 12 derivatii, dar poate fi detectata in derivatiile V4R si V3R, ca si in derivatiile V7-V9. Episoadele tranzitorii de bloc de ramura apar ocazional in timpul atacurilor ischemice. Monitorizarea continua a segmentului ST Electrocardiograma standard de repaus nu reflecta in mod adecvat natura dinamica a trombozei coronariene si a ischemiei miocardice. Aproape 2/3 din totalitatea episoadelor ischemice in faza de instabilitate sunt silentioase clinic si, deci, putin probabil de a fi detectate cu ajutorul electrocardiogramei conventionale. Monitorizarea continua cu 12 derivatii a segmentului ST este o metoda valoroasa de diagnostic. Cateva studii au aratat ca 15-30% din pacientii cu NSTE-ACS prezinta episoade tranzitorii de modificare a segmentului ST, predominant subdenivelari. Acesti pacienti sunt la risc crescut pentru a dezvolta evenimente cardiace ulterioare. Monitorizarea segmentului ST aduce informatii prognostice independent de ECG de repaus, troponine si alti parametri clinici. Testul de efort si alte teste de provocare Nu trebuie efectuat testul de efort la pacientii care continua sa prezinte durere anginoasa tipica. Totusi, testul de efort are valoare predictiva si de aceea este util inainte de externare la pacientii cu ECG non-diagnostic daca nu au angina, semne de insuficienta cardiaca, iar markerii biochimici sunt normali la testari repetate. Testul de efort efectuat precoce are o inalta valoare predictiva negativa. Parametrii care reflecta performanta cardiaca ofera cel putin la fel de multe informatii prognostice precum cei ce reflecta ischemia, in timp ce combinatia acestora ofera cele mai bune informatii prognostice. 5.2.3. Markerii biochimici In ultimii ani, mai multi markeri biochimici au fost investigati pentru diagnostic si stratificarea riscului. Acestia reflecta diferite aspecte fiziopatologice ale NSTE-ACS, precum injuria minora a celulelor miocardice, inflamatia, activarea plachetara, activarea neuroumorala. Pentru prognosticul pe termen lung, indicii ventriculului stang precum si disfunctia renala si diabetul joaca un rol important. Markerii injuriei miocardice Troponinele cTnT sau cTnI sunt markerii preferati ca reflectand injuria miocardica deoarece ele sunt mai specifice si mai sensibile decat enzimele miocardice clasice precum creatinkinaza (CK) sau izoenzima acesteia, MB (CK-MB). In acest sens, mioglobina nu este suficient de specifica si sensibila pentru a detecta injuria miocardica si de aceea nu este recomandata pentru diagnosticul de rutina si stratificarea riscului. Cresterea troponinelor miocardice se crede a reflecta necroza ireversibila a celulelor miocardice, rezultand tipic din embolizarea distala a trombilor bogati in plachete, de la locul de ruptura a placii. Ca atare, troponinele pot fi privite ca un marker de formare activa a trombilor. In cadrul ischemiei miocardice (durere anginoasa, modificari de segment ST), cresterea troponinelor este etichetata ca infarct miocardic in acord cu Documentul Consensului.

IMAGINE

Figura 2. Exemplu de eliberare a markerilor cardiaci la un pacientcu sindrom coronarian acut fara supradenivelare de segment ST

(suprafata gri indica valori normale)

Troponinele sunt cei mai buni markeri biochimici pentru aprecierea prognosticului pe termen scurt (la 30 zile) in ceea ce priveste riscul de infarct miocardic si deces. Valoarea prognostica pe termen lung a troponinelor a fost demonstrata, de asemenea (la 1 an si peste 1 an). Cresterea riscului asociata cu niveluri crescute ale troponinelor este independenta si aditiva celorlalti factori de risc precum modificarile ECG in

repaus sau la monitorizarea continua, sau markeri ai activitatii inflamatorii. In plus, identificarea pacientilor cu niveluri crescute ale troponinelor este de asemenea utila pentru selectia terapiei adecvate la pacientii cu sindroame coronariene acute fara supradenivelare de segment ST. La pacientii cu infarct miocardic, o crestere initiala a troponinelor in sangele periferic apare in decurs de 3-4 ore. Niveluri crescute pot persista pana la 2 saptamani datorita proteolizei aparatului contractil. La pacientii cu sindroame coronariene acute fara supradenivelare de segment ST, cresteri minore ale troponinelor pot fi masurate doar la 48-72 ore (Figura 2). Sensibilitatea inalta a testelor la troponina permite detectarea lezarii miocardice nedeterminata prin CK-MB pana la o treime din pacientii cu sindroame coronariene acute fara supradenivelare de segment ST. Cresterile minore sau moderate ale troponinelor par sa comporte cel mai inalt risc precoce la pacientii cu sindroame coronariene acute fara supradenivelare de segment ST. Un singur test negativ al troponinei in momentul prezentarii la spital este insuficient pentru a exclude o crestere ulterioara, in conditiile in care la cei mai multi pacienti cresterea poate fi detectata in orele care urmeaza. Astfel, sunt necesare probe sangvine si masuratori repetate 6-12 ore de la internare si dupa episoadele anginoase severe, cu scopul de a demonstra sau a exclude lezarea miocardica. O a doua determinare poate fi necesara doar in cazul in care ultimul episod anginos a fost prezent la mai mult de 12 ore anterior determinarii initiale a troponinelor. Este important de subliniat ca si alte conditii patologice amenintatoare de viata, care se prezinta clinic cu durere toracica, precum disectia anevrismelor aortice sau embolismul pulmonar pot determina cresterea nivelului troponinelor si trebuie intotdeauna avute in vedere ca diagnostice diferentiale. Cresteri ale troponinelor cardiace apar de asemenea in cadrul leziunilor miocardice non-coronariene (Tabelul 3). Acest lucru trebuie interpretat ca sensibilitate a acestor markeri pentru lezarea celulelor miocardice, si nu vor fi etichetate ca rezultate fals pozitive. Adevaratele rezultate fals pozitive au fost documentate in miopatiile musculaturii scheletice si in insuficienta renala cronica. Cresteri ale troponinelor sunt frecvent determinate atunci cand nivelul creatininei serice este > 2,5 mg/dL (221 umol/L) in absenta sindroamelor coronariene acute dovedite, si se asociaza cu prognostic nefavorabil. Cresteri inexplicabile ale nivelurilor troponinelor sunt rare. Nu exista diferente semnificative intre troponina T si troponina I. Diferentele rezultate din diverse studii sunt explicate prin variabilitatea criteriilor de includere, diferentele intre probe si limitele de laborator diferite. In cazul infarctului miocardic, limita diagnostica a dozarilor de troponine se bazeaza pe percentila 99 a nivelului determinat la subiectii sanatosi, asa cum este recomandat de catre Consensul expertilor. Abaterea acceptata (coeficient de variabilitate) fata de percentila 99 trebuie sa fie <= 10% pentru fiecare proba. Fiecare laborator trebuie sa reevalueze periodic nivelul de referinta. Diagnosticul NSTE-ACS nu trebuie sa se faca pe baza markerilor cardiaci exclusiv, al caror nivel trebuie interpretat in contextul clinic.

Tabelul 3. Cauze non-coronariene de crestere a troponinelor

┌─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐│Insuficienta cardiaca severa: acuta sau cronica ││Disectia de aorta, valvulopatiile aortice, cardiomiopatia hipertrofica ││Contuzia cardiaca, ablatia, pacingul, cardioversia sau biopsia endomiocardica ││Bolile inflamatorii, de exemplu miocardita sau extensia miocardica a ││endocarditei/pericarditei ││Criza hipertensiva ││Tahi- sau bradi-aritmiile ││Embolia pulmonara, hipertensiunea pulmonara severa ││Hipotiroidismul ││Sindromul "apical balooning" ││Disfunctia renala acuta sau cronica ││Boli neurologice acute, inclusiv accidentul vascular sau hemoragia subarahnoidiana ││Boli infiltrative, de exemplu amiloidoza, hemocromatoza, sarcoidoza, sclerodermia ││Medicamente cardiotoxice, de exemplu adriamicina, 5-fluorouracilul, herceptine, venin de ││sarpe ││Arsurile afectand > 30% din suprafata corporala ││Rabdomioliza ││Pacientii in stare grava, in mod particular pacientii cu insuficienta respiratorie sau sepsis│└─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘

Markeri ai activitatii inflamatorii Printre markerii inflamatorii investigati in ultima decada, proteina C reactiva masurata prin determinari de inalta sensibilitate (hsCRP) a fost cea mai studiata si s-a corelat cu cele mai inalte rate de evenimente adverse. Sursa clara a cresterii de hsCRP in cadrul sindroame coronariene acute fara supradenivelare de segment ST ramane neclara. Avand in vedere faptul ca lezarea miocardului este un stimul major al inflamatiei, se presupune ca un proces inflamator acut se suprapune peste un status inflamator cronic, ambele influentand prognosticul pe termen lung in sindroame coronariene acute fara supradenivelare de segment ST. Exista dovezi puternice ca printre pacientii cu sindroame coronariene acute fara supradenivelare de segment ST troponin-negative, nivelurile crescute ale hsCRP sunt predictori ai mortalitatii pe termen lung (> 6 luni). Studiul FRISC a demonstrat ca mortalitatea se asociaza cu niveluri crescute ale hsCRP in momentul evenimentului initial si continua sa creasca de-a lungul urmatorilor 4 ani. Acest lucru a fost constatat la nivelul cohortelor largi de pacienti care au efectuat PCI. Totusi, hsCRP nu are rol diagnostic pentru sindroamele coronariene acute. Markeri ai activarii neuroumorale Activarea neuroumorala a cordului poate fi monitorizata prin masuratori ale nivelului plasmatic al peptidelor natriuretice secretate de catre cord. Peptidele natriuretice precum tipul brain [peptidul natriuretic tip B (BNP)] sau prohormonul acestuia reprezentat de fragmentul N-terminal (NT-proBNP), au o sensibilitate inalta si reprezinta markeri specifici pentru detectarea disfunctiei ventriculare stangi. In cadrul NSTE-ACS, exista date retrospective convingatoare care arata faptul ca pacientii cu niveluri crescute ale BNP sau NT-proBNP prezinta rate ale mortalitatii de trei pana la cinci ori mai mari comparativ cu pacientii cu niveluri mai scazute. Nivelul se asociaza semnificativ cu riscul de deces, chiar si atunci cand este ajustat in functie de varsta, clasa Killip, fractia de ejectie a ventriculului stang. Valorile constatate la cateva zile dupa debutul simptomatologiei par a avea valoare predictiva superioara comparativ cu masuratorile de la interare. Peptidele natriuretice sunt markeri utili in camera de garda in evaluarea durerii toracice sau a dispneei si s-au dovedit a fi folositori in diagnosticul diferential al dispneei de cauza cardiaca sau non-cardiaca. Totusi, ei reprezinta markeri de prognostic pe termen lung, si au valoare limitata in stratificarea initiala a riscului si, de aceea, pentru alegerea strategiei terapeutice initiale a NSTE-ACS. Markeri ai functiei renale Alterarea functiei renale reprezinta un important predictor independent pe termen lung al mortalitatii la pacientii cu ACS. Nivelul creatininei serice este un indicator mai putin sigur in comparatie cu clearance-ul creatininei serice (CICr) sau cu rata filtrarii glomerulare (RFG), deoarece este influentata de o multitudine de factori precum varsta, greutate, masa musculara, rasa sau medicamente. Variate formule au fost folosite pentru a imbunatati acuratetea masuratorilor creatininei serice care sa reflecte rata filtrarii glomerulare, incluzand formula Cockcroft-Gault90 si ecuatia simplificata din Modificarea dietei in boala renala. Mortalitatea pe termen lung este influentata de gradul disfunctiei renale, aceasta crescand exponential cu scaderea RFG/ClCr. Atunci cand este comparat cu pacientii cu functie renala normala, odds ratio de deces la 1 an a fost 1,76 pentru disfunctia renala usoara, 2,72 pentru disfunctia renala moderata si 6,18 pentru disfunctia renala severa. (vezi sectiunea 8.4 Boala renala cronica). Cistatinul C este considerat un marker al functiei renale superior CICr sau RFG. Cistatinul C este un inhibitor al cistein proteinazei, sintetizat de toate celulele nucleate, intr-un ritm constant si excretat in sange. Din cauza greutatii moleculare mici (13 kDa), este filtrat la nivel glomerular, reabsorbit aproape in intregime si catabolizat, dar nu secretat, la nivelul celulelor tubulare. Nivelul de cistatin C s-a dovedit a fi un bun marker de prognostic, desi inca nu este larg folosit. Biomarkeri noi Un numar considerabil de pacienti totusi nu poate fi identificat ca fiind la risc crescut cu ajutorul markerilor actuali. In consecinta, in ultimii ani au fost investigati numerosi biomarkeri, cu scopul de a stabili utilitatea lor ca mijloc diagnostic si de stratificare a riscului, alaturi de markerii conventionali. Au fost studiati mai multi biomarkeri noi. Printre acestia se numara markeri ai stressului oxidativ (mieloperoxidaza), markeri ai trombozei si inflamatiei (ligandul solubil CD40) sau markeri ai cascadei inflamatiei, de exemplu markeri specifici ai inflamatiei vasculare. Toti s-au dovedit a fi superiori troponinelor in analizele retrospective,

dar nu au fost testati in studii prospective si nu sunt disponibili inca pentru uzul de rutina. Abordarea multimarker Deoarece NSTE-ACS reprezinta un eveniment complex, mai multi markeri ce reflecta lanturile fizio-patologice pot fi avantajosi in stratificarea riscului. Este util a distinge intre markerii de risc acut de IM si cei de mortalitate pe termen lung. Folosirea combinata a markerilor de necroza miocardica, inflamatie, disfunctie miocardica si renala, si activare neuroumorala contribuie semnificativ la imbunatatirea identificarii corecte a pacientilor la risc inalt pentru evenimente cardiovasculare ulterioare. Mai multe studii au demonstrat ca abordarea multimarker imbunatateste stratificarea riscului. In mod curent, pentru stratificarea riscului acut la internare este recomandat a folosi troponinele (cTnT sau cTnI). In acelasi timp sau in zilele urmatoare, ClCr si BNP sau NTproBNP permit estimarea oricarei disfunctii renale sau miocardice, ca si impactul inerent al acestora asupra tratamentului si prognosticului pe termen lung. In mod curent, doar hsCRP este disponibila de rutina pentru evidentierea activitatii inflamatorii responsabila pentru mortalitatea pe termen lung. Indicatii ale testarii biomarkerilor Diagnosticul sindroamelor coronariene acute fara supradenivelare de segment ST si incadrarea in grupe de risc trebuie facute cat de rapid posibil (vezi sectiunea 9 Strategii de management). Testarile pentru markerii biochimici sunt importante pentru stabilirea diagnosticului. 5.2.4. Ecocardiografia si metodele imagistice miocardice non-invazive Functia sistolica a ventricului stang este o variabila importanta de prognostic la pacientii cu boala cardiaca ischemica si poate fi apreciata usor si cu acuratete cu ajutorul ecocardiografiei. Hipokinezia tranzitorie locala sau akinezia segmentara a peretilor ventriculului stang poate fi identificata in timpul ischemiei, cu revenirea la normal a kineticii parietale odata cu rezolutia ischemiei. Mai mult, pot fi identificate diagnostice diferentiale precum stenoza aortica, disectia de aorta, embolismul pulmonar sau cardiomiopatia hipertrofica. De aceea, ecocardiografia trebuie practicata de rutina in unitatile de urgenta. Ecocardiografia de stress este utila la pacientii stabilizati pentru a obtine dovezi obiective ale ischemiei si are aceleasi indicatii ca si celelalte metode de stress. In mod similar, scintigrafia de stress sau rezonanta magnetica nucleara pot fi utilizate daca sunt disponibile. Rezonanta magnetica este utila pentru a aprecia viabilitatea miocardica. Scintigrafia miocardica de repaus s-a demonstrat a fi utila in trierea initiala a pacientilor cu durere toracica fara modificari ECG sau semne de infarct miocardic. 5.2.5. Imagistica anatomiei coronarelor Metodele imagistice furnizeaza informatii unice asupra prezentei si severitatii bolii coronariene aterosclerotice. Standardul de aur este reprezentat de angiografia coronariana. Pacientii cu boala multivasculara ca si aceia cu stenoze "left main" se afla la risc inalt de a dezvolta evenimente cardiace semnificative. Aprecierea angiografica a caracterelor si localizarii leziunilor responsabile ca si a celorlalte leziuni este esentiala daca se are in vedere revascularizarea. Leziunile complexe, lungi, calcificate, vasele angulate si tortuoase constituie indicatori de risc. Riscul cel mai inalt este asociat cu aparitia defectelor de umplere care indica prezenta trombilor intracoronarieni. La momentul actual, tomografia computerizata cardiaca nu este recomandata ca metoda imagistica coronariana in NSTE-ACS datorita acuratetei diagnostice suboptimale. In viitor, evolutia tehnica rapida poate imbunatati acuratetea diagnostica, ceea ce va conduce la reconsiderarea acestei metode in procesul diagnostic. Mai mult, datorita probabilitatii inalte de PCI, se pierde timp, pacientul este expus la iradiere inutila si la substante de contrast in cazul utilizarii CT ca prima optiune diagnostica. Rezonanta magnetica nu este considerata ca metoda imagistica a arterelor coronare. Ea poate fi utilizata in cursul internarii pentru cuantificarea injuriei miocardice sau pentru excluderea miocarditei. CT sau RMN pot fi folosite pentru diagnosticul diferential cu embolismul pulmonar sau disectia de aorta. 5.3. Diagnostic diferential Exista cateva conditii cardiace sau non-cardiace care pot Simula NSTE-ACS (Tabelul 4)

Tabelul 4. Conditii cardiace si non-cardiace care pot simula sindromul coronarian acut fara supradenivelare de segment ST

┌───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐│Cardiace Pulmonare Hematologice Vasculare Gastrointestinale Ortopedice │├───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Miocardita Embolia Anemia Disectia aortica Spasm Discopatia ││Pericardita pulmonara Anevrismul esofagian cervicala ││Miopericardita Infarctul aortic Esofagita Fracturile ││Cardiomiopatia pulmonar Coarctatia de Ulcer peptic costale ││Boli vasculare Pneumonia aorta Pancreatita Injuria ││Sdr "apical Pleurita Boli Colecistita musculara/ ││balooning" Pneumotoraxul cerebrovasculare inflamatia ││(Tako-Tsubo) Costocondrita│└───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘

Bolile cardiace cronice subiacente precum cardiomiopatia hipertrofica si valvulopatiile (de exemplu, stenoza aortica, insuficienta aortica) se pot asocia cu simptomatologie tipica sindroamelor coronariene acute fara supradenivelare de segment ST, cresteri ale markerilor cardiaci si modificari ECG. In conditiile in care anumiti pacienti cu bolile sus-mentionate prezinta si boala aterosclerotica coronariana, procesul diagnostic poate fi ingreunat. Miocardita, pericardita, miopericardita de diverse etiologii se pot asocia cu durere toracica care seamana cu angina din cadrul NSTE-ACS si pot aparea cresteri ale nivelurilor markerilor cardiaci, modificari ECG si tulburari de kinetica parietala. Adesea, aceste conditii sunt precedate sau insotite de un sindrom gripal, febril, cu simptomatologie atribuita tractului respirator superior. Totusi, infectiile, in special cele ale tractului respirator superior preceda sau insotesc, de asemenea NSTE-ACS. Frecvent, diagnosticul final de miocardita sau miopericardita este stabilit in cursul perioadei de spitalizare. Conditii non-cardiace, amenintatoare de viata, pot simula NSTE-ACS si de aceea trebuie diagnosticate. Printre acestea, embolismul pulmonar se asociaza cu dispnee, durere toracica, modificari ECG, precum si cu cresteri ale nivelurilor markerilor cardiaci, similar NSTE-ACS. Radiografia toracica, CT sau angiografia RMN a arterelor pulmonare, scintigrafia perfuziei pulmonare sau dozarea nivelurilor plasmatice ale D-dimerilor sunt teste diagnostice recomandate. NSTE-ACS poate fi o complicatie a disectiei aortice, atunci cand disectia implica arterele coronare. La un pacient cu disectie de aorta nediagnosticata, terapia curenta pentru NSTE-ACS poate agrava starea pacientului, cu repercursiuni asupra. Accidentul vascular cerebral poate fi insotit de modificari ECG, tulburari de kinetica parietala si cresteri ale nivelurilor markerilor cardiaci. Dimpotriva, in cazuri rare, simptome atipice precum cefaleea si vertijul pot fi singurele acuze in cadrul ischemiei miocardice. 5.4. Scoruri de risc Cateva scoruri pentru stratificarea riscului au fost concepute si validate in populatii largi. In practica clinica sunt utilizate doar scorurile simple. Scorul de risc GRACE, a fost conceput pe o populatie larga neselectionata din cadrul unui registru international ce cuprinde intreg spectrul ACS. Factorii de risc obtinuti s-au referit la decesele intraspitalicesti si decesele dupa externare la 6 luni, acestea avand putere predictiva independenta. Variabile clinice/ECG/paraclinice usor de apreciat, precum varsta, frecventa cardiaca, tensiunea arteriala sistolica, nivelul creatininei serice, clasa Killip de insuficienta cardiaca la internare, prezenta subdenivelarilor segmentului ST, cresterea markerilor cardiaci, precum si stopul cardiac au fost luate in calcul. Modelele au fost validate in cadrul studiilor GRACE si GUSTO-2B, precum si in populatii Mayo, Registrul Canadian de sindroame coronariene acute si un registru portughez. Modelele GRACE au avut o putere discriminativa foarte buna. Complexitatea lor cere, totusi, tehnici speciale pentru aprecierea riscului (grafice, tabele, programe computerizate). Software-uri PC sau PDA a nomogramei simplificate sunt disponibile gratuit la http://www.outcomes.org/grace. Conform scorului de risc GRACE, au fost dezvoltate 3 categorii de risc (Tabelul 5). Pe baza comparatiei directe, scorul de risc GRACE este recomandat pentru clasificare la internare si la externare in practica clinica curenta. Scorul de risc TIMI a fost obtinut pe populatia studiului TIMI-11B si a fost validat la pacientii studiilor TIMI-11B si ESSENCE, precum si in afara in populatia Mayo, in TIMI3B si Registrele portugheze. Scorul de risc TIMI a fost aplicat pentru analiza eficacitatii tratamentului in variate grupe de risc. Este mai putin precis ca predictor al evenimentelor, dar faptul

ca este un scor simplu il face folositor si universal acceptat. Scorul FRISC se bazeaza pe variabile similare si a fost obtinut din urmarirea la 1 an a pacientilor studiului FRISC-2. Acesta este singurul scor de risc care a identificat in mod repetat pacientii cu beneficiu pe termen lung ai strategiei invazive precoce. Scorul de risc PURSUIT are la baza populatia studiului PURSUIT si a fost validat extern in Registrul Canadian de sindroame coronariene acute, populatia Mayo si Registrul portughez. El permite aprecierea separata a riscului la pacientii cu angina instabila si infarct miocardic fara supradenivelare de segment ST. Reprezinta un model complex, cu putere discriminativa inalta, dar cu o suprapunere mica in Registrul Canadian.

Tabelul 5. Mortalitatea intraspitaliceasca si la 6 luni in categoriile de risc scazut, intermediar si inalt, conform scorului de risc GRACE

┌──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐│Categorie de risc Scor de risc GRACE Decese intraspitalicesti (%) ││ ││Risc scazut <= 108 < 1 ││Risc intermediar 109-140 1-3 ││Risc inalt > 140 > 3 ││ ││Categorie de risc Scor de risc GRACE Decese la 6 luni dupa externare (%)││ ││Risc scazut <= 88 < 3 ││Risc intermediar 89-118 3-8 ││Risc inalt > 118 > 8 │└──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘

Pentru calculare, vezi http://www.outcomes.org/grace

Recomandari pentru diagnostic si stratificarea riscului ▪ Diagnosticul si stratificarea riscului pe termen scurt in NSTE-ACS trebuie sa se bazeze pe o combinatie intre istoricul pacientului, simptomatologie, ECG, markeri biologici si rezultatele scorurilor de risc (I-B). ▪ Evaluarea riscului individual reprezinta un proces dinamic care trebuie actualizat in functie de evolutia clinica. [] O electrocardiograma cu 12 derivatii trebuie obtinuta in 10 minute de la primul contact medical si interpretata de un specialist (I-C). Trebuie inregistrate derivatii suplimentare (V3R si V4R, V7-V9). Electrocardiograma trebuie repetata in caz de recurenta a simptomatologiei, la 6 si la 24 ore precum si la externare (I-C). [] Trebuie efectuate dozari prompte ale troponinelor (cTnT sau cTnI). Rezultatele trebuie sa fie disponibile in 60 min (I-C). Testarea trebuie repetata la 6-12 ore daca testarea initiala este negativa (I-A). [] Trebuie implementate scorurile de risc stabilite (precum scorul de risc GRACE) in vederea aprecierii riscului initial si ulterior (I-B). [] Ecocardiografia este recomandata pentru excluderea diagnosticelor diferentiale (I-C). [] La pacientii fara recurenta a durerii si teste negative la troponina, testul de efort este recomandat inainte de externare (I-A). ▪ Urmatorii predictori ai decesului pe termen lung sau infarctului miocardic trebuie luati in considerare in stratificarea riscului (I-B): [] Indicatori clinici: varsta, frecventa cardiaca, tensiunea arteriala, clasa Killip, diabet, boala cardiaca ischemica sau infarct miocardic in antecedente; [] Markeri ECG: subdenivelare de segment ST; [] Markeri de laborator: troponine, RFG/ CICr/ cistatin C, BNP/NTproBNP, hsCRP; [] Dovezi imagistice: FE scazuta, leziune de trunchi, boala trivasculara; [] Scor de risc. 6. TRATAMENT Optiunile terapeutice descrise in aceasta sectiune se bazeaza pe dovezi obtinute din numeroase studii clinice sau meta-analize. Sunt discutate patru categorii ale tratamentului acut: agenti antiischemici, anticoagulante, antiagregante plachetare si revascularizarea coronariana. In general, abordarea terapeutica priveste doar terapia medicala sau, suplimentar, angiografia si

revascularizarea. Multe dintre optiunile terapeutice au fost evaluate de peste doua decenii sau testate in subseturi specifice de pacienti. Recomandarile tin cont de aceste circumstante. 6.1. Agentii antiischemici Aceste medicamente scad consumul miocardic de oxigen (prin scaderea frecventei cardiace, scaderea tensiunii arteriale, sau scazand contractilitatea VS) si/sau induc vasodilatatie. 6.1.1. Beta-blocantele Dovezi ale efectului benefic al beta-blocantelor in angina instabila se bazeaza pe date limitate din trialurile randomizate, impreuna cu consideratiile fiziopatologice si extrapolarile din experienta acumulata din angina stabila si infarctul miocardic cu supradenivelare de segment ST. Beta-blocantele inhiba competitiv efectele la nivel miocardic ale catecolaminelor circulante. In NSTE-ACS, beneficiul primar al betablocantelor sunt legate de efectele lor asupra receptorilor beta-1, rezultand scaderea consumului miocardic de oxigen. Doua trialuri randomizate dublu-orb au comparat beta-blocantele cu placebo in angina instabila. O meta-analiza a sugerat ca tratamentul cu beta-blocante a determinat reducerea cu 13% a riscului de evolutie in STEMI. Desi in aceste trialuri relativ mici, nu a fost demonstrat nici un efect semnificativ aspura mortalitatii in NSTE-ACS, rezultatul poate fi extrapolat din studiile largi randomizate la pacientii cu infarct miocardic nespecificat. Beta-blocantele sunt recomandate in NSTE-ACS in absenta contraindicatiilor si sunt de regula bine tolerate. In cele mai multe cazuri, tratamentul oral este suficient. Frecventa cardiaca tinta pentru un efect benefic al tratamentului trebuie sa fie intre 50-60/min. Pacientii la care conducerea atrioventriculara este afectata semnificativ, cei cu istoric de astm bronsic si cei cu disfunctie acuta de VS nu trebuie sa primeasca beta-blocante. 6.1.2. Nitratii Utilizarea nitratilor in angina instabila se bazeaza pe consideratiile fiziopatologice si experienta clinica. Beneficiile terapeutice ale nitratilor si claselor similare de medicamente precum sydnoniminele sunt legate de efectele lor periferice si la nivelul circulatiei coronariene. Beneficiul terapeutic major este probabil legat de efectele venodilatatoare care determina scaderea presarcinii si a volumului telediastolic al VS, rezultand scaderea consumului miocardic de oxigen. Suplimentar, nitratii produc dilatatie la nivelul arterelor coronare normale si aterosclerotice si cresc fluxul sangvin in vasele colaterale. Studiile asupra nitratilor in angina instabila sunt mici si observationale. Nu exista trialuri randomizate placebo-controlate pentru a confirma beneficiile acestei clase de medicamente in ameliorarea simptomatologiei sau in reducerea evenimentelor cardiace adverse semnificative. Exista putine informatii in legatura cu calea optima de administrare a nitratilor (intravenoasa, orala, sublinguala sau topic) si in ceea ce priveste doza si durata tratamentului. La pacientii cu NSTE-ACS care necesita internare, nitratii vor fi administrati intravenos, daca nu exista contraindicatii. Doza trebuie crescuta pana la ameliorarea simptomatologiei (angina si/sau dispnee) daca nu apar efecte secundare (in special cefalee sau hipotensiune). O limitare a terapiei continue cu nitrati este fenomenul de toleranta, care este legat atat de doza, cat si de durata tratamentului. Odata simptomatologia controlata, nitratii administrati intravenos pot fi inlocuiti cu medicamente non-parenterale, pastrand intervalul liber adecvat. O alternativa este folosirea medicamentelor nitrat-like precum sydnonimine sau activatori ai canalelor de potasiu. Terapia cu donori de oxid nitric (nitati sau sydnonimine) este contraindicata la pacientii ce primesc tratament cu inhibitori de 5-fosfodiesteraza (sildenafil, vardenafil, tadalafil) din cauza riscului de vasodilatatie intensa si prabusirea tensiunii arteriale in caz de administrare concomitenta. 6.1.3. Blocante ale canalelor de calciu Blocantele canalelor de calciu sunt medicamente vasodilatatoare. Suplimentar, unele prezinta efecte semnificative directe asupra conducerii atrio-ventriculare si a frecventei cardiace. Exista trei subclase de blocanti ai canalelor de calciu, care sunt diferite din punct de vedere chimic si au efecte farmacologice diferite: dihidropiridinele (de exemplu nifedipina), benzotiazepinele (de exemplu, diltiazemul) si fenilalchilaminele (de exemplu verapamilul). Agentii din fiecare subclasa difera in functie de gradul de vasodilatatie produs, de gradul de scadere al contractilitatii miocardice, si de gradul de deprimare al conducerii atrioventriculare. Blocurile A-V pot fi produse de preparate non-dihidropiridinice. Nifedipina si amlodipina au cel mai

marcat efect vasodilatator asupra arterelor periferice, in timp ce diltiazemul are cel mai slab efect vasodilatator. Toate subclasele produc vasodilatatie coronariana in mod similar. Exista doar putine trialuri randomizate ce testeaza blocantele canalelor de calciu in NSTE-ACS. In general, eficacitatea lor in ameliorarea simptomatologiei apare echivalenta cu cea a beta-blocantelor. Studiul HINT, cel mai mare studiu randomizat, a testat nifedipina si metoprololul intr-un design 2X2. Desi nu au fost notate diferente statistice semnificative, sa observat o tendinta spre cresterea riscului de infarct miocardic sau angina recurenta cu nifedipina (in comparatie cu placebo), in timp ce tratamentul cu metoprolol sau o combinatie a celor doua s-a asociat cu reducerea acestor evenimente. Efectele benefice dupa externare sunt oarecum controversate. O meta-analiza a efectelor blocantelor canalelor de calciu asupra decesului sau infarctului miocardic non-fatal in angina instabila a sugerat ca aceasta clasa de medicamente nu previne dezvoltarea infarctului miocardic acut si nu reduce mortalitatea. In mod particular, analiza datelor colectate din studiile observationale a sugerat ca, la pacientii cu boala aterosclerotica coronariana, nifedipina cu actiune scurta poate fi asociata cu efecte nefavorabile asupra mortalitatii, dependente de doza. Pe de alta parte, exista dovezi in ceea ce priveste rolul protector al dilitazemului in NSTEMI intr-un singur trial. Blocantele canalelor de calciu, si in mod particular dihidropiridinele, sunt medicamente de prima intentie in angina vasospastica. 6.1.4. Medicamente noi Recent, au fost investigate medicamente antianginoase noi, cu mecanisme diferite de actiune. Ivabradina inhiba selectiv curentul primar la nivelul nodului sinusal, si, de aceea, poate fi folosita la pacientii care au contraindicatie de beta-blocante. Trimetazidina exercita efecte metabolice, fara modificari hemodinamice. Ranolazina exercita efecte antianginoase prin inhibarea curentilor lenti de sodiu. A fost ineficient in reducerea evenimentelor majore cardiovasculare in MERLIN-TIMI Nicorandilul are proprietati nitrat-like. Nicorandilul reduce semnificativ rata de aparitie a endpointului primar compozit (deces coronarian, infarct miocardic non-fatal sau spitalizare pentru durere cardiaca) la pacientii cu angina cronica stabila in studiul IONA, dar nu a fost niciodata testat la pacientii cu NSTE-ACS. Recomandari pentru medicamentele antiischemice Beta-blocantele sunt recomandate in absenta contraindicatiilor, in mod particular la pacientii cu hipertensiune arteriala sau tahicardie (I-B). Nitratii in administrare intravenoasa sau orala sunt eficienti pentru ameliorarea simptomatologiei in managementul acut al episoadelor anginoase (I-C). Blocantele canalelor de calciu determina ameliorarea simptomelor la pacientii aflati deja in tratament cu nitrati si beta-blocante; sunt utili la pacientii ce prezinta contraindicatii la beta-blocante si intr-un subgrup de pacienti cu angina vasospastica (I-B). Nifedipina sau alte dihidropiridine, nu trebuie utilizate decat in combinatie cu betablocante (III-B). 6.2. Anticoagulantele Anticoagulantele sunt utilizate in tratamentul NSTE-ACS pentru inhibarea generarii trombinei si/sau activitatii acesteia, in felul acesta reducand evenimentele trombotice. Exista dovezi clare ca medicatia anticoagulanta este eficienta impreuna cu inhibarea plachetara iar combinarea celor doua este mai eficienta decat folosirea doar a uneia dintre terapii. Toate medicamentele anticoagulante cresc riscul de sangerare. Factorii de risc pentru sangerare sunt bine definiti (vezi sectiunea 7.1 Complicatii hemoragice). Au fost investigate mai multe medicamente anticoagulante care intervin la diferite niveluri ale cascadei coagularii: ▪ Heparina nefractionata (UFH) in perfuzie intravenoasa; ▪ Heparine cu greutate moleculara mica in administrare subcutanata; ▪ Fondaparina in administrare subcutanata; ▪ Inhibitori directi ai trombinei in perfuzie intravenoasa; ▪ Antagonisti ai vitaminei K in administrare orala. 6.2.1. Heparina nefractionata Farmacologie Heparina nefractionata este un amestec heterogen de molecule polizaharidice, cu greutate moleculara intre 2000 si 30 000 (majoritatea 15-18 000) Da. O treime din moleculele din heparina standard nefractionata contine secventa pentazaharidica care se leaga de antitrombina si accelereaza rata de inhibare a factorului Xa de catre

antitrombina. Inhibarea factorului IIa necesita legarea heparinei la trombina si antitrombina, lucru care poate fi realizat daca lanturile continand secventa polizaharidica contine cel putin 18 unitati zaharidice pentru a realiza o catena suficient de lunga pentru a lega factorul IIa. UHF este slab absorbita prin administrare subcutanata, asa incat este preferata administrarea intravenoasa. Fereastra terapeutica este ingusta, necesitand monitorizarea frecventa a timpului partial de tromboplastina activata (aPTT), cu un nivel tinta optim de 50-75 sec, corespunzand la 1,5-2,5 ori mai mare ca limita superioara a normalului. La valori mari ale aPTT, creste riscul de complicatii hemoragice, fara beneficii antitrombotice. La valori scazute ale aPTT, mai mici de 50 sec, efectul antitrombotic este limitat si nu scade numarul evenimentelor ischemice. Se recomanda o doza de heparina nefractionata ajustata in functie de greutate cu un bolus initial de 60-70 Ul/kg, maxim 5000 UI, urmata de perfuzie intravenoasa continua cu 12-15 Ul/kg/h, cu maximum 1000 UI/h. Cu acest regim se poate obtine nivelul tinta al aPTT. Mentinerea anticoagularii optime cu heparina nefractionata in administrare intravenoasa este dificila la pacientii cu NSTE-ACS, mai ales daca conditia clinica a pacientului se imbunatateste in primele 24 ore, cand adesea pacientii incep sa se mobilizeze si chiar sunt externati. Efectul anticoagulant al heparinei nefractionate se pierde la cateva ore de la intrerupere. In timpul primelor 24 ore de la intrerupere, exista riscul reactivarii procesului coagularii si, in consecinta un risc tranzitor crescut de recurenta, in ciuda administrarii concomitente de acid acetilsalicilic (aspirina). Efecte terapeutice O analiza extinsa a sase studii clinice ce au testat tratamentul pe termen scurt cu heparina nefractionata versus placebo sau control a aratat o reducere semnificativa a riscului de deces si infarct miocardic de 33% (OR 0,67, 95% CI 0,45-0,99, P = 0,045). Reducerea riscului de infarct miocardic s-a regasit practic in toate efectele benefice. Cand datele din FRISC, care compara HGMM cu placebo, au fost integrate in aceasta analiza, reducerea riscului este inca mai semnificativa (Figura 3). In studii ce compara combinatia heparina nefractionata plus aspirina versus aspirina singura, o tendinta spre beneficiu a fost observata in favoarea combinatiei UHF-aspirina, dar cu pretul cresterii riscului de sangerare. Recurenta evenimentelor dupa intreruperea heparinei nefractionate explica de ce acest beneficiu nu poate fi mentinut in timp, cu exceptia cazului in care pacientul a fost revascularizat inainte de intreruperea heparinei (Figura 3).

IMAGINE

Figura 3. Decesul, infarctul miocardic si sangerarile majore lafinalul studiului terapiei in studii randomizate cu heparina

nefractionata/heparine cu greutate moleculara mica(benzile pline) vs. control (benzile goale).

NNT = numarul de pacienti tratati pentru a preveni un eveniment

6.2.2. Heparinele cu greutate moleculara mica Farmacologie Heparinele cu greutate moleculara mica reprezinta o clasa de compusi derivati din heparina cu greutate moleculara intre 2000 si 10 000 Da. HGMM sunt mai avantajoase din punct de vedere farmacologie fata de heparina nefractionata. Ele se leaga de antitrombina prin secventa pentazaharidica, aceasta fiind la baza activitatii factorului antiXa. Activitatea factorului anti IIa este mai scazuta decat cu heparina nefractionata si depinde de greutatea moleculara, cu cresterea activitatii odata cu cresterea greutatii moleculare. Avantajele HGMM sunt absorbtia aproape completa prin administrarea subcutanata, legarea mai scazuta de proteinele plasmatice, activarea plachetara mai redusa, si, prin aceasta, un efect predictibil doza-efect. Mai mult

decat atat, exista un risc mai mic de trombocitopenie indusa de heparina (HIT) cu HGMM comparativ cu UFH, datorita interactiunii mai mici cu factorul plachetar 4 (PF4) (vezi sectiunea 7.2 Trombocitopenia). HGMM sunt eliminate partial pe cale renala. Sunt contraindicate in insuficienta renala cu ClCr < 30 mL/min (in anumite tari precum USA, este recomandata adaptarea dozei in caz de insuficienta renala; vezi sectiunea 8.4 Boala renala cronica). Dozele de HGMM folosite in NSTE-ACS sunt ajustate in functie de greutatea corporala si sunt identice cu cele utilizate in tromboembolismul venos, care sunt mai mari decat cele utilizate in profilaxia trombozei venoase profunde (TVP). In NSTE-ACS, HGMM sunt administrate de obicei subcutanat la 12 ore pentru evitarea unui nivel inadecvat de factor antiXa. S-a pledat de asemenea pentru administrarea unui bolus initial intravenos la pacientii aflati la risc inalt. Din studiile tromboembolismului venos, nivelul terapeutic al activitatii factorului antiXa a fost considerat a fi 0,6-1,0 UI/mL, fara o corelatie evidenta intre activitatea factorului antiXa si ameliorarea clinica. Totusi, riscul de sangerare creste peste 1,0 UI/mL. In TIMI-11A, unde doza de enoxaparina a fost de 1,5 mg/kg de doua ori pe zi, pacientii cu sangerari majore aveau nivelul de activitate al factorului antiXa intre 1,8-2 UI/mL. Sangerarea excesiva determina reducerea dozei. Folosind dozele curente, monitorizarea activitatii antiXa nu este necesara, cu exceptia pacientilor cu insuficienta renala si obezitate. Tratamentul poate fi prelungit fara ca pacientul sa fie imobilizat, ceea ce permite ca tratamentul sa poata fi continuat pana la decizia efectuarii coronarografiei. Deoarece nu este asigurata o protectie superioara impotriva recurentelor evenimentelor ischemice si creste riscul evenimentelor hemoragice la prelungirea tratamentului, intreruperea tratamentului cu HGMM este recomandata la externare. Riscul de sangerare se coreleaza cu doza si creste cu varsta, sexul feminin, greutate corporala mica, disfunctie renala si proceduri invazive. Efecte terapeutice Eficacitatea HGMM la pacientii cu NSTE-ACS tratati cu aspirina vs. placebo a fost evaluata in studiul FRISC, folosind dalteparina 120 U/kg de doua ori pe zi si intr-un alt studiu de dimensiuni mai mici. Rezultatele au aratat reducerea substantiala a riscului de deces si infarct miocardic, cu o crestere modesta a riscului de sangerare. Mai multe studii au evaluat eficacitatea si siguranta diferitelor heparine cu greutate moleculara mica comparativ cu heparina nefractionata. Dalteparina si nadroparina s-au aratat la fel de eficiente ca si UFH la pacientii aflati in tratament cu aspirina. Dalteparina a fost mai eficienta la pacientii cu troponina pozitiva decat la cei cu troponina negativa. Enoxaparina a fost comparata cu UFH in mai multe studii clinice. In studiile ESSENCE si TIMI-11B strategia invaziva a fost descurajata si, ca rezultat, rata de revascularizare a fost mica in ambele studii cand a fost comparata cu practicile contemporane. O analiza extinsa a ambelor studii a aratat reducerea semnificativa a riscului de deces si infarct miocardic la sfarsitul perioadei de studiu, cu pretul unei cresteri semnificative a riscului de complicatii hemoragice minore (nu majore). In INTERACT si ACUTE-2, un regim de enoxaparina plus eptifibatida sau tirofiban a fost comparat cu heparina nefractionata plus eptifibatida sau tirofiban la pacientii ce primesc aspirina. Aceste studii nu au fost suficient de convingatoare pentru a trage concluzii definitive asupra eficientei/sigurantei regimului cu enoxaparina comparativ cu cel cu heparina nefractionata. In studiul De la A la Z, enoxaparina plus tirofiban s-a dovedit a fi la fel de eficienta ca si regimul UFH plus tirofiban. SYNERGY este cel mai mare studiu care a testat enoxaparina vs. UFH intr-o abordare contemporana cu proceduri invazive, PCI/revascularizare, implantare de stent si antiagregare plachetara cu aspirina, clopidogrel, inhibitori ai receptorilor glicoproteinei IIb/IIIa (GP IIb/IIIa). Studiul a inrolat 10 027 pacienti cu risc crescut supusi la evaluare invaziva precoce-revascularizare, dintre care 76% au primit tratament anticoagulant inainte de randomizare. Nu s-a constatat nici o diferenta semnificativa in ceea ce priveste decesul si infarctul miocardic la 30 zile (14,0 vs 14,5%, OR 0,96; 95% CI 0,86-1,06, P = NS) pentru enoxaparina vs UFH. Sangerarile au aparut mai frecvent cu enoxaparina, cu o crestere statistic semnificativa a sangerarilor majore in TIMI (9,1 vs 7,6%, P = 0,008), dar nesemnificative in ceea ce priveste sangerarile severe (2,7 vs 2,2%, P = 0,08) si transfuziile (17,0 vs 16,0%, P = 0,16) in GUSTO. O meta-analiza a acestor sase studii, totalizand 21 946 pacienti, a aratat ca nu exista o diferenta semnificativa intre cele doua in ceea ce priveste decesul la 30 zile (3,0 vs 3,0%, OR 1,00, 95% CI 0,85-1,17, P = NS). O reducere semnificativa a combinatiei celor 2 endpointuri, deces si infarct miocardic, la 30 zile a fost constatata pentru enoxaparina vs UFH (10,1 vs 11,0%, OR 0,91, 95% CI 0,83-0,99).

Analiza unui subgrup "post hoc" a aratat o reducere semnificativa a decesului si infarctului miocardic la 30 zile, la pacientii tratati cu enoxaparina care nu au primit UFH inainte de randomizare vs grupul pacientilor ce au primit UFH (8,0 vs 9,4%, respectiv OR 0,81, 95% CI 0,70-0,94). Nu au existat diferente in necesitatea de transfuzii (7,2 vs 7,5%, OR 1,01, 95% CI 0,89-1,14) sau sangerari majore (4,7 vs 4,5%, OR 1,04, 95% CI 0,83-1,30) la 7 zile de la randomizare, la nivelul intregii populatii studiate, la fel ca si in populatia de pacienti care nu au primit anticoagulante inainte de randomizare (Figura 4). Enoxaparina a fost folosita in combinatie cu aspirina si thienopiridinele in multe studii clinice si observationale recente, aparent fara a pune probleme de siguranta, in mod particular in ceea ce priveste sangerarea. Totusi, deoarece cresterea riscului de sangerare prin combinarea diferitilor agenti antitrombotici nu a reprezentat obiectivul principal al acestor studii, este dificil a trage concluzii asupra sigurantei acestora. Totusi, este cunoscut din datele provenite din registre ca asocierea agentilor antitrombotici este un predictor al riscului crescut de sangerare (vezi sectiunea 7.1 Complicatii hemoragice). Enoxaparina si alte HGMM au fost testate in asociere cu inhibitori GP IIb/IIIa in mai multe studii clinice si observationale, in majoritatea acestora, fara adaptarea dozei. Nu au fost raportate sangerari excesive, cu exceptia studiului SYNERGY, unde au fost raportate rate inalte de sangerare la enoxaparina comparativ cu heparina, posibil explicatia fiind ca in prerandomizare s-a administrat medicatie anticoagulanta sau ca urmare a incrucisarii de anticoagulante. In INERACT, eptifibatida si enoxaparina la pacientii tratati cu aspirina s-a dovedit a fi mai eficienta decat eptifibatida si UFH, dar lotul a fost prea mic pentru a trage concluzii definitive. Datele derivate din registre au aratat ca folosirea enoxaparinei la o cohorta neselectionata de pacienti cu NSTE-ACS conduce la reducerea semnificativa a riscului de deces si infarct miocardic in comparatie cu UFH.

IMAGINE

Figura 4. Decesul, infarctul miocardic, si sangerarile majore la 30zile in studii randomizate cu enoxaparina (benzile pline) vs.

heparina nefractionata (benzile goale).NNT = numarul de pacienti care trebuie tratati pentru


6.2.3. Inhibitorii de factor Xa Farmacologie Singurul inhibitor selectiv al factorului Xa disponibil pentru uzul clinic este fondaparina. Este un pentazaharid de sinteza, dupa modelul secventei antitrombin-binding al UFH. Exercita o inhibitie selectiva antitrombin-mediata a factorului Xa, o inhibitie a sintezei de trombina dependenta de doza, fara inhibitia per se a moleculei de trombina. Are o biodisponibilitate de 100% in administrare subcutanata, avand un timp de injumatatire de 17 ore, de aceea putand fi administrata o data pe zi. Este eliminata preponderent pe cale renala. Este contraindicata daca CICr este < 30 mL/min. Nu poate fi inactivata de catre proteinele neutralizante produse prin activarea plachetara. Deoarece nu induce formarea complexelor heparina-PF4, probabilitatea de trombocitopenie indusa de heparina este mica cu fondaparina. Nu a fost raportat nici un caz de trombocitopenie indusa de heparina, chiar dupa utilizare extensiva in profilaxia si tratamentul tromboembolismului venos. De aceea, determinarea numarului de trombocite nu este necesara. In ACS, se recomanda o doza fixa de 2,5 mg. Nu se impune ajustarea dozei sau monitorizarea nivelului activitatii factorului antiXa. Fondaparina nu influenteaza semnificativ timpii de coagulare, precum aPTT, ACT, timpul de trombina sau protrombina.

Studiile clinice au evidentiat avantaje ale inhibitorilor de factor Xa in comparatie cu UFH si HGMM in profilaxia trombozei venoase profunde in procedurile ortopedice si de chirurgie generala, la pacientii cu patologie acuta si in tratamentul tromboembolismului venos. In doua studii mici de faza doi, fondaparina s-a dovedit promitatoare ca un substitut pentru enoxaparina sau UFH la pacientii cu sindroame coronariene acute fara supradenivelare de segment ST si PCI. Efecte terapeutice Intr-un studiu dublu-orb dependent de doza cu fondaparina vs. enoxaparina la pacientii cu NSTE-ACS efectuat pe un lot de 1147 pacienti, 2,5 mg fondaparina s-a dovedit la fel de eficienta/sigura cand a fost comparata cu 4, 8 si 12 mg de fondaparina si cu 1 g/kg enoxaparina de doua ori pe zi, si a fost aleasa ca doza pentru studiile subsecvente de faza trei. Fondaparina a fost testata de asemenea in studiile de faza II premergatoare PCI, in doze de 2,5 sau 5 mg vs. doza standard de heparina nefractionata si s-a dovedit a avea eficienta si siguranta comparabila cu a UFH. In acest studiu au fost raportati trombi la cateterizare atat in grupul cu UFH cat si in cel cu fondaparina, dar cu o frecventa mai mare in grupul cu fondaparina. Nu a fost descris nici un impact asupra ratei evenimentelor clinice, inclusiv infarct miocardic periprocedural, dar studiul a subestimat diferentele semnificative in rata evenimentelor. In studiul OASIS, 20 078 pacienti cu NSTE-ACS au fost randomizati si au primit 2,5 mg fondaparina s.c. o data pe zi vs. enoxaparina 1 mg/kg s.c. de 2 ori pe zi pentru maximum 8 zile (in medie 5,2 zile vs. 5,4 zile). Eficienta primara in prevenirea decesului, infarctului miocardic sau anginei refractare la 9 zile a fost de 5,7 vs. 5,8% pentru enoxaparina vs. fondaparina (HR 1,01, 95% CI 0,90-1,13). Limita superioara a CI s-a situat sub limita predefinita de non-inferioritate de 1,185 (P = 0,007). Sangerarile majore la fondaparina au fost jumatate comparativ cu cele la enoxaparina, 2,2% respectiv 4,1% (HR 0,52, 95% CI 0,44-0,61, P < 0,001) iar indicele compozit de deces, infarct miocardic, ischemie refractara sau sangerari majore a fost, de asemenea, in favoarea fondaparinei, 7,3% vs 9,0% pentru fondaparina vs enoxaparina (HR 0,81, 95% CI 0,73-0,89, P < 0,001). Sangerarea majora a fost un predictor independent de mortalitate pe termen lung, care a fost semnificativ mai redus cu fondaparina la 30 zile (2,9 vs 3,5%, HR 0,83, 95% CI 0,71-0,97, P = 0,02) si la 6 luni (5,8 vs 6,5%, HR 0,89, 95% CI 0,80-1,00, P = 0,05). Indicele compozit de deces, infarct miocardic sau accident vascular cerebral a fost semnificativ mai redus cu fondaparina la 6 luni (11,3 vs 12,5%, HR 0,89, 95% CI 0,82-0,97, P = 0,007). Rezumand, la 30 zile, 167 pacienti au necesitat tratament pentru a evita decesul sau decesul/infarctul miocardic, si 53 pacienti au necesitat tratament pentru a evita o sangerare majora. In populatia supusa PCI, s-a constatat o rata semnificativ mai mica a complicatiilor hemoragice (inclusiv la locul de punctie) in grupul cu fondaparina vs grupul cu enoxaparina la 9 zile, 2,3 vs 5,1% (HR 0,45, 95% CI 0,34-0,59, P < 0,001). Formarea trombilor in timpul cateterismului la PCI a fost raportata in ambele grupuri, cu o rata semnificativ mai mare pentru fondaparina (vezi sectiunea 6.2.6 Anticoagularea in timpul interventiei percutanate coronariene). Conform OASIS-5, daca se opteaza pentru terapie anticoagulanta cu fondaparina, aceasta ar trebui mentinuta pana la 5 zile sau pana la externare, si nu poate fi utilizata ca anticoagulant unic in timpul procedurii percutanate (vezi sectiunea 6.2.6 Anticoagularea in timpul interventiei percutanate coronariene). 6.2.4. Inhibitorii directi ai trombinei Farmacologie IDT se leaga direct la trombina (factorul IIa) si inhiba conversia mediata de trombina a fibrinogenului in fibrina. Ei inactiveaza fractiunea legata de fibrina, ca si trombina in faza fluida. Deoarece nu se leaga de proteinele plasmatice, efectul anticoagulant este mai previzibil. Spre deosebire de heparina, IDT nu interactioneaza cu PF4. Modelul experimental este reprezentat de hirudina extrasa din Hirudo medicinalis. In mod curent, sunt disponibile mai multe IDT (hirudina, argartoban, bivalirudina). Hirudina si derivatii ei sunt eliminati pe cale renala. Hirudina si bivalirudina prelungesc aPTT si ACT. Testele de coagulare se coreleaza bine cu concentratiile plasmatice. De aceea, aceste doua teste pot fi folosite pentru a monitoriza activitatea anticoagulanta a acestora. Efecte terapeutice Inhibarea directa a trombinei cu hirudina administrata pe cale intravenoasa a fost comparata cu heparina nefractionata sub control aPTT in mai multe studii clinice. Intr-o meta-analiza ce cuprinde toate aceste studii, s-a inregistrat o rata a evenimentelor semnificativ mai mica cu hirudina vs heparina (Figura 5). Totusi, aceste diferente nu

au fost constante in timpul urmaririi pe termen lung. In plus, utilizarea hirudinei ca terapie primara in NSTE-ACS a fost asociata cu o rata inalta de sangerare (1,7 vs 1,3%, OR 1,28, 95% CI 1,06-1,55), de aceea utilizarea ei in acest scop nu a fost aprobata. S-a constatat o reducere semnificativa a ratei de evenimente adverse cardiace majore (deces, infarct miocardic sau repetarea revascularizarii) prin folosirea bivalirudinei in comparatie cu UFH in cadrul PCI (6,2 vs 7,9%; OR 0,78% CI 6,92-0,99, P = 0,039), precum si a sangerarii (3,5 vs 9,3%; OR 0,34 95% CI 0,26-0,45, P < 0,001 in favoarea bivalirudinei vs UFH) la 7 zile.

IMAGINE

Figura 5. Decesul, infarctul miocardic si sangerarile majore la30 zile in studii randomizate ale inhibitorilor directi ai

trombinei (barele pline) vs. heparina nefractionata/heparine cugreutate moleculara mica (barele goale).

NNT = numarul de pacienti care trebuie tratati pentru a preveniun eveniment. (In studiul ACUITY, ambele brate heparina

nefractionata/heparine cu greutate moleculara mica sibivalirudina au primit inhibitori de GP IIb/IIIa. Suplimentar,

endpointul compozit ischemic contine necesitatea derevascularizare neplanificata).

Mai nou, bivalirudina in asociere temporara cu inhibitorii de GP IIb/IIIa s-a dovedit a fi la fel de eficienta asocierii UFH plus inhibitor GP IIb/IIIa in protectia impotriva evenimentelor ischemice in timpul PCI, dar cu o rata semnificativ mai mica a complica tiilor hemoragice (2,4%vs 4,1%, P < 0,001 pentru bivalirudina vs UFH plus inhibitori IIb/IIIa). Bivalirudina este recomandata in prezent ca o alternativa de tratament anticoagulant pentru PCI electiva de urgenta. Hirudina, bivalirudina si argatrobanul au fost utilizate in tratamentul trombocitopeniei induse de heparina complicate cu evenimente trombotice. Studiul ACUITY este un studiu randomizat, open-label, pe un lot de 13819 pacienti cu NSTE-ACS cu risc moderat-inalt propusi pentru strategie invaziva. Trei end-points-uri principale la 30 zile au fost predefinite, unele dintre ele incluzand componente nu foarte solide: ischemie compozita (deces de orice cauza, infarct miocardic, revascularizare neplanificata cauzata de ischemie), sangerare majora (neasociata CABG) si net clinal outcome (ischemie compozita si sangerare majora). In definirea sangerarii majore sunt cuprinse hemoragia intracraniana sau intraoculara, hemoragie la locul de punctie, hematoamele cu diametrul peste 5 cm, scaderea nivelului hemoglobinei cu peste 4 g/dl fara a exterioriza sangerare sau cu peste 3 g/dl cu exteriorizarea sangerarii, reinterventie pentru sangerare sau transfuzie. Anumite elemente incluse in definitie precum hematoamele cu diametrul peste 5 cm nu au mai fost utilizate in definirea sangerarii majore. Pacientii au fost randomizati in trei grupuri terapeutice: grupul pacientilor care a primit combinatia standard cu UFH sau heparina cu greutate moleculara mica si inhibitor de GP IIb/IIIa (bratul de control) (n = 4603), grupul care a primit bivalirudina si inhibitor de GP IIb/IIIa (n = 4604) si grupul care a primit doar bivalirudina (n = 4612). A fost predefinit un indice de non-inferioritate cu o limita de 1,25, cu scopul de a compara eficacitatea relativa a celor doua brate terapeutice vs bratul terapeutic de control, precum indicele compozit de ischemie. In cele doua brate cu inhibitor de GP IIb/IIIa, pacientii au primit inhibitor de GP IIb/IIIa fie inainte de cateterism, fie dupa angiografie, daca s-a efectuat PCI. S-a administrat clopidogrel la 62,3% dintre pacienti inainte de PCI. Coronarografia a fost efectuata la 98,9% din pacienti, PCI la 56,3%, iar CABG la 11,1%, in timp ce 32,6% nu au beneficiat de

revascularizare. Nu s-a inregistrat nicio diferenta semnificativa intre grupul UFH/HGMM plus inhibitor GP IIb/IIIa si combinatia bivalirudina plus inhibitor GP IIb/IIIa din punct de vedere al indicelui compozit de ischemie la 30 zile (7,3 vs. 7,7%, respectiv, RR 1,07, 95% CI 0,92-1,23, P = 0,39), sau pentru sangerari majore (5,7 vs. 5,3%, RR 0,93, 95% CI 0,78-1,10, P = 0,38). Bivalirudina singura s-a dovedit a fi neinferioara heparinei standard nefractionate-heparinelor cu greutate moleculara mica plus inhibitori GP IIb/IIIa din punct de vedere al indicelui compozit de ischemie (7,8 vs. 7,3%, RR 1,08, 95% CI 0,93-1,24, P = 0,32 pentru bivalirudina singura vs. UFH/HGMM plus inhibitori GP IIb/IIIa), dar cu o rata semnificativ mai mica a sangerarilor majore (3,0 vs. 5,7%, RR 0,53, 95% CI 0,43-0,65, P < 0,001 pentru bivalirudina singura vs. UFH/HGMM plus inhibitori GP IIb/IIIa). De aceea, rata la 30 zile pentru net clinical outcome a fost semnificativ mai scazut (10,1 vs. 11,7%, RR 0,86, 95% CI 0,77-0,94, P = 0,015) cu bivalirudina singura vs. UFH/HGMM plus inhibitori GP IIb/IIIa. Trebuie mentionat ca in studiul ACUITY, aproximativ 41% din pacienti nu au prezentat crestere de troponine. De aceea, in cele doua grupuri unde UFH/HGMM sau bivaliradina au fost combinate cu inhibitori de GP IIb/IIIa, riscul de sangerare a fost crescut, fara nici un beneficiu antiischemic la pacientii cu troponina negativa, favorizand grupul pacientilor care au primit doar bivaliradina. Efectele bivaliradinei ca monoterapie in ceea ce priveste net clinical outcome a fost considerabil in subgrupurile prespecificate, precum pacientii care au avut teste pozitive pentru biomarkeri, cei care au beneficiat de PCI, aceia care au primit inhibitori de GP IIb/IIIa, cei care au beneficiat sau nu de coronarografie precoce. Totusi, la pacientii care nu au primit clopidogrel inainte de PCI s-a constat o crestere excesiva a indicelui compozit de ischemie ((9,1 vs. 7,1%, RR 1,29, 95% CI 1,03-1,63) pentru bivaliradina singura vs. UFH-HGMM plus inhibitori de GP IIb/IIIa, cu interactiune semnificativa (P = 0,054) cu pretratamentul cu clopidogrel si efectul bivaliradinei in monoterapie. Lipsa de eficacitate la pacientii fara pretratament cu clopidogrel sugereaza ca o terapie potenta antiplachetara este necesara pentru PCI. Aceasta concorda cu rezultatele studiului ISAR-REACT 2 conform caruia inhibitorii de GP IIb/IIIa in asociere cu aspirina plus clopidogrelul au beneficiu la pacientii cu NSTE-ACS cu troponina pozitiva. Retrospectiv, limita de non-inferioritate in ceea ce priveste indicele compozit de ischemie este mult prea larga si nu se identifica cu cea recomandata de autoritatile in domeniu. Reducerea riscului de sangerare in cazul terapiei cu bivaliradina in comparatie cu UFH/HGMM plus inhibitori de GP IIb/IIIa a fost semnificativa in toate subgrupurile, mai putin la pacientii supusi CABG. Reducerea riscului de sangerare prin monoterapia cu bivaliradina nu s-a translatat in urmarirea la 30 zile ca si reducere a decesului sau evenimentelor ischemice asa cum s-a aratat in studiul OASIS-5. 6.2.5. Antagonistii vitaminei K Antagonistii vitaminei K au efect anticoagulant prin interferarea cu metabolismul hepatic al vitaminei K din care rezulta proteine partial carboxilate si decarboxilate cu activitate coagulanta diminuata. Efectele terapeutice apar dupa 3-5 zile de tratament, si, de aceea, tratamentul nu este eficace in faza acuta a NSTE-ACS. In scopul mentinerii unei anticoagulari eficiente si a evitarii riscului de sangerare, se monitorizeaza timpul de protrombina pentru un INR (international normalized ratio) de 2-3. Pentru mentinerea unui nivel eficient al anticoagularii este necesara monitorizarea continua deoarece apar interactiuni de tip food-drug si drug-drug. Tratamentul cu antagonisti ai vitaminei K, si, in mod special, asocierea acestora cu aspirina s-a dovedit mai eficienta decat aspirina singura in preventia pe termen lung a decesului, reinfarctizare si accident vascular cerebral, dar cu un pret crescut al riscului de sangerare. Eficacitatea crescuta si siguranta combinatiei antagonisti ai vitaminei K plus aspirina sunt obtinute doar in cazul unei compliante adecvate. In era actuala a combinatiei aspirina-clopidogrel pentru NSTE-ACS, antagonistii de vitamina K sunt utilizati special in cazul in care exista si alte indicatii de anticoagulare orala, precum fibrilatia atriala sau dupa implantarea de proteze valvulare mecanice. Terapia antitrombotica optimala post-PCI, de exemplu la pacientii cu fibrilatie atriala, ramane a fi definita. Administrarea de aspirina si clopidogrel la pacientii ce primesc deja antagonisti ai viaminei K creste riscul de sangerare, in timp ce temporizarea administrarii terapiei antiplachetare creste riscul evenimentelor trombotice, si, in mod particular in cazul implantarii unui stent. Intreruperea administrarii antagonistilor de vitamina K creste riscul evenimentelor tromboembolice. Nu exista date derivate din studii clince care sa stabileasca tratamentul optim al acestor pacienti iar fezabilitatea acestor studii este discutabila. De aceea, deciziile terapeutice se iau pe baza datelor individuale si trebuie sa ia in calcul factori cheie, inclusiv riscurile de sangerare si tromboembolice. Pe baza experientei din

practica, se pare ca asocierea anti-agregantelor plachetare si antagonistilor de vitamina K determina doar o crestere modesta a riscului de sangerare la pacientii varstnici, determinand un control riguros al INR (vezi sectiunea 6.3.4 Rezistenta la agentii antiplachetari/interactiuni medicamentoase pentru asocierea unui antagonist de vitamina K si terapia duala antiplachetara). La pacientii cu NSTE-ACS in tratament cu antagonisti de vitamina K, initierea anticoagulantelor recomandate in timpul fazei acute (UFH, HGMM, fondaparina, bivaliradina) trebuie temporizata cat timp nu se cunoaste valoarea INR si nu trebuie inceputa atat timp cat INR nu este < 2. Administrarea de vitamina K pentru anularea efectului anticoagulant nu este recomandata decat daca este necesar pentru complicatiile hemoragice. 6.2.6. Anticoagularea in timpul PCI pentru sindroamele coronariene acute fara supradenivelare de segment ST Inhibarea plachetara cu aspirina si anticoagularea sistemica cu heparina nefractionta este metoda standard. Recomandarile actuale, bazate pe dovezi empirice, sunt de administrare a heparinei nefractionate in bolus intravenos de 100 Ul/kg sau 50-60 Ul/kg daca se administreaza inhibitori de GP IIb/IIIa. Eficacitatea heparinei se monitorizeaza prin ACT. Totusi, relatia dintre ACT si rata evenimentelor clinice, precum si utilitatea reala a monitorizarii prin ACT raman controversate. Inhibarea directa a trombinei cu bivaliradina si perfuzia temporara cu inhibitor de GP IIb/IIIa s-a dovedit cel putin la fel de eficienta si asociata cu un risc mai mic de sangerare decat heparina nefractionata/heparina cu greutate moleculara mica plus inhibitori de GP IIb/IIIa. In plus, bivaliradina in timpul PCI a fost testata in comparatie cu heparina nefractionata/heparina cu greutate moleculara mica sau bivalirudina plus inhibitor de GP IIb/IIIa in studiul ACUITY. Asa cum a fost mentionat anterior, s-a constatat o reducere semnificativa a riscului de sangerare pentru bivalirudina in monoterapie in comparatie cu heparina nefractionata/heparina cu greutate moleculara mica sau bivalirudina asociata cu inhibitor de GP IIb/IIIa, dar cu o rata semnificativ mai mare de evenimente ischemice la pacientii fara tratament anterior cu clopidogrel. Deoarece majoritatea datelor si dovezilor prePCI au fost colectate in contextul utilizarii heparinei nefractionate si bivalirudinei, inclusiv in NSTE-ACS, ambele medicamente sunt recomandate ca prima alegere daca pacientul este supus coronarografiei de urgenta fiind la risc de deces sau din cauza ischemiei refractare si sau anginei (vezi sectiunea 9 Strategii de management). Heparinele cu greutate moleculara mica au fost utilizate prePCI, dar majoritatea datelor sunt obtinute cu enoxaparina. Pana recent, din cauza lipsei studiilor clince, s-a recomandat adaugarea heparinei nefractionate la pacientii ce au primit enoxaparina si care urmeaza a efectua PCI. Date mai recente sugereaza ca nu este nevoie de suplimentare cu UFH daca PCI este efectuata in 6-8 ore de la ultima doza de enoxaparina administrata subcutanat. Dupa 6-8 ore, este recomandata o doza suplimentara de enoxaparina in bolus iv 0,3 mg/kg. Enoxaparina (1 mg/kg de doua ori pe zi) a fost comparata cu heparina nefractionata ca agent antitrombotic prePCI la 4687 pacienti cu sindrom coronarian acut fara supradenivelare de segment ST in studiul SYNERGY. Nu s-a constat nicio diferenta de prognostic in timpul sau dupa PCI, indiferent de medicamentul utilizat (heparina nefractionata sau enoxaparina). Totusi, s-a constatat o tendinta la sangerare excesiva (sangerare majora TIMI neasociata cu CABG) cu enoxaparina cand aceasta a fost comparata cu heparina nefractionata, posibil agravata dupa randomizare prin asociere cu terapia antitrombotica. Un studiu recent (STEEPLE) ce a inclus 3258 pacienti ce au efectuat PCI electiva a aratat ca dozele mai mici de enoxaparina pot fi avantajoase din punct de vedere al ratei mai mici de sangerare. Enoxaparina si fondaparina au fost utilizate in prePCI la 6239 pacienti in studiul OASIS-5. S-a constatat un risc semnificativ de complicatii la locul punctiei cu enoxaparina fata de fondaparina (8,1 vs. 3,3% RR 0,41, 95% CI 0,33-0,51, P < 0,001). Tomboza prin cateterism a fost mai des observata la fondaparina (0,4 vs. 0,9%, RR 2,25, 95% CI 1,64-7,84, P = 0,001 pentru enoxaparina vs. fondaparina). Conform protocolului in studiul OASIS-5, pacientii care au fost supusi coronarografiei la mai mult de 6 ore de la ultima doza de enoxaparina, au primit o doza suplimentara de heparina nefractionata. In grupul cu fondaparina, nu s-a administrat doza suplimentara de heparina nefractionata. Acest lucru probabil ca a determinat un efect protectiv impotriva formarii trombilor in grupul pacientilor care a primit enoxaparina. Excesul de formare a trombilor indusa de cateterism nu a avut niciun impact asupra ratei complicatiilor legate de PCI (8,6 vs. 9,5%, RR 1,11 95% CI 0,94-1,29, P = 0,21) pentru enoxaparina vs. fondaparina si niciun impact asupra evenimentelor clinice la 9 zile. Complicatiile periprocedurale, constand in deces, infarct miocardic, accident vascular

cerebral si sangerare majora au fost semnificativ mai frecvente cu enoxaparina in comparatie cu fondaparina (20,6 vs. 16,6%, RR 0,81, 95% CI 0,73-0,90, P = 0,001) la 9 zile, dar si la 30 zile (11,7 vs. 9,5%, RR 0,81, 95% CI 0,70-0,93, P = 0,004 pentru enoxaparina vs. fondaparina). Fondaparina a fost utilizata, de asemenea in pre-interventie coronariana precutanata in studiile ASPIRE si OASIS-6 in completarea OASIS-5. Formarea trombilor la catetersim a fost raportata in timpul interventiei coronariene precutanate primare la pacientii cu infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST in studiul OASIS-6. Formarea trombilor la cateterism a fost eliminata prin administrarea heparinei nefractionate inainte sau in timpul interventiei coronariene precutanate. Asocierea heparinei nefractionate la fondaparina nu a crescut riscul hemoragic in cadrul OASIS-5, dar sunt necesare mai multe date pentru a confirma siguranta acestei asocieri. Pana la obtinerea de noi date, o doza standard de heparina nefractionata (50-100 Ul/kg bolus) este necesara in asociere cu fondaparina in momentul interventiei coronariene precutanate, in cazul in care fondaparina a fost initiata inainte de procedura. Recomandari pentru anticoagulare ▪ Anticoagularea este recomandata tuturor pacientilor in asociere cu terapia antiagreganta (I-A). ▪ Alegerea terapiei anticoagulante trebuie facuta tinand cont atat de evenimentele ischemice, cat si de riscul hemoragic (I-B) (vezi de asemenea sectiunile 7.1. Complicatii hemoragice, 8.4. Boala renala cronica si 8.5. Anemia). ▪ Sunt disponibile mai multe substante anticoagulante, si anume: heparina nefractionata, heparinele cu greutate moleculara mica, fondaparina si bivalirudina. Alegerea depinde de strategia initiala (vezi sectiunea 9 Strategii de management: metode invazive de urgenta, precoce sau strategii conservatoare) (I-B). ▪ In abordarea invaziva de urgenta, heparina nefractionata (I-C), enoxaparina (Ila-B) sau bivalirudina (I-B) trebuie initiata imediat. ▪ Intr-o situatie mai putin urgenta, unde se discuta intre abordarea interventionala precoce si tratamentul conservator, se vor avea in vedere urmatoarele (vezi sectiunea 9 Strategii de management): [] Fondaparina este recomandata pe baza profilului favorabil de eficienta-siguranta (I-A) (vezi sectiunile 6.2.3. Inhibitorii factorului Xa si 7.1. Complicatii hemoragice). [] Enoxaparina cu un profil mai putin favorabil eficienta/siguranta comparativ cu fondaparina, ar trebui utilizata doar daca riscul de sangerare este scazut (IIa-B). [] Deoarece profilul eficienta/siguranta al heparinelor cu greutate moleculara mica (altele decat enoxaparina) sau al heparinei nefractionate raportat la fondaparina este necunoscut, acestea nu pot fi recomandate inaintea fondaparinei (IIa-B). [] In cadrul interventiei coronariene precutanate, anticoagularea trebuie mentinuta atat timp cat pacientul primeste terapie anticoagulanta cu heparina nefractionata (I-C), enoxaparina IIa-B) sau bivalirudina (I-B), in timp ce doze standard suplimentare de heparina nefractionata (50-100 Ul/kg bolus) sunt recomandate daca anticoagularea se face cu fondaparina (IIa-C). [] Anticoagularea poate fi intrerupta in 24 ore dupa procedura invaziva (IIa-C). Daca abordarea este conservativa, fondaparina, enoxaparina sau alte heparine cu greutate moleculara mica pot fi mentinute pana la externare (I-B). 6.3. Agentii antiplachetari Activarea plachetara joaca un rol important in cadrul sindroamelor coronariene acute fara supradenivelare de segment ST. Dupa prezentare, odata ce diagnosticul a fost confirmat, se impune tratamentul imediat cu medicamente antiplachetare. Activarea plachetara trebuie considerata nu doar in contextul acut al rupturii placii, dar si ca un participant ulterior la evenimentele aterotrombotice la pacientii cu fenomene inflamatorii la nivelul peretelui arterial si la nivelul circulatiei sistemice. Din acest motiv, terapia antiplachetara este necesara atat pentru evenimentul acut, cat si ulterior. Trei mecanisme complementare contribuie la efectul antiplachetar: inhibitia ciclooxigenazei(COX)-l prin aspirina, inhibitia adenozin difosfatului responsabil de agregarea plachetara cu ajutorul thienopiridinelor (ticlopidina si clopidogrelul) si inhibitia GP IIb/IIIa (tirofibanul, eptifibatida, abciximabul). 6.3.1. Acidul acetilsalicilic (aspirina) Aspirina inhiba ireversibil COX-1 din trombocite, si in felul acesta limiteaza formarea tromboxanului A2 si astfel este inhibata agregarea plachetara. Trei studii clinice au demonstrat cu tarie ca aspirina scade mortalitatea si riscul de infarct miocardic la pacientii cu angina instabila. Intr-o meta-analiza a Antithrombotic Trialist Collaboration, s-a demonstrat o reducere cu 46% a riscului de evenimente

vasculare. Aceasta meta-analiza a aratat ca 75-150 mg aspirina a fost la fel de eficienta precum dozele mai mari. Nu a fost demonstrata nicio legatura puternica intre doza si eficienta. Sunt recomandate doze initiale de 160-325 mg de aspirina mestecata, non-absorbabila, pana ce apare inhibitia COX-1. Intr-o alta meta-analiza ce cuprinde 4 studii, reducerea ratei de evenimente vasculare a fost de 53% (figura 6). Aspirina intravenoasa este o alta modalitate de administrare a aspirinei, dar care nu a fost validata prin studii clinice.

IMAGINE

Figura 6. Decesul, infarctul miocardic si sangerarile majore lasfarsitul medicatiei de studiu in patru studii randomizate cu

aspirina (barele pline) vs. control (barele goale).NNT = numarul de pacienti care trebuie tratati pentru


Cea mai des intalnita reactie adversa la aspirina este intoleranta gastrointestinala, raportata la 5-40% din pacientii tratati cu aspirina. Sangerarea gastrointestinala apare la utilizarea dozelor mai mari. In studiul CAPRIE, rata de sangerare gastrointestinala ce a determinat intreruperea terapiei cu aspirina a fost de 0,93%. Hipersensibilitatea (alergia) la aspirina este rara, dar prevalenta ei depinde de manifestarile clinice. Desensibilizarea poate fi o optiune la pacientii selectionati. Cel mai frecvent apar manifestari ale tractului respirator exacerbate de aspirina. Rashul indus de aspirina sau manifestarile dermatologice apar la 0,2-0,7% din populatia generala. Reactii mai grave precum socul anafilactic apar extrem de rar. In studiul CURE, aspirina a fost administrata in asociere cu clopidogrelul in doze de la 75 mg la 325 mg. Incidenta sangerarilor majore a crescut proportional cu doza de aspirina, atat la pacientii tratati cu aspirina in monoterapie, cat si la cei ce au primit asociere de aspirina cu clopidogrel. Riscul de sangerare a fost minim cu doze de aspirina de maxim 100 mg, si nu s-a demonstrat o eficienta superioara cu doze mai mari de aspirina. 6.3.2. Thienopiridinele Atat ticlopidina, cat si clopidogrelul sunt antagonisti ai receptorilor ADP, care blocheaza activarea plachetelor mediata de ADP prin inhibarea specifica a receptorului P2Y12. La pacientii cu sindrom coronarian acut fara supradenivelare de segment ST, ticlopidina a fost cercetata intr-un singur studiu, unde s-a constatat o reducere semnificativa cu 46% a mortalitatii si riscului de infarct miocardic la 6 luni. Totusi, ticlopidina nu este utilizata datorita riscului potential de efecte adverse, in mod particular gastrointestinale, riscului de neutropenie si trombocitopenie, precum si de instalare lenta a efectului antiplachetar. Ca o consecinta, ticlopidina a fost inlocuita cu clopidogrelul. In studiul CURE, clopidogrelul a fost administrat pentru 9-12 luni in asociere cu aspirina (75-325 mg) vs. aspirina singura la 12562 pacienti cu sindrom coronarian acut fara supradenivelare de segment ST. Pacientii au primit placebo sau o doza de incarcare de 300 mg clopidogrel urmata de 75 mg zilnic, alaturi de terapia conventionala. In bratul pacientilor tratati, s-a constatat o reducere semnificativa a riscului de deces din cauze cardiovasculare, infarct miocardic non-fatal sau accident vascular cerebral (9,3 vs. 11,4%, RR 0,80, 95% CI 0,72-0,90, P < 0,001). Reducerea riscului de infarct miocardic a fost semnificativa si s-a constatat o tendinta de scadere a riscului de deces si accident vascular cerebral. Reducerea riscului a fost apreciabila la nivelul tuturor grupelor de risc (risc scazut, moderat sau inalt) si la nivelul tuturor subseturilor de pacienti (varstnici, modificari ale segmentului ST, cu sau fara dinamica enzimatica, diabetici). Beneficiul a fost precoce, cu o reducere de 34% a decesului de cauza cardiovasculara, infarct miocardic, accident vascular cerebral sau

ischemie severa la 24 ore in grupul pacientilor tratati cu clopidogrel (1,4 vs. 2,1%, OR 0,66, 95% CI 0,51-0,86, P < 0,001) si pe o perioada de studiu de 12 luni. In prezentarile non-acute, alte doua studii mari au testat clopidogrelul vs. aspirina si clopidogrelul plus aspirina vs. placebo plus aspirina. In studiul CAPRIE, clopidogrelul in doza de 75 mg o data pe zi a fost comparat cu aspirina in doza de 325 mg o data pe zi pe o populatie de 19.185 pacienti cu boala aterosclerotica documentata, manifestata ca accident vascular cerebral ischemic recent, infarct miocardic recent sau boala arteriala periferica simptomatica. Perioada medie de urmarire a fost de 23 luni. S-a observat o reducere semnificativa a riscului relativ de 8,7% in favoarea clopidogrelului vs. aspirina (95% CI 0,3-16,5, P = 0,043). Nu s-au constatat diferente semnificative ale ratei sangerarilor majore, si in mod particular ale sangerarilor gastrointestinale sau intracraniene. Studiul CHARISMA a cuprins 15.603 pacienti, dintre care 12.153 cu boala cardiovasculara documentata, 10,4% avand antecedente de infarct miocardic. In acest studiu, clopidogrelul a fost asociat aspirinei in doza mica (75-160 mg zilnic). Nu s-a constatat nicio in ceea ce priveste endpointul primar (deces de cauza cardiovasculara, infarct miocardic sau accident vascular cerebral). In subgrupurile predefinite de pacienti, cu boala cardiovasculara documentata, indicele compozit a fost semnificativ redus cu terapie antiplachetara dubla, in comparatie cu aspirina (6,9 vs. 7,9%, RR 0,88, 95% CI 0,77-0,99, P = 0,046). In studiul GUSTO s-a constatat o crestere nesemnificativa a riscului de complicatii hemoragice majore (1,7 vs. 1,3%, RR 1,25, 95% CI 0,97-1,61, P = 0,09). Desi tratamentul cu clopidogrel nu a fost recomandat pe termen lung intregului spectru de pacienti investigati in cadrul studiului CHARISMA, analizele subsidiare au aratat ca beneficiile depasesc riscurile printre pacientii cu boala cardiovasculara documentata. Exista date limitate asupra asocierii aspirinei, clopidogrelului si inhibitorilor GP IIb/IIIa in cadrul sindroamelor coronariene acute fara supradenivelare de segment ST. In studiul CURE, necesitatea utilizarii inhibitorilor de GP IIb/IIIa a fost considerata ca un marker al eficientei antiischemice a terapiei. In acest context, 5,9% dintre pacienti au primit inhibitori ai GP IIb/IIIa in asociere cu aspirina si clopidogrelul fata de 7,2% in grupul placebo (RR 0,82, 95% CI 0,72-0,93, P = 0,003). Nu exista date asupra sigurantei si eficientei acestei triple asocieri. Tripla terapie antiplachetara s-a dovedit superioara in preventia evenimentelor ischemice fara ca siguranta sa fie afectata in analize post hoc ale studiilor PCI si in studiul ISAR-REACT-2 (vezi sectiunea 6.3.3 Inhibitorii receptorilor GP IIb/IIIa). Inhibitorii mai noi ai receptorului P2Y12, cu o afinitate superioara si cu o instalare mai rapida a efectului sunt sub evaluare la ora actuala (de exemplu prasugrel, cangrelor, AZD 6140). Riscul de sangerare In studiul CURE, s-a constatat o crestere a ratei de sangerari majore la pacientii tratati cu clopidogrel (3,7 vs. 2,7%, RR 1,38, 95% CI 1,13-1,67, P = 0,001), dar cu o crestere nesemnificativa a ratei sangerarilor amenintatoare de viata si a celor fatale. Ratele de sangerare au fost mai mari la pacientii care au fost supusi CABG, dar acestea au fost la limita semnificatiei la 912 pacienti care au fost supusi interventiei chirurgicale la mai putin de 5 zile dupa intreruperea tratamentului cu clopidogrel (9,6 vs. 6,3%, RR 1,53, 95% CI 0,97-2,40, P = 0,06). Pentru acei pacienti la care intreruperea tratamentului cu clopidogrel s-a facut la mai mult de 5 zile inaintea interventiei, nu s-a constatat o crestere a riscului de sangerare. Nu se cunoaste un antidot pentru clopidogrel sau alti antiagonisti ai receptorilor ADP (vezi sectiunea 7.1 Complicatii hemoragice). Cu toate acestea, la nivelul intregii populatii studiate, beneficiile tratamentului cu clopidogrel, inclusiv la pacientii supusi revascularizarii atat prin angioplastie, cat si prin CABG, au fost superioare riscului de sangerare si, raportat la 1000 pacienti, au constat in reducerea decesului, a infarctului miocardic si accidentului vascular cerebral la 21 pacienti, cu pretul transfuziei sangvine la 7 pacienti si a sangerarilor amenintatoare de viata la 4 pacienti. In concluzie, beneficiile terapiei cu clopidogrel depasesc riscurile in cazul tuturor pacientilor cu sindrom coronarian acut fara supradenivelare de segment ST, inclusiv la pacientii supusi CABG. Riscul de sangerare excesiva la pacientii ce vor fi supusi revascularizarii prin CABG poate fi diminuat si chiar eliminat prin intreruperea clopidogrelului cu 5 zile inaintea interventiei. Totusi, nu s-a investigat daca aceasta determina cresterea ratei complicatiilor in timpul revascularizarii. Doza si perioada de administrare a clopidogrelului Intr-o serie de studii s-au folosit doze mai mari de incarcare cu clopidogrel (de obicei 600 mg) si s-a dovedit ca aceste doze determina o inhibitie mai rapida a

agregarii plachetare in comparatie cu doza de incarcare de 300 mg. Cu toate acestea, niciun studiu la scara larga nu a testat doze mari de clopidogrel in sindroamele coronariene acute fara supradenivelare de segment ST. Oricum, experienta acumulata in alte conditii clinice a aratat ca inhibarea mai rapida a antiagregarii plachetare cu doze mari de incarcare (> 600 mg) este mai eficienta in reducerea endpointurilor clinice. Dovezile definitive ale raportului risc beneficiu raman a fi stabilite de studiile clinice pe scara larga. Pretratamentul cu clopidogrel la pacientii neselectionati inainte de angiografie determina rezultate mai bune ale PCI. Amanarea administrarii clopidogrelului pana la cunoasterea anatomiei coronariene la pacientii supusi coronarografiei precoce, nu se bazeaza pe dovezi. Avantajul acestei abordari este de a evita riscul de sangerare la pacientii ce vor fi supusi ulterior revascularizarii chirugicale. Totusi aceasta situatie este rar intalnita, si, de obicei interventia chirurgicala se efectueaza dupa cateva zile. De aceea, amanarea tratamentului cu clopidogrel pana dupa angiografie nu este recomandata, din cauza ratei crescute de evenimente care se produc in faza precoce la pacientii cu sindrom coronarian acut fara supradenivelare de segment ST. La pacientii la care nu poate fi administrat clopidogrelul inainte de PCI, se recomanda administrarea de inhibitori ai GP IIb/IIIa. Recomandari pentru terapia antiplachetara orala (tabelul 6) ▪ Aspirina este recomandata tuturor pacientilor cu sindrom coronarian acut fara supradenivelare de segment ST, fara contraindicatii, intr-o doza initiala de incarcare de 160-325 mg (non-enterica) (I-A), cu o doza de intretinere de 75-100 mg pe termen lung (I-A). ▪ Clopidogrelul in doza de incarcare de 300 mg, administrata imediat, urmata de o doza de intretinere de 75 mg pe zi, este recomandata tuturor pacientilor (I-A). Clopidogrelul trebuie administrat timp de 12 luni, cu exceptia cazurilor in care exista un risc crescut de sangerare (I-A). ▪ Pacientilor cu contraindicatii la tratamentul cu aspirina, trebuie sa li se administreze clopidogrel in locul aspirinei (I-B). ▪ Pacientii care vor fi supusi unei proceduri invazive/PCI li se va administra o doza de 600 mg clopidogrel pentru o inhibitie plachetara mai rapida (IIa-B). ▪ La pacientii in tratament cu clopidogrel si care vor fi supusi revascularizarii prin CABG, interventia va fi amanata cu 5 zile, timp in care se intrerupe administrarea de clopidogrel daca clinic este posibil (Ila-C).

Tabelul 6. Utilizarea clinica a tratamentului antitrombotic

┌────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐│Tratamentul antiplachetar oral ││Aspirina in doza initiala de 160-325 mg non-enterica, urmata de 75-100 mg o data pe zi ││Clopidogrel 75 mg pe zi, dupa o doza de incarcare de 300 mg (600 mg cand se doreste ││instalarea rapida a efectului) ││Anticoagulante ││Fondaparinaâ 2,5 mg pe zi ││Enoxaparinaâ 1 mg/kg subcutanat la 12 ore ││Dalteparinaâ 120 UI/kg la 12 ore ││Nadroparinaâ 86 UI/kg la 12 ore ││Heparina nefractionata bolus iv 60-70 U/kg (maxim 5000UI), urmata de perfuzie 12-15 ││Ul/kg (maxim 1000 Ul/h) ajustata pentru aPTT de 1,5-2,5 ori mai mare decat controlul ││Bivalirudinaâ bolus iv de 0,1 mg/kg, apoi perfuzie de 0,25 mg/kg/h. Suplimentar, bolus ││iv 0,5 mg/kg si cresterea debitului perfuziei la 1,75 mg/kg/h inainte de PCI ││Inhibitori GP IIb/IIIaâ ││Abciximab bolus iv 0,25 mg/kg, urmat de piv 0,125 ug/kg/min (maxim 10 ug/min) pentru ││12-24 ore ││Eptifibatida 180 ug/kg bolus iv (al 21ea bolus dupa 10 min in caz de PCI), urmat de ││perfuzie 2 ug/kg/min pentru 72-96 ore ││Tirofiban 0,4 ug/kg/min iv in 30 min, urmat de perfuzie 0,10 ug/kg/min pentru 48-96 ore.││Un regim cu doze superioare (25 ug/kg bolus, apoi perfuzie cu 0,15 ug/kg/min pentru 18 ││ore) este testat in studiile clinice. │└────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘

a^ Vezi boala renala cronica pentru reguli de administrare in caz de insuficienta renala

6.3.3. Inhibitorii receptorilor GP IIb/IIIa Trei inhibitori ai GP IIb/IIIa au fost aprobati pentru utilizarea practica, si anume abciximab, eptifibatida si tirofiban. Ei blocheaza calea comuna finala a activarii plachetare legandu-se la fibrinogen, si, in conditii de stress parietal crescut, de factorul von Willebrand, inhiband in felul acesta agregarea plachetelor activate. Abciximabul este un fragment de anticorp monoclonal, eptifibatida este o peptida ciclica, iar tirofibanul un inhibitor peptido-mimetic. Studiile clinice cu inhibitori orali ai GP IIb/IIIa au fost oprite din cauza excesului de evenimente ischemice si hemoragice. Rezultatele obtinute prin utilizarea inhibitorilor GP IIb/IIIa difera in functie de cum acestia au fost utilizati in strategiile conservative sau invazive. O meta-analiza ce a cuprins 31402 pacienti cu sindrom coronarian acut fara supradenivelare de segment ST tratati cu inhibitori de GP IIb/IIIa a aratat o reducere semnificativa cu 9% a riscului de deces si infarct miocardic la 30 zile (11,8 vs. 10,8%, OR 0,91, 95% CI 0,84-0,98, P = 0,015). Reducerea riscului a fost apreciabila in subgrupe multiple si in mod particular in grupele situate la risc inalt (pacienti diabetici, subdenivelare de segment ST, pacienti cu troponina pozitiva) si la pacientii supusi angioplastiei in cursul internarii initiale. Inhibitorii GP IIb/IIIa sunt lipsiti de efect la pacientii cu troponina negativa si la femei. Totusi, cei mai multi pacienti au avut troponina negativa, iar femeile cu crestere de troponine au avut acelasi beneficiu cu barbatii. Utilizarea inhibitorilor de GP IIb/IIIa a fost asociata cu cresterea ratei complicatiilor hemoragice majore, dar nu s-a constatat cresterea ratei sangerarilor intracraniene (Figura 7).

IMAGINE

Figura 7. Decesul, infarctul miocardic si sangerarile majorela 30 zile in studii randomizate cu inhibitori de GP IIb/IIIa

(barele pline) vs. control (barele goale) in strategia conservativa.NNT = numarul de pacienti care trebuie tratati pentru


Rezultatele utilizarii inhibitorilor GP IIb/IIIa la pacientii initial tratati medicamentos, supusi apoi PCI, au fost obtinute dintr-o meta-analiza pe un lot de 29 570 pacienti. A fost confirmata o reducere a riscului de 9%, dar beneficiul a fost nesemnificativ la pacientii tratati strict medicamentos si care au primit inhibitori GP IIb/IIIa vs. placebo, cu o rata a mortalitatii si infarctului miocardic la 30 zile 9,3 vs. 9,7% (OR 0,95, 95% CI 0,86-1,04, P = 0,27). Singurul beneficiu semnificativ a fost constatat cand inhibitorii GP IIb/IIIa au fost mentinuti in timpul PCI (10,5 vs. 13,6%, OR 0,74, 95% CI 0,57-0,96, P = 0,02). Aceste date vin sa confirme rapoartele anterioare care au aratat o reducere a riscului de evenimente ischemice la pacientii care au primit inhibitori GP IIb/IIIa inainte de PCI. La pacientii diabetici, o meta-analiza a aratat o reducere semnificativa a ratei mortalitatii la 30 zile prin utilizarea inhibitorilor GP IIb/IIIa, si in mod particular cand acesti pacienti au fost supusi PCI. Aceste date au venit sa confirme datele preexistente. Abciximab. Abciximabul a fost testat in studiul GUSTO-4-ACS. In acest studiu au fost descurajate abordarea invaziva si revascularizarea in timpul fazei acute. Sapte mii de pacienti tratati cu aspirina si heparina nefractionata au fost randomizati intr-unul din urmatoarele trei regimuri terapeutice: placebo, abciximab bolus si perfuzie 24 ore sau abciximab bolus si perfuzie 48 ore. Nu s-a constatat niciun beneficiu semnificativ in cele doua grupe tratate cu abciximab, raportandu-se un risc crescut de sangerare. Trombocitopenia (definita ca scaderea trombocitelor < 50 000/mmc) a aparut la 1,5% din pacientii tratati cu abciximab vs. 1% la pacientii ce au primit placebo. Din aceste motive, abciximabul nu este recomandat la pacientii cu sindrom coronarian

acut fara supradenivelare de segment ST, cu exceptia momentului PCI (asa cum este discutat in continuare). Eptifibatida. In studiul PURSUIT, 10 948 pacienti au fost inrolati si randomizati in trei brate. Asociat tratamentului conventional ce a inclus aspirina si heparina nefractionata, pacientii au fost randomizati in: placebo sau 2 grupe cu regimuri diferite de perfuzie cu eptifibatida, dupa ce initial au primit un bolus identic. Doza mai mica de eptifibatida a fost abandonata din cauza lipsei de eficienta. A fost comparat regimul cu doza mare de eptifibatida vs. placebo. S-a constatat o reducere semnificativa la 30 zile a indicelui compozit de deces sau infarct miocardic non-fatal (14,2 vs. 15,7% eptifibatida vs. placebo, P = 0,04). Beneficiul s-a mentinut la 6 luni. Beneficiul s-a obtinut cu pretul unui risc TDVII crescut de sangerare (10,6 vs. 9,1%, P = 0,02), dar fara o crestere a riscului de sangerare intracraniana. Trombocitopenia (definita ca scaderea numarului de trombocite < 100 000/mmc sau scaderea < 50% a valorii de baza) s-a constatat in rate similare in ambele brate terapeutice (6,8 vs. 6,7% eptifibatida vs. placebo). Rata de trombocitopenie semnificativa (< 20 000-mmc) a fost scazuta in ambele brate (0,2 vs. < 0,1% eptifibatida vs. placebo, P = NS). Tirofibanul. Tirofibanul a fost testat in doua studii randomizate diferite. In studiul PRISM, 3231 pacienti cu sindrom coronarian acut fara supradenivelare de segment ST au fost randomizati primind fie tirofiban, fie heparina nefractionata pentru 48 ore. S-a observat o reducere semnificativa a indicelui compozit de deces, infarct miocardic sau ischemie refractara la 48 ore si mentinuta la 30 zile, dar nu si dupa aceea (3,8 vs. 5,6%, RR 0,67, 95% CI 0,48-0,92, P = 0,01 la 48 ore). Rata trombocitopeniei (definita ca scadere a trombocitelor < 90 000/mmc) a fost semnificativ mai frecventa cu tirofiban decat cu heparina nefractionata (1,1 vs. 0,4%, P = 0,04). In studiul PRISM-PLUS, 1915 pacienti la risc mai inalt comparativ cu studiul PRISM au fost randomizati in trei brate diferite: tirofiban, tirofiban plus heparina nefractionata, si heparina nefractionata. La scurt timp de la inceperea administrarii, bratul cu tirofiban a fost intrerupt din cauza efectelor adverse. S-a constatat o reducere semnificativa a riscului de deces, infarct miocardic si ischemie miocardica refractara la 7 zile (12,9 vs. 17,9%, RR 0,68, 95% CI 0,53-0,88, P = 0,004) care s-a mentinut la 30 zile si la 6 luni in grupul cu heparina nefractionata plus tirofiban, cand a fost comparat cu grupul cu heparina nefractionata. Sangerarile majore (conform criteriilor TIMI) nu au fost mai semnificative statistic in grupul ce a primit tirofiban, in ciuda unei tendinte de crestere a riscului de sangerare (1,4 vs. 0,8%, P = 0,23). Inhibitorii GP IIb/IIIa in abordarea invaziva Rezultate consistente au fost obtinute din trei meta-analize care au cercetat impactul utilizarii in cadrul PCI. Doua meta-analize au aratat o reducere semnificativa a ratei mortalitatii si infarctului miocardic la 30 zile atunci cand s-au administrat inhibitori GP IIb/IIIa inainte de coronarografie si in timpul PCI. Kong si colab. a raportat o reducere semnificativa a mortalitatii la 30 zile in randul tuturor celor 20 186 pacienti (0,9 vs. 1,3%, OR 0,73, 95% CI 0,55-0,96, P = 0,024). Foarte important, tienopiridinele si stenturile nu au fost utilizate de rutina in aceste studii. Abciximabul. Abciximabul a fost testat in trei studii ca medicatie adjuvanta in cadrul PCI la pacientii cu sindroame coronariene acute. Aceste trei studii au cuprins 7290 pacienti si s-a demonstrat o reducere semnificativa a mortalitatii, infarctului miocardic sau necesitatii de revascularizare de urgenta la 30 zile. Datele colectate din aceste trei studii au aratat un beneficiu semnificativ asupra mortalitatii tardive (HR 0,71, 95% CI 0,57-0,89, P = 0,003). In studiul CAPTURE, abciximabul a fost testat la pacientii cu sindroame coronariene acute fara supradenivelare de segment ST planificati pentru PCI, care au primit tratament cu abciximab cu 24 ore anterior, mentinut apoi in perfuzie pentru 12 ore. In acest studiu care nu a folosit de rutina stenturile si clopidogrelul, abciximabul a determinat reducerea semnificativa a ratei mortalitatii, infarctului miocardic si necesitatii interventiei de urgenta pentru ischemie recurenta, cand a fost comparat cu placebo la 30 zile (11,3 vs. 15,9%, P = 0,012). Beneficiul a fost limitat la pacientii cu niveluri crescute ale TnT. Mai recent, in studiul ISAR-REACT-2, care a cuprins 2022 pacienti cu sindroame coronariene acute fara supradenivelare de segment ST cu risc inalt, care au primit tratament anterior cu aspirina si 600 mg clopidogrel au fost randomizati fie cu abciximab, fie cu placebo. In fiecare grup a existat o proportie similara de pacienti diabetici (in medie 26,5%); 56% pacienti au avut crestere de troponine iar 24,1% au avut un infarct miocardic in antecedente. Indicele compozit de deces, infarct miocardic, sau necesitate de revascularizare de urgenta la 30 zile, a fost semnificativ

mai mic in grupul pacientilor tratati cu abciximab vs. placebo (8,9 vs. 11,9%, RR 0,75, 95% CI 0,58-0,97, P = 0,03). Cea mai mare parte a reducerii riscului datorita tratamentului cu abciximab s-a datorat reducerii mortalitatii si infarctului miocardic. Efectul a fost mai pronuntat in anumite subgrupuri predefinite, si in mod particular la pacientii cu niveluri crescute ale troponinelor (13,1 vs. 18,3%, RR 0,71, 95% CI 0,54-0,95, P = 0,02). Rezultatul nu a fost influentat de durata tratamentului anterior cu clopidogrel, si nu s-a inregistrat niciun efect la pacientii cu troponina negativa sau la pacientii diabetici. Totusi, numarul pacientilor diabetici inclusi a fost probabil prea mic pentru a furniza date robuste. Abciximabul a fost testat in comparatie cu tirofibanul in studiul TARGET, in care o treime dintre pacienti prezentau sindroame coronariene acute fara supradenivelare de segment ST in desfasurare sau recente. Abciximabul s-a dovedit a fi superior tirofibanului la doze standard, in ceea ce priveste reducerea riscului de mortalitate, infarct miocardic si revascularizare urgenta la 30 zile, dar diferenta a fost nesemnificativa la 6 luni si 1 an. Eptifibatida. Eptifibatida a fost testata la pacientii supusi PCI, 38% dintre ei cu angina instabila (IMPACT-2) si nu s-a dovedit un beneficiu semnificativ cand a fost comparata cu placebo. Ulterior, eptifibatida a fost testata in studiul ESPRIT, in care doza a fost crescuta la un bolus dublu de 180 ug/kg urmata de o perfuzie de 2,0 ug/kg/min pentru 18-24 h vs. placebo. In acest studiu, s-a constatat o reducere semnificativa a riscului de deces, infarct miocardic, necesitate de revascularizare de urgenta si utilizare bail out a inhibitorilor GP IIb/IIIa la 30 zile si la 6 luni (6,6 vs. 10,5%, RR 0,63, 95% CI 0,47-0,84, P = 0,0015 la 48 ore pentru eptifibatida vs. placebo). Indicele compozit secundar de mortalitate, infarct miocardic sau revascularizare de urgenta a fost de asemenea redus la acelasi moment (6,0 vs. 9,3%, RR 0,65, 95% CI 0,47-0,87, P = 0,0045). Totusi, in acest studiu a fost inclusa doar o proportie mica (46%) de pacienti cu sindroame coronariene acute fara supradenivelare de segment ST recente sau in desfasurare, in comparatie cu studiul TARGET. Tirofibanul. Tirofibanul a fost testat in studiul RESTORE, ce a inclus 2139 pacienti cu sindroame coronariene acute fara supradenivelare de segment ST recente. In acest studiu, o reducere semnificativa cu 38% a riscului relativ a indicelui primar compozit de deces, infarct miocardic, revascularizare repetata sau ischemie recurenta la 48 ore, s-a constatat la 7 zile, dar nu la 30 zile. Tirofibanul a fost utilizat in aceeasi doza in cadrul studiilor TARGET si RESTORE. Privind retrospectiv, probabil ca doza utilizata a fost prea mica. Studiile ulterioare au testat doze superioare de tirofiban in diferite conditii clinice. Intr-un studiu restrans pe 202 pacienti, bolusul in doza mare (25 ug/kg), urmat de perfuzie (0,15 ug/kg/min pentru 24-48 ore) s-a dovedit a reduce incidenta evenimentelor ischemice trombotice in timpul PCI la pacientii la risc inalt vs. placebo. TENACITY, un studiu pe scara larga, ce a testat doze mari de tirofiban vs. abciximab, a fost intrerupt din motive financiare, dupa includerea a 383 pacienti. Utilizarea inhibitorilor GP IIb/IIIa inainte de revascularizare Inhibitorii GP IIb/IIIa si PCI. Doi inhibitori ai GP IIb/IIIa (tirofibanul si eptifibatida) s-au dovedit eficienti in reducerea evenimentelor ischemice la pacientii cu sindroame coronariene acute fara supradenivelare de segment ST, in mod particular la pacientii situati la risc inalt, precum pacientii cu niveluri crescute ale trononinelor sau pacientii diabetici, precum si la pacientii supusi revascularizarii. De aceea, ei pot fi folositi ca medicamente de prima alegere in asociere cu alti agenti antitrombotici, inainte de evaluarea invaziva. Aceasta utilizare a inhibitorilor GP IIb/IIIa inainte de revascularizare s-a dovedit a reduce riscul de deces si infarct miocardic la 30 zile intr-o serie de meta-analize, daca ei sunt utilizati inainte de procedura si mentinuti in timpul PCI. Aceste efecte raman a fi cercetate in studii viitoare (EARLY-ACS). In studiul ACUITY-TIMING s-a folosit administrarea selectiva vs. administrarea de rutina inainte de PCI a inhibitorilor GP IIb/IIIa intr-un model 2X2. Inhibitorii GP IIb/IIIa au fost administrati la 55,7% dintre pacienti pentru 13,1 ore in administrarea selectiva vs. 98,3% dintre pacienti pentru 18,3% dintre pacienti pentru strategia de rutina inainte de PCI. Abordarea selectiva vs. strategia de rutina a determinat reducerea la 30 zile a ratei sangerarilor majore (4,9 vs. 6,1%, RR 0,80, 95% CI 0,67-0,95), dar rata evenimentelor ischemice nu au intrunit criteriile pentru non-inferioritate, cu o tendinta spre o rata crescuta (7,9 vs. 7,1%, RR 1,12, 95% CI 0,97-1,29; P = 0,13 pentru administrarea selectiva vs. administrarea de rutina). Sangerarile majore conform criteriilor TDVII nu au diferit semnificativ in cele doua grupuri (1,6 vs. 1,9%, P = 0,20) pentru administrarea selectiva vs. administrarea de rutina, in timp

ce rata sangerarilor TIMI a fost semnificativ mai mica (5,4 vs. 7,1%, P < 0,001) pentru administrarea de rutina vs. administrarea selectiva. Indicele compozit de ischemie a fost semnificativ mai mare la pacientii supusi PCI cu administrarea de rutina a GP IIB/IIIa vs. administrarea selectiva (9,5 vs. 8,0%, RR = 1,19, 95% CI 1,00-1.42, P = 0,05). Avand in vedere aceste rezultate, se poate concluziona ca tratamentul cu inhibitori GP IIb/IIIa inainte de PCI, determina o crestere a ratei de sangerari majore, dar cu o protectie suplimentara impotriva evenimentelor ischemice la pacientii supusi PCI. In practica clinica curenta, asa cum se evidentiaza prin cateva registre de date, pacientii ajung in laboratorul de cateterism fara perfuzie anterioara cu inhibitori GP IIb/IIIa. In aceasta situatie, daca este necesara PCI de urgenta, este necesara administrarea inhibitorilor GP IIb/IIIa in laboratorul de angiografie, conform studiului ISAR-REACT-2 ca alternativa de abordare, dar care nu s-a dovedit superioara administrarii de rutina. Inhibitorii GP IIb/IIIa si revascularizarea chirurgicala prin CABG Inhibarea agregarii plachetare determina complicatii sangerande, atat spontan, cat si in momentul interventiei chirurgicale. Totusi, interventia chirurgicala de revascularizare la pacientii ce au primit tratament cu inhibitori GP IIb/IIIa s-a dovedit a fi sigura in momentul in care se iau masuri adecvate pentru o hemostaza corespunzatoare. Tratamentul cu inhibitorii GP IIb/IIIa trebuie intrerupt daca se are in vedere revascularizarea chirurgicala. Eptifibatida si tirofibanul au timp de injumatatire scurt, si, in consecinta, functia plachetara se recupereaza la sfarsitul interventiei chirurgicale. Abciximabul are un timp de injumatatire mai mare, din acest punct de vedere, intreruperea lui trebuie facuta mai devreme. Daca apare sangerare excesiva, trebuie avuta in vedere transfuzia de masa trombocitara (vezi sectiunea 7.1 Complicatii hemoragice). Suplimentarea cu fibrinogen prin administrarea plasmei proaspete congelate sau crioprecipitatului, fie singure, fie in asociere cu masa trombocitara, pot fi avute in vedere pentru restabilirea potentialului hemostatic si tratamentul complicatiilor hemoragice majore asociate cu administrarea inhibitorilor GP IIb/IIIa. Terapia adjuvanta Toate studiile in care s-au administrat inhibitori GP IIb/IIIa, au folosit heparina nefractionata. Actual, heparinele cu greutate moleculara mica, si in mod particular enoxaparina, sunt folosite pe scara larga. Mai multe studii clinice asupra sindroamelor coronariene acute fara supradenivelare de segment ST, precum si studiile observationale in cadrul PCI, au demonstrat ca heparinele cu greutate moleculara mica, si, mai ales enoxaparina pot fi utilizate in conditii de siguranta in asociere cu inhibitori GP IIb/IIIa, fara afectarea eficientei. In studiul OASIS-5, inhibitorii GP IIb/IIIa au fost utilizati in asociere cu aspirina, clopidogrelul si fondaparina la 1308 pacienti sau enoxaparina la 1273 pacienti. Rata complicatiilor hemoragice a fost mai mica cu fondaparina in comparatie cu enoxaparina (vezi sectiunea 6.2 Medicatia anticoagulanta). Tienopiridinele nu au fost folosite in studiile de inceput ce au testat inhibitorii GP IIb/IIIa. De aceea, eficacitatea si siguranta asocierii aspirinei, clopidogrelului si inhibitorilor GP IIb/IIIa nu a fost definita cu certitudine. Recent, studiul ISAR-REACT a confirmat ca rezultate mai bune pot fi obtinute cu abciximab in asociere cu aspirina si clopidogrel in doza de incarcare de 600 mg, in comparatie cu regimul cu aspirina plus clopidogrel la pacientii cu sindroame coronariene acute fara supradenivelare de segment ST cu risc inalt, supusi PCI. Aceasta ipoteza este inca in lucru in studiul Early-ACS. Bivaliradina si heparina nefractionata/heparine cu greutate moleculara mica au demonstrat eficacitate si siguranta echivalente in comparatie cu tripla asociere antiplachetara, inclusiv inhibitori GP IIb/IIIa in studiul ACUITY. Totusi, bivaliradina in monoterapie s-a dovedit a scadea riscul complicatiilor hemoragice cand a fost comparata cu orice alta combinatie care a cuprins inhibitori GP IIb/IIIa. Recomadari pentru utilizarea inhibitorilor GP IIb/IIIa (vezi tabelul 6) ▪ La pacientii situati la risc intermediar-crescut, si in mod particular la pacientii cu nivel crescut al troponinelor, subdenivelare de segment ST sau pacientii diabetici, atat eptifibatida, cat si tirofibanul, in tratamentul precoce, sunt recomandate in asociere cu terapia antiplachetara orala (Ila-A). ▪ Selectarea combinatiei agentilor antiplachetari si anticoagulanti trebuie facuta in corelatie cu riscul de evenimente ischemice si hemoragice (I-B). ▪ Pacientii care au primit tratament initial cu eptifibatida sau tirofiban inainte de angiografie, trebuie mentinuti pe aceeasi terapie in timpul si dupa PCI (Ila-B).

▪ La pacientii situati la risc inalt care nu au primit tratament cu inhibitori GP Ilb/IIIa si care au fost supusi PCI, abciximabul este recomandat imediat dupa angiografie (I-A). Utilizarea eptifibatidei sau tirofibanului este mai putin clara (Ila-B). ▪ Inhibitorii GP Ilb/IIIa trebuie asociati cu medicamente anticoagulante (I-A). ▪ Bivalirudina poate fi folosita ca o alternativa la inhibitorii GP Ilb/IIIa plus heparina nefractionata/heparine cu greutate moleculara mica (Ila-B). ▪ Cand anatomia coronariana este precizata iar pacientul are indicatie de PCI in primele 24 ore, abxicimabul este mai sigur, atunci cand pacientul se afla in tratament cu inhibitor GP Ilb/IIIa. 6.3.4. Rezistenta la agentii antiplachetari/interactiuni medicamentoase Rezistenta la agentii antiplachetari este descrisa ca esecul total sau partial in obtinerea inhibitiei functiilor plachetare, si, din acest motiv este denumita mai corect hipo-responsivitate sau raspuns scazut la terapia antiplachetara. Termenul se refera la variabilitatea intensitatii raspunsului inhibarii agregarii plachetare masurata ex vivo intr-o populatie de pacienti tratati. Rezistenta la terapia antiplachetara este frecvent confundata cu recurenta evenimentelor la pacientii cu terapie antiplachetara. Acest lucru nu implica neaparat faptul ca rezistenta antiplachetara este fenomenul cauzal, din moment ce aterotromboza este un fenomen multifactorial, iar recurenta evenimentelor poate fi produsa de alte cauze decat rezistenta la tratament. Rezistenta la terapia antiplachetara poate fi testata printr-o serie de teste ce evalueaza functia plachetelor. Intensitatea rezistentei reale la terapia antiplachetara este definita precar. Niciun test simplu nu a fost validat pentru evaluarea inhibarii functiei plachetare. Rezistenta la aspirina/interactiuni medicamentoase Rezistenta la aspirina se refera la un spectru de fenomene, inclusiv incapacitatea de protectie individuala impotriva fenomenelor trombotice, incapacitatea de alungire a timpului de sangerare, incapacitatea de a reduce productia de tromboxan A2 si esecul de a produce efectul anticipat intr-unul sau mai multe teste in vitro ce exploreaza functia plachetara, inclusiv la agregometrie, activarea indusa si exprimarea receptorilor de suprafata. O proportie a pacientilor tratati pentru orice manifestare clinica a bolii aterotrombotice, boala arteriala coronariana, boala cerebrovasculara sau boala arteriala periferica poate dezvolta in timp rezistenta la tratamentul antiplachetar, chiar la cresterea dozelor. Totusi, cateva studii au aratat ca rezistenta la aspirina poate induce esec al terapiei. Un substudiu, HOPE, a aratat ca grade diferite de inhibitie a tromboxanului A2 s-a asociat cu rate diferite de evenimente. Aceste diferente pot explica gradele diferite ale compliantei terapeutice. Exista cel putin trei mecanisme potentiale de inducere a rezistentei la aspirina, si anume expresia tranzitorie a COX-2 in plachetele nou formate, formarea tromboxanului A2 din alte surse decat plachetele si interactiunea cu antiinflamatoarele nesteroidiene. Administrarea concomitenta de antiinflamatoare nesteroidiene, precum ibuprofenul, poate interfera cu inactivarea COX-1 datorita efectului competitiv de stocare a aspirinei la nivelul canalului COX. Aceasta interactiune nu apare prin folosirea inhibitorilor selectivi de COX-2 sau alte substante antiinflamatoare precum diclofenacul. In orice caz, in cateva rapoarte s-a constatat ca rata evenimentelor creste la pacientii tratati cu aceasta asociere. Recent, o analiza retrospectiva a unei cohorte largi de pacienti externati dupa infarct miocardic, a aratat ca folosirea inhibitorilor selectivi de COX-2 si a antiinflamatoarelor nesteroidiene neselective a determinat un risc crescut de deces, cu oricare dintre acesti agenti. S-a constatat de asemenea, un risc crescut de spitalizare pentru infarct miocardic la pacientii in tratament cu inhibitori selectivi de COX-2 si antiinflamatoare nesteroidiene. Acest studiu, alaturi de altele, a aratat ca medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene trebuie evitate in perioada post-infarct miocardic, indiferent care ar fi mecanismul acestora de crestere a mortalitatii si riscului de infarct miocardic. Rezistenta la clopidogrel/interactiuni medicamentoase Clopidogrel este un produs inactiv, care necesita oxidarea prin citocromul hepatic P450 pentru a genera metabolitul activ. CYP3A4 si CYP3A5 sunt isoformele P450 responsabile pentru oxidarea clopidogrelului, care, printr-o degradare metabolica multistadiala, determina aparitia formei active a medicamentului. Doza standard a clopidogrelului realizeaza, prin antagonizarea receptorului ADP, P2Y12, inhibitia a aproximativ 30-50% din agregarea plachetara ADP-indusa. Rezistenta la clopidogrel nu este un termen adecvat pentru ca se refera, de fapt, la variabilitatea inhibitiei agregarii plachetare indusa de clopidogrel. Agregometria

prin transmisie de lumina este testul cel mai utilizat pentru a masura inhibitia plachetara. Totusi, nu exista unanimitate privind definirea valorii cut-off. Cu aceste retineri, rezistenta la clopidogrel se constata la 4-30% din pacienti. Mecanismul rezistentei la clopidogrel este inca in investigatii. In ciuda unor studii mici care au aratat o rata mai mare de evenimente asociate cu inhibitia mai redusa a agregarii plachetare, dovezile ca rezistenta la clopidogrel duce la esecul tratamentului sunt inconsistente. Se depun eforturi de a depasi aceasta problema prin cresterea si/sau ajustarea dozei de clopidogrel. Noi antagonisti ai receptorilor ADP (e.g. prasugrel, cangrelor si AZD6140) sunt inca in investigatii. In anumite situatii, a fost evidentiata biodisponibilitatea redusa prin interactiuni medicamentoase, in mod deosebit cu anumite statine, care sunt metabolizate de CYP3A4 si CYP3A5. Studii in vitro au aratat ca acestea limiteaza pana la 90% degradarea clopidogrelului in forma metabolic activa. Totusi, acest efect nu a fost demonstrat in practica clinica. Intr-adevar, in registrul GRACE, asociatia clopidogrelului cu statine sugereaza un efect aditiv benefic pentru prognostic. In vitro, metabolitii clopidogrelului pot inhiba enzimatic activitatea citocromului P4502C9 si conduce la cresterea nivelului plasmatic al AINS, care sunt metabolizate de acest citocrom. Aceasta poate duce la cresterea riscului de sangerari gastro-intestinale in cazul administrarii concomitente clopidogrel si AINS (in particular naproxen). In ultimul rand, asocierea clopidogrelului cu AVK nu este recomandata, pentru ca potential creste riscul de sangerare. Aceasta combinatie poate fi, totusi, necesara in contextul protezelor valvulare metalice sau a riscului crescut de evenimente tromboembolice, cand AVK nu pot fi intrerupte, iar clopidogrelul este obligatoriu. In aceste situatii, trebuie tintite cel mai scazut INR eficace si cea mai redusa durata de tratament. Este necesar controlul strict al INR. Recomandari pentru rezistenta la tratamentul antiplachetar/interactiuni medicamentoase ▪ Nu este recomandata evaluarea de rutina a inhibitiei agregarii plachetare la pacientii supusi tratamentului cu aspirina sau clopidogrel, sau ambele (IIb-C). ▪ AINS (selective inhibitorii de COX-2 si AINS neselective) nu trebuie administrate in combinatie cu clopidogrel, aspirina sau ambele (III-C). ▪ Clopidogrel poate fi administrat cu toate statinele (I-B). ▪ Tripla asociatie a aspirinei, clopidogrel si AVK nu ar trebui administrata decat daca exista o indicatie stricta, caz in care se va urmari cel mai scazut INR eficace si cea mai scurta durata de administrare a triplei asociatii (Ila-C). 6.3.5. Intreruperea tratamentului antiplachetar Date actuale au aratat ca, la pacientii cu BCI, intreruperea tratamentului antiplachetar, indiferent de motiv, poate duce la cresterea ratei de recurenta a evenimentelor. Intr-un studiu de cohorta multicentric prospectiv recent publicat, din 1521 de pacienti cu IM recent, 184 pacienti au intrerupt toate cele trei medicamente recomandate (aspirina, beta-blocant si statina), 56 doua medicatii si 272 doar um medicament in perioada de supraveghere de 12 luni. Pacientii care au intrerupt toate cele trei medicamente au avut cea mai scazuta rata de supravietuire la 12 luni (88,5 vs. 97,7%; log-rank P < 0,001) comparativ cu pacientii care au mentinut cel putin un medicament. In analiza multivariata, intreruperea medicatiei a fost asociata independent cu o rata a mortalitatii (HR 3,81; 95% CI 1,88-7,72). Rezultatele au fost confirmate pentru evaluarea aspirinei, beta-blocantelor si statinelor separat. Intreruperea terapiei duale antiplachetare curand dupa implantarea stentului creste riscul de tromboza acuta in stent, care determina un prognostic, in mod particular, nefavorabil, cu o mortalitate care variaza de la 15 la 45% la o luna. In plus, intreruperea agentilor antiplachetari tardiv dupa implantarea stenturilor active (SED) poate expune pacientul la tromboza tardiva in stent. Asemanator, intreruperea tratamentului dual antiplachetar curand dupa faza acuta a NSTE-ACS poate expune pacientul la un risc crescut de recurenta a evenimentelor chiar si la pacientii care nu au fost stentati, desi datele disponibile care sa sustina aceasta afirmatie sunt putine. Totusi, intreruperea terapiei duale antiplachetare in cazul in care este necesara o procedura chirurgicala la mai mult de o luna dupa SCA la pacientii fara DES pare a fi rezonabila. Daca intreruperea terapiei antiplachetare este obligatorie, cum ar fi in cazul chirurgiei de urgenta sau a sangerarii majore care nu poate fi controlata prin tratament local, nicio terapie alternativa terapeutica nu s-a dovedit a fi eficace ca substituent. Diferite alternative la terapia duala antiplachetara au fost propuse, in functie de datele clinice, tipul de stent si data implantarii si tipul de interventie

chirurgicala. Niciuna din ele nu a fost dovedita anterior eficace si toate se bazeaza pe consensul de opinie al expertilor. HGMM a fost recomandata, desi fara o dovada concreta de eficacitate. Recomandari pentru intreruperea tratamentului antiplachetar ▪ Este descurajata intreruperea temporara a terapiei duale antiplachetare (aspirina si clopidogrel) in primele 12 luni dupa episodul initial (I-C). ▪ Este obligatorie intreruperea temporara pentru sangerari amenintatoare de viata sau pentru proceduri chirurgicale in cursul carora sangerari minore pot avea consecinte severe (chirurgia creierului sau spinala) (II a-C). ▪ Este descurajata intreruperea prelungita sau permanenta a aspirinei, clopidogrelului sau amandoua, aceasta fiind acceptata doar daca este clinic indicata. Trebuie luate in consideratie: riscul recurentei evenimentelor ischemice, care depinde (printre alti factori) de riscul initial, de prezenta si tipul stentului implantat si de fereastra de timp propusa pentru intrerupere precum si de indexul de evenimente sau/si revascularizatie (I-C). 6.4. Revascularizatia coronariana Revascularizatia pentru NSTE-ACS este practicata in vederea intreruperii anginei si a ischemiei miocardice in desfasurare si in scopul prevenirii evolutiei spre IM si moarte. Indicatiile pentru revascularizare miocardica si abordarea preferata (ICP sau By-Pass aortocoronarian) depind de extinderea si severitatea leziunilor evidentiate la arteriografia coronariana, de conditia pacientului si de co-morbiditati. 6.4.1. Angiografia coronariana Arteriografia coronariana invaziva ramane metoda de referinta pentru determinarea oportunitatii pentru revascularizatia percutana si/sau chirurgicala. Se recomanda efectuarea angiografiei dupa administrarea intracoronariana de vasodilatatoare (nitrati) in vederea atenuarii vasoconstictiei si a eliminarii componentei dinamice frecvent prezente in SCA. La pacientii compromisi hemodinamic (edem pulmonar, hipotensiune, aritmii amenintatoare de viata), este recomandabil de a efectua examinarea dupa amplasarea unui balon de contrapulsatie aortica, pentru a limita numarul de injectii coronariene si omisia angiografiei de VS. Datele din studiile TIMI 3-B si FRISC-2294 au aratat ca 30-38% din pacientii cu sindroame coronariene instabile au boala univasculara si 44-59% au boala multivasculara (stenoza > 50% din diametru). Incidenta stenozei de trunchi principal coronarian variaza de la 4 la 8%. Desi severitatea stenozei este in mod obisnuit bine determinata de angiografie, uneori ecografia intracoronariana poate fi utila. Angiografia coronariana coroborata cu datele ECG si anomaliile de cinetica parietala permit identificarea stenozei responsabile, care este frecvent excentrica, prezinta suprafata neregulata, ulceratii, imagine neclara, defecte de umplere sugestive pentru prezenta trombusului intracoronarian. Totusi, uneori poate fi dificil sa determini leziunea responsabila, fie pentru ca semnele mai sus mentionate sunt prezente la nivelul mai multor vase, fie pentru ca lipsesc. Infiltrarea aterosclerotica difuza fara stenoze semnificative apare in 14-19% din cazuri. In prezent sunt in evaluare un numar de metode noi de investigatie invaziva diagnostica capabile sa identifice leziunile vulnerabile, sa monitorizeze schimbarile care se produc spontan sau sub tratament si sa coreleze acei markeri de vulnerabilitate a placii cu prognosticul pacientului. Acumularea focala a componentelor specifice ale placii cum ar fi miezul lipidic si scaderea rezistentei capisonului fibros sunt asociate cu instabilitatea. In acest moment este neclar daca segmentele coronariene neresponsabile, care prezinta semne de vulnerabilitate necesita interventie mecanica. 6.4.2. Strategia invaziva vs. conservatoare Alegerea strategiei Angiografia coronariana trebuie planificata cat mai repede posibil (strategia invaziva de urgenta) la pacientii cu angina severa in evolutie, modificari ECG severe sau in dinamica, aritmii majore, sau instabilitate hemodinamica la internare sau ulterior. Acesti pacienti reprezinta 2-15% din pacientii internati cu NSTE-ACS. La pacientii cu elemente de risc intermediar spre risc inalt, dar fara semnele de risc vital mentionate mai sus, angiografia coronariana precoce (in interval de 72 de ore) urmata de revascularizatie atunci cand este posibila si indicata sau stabilizare initiala medicala si efectuarea selectiva a coronarografiei bazata pe evolutia clinica au fost testate ca strategii alternative. La pacientii cu risc scazut, evaluarea non-invaziva a ischemiei provocabile trebuie efectuata inainte de externare. Daca aceasta este pozitiva, angiografia coronariana trebuie efectuata (vezi capitolul 9 Strategii terapeutice).

O meta-analiza a sapte trialuri randomizate (inclusiv studii de inceput, inainte de utilizarea larga a stenturi-lor si a terapiei adjuvante multimedicamentoase) ce compara angiografia de rutina (n = 4608) urmata de revascularizatie cu o strategie mai conservatoare (abordare invaziva doar la pacientii cu ischemie recurenta sau provocata, n = 4604) a aratat reducerea ratei de deces si IM la sfarsitul perioadei de supraveghere (12,2 vs. 14,4% OR 0,82, 95% CI 0,72-0,93, P = 0,001) pentru strategia invaziva de rutina vs. cea selectiv invaziva. In acea perioada de timp s-a constatat o tendinta nesemnificativa catre mai putine decese (5,5 vs. 14,4%, OR 0,82, 95% CI 0,77-1,09), in timp ce incidenta IM s-a redus semnificativ (7,3 vs. 9,4%, OR 0,72, 95% CI 0,65-0,88, P < 0,001) pentru strategia invaziva de rutina vs. cea selectiv invaziva. Efectul benefic era atins de la externare la sfarsitul perioadei de supraveghere, cand s-a observat o reducere semnificativa a deceselor si a IM (3,8 vs.4,9%, OR 0,76, 95% CI 0,62-0,94, P = 0,01 pentru deces; 7,4 vs. 11,0%, OR 0,64, 95% CI 0,55-0,75, P < 0,001 pentru deces si IM) in strategia invaziva de rutina vs. strategia invaziva selectiva in timpul unei perioade medii de urmarire de 17 luni, angina recurenta s-a redus cu 33% iar reinternarile cu 34% in grupul cu strategie invaziva de rutina. In alta meta-analiza ce include sase trialuri contemporane, OR a fost 0,84, 95% CI 0,73-0,97 pentru strategia invaziva precoce vs. strategia conservatoare (figura 8). Beneficiul strategiei invazive de rutina a fost prezent la pacientii cu troponine crescute la internare, dar nu si la cei troponin-negativi (din analiza celor mai recente trei trialuri care prezinta date disponibile privitoare la troponina). O meta-analiza mai recenta cuprinzand sapte trialuri ce includ 8375 pacienti disponibili pentru analiza a aratat, dupa o supraveghere medie de 2 ani, o reducere semnificativa a mortalitatii de orice cauza (4,9 vs. 6,5%, RR 0,75, 95% CI 0,63-0,90, P = 0,001) pentru strategia invaziva precoce vs. conservatoare, fara exces de decese la o luna (RR = 0,82, 95% CI 0,50-1,34, P = 0,57). Reducerea mortalitatii pe termen lung a fost confirmata in supravegherea de 5 ani din studiul RITA-3310 si FRISC-2 la 2 si la 5 ani. Multe din trialurile analizate in meta-analiza realizata de Mehta et al. nu au fost contemporane. In patru dintre trialuri, si anume TIMI -38, VANQWISH, MATE si FRISC-2, utilizarea stenturilor si a inhibitorilor GP IIb/IIIa fost redusa sau inexistenta. Mai recent, o revizuire a celor mai contemporane trialuri realizata de Cochrane a confirmat observatiile initiale raportate de Mehta et al. Meta-analiza a confirmat existenta unui trend catre un exces de mortalitate precoce in strategia invaziva precoce (RR 1,59, 95% CI 0,96-2,54), dar cu un semnificativ beneficiu pe termen lung in termeni de mortalitate (RR 0,75, 95% CI 0,62-0,92) sau IM (RR 0,75, 95% CI 0,62-0,91) in strategia invaziva vs. conservatoare la 2-5 ani de supraveghere. Trialul ICTUS recent publicat nu a fost inclus in aceasta meta-analiza, desi rezultatele provoaca paradigma superioritatii prognosticului in strategia invaziva precoce de rutina. In acest trial, 1200 pacienti au fost randomizati unei strategii invazive precoce vs. unei strategii mai conservatoare (selective). Nu s-a constatat nicio diferenta privind incidenta end-pointului primar compus din mortalitate, IM si a reinternarilor pentru angina timp de un an (22,7 vs. 21,2%, RR 1,07, 95% CI 0,87-1,33, P = 0,33) in strategia invaziva precoce vs. invaziv selectiva. Aceste rezultate s-au mentinut si la 3 ani de supraveghere. Concordant cu studiile anterioare interventia de rutina a fost asociata cu un hazard precoce semnificativ. IM a fost semnificativ mai frecvent in grupul cu interventie precoce (15.0 vs 10.0%, RR 1,5, 95% CI 1,10-2,04, P = 0,005). Majoritatea (67%) IM (definit ca CK-MB > 1-3 ori limita superioara a normalului) a fost intr-adevar asociata procedurii de revascularizatie. Discrepanta intre acest trial si cele anterioare poate fi atribuita in parte diferentei mici intre rata revascularizatiei dintre cele doua grupuri si rata generala mare de revascularizare inaintea externarii (76% in grupul cu strategie de rutina si 40% in grupul cu strategie selectiva). In plus, criteriul pentru diagnosticul IM (orice crestere a CK-MB peste limita normala, diferit de criteriul cresterii CK-MB de cel putin 3 ori fata de limita superioara a normalului) difera intre studii. Mai mult, selectia pacientilor poate fi supusa bias-ului, pentru ca unele studii includ toti pacientii consecutivi internati, in timp ce altele nu includ pacientii cu instabilitate severa. In toate trialurile randomizate, o proportie mare de pacienti din bratul conservator au fost supusi ulterior revascularizarii {crossover) astfel incat adevaratul beneficiu al revascularizatiei poate fi subestimat. Cand se compara beneficiul relativ privitor la mortalitate intre strategiile de revascularizare de rutina si selectiva cu diferenta reala in rata revascularizatiei intre bratele definite, reiese o relatie liniara: cu cat este mai mare rata de revascularizare, cu atat creste beneficiul asupra mortalitatii. Alegerea momentului de investigare invaziva

Cu exceptia indicatiilor pentru angiografie de urgenta si revascularizare, ramane controversata alegerea momentului optim intre internarea in spital, initierea terapiei medicale si evaluarea invaziva. La 410 pacienti consecutivi, cu risc inalt, cu subdenivelare de segment ST (65%) sau TnTc crescuta (67%) inrolati in trialul ISAR-COOL, amanarea interventiei nu a imbunatatit prognosticul. Dimpotriva, pacientii randomizati pentru ICP imediata (in medie 2,4 ore de la internare) au avut o incidenta mai scazuta de deces sau IM la 30 zile fata de pacientii randomizati pentru interventie intarziata (86 de ore dupa internare si tratament medical) (5,9 vs. 11,6%, RR 1,96, 95% CI 1,01-3,82, P = 0,04). Similar, nu s-a observat un hazard precoce in TACTICS-TIMI-18 (intarzierea medie pentru ICP a fost de 72 ore) precedata de tratament cu inhibitori ai GP IIb-IIIa. In dezacord cu aceste date, strategia invaziva precoce de rutina cu interval de 48 de ore de la randomizare la 56% din pacienti in trialul ICTUS, si in timpul spitalizarii initiale la 76% s-a asociat cu un exces de IM (15,0 vs 10,0%, RR 1,5, 95% CI 1,1-2,04, P = 0,005). Cateterismul cardiac precoce a fost asociat, de asemenea, cu un prognostic prost in FRISC-2 ca si in registrul GRACE si CRUSADE. In consecinta, dovezile existente in prezent nu sustin o abordare sistematica prin angiografie imediata la pacientii cu NSTE-ACS stabilizati prin terapie farmacologica contemporana. Similar, transferul de rutina al pacientilor stabilizati internati in spitale fara posibilitatea de cateterism cardiac nu este obligatoriu, dar ar trebui organizat in 72 de ore.

IMAGINE

Figura 8. Decesul sau infarctul miocardic in sase trialurirandomizate contemporane, care compara strategia precoce invaziva

(coloane negre) cu cea conservatoare (coloane albe).NNT = numar de pacienti care trebuie sa fie tratati

pentru a evita un eveniment

IMAGINE

Figura 9. Capacitatea de a demonstra beneficiul relativprivind mortalitatea in strategia de revascularizatie

depinde de gradientul in rata revascularizatiei dintreambele brate ale randomizarii. Modificat dupa Cannon et al.

Continuarea actului se gaseste in Tabelul nr.1059/2009

TABEL 1059/2009 Vigoare


M.O. 608/2009

doc:1090105912/38

Tabel la Ordin pentru aprobarea ghidurilor de practica medicala (include si Monitorul Oficial al Romaniei, Partea I, nr. 608bis in afara abonamentului)

Continuare la Anexa nr.1059/2009

6.4.3. Interventia coronariana percutana Prognosticul dupa ICP in NSTE-ACS a fost substantial imbunatatit prin stentare intracoronariana si terapie contemporana antitrombotica si antiplachetara. Riscul complicatiilor hemoragice este contrabalansat de severitatea ischemiei si profilul de risc al pacientului. Alegerea locului de abord arterial depinde de experienta operatorului si preferintele locale. Strategiile non-farmacologice de reducere a complicatiilor hemoragice la locul punctiei includ utilizarea dispozitivelor de inchidere si abordul radial. Abordul femural este preferat la pacientii compromisi hemodinamic pentru a permite utilizarea balonului de contrapulsatie intra-aortica. Ca pentru toti pacientii supusi ICP, implantarea stentului in aceasta abordare ajuta la reducerea ocluzionarii abrupte si a restenozarii. Siguranta si eficacitatea stenturilor active (DES) nu a fost testata prospectiv in aceasta populatie specifica, desi pacientii cu NSTE-ACS reprezinta mai mult de 50% din pacientii inclusi in majoritatea trialurilor privind ICP. DES aprobate par sa fie la fel de eficiente in reducerea restenozei, asa cum o arata analiza trialurilor randomizate si datele din afara studiilor. Desi incidenta trombozei (sub) acute in stent este mai mare la pacientii cu NSTE-ACS, comparativ cu pacientii stabili supusi ICP, utilizarea DES nu pare sa comporte un risc mai mare de tromboza (sub) acuta in stent in aceasta situatie specifica. In vederea evitarii consecintelor severe ale unei tromboze acute sau subacute in stent, este recomandabila utilizarea unui stent metalic descoperit (BMS) la pacientii programati pentru o interventie chirurgicala extra-cardiaca sau care necesita intreruperea clopidogrelului in primul an dupa implantarea stentului. Aceasta strategie trebuie, de asemenea, considerata la pacientii care necesita tratament cu AVK de lunga durata. In plus, in prezent sunt neclaritati privind riscul trombozei in stent si eficacitatea pe termen lung a DES in ceea ce priveste riscul de mortalitate si IM, in mod particular cand sunt utilizate in afara indicatiilor din prospect, in situatii complexe. Date recente sugereaza ca terapia duala antiplachetara trebuie mentinuta 1 an in cazul DES, indiferent de substanta activa prezenta (sirolimus sau paclitaxel). Cata vreme situatia nu este clarificata complet, alegerea intre BMS si DES trebuie sa se bazeze pe evaluarea individuala a beneficiului vs. risc potential. Problema principala a ICP pentru NSTE-ACS ramane incidenta relativ inalta a IM periprocedural, pana la 10% in trialul ICTUS. Utilizarea terapiei antiplachetare a redus semnificativ incidenta IM peri-procedural. Totusi, embolizarea resturilor si a fragmentelor din placa nu poate fi in intregime prevenita de terapia adjuvanta actuala antitrombotica si antiplachetara. O mare varietate de filtre si/sau dispozitive distale de protectie au fost testate, dar au esuat in imbunatatirea prognosticului, cu exceptia unui subset de interventii la nivelul graftului venos safen. In prezent, datele cu privire la prognostic nu sustin ICP de rutina in obstructiile responsabile sau ne-responsabile, nesemnificative, descrise de angiografie, chiar si cu utilizarea DES (lipirea placii). 6.4.4. By-pass-ul aorto-coronarian Proportia pacientilor cu NSTE-ACS supusi chirurgiei de by-pass aorto-coronarian in timpul spitalizarii initiale este de circa 10%. Este important de luat in considerare riscul complicatiilor hemoragice la pacientii cere efectueaza by-pass si care au fost initial tratati agresiv cu antiagregante plachetare. In ansamblu, pre-tratamentul cu antiagregante plachetare in regim triplu sau dual trebuie considerat o contraindicatie relativa la chirurgia de by-pass precoce, dar necesita anumite masuri specifice chirurgicale pentru a reduce sangerarea si transfuziile plachetare (vezi capitolele 6.3.3 inhibitorii receptorilor Glicoproteinei IIb/IIIa si 7.2 Trombocitopenia). 6.4.5. Indicatii pentru interventie coronariana percutana sau by-pass aorto-coronarian Cu exceptia unei proceduri de urgenta, alegerea tehnicii de revascularizatie in NSTE-ACS este aceiasi ca si pentru procedurile de revascularizatie selective. Din trialurile randomizate controlate care compara ICP cu stentare multivasculara cu by-

doc:1090105912/10

pass-ul aortocoronarian, rezulta ca nu exista o relatie intre prezenta NSTE-ACS, strategia terapeutica si prognostic. La pacientii cu boala multivasculara, toate stenozele semnificative pot fi tratate in acelasi timp. O procedura stadializata poate fi considerata, cu ICP imediat al leziunii responsabile si reevaluarea ulterioara a nevoii de tratament al celorlalte leziuni. Recomandari pentru evaluare invaziva si revascularizatie (vezi si capitolul 9 Strategii terapeutice) ▪ Este recomandata angiografia coronariana de urgenta la pacientii cu angina refractara sau recurenta asociata cu modificari in dinamica de ST, insuficienta cardiaca, aritmii cu risc vital sau instabilitate hemodinamica (I-C). ▪ Este recomandata angiografia coronariana precoce (< 72 ore) urmata de revascularizatie (ICP sau BPAC) la pacientii cu risc intermediar si inalt (I-A). ▪ Nu este recomandata evaluarea invaziva de rutina la pacientii fara risc intermediar sau inalt (III-C), dar este indicata evaluarea non-invaziva a ischemiei provocate (I-C). ▪ Nu este recomandata efectuarea ICP pentru leziunile nesemnificative (III-C). ▪ Se va decide tipul de stent ce va fi implantat (BMS sau DES) dupa evaluarea critica a raportului risc/beneficiu si dependent de co-morbiditati si nevoia potentiala a chirurgiei non-cardiace pentru termen scurt sau mediu (e.g. interventii planificate sau alte conditii), care necesita intreruperea temporara a terapiei antiplachetare duale (I-C). 6.5. Tratamentul pe termen lung Pacientii cu NSTE-ACS, dupa etapa initiala comporta un risc crescut de evenimente ischemice. De aceea, preventia secundara activa este un element esential in tratamentul pe termen lung. Cateva masuri si terapii s-au dovedit a fi eficiente in reducerea riscului de recurenta a evenimentelor dupa NSTE-ACS, fie in trialuri randomizate, fie in studii observationale si registre. Totusi, cateva registre au aratat ca masurile privind stilul de viata si terapia medicamentoasa sunt subutilizate. Rolul medicului este sa se asigure ca pacientul cu NSTE-ACS primeste terapia adecvata si recomandarile corespunzatoare privind stilul de viata in scopul imbunatatirii prognosticului pe termen lung. Este in afara scopului acestui document sa revizuiasca in detaliu toate masurile care trebuie implementate pentru preventie secundara, dar se va insista asupra celor cu importanta capitala. Recomandarile detaliate privind preventia secundara au fost extensiv descrisa in alte ghiduri. 6.5.1. Stilul de viata Cateva modificari ale stilului de viata, descrisa in detaliu in alte rapoarte s-au dovedit a fi eficiente in reducerea riscului de recurenta a evenimentelor la pacientii cu BCI, inclusiv cei cu NSTE-ACS. Intreruperea fumatului este dificil de realizat pe termen lung. Reluarea fumatului este frecventa. Consilierea activa, adaugata la interventia terapeutica adjuvanta, cum ar fi inlocuitorii cu nicotina si bupropiona, sunt necesare. Activitatea fizica regulata trebuie incurajata. Sunt recomandate treizeci de minute de activitate fizica moderata aerobica, daca este posibil zilnic, sau macar de cinci ori pe saptamana. Poate fi necesar un program supervizat medical pentru pacientii cu risc inalt. Dieta sanatoasa bazata pe consum de sare scazut si reducerea aportului de grasimi saturate este esentiala. Este incurajat consumul regulat de fructe si vegetale. Consumul moderat de alcool poate fi benefic. 6.5.2. Reducerea greutatii Reducerea greutatii la pacientii obezi si supraponderali trebuie incurajata. Reintoarcerea la activitatea fizica faciliteaza pierderea in greutate. Reducerea semnificativa a greutatii este dificil de realizat, si, pana in prezent, nicio farmacoterapie nu poate fi ferm recomandata, desi anumite medicamente care interactioneaza specific cu sistemul endocanabinoid s-au dovedit a determina pierderea sustinuta a greutatii, cu efecte adverse minime. Reducerea greutatii are un impact favorabil asupra profilului lipidic si a controlului glicemic. Tinta teoretica este aceea de a atinge un index de masa corporala (IMC) < 25 kg/m2 sau o circumferinta abdominala < 102 cm la barbati si < 88 cm la femei. In timp ce acestea sunt tinte pe termen lung, o reducere initiala a greutatii cu 10% din greutatea initiala este primul pas. Reducerea ulterioara a greutatii poate fi realizata daca este atinsa cu succes si mentinuta pierderea initiala a 10% din greutate. 6.5.3. Controlul tensiunii arteriale Tinta terapeutica este obtinerea unei tensiuni arteriale < 140/90 mmHg la pacientii non-diabetici si < 130/80 mmHg la pacientii diabetici sau cu boala renala cronica.

Interventiile asupra stilului de viata sunt mijloace importante de a obtine controlul tensiunii arteriale, in mod particular activitatea fizica, adaugata reducerii in greutate si farmacoterapiei. 6.5.4. Tratamentul diabetului zaharat Anomaliile balantei glicemice (glicemia bazala modificata, toleranta alterata la glucoza) trebuie identificate in mod activ la pacientii cu NSTE-ACS dovedit. La pacientii cu diabet zaharat cunoscut, tinta este obtinerea unei HbA(lc) <= 6,5%. Consultul specialistului diabetolog este recomandabil. Interventiile asupra stilului de viata, adaugate reducerii greutatii la pacientii obezi si farmacoterapia adaptata sunt extrem de importante. La pacientii cu glicemia bazala modificata si toleranta alterata la glucoza, sunt recomandate doar masurile privind schimbarea stilului de viata, deoarece deocamdata nu exista un tratament specific. 6.5.5. Modificarea profilului lipidic Interventiile asupra colesterolului din lipoproteinele cu densitate mica (LDLc) si lipoproteinele cu densitate inalta ca si asupra trigliceridelor sunt o componenta importanta a tratamentului pe termen lung al NSTE-ACS. Majoritatea dovezilor au fost obtinute privitor la reducerea LDLc, care este cel mai bine obtinuta cu statine sau combinatia statine si alti agenti hipolipemianti. Alte interventii privind corectia HDLc scazut sau a trigliceridelor crescute pot fi necesare la anumiti pacienti, desi impactul acestor masuri pe termen lung nu este bine stabilit. Tratamentul cu statine Terapia pe termen lung cu statine imbunatateste prognosticul pe termen lung in toate formele BCI, dupa NSTE-ACS sau la pacientii cu manifestari cronice ale BCI. Acest efect benefic a fost dovedit in toate sub-grupele, incluzand barbati si femei, varstnici, fumatori, diabetici, hipertensivi sau pacienti cu boala renala cronica (BRC). Ghidurile recente recomanda asocierea masurilor dietetice cu farmacoterapia cu statine sau o combinatie intre statine cu alti agenti hipolipemianti, pentru a reduce LDLc < l00 mg/dL (< 2,6 mmol-L). Totusi, doua aspecte ale reducerii LDLc trebuie detaliate, si anume prescrierea precoce a statinelor in faza acuta a NSTE-ACS si impactul terapiei agresive cu statine in vederea obtinerii unui nivel al LDLc < 70 mg/dL (< 1,81 mmol/L). Argumentele initierii prompte a terapiei cu statine includ posibilitatea stabilizarii placii, efecte antiinflamatorii si refacerea functiei endoteliale. Mai mult, prezenta NSTE-ACS poate determina in mod categoric initierea si mentinerea pe termen lung a terepiei cu statine, in timp ce in faza cronica tratamentul poate fi acceptat si urmat cu o vigilenta mai scazuta. Pana acum, tratamentul cu statine initiat precoce dupa faza acuta nu a fost dovedit a avea un beneficiu sau a prezentat un beneficiu minim, asa cum a fost raportat in trialuri, registre, meta-analize si analize post-hoc ale studiilor privind NSTE-ACS. Trialuri randomizate mai recente, adresate specific acestui aspect au aratat ca terapia hipolipemianta agresiva, precoce a dus la o scadere rapida si importanta a LDLc aparent fara un impact major asupra prognosticului pe termen scurt. O meta-analiza mai recenta incluzand 13 trialuri si 17963 pacienti a evidentiat ca initierea precoce a terapiei cu statine este sigura si are un impact pozitiv asupra prognosticului, cu efecte benefice asupra ratei mortalitatii si a evenimentelor cardiovasculare timp de 2 ani de supraveghere (HR 0,81, 95% CI, 0,77-0,87, P < 0,001). Beneficiul privind supravietuirea apare doar la 4 luni, atingand semnificatia statistica la 12 luni. Beneficiul potential al tratamentului agresiv cu statine, prin comparatie cu cel moderat la pacienti cu spectru larg de NSTE-ACS a fost dovedit de PROVE-IT. Acest trial a inrolat pacienti cu STE-ACS si NSTE-ACS cu un nivel al colesterolului total < 240 mg-dL (6,2 mmol/L). Tratamentul cu pravastatin 40 mg sau atorvastatin 80 mg a fost initiat in perioada de 10 zile de la internare, si supravegherea a continuat timp de 18-36 de luni. La sfarsitul studiului, nivelul LDLc a fost redus cu 21% in bratul cu pravastatin [la un nivel mediu de 95 mg/dL (2,46 mmol/L)] comparativ cu 49% reducere in bratul cu atorvastatin [la un nivel mediu de 62 mg/dL (l,6 mmol/L)] cu maxim al efectului terapeutic atins in 30 zile. Endpoint-ul primar compus (deces, IM, angina instabila care necesita spitalizare dau stroke) a fost redus cu 16% in bratul terapeutic intensiv comparativ cu cel non-intensiv. Diferenta in prognostic a aparut la 30 zile de la randomizare. Pacientii care au atins un nivel al LDLc < 70 mg/dL (l,81 mmol/L) au avut o rata a evenimentelor mai redusa decat cei cu nivel mai mare al LDLc. O diferenta similara a fost observata intre cei care au atins un nivel al hsCRP < 2 mg/L dupa terepia cu statina, comparativ cu cei cu nivel > 2 mg/L. Deci, terapia hipolipemianta intensiva, asociata cu reducerea LDLc sau a hsCRP la valori < 70 mg/dL (1,81 mmol/L), respectiv < 2 mg/L, duce la imbunatatirea prognosticului dupa ACS.

Alti agenti hipolipemianti Datele privind beneficiul fibratilor, acidului nicotinic si ezetimibului in NSTE-ACS sunt limitate. Combinatia intre statina si ezetimib a aratat o capacitate considerabila de a reduce LDLc si este testata vs. terapia conventionala cu statina intr-un trial clinic larg la pacientii cu SCA (IMPROVE-IT). HDLc scazut s-a dovedit a fi un factor de risc pentru BCI si deces in BCI. Studii epidemiologice sugereaza de asemenea ca ridicarea nivelului HDLc poate preveni dezvoltarea BCI. Fiecare crestere a nivelului de baza a HDLc cu l mg/dL (0,33 mmol/L) este asociata cu o scadere cu 6% in riscul de deces prin BCI sau IM. Acidul nicotinic s-a dovedit a ridica semnificativ nivelul HDLc. Dovezi din studii vechi sau mai mici sugereaza ca ridicarea nivelului HDLc poate duce la o reducere semnificativa a riscului de evenimente coronariene. Este in desfasurare un trial clinic larg care investigheaza aceasta posibilitate terapeutica. Acesta va evalua potentialul asociatiei intre statina plus acid nicotinic (niacina) de a reduce rata evenimentelor cardiovasculare comparativ cu statina singura la o populatie de pacienti cu boala aterosclerotica cunoscuta si profil lipidic aterogen (studiul AIM-HIGH). Alte abordari terapeutice care sa determine cresterea HDLc au esuat. Efortul fizic cronic aerobic s-a dovedit a creste HDLc si trebuie recomandat ori de cate ori este posibil (vezi capitolul 6.6 Recuperarea si intoarcerea la activitatea fizica). Recomandari privind terapia hipolipemianta ▪ Statinele sunt recomandate pentru toti pacientii cu NSTE-ACS (in absenta contra-indicatiilor), indiferent de nivelul colesterolului, administrate precoce (in primele 1-4 zile) dupa internare, cu scopul de a obtine un nivel al LDLc < l00 mg/dL (< 2,6 mmol/L) (I-B). ▪ Terapia hipolipemianta intensiva cu nivel tinta LDLc < 70 mg/dL (l,81 mmol/L) initiata in primele 10 zile de la internare este recomandabila (IIa-B). 6.5.6. Terapia antiplachetara si anticoagulanta Vezi capitolele 6.2 Anticoagulante si 6.3 Antiagregante plachetare. 6.5.7. Terapia beta-blocanta Terapia beta-blocanta trebuie initiata si mentinuta indefinit la toti pacientii, in cazul functiei VS scazute, cu sau fara simptome de insuficienta cardiaca, cu exceptia celor la care exista contraindicatii. La toti pacientii beta-blocantele pot fi utile, dar dovezi ale beneficiului pe termen lung nu sunt inca bine stabilite. Meta-analize si date din registre au aratat ca tratamentul pe termen lung cu beta-blocante la pacientii cu NSTE-ACS poate duce la o reducere semnificativa a mortii. Recomandari privind administrarea beta-blocantelor ▪ Beta-blocantele trebuie administrate tuturor pacientilor cu functie VS deprimata (I A). 6.5.8. Inhibitorii enzimei de conversie Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) sunt benefici in reducerea remodelarii si imbunatatirea supravietuirii la pacientii cu functie sistolica VS redusa (cu sau fara insuficienta cardiaca clinica) dupa IM. De aceea, administrarea lor in contextul SCA a fost limitata la pacientii cu functie sistolica VS redusa. Ulterior, cateva trialuri au sugerat un efect antiaterogenic al IECA la pacientii cu factori de risc pentru ateroscleroza sau boala aterosclerotica prezenta, indiferent de functia VS si dincolo de efectul lor asupra tensiunii arteriale. Meta-analize ale trialurilor majore avand ca obiectiv principal demonstrarea efectului antiaterogen al IECA au aratat o reducere cu 14% a riscului de deces la 4 ani. Pana acum, doar ramipril si perindopril s-au dovedit eficace. Prescrierea IECA cu aceasta indicatie trebuie restransa la agentii si in dozele dovedite eficace. Aplicarea acestor date, desi documentate in context de BCI stabila, s-a extins la toti pacientii cu NSTE-ACS. Pentru pacientii cu functie VS redusa, administrarea IECA oral trebuie initiata in prima zi a internarii, in absenta contraindicatiilor. Pentru ceilalti pacienti, tratamentul trebuie initiat in cursul spitalizarii. Recomandari privind administrarea IECA IECA sunt indicati pe termen lung la toti pacientii cu FEVS < 40% si la pacientii cu diabet, hipertensiune sau BRC daca nu sunt contraindicatii (I-A). IECA trebuie considerati pentru toti pacientii pentru preventia recurentei evenimentelor ischemice (II a-B). Sunt recomandati agentii si dozele dovedit eficace (II a-C). 6.5.9. Blocantii receptorilor de angiotensina - 2 Trialuri recente au dovedit clar ca blocantii receptorilor de angiotensina-2 (BRA) pot fi utilizati la pacientii cu IM acut cu functie sistolica VS redusa. Pot fi

utilizati in locul IECA sau in combinatie cu acestia. Spre deosebire de IECA nu exista date ferme privind utilizarea lor ca agenti antiaterogeni. Pentru pacientii cu functie sistolica VS redusa, utilizarea lor trebuie initiata in prima zi a internarii, in absenta contraindicatiilor. Recomandari privind administrarea blocantilor receptorilor de angiotensina ▪ BRA trebuie considerati la pacientii care sunt intoleranti la IECA sau/si au insuficienta cardiaca sau IM cu FEVS < 40% (I-B) 6.5.10. Antagonistii receptorilor de aldosteron Spironolactona s-a dovedit a fi benefica in tratamentul pacientilor cu disfunctie sistolica cronica de VS si in insuficienta cardiaca cronica severa (clasa NYHA III si IV). In perioada administrarii cronice a spironolactonei, o minoritate a pacientilor dezvolta ginecomastie legata de cuplarea drogului de receptorii progesteronici. Eplerenona este un nou antagonist al receptorilor aldosteronici, cu o afinitate de 1000 de ori mai scazuta pentru receptorii progesteronici decat spironolactona. Eplerenona a fost evaluata in trialuri randomizate, placebo-controlate, la pacientii post IM (cu sau fara supradenivelare de ST) si disfunctie sistolica de VS, fie cu insuficienta cardiaca simptomatica, fie cu diabet zaharat. Administrarea acuta a eplerenonei oral, adaugata terapiei optime medicale si invazive, a fost asociata cu ameliorarea prognosticului (morbiditate si mortalitate). Antagonistii receptorilor de aldosteron nu trebuie utilizati in insuficienta renala severa (creatinina serica > 2,5 mg/dL (221 umol/L) pentru barbati si > 2 mg/dL (177 umol/L) pentru femei), hiperpotasemie, sau incapacitatea de a efectua examinari repetate pentru a monitoriza potasemia serica. Recomandari privind administrarea antagonistilor receptorilor de aldosteron ▪ Blocarea receptorilor de aldosteron trebuie considerata la pacientii post IM care sunt deja tratati cu IECA si beta-blocante si care au o FEVS < 40% si au fie diabet, fie insuficienta cardiaca, fara disfunctie renala semnificativa sau hiperpotasemie (I-B). 6.6. Recuperarea si intoarcerea la activitatea fizica Dupa NSTE-ACS este necesara evaluarea capacitatii functionale si a abilitatii de a efectua activitatile zilnice sau munca. Aceasta abilitate este influentata, printre alti factori de functia cardiaca, extinderea BCI, prezenta si magnitudinea ischemiei reziduale si predispozi tia pentru aritmii cardiace. Dupa NSTE-ACS, fiecare pacient trebuie evaluat prin test de efort ECG (sau alt test neinvaziv daca efortul nu poate fi efectuat sau daca ECG este dificil de interpretat) in termen de 4-7 saptamani de la externare. Ca regula, activitatea fizica care include timpul liber, activitatea profesionala si activitatea sexuala trebuie redusa la 50% din capacitatea de efort maxim, exprimata in echivalente metabolice (METS), si crescuta progresiv in timp. Un pacient cu functia sistolica VS pastrata (FE > 0,40) si fara ischemie provocabila sau aritmii la un test de stress se poate reintoarce la lucru. Daca activitatea consta in munca de birou, programul poate fi de 8 ore. Daca activitatea este fizica, nu trebuie depasita 50% din capacitatea maxima de efort la testul de stress. Ziua de munca nu trebuie sa depaseasca 4 ore in prima luna, cu crestere ulterioara de 2 ore pe luna. Un pacient cu disfunctie sistolica moderata de VS (FE intre 0,3 si 0,4) sau cu ischemie usoara la testul de stress poate relua munca de birou dar, aceasta trebuie sa fie statica. Un pacient cu disfunctie sistolica severa de VS (FE < 0,30) sau ischemie semnificativa la un test de stress poate efectua munca de birou daca capacitatea de efort este > 5 METS fara simptome. Altfel, pacientul trebuie sa se abtina de la activitatea profesionala. In ceea ce priveste alt tip de activitate fizica, inclusiv activitatea sexuala, testarea neinvaziva poate ghida recomandarile medicului. In general, un pacient cu capacitate de efort > 5 METS poate practica activitate sexuala de rutina. Medicul trebuie sa informeze pacientul asupra momentului de reluare a activitatii fizice si sexuale, tinand cont de parametrii cardiaci mai sus mentionati, ca si de alti factori cum ar fi statusul locului de punctie arteriala la un pacient dupa cateterism cardiac. In toate cazurile, colaborarea apropiata intre cardiolog si medicul generalist este esentiala. Recomandari privind recuperarea si intoarcerea la activitatea fizica Dupa NSTE-ACS este recomandata evaluarea capacitatii functionale (I-C). Dupa NSTE-ACS fiecare pacient trebuie sa efectueze un test de efort ECG (daca este realizabil tehnic) sau un echivalent al testarii neinvazive pentru ischemie, in termen de 4-7 saptamani de la externare (II a-C). Pe baza statusului cardiovascular si a rezultatelor la testarea capacitatii de efort, pacientii trebuie informati privitor la planificarea momentului reluarii si a nivelului recomandat al activitatii fizice, incluzand activitatile din timpul liber, munca si activitate sexuala (I-C).

7. COMPLICATII SI ABORDARE TERAPEUTICA 7.1. Complicatii hemoragice Complicatiile hemoragice sunt cele mai frecvente complicatii non-ischemice ale NSTE-ACS. Cateva definitii, incluzand aspectele clinice ale sangerarilor (localizare si impact hemodinamic) si/sau necesitatea transfuziilor ca si amploarea scaderii hemoglobinei, sunt utilizate pentru a clasifica severitatea sangerarilor (tabel 7). Sangerarea este clasificata ca fiind severa, cu risc vital, majora sau minora. Totusi, acelasi termen poate reprezenta un grad diferit de severitate, depinzand de definitia utilizata. Aceasta implica faptul ca diferite rate de complicatii hemoragice pot fi observate in aceleasi studii populationale depinzand de diferite definitii ale severitatii sangerarii. Aceasta implica si aspectul privind dificultatea compararii frecventei sangerarii in diferite studii. Tinand cont de toate aceste limite privind definirea complicatiei hemoragice, este estimat ca frecventa sangerarilor majore variaza de la 2 la 8% in cadrul spectrului NSTE-ACS si depinde semnificativ de tipul de tratament aplicat, in mod particular de tipul si doza antitromboticului si a antiagregantului plachetar, de procedura invaziva si de alti factori (tabel 8). In trialuri randomizate, frecventa raportata variaza de la < 2% in OASIS-2, PRISM si PURSUIT la > 8% in SYNERGY. Cifrele din registre sunt in general mai mari decat cele din trialuri. In registrul CRUSADE, utilizarea transfuziei de sange, ca marker surogat pentru sangerare majora, s-a inregistrat la mai mult de 15% din pacienti, 252 reflectand posibil o rata mai inalta a strategiei invazive aplicata in SUA. In registrul GRACE, datele provenind de la 24045 pacienti au aratat ca incidenta generala a sangerarilor majore a fost de 3,9% la pacientii cu STE-ACS si de 4,7% la pacientii cu NSTE-ACS si de 2,3% la pacientii cu angina instabila. 7.1.1. Predictorii riscului de sangerare Predictorii independenti ai riscului de sangerare in registrul GRACE au fost: varsta avansata (OR 1,22 per crestere cu 10 ani, P = 0,0002), sex feminin (OR 1,36, P = 0,0116), istoric de sangerare (OR 2,18, P = 0,014), abordarea terapeutica prin ICP (OR 1,63, P = 0,0005), istoric de insuficienta renala (OR 1,53, P = 0,0062) si utilizarea inhibitorilor GP IIb/IIIa (OR 1,86, P = 0,0001), printre altii (tabel 8). Doze terapeutice crescute, in special la femei, varstnici, sau cei cu insuficienta renala pot creste riscul de sangerare. Disfunctia renala joaca un rol critic. Riscul de sangerare creste exponential cu scaderea ClCr. O crestere abrupta a riscului de sangerare a fost deja observata la un nivel al ClCr sub 60 mL/min. Este necesara o mai buna definire a dozelor adecvate de agenti antitrombotici care sa fie administrate concordant cu nivelul disfunctiei renale. In plus, aceleasi caracteristici bazale, si anume, varsta, sexul, disfunctia renala influenteaza si riscul de moarte si pe cel de sangerare. In registrul GRACE, cresterea riscului de sangerare cu scaderea functiei renale merge paralel cu cresterea riscului de deces asa cum este ilustrat in figura 10. Aceasta implica o atentie deosebita la pacientii cu risc inalt atunci cand se opteaza pentru un tratament agresiv invaziv sau/si anticoagulant/antiagregant. O atentie particulara trebuie acordata selectiei dozelor de anticoagulant la pacientii cu BRC. Conform rapoartelor recente, nivelul de baza al hemoglobinei/hematocritului s-a dovedit a fi, de asemenea un predictor independent al complicatiilor hemoragice in sangerarile determinate de procedura sau independente de aceasta.

Tabelul 7. Elemente ale definitiei sangerarilor din TIMI 380 si GUSTO 381.

┌───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐│Clasificarea TIMI a sangerarilor │├─────────────────────────┬─────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Majora │Sangerare intracraniana sau sangerare evidenta clinic (sau ││ │imagistic) cu o scadere > 5 g/dl a hemoglobinei │├─────────────────────────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Minora │Sangerare evidenta clinic (inclusiv imagistic) cu o scadere a ││ │hemoglobinei intre 3 si 5 g/dl │├─────────────────────────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Minima │Sangerare evidenta clinic (inclusiv imagistic) cu o scadere a ││ │hemoglobinei < 3 g/dl │├─────────────────────────┴─────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Clasificarea GUSTO381 a sangerarilor │├─────────────────────────┬─────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Severa sau cu risc vital │Sangerare intracraniana sau sangerare care determina ││ │compromitere hemodinamica si necesita interventie │

├─────────────────────────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Moderata │Sangerare care necesita transfuzii de sange dar nu determina ││ │compromitere hemodinamica │├─────────────────────────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Usoara │Sangerare care nu intruneste conditiile clasa severa sau moderata│└─────────────────────────┴─────────────────────────────────────────────────────────────────┘

Toate definitiile TIMI iau in considerare transfuzia de sange astfel incat valorile hemoglobinei sunt ajustate cu 1 g/dL pentru fiecare unitate de masa eritrocitara transfuzata

Tabelul 8. Modelul multivariat al sangerarilor majore la pacientii cu infarct miocardic fara supradenivelare de ST379

────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────Variabile Ajustate OR 95% CI P-value────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────Varsta (cu crestere de 10 ani) 1.22 1.10-1.35 0.0002Sex feminin 1.36 1.07-1.73 0.0116Istoric de insuficienta renala 1.53 1.13-2.08 0.0062Istoric de sangerare 2.18 1.14-4.08 0.014Tensiunea arteriala medie 1.14 1.02-1.27 0.019(pentru o scadere cu 20 mmHg)Diuretice 1.91 1.46-2.49 0.0001Doar HGMM 0.68 0.50-0.92 0.012HGMM si HNF^a 0.72 0.52-0.98 0.035Doar inhibitorii GP IIb/IIIa 1.86 1.43-2.43 0.0001Trombolitic si inhibitorii 4.19 1.68-10.4 0.002GP IIb/IIIaAgenti inotropi IV 1.88 1.35-2.62 0.0002Cateterism cord drept 2.01 1.38-2.91 0.0003────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────

^a Grupuri de referinta: sex masculin; HNF pentru HGMM singura, HGMM si HNF impreuna, nici HNF nici HGMM; nici trombolitic nici inhibitor GP IIb/IIIa, inhibitori GP IIb/IIIa, trombolitic si inhibitor GP IIb/IIIa; fara alte variabile. Hosmer-Lemeshow goodness-of-fit test P = 0.70; C-statistic = 0.73

7.1.2. Impactul sangerarilor asupra prognosticului Sangerarea are un impact puternic asupra prognosticului. Sangerarea majora in registrul GRACE a fost asociata cu cresterea riscului de mortalitate spitaliceasca (OR 1,64, 95% CI 1,18-2,28, P < 0,001). Conform cu unele rapoarte incluzand o meta-analiza larga a registrelor si trialurilor incluzand mai mult de 30000 de pacienti, sangerarea majora s-a asociat cu un risc de patru ori mai mare de crestere a mortalitatii, de cinci ori mai mare de crestere a IM recurent si de trei ori mai mare de stroke la 30 de zile

IMAGINE

Figura 10. Curbele Kernel ale mortalitatii intraspitalicesti (negru)sau sangerare (gri) corespunzator nivelului clearance-ului

creatininei la pacientii tratati cu heparina nefractionata (curbepline) sau heparina cu greutate moleculara mica (curbe intrerupte).

Reprodus cu permisiunea Collet et al

Datele acumulate din patru trialuri clinice multicentrice, randomizate privind pacienti cu ACS, totalizand 26452 pacienti, au aratat o crestere in trepte a riscului de deces la 30 de zile si la 6 luni, corespunzator severitatii sangerarii. La o luna, ratele aleatorii (HR) pentru deces au fost 1,6; 2,7 si 10,6 pentru sangerarile usoare, moderate si severe (definitia GUSTO) si, respectiv, la 6 luni au fost 1,4; 2,7 si 7,5. Acelasi impact asupra prognosticului s-a dovedit a exista atat pentru sangerarile legate de procedura cat si pentru cele care nu au fost legate de procedura, precum si in situatii ca ICP. In trialul OASIS-5, la 30 de zile, riscul evenimentelor ischemice a fost puternic influentat de aparitia sangerarilor majore. Rata de deces a fost 12,9% vs. 2,8%, riscul de IM a fost de 13,9% vs. 3,6% si riscul de stroke a fost 3,6% vs. 0,8%, pentru pacientii care au suferit o sangerare majora vs. fara sangerare, respectiv. Aceiasi constatare este valabila si pentru sangerari minore, desi cresterea riscului este de o amploare mai mica. Dupa 30 de zile, riscul este mai scazut, dar prezent, intrucat tratamentul modern al NSTE-ACS include terapia duala antiplachetara pentru 12 luni, care s-a dovedit a determina un risc crescut de sangerare pe termen lung. Cativa factori contribuie la prognosticul prost asociat sangerarii. Insuficienta renala, consecintele hemodinamice ale sangerarii precum si efectele nefavorabile ale transfuziilor, pot contribui la riscul crescut. In plus, sangerarea constituie un trigger pro-trombotic si proinflamator. Componenta principala a riscului este, probabil, necesitatea intreruperii terapiei antiplachetare si antitrombotice, care poate duce la un risc crescut de evenimente prin fenomenul de rebound. Totusi, cum factorii pentru sangerare si evenimente ischemice sunt in mare aceiasi, pacientii cu risc mai mare sunt expusi la ambele riscuri si supusi celei mai agresive terapii si strategii procedurale. In consecinta, aparitia sangerarii poate fi un simplu factor precipitant pentru un prognostic negativ intr-o populatie fragila. 7.1.3. Tratamentul complicatiilor hemoragice Preventia sangerarii a devenit un obiectiv la fel de important ca si preventia evenimentelor ischemice. In trialul OASIS-5, diferenta privind mortalitatea intre cele doua grupe a fost aproape integral asociata cu reducerea sangerarilor in grupul cu fondaparina, de aceea, evaluarea riscului la pacientii cu NSTE-ACS trebuie adresat si riscului trombotic si celui hemoragic. Prevenirea sangerarii cuprinde alegerea medicamentului mai sigur, doza adecvata (tinand cont de varsta, sex si ClCr), reducerea duratei de tratament antitrombotic, utilizarea unei combinatii de antitrombotic si antiplachetar conform cu indicatiile dovedite, ca si abordarea radiala de preferat celei femurale, daca angiografia si ICP sunt prevazute. In plus, daca este planificata o procedura invaziva, sunt de evitat intarzierile inutile, deoarece acestea prelungesc perioada de risc de sangerare. Sangerarile minore, daca nu sunt persistente, nu impun intreruperea tratamentului activ. Sangerarile majore, cum ar fi cele gastro-intestinale, retroperitoneale, hemoragie intracraniana sau pierdere majora de sange, impun intreruperea si neutralizarea atat a terapiei antiplachetare cat si antitrombotice, daca sangerarea nu poate fi controlata de interventii adecvate. Este posibil ca intreruperea tratamentului antitrombotic/antiplachetar sa nu fie necesara, daca controlul hemoragiei poate fi obtinut prin tratament local. In practica clinica, riscul intreruperii agentilor antitrombotici si antiplachetari trebuie cantarit cu riscul aparitiei unui eveniment trombotic, in mod particular daca pacientul a fost supus revascularizatiei si implantarii de stent. Riscul evenimentelor acute trombotice dupa intreruperea tratamentului antitrombotic/antiplachetar este maxim la 4-5 zile, dar persista pana la 30 de zile. HNF poate fi inhibata de o concentratie echimolara de sulfat de protamina, care neutralizeaza activitatea factorului IIa activat. Totusi, sulfatul de protamina are un impact scazut sau absent asupra neutralizarii activitatii factorului X, determinata de HGMM sau fondaparinux. In aceasta situatie este recomandat factoral VII recombinat. Totusi, nu exista dovezi ferme ca acesta poate controla sangerarea si date recente arata ca utilizarea factorului VII a recombinant este asociata cu un risc crescut de complicatii trombotice. Activitatea antiplachetara este, de asemenea, dificil de anihilat. Aspirina si clopidogrelul sunt inhibitori ireversibili ai trombocitelor. Actiune lor este lent reversibila prin continua generare de noi plachete (circa 10-20% pe zi), astfel incat efectele antiplachetare persista inca 5-10 zile de la intreruperea tratamentului. Nu s-a descoperit niciun compus care sa se opuna semnificativ activitatii farmacologice a clopidogrelului. Daca este necesara corectia prompta a timpului de sangerare, singura posibilitate de a se opune efectelor clopidogrelului/aspirinei este transfuzia

plachetara. Doza minim recomandata la adulti este de 0,5-0,7x 1011 plachete/7 kg de greutate corporala. Aceasta nu se bazeaza pe dovezi ferme ci pe consensul expertilor. Inhibitorii GP IIb/IIIa au proprietati farmacologice diferite, aspect important de luat in considerare in evaluarea modalitatilor de contracarare. Deoarece in plasma circula putin abciximab liber, perfuzia trombocitara completeaza numarul de receptori GP IIb/IIIa viabili, permitand astfel intoarcerea la o hemostaza normala. Totusi, desi administrarea plachetelor poate fi benefica la pacientii cu sangerari majore dupa abciximab, nu exista recomandari privind cantitatea necesara pentru a inhiba efectul antiplachetar. Situatia este diferita cu tirofiban si eptifibatid. Cum aceste medicamente sunt supuse eliminarii renale semnificative, functia bazala a plachetelor la pacientii cu functie renala normala poate reveni la normal la 4-8 ore de la intreruperea perfuziei. Daca este necesara blocarea imediata a inhibitiei plachetare, transfuzia plachetara izolata poate sa nu fie suficienta din cauza unei cantitati mari de molecule circulante libere. Suplimentarea cu plasma cu fibrinogen poate ajuta la refacerea agregarii plachetare. Agentii antitrombotici sau/si antiplachetari nu pot fi reintrodusi decat dupa ce s-a obtinut controlul strict al hemoragiei pentru cel putin 24 de ore. In cazul ulcerului peptic, reintroducerea terapiei antiplachetare, oricare ar fi combinatia de medicamente utilizata, trebuie asociata inhibitorilor pompei de protoni. 7.1.4. Impactul transfuziei de sange Transfuzia de sange poate fi necesara pentru a controla anemia si compromiterea hemodinamica. Totusi, exista in continuare o controversa privind eficacitatea reala si siguranta in NSTE-ACS. Transfuzia de sange s-a dovedit a imbunatati prognosticul la pacientii varstnici cu IM acut cu nivel al hematocritului < 30% si poate fi utila pentru un hematocrit cuprins intre 30 si 33%. Utilitatea transfuziei de sange pentru un hematocrit mai mare nu a fost dovedita. Intr-o alta raportare, transfuzia de sange a imbunatatit prognosticul la o luna la pacientii cu STEMI, daca hemoglobina bazala era < 12 g/dL. Totusi, in acelasi raport, transfuzia a fost asociata cu cresterea riscului de deces, IM, si ischemie refractara in NSTE-ACS. Similar, transfuzia de sange a fost asociata cu un prognostic mai prost, chiar si dupa ajustarea pentru caracteristicile de baza si procedurile intraspitalicesti, intr-o meta-analiza implicand mai mult de 24000 pacienti cu ACS. Intr-o meta-analiza mai recenta, o crestere cu 20% a mortalitatii a fost raportata la cei care au primit transfuzii. Unele trialuri mici, randomizate au testat eficienta transfuziilor la pacientii in stare critica, cu chirurgie vasculara sau cu traume recente si au aratat ca transfuzia de sange poate sa nu aiba efect asupra mortalitatii, sau chiar sa fie asociata cu o supravietuire mai redusa. In doua trialuri clinice, o strategie restrictiva a transfuziei de sange a dus la rezultate mai bune decat o strategie liberala in termeni de mortalitate si insuficienta de organ la 30 de zile, la pacientii in stare critica suferind de conditii acute (inclusiv cardiace) si tratati in unitati de terapie intensiva. Totusi, nu s-a constatat o diferenta semnificativa a prognosticului la 30 zile, la pacientii cardiaci. In aceste trialuri, transfuzia de sange a fost efectuata la un nivel al hemoglobinei < 7 g/dL, tintind un nivel al hemoglobinei intre 7 si 9 g/dL in strategia restrictiva si intre 10 si 12 g/dL in strategia liberala. Totusi, in ciuda a cateva studii, hematocritul corect sau nivelul de hemoglobina care trebuie atinse dupa transfuzia de sange la pacientii cu anemie (cu sau fara boala cardiovasculara) nu au fost adecvat definite. Nu este clar inteles de ce transfuzia poate fi asociata cu un prognostic prost. Alterarile eritrocitare, biologia oxidului nitric in sangele stocat, si afinitatea inalta a hemoglobinei pentru oxigen datorata unei rate scazute a acidului 2,3 difosfogliceric, conducand la o scadere a eliberarii oxigenului in tesuturi, pot fi incriminate, ca si cresterea mediatorilor inflamatori. In concluzie, informatiile privind eficacitatea si indicatiile transfuziei de sange trebuie considerate critic. In anemia usoara spre moderata (hematocrit > 25% sau hemoglobina > 8 g/dL) transfuzia de sange poate fi asociata cu un risc crescut de deces la 30 de zile si trebuie evitata daca anemia este tolerata hemodinamic bine. La un nivel mai scazut decat cel mentionat al hematocritului/hemoglobinei transfuzia de sange trebuie administrata. Recomandari privind complicatiile hemoragice ▪ Evaluarea riscului de sangerare este o componenta importanta a procesului de luare a deciziilor. Riscul de sangerare este crescut de dozele inalte sau excesive de agenti antitrombotici, de durata tratamentului, de combinatiile diferitelor terapii antitrombotice, inlocuirea intre diferite terapii anticoagulante, ca si de varsta

inaintata, functia renala redusa, greutatea corporala mica, genul feminin, hemoglobina bazala si procedurile invazive (I-B). ▪ Riscul de sangerare trebuie luat in considerare cand se decide strategia terapeutica. Medicamentele, combinatiile terapeutice si procedurile non-farmacologice (accesul vascular) cunoscute pentru un risc scazut de sangerare trebuie preferate la pacientii cu risc inalt de sangerare (I-B). ▪ Este de preferat ca sangerarile minore sa fie tratate fara intreruperea tratamentului activ (I-C). ▪ Sangerarile majore necesita intreruperea si/sau neutralizarea atat a tratamentului anticoagulant cat si antiplachetar, daca hemoragia nu poate fi controlata prin interventii specifice hemostatice (I-C). ▪ Transfuzia de sange poate avea efecte nefavorabile asupra prognosticului si trebuie considerate individual si nu este recomandata la pacientii stabili hemodinamic cu hematocrit > 25% sau hemoglobina > 8 g/dL (I-C). 7.2. Trombocitopenia Trombocitopenia este definita ca o scadere a numarului de trombocite sub 100000 u/L sau o scadere cu > 50% din numarul de trombocite bazal. Trombocitopenia este considerata moderata daca numarul de trombocite este intre 20000 si 50000 u/L si severa daca este mai mica de 10000 u/L. 7.2.1. Trombocitopenia indusa de heparina Trombocitopenia se poate produce in timpul tratamentului cu HNF sau HGMM, dar are semnificatie si potential diferit ce poate determina complicatii depinzand de mecanismul imun mediat. Declinul usor si tranzitoriu in numarul trombocitelor ce apare la 1-4 zile de la initierea terapiei este obisnuit si apare la 15% din pacientii tratati cu HNF. Nu este imun mediat si duce rar la o reducere severa a nivelului plachetar. Se rezolva spontan, in ciuda continuarii terapiei cu HNF. Pseudo-trombocitopenia este un artefact de laborator datorat aglutinarii plachetare in eprubetele cu EDTA si poate fi evitat prin utilizarea citratului in loc de EDTA. Forma imun-mediata a trombocitopeniei induse de heparina (TIH) este o complicatie serioasa care duce frecvent la evenimente tromboembolice severe. Nu este dependent de doza, de obicei determina o scadere severa a numarului de trombocite (cu cel putin 50%) si tipic apare la 5-14 zile de la debutul tratamentului cu HNF, dar mult mai repede la pacientii cu expunere la HNF recenta (in interval de 3 luni). A fost descrisa si instalarea intarziata a TIH, ce are loc la cateva zile sau saptamani de la oprirea HNF. Este in afara scopului acestui document de a discuta mecanismele si cauzele TIH. Cand este suspicionata TIH, confirmarea de laborator poate fi obtinuta prin teste variate, dar tratamentul TIH trebuie aplicat cat mai devreme posibil, cand exista suspiciunea diagnostica, fara a astepta confirmarea de laborator. TIH trebuie suspicionat cand exista o scadere a numarului de plachete > 50% sau o scadere a trombocitelor < 100000 ug/dL. Intreruperea imediata a HNF sau a HGMM este obligatorie. Terapia alternativa anti-trombotica trebuie introdusa, chiar si in absenta complicatiilor antitrombotice. Heparinoizi cum ar fi danaparoid sodic (Orgaran) poate fi utilizat, desi reactii incrucisate cu HNF sau HGMM au fost observate in vitro, aparent fara a determina tromboze. Alternativa este de a utiliza DTIs, cum ar fi argatroban, sau hirudin sau derivate, care nu au risc de trombocitopenie si fac posibila o activitate antitrombotica sustinuta si controlabila, usor de monitorizat prin aPTT. Fondaparinux (pentazaharid) are, de asemenea, potentialul de a fi utilizat intr-o astfel de situatie, pentru ca are un efect antitrombotic potent, fara a reactiona incrucisat cu plachetele, dar nu este aprobat cu aceasta indicatie. 7.2.2. Trombocitopenia indusa de inhibitorii GP IIb/IIIa In trialuri clinice privind administrarea parenterala a inhibitorilor GP IIb/IIIa s-a raportat trombocitopenia cu o frecventa de la 0,5 la 5,6%, o rata comparabila cu cea observata la administrarea HNF singure. In comparatie cu placebo, abciximab prezinta o incidenta dubla a trombocitopeniei severe. Riscul este mai scazut cu eptifibatid (0,2% trombocitopenie in PURSUIT) sau tirofiban. In studiul Target, trombocitopenia s-a dezvoltat la 2,4% din pacientii tratati cu abciximab si 0,5% la cei tratati cu tirofiban (P < 0,001). Este in afara scopului acestui document discutarea mecanismului si a cauzelor trombocitopeniei induse de inhibitorii GP IIb/IIIa. Trombocitopenia severa si profunda indusa de inhibitorii GP IIb/IIIa poate ramane asimptomatica exprimandu-se doar prin mici sangerari la locul punctiei sau cu alte localizari. Sangerarile majore sunt rare, dar au risc vital. Este recomandat ca la toti pacientii tratati cu inhibitori GP IIb/IIIa sa se realizeze o numaratoare plachetara la 8 ore de la initierea perfuziei sau in caz de sangerare. In cazul trombocitopeniei

acute profunde (< 10000 ug(dL), este recomandata intreruperea inhibitorilor GP IIb/IIIa, ca si a HNF sau a HGMM. Transfuziile plachetare sunt indicate in caz de sangerare. A fost recomandata suplimentarea cu fibrinogen, prin administrare de plasma proaspata sau crioprecipitat, singure sau in combinatie cu transfuzie plachetara. Dupa intreruperea terapiei, trombocitopenia indusa de tirofiban se rezolva dupa o perioada medie de 2,1 zile (1-6 zile), in timp ce trombocitopenia indusa de abciximab se rezolva dupa o medie de 4,5 zile (1-24 zile). Trombocitopenia indusa de inhibitorii GP IIb/IIIa este asociata cu cel mai rau prognostic, incluzand rata crescuta de sangerare la 30 de zile, ischemie recurenta, revascularizatie de urgenta, si deces. Recomandari privind trombocitopenia ▪ Trombocitopenia semnificativa (< 100000 fig/dL sau scaderea cu > 50% a numarului de plachete) ce are loc in timpul tratamentului cu inhibitorii GP IIb/IIIa si/sau heparina (HNF sau HGMM) necesita intreruperea imediata a acestor medicatii (I-C). ▪ Trombocitopenia severa (< 10000 fig/dL) indusa de inhibitorii GP IIb/IIIa necesita transfuzie plachetara cu sau fara suplimentare cu fibrinogen prin plasma proaspata sau crioprecipitat in cazul sangerarii (I-C). ▪ Intreruperea heparinei (HNF sau HGMM) este obligatorie in cazul TIH suspectat sau documentat. In cazul complicatiilor trombotice, anticoagularea poate fi realizata prin DTI (I-C). ▪ Preventia HIT poate fi realizata prin utilizarea anticoagulantelor fara risc de TIH, cum ar fi fondaparinux sau bivalirudina, sau prin prescrierea de scurta durata a heparinei (HNF sau HGMM) in cazul in care acestea sunt alese ca anticoagulant (I-B). 8. POPULATII SI CONDITII SPECIALE Anumite populatii speciale necesita consideratii suplimentare privind tratamentul NSTE-ACS. Urmatoarele grupuri de pacienti sunt la risc substantial de evenimente cardiace adverse sau necesita strategii terapeutice alternative. Desi, discutate separat, prezinta o mare suprapunere in cadrul subgrupelor, i.e. multi pacienti varstnici sunt femei si/sau au disfunctie renala, diabet sau anemie. In acest capitol, vor fi prezentate cateva consideratii privind aceste populatii. Informatii cuprinzatoare pot fi consultate in alte materiale. 8.1. Varstnicii In lume exista o crestere substantiala a populatiei varstnice cu BCI. Desi nu exista o definitie comuna in ceea ce priveste varstnicul, fie varsta > 65 de ani, fie > 75 de ani reprezinta doua dintre cele mai comune definitii. Desi aceste separari nete sunt in general folositoare, trebuie recunoscut ca riscul mortalitatii creste intr-o maniera continua, curbiliniu cu fiecare decada dupa 50 de ani. De aceea, riscul evenimentelor cardiace cum ar fi deces, stroke, DVI si insuficienta cardiaca este substantial printre pacientii peste 75 de ani cu BCI. In SUA, persoanele cu varsta peste 75 de ani reprezinta doar 6% din populatie, dar determina 37% din totalul internarilor pentru IM acut si 60% din mortalitatea totala determinata de IM. In Europa, rata pacientilor > 75 de ani, in registrele cu NSTE-ACS variaza de la 27 la 34,1%. La pacientii > 75 de ani, rata decesului este de cel putin doua ori mai mare decat la cei < 75 ani. In ciuda proportiei mari a varstnicilor in registre, populatia varstnica (> 75 de ani) reprezinta mai putin de 10% din pacientii trialurilor recente. Mai mult, s-a aratat recent ca varstnicii inrolati in trialuri NSTE-ACS au substantial mai putine co-morbiditati, in mod particular insuficienta renala si cardiaca, comparativ cu populatia generala a varstnicilor din aceleasi institutii. Deci, aplicarea datelor din trialuri care inroleaza predominant pacienti mai tineri la o populatie mai varstnica si mai bolnava este indoielnica. Pe baza acestor observatii, raportul risc/beneficiu cu oricare dintre strategiile terapeutice trebuie determinat la varstnici, cu o atentie speciala asupra sperantei de viata, dorintele pacientului si co-morbiditati, inaintea aplicarii strategiei invazive si a terapiei care creste riscul de sangerare si/sau riscul de insuficienta renala. 8.1.1. Evaluarea diagnostica precoce la varstnic Prezentarea clinica a NSTE-ACS la varstnic poate fi uneori inselatoare. Varstnicul poate avea mai frecvent simptome minore si frecvent au simptome atipice sau nu prezinta durere toracica. Simptomele comune la varstnic sunt dispneea (49%), diaforesis (26%), greata-varsaturi (24%), sincopa (19%). ECG la varstnicii cu IM este mai degraba non-diagnostic, fara supra- sau sub-denivelare de ST in 43% din cazuri. Prezentarea cu insuficienta cardiaca este frecvent comuna, cu pana la 41% din pacienti avand simptome de insuficienta cardiaca la internare. Deci, printre pacientii varstnici ce prezinta simptome nespecifice, suspiciunea de NSTE-ACS trebuie mentinuta la un nivel inalt chiar la pacientii cu semne ECG nespecifice. 8.1.2. Consideratii terapeutice

Riscul de sangerare legat de HGMM este mai mare la pacientii varstnici. Desi s-a sugerat un efect terapeutic mai bun al HGMM comparativ cu HNF, acesta nu a fost sustinut dupa modelarea multivariabilelor, ajustandu-le dupa caracteristicile bazale importante la varstnici vs. pacienti mai tineri. In OASIS-5, pacientii peste 65 de ani au prezentat o rata mai mare a complicatiilor hemoragice fata de cei mai tineri, dar cu un risc semnificativ mai mic de sangerare la fonaparinux fata de enoxaparina. Meta-analiza trialurilor cu inhibitorii GP IIb/IIIa au aratat ca beneficiul terapeutic este mai scazut pentru pacientii mai varstnici (OR 0,86 la < 60 de ani vs. 0,96 la > 70 ani, valoarea P de interactiune 0,10), in timp ce sangerarile majore au fost in jur de sau mai mari de 60%. Totusi, trialul CURE a documentat un beneficiu mai consistent: reducere absoluta a mortalitatii, IM si stroke aproximativ 2% la pacientii varstnici (> 65 de ani) care primesc clopidogrel si aspirina vs. aspirina singura. Atentia asupra raportului risc/beneficiu a acestor terapii trebuie individualizata la pacientii varstnici, dependent de tratamentul si co-morbiditatile existente. Trebuie acordata atentie dozelor de tratament antitrombotic, tinand cont ca in registrul CRUSADE, s-a aratat ca dozele excesive sunt frecvent observate la varstnici si duc la o rata semnificativ mai mare a sangerarilor. Pacientii varstnici sunt mai putin probabil supusi strategiei invazive dupa NSTE-ACS si analize observationale ajustate au esuat in a demonstra un beneficiu precoce privind supravietuirea, comparativ cu pacientii mai tineri. Totusi, o analiza de subgrup a unuia din cele mai mari trialuri randomizate privind strategiile invazive vs. cele conservatoare, utilizand strategii interventionale curente (stenturi si inhibitori GP IIb/IIIa), a aratat un substantial efect terapeutic in favoarea strategiei invazive (figura 11). Printre pacientii > 75 ani s-a constatat o reducere relativa a riscului de 56% privind mortalitatea si IM non-fatal. Acesta a fost contrabalansata de o crestere de trei ori a riscului hemoragic major intraspitalicesc. Desi trialul FRISC - 2 nu a inrolat pacienti peste varsta de 75 de ani, cea mai mare reducere a mortalitatii si a IM non-fatal a fost observata la pacientii peste 65 de ani pe perioada de 5 ani de supraveghere (24,4 vs. 31,5%, OR 0,77, CI 0,64-0,93; strategie invaziva vs. non-invaziva). Luate impreuna, aceste date sugereaza ca strategia invaziva este asociata cu un prognostic general pe termen lung mai bun. Totusi, raportul risc-beneficiu trebuie evaluat cu grija la pacientii varstnici considerati pentru strategia invaziva de rutina. Devine din ce in ce mai important, cu cresterea varstei, evaluarea pacientului in vederea selectionarii strategiei si/sau a medicatiei pentru a minimaliza riscul sangerarii si a prognosticului prost. CICr trebuie calculat intotdeauna la pacientii varstnici pentru a adapta dozele terapeutice a medicamentelor cu eliminare exclusiva sau substantial renala (vezi capitolul 8.4 Boala renala cronica). Recomandari privind varstnicii ▪ Pacientii varstnici (> 75 ani) au frecvent simptome atipice. Screeningul activ pentru NSTE-ACS trebuie initiat la un nivel mai mic de suspiciune decat la pacientii mai tineri (< 75 ani) (I-C). ▪ Deciziile terapeutice la varstnici trebuie ajustate corespunzator cu speranta de viata estimata, dorintele pacientului si co-morbiditatile pentru a minimaliza riscul si a imbunatati prognosticul legat de morbiditate si mortalitate la aceasta populatie fragila si cu risc inalt (I-C). ▪ Pacientii varstnici trebuie considerati pentru strategia invaziva de rutina precoce, dupa evaluarea atenta a riscului inerent de complicatii legate de procedura, in special in timpul BPAC (I-B). 8.2. Sex In general, femeile au primul lor eveniment cardiovascular in medie cu 10 ani mai tarziu decat barbatii. De aceea, in NSTE-ACS, sunt mai varstnice si au co-morbiditati, inclusiv insuficienta renala si insuficienta cardiaca. In registrele din Europa, varsta medie a femeilor cu NSTE-ACS a fost cu 6 ani mai mare decat a barbatilor (71 vs. 65 ani). In medie, 45% din femei si 20,5% din barbati au avut > 75 ani. Diabetul a fost mai frecvent la femei decat la barbati (26 vs. 22%). Totusi, alti factori de risc au fost distribuiti in mod egal la femei si la barbati. Intr-un registru de 201114 pacienti la primul IM, analiza multivariata a aratat ca femeile mai tinere au avut o mortalitate cu 25% mai mare la 30 de zile comparativ cu a barbatilor. Totusi, sexul nu a fost un predictor independent al supravietuirii la un an. Interactiuni intre varsta si sex observate in mortalitatea/caz pe termen scurt poate fi explicata de cresterea mortalitatii prespitalicesti la barbati.

IMAGINE

Figura 11. Prognosticul clinic al pacientilor stratificati pe varste(strategii invazive vs. non-invazive) din trialul TACTICS-TIMI-18420

Reprodus cu permisia.

OR pentru Deces; Infarct miocardic; Deces sau infarct miocardic non-fatal; deces infarct miocardic sau reinternare pentru sindrom coronarian acut la 6 luni la pacientii cu angina instabila si infarct miocardic fara supradenivelare de ST. Datele sunt stratificate pe grupe de varsta < 55 ani (n = 716), > 55-65 ani (n = 614), > 65-75 ani (n = 612), si > 75 ani (n = 278). Linia intrerupta indica punctul estimat pentru endpointul primar printre toti pacientii *P = 0,010, t P = 0,05 Totusi, intre barbatii si femeile de varsta inaintata rata mortalitatii a fost similara dupa ajustarea pentru co-morbiditati. Conform analizei trialului GUSTO-2B femeile cu NSTE-ACS au avut o mortalitate semnificativ mai mare la 30 de zile decat barbatii si rate similare de reinfarctare. Intr-un subgrup cu angina instabila, sexul feminin a fost asociat cu un efect protector independent. Este mai putin probabil ca femeile cu NSTE-ACS sa primeasca terapie bazata pe dovezi, incluzand proceduri diagnostice. In registrele europene, femeile au fost insuficient tratate comparativ cu barbatii, in special in termeni de ICP (24,4% pentru barbati vs. 22,9% pentru femei), prescriere de clopidogrel (49% pentru barbati vs. 39% pentru femei) si prescrierea inhibitorilor de GP IIb/IIIa (24,8% pentru barbati vs. 23,8% pentru femei). Recomandarea revascularizatiei, percutane sau chirurgicale, a fost semnificativ mai scazuta pentru femei. Pentru majoritatea terapiilor, nici pentru cele moderne, nu a existat nici un efect terapeutic diferit in functie de sex. Totusi, in ceea ce priveste inhibitorii de GP IIb/IIIa si revascularizatia precoce (fie ICP, fie BPAC), cateva trialuri au raportat mai multe evenimente adverse la femei, in special cele cu risc mai scazut. Datele din registre nu sugereaza ca genul ar fi un factor independent de risc nefavorabil pentru prognostic. De aceea este recomandat ca femeile sa fie evaluate si tratate similar cu barbatii, cu o atentie speciala asupra factorilor de risc co-morbizi in NSTE-ACS. 8.2.1. Inhibitorii de GP IIb/IIIa la femei O meta-analiza a trialurilor majore privind inhibitorii de GP IIb/IIIa in NSTE-ACS a aratat o lipsa a efectului terapeutic la femei, cu o interactiune semnificativa intre sex si tratamentul aplicat, cu un beneficiu terapeutic la barbati. De asemenea, a existat o semnificativa interactiune terapeutica in favoarea pacientilor troponin-pozitivi. Intr-o analiza centralizata a trialurilor cu abciximab, nu s-a demonstrat nici o diferenta legata de sex, in ceea ce priveste riscul nevaforabil major. Femeile au avut o rata mai mare de sangerare. S-a sugerat ca femeile au mai frecvent BCI non-obstructiva, in care avantajul terapeutic al agentilor care actioneaza asupra procesului aterotrombotic poate fi minim. Este recomandat ca utilizarea inhibitorilor de GP IIb/IIIa in NSTE-ACS la femei sa se adreseze celor troponin pozitive si cu probabilitate mare de BCI. 8.2.2. Revascularizarea si strategia precoce invaziva la femei In practica contemporana a ICP cu stent si inhibitori de GP IIb/IIIa, o meta-analiza a trialurilor randomizate privind abordarea invaziva (cu revascularizare prin ICP sau BPAC) a aratat o reducere a riscului de mortalitate de 23% la 2 ani (RR 0,77, 95% CI 0,60-0,99). Totusi, atunci cand a fost examinat prognosticul femeilor si al barbatilor, beneficiul terapeutic a fost prezent la barbati (RR0,68, 95% CI 0,57-0,81), in timp ce la femei nu ar apare nici un beneficiu de la 6 luni la 1 an de supraveghere (RR 1,07, 95% CI 0,82-l,41). Atat trialul RITA-3 cat si FRISC-2 au aratat o rata mai mare de deces si IM non-fatal la femei. In trialul TACTICS-TIMI-18, nu s-a observat nici o diferenta legata de sex, in ceea ce priveste strategia invaziva. Revascularizatia comparata cu strategia conservatoare a imbunatatit prognosticul la femei (OR 0,72, 95% CI 0,47-1,11) in aceiasi masura ca si la barbati (OR0,64, 95% CI 0,47-0,88; P = 0,60 pentru interactiunea privind sexul). Beneficiul terapiei invazive a fost mai mare la femei cu nivel crescut al troponinei T (OR 0,47, 95% CI 0,26-0,83). Un

prognostic mai bun pe termen lung s-a demonstrat la femei neselectionate cu strategie invaziva precoce, comparativ cu barbatii. Totusi, pe o perioada de supraveghere de 5 ani, a trialului FRISC-2, strategia invaziva nu a imbunatatit prognosticul la femei (21,9 vs. 19,6% rata decesului sau a IM, invaziv vs. conservator (RR 1,12, 95% CI 0,83-1,50)) in timp ce la barbati a determinat o imbunatatire semnificativa (19,0 vs. 26,8% rata decesului sau a IM, invaziv vs. conservator (RR 0,70, 95% CI 0,5-90,86)), cu o interactiune semnificativa intre barbati si femei (P = 0,01). In final, intr-o meta-analiza mai recenta prin colaborarea Cochrane, femeile au dovedit un prognostic pe termen lung semnificativ mai bun decat barbatii in termeni de deces si IM (RR 0,73, 95% CI 0,59-0,91) pentru strategia invaziva vs. conservatoare, dar cu un hazard precoce. Aceste rezultate conflictuale sugereaza ca sunt necesare trialuri randomizate adresate femeilor pentru a stabili daca strategia invaziva de rutina este benefica. Intre timp, este recomandat ca strategia invaziva precoce de rutina sa fie considerata in primul rand la femeile cu criterii de risc inalt cum ar fi persistenta ischemiei si nivelul ridicat al troponinelor, tinand cont si de co-morbiditatile existente. Recomandari pentru femei ▪ Femeile trebuie evaluate si tratate la fel ca si barbatii, cu o atentie deosebita adresata co-morbiditatilor (I-B). 8.3. Diabetul zaharat Prezenta diabetului zaharat este un predictor independent a mortalitatii inalte la pacientii cu NSTE-ACS si este asociat cu un risc de deces de doua ori mai mare comparativ cu populatia non-diabetica, plasand pacientii diabetici in categoria cu risc inalt. Pacientii diabetici prezinta mai multe co-morbiditati, inclusiv functie renala modificata, insuficienta cardiaca, stroke si boala vasculara generala. In total, 20-30% dintre pacientii cu NSTE-ACS au diabet, si marea majoritate au tipul 2 insulino-rezistent. Datele din registre recente realizate in SUA si Europa au aratat ca rata diabetului zaharat este in crestere la pacientii cu NSTE-ACS si variaza intre 29 si 35% in Europa. Diabetul este mai frecvent observat la femei decat la barbati (41,6 vs. 30,7%). Pacientii diabetici sunt mai frecvent hipertensivi (81 vs. 66% la non-diabetici) si obezi (BMI > 30 este mai frecvent la pacientii diabetici decat cei non-diabetici, 28,5 vs. 18,6%), si au mai frecvent insuficienta renala (7,2 vs. 2,4% la non-diabetici). Cand este considerat diagnosticul de diabet zaharat, glicemia bazala modificata sau toleranta alterata la glucoza, doua treimi din pacientii cu BCI cronica sau acuta au una din anomaliile de glicoreglare prezentate. Pacientii cu glicemie bazala modificata sau toleranta alterata la glucoza au de asemenea un prognostic mai prost decat pacientii fara anomalii de glicoreglare, dar usor mai bun decat cei cu diabet zaharat confirmat. Deoarece pacientii cu diabet au un risc mai mare de evenimente nefavorabile, este recomandata o abordare cuprinzatoare privind preventia primara si secundara. Controlul strans al glicemiei prin administrare de insulina IV si glucoza a redus mortalitatea la un an cu 30% in studiul DIGAMI, la pacientii cu STEMI. Acest beneficiu s-a extins pana la 39 de luni. Aceste observatii nu s-au confirmat in DIGAMI-2, care,totusi a aratat ca glicemia este un predictor puternic, independent al mortalitatii pe termen lung dupa IM la pacientii cu diabet zaharat tip 2, cu o crestere cu 20% a mortalitatii pe termen lung la o crestere cu 3 mmol/L a glicemiei plasmatice. Cunostintele curente indica faptul ca administrarea IV a insulinei este necesara la pacientii diabetici cu un nivel crescut al glicemiei la internare, pentru a atinge nivelul normoglicemic cat mai devreme posibil. Cresteri moderate sau minore ale nivelului glicemic la internare pot fi controlate cu agenti hipoglicemianti orali. Ulterior, controlul strict al glicemiei este benefic. Dieta adecvata, modificarea stilului de viata, agentii orali si insulina pot fi necesari pentru a atinge acest scop. Informatii mai detaliate asupra acestui aspect sunt prezentate in ghiduri specifice privind managementul diabetului si boala cardiovasculara. In cazul angiografiei si/sau a angioplastiei, utilizarea substantei de contrast creste riscul nefropatiei induse de substanta de contrast (NIC). Ideal, metforminul trebuie intrerupt cu 24 de ore inaintea examinarii sau cel putin in ziua procedurii. Riscul de acidoza lactica este foarte scazut, dar creste in cazul insuficientei renale. Metforminul poate fi reintrodus la 48 de ore de la utilizarea substantei de contrast, daca nu s-a dezvoltat insuficienta renala. Similar, strategia terapeutica invaziva si antitrombotica potenta este recomandata. Atat trialul FRISC-2 si TACTICS- TIMI-18 a aratat o reducere cu 22-27% a mortalitatii si a IM non-fatal la pacientii diabetici randomizati pentru strategia invaziva precoce comparativ cu strategia conservatoare. Deci, strategia invaziva precoce este recomandata pacientilor diabetici cu NSTE-ACS. Cum multi diabetici au boala multivasculara, BPAC este mai frecvent recomandat conform

trialului BARI. Asteptam trialurile curente care examineaza cea mai adecvata strategie invaziva pentru diabetici, evaluand DES precum si BPAC. In trialul BARI (care nu a fost destinat specific NSTE-ACS) a existat un avantaj privind supravietuirea pentru pacientii cu BCI si boala multivasculara randomizati BPAC fata de cei randomizati pentru ICP. Trebuie accentuat ca in trialul BARI a fost folosita tehnologie invechita si a fost mai degraba o comparatie intre ICP fara stent si chirurgie. Utilizarea tehnologiei moderne in bratul cu ICP poate determina rezultate diferite. Totusi, aceasta nu s-a observat in cel mai recent trial privind BPAC vs. ICP in populatia diabetica cu angina instabila refractara medicamentos, unde supravietuirea la 3 ani nu a fost statistic diferita intre BPAC (72%) si ICP (8,1%). Acest trial difera de cele anterioare privind ICP vs. BPAC pentru ca a inrolat doar pacienti refractari la terapia medicamentoasa. Terapiile contemporane cu stenturi intracoronariene si inhibitorii GP IIb/IIIa au fost aplicate extensiv, dar nu s-a inregistrat o diferenta semnificativ statistica. Datele din registre au aratat ca o abordare invaziva precoce cu terapie farmacologica contemporana si utilizarea extensiva a stenturilor reduce semnificativ mortalitatea intra-spitaliceasca, comparativ cu abordarea conservatoare. Tratamentul medical cu inhibitorii GP IIb/IIIa la pacientii diabetici a fost evaluat, de asemenea intr-o meta-analiza. La 6458 pacienti diabetici inrolati in 6 trialuri cu inhibitori ai GP IIb/IIIa, s-a constatat o reducere a mortalitatii cu 26% la 30 de zile (6,2 vs. 4,6%, OR 0,74, 95% CI 0,59-0,92; P = 0,007), cum este prezentat in Figura 12.

IMAGINE

Figura 12. Efectul tratamentului asupra mortalitatii la 30 de zileprintre pacientii diabetici cu sindroame coronariene acute fara

supradenivelare de ST din 6 trialuri randomizate.Reprodus cu permisia.

OR cu 95% interval de confidenta si valorile corespunzatoare P pentru efectul tratamentului asupra mortalitatii la 30 de zile printre pacientii diabetici cu sindroame coronariene acute. Valorile la stanga de 1,0 indica un beneficiu al supravietuirii pentru inhibitorii GP IIb/IIIa Deci, pacientii diabetici cu NSTE-ACS trebuie sa primeasca intravenos inhibitori GP IIb/IIIa ca parte a tratamentului medical initial, care trebuie continuat pana la finalizarea prin ICP. Merita mentionat ca date mai recente obtinute in cadrul ICP nu confirma datele meta-analizelor, pentru ca in ICP selectiva, ca si la pacientii cu NSTE-ACS cu risc inalt, abciximab nu a dus la un beneficiu mai mare la pacientii diabetici. In ciuda dovezilor, rezulta ca pacientii diabetici inca raman insuficient tratati comparativ cu cei non-diabetici. In registrele Europene, revascularizatia (in orice forma), thienopiridinele si inhibitorii GP IIb/IIIa au fost mai putin prescrise la diabetici decat la pacientii non-diabetici, cu un impact clar asupra mortalitatii intra-spitalicesti si pe termen lung (5,9 vs. 3,2% mortalitate la o luna si 15,2 vs. 7,6% la un an). In plus, datele din registre au aratat ca prezenta diabetului nu a influentat alegerea strategiei de revascularizatie. Pentru o revizuire completa a managementului diabetului in boala cardiovasculara, cititorii sunt indrumati catre ghidul care abordeaza acest subiect. Recomandari privind diabetul ▪ Este recomandata obtinerea normoglicemiei cat mai rapid printr-un control glicemic strans la toti pacientii diabetici in faza acuta NSTE-ACS (I-C). ▪ Pentru a obtine normoglicemia, insulina in perfuzie poate fi necesara la pacienti selectionati cu NSTE-ACS si cu un nivel inalt al glicemiei la internare (Ila-C). ▪ Este recomandata strategia invaziva precoce la pacientii diabetici cu NSTE-ACS (I-A).

▪ Pacientii diabetici cu NSTE-ACS trebuie sa primeasca inhibitori ai GP IIb/IIIa ca parte a terapiei medicamentoase initiate, care trebuie continuata pana la finalizarea prin ICP (Ila-B). 8.4. Boala renala cronica Boala renala cronica (BRC) este clasificata in cinci stadii diferite (Tabel 9). Functia renala este cel mai bine evaluata prin RFG corespunzator ecuatiei MDRD, care include in calcul etnicitatea si sexul. Aceasta trebuie evaluata la toti pacientii cu sau la risc crescut de BCI. Totusi, in practica zilnica, este utilizat ClCr in locul RFG. Un bun marker surogat pentru disfunctia renala s-a dovedit a fi cystatin C. 8.4.1. Boala renala cronica, marker al riscului de boala coronariana Conform unui larg registru din SUA, disfunctia renala s-a dovedit a fi destul de frecventa in populatia generala si este asociata cu un risc mai mare de mortalitate cardiovasculara si de orice cauza, care creste exponential cu scaderea progresiva a RFG, cu o crestere rapida a evenimentelor la o RFG < 60 mL/min/1.73 m2. Riscul de deces de orice cauza, inclusiv prin boala cardiovasculara, creste pentru un HR ajustat 1,2-5,1 de la cea mai mica alterare la cea mai severa alterare a functiei renale, luand ca referinta o RFG > 60 mL/min/1.73 m2. HR ajustate pentru aparitia oricarei suferinte cardiovasculare au fost de 1,4 si, respectiv, 3,4. Observatii similare au fost notate si in alte rapoarte, unele din ele confirmand ca prevalenta BCI este inalta in fiecare stadiu al bolii renale, inclusiv in stadiul I si determina o rata inalta a complicatiilor si o crestere de doua ori mai mare a mortalitatii comparativ cu pacientii fara disfunctie renala. Prevalenta inalta a BCI in BRC este determinata incidentei inalte a factorilor de risc traditionali si non-traditionali, cum ar fi statusul intens proinflamator, hiperhomocisteinemia si statusul pro-trombotic. Diabetul zaharat, care este responsabil de circa 50% din cauzele disfunctiei renale in stadiu final, este un factor agravant. Disfunctia renala este frecvent observata in NSTE-ACS ca si in alte forme de BCI. Este asociata cu un prognostic mai prost la pacientii cu manifestari clinice ale aterosclerozei, incluzand NSTE-ACS, STE-ACS si ICP, ca si la pacientii diabetici. In plus, disfunctia renala este un predictor potent independent al riscului de sangerare la pacientii cu SCA; cu cat este mai severa disfunctia renala, cu atat este mai mare riscul de sangerare (Figura 13) (vezi capitolul 7.1 Complicatii hemoragice).

Tabelul 9. Stadiile bolii renale cronice, corespunzator National Kidney Foundation

────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────Stadiu Descriere GFR (mL/min/1.73 m2)Afectare renala cu RFG normala sau => 90crescutaAfectare renala cu scadere usoara a RFG 60-89Scadere moderata a RFG 30-59Scadere severa RFG 15-29Insuficienta renala < 15 (sau dializa)────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────

IMAGINE

Figura 13. Prognosticul intraspitalicesc corespunzator gradului dedisfunctie renala pentru subgrupe de pacienti cu infarct miocardicfara supradenivelare de ST/angina instabila din registrul GRACE.

Heart 2003; 89:1003-1008, reprodus cu permisiunea BMJ PublishingGroup.

* P < 0,05 pentru toate categoriile functiei renale in subgrupul cu infarct miocardic fara supradenivelare ST/angina instabila. **P < 0,0001 pentru toate

categoriile functiei renale in subgrupul cu infarct miocardic fara supradenivelare ST/angina instabila. Prezenta disfunctiei renale complica managementul pacientilor cu NSTE-ACS. In cazul insuficientei renale severe (CICr < 30 mL/min) multe medicamente cu eliminare exclusiva sau substantiala renala trebuie reduse ca doza, sau sunt contraindicate, in mod particular HGMM, fondaparinux, bivalirudina si inhibitorii GP IIb/IIIa. In aceasta situatie, HNF nu protejeaza impotriva complicatiilor hemoragice, in registrul GRACE constatandu-se o crestere graduala a riscului de sangerare la administrarea HNF, pe masura scaderii functiei renale, similar cu cea observata la administrarea HGMM. Deoarece un risc mult mai scazut de complicatii hemoragice a fost observat in OASIS-5 cu fondaparina comparativ cu enoxaparina, chiar si la pacientii cu insuficienta renala severa, fondaparina are potentialul de a fi utilizata in aceasta situatie. Date recente confirma ca reducerea dozei de eptifibatida poate reduce riscul de sangerare (tabel 10).

Tabelul 10. Recomandari privind utilizarea medicamentelor in boala renala cronica

┌────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐│Medicament Recomandari in BRC ││Simvastatin Eliminare renala scazuta. La pacientii cu insuficienta renala severa ││ (CrCl < 30 mL/min), atentie cu doze > 10 mg ││Ramiprila Adaptarea dozei este necesara daca CrCl < 30 mL/min (doza initiala ││ 1.25 mg zilnic). Doza nu trebuie sa depaseasca 5 mg/zi ││Losartana Recomandat pentru tratamentul hipertensiunii sau a insuficientei ││ renale in diabetul de tip 2 cu microalbuminurie 50-100 mg/zi. ││ Monitorizarea regulata a balantei electrolitice si a creatininei serice ││ este recomandata. ││Clopidogrel Nu sunt informatii la pacientii cu insuficienta renala ││Enoxaparuf In cazul insuficientei renale severe (CrCl < 30 mL/min), fie ││ contraindicata fie ajustarea dozelor corespunzator indicatiilor ││ specifice tarii. ││Fondaparinux Contraindicat in insuficienta renala severa (CrCl < 30 mL/min). ││ Totusi, cum un risc de sangerare mult mai scazut a fost observat in ││ OASIS-5 cu fondaparinux in comparatie cu enoxaparina, chiar si la ││ pacienti cu insuficienta renala severa, acest medicament poate fi ││ anticoagulantul de electie pentru aceasta situatie ││Bivaliradin Daca CrCl < 30 mL/min, reducerea ratei de perfuzie la 1.0 mg/kg/h ││ trebuie considerata. Daca pacientul este in hemodializa, perfuzia ││ trebuie redusa la 0.25 mg/kg/h. Nu este necesara reducerea dozei ││ bolus. ││Tirofiban Adaptarea dozei este necesara la pacientii cu insuficienta renala. ││ Cincizeci la suta din doza daca CrCl < 30 mL/min ││Eptifibatide Cum 50% din eptifibatide este eliminat prin rinichi la pacientii cu ││ insuficienta renala, trebuie luate precautii la pacientii cu insuficienta││ renala (CrCl < 50 mL/min). Perfuzia trebuie redusa la 1 ug/kg/min la ││ acesti pacienti. Doza bolus ramane neschimbata la 180 ug/kg. ││ Eptifibatide este contraindicata la pacientii cu CrCl < 30 mL/min ││Abciximab Nu exista recomandari specifice privind utilizarea abciximab sau ││ ajustarea dozei in insuficienta renala. Evaluarea atenta a riscului ││ hemoragic este necesara inaintea utilizarii in insuficienta renala ││Atenolol Este recomandata injumatatirea dozei la pacientii cu CrCl intre 15 si ││ 35 mL/min (50 mg/zi). Un sfert din doza (25 mg/zi) recomandata daca ││ CrCl < 15 mL/min │└────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘

a. Recomandarile sunt indicate acolo unde pot fi respectate. Se presupune ca aceleasi recomandari sunt valabile pentru alte medicamente din aceiasi clasa farmacologica, dar aceasta trebuie evaluat specific (alta HGMM, alta statina, IECA, si inhibitor al receptorului angiotensinei.), deoarece in cadrul aceleiasi clase farmacologice, calea de eliminare poate varia. Recomandarile privind utilizarea medicamentelor listate in acest tabel pot varia dependent de prospectul fiecarui medicament din tara in care este utilizat. Anumite diferente in prospect pot apare intre diferite tari. 8.4.2. Nefropatia indusa de substanta de contrast Disfunctia bazala renala poate creste riscul NIC in cazul angiografiei/angioplastiei. Riscul NIC este in mod particular crescut la pacientii mai varstnici, diabetici, cu deshidratare, la injectia unui volum mare a mediului de contrast si la utilizarea substantelor inalt-osmolare, opus utilizarii substantelor non-ionice cu osmolaritate scazuta. Hidratarea inainte si dupa angiografie si/sau

coronarografie este strategia care s-a dovedit a avea cel mai mare impact in reducerea riscului de NIC. Pacientii care necesita angiografie si/sau angioplastie trebuie sa primeasca ingrijiri speciale pentru a reduce sau evita NIC. Protocoalele curente recomanda hidratarea cu 250-500 ml de Clorura de sodiu 0,9% inainte si dupa procedura, cu atentie la pacientii cu istoric de insuficienta cardiaca. Cantitatea de mediu de contrast trebuie limitata la 50 ml pentru procedura diagnostica. Pentru detectarea NIC evaluarea nivelului creatininei este necesar timp de trei zile de la injectare. La pacientii cu disfunctie renala severa, angiografia si/sau revascularizarea poate fi amanata, mai putin in cazul in care clinic este indicata, pentru a reduce riscul de insuficienta acuta post-interventie. Daca PCI este necesara, aceasta ar trebui amanata cateva zile dupa angiografie, daca simptomatologia clinica permite. In cazul PCI pentru leziunile multivasculare se considera aceasta interventie a fi oportuna. CABG este asociat cu un risc crescut de disfunctie renala si de aceea raportul risc/beneficiu trebuie bine cantarit. 8.4.3. Managementul bolii renale cronice la pacientii cu boala coronariana IEC si sartanii, ambele clase de medicamente au dovedit ca reduc microalbuminuria si progresia spre stadiul renal final. IEC trebuiesc administrati sub stricta monitorizare a creatininei serice, care poate initial sa creasca la introducerea IEC si ulterior sa revina la valoarea de baza a pacientilor. Acestea sunt contra-indicate la pacientii cu stenoza de artera renala. Sartanii pot fi folositi ca alternativa la IEC. Doar IEC si statinele au dovedit ca reduc riscul cardiovascular la pacientii cu disfunctie renala si ar trebui folosite la pacientii cu SCA fara supradenivelare de segment ST. Date privind impactul asupra revascularizarii la pacientii cu boala renala cronica sunt putine, deoarece in cele mai multe trialuri, disfunctia renala a fost un criteriu de excludere asa incat pacientii cu boala renala cronica sunt subreprezentati. Revascularizarea, in multe registre ca si in substudii ale unor trialuri a demonstrat ca imbunatateste rezultatele la pacientii cu boala renala cronica, nu doar la cei in stadiile finale, cat si in stadiile moderate ale disfunctiei renale. In cateva registre, a fost aratat ca pacientii cu disfunctie renala sunt adesea tratati suboptimal si nu primesc terapia recomandata de ghiduri. 8.4.4. Biomarkerii in boala renala cronica Cresterea troponinei este uneori descoperita la pacientii asimptomatici cu disfunctie renala, in special la cei hemodializati, fara a avea o dovada a dezvoltarii unui SCA fara supradenivelare de segment ST. Aceasta crestere a troponinei poate face dificil diagnosticul de SCA fara supradenivelare de segment ST in aceste conditii. Oricum, prognosticul pacientilor cu boala renala cronica este mai prost in cazul cresterii troponinei independent de clasa anginei. Recomandari pentru pacientii cu boala renala cronica ▪ ClCr si/sau RFG ar trebui calculate pentru fiecare pacient spitalizat pentru SCA fara supradenivelare de segment ST (I-B). Varstnicii, femeile si pacientii cu indice de masa corporal scazut, merita atentie sporita caci valori normale ale creatininei serice pot fi asociate cu un ClCr si o RFG mai scazute (I-B). ▪ Pacientii cu boala renala cronica ar trebui sa primeasca acelasi tratament de prima linie ca orice alt pacient, in absenta contraindicatiilor (I-B). ▪ La pacientii cu ClCr < 30 mL/min sau RFG < 30 mL/min/1.73 m2, este recomandata o atentie sporita la administrarea anticoagulantelor, pana cand doza ajustata este cea necesara, in timp ce la unii este contraindicata (I-C). ▪ HNF ajustata in functie de APTT este recomandata cand ClCr < 30 mL/min sau RFG < 30 mL/min/1.73 m2 (I-C). ▪ Inhibitorii de GP IIb/IIIa pot fi utilizati in cazul insuficientei renale. Adaptarea dozei este necesara la eptifibatide si tirofiban. Este recomandata evaluarea riscului de sangerare pentru abciximab (I-B). ▪ Pacientii cu boala renala cronica cu ClCr < 60 mL/min au risc inalt de evenimente ischemice si ar trebui evaluati invaziv si revascularizati cand este posibil (Ila-B). ▪ Masuri corecte sunt recomandate in scopul reducerii riscului de nefropatie de contrast (I-B). 8.5. Anemia Anemia s-a demonstrat a fi asociata cu prognostic prost, si in special cu o mortalitate crescuta in unele conditii care includ: insuficienta cardiaca, insuficienta renala, diverse tipuri de interventii chirurgicale, neoplazii, dar si in cadrul unui spectru de boli cardiace ischemice, incluzand IMA cu supradenivelare de ST, SCA fara supradenivelare de ST, PCI si CABG. In acord cu criteriile World Health Organization (hematocrit 39% sau hemoglobina 13 g/dL la barbati si 12 g/dL la femei), anemia poate fi prezenta la 5-10% din pacientii

cu SCA fara supradenivelare de segment ST. Statistici cu valori inalte de 43% au fost observate in randul varstnicilor cu IMA, dar numai 4,2% au avut valori ale hematocritului 30%. Intr-un raport recent, anemia a fost observata in 30,6% din cazurile de SCA, dar numai 5,4% au avut hemoglobina, 10 g/dL. Anemia in SCA fara supradenivelare de ST este asociata cu prognostic prost. O meta-analiza recenta care a inclus aproape 40.000 de pacienti cu SCA fara supradenivelare de ST si SCA cu supradenivelare de ST a aratat ca prognosticul la 30 zile este puternic influentat de nivelul hemoglobinei la admisie. Probabilitatea de moarte cardiovasculara, IM, sau ischemie recurenta este crescuta la scaderea hemoglobinei sub 11 g/dL cu un Odds ratio de 1.45 per 1 g/dL, luand grup de referinta nivelul hemoglobinei de 15-16 g/dL. Rata de evenimente cardiovasculare este de asemenea crescuta la niveluri ale hemoglobinei mai mari de 16 g/dL.391 Aceeasi relatie intre mortalitate si nivelul hemoglobinei a fost observat in cadrul unui studiu cohorta ce a inclus 5888 pacienti varstnici urmariti 11 ani in Cardiovascular Health Study. Alte conditii cum ar fi SCA cu supradenivelare de segment ST, PCI, si CAGB au identificat anemia ca marker de prognostic negativ. Anemia este asociata cu alte co-morbiditati cum ar fi: varsta inaintata, diabetul zaharat si insuficienta renala dar si cu alte conditii non-cardiovasculare (diateza hemoragica sau neoplaziile) care pot contribui la un prognostic nefavorabil. Oricum, dupa ajustarea caracteristicilor de baza, o relatie intre raspunsul la doza si spectrul SCA a fost observat; cea mai caracteristica fiind hemoglobina indicand un prognostic mai prost. Se pare ca exista o stransa relatie intre anemie si riscul de moarte cardiovasculara. Anemia creste frecventa cardiaca si debitul cardiac, ducand la dezvoltarea hipertrofiei VS, si un dezechilibru intre consumul si cererea de oxigen miocardic. Aceste mecanisme in aditie cu dezechilibrul intre consumul si cererea de oxigen care apare in cadrul miocardului infarctizat sau ischemic pot duce la cresterea dimensiunii infarctului, aparitia aritmiilor, pot agrava hipotensiunea si eventual inrautati prognosticul. Valoarea de baza a hemoglobinei este de asemenea un predictor independent al riscului de sangerare, o valoare scazuta a hemoglobinei avand un risc mai mare atat in cadrul procedurilor care presupun sau nu risc de sangerare. Astfel, tratamentul modern al SCA fara supradenivelare de segment ST poate duce la agravarea anemiei datorita cresterii riscului de sangerare, o atentie deosebita trebuie acordata nivelului de baza al hemoglobinei cand se ia o hotarare asupra deciziei terapeutice. (vezi sectiunea 7.1 Complicatiile sangerarii) Recomandari pentru anemie ▪ Nivelul de baza al hemoglobinei este un predictor independent al riscului ischemic si de sangerare la 30 de zile. Ar trebui luat in considerare la evaluarea initiala (I-B). ▪ Toate masurile necesare ar trebui luate in timpul evaluarii initiale pentru a preveni inrautatirea anemiei prin sangerare (I-B) (vezi sectiunea 7.1 Complicatiile sangerarii). ▪ Anemia bine tolerata la pacientii cu SCA fara supradenivelare de segment ST nu indica transfuzia de sange sistematica, ar putea fi considerata doar in cazul in care este compromis statusul hemodinamic (I-C) (vezi sectiunea 7.1 Complicatiile sangerarii). 8.6. Arterele coronare normale O mare parte dintre pacientii cu SCA fara supradenivelare de segment ST au artere coronare normale sau minime anomalii. Fiziopatologia SCA fara supradenivelare de segment ST nu este omogena si include mai multe mecanisme: (i) spasm coronarian (angina Prinzmetal), (ii) placa intramurala complicate cu tromboza acuta si ulterior recanalizare, (iii) emboli coronarieni, si (iv) sindromul X. La pacientii admisi cu suspiciune de SCA fara supradenivelare de segment ST, demonstrarea angiografica a arterelor coronare normale sau aproape normale schimba diagnosticul. Oricum, modificarile de segment ST si prezenta biomarkerilor la pacientii cu durere retrosternala tipica si cu artere coronare patente fara leziuni stenotice semnificative pot fi datorate necrozei miocardice mai mult decat rezultatelor fals-pozitive. Aproape 15% dintre pacientii cu SCA fara supradenivelare de segment ST au artere coronare normale sau minime anomalii. Pare mai frecvent la femei. Placile aterosclerotice pot fi prezente chiar si in absenta stenozelor semnificative angiografic si se pot datora remodelarii peretelui arterial. Prognosticul acestor pacienti este similar cu cel al pacientilor SCA fara supradenivelare de segment ST si ateroscleroza coronariana semnificativa, si acestia merita tratament antitrombotic optim si preventie secundara cu agenti antiplachetari si statine. Angina varianta Prinzmetal se refera la un sindrom atipic de durere cardiaca secundar ischemiei miocardice care nu e precipitat de efortul fizic sau stressul

emotional si este asociat cu supradenivelare tranzitorie de segment ST. Ipoteza originala care ar sustine vasospasmul coronarian a fost demonstrata angiografic. Vasospasmul duce la o scadere marcata a diametrului arterelor epicardice coronare, producand ischemie miocardica severa. Vasospasmul poate aparea in cadrul stenozelor focale severe, dar cel mai adesea la pacientii cu vase aparent normale angiografic. Pacientii cu angina varianta tind sa fie mai tineri decat cei SCA fara supradenivelare de segment ST conventional si de cele mai multe ori sunt mari fumatori. Simptomele sunt adesea severe si pot fi insotite de sincopa. Atacurile de angina Prinzmetal tind sa apara intre miezul noptii si ora opt dimineata. Spasmul arterelor epicardice coronare, datorat ischemiei transmurale este marca diagnostica a anginei Prinzmetal. Spasmul poate fi spontan sau provocat de acetilcolina sau ergonovina sau testul de hiperventilatie. Tratamentul anginei Prinzmetal presupune administrarea de blocante de calciu, demonstrate a fi eficiente in prevenirea spasmului coronarian, singuri sau in asociere cu nitratii. Acestia ar trebui prescrisi la doza maxima tolerata si pe termen lung. In cazuri rare, SCA fara supradenivelare de segment ST cu artere coronare normale sau minime anomalii angiografic poate fi datorat embolismului coronarian secundar fibrilatiei atriale sau flutterului atrial. Cum fibrilatia atriala este deseori nediagnosticata clinic, frecventa mecanismului SCA fara supradenivelare de segment ST poate fi subestimat. Termenul de "Sindrom X" se foloseste la descrierea pacientilor cu angina precipitata de efortul fizic, subdenivelare de segment ST la testul de efort si artere coronare non-obstructive angiografic. Durerea toracica poate creste in frecventa sau intensitate, sau poate aparea in repaus. Pacientii pot prezenta caracteristici tipice ale anginei instabile. Prognosticul este de obicei excelent. Cauza acestui sindrom nu este bine definita, dar cel mai frecvent este asociata cu disfunctie endoteliala dependenta de vasodilatatie arteriala, scaderea productiei de oxid nitric si scaderea sensibilitatii la stimularea simpatica. Sunt tot mai multe evidente care arata ca acesti pacienti au un raspuns exagerat la durere. Datorita faptului ca prognosticul este excelent, cea mai importanta terapie este tratamentul simptomatic cu nitrati, beta-blocante si blocante de calciu care s-a aratat a fi eficient. Balonizarea apicala, recent descrisa, se poate prezenta ca un SCA fara supradenivelare de segment ST si se caracterizeaza prin artere coronare permeabile angiografic insotite de akinezie apicala si uneori medioventriculara fara legatura cu distributia arterelor coronare. Tipic este reversibila in cateva saptamani. Mecanismul exact al acestui sindrom este necunoscut. 9. STRATEGII DE TRATAMENT SCA fara supradenivelare de segment ST imbraca un spectru heterogen de pacienti cu diverse nivele de risc: mortalitate, IM, sau recurenta DVI. In urmatoarele paragrafe, o strategie in etape este bazata pe analiza detaliata a datelor stiintifice existente si care ar putea fi aplicate la majoritatea pacientilor cu SCA fara supradenivelare de segment ST suspectat. Este de apreciat ca etapele specifice fiecarui pacient poate deriva din strategia propusa. Pentru fiecare pacient, medicul trebuie sa ia o decizie individuala, tinand cont de anamneza pacientului (co-morbiditati, varsta, etc.), conditia clinica, rezultatele evaluarii initiale si optiunile de tratament farmacologic si non-farmacologic. 9.1. Prima etapa: evaluarea initiala Durerea toracica sau disconfortul va fi simptomul care indruma pacientul spre consultatie medicala sau spitalizare. Pacientul cu SCA fara supradenivelare de segment ST suspectat trebuie evaluat in spital si examinat imediat de un medic calificat. Durerea toracica comporta o atentie sporita. Primul pas este evaluarea pacientului fara intarzierea diagnosticului pe care se va baza strategia de tratament. Criteriile sunt urmatoarele: ▪ caracteristicile durerii toracice si simptomele orientate in functie de examinarea clinica; ▪ evaluarea probabilitatii bolii cardiace ischemice (ex. varsta, factorii de risc, IM anterior, CAGB, PCI); ▪ ECG (segmentul ST sau alte anomalii). Pe baza acestor criterii care ar trebui realizate in mai putin de 10 minute de la primul contact medical, pacientul trebuie incadrat in unul din cele 3 diagnostice majore: ▪ SCA cu supradenivelare de segment ST care necesita reperfuzie imediata ▪ SCA fara supradenivelare de segment ST ▪ SCA improbabil

Tratamentul pacientilor cu SCA fara supradenivelare de segment ST este acoperit in respectivul ghid. Evaluarea SCA improbabil trebuie facuta cu precautie si numai cand o alta explicate este evidenta (ex. traumatism). Derivatiile ECG aditionale (V3R si V4R, V7-V9) ar trebui efectuate, in special la pacientii cu durere toracica persistenta. Recoltarea analizelor la sosirea pacientului si rezultatele acestora in mai putin de 60 minute ar fi a doua etapa in strategia de evaluare. Acestea includ: troponina I, CK (-MB), creatinina, hemoglobina, si formula leucocitara. Dupa incadrarea in categoria de SCA fara supradenivelare de segment ST se va trece la a doua etapa. 9.2. A doua etapa: confirmarea diagnosticului si evaluarea riscului 9.2.1. Confirmarea diagnosticului Dupa ce pacientul este inclus in grupul SCA fara supradenivelare de segment ST se va incepe tratamentul intravenos si oral conform Tabelului 11. Prima linie de tratament este constituita de nitrati, beta-blocante, aspirina, clopidogrel, si anticoagulante, in functie de strategia de tratament, terapia invaziva de urgenta sau conservatoare (vezi A treia etapa). Conduita va fi bazata pe urmatoarele informatii/date: ▪ analize de rutina, in special troponina (la prezentare si dupa 6-12 ore) si ceilalti markeri in acord cu diagnosticul (ex. D-dimeri, BNP, NT-proBNP) ▪ monitorizarea, de preferat continuu, a segmentului ST (cand este posibil) ▪ Ecocardiografia, MRI, CT, sau imagistica nucleara pentru diagnosticul diferential (ex. Disectie de aorta, embolism pulmonar) ▪ Raspunsul la tratamentul antianginos ▪ Evaluarea scorului de risc ▪ Evaluarea riscului de sangerare Pe parcursul acestei etape, alte diagnostice pot fi confirmate sau excluse, cum ar fi anemia, embolismul pulmonar, si anevrismul de aorta (vezi Tabelul 4, sectiunea 5.3 Diagnosticul diferential). 9.2.2. Evaluarea riscului Tratamentul individualizat este ajustat in functie de riscul evaluat in cadrul examinarii initiale si se poate modifica in cazul simptomatologiei continue sau a informatiilor suplimentare rezultate din biochimie sau din examinarile imagistice. Evaluarea riscului reprezinta o componenta importanta in luarea deciziilor si este un subiect de continua reevaluare. Se evalueaza atat riscul de ischemie cat si de sangerare. Factorii de risc pentru sangerare si evenimentele ischemice se suprapun considerabil, astfel incat pacientii cu risc crescut pentru evenimentele ischemice au de asemenea risc crescut pentru sangerare. Astfel, alegerea terapiei farmacologice (dubla sau tripla antiagregare, anticoagulante) poate deveni periculoasa, in functie de doza de medicament. In cazul in care este necesara terapia invaziva, abordul vascular este foarte important din moment ce abordul radial a aratat ca reduce riscul de sangerare comparativ cu abordul femural. In acest context, o atentie deosebita trebuie acordata disfunctiei renale, prezenta in randul pacientilor varstnici si a pacientilor diabetici. In timpul acestei etape se ia decizia daca pacientul ar trebui sa efectueze cateterism cardiac sau nu.

Tabelul 11. Masuri terapeutice primare

┌────────────────┬──────────────────────────────────────────────────────────────┐│Oxigen │4-8 L/min daca saturatia de oxigen este 90% │├────────────────┼──────────────────────────────────────────────────────────────┤│Nitrati │Sublingual sau intravenos (atentie daca TA sistolica, 90 mmHg)│├────────────────┼──────────────────────────────────────────────────────────────┤│Aspirina │Doza initiala de 160-325 mg formula gastrorezistenta urmata de││ │75-100 mg/zi (administrarea intravenoasa este acceptata) │├────────────────┼──────────────────────────────────────────────────────────────┤│Clopidogrel │Doza de incarcare 300 mg (sau 600 mg pentru instalare rapida a││ │actiunii) urmata de 75 mg zilnic │├────────────────┼──────────────────────────────────────────────────────────────┤│Anticoagulante │Diferite optiuni dependente de strategie: ││ │▪ HNF bolus intravenos 60-70 IU/kg (maxim 5000 IU) ││ │ urmata de infuzie 12-15 IU/kg/h (maxim 1000 IU/h) titrare ││ │ in functie de aPTT 1.5-2.5 ││ │▪ Fondaparinux 2.5 mg/zi subcutanat ││ │▪ Enoxaparina 1 mg/kg de 2 ori/zi subcutanat ││ │▪ Dalteparina 120 IU/kg de 2 ori/zi subcutanat │

│ │▪ Nadroparin 86 IU/kg de 2 ori/zi subcutanat ││ │▪ Bivalirudin 0.1 mg/kg bolus urmata de 0.25 mg/kg/h │├────────────────┼──────────────────────────────────────────────────────────────┤│Morfina │3-5 mg intravenos sau subcutanat, depinzand de severitatea ││ │durerii. │├────────────────┼──────────────────────────────────────────────────────────────┤│Beta-blocante po│Daca exista tahicardie sau hipertensiune fara semne de ││ │insuficienta cardiaca │├────────────────┼──────────────────────────────────────────────────────────────┤│Atropina │0.5-1 mg intravenos daca exista bradicardie sau reactie vagala│└────────────────┴──────────────────────────────────────────────────────────────┘

9.3. A treia etapa: strategia invaziva Cateterismul cardiac este indicat in scopul prevenirii complicatiilor precoce si/sau sa imbunatateasca prognosticul pe termen lung (Figura 14). Timpul pana la evaluarea invaziva trebuie cantarit in functie de riscul celor trei categorii: strategia conservatoare, invaziva precoce si invaziva de urgenta.

IMAGINE

Figura 14. Algoritm de management al pacientilor cu SCAfara supradenivelare de segment ST

9.3.1. Strategia conservatoare Pacientii incadrati in aceasta categorie pot fi priviti ca pacienti cu risc scazut si nu trebuie indrumati spre evaluarea invaziva precoce: ▪ fara recurenta durerii toracice ▪ fara semne de insuficienta cardiaca ▪ fara modificari la ECG initial sau ECG ulterior (6-12 h) ▪ fara cresterea troponinei (la admitere si la 6-12 h) Riscul scazut este asociat cu un score-risc (Vezi sectiunea 5.4 Stratificarea riscului) care suporta o terapie conservatoare. Managementul acestor pacienti se suprapune cu evaluarea bolii cardiace stabile. Dupa externare, un test de stress pentru inducerea ischemiei este util in luarea deciziilor ulterioare. Pacientii care nu indeplinesc criteriile mai sus mentionate ar trebui sa efectueze cateterism cardiac. 9.3.2. Strategia invaziva de urgenta Strategia invaziva de urgenta ar trebui aplicata pacientilor cu risc de dezvoltare de necroza miocardica importanta care ar putea scapa ECG-ului (ex. ocluzia arterei circumflexe) sau care au risc crescut de progresie a ocluziei vasului. Acesti pacienti sunt caracterizati de: ▪ angina refractara (presupunand IM fara supradenivelare de ST) ▪ angina recurenta in ciuda tratamentului antianginos asociata cu subdenivelari de segment ST (> 2 mm) sau unde T ample negative ▪ semne clinice de insuficienta cardiaca sau instabilitate hemodinamica ("soc") ▪ aritmii amenintatoare de viata (fibrilatie ventriculara sau tahicardie ventriculara). In completarea medicatiei prezentate in Tabelul 11, inhibitorii de glicoproteina IIb/IIIa (tirofiban, eptifibatide) ar trebui adaugati pacientilor simptomatici in timpul cateterismului. 9.3.3. Strategia invaziva precoce Multi pacienti raspund initial la tratamentul antianginos, dar prezinta risc crescut si necesita angiografie precoce. Timpul depinde de circumstantele locale, dar ar trebui efectuata in mai putin de 72 ore. Urmatoarele caracteristici indica pacientii care ar trebui sa efectueze angiografie precoce de rutina: ▪ niveluri crescute ale troponinei ▪ modificari in dinamica ale segmentului ST sau a undei T (simptomatice sau silentioase) ▪ Diabet zaharat

▪ Reducerea functiei renale (RFG, 60 mL/min/1.73 m2) ▪ FEVS scazuta, 40% ▪ Angina precoce postinfarct ▪ PCI in ultimele 6 luni ▪ CAGB anterior ▪ Risc-score intermediar-inalt (Tabelul 5) Inhibitorii de glicoproteina IIb/IIIa (tirofiban, eptifibatide) ar trebui adaugati tratamentului standard anterior cateterismului in cazul nivelurilor crescute ale troponinei, modificarilor in dinamica ST/T, in cazul pacientilor cu diabet zaharat excluzand un risc crescut de sangerare. Decizia privind timpul de efectuare a cateterismului trebuie continuu reevaluata si modificata in functie de evolutia clinica. 9.4. A patra etapa: modalitati de revascularizare Daca angiografia nu arata stenoze coronariene critice pacientul va primi terapie medicamentoasa. Diagnosticul de SCA fara supradenivelare de segment ST poate fi reconsiderat si acordata o atentie deosebita altor cauze ale simptomelor de la prezentare inainte ca pacientul sa fie externat Oricum, absenta leziunilor critice nu e o regula daca prezentarea clinica sugereaza durere toracica de origine ischemica si biomarkerii sunt pozitivi. In aceasta situatie pacientii ar trebui sa primeasca tratament corespunzator recomandarilor SCA fara supradenivelare de segment ST. Recomandarile pentru revascularizare in SCA fara supradenivelare de segment ST sunt similare cu cele pentru procedurile de revascularizare elective. La pacientii cu boala univasculara, PCI cu stent pe vasul incriminat este prima optiune. La pacientii cu boala multivasculara, decizia de PCI sau CAGB trebuie individualizata. Abordarea PCI cu stent pe vasul incriminat urmata de CAGB electiv poate fi avantajoasa la unii pacienti. Tratamentul anticoagulant nu ar trebui schimbat pentru PCI. La pacientii tratati anterior cu fondaparinux, HNF ar trebui adaugata inaintea PCI. La pacientii tratati anterior cu tirofiban sau eptifibatide, perfuzia trebuie mentinuta pe tot parcursul interventiei. Pacientii netratati cu inhibitori de GP IIb/IIIa ar fi de preferat sa primeasca abciximab inaintea PCI. Sunt mai putine evidente privind utilizarea de eptifibatide sau tirofiban in acest caz. Daca este planificat CAGB, clopidogrelul ar trebui intrerupt cu 5 zile inainte, daca conditia clinica si leziunile angiografice permit. Daca leziunile angiografice nu permit optiuni de revascularizare, ar trebui intensificat tratamentul medical si masuri de preventie secundara ar trebui instituite. 9.5. A cincea etapa: externarea si managementul postexternare Desi in SCA fara supradenivelare de segment ST cele mai multe evenimente adverse apar in perioada precoce, riscul de IM sau mortalitate ramane ridicat inca cateva luni. Pacientii revascularizati precoce au un risc mic (2.5%) de a dezvolta aritmii amenintatoare de viata, 80% aparand in primele 12 ore de la instalarea simptomelor. Astfel, monitorizarea pacientilor mai mult de 24-48 ore nu este justificata. Externarea depinde se starea clinica si de leziunile angiografice prezente. Pacientii cu SCA fara supradenivelare de segment ST ar trebui spitalizati cel putin 72 ore dupa stentarea cu succes pe vasul incriminat. Modificarea agresiva a factorilor de risc ar trebui realizata la toti pacientii diagnosticati cu SCA fara supradenivelare de segment ST (vezi sectiunea 6.5 Managementul pe termen lung). 10. MASURI DE INDEPLINIT In ciuda prezentei ghidurilor europene si nationale, exista diferente mari in ceea ce priveste aderenta la aceste ghiduri atat in cadrul aceleasi tari cat si intre tari. Exista variatii mari privind procedurile de diagnostic si de stratificare a riscului. De asemenea, exista variatii mari in aplicarea tratamentul medical si interventional si in selectia pacientilor pentru strategiile terapeutice specifice. Aceste variatii in aplicarea strategiilor bazate pe evidente atat in cadrul aceleiasi tari cat si intre tari sunt asociate cu diferente in ceea ce priveste rezultatele. Registrele unor studii au examinat relatia intre strategiile de tratament bazate pe dovezi si rata evenimentelor si au considerat ca imbunatatind aderenta la ghiduri vor imbunatati rezultatele pacientilor. Astfel, prioritatea o are imbunatatirea ghidurilor bazate pe evidente. Publicarea ghidurilor poate avea un impact limitat asupra calitatii de ingrijire daca revizuitorii locali si nationali nu adopta masurile de indeplinit. Un abord sistematic, multidisciplinar combina educatia si identificarea problemelor logistice. Un tratament bine structural asociat cu un proces de monitorizare continua pot imbunatati rezultatele. Calitatea este un concept relativ care cere compararea performantelor intre diverse standarde. Standardul de ingrijire este o consecinta a unui numar larg de decizii si

actiuni individuale pentru fiecare pacient. Estimarea calitatii se bazeaza pe indicatori masurabili si relevanti pentru starea de sanatate si pentru pacient. Pentru a permite comparatii intre centre, indicatorii de performanta trebuie bine definiti si standardizati. Masuratorile trebuiesc efectuate in cadrul populatiilor similare, cu ajustarea riscului. Acestea cer caracteristicile individuale ale riscului pacientului, un model adecvat si comparatii statistice. In general estimarea calitatii de ingrijire a pacientului cere evaluarea procesului de ingrijire (de ex. rata de utilizare a medicamentelor si a interventiilor cu Clasa I-A de recomandare) mai mult decat aparitia ocazionala a evenimentelor mortalitate sau DVI. Estimarea ratelor de mortalitate si IM cere un numar mare de pacienti si lungi periode de observatie. Estimarea calitatii poate fi aplicata individual, la nivel de spitale, regiuni sau natiuni. Oricum, pentru ca indicatorii de performanta sa schimbe procesul de ingrijire, ei trebuie sa fie aplicati constant, ferm si sa fie bazati pe date actuale decat pe performante istorice. Astfel, este necesara repetarea continua a masurilor si raspunsul individual al centrelor de ingrijire. Pentru pacientii cu SCA, datele CARDS (disponibile pe http//:www.escardio.org) sunt standardizate ESC si UE recomandate pentru calitatea dezvoltarii. Datele CARDS sau datele nationale similare cu monitorizare continua pentru tratamentul pacientilor cu SCA au fost implementate intr-un numar mare de tari europene. Aceste date prezinta variatii in cadrul aceleasi tari sau intre tari diferite. Aceste programe continue au contribuit la imbunatatirea standardelor de ingrijire si a rezultatelor. In prezent, cei mai folositori indicatori de performanta din centrele individuale pentru monitorizarea si imbunatatirea standardelor de ingrijire a SCA fara supradenivelare de segment ST includ urmatoarele: ▪ Clasa I - recomanda antiagregarea si anticoagularea, folosirea aspirinei, clopidogrelului, si HNF/HGMM (enoxaparina)/fondaparinux/bivalirudina; folosirea inhibitorilor de GP IIb/IIIa inainte si/sau in timpul PCI precoce. ▪ Clasa I - recomanda terapia interventionala: procedurile invazive precoce pentru pacientii cu risc intermediar mare ▪ Stratificarea riscului: de utilizat masurile de tratament la populatia tinta in functie de stratificarea riscului (folosind scorurile de risc), in absenta contraindicatiilor. ▪ Clasa I - recomanda terapia de preventie secundara: statine, beta-blocante la pacienti cu reducerea functiei VS, IEC, incetarea fumatului, controlul glicemiei, schimbarea stilului de viata. Programele regionale, nationale si internationale care includ mii de pacienti pot evalua rezultatele unor evenimente (de ex. IM recurent si mortalitatea) si pot fi folosite in evaluarea impactului asupra aderentei ghidurilor in practica clinica. In fiecare spital, monitorizarea continua a indicatorilor de performanta cresc calitatea tratamentului si minimizeaza variatiile in ingrijirea bazata pe dovezi. Aplicarea terapiei bazate pe dovezi (de ex. Clasa I de recomandare) poate avea efecte asupra sanatatii cardiovasculare ca si in trialurile selectate, in special in combinatie cu implementarea unor modalitati efective de tratament. Astfel de programe au fost implementate cu succes in cateva tari incluzand Suedia (Registrul RIKS-HIA), Marea Britanie (Registrul MINAP), Germania, Italia, si Israel pe date regionale, sau programe intermitente in multe alte tari. Aceste programe sunt de asemenea propuse si dezvoltate de ESC prin Registrul SCA din cadrul Programului Euro Heart Survey. Recomandari pentru indicatorii de performanta ▪ Dezvoltarea sistematica a programelor regionale si/sau nationale pentru indicatorii de performanta si oferirea feedbackului de la nivelul spitalelor este puternic incurajata (I-C). 11. ABREVIERI ▪ ACC (American College of Cardiology) ▪ ACE inhibitors (Angiotensin-converting enzyme inhibitors) ▪ ACS (Acute coronary syndrome) ▪ ACT (Activated clotting time) ▪ ADP (Adenosine diphosphate) ▪ AHA (American Heart Association) ▪ aPTT (Activated partial thromboplastin time) ▪ ARB (Angiotensin receptor blocker) ▪ A-V (Atrioventricular) ▪ BMS Bare metal stent ▪ BNP (Brain natriuretic peptide) ▪ CABG (Coronary by-pass graft surgery)

▪ CAD (Coronary artery disease) ▪ CARDS (Cardiology Audit and Registration Data Standards) ▪ CCS (Canadian Cardiovascular Society) ▪ CI (Confidence interval) ▪ CIN (Contrast-induced nephropathy) ▪ CK (Creatinine kinase) ▪ CKD (Chronic kidney disease) ▪ CK-MB (Creatinine kinase myocardial band) ▪ COX (Cyclo-oxygenase) ▪ CPG (Committee for Practice Guidelines) ▪ CrCl (Creatinine clearance) ▪ CT (Computed tomography) ▪ cTnTor cTnI (Cardiac troponin Tor cardiac troponin I) ▪ DES (Drug-eluting stent) ▪ dL (decilitre) ▪ DPG (Diphosphoglyceric) ▪ DTI (Direct thrombin inhibitor) ▪ DVT (Deep vein thrombosis) ▪ e.g. (for example) ▪ ECG (Electrocardiogram) ▪ EDTA (Ethylenediamine triacetic acid) ▪ EF (Ejection fraction) ▪ ESC (European Society of Cardiology) ▪ EU (European Union) ▪ Factor-Xa (Activated factor-X) ▪ GFR (Glomerular filtration rate) ▪ GPIIb/IIIa inhibitors (Glypoprotein IIb/IIIa inhibitors) ▪ Hct (Haematocrit) ▪ HDL (High-density lipoprotein) ▪ HIT (Heparin-induced thrombocytopenia) ▪ HR (Hazard ratio) ▪ hsCRP (High-sensitive C-reactive protein) ▪ i.e. (that is) ▪ INR (International normalized ratio) ▪ IU (International units) ▪ kg (kilogram) ▪ LBBB (Left-bundle branch block) ▪ LDL (Low-density lipoprotein) ▪ LMWH (Low molecular weight heparin) ▪ LV (Left ventricular) ▪ LVEF (Left ventricular ejection fraction) ▪ MB (Myocardial band) ▪ MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) ▪ METS (Metabolic equivalents) ▪ mg (milligram) ▪ MI (Myocardial infarction) ▪ mL (millilitre) ▪ mm (millimetre) ▪ MPO (Myeloperoxidase) ▪ MRI (Magnetic resonance imaging) ▪ mV (millivolt) ▪ NNT (Numbers needed to treat) ▪ NSAID (Non-steroidal anti- inflammatory drug) ▪ NSTE-ACS (Non-ST-elevation acute coronary syndromes) ▪ NSTEMI (Non-ST elevation myocardial infarction) ▪ NT-proBNP (N-terminal pro-hormone brain natriuretic peptide) ▪ OR (Odds ratio) ▪ PCI (Percutaneous coronary intervention) ▪ PDA (Personal digital assistant) ▪ PF4 (Platelet factor 4) ▪ RR (Risk ratio) ▪ STE-ACS (ST-elevation-acute coronary syndrome) ▪ STEMI (ST-elevation myocardial infarction) ▪ t-PA (Tissue plasminogen activator)

▪ TVR (Target vessel revascularization) ▪ UFH (Unfractionated heparin) ▪ ULN (Upper limits of normal) ▪ VKA (Vitamin K antagonist) ▪ VF (Ventricular fibrillation) ▪ VT (Ventricular tachycardia) ▪ VTE (Venous thrombo-embolism)

12. ACRONIME DE TRIALURI

ACUITY (Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage strategy)ACUTE-2 (Antithrombotic Combination Using Tirofiban and Enoxaparin)ASPIRE (Arixtra Study in Percutaneous Coronary Interventions)BARI (By-pass Angioplasty Revascularisation Investigation)CAPRIE (Clopidogrel vs. Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events)CAPTURE (Chimeric 7E3 Antiplatelet Therapy in Unstable Angina Refractory to Standard Treatment)CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study)CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management and Avoidance)CRUSADE (Can Risk Stratification of Unstable Angina Patients Suppress Adverse Outcomes with Early Implementation of the ACC/AHA Guidelines)CURE (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recur¼rent Events)DIGAMI (Diabetes Mellitus, Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction)EARLY-ACS (Early Glycoprotein IIb/IIIa Inhibition in patients with Non-ST-segment Elevation Acute Coronary Syndromes)ESPRIT (Enhanced Suppression of the Platelet IIb/IIIa Receptor with Integrilin Therapy)ESSENCE (Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q-Wave Coronary Events)FRISC (Fast Revascularisation during InStability in Coronary artery disease)FRISC-2 (Fragmin and Fast Revascularisation during InStability in Coronary artery disease II)GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events)GUSTO (Global Utilization of Streptokinase and t-PA for Occluded Coronary Arteries)GUSTO-2 (Global Use of Strategies To open Occluded coronary arteries II)GUSTO-4 (Global Utilization of Strategies To open Occluded coronary arteries IV)GUSTO-4-ACS (Global Utilization of Strategies To open Occluded coronary arteries trial IV in Acute Coronary Syndromes)HINT (Holland Interuniversity Nifedipine/metopropol Trial)HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation study)ICTUS (Invasive versus Conservative Treatment in Unstable Coronary Syndrome)IMPACT-2 (Integrilin to Minimize Platelet Aggregation and Coronary Thrombosis II)INTERACT (Integrilin and Enoxoparin Randomized Assessment on Acute Coronary Syndrome Treatment)IONA (Impact of Nicorandil in Angina)ISAR (Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen)ISAR-COOL (Intracoronary Stenting With Antithrombotic Regimen Cooling-Off)ISAR-REACT-2 (Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen: Rapid Early Action for Coronary Treatment 2)MATE (Medicine vs. Angiography in Thrombolytic Exclusion)MINAP (National Audit of Myocardial Infarction Project)OASIS (Organization to Assess Strategies for Ischaemic Syndromes pilot study)OASIS-5 (Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes 5)OASIS-6 (Organization for the Assessment of Strategies for Ischemic Syndromes 6)PRISM (Platelet Receptor Inhibition in Ischaemic Syndrome Management)PRISM-PLUS (Platelet Receptor Inhibition in Ischaemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms)PROVE-IT (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy trial)PURSUIT (Platelet Glycoprotein IIb/IIIa in Unstable Angina; Receptor Suppression Using Integrilin Therapy)RESTORE (Randomized Efficacy Study of Tirofiban for Outcomes and Restenosis)RITA-3 (Randomized Intervention Trial of unstable Angina 3)STEEPLE (The Safety and Efficacy of Enoxaparin In PCI Patients In International Randomized Evaluation)SYNERGY (Superior Yield of the New strategy of Enoxa-parin, Revascularization and Glycoprotein IIb/IIIa inhibitors)TACTICS-TIMI-18 (Treat Angina with Aggrastat and Determine Cost of Therapy with an Invasive or Conservative Strategy)TARGET (Tirofiban and Reopro Give Similar Efficacy Outcomes)TENACITY (Tirofiban Novel Dosing vs. Abciximab with Evaluation of Clopidogrel and Inhibition of Thrombin Study)

TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction)TIMI-11A (Thrombolysis in Myocardial Infarction Phase 11A)TIMI-1 1B (Thrombolysis in Myocardial Infarction Phase 11B)TIMI-3B (Thrombolysis in Myocardial Ischaemia Phase III)VANQWISH (Veterans Affairs Non-Q-Wave Infarction Strategies in Hospital)

ANEXA Nr. 5

GHIDpentru managementul hipertensiunii arteriale

RESPONSABIL: Prof. Dr. Dragos Vinereanu Presedinte Comisia de Cardiologie a Ministerului Sanatatii Grupul de lucru pentru managementul hipertensiunii arteriale al Societatii Europene de Hipertensiune (ESH) si al Societatii Europene de Cardiologie (ESC) Autori: Giuseppe Mancia (Italia), Guy De Backer (Belgia), Anna Dominiczak (Marea Britanie), Renata Cifkova (Cehia), Robert Fagard (Belgia), Giuseppe Germano (Italia), Guido Grassi (Italia), Anthony M. Heagerty (Marea Britanie), Sverre E. Kjeldsen (Norvegia), Stephane Laurent (Franta), Krzysztof Narkiewicz (Polonia), Luis Ruilope (Spania), Andrzej Rynkiewicz (Polonia), Roland E. Schmieder (Germania), Harry A.J. Struijker Boudier (Olanda), Alberto Zanchetti (Italia) Comitetul pentru ghiduri al Societatii Europene de Cardiologie: Alec Vahanian (Franta), John Camm (Marea Britanie), Raffaele De Caterina (Italia), Veronica Dean (Franta), Kenneth Dickstein (Norvegia), Gerasimos Filippatos (Grecia), Christian Funck-Brentano (Franta), Irene Hellemans (Olanda), Steen Dalby Kristensen (Danemarca), Keith McGregor (Franta), Udo Sechtem (Germania), Sigmund Silber (Germania), Michal Tendera (Polonia), Petr Widimsky (Cehia), Jose Luis Zamorano (Spania) Consiliul Stiintific al Societatii Europene de Hipertensiune: Sverre E. Kjeldsen, Presedinte (Norvegia), Serap Erdine, Vice-Presedinte (Turcia), Krzysztof Narkiewicz, Secretar (Polonia), Wolfgang Kiowski, Trezorier (Elvetia), Enrico Agabiti-Rosei (Italia), Ettore Ambrosioni (Italia), Renata Cifkova (Cehia), Anna Dominiczak (Marea Britanie), Robert Fagard (Belgia), Anthony M. Heagerty (Marea Britanie), Stephane Laurent (Franta), Lars H. Lindholm (Suedia), Giuseppe Mancia (Italia), Athanasios Manolis (Grecia), Peter M. Nilsson (Suedia), Josep Redon (Spania), Roland E. Schmieder (Germania), Harry A.J. Struijker Boudier (Olanda), Margus Viigimaa (Estonia) Supervizorii documentului: Gerasimos Filippatos (Grecia), Stamatis Adamopoulos (Grecia), Enrico Agabiti-Rosei (Italia), Ettore Ambrosioni (Italia), Vicente Bertomeu (Spania), Denis Clement (Belgia), Serap Erdine (Turcia), Csaba Farsang (Ungaria), Dan Gaita (Romania), Wolfgang Kiowski (Elvetia), Gregory Lip (Marea Britanie), Jean-Michel Mallion (Franta), Athanasios Manolis (Grecia), Peter M. Nilsson (Suedia), Eoin O'Brien (Irlanda), Piotr Ponikowski (Polonia), Josep Redon (Spania), Frank Ruschitzka (Elvetia), Juan Tamargo (Spania), Pieter van Zwieten (Olanda), Margus Viigimaa (Estonia), Bernard Waeber (Elvetia), Bryan Williams (Marea Britanie), Jose Luis Zamorano (Spania). Traducerea: Alina Pascale, Ileana Craciunescu, Corina Mirea, Razvan Ticulescu, Sorin Giusca, Victor Iorga, Mihaela Salagean, sub coordonarea Grupului de Lucru de Hipertensiune Arteriala - Presedinte: Eduard Apetrei, secretar: Roxana Darabont

1. INTRODUCERE SI OBIECTIVE Timp de cativa ani, Societatea Europeana de Hipertensiune (ESH) si Societatea Europeana de Cardiologie (ESC) au decis sa nu elaboreze propriile lor ghiduri privind diagnosticul si tratamentul hipertensiunii arteriale, ci sa sustina ghidurile Organizatiei Mondiale a Sanatatii (WHO) si ale Societatii Internationale de Hipertensiune (ISH)1,2, adaptandu-le pentru a reflecta situatia din Europa. Cu toate acestea, in 2003 s-a luat decizia de a publica ghiduri specifice ESH/ESC3, bazandu-se

pe faptul ca, deoarece ghidurile WHO/ISH se adreseaza unor tari care difera considerabil ca dezvoltare a sistemelor sanitare si disponibilitate a resurselor economice, aceste ghiduri contin recomandari diagnostice si terapeutice care nu sunt complet adecvate tarilor europene. In Europa, resursele sanitare permit adesea o evaluare diagnostica mai aprofundata a riscului cardiovascular si a leziunilor organice ale pacientilor hipertensivi, precum si o paleta mai vasta a tratamentului antihipertensiv. Ghidurile ESH/ESC elaborate in 20033 au fost bine primite de lumea medicala si au fost cele mai citate in literatura medicala in ultimii 2 ani4. Totusi, din 2003 s-au acumulat numeroase informatii suplimentare referitoare la atitudinea diagnostica si terapeutica in hipertensiunea arteriala, ceea ce a facut necesara revizuirea ghidurilor precedente. In elaborarea noilor ghiduri, Comitetul desemnat de ESH si ESC a stabilit sa adopte principiile care au stat la baza ghidurilor din 2003, si anume: 1) sa incerce sa ofere recomandarea cea mai buna existenta si cea mai echilibrata tuturor furnizorilor de ingrijiri medicale implicati in managementul hipertensiunii; 2) sa realizeze acest obiectiv printr-o trecere in revista pe larg a informatiilor, acompaniata de o serie de casete in care sunt date recomandari specifice, ca si de un set de recomandari practice pe scurt, care urmeaza sa fie publicat in curand, asa cum s-a realizat si in 20035; 3) sa ia in considerare in primul rand datele din trialuri randomizate mari, dar sa utilizeze, acolo unde este necesar, si studiile observationale si alte surse de informatii, cu conditia ca acestea sa fie obtinute in studii cu un inalt standard stiintific; 4) sa accentueze faptul ca ghidurile se refera la situatii generale si, ca urmare, rolul lor trebuie sa fie educational, nu prescriptiv sau coercitiv in ceea ce priveste managementul pacientilor individuali, care pot fi foarte diferiti din punct de vedere personal, medical si cultural, necesitand de aceea atitudini diferite de cele recomandate de ghiduri; 5) sa evite o clasificare rigida a recomandarilor in functie de valoarea datelor disponibile6. Comitetul a sesizat ca acest lucru este adesea greu de realizat, ca el se poate aplica numai aspectelor terapeutice si ca puterea unei recomandari poate fi judecata in functie de modul in care este formulata si de referintele la studii relevante. Totusi, contributia trialurilor randomizate, a studiilor observationale, a meta-analizelor si analizelor critice sau opiniile expertilor au fost identificate in text si in lista bibliografica. Membrii Comitetului stabilit de ESH si ESC au participat independent la elaborarea acestui document, utilizandu-si experienta clinica si academica si examinand obiectiv si critic intreaga literatura disponibila. Majoritatea au fost si sunt implicati in proiecte in colaborare cu industria si cu furnizori de servicii medicale guvernamentali sau privati (studii de cercetare, conferinte educational, consultatii), dar toti cred ca aceste activitati nu le-au influentat discernamantul. Cea mai buna garantie a independentei lor consta in calitatea muncii lor stiintifice trecute si prezente. Cu toate acestea, pentru a asigura transparenta, legaturile lor cu industria, cu furnizorii de servicii medicale guvernamentali si privati sunt afisate pe website-urile ESH si ESC (www.eshonline.org si www.escardio.org). Cheltuielile pentru Comitetul de elaborare si pentru pregatirea acestor ghiduri au fost suportate integral de ESH si ESC. 2. DEFINITIA SI CLASIFICAREA HIPERTENSIUNII ARTERIALE De-a lungul timpului, s-a pus mai mult accentul pe tensiunea arteriala diastolica comparativ cu tensiunea arteriala sistolica, ca factor predictiv al morbiditatii cardiovasculare si evenimentelor fatale7. Acest fapt s-a reflectat in ghidurile initiale ale Joint National Committee, care nu luau in considerare tensiunea sistolica si hipertensiunea sistolica izolata in clasificarea hipertensiunii8,9. De asemenea, s-a reflectat mai tarziu in design-ul primelor trialuri clinice randomizate, ale caror criterii de recrutare a pacientilor se bazau numai pe valorile tensiunii diastolice10. Cu toate acestea, un mare numar de studii observationale a demonstrat ca morbiditatea si mortalitatea cardiovasculara se afla intr-o relatie continua atat cu tensiunea diastolica, cat si cu cea sistolica711. S-a raportat ca aceasta relatie este mai puternica pentru accidentul vascular cerebral (AVC) decat pentru evenimentele coronariene, AVC fiind astfel considerat cea mai importanta complicate "legata de hipertensiune" 7. Totusi, in anumite zone ale Europei, desi nu in toate, riscul atribuit, adica numarul de decese atribuite tensiunii arteriale crescute, este mai mare pentru evenimentele coronariene decat pentru AVC, deoarece boala cardiaca ramane cea mai frecventa afectiune cardiovasculara in aceste zone12. Mai mult decat atat, atat tensiunea sistolica, cat si cea diastolica prezinta o relatie independenta cu insuficienta cardiaca, boala periferica arteriala si boala renala terminala13,16. Ca

urmare, hipertensiunea trebuie considerata un factor de risc major pentru o gama larga de boli cardiovasculare si afectiuni asociate, ca si pentru acele afectiuni care determina cresterea marcata a riscului cardiovascular. Aceasta, ca si prevalenta crescuta a hipertensiunii in populatia generala17,19, explica de ce hipertensiunea a fost clasata ca prima cauza de mortalitate la nivel mondial, in raportul WHO20. 2.1. Tensiunea sistolica versus tensiunea diastolica si presiunea pulsului In ultimii ani, relatia directa aparent simpla dintre riscul cardiovascular si tensiunea sistolica si diastolica s-a complicat prin rezultatele studiilor observationale care arata ca la pacientii varstnici riscul este direct proportional cu tensiunea sistolica si, pentru orice nivel dat al tensiunii sistolice, prognosticul este invers proportional cu tensiunea diastolica21,23, cu o valoare predictiva puternica a presiunii pulsului (sistolica minus diastolica)24,27. Valoarea predictiva a presiunii pulsului poate varia in functie de caracteristicile clinice ale subiectilor. In cea mai mare meta-analiza a studiilor observationale disponibila la ora actuala (61 studii pe aproape 1 milion de subiecti fara boala cardiovasculara franca, dintre care 70% sunt din Europa)11, atat tensiunea sistolica, cat si cea diastolica au avut valoare predictiva similara si independenta pentru mortalitatea prin AVC sau boala coronariana, in timp ce contributia presiunii pulsului a fost mica, mai ales la pacientii cu varsta sub 55 ani. Dimpotriva, la pacientii hipertensivi de varsta mijlocie24,25 si la cei in varsta26,27 cu factori de risc cardiovasculari sau conditii clinice asociate, presiunea pulsului a demonstrat o puternica valoare predictiva pentru evenimente cardiovasculare24,27. Trebuie recunoscut faptul ca presiunea pulsului reprezinta o metoda de evaluare derivata, care combina imperfectiunile celor originare. Mai mult decat atat, nu au fost stabilite valori cut-off pentru a separa presiunea pulsului normala de cea patologica, pentru diferite varste, desi valori de 50 sau 55 mmHg au fost sugerate28. Asa cum se va discuta in capitolul 3.1.7, presiunea pulsului centrala, care ia in calcul "fenomenul de amplificare" dintre arterele periferice si aorta, este o metoda mai precisa de evaluare si ar putea imbunatati aceste neajunsuri. In practica, clasificarea hipertensiunii si evaluarea gradului de risc (vezi capitolul 2.2 si 2.3) ar trebui sa se bazeze in continuare pe tensiunea sistolica si diastolica. Astfel, ar trebui sa se procedeze pentru deciziile privind valoarea prag a TA de la care se initiaza tratamentul, deoarece acestea au fost criteriile utilizate in trialurile controlate randomizate privind hipertensiunea sistolica izolata si hipertensiunea sistolo-diastolica. Totusi, presiunea pulsului poate fi utilizata pentru identificarea pacientilor varstnici cu hipertensiune sistolica, care prezinta un grad de risc foarte inalt. La acesti pacienti, presiunea pulsului crescuta reprezinta un marker al cresterii accentuate a rigiditatii arterelor mari si ca urmare al leziunilor organice avansate28 (vezi capitolul 3.6). 2.2. Clasificarea hipertensiunii Tensiunea arteriala are o distributie unimodala in populate29 si o relatie continua cu riscul cardiovascular, pana la valori ale tensiunii sistolice si diastolice de 115-110 mmHg si, respectiv, 75-70 mmHg7,11. Acest fapt face ca termenul de hipertensiune sa fie discutabil din punct de vedere stiintific, iar clasificarea sa, bazata pe valori cutoff, arbitrara. Totusi, modificarea unei terminologii bine cunoscute si acceptate ar putea genera confuzie, iar pe de alta parte, utilizarea valorilor cut-off simplifica diagnosticul si abordarea terapeutica in practica zilnica. Ca urmare, clasificarea hipertensiunii utilizata in Ghidul ESH/ESC 2003 a fost mentinuta (Tabelul 1), cu urmatoarele precizari: ▪ cand tensiunea sistolica si diastolica a unui pacient se incadreaza in categorii diferite, categoria mai inalta se va aplica pentru cuantificarea riscului cardiovascular total, decizia de tratament si estimarea eficientei tratamentului;

Tabelul 1. Definitia si clasificarea nivelurilor tensiunii arteriale (mmHg)

┌────────────────────┬──────────────┬──────────────┬──────────────┐│ Categoria │ Sistolica │ │ Diastolica │├────────────────────┼──────────────┼──────────────┼──────────────┤│Optima │< 120 │si │< 80 │├────────────────────┼──────────────┼──────────────┼──────────────┤│Normala │120-129 │si/sau │80-84 │├────────────────────┼──────────────┼──────────────┼──────────────┤│Normal inalta │130-139 │si/sau │85-89 │

├────────────────────┼──────────────┼──────────────┼──────────────┤│Hipertensiune grad 1│140-159 │si/sau │90-99 │├────────────────────┼──────────────┼──────────────┼──────────────┤│Hipertensiune grad 2│160-179 │si/sau │100-109 │├────────────────────┼──────────────┼──────────────┼──────────────┤│Hipertensiune grad 3│> 180 │si/sau │> 110 │├────────────────────┼──────────────┼──────────────┼──────────────┤│Hipertensiune │> 140 │si │< 90 ││sistolica izolata │ │ │ │└────────────────────┴──────────────┴──────────────┴──────────────┘

▪ hipertensiunea sistolica izolata va fi clasificata (grad 1, 2 si 3), corespunzator cu aceleasi valori ale tensiunii sistolice indicate pentru hipertensiunea sistolodiastolica. Totusi, asa cum s-a mentionat anterior, asocierea cu o tensiune diastolica scazuta (de exemplu 60-70 mmHg) trebuie considerat un factor de risc aditional; ▪ valoarea prag pentru hipertensiune (si necesitatea terapiei medicamentoase) trebuie considerata flexibila, in functie de gradul si profilul riscului cardiovascular total. De exemplu, o anumita valoare a tensiunii arteriale poate fi considerata ca inalta si necesitand tratament la pacientii cu grad de risc inalt, in timp ce la pacientii cu risc scazut aceeasi valoare poate fi acceptabila. Dovezi care sa sprijine aceasta afirmatie vor fi prezentate in capitolul rezervat abordarii terapeutice (capitolul 5). Hipertensiunea sistolica izolata trebuie gradata (1, 2, 3) in concordanta cu valorile tensiunii sistolice in limitele indicate, cu conditia ca tensiunea diastolica sa fie < 90 mmHg. Gradele 1, 2 si 3 corespund cu clasificarea in hipertensiune usoara, moderate si respectiv severa. Acesti termeni nu au fost folositi aici pentru a evita confuzia cu cuantificarea riscului cardiovascular total. Ghidurile de hipertensiune ale USA Joint National Committee (JNC 7) publicate in 200330 au reunit categoria tensiunii arteriale normale cu cea a tensiunii normal inalte intr-o singura entitate intitulata "prehipertensiune". Aceasta s-a bazat pe dovezi obtinute din studiul Framingham31,32, conform carora la acesti indivizi posibilitatea de a dezvolta hipertensiune este mai mare comparativ cu cei care au TA < 120/80 mmHg (intitulata tensiune arteriala "normala") pentru toate varstele. Comitetul ESH/ESC a decis sa nu utilizeze aceasta terminologie din urmatoarele motive: 1) chiar si in studiul Framingham riscul de a dezvolta hipertensiune a fost net mai mare la subiectii cu TA normal inalta (130-139/85-89 mmHg) comparativ cu cei cu TA normala (120-129/80-84 mmHg)32,33 si ca urmare nu exista suficiente motive pentru a reuni cele doua grupe; 2) data fiind semnificatia amenintatoare a cuvantului hipertensiune pentru profani, termenul "prehipertensiune" ar putea crea anxietate si o cerere crescuta pentru consultatii inutile in cazul multor subiecti; 3) cel mai important, desi modificarea stilului de viata recomandata de Ghidurile JNC 7 din 2003 pentru toti subiectii prehipertensivi ar putea fi o strategie populationala valoroasa30, in practica aceasta categorie este una inalt diferentiata, ale carei extreme sunt reprezentate pe de o parte de subiecti la care nu este necesara nici o interventie (de exemplu, persoanele varstnice cu TA de 120/80 mmHg), iar pe de alta parte de cei care prezinta un profil de risc foarte inalt sau inalt (de exemplu, cei post AVC sau cu diabet), la care este necesar tratamentul medicamentos. In concluzie, ar putea fi adecvata utilizarea clasificarii tensiunii arteriale fara termenul "hipertensiune". Totusi, acest termen a fost mentinut in Tabelul 1 din motive practice, cu rezerva ca valoarea prag pentru hipertensiune trebuie considerata flexibila, fiind mai inalta sau mai scazuta, in functie de riscul cardiovascular total al fiecarui individ. Aceasta este ilustrata mai departe in capitolul 2.3 si in Figura 1. 2.3. Riscul cardiovascular total (Caseta 1) 2.3.1. Concept Pentru o lunga perioada de timp, ghidurile de hipertensiune au considerat valorile TA ca singurele sau principalele variabile determinante pentru necesitatea si tipul tratamentului. Desi aceasta abordare s-a mentinut in Ghidurile JNC 7 din 2003, Ghidurile ESH-ESC din 2003 au subliniat faptul ca diagnosticul si managementul hipertensiunii ar trebui legat de cuantificarea riscului cardiovascular total (sau global). Acest concept se bazeaza pe faptul ca doar o mica parte a populatiei hipertensive prezinta HTA izolata, marea majoritate prezentand factori de risc cardiovascular aditionali, existand o relatie intre severitatea HTA si cea a alterarilor metabolismului glucidic si lipidic. Mai mult decat atat, atunci cand sunt prezenti concomitent, HTA si factorii de risc metabolici se potenteaza reciproc,

determinand un risc cardiovascular total mai mare decat suma componentelor sale individuale. In sfarsit, sunt disponibile dovezi conform carora, la pacientii cu risc inalt, valorile prag si obiectivele tratamentului antihipertensiv, ca si alte strategii terapeutice, ar trebui sa fie diferite de cele utilizate pentru pacientii cu risc mai scazut. In scopul de a maximiza raportul cost-eficienta al managementului hipertensiunii, intensitatea abordarii terapeutice ar trebui gradata in functie de riscul cardiovascular total.

IMAGINE

Figura 1. Stratificarea riscului cardiovascular in patru categorii. Risculscazut, moderat, inalt si foarte inalt se refera la riscul de evenimentecardiovasculare fatale si non-fatale la 10 ani. Termenul "aditional"indica faptul ca pentru toate categoriile riscul este mai mare decat

media. Linia punctata indica faptul ca definirea hipertensiunii poate fivariabila, in functie de nivelul riscului cardiovascular total.

2.3.2. Evaluare Estimarea riscului cardiovascular total este simpla in cazul unor subgrupuri particulare de pacienti, cum ar fi cei cu 1) diagnostic anterior de boala cardiovasculara, 2) diabet zaharat tip 2, 3) diabet zaharat tip 1, 4) un singur factor de risc sever crescut. In toate aceste situatii riscul cardiovascular total este inalt, necesitand masuri intensive de reducere a riscului cardiovascular, care vor fi sublimate in capitolele urmatoare. Totusi, un mare numar de pacienti hipertensivi nu apartine nici uneia dintre categoriile de mai sus, iar identificarea celor cu risc inalt necesita utilizarea modelelor de estimare a riscului cardiovascular total, astfel incat sa fim capabili sa ajustam in mod adecvat intensitatea abordarii terapeutice. Au fost dezvoltate cateva metode computerizate pentru estimarea riscului cardiovascular total, adica probabilitatea absoluta de a avea un eveniment advers cardiovascular de obicei pe o perioada de 10 ani. Totusi, unele dintre acestea se bazeaza pe datele din studiul Framingham45, care pot fi aplicate numai anumitor populatii europene, datorita diferentelor importante in ceea ce priveste incidenta evenimentelor coronariene si AVC12. Mai recent, a devenit disponibil un model european, rezultat din marea baza de date furnizata de proiectul SCORE46. Sunt disponibile grafice SCORE pentru tarile europene cu risc inalt si risc scazut. Acestea estimeaza riscul de deces prin afectiuni cardiovasculare (nu numai coronariene) pe o perioada de 10 ani si permit adaptarea graficelor pentru fiecare tara, cu conditia sa fie cunoscute statisticile nationale de mortalitate si estimarile privind prevalenta factorilor majori de risc cardiovascular. Modelul SCORE a fost, de asemenea, utilizat in HeartScore, instruments oficial al ESC pentru managements implementarii preventiei afectiunilor cardiovasculare in practica clinica. Acesta este disponibil pe ESC Web Site (www.escar-dio.org). Ghidul ESH/ESC din 20033 clasifica riscul cardiovascular total bazandu-se pe schema propusa de Ghidul de hipertensiune WHO/ISH din 19992, extinzandu-l la subiectii cu TA "normala" sau "normal inalta". Aceasta clasificare se mentine in ghidul actual (Figura 1). Termenii de risc "scazut", "moderat", "inalt" si "foarte inalt" sunt utilizati pentru a indica un risc aproximativ de morbiditate si mortalitate cardiovasculara in urmatorii 10 ani, care este intrucatva analog cu nivelul crescut al riscului cardiovascular total estimat prin modelul Framingham45 sau SCORE46. Termenul "aditional" este folosit pentru a accentua faptul ca, pentru toate grupele, riscul relativ este mai mare decat riscul mediu. Desi utilizarea unei clasificari pe categorii furnizeaza date care sunt in principal mai putin precise decat cele obtinute din ecuatii bazate pe variabile continue, aceasta abordare are meritul de a fi simpla. Ghidul WHO/ISH din

200347 a simplificat si mai mult abordarea, prin reunirea grupelor de risc inalt si foarte inalt, care au fost considerate similare din punct de vedere al deciziilor terapeutice. Distinctia dintre grupele de risc inalt si foarte inalt a fost mentinuta in actualul ghid, pastrand ca urmare un loc special pentru preventia secundara, adica preventia la pacientii cu afectiune cardiovasculara constituita. La acesti pacienti, comparativ cu grupa de risc inalt, nu numai ca riscul total poate fi mult mai mare, dar poate fi necesara terapia combinata, pentru tot intervalul de valori TA, de la normale la crescute. Linia punctata din Figura 1 ilustreaza cum evaluarea riscului cardiovascular total influenteaza definitia hipertensiunii, cand aceasta este corect considerata ca valoarea TA peste care tratamentul are mai mult beneficii decat dezavantaje48. Tabelul 2 indica cele mai frecvente variabile clinice care ar trebui utilizate pentru stratificarea riscului. Acestea se bazeaza pe factorii de risc (date demografice, antropometrice, istoric familial de boala cardiovasculara prematura, tensiunea arteriala, fumat, nivelurile glicemiei si lipidelor), cuantificarea afectarii organelor tinta si diagnosticul de diabet si al altor conditii clinice asociate, asa cum este subliniat in ghidul din 20033. Urmatoarele noi precizari trebuie evidentiate:

Tabelul 2. Factori care influenteaza prognosticul

──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────Factori de risc Afectare subclinica de organ──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────Nivelul TA sistolice si diastolice HVS electrocardiografic (Sokolow-Lyon > 38 mm; Cornell > 2440 mm * ms) sau:Nivelul presiunii pulsului (la varstnici) HVS ecocardiografic0 (LVMI B >125 g/m2, F > 110 g/m2)Varsta (B > 55 ani; F > 65 ani) Dovezi ultrasonografice de ingrosare a peretelui carotidian (IMT > 0,9 mm) sau placa ateroscleroticaFumatul Velocitatea carotido-femurala a undei pulsului > 12 m/sDislipidemia Indicele tensional glezna/brat < 0,9▪ Colesterol total > 5 mmol/l (190 mg/dl) sau: Cresterea usoara a creatininei plasmatice:▪ LDL-colesterol > 3 mmol/l (115 mg/dl) sau: B: 115-133 umol/1 (1,3-1,5 mg/dl);▪ HDL-colesterol: B < 1 mmol/l (40 mg/dl), F: 107-124 umol/1 (1,2-1,4 mg/dl) F < 1,2 mmol/l (46 mg/dl) sau:▪ Trigliceride > 1,7 mmol/l (150 mg/dl) Rata estimata a filtrarii glomerulare scazuta+ (< 60 ml/min/1,73 m2) sau clearance-ul creatininei scazut* (<60 ml/min)Glicemia a jeun 5,6-6,9 mmol/l (102-125 Microalbuminuria 30-300 mg/24 h saumg/dl) ▪ albumina/creatinina: raportul > 22 (B); sau > 31 (F) mg/g creatininaTestul de toleranta la glucoza alteratObezitatea de tip abdominal (circumferintaabdominala > 102 cm (B), > 88 cm (F))Istoric familial de afectiune cardiovascularaprematura (B < 55 ani; F < 65 ani)──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────Diabet zaharat Afectiune cardiovasculara sau renala constituita──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────Glicemia a jeun >= 7 mmol/l (126 mg/dl) la Afectiune cerebrovasculara: AVC ischemic;masuratori repetate, sau hemoragie cerebrala; AITGlicemia postprandiala > 11 mmol/l (198 Afectiune cardiaca: infarct miocardic;mg/dl) angina; revascularizare coronariana; insuficienta cardiaca Afectiune renala: nefropatie diabetica; disfunctie renala (creatinina serica B > 133, F > 124 mmol/l); proteinurie (> 300 mg/24 h) Arteriopatie periferica Retinopatie avansata: hemoragii sau exsudate, edem papilar──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────

Nota: prezenta a trei din cinci factori de risc printre care obezitatea de tip abdominal, glicemia a jeun alterata, TA > 130/85 mmHg, HDL-colesterol scazut si hipertrigliceridemie (conform definitiei de mai sus) indica prezenta sindromului metabolic

IMT: intima - media thickness; diez formula Cockroft Gault; + formula MDRD; o riscul maxim pentru HVS: LVMI (index masa ventriculara stanga) crescut, cu un raport grosimea peretelui/raza > 0,42.

1. Sindromul metabolic49 a fost mentionat pentru ca reprezinta un grup de factori de risc asociat adesea cu HTA, care creste marcat riscul cardiovascular. 2. S-a pus accentul pe identificarea afectarii organelor tinta, deoarece leziunile subclinice la nivelul anumitor organe, legate de hipertensiune, indica o progresie in continuumul afectiunii cardiovasculare50, care creste considerabil riscul dincolo de el dat de simpla prezenta a factorilor de risc. Un capitol separat (3.6) este dedicat cercetarii leziunilor subclinice de organ, in care sunt discutate dovezile privind riscul aditional al fiecarei afectari subclinice de organ si in care sunt justificate valorile cut-off propuse. 3. Lista markerilor de afectare renala a fost extinsa, incluzand estimarea clearanceului creatininei prin formula Cockroft-Gault51 sau a ratei filtrarii glomerulare prin formula MDRD52, datorita dovezilor ca aceste valori estimate reprezinta un indice mai precis al riscului cardiovascular care se asociaza cu disfunctia renala. 4. Microalbuminuria a fost considerata acum o componenta esentiala in evaluarea leziunilor de organ, deoarece detectarea sa este usoara si relativ ieftina. 5. Hipertrofia ventriculara stanga concentrica a fost identificata ca fiind parametrul structural cardiac care creste marcat riscul cardiovascular. 6. Atunci cand este posibil, se recomanda cuantificarea leziunilor la nivelul mai multor organe (de exemplu cord, vase sangvine, rinichi si creier), deoarece afectarile multiorganice se asociaza cu un prognostic mai prost53. 7. Velocitatea crescuta a undei pulsului este adaugata pe lista factorilor care influenteaza prognosticul ca un indice precoce al rigiditatii arterelor mari54,55, cu obiectia ca are o disponibilitate limitata in practica. 8. Un indice glezna-brat scazut (< 0,9) este considerat un marker relativ usor de obtinut de boala aterosclerotica si risc cardiovascular total crescut56. 9. Evaluarea afectarii organice este recomandata nu numai pre-tratament (pentru a stratifica riscul), dar si in cursul terapiei, deoarece exista dovezi ca regresia hipertrofiei ventriculare stangi si reducerea proteinuriei indica protectia cardiovasculara indusa de tratament57,61. 10. Ar exista motive pentru a include frecventa cardiaca crescuta printre factorii de risc, datorita dovezilor care se acumuleaza, conform carora frecventa cardiaca crescuta se coreleaza cu riscul de morbiditate si mortalitate cardiovasculara, ca si de mortalitatea generala62,65. De asemenea, exista dovezi ca frecventa cardiaca crescuta creste riscul HTA nou instalate66,67 si este asociata frecvent cu anomalii metabolice si sindromul metabolic67,69. Totusi, datorita intervalului larg al valorilor normale ale frecventei cardiace de repaus (60-90/minut), nu se poate stabili in prezent o valoare cut-off a frecventei cardiace, pentru a create acuratetea stratificarii riscului cardiovascular total. 11. Principalele elemente diagnostice pentru clasificarea pacientilor in grupele de risc inalt si foarte inalt sunt expuse in Tabelul 3. Merita subliniat ca prezenta factorilor de risc multipli, diabetului sau a afectarilor organelor tinta plaseaza invariabil un subiect cu HTA si chiar cu TA normal inalta in grupul de risc inalt. 2.3.3. Limite Toate modelele disponibile la ora actuala pentru evaluarea riscului cardiovascular prezinta dezavantaje care trebuie prezentate. Modelele de risc cardiovascular global nu iau in considerare durata expunerii la un anumit factor de risc sau afectiune si cuantificarea lor se bazeaza de obicei doar pe cativa factori de risc, acordand putina atentie altor variabile legate de prognosticul cardiovascular (de exemplu activitatea fizica si stresul)70. In plus, semnificatia afectarii organelor tinta in determinarea riscului global depinde de cat de riguroasa este evaluarea acesteia, in functie de metodele disponibile. De asemenea, exista cativa markeri aditionali ai afectarii organelor tinta care nu au fost listati in Tabelul 2 datorita dificultatii cuantificarii lor, a importantei prognostice mai putin bine stabilite sau a unor probleme practice (disponibilitate redusa, dependenta crescuta de calitatile operatorului, lipsa standardizarii, necesarul de timp, procedee invazive, costuri etc.). Totusi, deoarece acesti markeri sunt in prezent obiectul unor cercetari asidue, care ar putea sa ii faca mai utili in viitorul apropiat, au fost discutati in capitolul

3.6 si listati in Tabelul 4, impreuna cu evaluarea importantei lor clinice si a limitelor lor. Subiectul este discutat mai departe in capitolul 3.6.

Tabelul 3. Subiectii cu risc inalt/foarte inalt

────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────▪ TAs > 180 mmHg si/sau TAd > 110 mmHg▪ TAs > 160 mmHg cu TAd scazuta (< 70 mm Hg)▪ Diabet zaharat▪ Sindrom metabolic▪ > 3 factori de risc cardiovascular▪ Unul sau mai multe dintre urmatoarele afectari subclinice ale organelor tinta: - HVS electrocardiografic (in special cu "strain") sau HVS ecocardiografic (in special concentrica) - Prezenta ultrasonografica a ingrosarii peretelui arterelor carotide sau a placii aterosclerotice - Rigiditatea arteriala crescuta - Cresterea moderata a creatininei serice - Reducerea ratei filtrarii glomerulare sau a clearance-ului creatininei estimate - Microalbuminuria sau proteinuria▪ Afectiune cardiovasculara sau renala constituita

Limitele conceptuale trebuie, de asemenea, mentionate. Nu trebuie uitat ca ratiunea de a estima riscul cardiovascular total este aceea de a da cea mai buna utilizare resurselor limitate pentru a preveni afectiunile cardiovasculare, adica de a grada masurile preventive in functie de riscul crescut. In plus, stratificarea riscului absolut este adesea utilizata de furnizorii privati sau publici de servicii medicale pentru a stabili o bariera sub care tratamentul este descurajat. Pragul de 20% pentru riscul de afectiuni cardiovasculare la 10 ani este arbitrar si simplist, iar utilizarea unei valori cut-off care determina interventii intensive peste acest prag si nici un fel de actiune sub el nu poate fi tolerata. Trebuie sa fim constienti de impactul puternic al varstei asupra riscului cardiovascular total. Acesta este atat de puternic incat adultii mai tineri (in special femeile) este putin probabil sa atinga niveluri de risc inalt, chiar atunci cand au mai mult de un factor de risc major si o crestere clara a riscului relativ. Dimpotriva, majoritatea barbatilor in varsta (de exemplu > 70 ani) vor atinge adesea un nivel de risc total inalt, avand un risc relativ foarte putin crescut. Consecinta este ca majoritatea resurselor sunt concentrate pe pacientii varstnici, a caror speranta de viata este relativ scurta in ciuda masurilor aplicate, in timp ce subiectilor tineri cu risc relativ inalt li se acorda putina atentie, in ciuda faptului ca, in absenta oricarei masuri, expunerea lor pe termen lung la un risc crescut poate duce ulterior la situarea lor intr-un grup de risc inalt si partial ireversibil, cu scurtarea potentiala a sperantei de viata. Asa cum s-a sugerat in Ghidul ESH-ESC din 20033, aceste dezavantaje pot fi evitate prin utilizarea riscului relativ ca ghid pentru necesitatea si intensitatea interventiilor terapeutice la subiectii tineri. Aceasta este posibila cu ajutorul HeartScore (www.escardio.org), actualizat prin ghidurile de preventie a afectiunilor cardiovasculare in practica clinica, elaborate de Fourth Joint European Task Force11. Este important de amintit ca la pacientii tineri, care au un risc absolut scazut doar din cauza varstei lor, dar care prezinta factori de risc importanti, interventia non-farmacologica si, daca este necesar, cea farmacologica ar trebui implementate, pentru a imbunatati profilul de risc si pentru a preveni dezvoltarea unui risc inalt mai tarziu. In absenta tratamentului, aceasta se poate produce mai devreme decat este indicat in graficele de risc, deoarece factorii de risc tind sa devina mai accentuati o data cu varsta, iar tensiunea arteriala crescuta pe perioade mari e acompaniata frecvent de dezvoltarea leziunilor in organele tinta.

Tabelul 4. Disponibilitatea, valoarea prognostica si costul unor markeri ai afectarii organelor tinta (scor de la 0 la 4 plusuri)

──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────── Markeri Valoarea predictiva Disponibilitate Cost cardiovasculara────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────Electrocardiografia ++ ++++ +

Ecocardiografia +++ +++ ++Grosimea intima - medie carotidiana +++ +++ ++Rigiditatea arteriala (velocitatea +++ + ++undei pulsului)Indice glezna - brat ++ ++ +Continutul coronarian in calciu + + ++++Compozitia tesutului ? + ++cardiac/vascularMarkeri colagenici circulatori ? + ++Disfunctia endoteliala ++ + +++Lacunele cerebrale/leziunile ? ++ ++++substantei albeRata estimata a filtrarii +++ ++++ +glomerulare/clearance-ulcreatinineiMicroalbuminuria +++ ++++ +────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────

3. EVALUAREA DIAGNOSTICA Procedurile diagnostice au ca scop: 1) stabilirea nivelurilor tensiunii arteriale; 2) identificarea cauzelor secundare de hipertensiune; 3) evaluarea riscului cardiovascular global prin identificarea altor factori de risc, a afectarii organelor tinta si a comorbiditatilor. Procedurile diagnostice cuprind: ▫ masuratori repetate ale tensiunii arteriale ▫ anamneza ▫ examenul clinic ▫ investigatiile de laborator si paraclinice. Unele dintre acestea ar trebui considerate parte a abordarii de rutina la toti pacientii cu HTA; unele sunt recomandate si pot fi utilizate extensiv in sistemele de sanatate dezvoltate din Europa; unele sunt indicate doar in cazurile in care sunt sugerate de examinarea de baza sau de evolutia clinica a pacientului. 3.1. Masurarea tensiunii arteriale Tensiunea arteriala se caracterizeaza prin importante variatii spontane atat pe parcursul aceleiasi zile, cat si intre zile, luni si anotimpuri72,74. De aceea, diagnosticul de hipertensiune trebuie sa se bazeze pe multiple masuratori ale tensiunii arteriale, in diferite situatii, de-a lungul unei perioade de timp. Daca tensiunea arteriala este doar usor crescuta, trebuie efectuate masuratori repetate de-a lungul unei perioade de cateva luni, pentru a defini tensiunea arteriala "obisnuita" a pacientului cat mai riguros posibil. Pe de alta parte, daca pacientul prezinta o crestere mai marcata a tensiunii arteriale, dovezi de afectare a organelor legata de hipertensiune sau un profil de risc inalt sau foarte inalt, masuratorile repetate trebuie efectuate pe perioade mai scurte de timp (saptamani sau zile). In general, diagnosticul de hipertensiune trebuie sa se bazeze pe cel putin 2 masuratori ale tensiunii arteriale pe consultatie si pe minimum 2-3 consultatii, Desi in cazurile extrem de severe diagnosticul se poate baza pe masuratorile efectuate intr-o singura consultatie. Tensiunea arteriala poate fi masurata de catre medic sau asistenta in cabinet sau in spital (tensiunea arteriala de cabinet sau spital), de catre pacient sau o ruda la domiciliu, sau automat pe o perioada de 24 ore. Bazandu-se pe recomandarile specifice ale Societatii Europene de Hipertensiune75, aceste proceduri pot fi sintetizate dupa cum urmeaza: 3.1.1. Masurarea TA in spital sau cabinet TA poate fi masurata cu ajutorul unui sfigmomano-metru cu mercur ale carui componente (tuburi de cauciuc, valve, cantitate de mercur etc.) trebuie pastrate in conditii corespunzatoare de functionare. Alte dispozitive non-invazive (dispozitive auscultatorii sau oscilometrice semi-automate) pot fi de asemenea folosite si vor deveni din ce in ce mai importante datorita interzicerii progresive a utilizarii medicale a mercurului. Totusi, aceste aparate ar trebui validate in functie de protocoale standardizate (76 si website: www.dableducational.org), iar acuratetea lor trebuie verificata periodic prin comparatie cu sfigmomano-metrul cu mercur. Instructiunile pentru masurarea corecta a tensiunii arteriale in cabinet sunt sintetizate in Caseta 2. 3.1.2. Masurarea TA in ambulator (Caseta 3) Sunt disponibile cateva dispozitive (majoritatea oscilometrice) pentru masurarea automata a tensiunii arteriale la pacientii la care este permis un stil de viata aproape normal. Acestea furnizeaza informatii despre tensiunea arteriala medie pe 24 ore, ca si despre valorile medii pe perioade mai restranse, ca ziua, noaptea sau

dimineata. Aceste date nu trebuie considerate ca substituenti ai informatiei obtinute in urma masurarii conventional a tensiunii arteriale. Totusi, aceste date pot avea o valoare clinica suplimentara importanta, deoarece studiile transversale si longitudinale au aratat ca tensiunea arteriala masurata in cabinet are o relatie limitata cu tensiunea arteriala pe 24 ore si, ca urmare, cu tensiunea arteriala din viata de zi cu zi77,79. Aceste studii au aratat, de asemenea, ca tensiunea arteriala ambulatorie 1) se coreleaza mai bine decat tensiunea arteriala de cabinet cu afectarea organelor tinta si cu modificarile ei post-terapeutice, 2) este in relatie mai puternica cu evenimentele cardiovasculare decat tensiunea arteriala de cabinet, cu o predictie a riscului cardiovascular mai mare decat si aditionala predictiei furnizate de tensiunea arteriala de cabinet la nivelul populatiei generale, ca si la pacientii hipertensivi netratati si tratati86,96, si 3) masoara mai riguros decat tensiunea arteriala de cabinet gradul reducerii presiunii arteriale indusa de tratament, datorita unei reproductibilitati mai mari de-a lungul timpului si unui efect "de halat alb" si placebo absent sau neglijabil. Desi unele dintre avantajele de mai sus pot fi obtinute prin cresterea numarului de determinari ale tensiunii arteriale in cabinet, monitorizarea ambulatorie a tensiunii arteriale pe 24 ore poate fi utila in momentul diagnosticului si la intervale variabile in cursul terapiei. Ar trebui facut un efort pentru a extinde monitorizarea ambulatorie a tensiunii arteriale pe 24 ore, pentru a obtine informatii despre profilul tensiunii arteriale in cursul zilei si al noptii, despre diferenta de tensiune arteriala zi-noapte, cresterea matinala a tensiunii arteriale si variabilitatea tensiunii arteriale. Valorile tensiunii arteriale diurne si nocturne si modificarile lor post-terapeutice sunt legate unele de altele, dar valoarea prognostica a tensiunii arteriale nocturne s-a dovedit superioara celei a tensiunii arteriale diurne. In plus, s-a raportat ca subiectii la care scaderea nocturna a tensiunii arteriale este redusa (non-dippers)102 au o prevalenta mai mare a afectarilor organelor tinta si un prognostic mai putin favorabil, desi in unele studii valoarea prognostica a acestui fenomen s-a pierdut atunci cand analiza multivariata a inclus tensiunea arteriala medie pe 24 ore. Exista, de asemenea, dovezi ca evenimentele cardiace si cerebrovasculare prezinta o prevalenta maxima dimineata, posibil legata de cresterea marcata a tensiunii arteriale la trezirea din somn, de agregarea plachetara crescuta, de activitatea fibrinolitica scazuta si de activarea simpatica114,118. Agravarea leziunilor organelor tinta si incidenta evenimentelor adverse a fost pusa in legatura cu variabilitatea tensiunii arteriale, cuantificata prin deviatia standard a valorilor medii. Desi in aceste studii rolul factorilor perturbatori nu a fost exclus intotdeauna, rolul independent al variabilitatii tensiunii arteriale a fost recent confirmat de un studiu observational pe termen lung. Cand se masoara presiunea arteriala pe 24 ore75 trebuie acordata atentie urmatoarelor aspecte: ▫ Utilizati numai dispozitive validate prin protocoale internationale standardizate. ▫ Utilizati mansete de dimensiuni adecvate si comparati valorile initiale cu cele obtinute cu ajutorul unui sfigmomanometru, pentru a verifica daca diferentele nu sunt mai mari de 5 mmHg. ▫ Setati citirea automata la intervale de maximum 30 minute pentru a obtine un numar adecvat de valori si asigurati-va ca aveti cat mai multe ore reprezentate, in eventualitatea ca unele inregistrari sunt respinse datorita artefactelor. ▫ Dezumflarea automata a echipamentului ar trebui sa se realizeze cu o rata de maximum 2 mmHg/s. ▫ Instruiti pacientii sa desfasoare o activitate normala, dar sa evite efortul fizic extenuant si sa mentina bratul in extensie si nemiscat in momentele umflarii mansetei. ▫ Cereti pacientului sa furnizeze informatii intr-un jurnal asupra evenimentelor neobisnuite, ca si asupra duratei si calitatii somnului nocturn. ▫ Efectuati o alta monitorizare ambulatorie, daca prima examinare are mai putin de 70% din numarul asteptat de valori valide datorita artefactelor frecvente. Asigurati-va ca proportia valorilor valide este similara pentru perioada diurna si nocturna. ▫ Retineti ca tensiunea arteriala ambulatorie este de obicei mai mica cu cativa mmHg fata de cea masurata in cabinet123,125. Asa cum se arata in Tabelul 5, diferite studii populationale indica faptul ca valori ale TA de cabinet de 140/90 mmHg corespund cu valori medii pe 24 ore ale sistolicei de 125-130 mmHg si diastolicei de 80 mmHg, valorile medii corespunzatoare diurne si nocturne fiind de 130-135/85 si, respectiv, 120/70 mm Hg. Aceste valori pot fi considerate ca valori prag aproximative pentru diagnosticul hipertensiunii prin masurarea ambulatorie a tensiunii arteriale.

▫ Rationamentul clinic ar trebui sa se bazeze in principal pe valorile medii pe 24 ore, diurne si/sau nocturne. Alte informatii furnizate de tensiunea arteriala ambulatorie (de exemplu saltul tensional matinal si deviatiile standard ale tensiunii arteriale) sunt promitatoare din punct de vedere clinic, dar domeniul trebuie considerat inca in faza de cercetare. 3.1.3. Masurarea TA la domiciliu (Caseta 3) Auto-masurarea tensiunii arteriale la domiciliu nu poate furniza informatiile extensive despre valorile tensiunii arteriale cotidiene, care sunt asigurate de monitorizarea ambulatorie a tensiunii arteriale. Totusi, poate furniza valori pentru diferite zile, in situatii apropiate celor cotidiene. Atunci cand se calculeaza o medie pe o perioada de cateva zile, aceste valori au unele dintre avantajele tensiunii arteriale ambulatorii, adica nu prezinta un efect "de halat alb" semnificativ, sunt mai reproductibile si prezic prezenta si progresia leziunilor organelor tinta, ca si riscul de evenimente cardiovasculare mai bine decat valorile determinate in cabinet. De aceea, masurarea tensiunii arteriale la domiciliu pe perioade corespunzatoare poate fi recomandata inainte si in cursul terapiei deoarece, de asemenea, acest procedeu relativ ieftin poate imbunatati complianta pacientului la tratament. Cand se recomanda auto-masurarea tensiunii arteriale la domiciliu: ▫ Sugerati utilizarea dispozitivelor validate. Putine dintre dispozitivele pentru masurarea tensiunii arteriale la nivelul articulatiei pumnului, disponibile la ora actuala, au fost validate satisfacator76; la utilizarea acestor dispozitive, se recomanda ca subiectul sa mentina bratul la nivelul cordului in timpul masurarii. ▫ Sunt de preferat dispozitivele semiautomate fata de sfigmomanometrul cu mercur, pentru a evita dificultatile legate de necesitatea educarii pacientului asupra modului de utilizare, ca si erorile datorate problemelor auditive la varstnici. ▫ Instruiti pacientul sa realizeze masurarea in pozitie sezand dupa cateva minute de repaus, de preferat dimineata si seara. Informati-l despre faptul ca valorile pot sa difere intre determinari, datorita variabilitatii spontane a tensiunii arteriale. ▫ Evitati cererea masurarii unui numar excesiv de valori si asigurati-va ca masuratorile includ intervalul anterior ingestiei medicamentelor, astfel incat sa se obtina informatii despre durata efectului tratamentului. ▫ Retineti ca, la fel ca si in cazul tensiunii arteriale ambulatorii, valorile normale sunt mai scazute pentru tensiunea arteriala la domiciliu comparativ cu tensiunea arteriala de cabinet. Considerati 130-135/85 mmHg ca valorile corespunzatoare cu cele de 140/90 mmHg masurate in cabinet sau in spital (Tabelul 5). ▫ Dati pacientului instructiuni clare cu privire la necesitatea de a furniza medicului valorile masurate si de a evita auto-modificarea regimurilor terapeutice. 3.1.4. Hipertensiunea izolata de cabinet sau hipertensiunea "de halat alb" La unii pacienti, tensiunea arteriala de cabinet este crescuta persistent, in timp ce tensiunea arteriala pe 24 ore sau tensiunea arteriala masurata la domiciliu sunt in limite normale. Aceasta situatie este cunoscuta sub numele de "hipertensiune de halat alb" 129, Desi este de preferat termenul mai descriptiv de "hipertensiune izolata de cabinet (sau spital)", deoarece diferenta dintre tensiunea arteriala de cabinet si tensiunea arteriala ambulatorie nu se coreleaza cu cresterea tensiunii arteriale de cabinet indusa de reactia la prezenta unui medic sau a unei asistente130, adica adevaratul "efect de halat alb". Indiferent de terminologie, sunt disponibile acum dovezi ca hipertensiunea izolata de cabinet ar fi prezenta la aproximativ 15% din populatia generala si ca ar fi raspunzatoare pentru o proportie notabila (o treime sau mai mult) dintre subiectii la care este diagnosticata hipertensiunea. Exista dovezi ca la indivizii cu hipertensiune izolata de cabinet riscul cardiovascular este mai mic decat la cei cu tensiune arteriala crescuta atat in cabinet, cat si in ambulatoriu. Totusi, cateva, desi nu toate studiile, au raportat ca aceasta situatie se asociaza cu o prevalenta mai mare a leziunilor organelor tinta si anomaliilor metabolice decat in cazul subiectilor normotensivi, ceea ce sugereaza ca nu ar fi un fenomen clinic inocent. Dovezile privind semnificatia sa prognostica nefavorabila sunt mai putin evidente in studii, atunci cand datele sunt adaptate pentru varsta si sex, dar exista un raport privind asocierea sa cu o frecventa a evenimentelor cardiovasculare intermediara intre cea a subiectilor cu tensiune arteriala normala si hipertensiune atat in, cat si in afara cabinetului133.

Tabelul 5. Valorile prag ale TA (mmHg) pentru definirea HTA in functie de diferite tipuri de

┌───────────────────────────────┬─────────────────────────┬────────────────────┐│ │ TA sistolica │ TA diastolica │├───────────────────────────────┼─────────────────────────┼────────────────────┤│In cabinet sau in spital │ 140 │ 90 │├───────────────────────────────┼─────────────────────────┼────────────────────┤│24 ore │ 125 - 130 │ 80 │├───────────────────────────────┼─────────────────────────┼────────────────────┤│Ziua │ 130 - 135 │ 85 │├───────────────────────────────┼─────────────────────────┼────────────────────┤│Noaptea │ 120 │ 70 │├───────────────────────────────┼─────────────────────────┼────────────────────┤│La domiciliu │ 130 - 135 │ 85 │└───────────────────────────────┴─────────────────────────┴────────────────────┘

Este dificil de prezis care dintre pacientii cu hipertensiune de cabinet vor avea hipertensiune izolata de cabinet, dar aceasta situatie este mai frecventa la femei cu hipertensiune grad 1 (usoara), la varste mai avansate, la nefumatori, in hipertensiunea cu debut recent si cand exista un numar limitat de determinari ale tensiunii arteriale in cabinet75. Hipertensiunea izolata de cabinet trebuie diagnosticata cand tensiunea arteriala masurata in cabinet este > 140/90 mmHg la minimum 3 determinari, in timp ce tensiunea arteriala medie pe 24 ore si tensiunea arteriala diurna sunt in limite normale. Diagnosticul sau se poate baza, de asemenea, pe valorile tensiunii arteriale la domiciliu (cand media catorva inregistrari este < 135/85 mmHg si valorile la cabinet sunt > 140/90 mmHg), cu mentiunea ca subiectii cu hipertensiune izolata de cabinet diagnosticati prin monitorizarea tensiunii arteriale ambulatorii pot sa nu fie chiar acelasi grup cu cel identificat prin masurarea tensiunii arteriale la domiciliu133-139. Unii indivizi pot avea o tensiune arteriala crescuta la domiciliu si o tensiune arteriala ambulatorie normala si vice versa. Identificarea hipertensiunii izolate de cabinet ar trebui urmata de cautarea factorilor de risc metabolici si a leziunilor de organ. Tratamentul medicamentos ar trebui instituit cand exista dovezi de afectare a organelor tinta sau un profil de risc cardiovascular inalt. Totusi, modificarea stilului de viata si urmarirea indeaproape se recomanda la toti pacientii cu hipertensiune izolata de cabinet, chiar daca se decide a nu se initia terapia farmacologica. 3.1.5. Hipertensiunea ambulatorie izolata sau hipertensiunea mascata Fenomenul invers al "hipertensiunii de halat alb" a fost, de asemenea, descris: subiectii cu tensiunea arteriala de cabinet normala (< 140/90 mmHg) pot avea valori crescute ale tensiunii arteriale in ambulatoriu sau la domiciliu, situatie denumita "hipertensiune ambulatorie izolata" sau "hipertensiune mascata" 9295106132-134137139-141. Prevalenta in populatie este aproximativ aceeasi cu cea a hipertensiunii izolate de cabinet si s-a calculat ca aproximativ 1 din 7 sau 8 subiecti cu tensiunea arteriala de cabinet normala pot apartine acestei categorii. Desi exista informatii limitate referitoare la persistenta in timp a acestei situatii, s-a aratat ca astfel de subiecti au o prevalenta mai mare a leziunilor organelor tinta, cu o prevalenta crescuta a factorilor de risc metabolici, comparativ cu subiectii cu tensiune arteriala cu adevarat normala. Studiile prognostice au sugerat ca hipertensiunea mascata creste riscul cardiovascular, care pare a fi apropiat de cel al subiectilor cu hipertensiune in si in afara cabinetului. In concluzie, studiile din ultimii ani au furnizat din ce in ce mai multe dovezi privind importanta clinica a masurarii tensiunii arteriale in afara cabinetului, deoarece astfel se poate caracteriza mai precis severitatea hipertensiunii si se poate identifica un profil de risc mai inalt la unii indivizi aparent normotensivi. Intr-un studiu observational recent pe termen lung, riscul de deces la 12 ani a crescut progresiv de la situatia de a fi normotensiv la cabinet, la domiciliu si pe 24 ore, la situatia de a fi diagnosticat hipertensiv prin una, doua sau toate cele trei modalitati de masurare a tensiunii arteriale133. Masurarea tensiunii arteriale in ambulatoriu si la domiciliu poate furniza informatii utile, chiar atunci cand nu exista cresteri aparente ale tensiunii arteriale in spital, mai ales la subiectii cu multipli factori de risc si leziuni ale organelor tinta. 3.1.6. Tensiunea arteriala in timpul exercitiului fizic si testelor de laborator Atat stresorii fizici cat si psihici au fost utilizati in laborator pentru evaluarea raspunsului tensiunii arteriale la stimuli si potentiala sa utilitate clinica. Stresul fizic implica exercitiu fizic activ (efort dinamic sau static) sau stres fizic pasiv, cum ar fi testul presor la rece. Stresul psihic este dat de o problema matematica, tehnica sau de natura decizionala143.

Toti stresorii cresc tensiunea arteriala si raspunsul tensional individual variabil a fost evaluat cu privire la predictia hipertensiunii cu debut recent, a leziunilor organelor tinta si afectiunilor cardiovasculare sau decesului. Datele referitoare la predictia hipertensiunii sunt controversate144. Unele studii au raportat un risc semnificativ si independent pentru hipertensiune la subiectii care au prezentat raspunsuri disproportionate ale tensiunii arteriale la efort145, iar la barbati raspunsurile tensiunii arteriale la stresul psihic au prezis valorile tensionale ulterioare si hipertensiunea la 10 ani de urmarire146. Totusi, doar o mica parte din variatia valorilor tensionale ulterioare a fost explicata prin raspunsul diferit la stresul psihic, iar alte studii147 au condus la rezultate negative. In ceea ce priveste leziunile organelor tinta, majoritatea studiilor pe subiecti normotensivi si hipertensivi nu au observat o relatie semnificativa intre efectul presor al exercitiului fizic dinamic si hipertrofia ventriculara stanga dupa adaptarea adecvata pentru tensiunea arteriala de repaus148,154, dar intr-un raport recent, modificarea tensiunii arteriale sistolice de repaus la exercitiul fizic submaximal s-a dovedit a fi un predictor puternic al hipertrofiei ventriculare stangi la indivizii prehipertensivi155. Semnificatia reactivitatii tensiunii arteriale la exercitiul static a fost rar explorata, dar nu a fost raportata o asociere semnificativa intre raspunsul tensiuni arteriale la strangerea mainii si masa ventriculului stang156, in timp ce cresterea tensiunii arteriale indusa de testul presor la rece a prezis masa ventriculului stang153 intr-un singur raport157. Efectul asupra tensiunii arteriale al unei probleme aritmetice a fost intr-o relatie semnificativa cu remodelarea concentrica a ventriculului stang, dar nu cu masa ventriculului stang intr-un studiu158, in timp ce alte studii nu au reusit sa descopere asociatii pozitive intre structura ventriculului stang si acest tip de reactivitate a tensiunii arteriale. Exista dovezi contradictorii daca un raspuns exagerat al tensiunii arteriale la exercitiul pe bicicleta poate prezice morbiditatea si mortalitatea cardiovasculara independent de valorile de repaus149-159, desi rezultatele unui studiu pe 21 ani au aratat recent ca tensiunea arteriala sistolica atat in clinostatism, cat si in timpul unui exercitiu de 6 minute furnizeaza informatii predictive despre decesul cardiovascular, in special la subiectii cu cresterea usoara a tensiunii arteriale160. Totusi, situatia poate fi diferita in cazul unei hipertensiuni mai severe. Daca o crestere excesiva a tensiunii arteriale in cursul exercitiului fizic adauga date prognostice la tensiunea arteriala de repaus, acest fapt poate depinde de efectul exercitiului asupra debitului cardiac. Daca cresterea debitului cardiac indusa de exercitiu este alterata, asa cum se observa in hipertensiunea severa, tensiunea arteriala in timpul exercitiului nu mai prezinta semnificatie prognostica independenta. Exista unele dovezi ca alterarea scaderii rezistentei vasculare sistemice in cursul exercitiului fizic indica un prognostic prost159-161. In concluzie, rezultatele privind relatiile independente dintre raspunsul tensiunii arteriale la stresori fizici si psihici, hipertensiunea viitoare si leziunile organelor tinta nu sunt consistente si, daca au o semnificatie, aceasta este mica, in ceea ce priveste predictia evenimentelor cardiovasculare, studiul pe 21 ani mentionat mai sus160

sugereaza ca un test de efort poate furniza unele informatii prognostice suplimentare, cel putin la pacientii cu cresteri usoare ale tensiunii arteriale, deoarece in absenta altor factori de risc sau a leziunilor organelor tinta, decizia asupra necesitatii interventiei terapeutice poate fi dificila. In sfarsit, nu trebuie uitat ca masurarea non-invaziva a tensiunii arteriale in timpul testului de efort se limiteaza la valorile sistolice, si ca acuratetea acestora este mult mai mica comparativ cu cea a valorilor de repaus. 3.1.7. Presiunea arteriala centrala Datorita suprapunerii variabile a undelor directe si reflectate de-a lungul arborelui arterial, presiunea sistolica aortica si presiunea pulsului (adica presiunea exercitata la nivelul cordului, creierului si rinichiului) pot fi diferite fata de presiunea brahiala masurata conventional162. Mai mult decat atat, s-a emis de mult ipoteza ca presiunea sistolica periferica si centrala si presiunea pulsului ar putea fi afectate in mod diferit de medicamentele antihipertensive163. Necesitatea masurarii invazive a presiunii sangvine centrale a supus acest subiect cercetarii. Totusi, recent, a fost descrisa o metoda pentru estimarea non-invaziva a presiunii aortice, prin calcularea "indicelui de augmentare" pornind de la graficul presiunii undei pulsului inregistrata la nivelul unei artere periferice164-165. Utilizarea acestei metode a confirmat ca efectele medicatiei antihipertensive asupra presiunii sistolice centrale si asupra presiunii pulsului nu reflecta invariabil pe cele de la nivelul arterei brahiale166-167. Mai mult, rezultatele obtinute intr-un substudiu mare efectuat in cadrul

unui trial randomizat au aratat ca presiunea pulsului centrala, evaluata prin "indicele de augmentare", se coreleaza semnificativ cu evenimentele cardiovasculare166. Totusi, este necesar ca rolul prognostic al presiunii sangvine centrale versus presiunea sangvina periferica sa fie confirmat prin studii observationale si interventionale pe scara mai larga. 3.2. Antecedentele personale si heredocolaterale (Caseta 4) Antecedentele heredocolaterale se vor obtine amanuntit, acordandu-se o atentie speciala existentei hipertensiunii, diabetului zaharat, dislipidemiei, bolii coronariene premature, accidentului vascular cerebral, afectiunilor arteriale periferice sau renale. Antecedentele personale trebuie sa includa: a) existenta si durata episoadelor hipertensive anterioare; b) simptomele sugestive pentru cauze secundare de hipertensiune si ingestia medicamentelor sau substantelor care pot determina cresteri ale tensiunii arteriale, cum ar fi picaturile nazale, cocaina, amfetaminele, contraceptivele orale, steroizii, antiinflamatoarele non-steroidiene, eritropoetina si ciclosporina; c) factori legati de stilul de viata, cum ar fi ingestia de grasimi (in special grasimi animale), sare si alcool, fumatul, activitatea fizica, cresterea in greutate de la varste tinere; d) antecedentele sau simptomele actuale sugestive pentru boala coronariana, insuficienta cardiaca, boala cerebrovasculara sau afectiune vasculara periferica, boala renala, diabet zaharat, guta, dislipidemie, astm bronsic sau orice alta afectiune semnificativa, ca si medicamentele utilizate in tratamentul acestor afectiuni; e) terapia antihipertensiva anterioara, rezultatele acesteia si reactiile adverse; f) factori de ordin personal, familial si de mediu, care pot influenta tensiunea arteriala, riscul cardiovascular, ca si evolutia si rezultatul terapiei. De asemenea, medicul trebuie sa se intereseze in legatura cu obiceiul pacientului de a sforai, care poate fi semn al sindromului de apnee in somn si de risc cardiovascular crescut. 3.3. Examenul clinic (Caseta 5) In plus fata de tensiunea arteriala, frecventa cardiaca trebuie masurata cu atentie (monitorizarea pulsului minimum 30 secunde sau mai mult daca sunt raportate aritmii), deoarece valorile crescute in mod repetat pot indica un risc mai mare, activitate simpatica crescuta sau para-simpatica scazuta62,65, sau insuficienta cardiaca. Examenul fizic trebuie orientat catre evidentierea factorilor de risc aditional, semnelor sugestive pentru hipertensiune secundara, ca si a leziunilor organelor tinta. Circumferinta abdominala ar trebui masurata cu pacientul ridicat si ar trebui obtinute greutatea si inaltimea pentru a calcula indicele de masa corporala printr-o formula standard. 3.4. Investigatii paraclinice (Caseta 6) Investigatiile paraclinice au ca obiectiv furnizarea de dovezi privind factorii de risc aditional, identificarea hipertensiunii secundare si a prezentei sau absentei leziunii organelor tinta. Investigatiile ar trebui sa progreseze de la cele mai simple la cele mai complicate. Cu cat pacientul este mai tanar, cu cat tensiunea arteriala este mai inalta si cu cat dezvoltarea hipertensiunii este mai rapida, cu atat mai minutios ar trebui sa fie travaliul diagnostic. Totusi, investigatiile minime necesare raman un subiect de discutie. In contextul european, in care afectiunile cardiovasculare reprezinta principala cauza de morbiditate si mortalitate, investigatiile de rutina ar trebui sa includa: glicemie a jeun, colesterol total, LDL-colesterol, HDL-colesterol, trigliceride (a jeun), acid uric seric, creatinina serica, potasiu seric, hemoglobina si hematocrit; analiza urinara prin metoda dipstick, care permite detectia micro-albuminuriei; examen microscopic urinar si o electrocardiograma. Determinarea creatininei serice reprezinta o evaluare imprecisa a functiei renale. Cu toate acestea, chiar o mica crestere a acesteia poate indica o leziune renala substantiala si un risc crescut de afectiune cardio-vasculara. Valorile creatininei serice ar trebui utilizate, de asemenea, pentru estimarea clearance-ului creatininei prin formula Cockroft-Gault sau a ratei filtrarii glomerulare prin formula MDRD51,52, procedee usoare care permit identificarea pacientilor cu reducerea filtrarii glomerulare si risc cardiovascular crescut, dar la care valorile creatinei serice sunt inca in limite normale (vezi si capitolul 3.6.3). Daca glicemia a jeun este > 5,6 mmol/1 (100 mg/dl), se recomanda efectuarea unui test de toleranta la glucoza168. Valori repetate ale glicemiei a jeun > 7 mmol/1 (126 mg/dl) si un test de toleranta la glucoza anormal sunt considerate sugestive pentru diabet zaharat168. Desi s-a raportat ca proteina C reactiva cu sensibilitate inalta (hsCRP) ar fi un factor predictiv al incidentei evenimentelor cardiovasculare in cateva situatii clinice169, valoarea sa suplimentara in determinarea riscului cardiovascular global este

nesigura, cu exceptia pacientilor cu sindrom metabolic, la care s-a raportat ca valorile hsCRP sunt asociate cu o crestere suplimentara marcata a riscului. Valoarea altor markeri ai inflamatiei (fibrinogen, citokine, homocisteina si peptid natriuretic cerebral etc.)173 pentru stratificarea riscului cardiovascular este obiectul unei cercetari active, dar in prezent nu se recomanda masurarea lor in practica curenta. 3.5. Analiza genetica Exista frecvent antecedente heredocolaterale de hipertensiune la pacientii hipertensivi, ceea ce sugereaza ca ereditatea contribuie la patogeneza acestei afectiuni. Hipertensiunea esentiala este o afectiune extrem de heterogena, care prezinta o etiologie multifactoriala si anomalii poligenice174175. Modificari la nivelul anumitor gene ar putea determina sensibilizarea individului la un anumit factor de mediu. A fost descris la om un numar de mutatii la nivelul genelor care codifica principalele sisteme de control al tensiunii arteriale, dar rolul lor exact in patogeneza hipertensiunii esentiale ramane inca neclar. Totusi, predispozitia genetica a pacientului ar putea influenta enzimele implicate in metabolismul medicamentelor, iar acest fapt, in schimb, ar putea afecta atat eficacitatea, cat si reactiile adverse ale agentilor anti-hipertensivi. Exista exemple de studii farmacogenetice si farmacogenomice, care abordeaza aceste subiecte. Mai mult, au fost descrise cateva forme monogenice rare de hipertensiune, cum ar fi aldosteronismul glucocorticoid-reversibil, sindromul Liddle si altele, in care o singura mutatie genica explica complet patogeneza hipertensiunii si dicteaza modalitatea de tratament. 3.6. Identificarea leziunilor subclinice ale organelor tinta (Caseta 7) Datorita importantei leziunilor subclinice de organ ca un stadiu intermediar in continuumul afectiunii vasculare si ca unul dintre determinantii riscului cardiovascular global, semnele afectarii organelor tinta ar trebui cautate cu atentie. Ar trebui subliniat ca este acum disponibil un mare numar de dovezi referitor la rolul crucial al leziunilor subclinice de organ in determinarea riscului cardiovascular la indivizii cu si fara tensiune arteriala crescuta. 1. S-a aratat in mod repetat ca microalbuminuria se asociaza cu o incidenta crescuta a afectiunilor cardiovasculare, nu numai la subiectii diabetici, dar si la cei nondiabetici. In plus, a fost documentat un risc crescut pentru nivelurile proteinelor urinare mai scazute decat cele definite ca microalbuminurie. 2. Au existat confirmari suplimentare in ceea ce priveste rolul prognostic nefast al hipertrofiei ventriculare stangi187,189, ca si al ingrosarii intima-medie carotidiene190,193, alaturi de dovezi ca prevalenta acestora la subiectii hipertensivi obisnuiti este mult mai frecventa decat cea observata atunci cand sunt practicate numai investigatii de rutina194. In absenta investigatiilor ultrasonografice care sa ateste hipertrofia ventriculara stanga si ingrosarea vasculara sau prezenta placilor aterosclerotice, pana la 50% dintre subiectii hipertensivi ar putea fi clasificati in mod gresit in grupul de risc aditional scazut sau moderat, in timp ce prezenta afectarii cardiace sau vasculare ii introduce intr-un grup de risc mai inalt194. 3. Analizele retrospective ale trialurilor prospective57,61195 au aratat ca reducerea indusa de tratament a nivelului proteinuriei si a hipertrofiei ventriculare stangi este insotita de reducerea incidentei evenimentelor cardiovasculare, ceea ce sugereaza ca evaluarea leziunilor de organ este recomandabila nu numai pentru a cuantifica riscul cardiovascular global initial, ci si pentru a monitoriza protectia indusa de tratament. Din aceasta cauza, ghidul de fata, ca si cel din 20033, dedica un capitol special dovezilor referitoare la riscul reprezentat de diferitele afectari ale organelor tinta si metodelor de detectie a acestora. In general, screening-ul pentru detectia microalbuminuriei ar trebui considerat acum un procedeu de rutina, care trebuie efectuat la toti pacientii hipertensivi, ca si la cei cu sindrom metabolic chiar in prezenta tensiunii arteriale normal inalte. Ecocardiografia si ecografia vasculara pot fi considerate teste recomandabile, mai ales la pacientii la care leziunile de organ nu sunt detectate prin investigatii de rutina cum ar fi electrocardiograma si la varstnici, la care hipertrofia cardiaca si boala arteriala sunt frecvente. De asemenea, informatii utile despre afectarea vasculara pot fi obtinute masurand complianta arteriala prin velocitatea undei pulsului. Totusi, la ora actuala aceasta metoda nu este suficient de raspandita, si ca urmare informatiile furnizate de ea sunt de dorit, dar dificil de obtinut. Metodele pentru evaluarea leziunilor de organ sunt mentionate in detaliu in cele ce urmeaza. 3.6.1. Cordul Electrocardiograma ar trebui sa faca parte din toate evaluarile de rutina ale subiectilor cu hipertensiune arteriala. Sensibilitatea sa pentru identificarea

hipertrofiei ventriculare stangi este scazuta, dar totusi hipertrofia detectata prin indicele Sokolow-Lyon (SV1 + RV5-6 > 38 mm) sau prin produsul voltaj-durata QRS Cornell (> 2440 mm*ms) este un predictor independent al evenimentelor cardiovasculare187, iar utilizarea sa ca marker al afectarii cardiace si al regresiei ei indusa de tratament pare sa fie valoroasa, cel putin la pacientii peste 55 ani. Electrocardiograma poate fi, de asemenea, utilizata pentru a detecta patternuri de suprasarcina ventriculara sau "strain" (care indica un risc mai sever)187, ischemie, tulburari de conducere si aritmii, inclusiv fibrilatia atriala, care nu sunt rare la pacientii hipertensivi varstnici. Monitorizarea Holter electrocardiografica este indicate in hipertensiune atunci cand trebuie detectate aritmii sau episoade ischemice. Aceasta poate, de asemenea, furniza dovezi referitoare la o variabilitate redusa a frecventei cardiace, care poate apare in hipertensiunea severa72. Totusi, semnificatia prognostica negativa a acesteia nu este dovedita, desi a fost demonstrata pentru insuficienta cardiaca si post infarct. Desi prezinta o serie de limite tehnice (diferente intre operatori, slaba calitate a imaginii la pacientii obezi si la cei cu pneumopatie obstructiva etc.), ecocardiografia are o sensibilitate mai mare decat electrocardiograma in diagnosticul hipertrofiei ventriculare stangi200 si in predictia riscului cardiovascular188 si poate ajuta in stratificarea mai precisa a riscului global si in stabilirea terapiei. O evaluare adecvata include masurarea dimensiunilor septului interventricular, a grosimii peretelui posterior al ventriculului stang si a diametrului telediastolic ventricular stang, cu calcularea masei ventriculare stangi conform formulelor in vigoare. Desi relatia dintre indicele masei ventriculului stang si riscul cardiovascular este continua, sunt larg utilizate valorile prag de 125 g/m2 la barbati si 110 g/m2 la femei pentru estimarile hipertrofiei ventriculare stangi. Hipertrofia concentrica (raport perete/raza > 0,42, cu masa ventriculara stanga crescuta)202, hipertrofia excentrica (raport perete/raza < 0,42, cu masa ventriculara stanga crescuta) si remodelarea concentrica (un raport perete/raza > 0,42, cu masa ventriculara stanga normala), toate acestea sunt factori predictivi pentru incidenta crescuta a afectiunilor cardiovasculare, dar s-a aratat ca hipertrofia concentrica este conditia care creste cel mai mult riscul203,204. In plus, ecocardiografia furnizeaza o metoda de evaluare a functiei sistolice a ventriculului stang; fractia de ejectie, ca si scurtarea fractionata endocardiala si medio-parietala au fost propuse ca posibili predictori suplimentari ai evenimentelor cardiovasculare. Umplerea diastolica a ventriculului stang (o masura a asa-numitei "functii diastolice") poate fi, de asemenea, evaluata Doppler prin masurarea raportului undelor E/A ale fluxului sangvin transmitral, a timpului de relaxare proto-diastolica si a fluxului venos pulmonar in atriul stang207. Se pot obtine, de asemenea, informatii utile prin Doppler tisular la nivelul inelului mitral lateral208. Toate aceste determinari suscita un mare interes la ora actuala, deoarece este recunoscut in prezent ca o proportie considerabila (aproximativ 50%) din insuficientele cardiace pot fi explicate prin "disfunctia diastolica", cu o alterare a functiei sistolice minima sau absenta, si ca asa-numita "insuficienta cardiaca diastolica" este o conditie cu prognostic nefast209. Alterarile functiei diastolice sunt frecvente la hipertensivi, iar la subiectii varstnici cu hipertensiune cel putin unul din patru pacienti poate fi afectat210. Aceste modificari pot apare in absenta alterarilor functiei sistolice si chiar in absenta hipertrofiei ventriculare stangi. Exista dovezi ca disfunctia diastolica creste riscul fibrilatiei atriale211. Mai mult, doua studii au raportat ca disfunctia diastolica este factor predictiv pentru insuficienta cardiaca consecutiva206 si se asociaza cu o incidenta crescuta a mortalitatii generate212, Desi intr-un alt studiu a rezultat ca aceasta asociere nu este independenta de covariabile213. In sfarsit, ecocardiografia furnizeaza unele informatii despre prezenta si gradul dilatatiei atriului stang, care se coreleaza cu riscul de fibrilatie atriala, afectiuni cardiovasculare si deces. De asemenea, pot fi obtinute date despre anomalii segmentare de cinetica ale ventriculului stang datorate ischemiei sau unui infarct in antecedente. Alte procedee diagnostice, cum ar fi rezonanta magnetica nucleara, scintigrafia cardiaca, testul de efort si angiografia coronariana sunt rezervate unor indicatii specifice. Radiografia toracica poate fi o metoda diagnostica suplimentara utila, atunci cand dispneea este simptomul principal sau cand sunt cautate informatii despre arterele mari intratoracice sau despre circulatia pulmonara, dar in general, radiografia toracica este o metoda standard demodata pentru identificarea bolii cardiace hipertensive. In ultimii ani, a crescut interesul pentru posibilitatea de a evalua gradul fibrozei cardiace, cu scopul de a imbunatati capacitatea masei ventriculare stangi

crescute de a prezice prognosticul. Au fost utilizate tehnici bazate pe ecoreflectivitate217,218; metoda prin dispersia inversata (backscattering) a semnalului poate reflecta intr-o anumita masura proprietatile contractile ale miocardului mai mult decat continutul colagenic, in timp ce ecoreflectivitatea se coreleaza mai direct cu fibroza cuantificata hitologic. Ecoreflectivitatea a aratat ca constitutia tisulara a hipertrofiei ventriculare stangi poate varia si ca medicamentele care favorizeaza regresia ei pot sa difere in ceea ce priveste reducerea fibrozei219. Acum cea mai precisa metoda de evaluare a constitutiei tesutului cardiac este reprezentata de rezonanta magnetica nucleara, al carei cost, totusi impiedica utilizarea sa pe scara larga. De asemenea, la ora actuala sunt cercetati markerii componentei colagenice tisulare, dar acestia sunt doar partial derivati de la nivelul tesutului cardiac. 3.6.2. Vasele sangvine Sunt disponibile o serie de teste de screening non-invazive pentru a identifica anomaliile structurale si functionate ale arterelor mari in hipertensiune. Examenul ecografic al arterelor carotide cu determinarea grosimii complexului intima-medie (DVIT) sau identificarea existentei placilor aterosclerotice s-a aratat ca sunt factori de predictie atat ai accidentului vascular cerebral, cat si ai infarctului miocardic190,193. Relatia dintre IMT carotidiana si evenimentele cardiovasculare este continua, dar pentru arterele carotide comune un IMT > 0,9 mm poate fi considerat ca valoare estimativa pentru existenta unor anomalii. Este probabil ca examenul ultrasonografic limitat la artera carotida comuna (sediu infrecvent de atero-scleroza) sa masoare numai hipertrofia vasculara, in timp ce evaluarea aterosclerozei necesita si examenul bifurcatiei si/sau al arterei carotide interne, unde placile de aterom sunt mai frecvente220,222. Prezenta unei placi ateromatoase poate fi identificata prin prezenta DVIT > 1,3 sau 1,5 mm sau a unei cresteri focale a grosimii de 0,5 mm sau de 50% din valoarea IMT inconjuratoare220,222. Exista dovezi ca, la pacientii hipertensivi netratati, fara leziuni ale organelor tinta la examinarea de rutina, aceste alterari sunt frecvente si ca urmare examenul ultrasonografic carotidian poate adesea detecta leziuni vasculare si poate stratifica riscul mai precis194. De asemenea, existenta leziunilor arteriale poate fi sugerata de un indice glezna-brat < 0,9, utilizand examenul Doppler continuu si un manometru. Un indice glezna-brat scazut semnaleaza prezenta unei afectiuni arteriale periferice si, in general, a aterosclerozei avansate56, in timp ce masurarea IMT carotidian poate detecta modificari mai precoce220. Cu toate acestea, un indice glezna-brat redus se coreleaza cu dezvoltarea ulterioara a anginei, infarctului miocardic, insuficientei cardiace, necesitatea by-pass-ului coronarian, accidentului vascular cerebral, necesitatea interventiei chirurgicale la nivel carotidian si vascular periferic15,223,226, iar la pacientii cu afectare coronariana multivasculara confera un risc aditional227. In ultimii 10 ani, s-a acumulat o mare cantitate de date referitoare la complianta arterelor mari si fenomenul de reflectie a undei pulsului, care au fost identificate ca cei mai importanti determinanti fiziopatologici ai hipertensiunii sistolice izolate si cresterii undei pulsului228. Masurarea compliantei arteriale prin modificarile diametrului vascular in relatie cu modificarile tensiunii arteriale este complexa si nepotrivita pentru uzul clinic. Pe de alta parte, masurarea velocitatii undei pulsului carotido-femurale furnizeaza o evaluare non-invaziva amanuntita a compliantei arteriale, care este simpla si suficient de riguroasa pentru a fi considerata procedeu diagnostic28. Aceasta deoarece s-a aratat ca aceasta determinare are o valoare predictiva independenta pentru mortalitatea generala si morbiditatea cardiovasculara, evenimentele coronariene si accidente vasculare cerebrale la pacientii cu hipertensiune esentiala necomplicata54,55,229,230. Desi relatia dintre complianta aortica si evenimentele coronariene este continua, o valoare prag > 12 m/s a fost sugerata ca valoare estimativa a alterarilor semnificative ale functiei aortice, la hipertensivii de varsta medie. Desi o utilizare clinica mai larga a velocitatii undei pulsului si masurarii indicelui de augmentatie poate aduce un plus de precizie in evaluarea leziunilor arteriale, disponibilitatea acestor tehnici este limitata la centrele de cercetare. Asa cum se arata in Tabelul 4, o serie de alte metode pentru detectarea leziunilor vasculare nu pot fi utilizate clinic dintr-o multitudine de motive. Cresterea raportului perete/lumen la nivelul arterelor mici poate fi masurata in tesutul subcutanat obtinut prin biopsie gluteala. Aceste determinari pot demonstra modificari precoce in diabet si hipertensiune231,234 si au valoare predictiva pentru morbiditatea si mortalitatea cardiovasculara235, dar invazivitatea metodei face aceasta abordare nepotrivita pentru uzul general. Cresterea continutului in calciu al arterelor coronare cuantificat prin tomografie computerizata cardiaca de inalta rezolutie a fost, de asemenea, validate prin studii prospective ca predictor al afectiunilor

cardiovasculare236, dar disponibilitatea sa limitata si costurile ridicate constituie probleme serioase. Disfunctia endoteliala este factor predictiv intr-o serie de afectiuni cardiovasculare237,238, desi datele referitoare la hipertensiune sunt inca destul de sarace239. Mai mult, tehnicile disponibile pentru investigarea raspunsului endotelial la diversi stimuli sunt invazive, laborioase si consumatoare de timp. In sfarsit, metodele nu sunt inca standardizate si nu exista siguranta ca functia endoteliala evaluata la nivelul unui organ este reprezentativa pentru alte teritorii vasculare. De aceea, evaluarea functiei endoteliale nu poate fi considerata utila la ora actuala in evaluarea clinica a pacientului hipertensiv. Totusi, studiile actuale referitoare la markerii circulanti ai activitatii endoteliale si la progenitorii celulelor endoteliale sunt promitatoare240 si teste sau markeri mai simpli ai disfunctiei endoteliale pot deveni disponibili in viitor. Aceasta ar putea favoriza evaluarea rolului lor prognostic pe o scara mai larga si o utilizare clinica mai raspandita. 3.6.3. Rinichii Diagnosticul de afectare renala indusa de hipertensiune se bazeaza pe descoperirea unei functii renale reduse si/sau pe detectia excretiei urinare de albumina crescute241. Insuficienta renala este acum clasificata in conformitate cu rata filtrarii glomerulare calculata prin formula MDRD care necesita varsta, sexul, rasa si valoarea creatininei serice a pacientului52. Valorile ratei filtrarii glomerulare sub 60 ml/min/1,73 m2 indica boala renala cronica stadiul 3, in timp ce valorile sub 30 si 15 ml/min/1,73 m2 indica boala renala cronica stadiul 4 si, respectiv, 5242. Cealalta formula (asa-numita formula Cockroft-Gault) estimeaza clearance-ul creatininei si se bazeaza pe varsta, sexul, greutatea corporala si valoarea creatininei serice a pacientului51. Aceasta formula este valida in domeniul de valori > 60 ml/min, dar supraestimeaza clearance-ul creatininei in boala renala cronica stadiul 3-5242. Ambele formule sunt de ajutor in detectia functiei renale usor alterate, in situatia in care valorile creatininei serice sunt inca in limite normale242. Reducerea ratei filtrarii glomerulare si cresterea riscului cardiovascular pot fi, de asemenea, sugerate de nivelurile serice crescute de cystatin C243. O usoara crestere a creatininei serice (pana la 20%) poate apare uneori la initierea sau modificarea terapiei antihipertensive, dar aceasta nu trebuie considerata ca semn al deteriorarii renale progresive. Hiperuricemia este frecvent intalnita la hipertensivii netratati (in special in pre-eclampsie) si s-a aratat ca se coreleaza cu un debit renal scazut si cu prezenta nefrosclerozei. In timp ce concentratia creatininei serice crescuta sau rata filtrarii glomerulare estimata scazuta (sau clearance-ul creatininei) arata o rata a filtrarii glomerulare redusa, cresterea excretiei urinare de albumina sau proteine arata o alterare a barierei de filtrare glomerulara. S-a aratat ca microalbuminuria (Tabelul 2) este predictor al dezvoltarii nefropatiei diabetice in diabetul de tip 1 si 2245, in timp ce prezenta proteinuriei indica in general existenta leziunilor parenchimatoase renale constituite. Atat la pacientii hipertensivi diabetici, cat si la cei non-diabetici, microalbuminuria, chiar sub valorile prag utilizate in prezent, s-a aratat ca este predictor al evenimentelor cardiovasculare si a fost raportata in cateva studii o relatie continua intre mortalitatea cardiovasculara si non-cardiovasculara si raportul proteine urinare/creatinina > 3,9 mg/g la barbati si 7,5 mg/g la femei. De aceea, termenul de microalbuminurie poate induce in eroare (pentru ca sugereaza in mod fals o leziune minora) si ar trebui inlocuit cu cel de "grad scazut de albuminurie". Microalbuminuria poate fi masurata din spoturi urinare (probele urinare pe 24 ore sau cele nocturne trebuie descurajate datorita lipsei de acuratete), prin raportarea concentratiei albuminei urinare la concentratia creatininei urinare. Testele tip dipstick clasice detecteaza albuminuria peste 300 mg/g creatinina iar testul dipstick pentru microalbuminurie la valori de peste 30 mg/g creatinina. Teste dipstick sensibile pentru domenii mai joase ale albuminuriei sunt in cercetare. In concluzie, identificarea alterarii functiei renale la un pacient hipertensiv, exprimata prin oricare dintre anomaliile mentionate mai sus, este frecventa si constituie un foarte puternic predictor al evenimentelor cardiovasculare ulterioare si al decesului, chiar la pacientii tratati179,249,253. De aceea, se recomanda estimarea ratei filtrarii glomerulare si identificarea prezentei proteinuriei (prin metoda dipstick) la toti pacientii hipertensivi. La pacientii cu test dipstick negativ, albuminuria de grad scazut ar trebui, de asemenea, sa fie determinata in urina, utilizand una dintre metodele validate, cel putin de doua ori cu ocazii diferite. Albuminuria ar trebui corelata cu excretia urinara a creatininei, cu aplicarea criteriilor specifice in functie de sexul pacientului.

3.6.4. Examenul fund de ochi Spre deosebire de anii '30, cand Keith, Wagener si Barker au clasificat modificarile retiniene hipertensive in 4 stadii254, astazi, majoritatea pacientilor hipertensivi se prezinta precoce la medic, iar hemoragiile si exudatele (stadiul 3), ca sa nu mai vorbim de edemul papilar (stadiul 4), sunt observate foarte rar. Dimpotriva, modificarile retiniene din stadiul 1 (ingustarea arteriolara focala sau difuza) si stadiul 2 ("nipping" arterio-venos - devierea venelor la intersectia cu arterele) sunt mult mai frecvent raportate, comparativ cu markerii leziunilor de organ cu semnificatie clinica dovedita (hipertrofia ventriculara stanga, placile aterosclerotice carotidiene si microalbu-minuria)255, dar capacitatea acestor grade mai usoare de retinopatie de a fi folosite pentru evaluarea prognosticului a fost pusa in discutie255,257. Aceasta deoarece aceste modificari par sa fie alterari arteriolare nespecifice, cu exceptia pacientilor tineri, la care orice modificare a retinei normale ar trebui sa fie ingrijoratoare. Spre deosebire de aceasta, modificarile retiniene din stadiile 3 si 4 se asociaza cu un risc crescut de evenimente cardiovasculare258,259. Au fost studiate o serie de metode mai selective pentru a obiectiva leziunile oculare in hipertensiune260. De exemplu, fotografiile digitale retiniene pot fi analizate printr-un program semiautomat pentru a cuantifica caracteristicile geometrice si topografice ale arborelui arteriolar si venular. Aceasta metoda a identificat alterarile topografice ale vascularizatiei retiniene legate de hipertensiune261 si a aratat ca ingustarea arteriolelor si venulelor retiniene poate preceda dezvoltarea hipertensiunii262,263. Totusi, utilizarea acestei metode este inca limitata in principal la cercetare. 3.6.5. Creierul La pacientii care au prezentat un accident vascular cerebral, tehnicile imagistice permit imbunatatirea diagnosticului privind existenta, tipul si localizarea unei anumite leziuni264,265. Tomografia computerizata craniana (CT) reprezinta procedeul standard pentru diagnosticul unui accident vascular cerebral dar, cu exceptia recunoasterii prompte a hemoragiei intracraniene, CT este inlocuit progresiv de rezonanta magnetica nucleara (RMN). RMN bazata pe difuziune poate identifica leziunea ischemica in cateva minute dupa ocluzia arteriala. Mai mult decat atat, RMN, in special secventele FLAIR (fluid attenuated inversion recovery), este superior fata de CT in identificarea infarctelor cerebrale silentioase, marea majoritate a acestora fiind mici si profunde (infarcte lacunare). Cateva studii au aratat ca infarctele cerebrale mici silentioase, microhemoragiile si leziunile substantei albe detectate prin RMN nu sunt rare in populatia generala266,267, si ca prevalenta lor create cu varsta si prezenta hipertensiunii si se asociaza cu un risc crescut de accident vascular cerebral, alterari cognitive si dementa267,269. Problemele legate de disponibilitate si costuri nu permit utilizarea larga a RMN in evaluarea hipertensivilor varstnici, dar infarctele cerebrale silentioase ar trebui cautate la toti hipertensivii cu tulburari neurologice si, in special, cu tulburari de memorie. Deoarece tulburarile cognitive la varstnici sunt, cel putin partial, legate de hipertensiune270,272, teste adecvate de evaluare cognitiva ar trebui utilizate in evaluarea clinica a hipertensivului varstnic. 4. DOVEZI PRIVIND MANAGEMENTUL TERAPEUTIC AL HIPERTENSIUNII ARTERIALE 4.1. Introducere Recomandarile privind tratamentul hipertensiunii arteriale sunt precedate de cateva consideratii privind puterea dovezilor disponibile despre beneficiile asociate tratamentului antihipertensiv, precum si beneficiile comparative ale diferitelor clase de medicamente. Exista un consens ca studiile mari randomizate care masoara evenimentele fatale si non-fatale reprezinta cea mai puternica dovada disponibila. Totusi, se recunoaste si faptul ca studiile randomizate bazate pe evenimente au limitele lor. Printre acestea se numara necesitatea de a selecta pacienti varstnici sau alti pacienti cu risc crescut pentru a mari numarul de evenimente adunate si a create, astfel, puterea studiului, ceea ce inseamna ca populatia de pacienti tineri, fara complicatii, cu risc scazut, este rareori reprezentata, existand in consecinta putine informatii disponibile direct despre beneficiile tratamentului la o populatie larga de hipertensivi. Mai mult decat atat, programele terapeutice ale studiilor deseori difera de practica terapeutica obisnuita, deoarece medicamentele sunt randomizat alocate la inceputul studiului si sunt continuate chiar in absenta unui efect hipotensor, in timp ce in practica doctorii nu continua sa prescrie un medicament ineficient; astfel, in studii, dar nu si in practica, beneficiile aparute la subiectii responsivi atribuite tratamentului sunt micsorate de lipsa beneficiilor la subiectii non-responsivi. Poate cea mai importanta limitare a studiilor este durata scurta a acestora (in majoritatea cazurilor 4-5 ani), in timp ce speranta de viata, si in speta durata

tratamentului asteptata, este, in mod real, pentru hipertensivii de varsta medie, de 20-30 ani. Beneficiile terapeutice pe termen lung, precum si diferentele intre beneficii intre diferite clase de medicamente au fost recent investigate prelungind observatia pacientilor dupa sfarsitul studiului, dar aceasta se poate face doar intr-o maniera necontrolata, ceea ce limiteaza valoarea acestor rezultate. O abordare suplimentara a evaluarii beneficiilor unor tratamente este utilizarea unor obiective intermediare, cum este disfunctia subclinica de organ. Dovezile din studii utilizand asemenea obiective nu au aceeasi greutate ca cele bazate pe obiective "grele" (infarct miocardic fatal sau non-fatal, accident vascular cerebral, mortalitate de toate cauzele sau cardiovasculara). Totusi, exista multe dovezi care demonstreaza ca anumite masuratori ale disfunctiei subclinice de organ au valoare predictiva puternica pentru evenimente ulterioare fatale sau non-fatale si ca modificari induse de tratament asupra proteinuriei sau hipertrofiei ventriculare stangi evaluate ecografic sau electrocardiografic sunt predictive pentru reducerea evenimentelor "grele" (vezi Capitolele 3.6 si 4.5). Aceste observatii, precum si simpla considerate ca evenimentele nu pot apare intr-un sistem cardiovascular sanatos, ci sunt intotdeauna precedate de alterari in structura sau functia organului, face ca aceasta abordare sa fie valoroasa, iar informatiile din studii utilizand ca obiectiv afectarea organelor tinta sa fie luate in considerare. Similar, o abordare valoroasa cu scopul de a extinde dovezile beneficiului tratamentului pe o scala mai mare de timp, este de a utiliza ca obiectiv incidenta agravarilor bolilor, cu un impact prognostic negativ dovedit, precum diabetul zaharat, dezordinile metabolice si boala renala in stadiul terminal. Boala renala in stadiul terminal este asociata cu o crestere importanta a riscului cardiovascular si a fost utilizata ca endpoint in cateva studii terapeutice. Diabetul nou instalat a fost de asemenea utilizat ca obiectiv intermediar, iar valoarea sa predictiva este discutata in amanunt in Capitolul 4.5.5. In final, de cate ori este util, informatiile furnizate de catre meta-analize au fost analizate cu atentie, desi meta-analizele nu au fost considerate neaparat ca reprezentand nivelul cel mai de sus al dovezilor. Desi meta-analizele au o putere statistica mai mare decat studiile individuale si pot furniza masuri medii ale efectelor terapeutice, ele au si cateva limitari. Prin definitie, ele sunt analize post-hoc, alegerea studiilor ce sunt incluse este adesea arbitrara, studiile incluse sunt deseori neomogene, cu diferente ce nu intotdeauna ar putea fi estimate de catre testele statistice. De aceea, meta-analizele au fost privite critic, ca de altfel si alte surse de informatii. 4.2. Studii bazate pe eveniment care compara tratamentul activ cu placebo Studiile randomizate placebo-control, investigand beneficiile scaderii tensiunii arteriale, au fost numeroase si au avut rezultate inechivoce. Ele au fost incluse in cateva meta-analize ce au determinat acumularea unui numar foarte mare de pacienti. Rezultatele pot fi rezumate in felul urmator: 1) tratamentul antihipertensiv determina o reducere semnificativa a mortalitatii si morbiditatii cardiovasculare, cu un efect semnificativ mai mic pe mortalitatea de toate cauzele; 2) beneficiul este inregistrat de asemenea si la varste inaintate, inclusiv la pacientii cu hipertensiune sistolica izolata; 3) reducerea proportionala a riscului cardiovascular este similara la barbati si femei, iar tratamentul are efecte benefice pe populatiile caucaziene, asiatice si negre, sugerand un efect pe grupuri etnice variabile; 4) analizand evenimentele principale, tratamentul antihipertensiv s-a asociat cu o reducere majora a riscului de accident vascular cerebral fatal sau non-fatal (aproximativ 30-40%), dar si evenimentele coronariene au fost reduse, la un nivel mai mic (aprox 20%). In sfarsit, tratamentul pare sa determine o reducere semnificativa a incidentei insuficientei cardiace. Meta-analizele studiilor placebo-controlate s-au adresat si efectelor terapeutice determinate de diferite medicamente, desi comparative sunt dificile, intrucat diferentele de tensiune arteriala intre grupul placebo si cel cu tratament activ a diferit intre diversele studii. Totusi, rezultatele globale au aratat un efect benefic pe mortalitatea si morbiditatea cardiovasculara, precum si pe evenimente specifice, atunci cand un diuretic tiazidic sau un beta-blocant au fost utilizate ca prima terapie. Efecte benefice, Totusi, au fost intregistrate si la initierea tratamentului cu blocante ale canalelor de calciu sau cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei. Demonstrarea unor efecte benefice ale scaderii valorilor tensiunii arteriale au facut inacceptabile din punct de vedere etic continuarea studiilor placebo-control, in al caror design intra un grup placebo netratat. Din acest motiv, mai multe studii recente au comparat un anumit medicament cu un grup placebo aflat in tratament antihipertensiv cu alte clase de antihipertensive. Acest lucru a adus dovezi

suplimentare asupra beneficiului diverselor medicamente antihipertensive, dovedind si faptul ca beneficiile pot fi substantiate chiar si cand reducerea tensiunii arteriale este mica si valoarea initiala a tensiunii arteriale este sub valoarea traditional considerata ca definind hipertensiunea arteriala. In studiul HOPE, la pacientii cu risc cardiovascular inalt (in special datorita istoricului de infarct miocardic) si cu terapie medicamentoasa multipla, administrarea de ramipril a determinat o scadere modesta a tensiunii arteriale (de aproximativ 3 mmHg a tensiunii arteriale sistolice) si o reducere clara (-22%) a incidentei evenimentelor cardiovasculare prin comparatie cu grupul placebo. In studiul FEVER, antagonistul de calciu felodipina a fost comparat cu placebo la pacienti hipertensivi cu risc moderat, a caror tensiune arteriala a fost coborata sub 160/90 mmHg prin tratamentul de fond. In grupul cu felodipina tensiunea arteriala a atins valori usor mai joase decat in grupul placebo (-3,5/-1,5 mmHg), iar incidenta tuturor evenimentelor cardiovasculare a fost semnificativ redusa cu aproximativ 28%. In studiul EUROPA, la pacienti cu boala coronariana (si deci cu medicatie de baza multipla), scaderea tensiunii arteriale (-5/-2 mmHg) de catre inhibitorul enzimei de conversie (perindopril, cu posibila adaugare de indapamida) a fost acompaniata de efecte cardiovasculare benefice fata de placebo, independent de valoarea de baza a tensiunii arteriale. In studiul ACTION pe pacienti cu angina pectorala, o modesta scadere a tensiunii arteriale, obtinuta prin adaugarea de nifedipina cu eliberare prelungita peste restul medicatiei, a redus incidenta evenimentelor cardiovasculare comparativ cu placebo, desi doar in subgrupul cu hipertensiune bazala. O reducere a evenimentelor cardiovasculare a fost observata si in studiul CAMELOT, efectuat pe pacienti coronarieni tratati, la care adaugarea de amlodipina a redus tensiunea arteriala cu cativa mm Hg in comparatie cu placebo. Surprinzator, un alt studiu pe pacienti coronarieni cu diferente tensionale similare, in care un alt inhibitor al enzimei de conversie a fost comparat cu placebo, nu a fost capabil sa arate vreun beneficiu. O abordare similara a fost utilizata pentru a studia noi medicamente, ca antagonistii receptorilor de angiotensina. In studiul SCOPE la pacienti hipertensivi varstnici (peste 70 de ani), antagonistul receptorilor de angiotensina candesartan, deseori administrat asociat la un diuretic, a redus modest tensiunea arteriala fata de placebo, administrat de asemenea peste un diuretic (diferenta de 3,2/1,6 mmHg), dar cu o reducere semnificativa concomitenta a accidentului vascular cerebral non-fatal. In studiile RENAAL si IDNT pe pacienti hipertensivi cu diabet zaharat si nefropatie, adaugarea de antagonist de receptori de angiotensina, losartan si irbesartan peste o terapie antihipertensiva multipla a incetinit progresia bolii renale (obiectivul primar), fara sa arate un beneficiu semnificativ pe obiectivele cardiovasculare secundare, pentru a caror evaluare, totusi, studiile nu au fost suficient de puternice. Totusi, cand aceste doua studii au fost combinate intr-o meta-analiza, o reducere semnificativa a morbiditatii cardiovasculare a fost identificata in grupul tratat cu antagonisti ai receptorilor de angiotensina310. Astfel, se poate concluziona ca reducerea tensiunii de catre receptorii de angiotensina este de asemenea benefica. 4. 3 Studii bazate pe eveniment comparand scaderea tensionala mai mult sau mai putin intensa Majoritatea informatiilor disponibile inca se bazeaza pe cel mai mare studiu de acest tip, studiul HOT, dar date aditionale din studii mai mici, majoritatea pe pacienti diabetici, sunt de asemenea disponibile. Datele din 5 studii pe aproximativ 22.000 de pacienti au fost incluse in meta-analiza BPLTT (trialurile de tratament privind scaderea tensiunii arteriale), rezultatele aratand beneficii semnificative din reducerea mai intensa a tensiunii arteriale, mai ales asupra evenimentelor cardiovasculare majore si a accidentului vascular cerebral, si in mod deosebit la pacientii diabetici. Informatii suplimentare au provenit din studii recente placebo-control (vezi mai sus), in care grupul placebo a primit oarecum o terapie antihipertensiva mai putin intensa. In final, dovezi indirecte au fost oferite si de studii precum HDFP, care au comparat regimuri de tratamente active de intensitate diferita si care nu au atins valori tensionale echivalente in cele doua brate. Aproape invariabil, o scadere mai mare a tensiunii arteriale a fost acompaniata si de un trend de scadere a accidentelor vasculare cerebrale (vezi Capitolul 4.4.). 4.4. Studii bazate pe eveniment ce compara diferite tratamente active Dupa publicarea Ghidului ESH/ESC 2003, un numar mare de meta-analize comparand regimurile active au fost publicate de colaborarea BPLTT292. Am luat aceste metanalize ca baza pentru discutiile urmatoare. Totusi, am discutat de asemenea si rezultatele studiilor mai recente care nu au fost incluse in meta-analizele BPLTT si am analizat critic unele probleme inerente din aceste studii si din diferitele tipuri de analize.

Intr-adevar, aceste studii furnizeaza informatii importante asupra eficacitatii relative a diverse clase de medicamente antihipertensive, dar interpretarea lor este deseori dificila datorita imposibilitatii de a atinge valori tensionale comparabile cu diferite regimuri de tratament. Desi diferentele tensionale sunt de obicei mici, chiar si aceste diferente mici pot fi acompaniate de diferente mari in ceea ce priveste evenimentele ulterioare, iar ajustarile statistice reprezinta o modalitate imperfecta de a minimaliza efectul incapacitatii de a atinge cerintele protocolului. Analizele de meta-regresie pot furniza informatii ce iau in considerare diferentele in efectele tensiunii arteriale, daca se intelege ca omogenitatea studiilor incluse intr-o meta-regresie este chiar mai scazuta decat omogenitatea clasicelor meta-analize. In plus, studiile comparand diversi agenti terapeutici compara astazi regimuri initiate doar cu agenti diferiti, in timp ce majoritatea subiectilor randomizati sfarsesc pe terapii de combinatie incluzand agenti similar distribuiti ca in grupurile de comparatie. 4.4.1. Antagonisti de calciu versus diuretice tiazidice si beta-blocante O meta-analiza recenta a 9 studii comparand antagonistii de calciu cu medicamentele traditionale a fost efectuata utilizand datele a peste 68.000 de pacienti. Pentru reduceri ale tensiunii arteriale similare sau doar cu mici diferente intre grupuri, odd ratio, exprimand potentialul beneficiu al antagonistilor de calciu asupra medicamentelor conventionale, a fost unitar, fara a se inregistra diferente semnificative privind mortalitatea totala, mortalitatea cardiovasculara, toate evenimentele cardiovasculare si infarctul miocardic. Antagonistii de calciu au dovedit o usoara protectie contra accidentului vascular cerebral, dar au demonstrat o abilitate mai redusa, comparativ cu medicatia conventionala, in a proteja contra cresterii incidentei insuficientei cardiace. Rezultatele au fost similare la pacientii diabetici si non-diabetici cand acestia au fost analizati separat. Studiul ASCOT a furnizat recent noi informatii asupra eficacitatii comparative a tratamentului initializat cu antagonist de calciu (amlodipina) sau medicamente conventionale330. Studiul INVEST, neinclus in meta-analiza, a aratat de asemenea incidente egale ale evenimentelor cardiovasculare la pacientii cu boala coronariana ischemica, la care tratamentul a fost inceput cu un antagonist de calciu (verapamil, deseori combinat cu un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei) sau cu un beta-blocant (atenolol, deseori combinat cu un diuretic)331. Tratamentul bazat pe amlodipina a determinat o usoara reducere a tensiunii arteriale fata de grupul control, acompaniata de o reducere semnificativa a accidentului vascular cerebral, a mortalitatii cardiovasculare si de toate cauzele. Ca in majoritatea studiilor, majoritatea pacientilor din trialul ASCOT au primit terapie combinata (antagonist de calciu cu IEC versus beta-blocant cu diuretic tiazidic). 4.4.2. Inhibitori ai enzimei de convesie a angiotensinei versus diuretice tiazidice si betablocante Analiza BPLTT a inclus 6 studii cu un numar total de 47.000 de pacienti randomizati, la care s-au comparat inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IEC) cu diureticele si beta-blocante292. Odd ratio finale ce exprima posibilele beneficii ale IEC versus tratament conventional au fost foarte aproape de 1 si nu s-au gasit diferente semnificative privind mortalitatea totala, evenimentele cardiovasculare totale, mortalitatea cardiovasculara si boala coronariana ischemica. Totusi, au existat tendinte nesemnificative privind o protectie mai putin eficienta a IEC fata de insuficienta cardiaca congestiva si accidentul vascular cerebral. Diferente nesemnificative ale odd ratio pentru evenimentele cardiovasculare totale sau specifice au fost de asemenea raportate de meta-analiza care a examinat separat pacientii diabetici de cei non-diabetici296. Trebuie mentionat ca studiile care au comparat IEC cu diureticele nu au furnizat intotdeauna rezultate pe de-a intregul consistente. In cel de-al doilea studiu australian privind tensiunea arteriala327, pacientii hipertensivi randomizati pentru a primi un IEC au avut un numar redus de evenimente cardiovasculare in comparatie cu cei randomizati pe diuretice tiazidice, desi diferenta a fost mica, evidenta doar la barbati si semnificativa doar cand si evenimentele recurente au fost incluse. In studiul ALLHAT322, dimpotriva, pacientii hipertensivi tratati cu diureticul chlorthalidona au avut incidenta similara a bolii coronariene ischemice (obiectiv primar) comparativ cu pacientii randomizati sa primeasca IEC lisinopril, dar insuficienta cardiaca si accidentul vascular cerebral au fost semnificativ scazute in grupul tratat cu diuretice (care a avut de asemenea o reducere mai mare a tensiunii arteriale). 4.4.3. Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei versus blocante ale canalelor de calciu

Comparatia acestor doua clase de medicamente efectuata in meta-analiza BPLTT se bazeaza pe un numar total de aproape 26.000 de pacienti in 6 studii292. Rezultatele arata odd ratio ce exprima beneficiile relative ale celor doua regimuri aproape de unitate si un numar nesemnificativ diferit de evenimente coronariene totale, mortalitate cardiovasculara, mortalitate totala si boala coronariana ischemica. Protectia impotriva accidentelor vasculare cerebrale a fost pe de alta parte semnificativ mai mare la antagonistii de calciu, in timp ce protectia fata de insuficienta cardiaca a fost mai eficienta cu IEC. 4.4.4. Antagonisti ai receptorilor de angiotensina versus alte medicamente Cinci studii au comparat antagonistii receptorilor de angiotensina cu alte medicamente antihipertensive. Comparatorii diferiti utilizati fac meta-analiza acestor studii dificila. In studiul LIFE332, pe mai mult de 9000 pacienti hipertensivi cu criterii electrocardiografice de hipertrofie ventriculara stanga, tensiunea arteriala medie a fost redusa in acelasi grad in grupul tratat initial cu losartan sau cu beta-blocantul atenolol. Dupa aproximativ 5 ani de urmarire, pacientii tratati cu losartan au aratat o reducere semnificativa de 13% a evenimentelor cardiovasculare majore (obiectivul primar), fara diferenta in incidenta infarctului miocardic sau cu 25% diferenta in incidenta accidentului vascular cerebral. O reducere semnificativa a accidentului vascular cerebral non-fatal (Desi acesta nu a constituit obiectivul primar al studiului) s-a inregistrat si la pacientii varstnici din studiul SCOPE, la care candesartanul a scazut tensiunea arteriala putin mai mult decat placebo si tratamentele uzuale307. In studiul MOSES333 pe aproximativ 1500 pacienti hipertensivi cu un eveniment cerebrovascular anterior, comparatia a fost facuta intre tratament initiat cu eprosartan si antagonistul de calciu nitrendipina. In timpul unei urmariri medii de 2,5 ani, pentru o scadere similara a valorilor tensiunii arteriale, s-au inregistrat semnificativ mai putine evenimente cardiovasculare la pacientii tratati cu eprosartan, in timp ce incidenta accidentului vascular cerebral a fost scazuta doar daca au fost luate in considerare si recurentele de accident vascular cerebral. In studiul JIKEY HEART334 pe mai mult de 3000 de pacienti hipertensivi japonezi cu risc crescut datorita concomitentei bolii coronariene ischemice, insuficientei cardiace, diabetului sau multiplilor factori de risc, adaugarea de valsartan a redus tensiunea de la 139/81 mmHg la 132/78 mmHg. Dupa o perioada de tratament de 3 ani aceasta scadere a tensiunii arteriale a fost acompaniata de o marcata scadere a incidentei accidentului vascular cerebral (40%) in comparatie cu grupul la care s-a obtinut o tensiune arteriala doar putin mai mare (132/78 mmHg) prin adaugarea altor medicamente la antagonistii receptorilor de angiotensina. In sfarsit, in studiul VALUE mai mult de 15.000 de pacienti hipertensivi cu risc crescut au fost randomizati pentru a primi tratament cu valsartan versus antagonist de calciu amlodipina. Dupa 5 ani de urmarire pacientii tratati cu amlodipina au avut o scadere usoara a tensiunii arteriale, mai mare decat pacientii tratati cu valsartan. Incidenta deceselor si evenimentelor cardiace (principalul obiectiv) nu a diferit semnificativ intre cele doua grupuri, dar a existat o reducere semnificativa a infarctului miocardic si o tendinta nesemnificativa de scadere a incidentei accidentului vascular cerebral in grupul cu amlodipina; pe de alta parte, riscul de insuficienta cardiaca a aratat o tendinta in favoarea tratamentului cu valsartan. Datele au mai aratat ca beneficiul antagonistilor de receptori de angiotensina asupra preventiei aparitiei insuficientei cardiace este in mod particular mai mare la pacientii diabetici, dar numarul acestor observatii este inca mic. Au fost facute recent afirmatii asupra faptului ca antagonistii receptorilor de angiotensina ar determina o protectie mai redusa privind aparitia infarctului miocardic fata de alte medicamente antihipertensive. Totusi, aceste date nu au fost confirmate de o meta-analiza complexa publicata recent, care arata o incidenta a infarctului miocardic similara cu cea aparand in cazul tratamentului cu alte medicamente. Comparatii directe intre efectele benefice globale si specifice ale antagonistilor receptorilor de angiotensina si IEC (clase ce se opun specific influentelor cardiovasculare ale sistemului renina-angiotensina) nu sunt disponibile in hipertensiunea arteriala; aceasta face ca rezultatele studiului ONTARGET pe pacienti hipertensivi sau normotensivi cu risc crescut, randomizati pentru a primi ramipril sau telmisartan, sa fie de maxima importanta. Studii comparative randomizate in insuficienta cardiaca, sau la pacientii cu disfunctie ventriculara stanga post-infarct miocardic, nu au aratat diferente semnificative intre pacientii tratati cu IEC sau antagonisti ai receptorilor de angiotensina, in ceea ce priveste incidenta accidentului cerebral vascular, a insuficientei cardiace si a evenimentelor coronariene majore. O meta-regresie recenta efectuata de BPLTT indica ca antagonistii de receptori de

angiotensina au acelasi efect benefic dependent de tensiunea arteriala ca si IEC, Desi acestia din urma pot exercita si un efect benefic mic independent de tensiunea arteriala. 4.4.5. Studii cu beta-blocante Beneficiul beta-blocantelor comparativ cu alte clase de agenti antihipertensivi a fost pus recent la indoiala de catre rezultatele a doua studii randomizate mari, studiul LIFE si studiul ASCOT, amandoua aratand superioritatea antagonistului de receptori de angiotensina, respectiv a antagonistului de calciu, fata de beta-blocante, in ceea ce priveste preventia accidentului vascular cerebral (LIFE) sau a accidentului vascular cerebral si mortalitatii (ASCOT). Aceste doua studii mari au influentat semnificativ o meta-analiza recenta care a concluzionat ca initierea terapiei cu beta-blocante este inferioara altor medicamente pentru preventia accidentului vascular cerebral, dar nu si in preventia infarctului miocardic sau in reducerea mortalitatii. Pe baza unei meta-analize similare, Institutul National de Sanatate si Excelenta Clinica din Marea Britanie (NICE) a recomandat utilizarea beta-blocantelor doar ca a patra linie de medicatie antihipertensiva. Aceste concluzii trebuie evaluate cu grija si cu o gandire critica. Ambele studii LIFE si ASCOT au fost caracterizate printr-o utilizare rapida de la initierea studiului a terapiei combinate, astfel ca marea majoritate a pacientilor randomizati pe beta-blocante au primit de fapt o combinatie beta-blocant - diuretic tiazidic. O combinatie asemanatoare de tratament a fost utilizata in grupul de tratament cu chlorthalidona din studiul ALLHAT, care a esuat in a dovedi inferioritatea acestei combinatii, chiar si in preventia accidentului vascular cerebral. De asemenea, in studiul INVEST, o strategie de tratament bazata pe administrarea initiala a unui beta-blocant, urmat de adaugarea, la majoritatea pacientilor, a unui diuretic tiazidic, a fost acompaniata de o incidenta a evenimentelor cardiovasculare globale si specifice similara cu grupul a carei terapie a fost initiata cu antagonistul de calciu verapamil si la care s-a adaugat IEC trandolapril. In sfarsit, o meta-analiza recenta a aratat ca, in comparatie cu placebo, terapia bazata pe beta-blocante a redus intr-adevar semnificativ accidentul vascular cerebral. Aceasta sugereaza ca cel putin o parte din inferioritatea combinatiei beta-blocant - diuretic tiazidic raportata de studiul ASCOT s-ar putea datora unei reduceri mai mici a tensiunii arteriale, si in special a tensiunii arteriale centrale, ce a aparut in acest studiu cu acest regim terapeutic. Combinatii beta-blocant - diuretic tiazidic au fost in plus asociate cu tulburari metabolice si incidenta crescuta a diabetului nou descoperit (vezi Capitolul 4.5.5) si ar putea avea contraindicatii specifice la pacienti predispusi la diabet. In orice caz, meta-analiza mai sus citata a studiilor cu tratament initial cu beta-blocant a ilustrat dificultatile inerente din multe studii recente, in care combinative de medicamente fac dificila atribuirea efectelor benefice sau daunatoare uneia dintre componentele combinatiei. 4.4.6. Concluzii Studiile comparative randomizate au aratat ca pentru reduceri similare ale tensiunii arteriale, diferentele intre diferite clase de medicamente privind incidentele mortalitatii si morbiditatilor cardiovasculare sunt mici, intarind astfel concluzia ca beneficiile lor se datoreaza in primul rand reducerii tensiunii arteriale per se. Datorita nefericitei incapacitati a unora dintre studii de a atinge valori similare ale tensiunii arteriale intre cele doua brate de tratament activ, au aparut repercusiuni asupra meta-regresiilor in care diferentele de tensiune arteriala au fost luate in considerare. In ciuda unor limitari determinate de acest tip de abordare, dupa cum a fost mentionat anterior, toate meta-regresiile recente au subliniat rolul important al scaderii tensiunii arteriale asupra incidentei tuturor evenimentelor specifice, cu exceptia insuficientei cardiace: pentru fiecare scadere a tensiunii arteriale cu 10 mmHg, indiferent de medicamentul utilizat, atat accidentul vascular cerebral, cat si evenimentele coronariene sunt marcat reduse. Aceste meta-regresii au sugerat de asemenea ca anumiti agenti terapeutici pot exercita un efect benefic specific independent de tensiunea arteriala (o reducere a evenimentelor chiar si fara o diferenta intre valorile tensionale): antagonist de calciu asupra accidentului vascular cerebral, iar IEC asupra evenimentelor coronariene. Acest efect, totusi, este evident mult mai mic (5-10%) decat efectul dominant protectiv exercitat de scaderea tensiunii arteriale. Pe de alta parte, studii individuate si meta-analizele lor sunt in general concordante in a raporta o protectie mai scazuta a antagonistilor de calciu, fata de diuretice - beta-blocante, IEC si antagonisti ai receptorilor de angiotensina, in preventia aparitiei insuficientei cardiace, independent de posibilele diferente in tensiunea arteriala in functie de tratament. S-a remarcat ca instalarea insuficientei

cardiace este deseori un diagnostic dificil, diagnostic ce poate fi confundat cu edemele gambiere dependente de vasodilatatie. Medicamente ca diureticele pot sa nu previna instalarea insuficientei cardiace, ci doar sa-i ascunda simptomele. Aceste observatii au determinat ca studii mai recente, precum VALUE, sa considere doar spitalizarile pentru insuficienta cardiaca ca un obiectiv potrivit, aducand astfel dovezi mai convingatoare asupra efectelor protective limitate ale antagonistilor de calciu comparativ cu antagonistii de receptori de angiotensina asupra aparitiei acestei conditii clinice. Este rezonabila supozitia ca, in preventia insuficientei cardiace, efectele humorale, diferit influentate de medicamentele antihipertensive, pot juca un rol direct relevant. Chiar si in aceste circumstante, totusi, scaderea tensiunii arteriale ramane probabil de importanta esentiala, pentru ca la pacientii hipertensivi si coronarieni din studiul ACTION o reducere a tensiunii arteriale de 14,6/7,6 mmHg in grupul randomizat sa primeasca nifedipina cu eliberare prelungita a fost asociata cu o reducere de 38% a incidentei insuficientei cardiace ce necesita spitalizare fata de grupul placebo. 4.5. Studii randomizate bazate pe obiective intermediare Posibilitatea unor diferente relevante clinic intre efectele benefice ale variatelor clase de antihipertensive nu ar trebui explorata doar pe studii bazate pe evenimente cardiovasculare majore. Afectarea subclinica a organelor apare mult mai devreme decat astfel de evenimente, intr-un continuum al bolilor cardiovasculare, si poate fi mai susceptibila la actiuni specifice, diferentiale, ale claselor de medicamente antihipertensive274. Din aceasta cauza, studiile randomizate utilizand ca obiectiv afectarea organelor tinta sunt de asemenea discutate. 4.5.1. Inima Multe studii au continuat sa testeze efectele diferitelor medicamente antihipertensive pe hipertrofia ventriculara stanga asociata hipertensiunii arteriale, in general evaluata prin masurarea ecocardiografica a masei ventriculului stang, dar doar putine dintre aceste studii au folosit criterii suficient de stricte pentru a oferi informatii pe care sa te poti baza. Intrucat studiile pe pacientii cu hipertensiune arteriala si hipertrofie ventriculara stanga nu pot fi placebo-controlate, ci trebuie sa compare medicamente active, 1) un numar mare de pacienti trebuie inclusi pentru a avea suficienta putere in a detecta diferentele probabil mici intre cele doua tipuri de tratamente, 2) durata tratamentului trebuie sa fie de cel putin 9-12 luni, 3) tensiunea arteriala trebuie sa fie egal redusa de cele doua tratamente comparate si 4) precautii speciale trebuie luate pentru a evita regresia catre medie si erorile de citire daca secventa de ecocardiografii nu este facuta orb. Datorita limitarilor multor astfel de studii, meta-analizele nu pot oferi dovezi indiscutabile ale avantajelor unor clase de medicamente specifice. Informatii mai adecvate sunt oferite de un mare numar de studii mari, cu design adecvat. Trei dintre aceste studii au aratat o regresie egala a masei ventriculului stang cu IEC (lisinopril, enalapril si respectiv fosinopril) si antagonisti de calciu (amlodipina, nifedipina si, respectiv, amlodipina); un studiu a aratat regresie egala a hipertrofiei ventriculare stangi de catre antagonistul receptorului de angiotensina (candesartan) si IEC (enalapril); si un alt studiu a aratat regresie egala a masei VS de catre un antagonist de calciu (lacidipina) si un beta-blocant (atenolol). Cateva studii au aratat in mod repetat o regresie mai mare a hipertrofiei ventriculare stangi cu antagonist receptorilor de angiotensina (valsartan, irbe-sartan si, respectiv, losartan) decat cu un beta-blocant (atenolol in toate studiile), iar aceasta concluzie a fost intarita de substudiul ecocardiografic LIFE (pe 960 de pacienti) care a confirmat o reducere semnificativ mai mare a hipertrofiei ventriculare stangi de catre losartan fata de atenolol357. Alte doua studii mari au comparat combinatia fixa IEC - diuretic (perindopril - indapamida) cu beta-blocant (atenolol) sau, respectiv, enalapril, dar reducerea mai mare a masei VS cu combinatia de medicamente a fost asociata cu o reducere mai mare a tensiunii arteriale358,359 si s-a corelat semnificativ cu reducerea presiunii centrale360. Alte informatii sunt furnizate de doua studii utilizand rezonanta magnetica pentru a evalua masa ventriculului stang. Intr-un studiu relativ mare361 blocantul de aldosteron, eplerenone, si IEC enalapril au avut eficienta similara, iar combinatia dintre ele a fost mai eficienta ca fiecare agent in parte (dar cu o scadere mai eficienta a tensiunii arteriale). Un studiu mai mic comparand antagonistul de receptori de angiotensina telmisartan cu un beta-blocant (cu propietati alfa-blocante), carvedilol, a raportat un efect semnificativ mai mare al telmi-sartanului, pentru o reducere similara a tensiunii arteriale pe 24 h362. In concluzie, informatiile din studii adecvate au aratat ca reducerea tensiunii arteriale, indiferent de medicamentul sau combinatia utilizata, este acompaniata de

reducerea cresterii masei ventriculare stangi; ca eficienta echivalenta in aceasta privinta par sa aiba IEC, antagonist de receptori de angiotensina si antagonist de calciu, precum si, probabil, antagonistii de aldosteron, in timp ce antagonistii receptorilor de angiotensina sunt superiori beta-blocantelor. In privinta diureticelor, singurul studiu cu putere de predictie adecvata a aratat eficienta semnificativa a indapamidei363; acelasi studiu a aratat superioritatea indapamidei fata de enalapril. Intrucat acesta este singurul studiu care a aratat ca un IEC nu induce regresia masei VS, nu poate fi trasata nici o concluzie privind eficacitatea comparativa a diureticelor fata de IEC in regresia hipertrofiei VS. Studii recente au furnizat in continuare informatii clinice relevante: doua studii pe termen lung au aratat ca regresia hipertrofiei ventriculare stangi se mentine pe termen lung (si atinge un maximum in 2-3 ani). Un studiu mare precum LIFE a fost capabil sa arate ca reducerea indusa de tratament a masei ventriculare stangi este semnificativ si independent asociata cu reducerea evenimentelor majore cardiovasculare, accidentelor vasculare cerebrale si cu mortalitatea cardiovasculara si de toate cauzele57, intregind informatiile oferite de alte studii observationale pe termen lung61,364,365. Interesul asupra componentei fibrotice a hipertrofiei ventriculare stangi a fost ridicat de accesibilitatea unor metode de investigare non-invazive: doua studii recente randomizate, controlate, asupra regresiei hipertrofiei ventriculare stangi347,356, au fost reanalizate prin tehnici de eco-reflectivitate, evidentiindu-se eficienta crescuta a antagonistului de receptori de angiotensina, losartan, fata de beta-blocantul atenolol, in scaderea indexului de ecoreflectivitate al fibrozei miocardice217,366, precum si a altui antagonist de receptori de angiotensina, candesartan, fata de IEC enalapril, prin scaderea aceluiasi index de ecoreflectivitate367. Indicii biochimici de fibroza, precum propeptidele procolagenului de tip I si III, s-au modificat in directia scaderii continutului de colagen la pacientii primind losartan, dar nu si la pacientii primind atenolol, intr-un studiu219, dar nu si in altul368. In doua studii comparative, peptidele natriuretice au scazut cu losartan si au crescut cu atenolol356,369, sugerand efecte opuse asupra compliantei ventriculare stangi. Unele dovezi privind efectele diferite ale medicamentelor antihipertensive asupra hipertrofiei ventriculare stangi sunt de asemenea disponibile din studii electrocardiografice. Studiul LIFE a aratat ca losartanul a fost semnificativ mai eficient fata de atenolol in reducerea indicilor electrocardiografici de hipertrofie ventriculara stanga370, in paralel cu informatiile oferite de substudiul ecocardiografic357. Scaderea hipertrofiei ventriculare stangi electrocardiografic s-a asociat semnificativ cu reducerea ratelor de mortalitate si morbiditate cardiovasculara195. In doua studii mai mici, un alt antagonist al receptorilor de angiotensina, irbesartan, s-a dovedit a fi mai eficient decat atenolol371 in reducerea indicilor electrocardiografici de hipertrofie ventriculare stanga, la fel precum si IEC enalapril fata de antagonistul de calciu nisol-dipina372. Mai putine informatii sunt disponibile privind efectul comparativ al diferitelor medicamente antihipertensive asupra anomaliilor diastolice, frecvent aparute la pacientii hipertensivi, deseori, dar nu intotdeauna, concomitente cu hipertrofia ventriculara stanga210. Doua studii care au aratat o reducere mai mare a masei ventriculare stangi cu blocantii receptorilor de angiotensina (losratan, irbesartan) decat cu atenolol, nu au fost capabile sa arate efecte diferite ale schemelor terapeutice asupra indicilor ecografici de functie diastolica356,373, dar nici nu au recrutat special pacienti care sa aiba disfunctie diastolica. Studii mari avand ca obiectiv primar disfunctia diastolica a ventriculului stang sunt in curs de desfasurare in prezent. Atentie a fost acordata recent si masurarii atriului stang, a carui marime se coreleaza frecvent cu hipertrofia ventriculara stanga374, fiind si un predictor de evenimente cardiovasculare375, in paralel cu cresterea numarului de dovezi ca medicamentele antihipertensive pot exercita un efect diferit asupra dezvoltarii fibrilatiei atriale376. Doua studii mari de hipertensiune277,378 au aratat ca blocantii receptorilor de angiotensina, losartan si valsartan, s-au asociat cu o incidenta mai scazuta a fibrilatiei atriale nou aparute decat beta-blocantul atenolol si, respectiv, antagonistul de calciu amlodipina. O incidenta scazuta a fibrilatiei atriale nou aparute a fost de asemenea observata in trei studii de insuficienta cardiaca, in care un IEC, enalapril379, sau antagonisti de receptori de angiotensina, candesartan380 si valsartan381 au fost comparati cu placebo ca medicatie adaugata la terapia de baza, in studiul LIFE, scaderea incidentei fibrilatiei atriale s-a corelat cu regresia hipertrofiei ventriculare stangi382. Studii mai mici s-au adresat efectelor

antagonistilor de receptori de angiotensina asupra fibrilatiei atriale recurente la pacienti cu antecedente de episoade aritmice. Aceste studii au raportat efecte favorabile atat ale irbesartan versus placebo, cat si ale losartan versus amlodipina384, medicamentele fiind adaugate in ambele cazuri la amiodarona. Astfel, exista dovezi puternice in favoarea efectelor benefice ale antagonistilor de receptori de angiotensina comparativ cu beta-blocante, antagonisti de calciu sau placebo, privind fibrilatia atriala nou aparuta, si dovezi mai putin puternice privind recurenta fibrilatiei atriale. Nu exista date disponibile privind comparatia intre blocante ale receptorilor de angiotensina si IEC. In acest domeniu, mai multe informatii ar putea veni din studii specifice in desfasurare. 4.5.2. Peretele arterial si ateroscleroza Metanalizele studiilor randomizate ce au folosit grosimea intima - medie la nivelul carotidei ca obiectiv principal386 sunt dificile datorita diferentelor remarcabile dintre studii: o parte dintre ele nu au suficienta putere statistica pentru a estima diferente mici intre masuratori dificile, altele nu au folosit controale interne pentru a evita erorile de citire si regresia catre medie, iar cele care au folosit doar carotida comuna ca obiectiv primar (index de hipertrofie vasculara) cu greu pot fi folosite impreuna cu cele care au utilizat un obiectiv compozit, incluzand bifurcatia si/sau carotida interna (indici de ateroscleroza). In ceea ce priveste carotida comuna, trei studii de terapie activa versus placebo nu au fost capabile sa evidentieze o eficacitate mai mare a IEC sau a beta-blocantului. Comparative intre diverse regimuri de antihipertensive nu au aratat efecte diferite ale IEC versus diuretic tiazidic390 si un efect sensibil mai mare a diversi antagonisti de calciu fata de, respectiv, diuretic tiazidic, beta-blocant si IEC. Astfel, dovezile actuale sugereaza ca antagonist de calciu pot avea un efect mai mare fata de alti agenti hipertensivi in ceea ce priveste ingrosarea arterei carotide (posibil hipertrofie) dependenta de hipertensiune. Luandu-se in considerare un obiectiv compozit de ingrosare carotidiana intima - medie, incluzand bifurcatia si/sau carotida interna (acesta fiind mai degraba un indice de ateroscleroza), studiile controlate versus placebo au aratat un efect mai mare al tratamentului activ cu antagonist de calciu393, IEC394 si beta-blocant389, indicand posibil efectul antiaterosclerotic al scaderii tensiunii arteriale. Comparatia intre diferite regimuri antihipertensive atingand acelasi nivel al valorilor tensionale au aratat de asemenea efecte consistent mai mari ale antagonistilor de calciu fata de hidroclorotiazide395, clorthalidona222 si atenolol, iar un studiu recent a aratat un efect mai mare al IEC decat al diureticului tiazidic. Studiul ELSA a aratat ca scaderea progresiva a grosimii intima - medie compozita este paralela cu regresia mai mare a numarului de placi, mai mare cu lacidipina decat cu atenolol. Totusi, compozitia peretelui arterial, investigat prin ecoreflectivitate testata histologic, nu a aratat modificari semnificative intre lacidipina si atenolol. In concluzie, dovezi suficiente sunt disponibile pentru a spune ca progresia aterosclerozei carotidiene poate fi intarziata prin scaderea tensiunii arteriale, iar antagonist de calciu au o eficacitate mai mare decat diureticele si beta-blocantele, iar IEC au o eficacitate mai mare decat diureticele. Desi velocitatea undei pulsului este recunoscuta ca o metoda clinica validata pentru a estima distensibilitatea arterelor mari, exista putine studii adecvate care au investigat efectul terapiei antihipertensive per se si a diferitelor regimuri antihipertensive asupra acestui parametru vascular. Multe dintre aceste studii sunt mici, necomparative si nerandomizate, astfel ca e dificil de concluzionat daca scaderea descrisa a velocitatii undei pulsului (si deci a rigiditatii arteriale) s-a datorat scaderii valorilor tensionale, unor proprietati specifice ale agentilor implicati sau regresiei catre medie. Un numar de studii mici, placebo-controlate, pe termen relativ scurt (doar cateva saptamani) au sugerat ca anumiti agenti antihipertensivi pot avea intr-adevar un efect favorabil asupra velocitatii undei pulsului, dar scaderea observata ar putea fi de asemenea datorata reducerii tensiunii arteriale. Aceasta concluzie este intarita de un studiu recent de scadere tensionala in grade diferite, in care o reducere semnificativa a velocitatii undei pulsului s-a gasit doar in grupul tratat mai intens. Daca medicamente diferite exercita efecte diferite este inca neclar; patru studii recente comparative au avut rezultate opuse probabil datorita insuficientei puteri statistice a fiecaruia. 4.5.3. Creierul si functia cognitiva Un numar limitat de studii randomizate ale terapiilor antihipertensive au utilizat ca obiectiv leziunile cerebrate si disfunctia cognitiva. Un mic substudiu al trialului

PROGRESS a explorat efectele scaderii tensiunii arteriale asupra progresiei bolii substantei albe cerebrate (evaluata prin rezonanta magnetica) si a aratat o reducere semnificativa in volumul mediu total al noilor leziuni in grupul in care tratamentul cu perindopril si indapamida a redus tensiunea arteriala cu 11/4 mmHg mai mult decat placebo405. Studiile utilizand ca obiectiv masuratorile cognitive au fost obiectul unei recente meta-analize. Trei studii, pe 13143 pacienti, au utilizat Mini-testul de Evaluare a Statusului Mental pentru performanta cognitiva si au gasit o mica, dar semnificativa imbunatatire pentru o diferenta de tensiune arteriala versus placebo de -4,8/-2,6 mmHg. Cele cinci studii pe 717 subiecti care au investigat efectul reducerii valorilor tensionale asupra testelor de memorie logica au gasit ca o reducere a tensiunii arteriale de 3,2/1,5 mmHg (versus placebo) a fost asociata cu o performanta semnificativ mai buna atat pe rezultatele imediate cat si pe testarile tardive. Pe de alta parte, patru studii randomizate pe 2396 pacienti, care au analizat procesarea perceptionala si abilitatile secventiale, au gasit ca o reducere medie a tensiunii arteriale de 17,1/7,0 mmHg s-a asociat cu un declin la test, mic, dar semnificativ. Astfel, se pare ca scaderea tensiunii arteriale poate imbunatati performanta la testele screening de memorie si dementa, sustinand beneficiile terapiei antihipertensive asupra morbiditatii cerebrovasculare. Totusi, procesele perceptionale si capacitatea de invatare pot sa nu beneficieze de scaderea tensiunii arteriale, sugerand ca diferite functii cognitive pot fi influentate diferentiat. Trebuie spus ca studiile care nu au aratat beneficiu asupra testelor de invatare si perceptie au fost asociate cu o scadere mult mai mare a tensiunii arteriale, astfel ca efectul de curba J nu poate fi exclus. In final, multe din studiile testand functia cognitiva au comparat medicamente antihipertensive active versus placebo, si foarte putine au comparat intre ele regimuri de antihipertensive diferite. Astfel, nu exista o dovada ferma daca anumite medicamente antihipertensive sunt mai benefice decat altele in prezervarea sau imbunatatirea functiei cognitive. Totusi, trebuie mentionat ca doar un studiu placebo - controlat a raportat o reducere semnificativa a incidentei dementei, utilizand antagonistul de calciu nitrendipina ca medicament activ. 4.5.4. Functia renala si boala renala Un numar foarte mare de studii randomizate au investigat efectele terapiei antihipertensive asupra unei diversitati de obiective renale, precum microalbuminuria si proteinuria, rata de filtrare glomerulara si boala renala in stadiul terminal, intr-o varietate de conditii, precum diabetul, nefropatia diabetica, boala renala non-diabetica sau hipertensiunea arteriala simpla. Datorita diversitatii conditiilor clinice, a obiectivelor utilizate, a puterii statistice a studiilor, subiectul nu este ideal pentru meta-analize, asa cum a fost aratat in dezbaterea intensa ridicata de o recenta meta-analiza. Probabil cea mai buna abordare este de a revizui datele disponibile intr-o maniera critica si selectiva. O mare problema este daca in prezenta bolii renale, functia renala este prezervata de o scadere a tensiunii arteriale mai mare decat in hipertensiunea arteriala necomplicata, de exemplu sub 130/80 mmHg fata de 140/90 mmHg. Desi acest lucru este recomandat de catre toate ghidurile curente3,30,420, trebuie recunoscut ca dovezile din studii care au randomizat pacienti cu boala renala pentru scadere tensionala mai mica sau mai mare au consistenta redusa. Dovezile se bazeaza in primul rand pe urmarirea pe termen lung a studiului MDRD, aratand o reducere semnificativa a bolii renale in stadiul terminal la pacientii cu boala renala predominant non-diabetica, cand au fost randomizati la o reducere a tensiunii arteriale medii < 92 mmHg (de exemplu sub 120/80 mmHg) fata de cei care au fost randomizati la o reducere < 107 mmHg (de exemplu sub 140/90 mmHg). Totusi, randomizarea la aceste obiective in alte studii pe pacienti cu boala renala diabetica422 sau non-diabetica nu a fost acompaniata de o prezervare mai mare a functiei renale decat randomizarea la orice tensiune arteriala mare. Intr-un alt studiu pe pacienti normotensivi diabetici, la care tensiunea a scazut < 120/80 mmHg, valsartan nu a influentat semnificativ clearence-ul la creatinina, mai mult decat un tratament mai putin intens, care a atins valori tensionale usor deasupra valorii de 120/80 mmHg, in schimb, excretia proteinelor urinare a fost influentata favorabil de regimul de scadere tensionala mai agresiv. Intr-un alt studiu asupra nefropatiei non-diabetice, scaderea suplimentara a tensiunii arteriale prin adaugarea unui antagonist de calciu la un IEC nu a redus suplimentar incidenta bolii renale in stadiul terminal si a proteinuriei. Totusi, datele pozitive din MDRD au fost intarite de analize retrospective si observationale asupra studiului IDNT si a 11 studii pe pacienti renali nondiabetici, care au aratat ca reducerea tensiunii arteriale sistolice la cel putin 120 mmHg poate fi benefica. In final, disputa asupra tintei de tensiune arteriala

necesara pentru prezervarea functiei renale la pacientii diabetici poate fi nenecesara in lumina noua a dovezilor disponibile despre beneficiile reducerii tensiunii arteriale intensiv la acesti pacienti, chiar mai jos de 130/80 mmHg, pentru reducerea evenimentelor cardio-vasculare. Proprietatile nefroprotectoare ale medicamentelor antihipertensive, in special ale IEC si antagonistilor de receptori de angiotensina, au fost investigate recent de un numar mare de studii randomizate. Cateva studii placebo - controlate au aratat ca antagonist receptorilor de angiotensina, IEC sau o doza mica de combinatie IEC - diuretic intarzie boala renala in stadiu terminal si cresterea semnificativa a creatininei serice si reduce sau previne microalbuminuria si proteinuria, la pacientii cu nefropatie diabetica si non-diabetica. Un efect antiproteinuric versus placebo a fost demonstrat si la utilizarea spironolactonei. Cu exceptia unui singur studiu430, in toate celelalte studii placebo - controlate efectele renale ale medicamentelor studiate au fost acompaniate de o scadere usor mai mare a tensiunii arteriale, care ar putea fi macar in parte responsabila de efectele renale. In fapt, chiar si un antagonist de calciu (nitrendipina) a aratat ca prezerva functia renala mai bine decat placebo, in studiul SYST-EUR. Compararea intre diferite regimuri active a furnizat rezultate mai putin clare. Doua studii, unui pe pacienti cu nefropatie diabetica proteinurica309 si altul pe nefropatie non-diabetica317, au aratat superioritatea antagonistului receptorului de angiotensina sau a IEC asupra antagonistului de calciu in intarzierea bolii renale in stadiu terminal si a cresterii semnificative a creatininei serice, dar o sub-analiza post-hoc a studiului ALLHAT pe acei pacienti hipertensivi care aveau reducerea functiei renale bazal (dar proteinuria nu era cunoscuta) au aratat o incidenta egala a acestor obiective la pacientii tratati cu diuretic, IEC sau antagonist de calciu438. Studii masurand schimbarile in rata de filtrare glomerulara au avut de asemenea rezultate inconsistente: doar un studiu a aratat un declin semnificativ mai mic cu IEC fata de beta-blocant, in timp ce alte studii nu au fost capabile sa demonstreze efecte diferite ale IEC fata de antagonisti de calciu, beta-blocante sau antagonist al receptorilor de angiotensina sau asocierii antagonist de calciu si diuretic; efecte egale ale antagonistilor de calciu si diureticelor au fost evidentiate de catre un alt studiu. Rezultate mai clare au fost obtinute cand au fost comparate efectele diferitelor regimuri antihipertensive asupra microalbuminuriei si proteinuriei. Blocantii receptorilor de angiotensina au fost cei mai eficienti in reducerea excretiei proteice urinare fata de betablocant, antagonist de calciu sau diuretic tiazidic, un antagonist de aldosteron s-a dovedit mai eficient decat un antagonist de calciu, si un IEC mai eficient ca un antagonist de calciu432. Rezultatele divergente ar trebui raportate, totusi, intrucat IEC au fost raportati ca avand eficienta egala cu antagonistii de calciu in trei studii sau cu diureticul in alt studiu. De interes sunt cateva studii care au investigat combinatia intre antagonistii receptorilor de angiotensina si IEC (comparativ cu monoterapia). Studiul COOPERATE a raportat reducerea progresiei nefropatiei non-diabetice de catre combinatie versus componentele combinatiei in monoterapie, fara o diferenta semnificativa a tensiunii arteriale in cele doua grupe de tratament446. Alte studii au aratat o actiune antiproteinurica mai mare a combinatiei, asociata, totusi cu o reducere mai mare a tensiunii arteriale447,448; intr-adevar, cand IEC a fost titrat pentru a obtine aceeasi scadere tensionala ca si cu ajutorul combinatiei, nu s-a mai observat nici o diferenta in privinta efectului antiproteinuric449. Studiile disponibile au fost incluse intr-o recenta meta-analiza450 care a confirmat actiunea antiproteinurica mai mare a combinatiei, asociata cu o scadere mai mare a tensiunii arteriale. Pe de alta parte, doua studii mici au sugerat ca dozele foarte mari de antagonist de receptori de angiotensina pot exercita o actiune antiproteinurica semnificativ mai mare decat doza standard, fara o crestere a efectului antihipertensiv451,452. Aceste studii merita a fi confirmate de catre studii mai mari. 4.5.5. Diabetul nou instalat Diabetul si hipertensiunea sunt deseori asociate453, iar combinatia lor este cunoscuta a avea consecinte nefaste454. Grija ca unele medicamente antihipertensive pot exercita efecte metabolice indezirabile a condus investigatiile (deseori post-hoc) catre incidenta diabetului nou aparut in studiile cu tratament antihipertensiv455. Aproape toate studiile cu terapie antihipertensiva utilizand ca obiectiv diabetul nou aparut au aratat o incidenta semnificativ mai mare pentru diureticele tiazidice si/sau beta-blocante, in comparatie cu TTHC antagonisti ai receptorilor de angiotensina sau antagonisti de calciu. Recent, antagonist receptorilor de angiotensina si IEC s-au dovedit a fi asociati cu o incidenta semnificativ mai mica a diabetului nou aparut fata de antagonist de calciu. Este dificil de concluzionat daca agentii care interfera cu

sistemul renina-angiotensina exercita o actiune antidiabetogena reala, sau pur si simplu nu au actiunea diabetogena a beta-blocantelor, diureticelor tiazidice si, intr-un grad mai mic, a antagonistilor de calciu455,458. Singurul studiu de terapie antihipertensiva placebo-controlat care a raportat cazurile de diabet nou aparut, studiul SHEP, a descris recent o incidenta mai mare a diabetului in bratul tratat cu medicatie activa (diuretic si deseori beta-blocant)459. Observatii similare au fost facute si in studiul MRC la varstnici, conform datelor oferite de o recenta meta-analiza460, care a raportat mai putine cazuri de diabet nou instalat la placebo fata de grupul tratat cu diuretice sau beta-blocante. Alte studii controlate placebo in conditii diferite de hipertensiune (risc cardiovascular crescut, insuficienta cardiaca cronica) au aratat de asemenea o incidenta mai scazuta a diabetului nou aparut pe pacientii tratati cu IEC sau antagonisti de receptori de angiotensina463 decat la pacientii tratati cu placebo, dar in toate aceste studii placebo si, respectiv, tratamentul activ au fost adaugate la o terapie medicamentoasa multipla, in care diureticele si beta-blocantele predominau la inceputul tratamentului si puteau varia pe o durata incerta in timpul studiului. Acelasi factor de confuzie face dificila interpretarea unor rezultate negative recente ale studiului DREAM: in acest studiu administrarea de ramipril la subiecti cu toleranta alterata la glucoza nu a fost asociata cu o scadere consecutiva a incidentei diabetului nou aparut fata de administrarea de placebo. Totusi, mai mult de jumatate dintre subiecti aveau hipertensiune si o treime aveau dislipidemie, un numar mare dintre ei primind si diversi agenti antihipertensivi si hipolipemiante. O foarte recenta meta-analiza a 22 de studii cu peste 160.000 de participanti a calculat ca asocierea intre diabetul nou aparut si agentii antihipertensivi este cea mai mica pentru antagonist receptorilor de angiotensina si IEC, urmati de antagonist de calciu si placebo, apoi betablocante si diuretice. S-a sugerat ca diabetul nou aparut "indus de tratament" nu ar avea acelasi efect prognostic advers ca si diabetul aparut "spontan". Aceasta afirmatie s-a bazat pe observatii ca in timpul studiilor controlate, pacientii dezvoltand diabet nu au avut o morbiditate mai mare decat aceia fara diabet nou aparut. Totusi, se stie ca complicatiile cardiovasculare urmeaza instalarii diabetului dupa un anumit interval de timp (mai mult de 10 ani), mai mare decat perioada de urmarire posibila in studii randomizate. Studii observationale pe termen lung (16-30 de ani) au aratat o incidenta semnificativ mai mare a complicatiilor cardiovasculare la pacientii care au dezvoltat diabet in timpul tratamentului antihipertensiv, efectuat predominant cu diuretice si beta-blocante. O exceptie notabila este studiul SHEP, cu o perioada de urmarire de 14 ani459, in timpul caruia diabetul nou aparut la pacientii tratati activ (clortalidona plus, eventual, atenolol) nu s-a asociat cu o crestere a mortalitatii. O limitare a acestor studii pe termen lung este ca obiectivele microvasculare, spre exemplu complicatiile legate de hiperglicemie, nu au fost evaluate. Mai mult, studiile de urmarire pe termen lung nu pot fi facute in conditii controlate, iar factorii de confuzie pot fi frecventi si necunoscuti. Astfel, afirmatia ca diabetul indus medicamentos si cel spontan pot avea prognostic diferit pare imposibil de a fi confirmata sau infirmata. In absenta unor alte dovezi de siguranta, incidenta crescuta a diabetului cu unele medicamente antihipertensive starneste ingrijorari de care ar fi imprudent sa nu tinem cont. 5. ABORDAREA TERAPEUTICA 5.1. Cand trebuie initiat tratamentul antihipertensiv Decizia de a incepe tratamentul antihipertensiv ar trebui bazata pe doua criterii, si anume 1) nivelul tensiunii arteriale sistolice si diastolice conform clasificarii din Tabelul 1; 2) nivelul riscului total cardiovascular. Aceasta este ilustrata in Figura 2.

IMAGINE

Figura 2. Initierea tratamentului antihipertensiv

Toti pacientii la care masuratori repetate ale tensiunii arteriale au evidential hipertensiune de gradul 2 sau 3 sunt candidati clari la tratamentul antihipertensiv, deoarece, dupa cum s-a detaliat in Ghidul 2003 ESH/ESC3, un numar mare de studii placebo - controlate au demonstrat fara echivoc ca la pacientii cu aceste valori tensionale reducerea tensiunii arteriale scade incidenta morbiditatii cardiovasculare si a evenimentelor fatale, independent de nivelul de risc total (moderat, inalt sau foarte inalt)10,23,292,471. Dovezile privind beneficiul tratarii hipertensiunii de gradul 1 sunt admise cu mai multa prudenta, intrucat nu exista studii specifice adresate acestui obiectiv. Totusi, rezultatele recente ale studiului FEVER asupra efectului protector al scaderii tensiunii arteriale sistolice la < 140 mmHg fata de valori usor peste > 140 mmHg, chiar si la pacienti hipertensivi cu risc moderat301, conduce la recomandarea de a lua in considerare interventia antihipertensiva cand tensiunea arteriala sistolica este > 140 mmHg. La hipertensivii de orice grad de la 1 la 3, instructiuni privind schimbarea stilului de viata ar trebui date imediat ce hipertensiunea arteriala este diagnosticata sau suspectata, in timp ce promptitudinea initierii terapiei farmacologice depinde de nivelul riscului total cardiovascular. La pacientii hipertensivi cu risc crescut, studiul VALUE a aratat ca bratul de tratament la care controlul tensiunii arteriale a fost oarecum intarziat s-a asociat cu un trend catre mai multe evenimente cardiovasculare335. Mai mult decat atat, la pacientii hipertensivi din studiul ASCOT (care au avut factori de risc aditionali, Desi riscul total cardiovascular era mai mic ca in studiul VALUE), efectul benefic al tratamentului asociat cu un control tensional mai bun a fost evident in cateva luni472. Astfel, in Figura 2, timpul acceptabil de intarziere a estimarii rezultatelor schimbarii stilului de viata este mai scurt fata de ghidurile anterioare3. Tratamentul medicamentos ar trebui prompt initiat in hipertensiunea arteriala de gradul 3, precum si in gradul 1 si 2 cand riscul cardiovascular total este inalt sau foarte inalt. La hipertensivii de gradul 1 sau 2 cu risc cardiovascular total moderat, tratamentul medicamentos poate fi intarziat cateva saptamani, iar la hipertensivii grad 1 fara alti factori de risc (risc aditional scazut) cateva luni. Totusi, chiar si la acesti pacienti lipsa controlului tensiunii arteriale dupa o perioada potrivita de interventii nonfarmacologice ar trebui sa conduca la instituirea tratamentului medicamentos in plus fata de modificarile stilului de viata. Cand tensiunea arteriala initiala este normal inalta (130-139/85-89 mmHg), decizia de medicatie antihipertensiva depinde de nivelul de risc. In caz de diabet, istoric de boala cerebrovasculara, coronariana sau arteriala periferica, studii randomizate283,300,302,305,319 au aratat ca tratamentul antihipertensiv s-a asociat cu o reducere a evenimentelor cardiovasculare fatale si non-fatale, desi in alte doua studii pe pacienti coronarieni nu s-a raportat nici un beneficiu al reducerii tensiunii arteriale306 sau reducerea evenimentelor cardiovasculare a fost vazuta doar cand valorile tensionale initiale se incadrau in aria de hipertensiune arteriala304. Exista si dovezi ca la diabeticii cu excretie urinara proteica crescuta, reducerea tensiunii arteriale la valori foarte scazute (< 125/75 mmHg) se asociaza cu reduceri ale microalbuminuriei si proteinuriei (predictori ai deteriorarii renale si riscului cardiovascular)473, precum si cu o reducere a ratei de progresie spre stadii cu proteinurie mai severa. Acesta este si cazul cand valorile tensionale initiale sunt sub 140/90 mmHg si sunt utilizate medicamentele cu un efect antiproteinuric direct, precum blocantii sistemului renina-angiotensina. Aceasta justifica recomandarea de a incepe administrarea de medicamente hipotensoare (impreuna cu modificari intense ale stilului de viata) chiar si la pacientii la care tensiunea arteriala nu este crescuta sau e normal inalta (si uneori normala), daca este asociata cu boala cardiovasculara sau diabet. Nu este sigur daca de abordari terapeutice similare (modificari intense ale stilului de viata combinate cu medicatie antihipertensiva) ar putea beneficia si indivizi cu tensiune arteriala normal inalta si cu risc crescut prin prezenta a trei sau mai multi factori de risc, a sindromului metabolic sau a afectarii de organe. Ar trebui spus ca studii observationale prospective au demonstrat ca subiectii cu tensiune arteriala normal inalta au o incidenta mai mare a bolii cardiovasculare comparativ cu oamenii cu tensiune normala sau optimala. Mai mult decat atat, riscul de dezvoltare a

hipertensiunii arteriale este mai mare la subiectii cu tensiune arteriala normal inalta decat la cei cu tensiune arteriala normala sau optima, cu crestere suplimentara a riscului cand, asa cum se intampla deseori, factori de risc multipli si sindrom metabolic sunt prezenti. In final, instalarea hipertensiunii arteriale poate fi intarziata prin administrarea medicatiei antihipertensive. In contrast cu aceste argumente potential favorabile stau rezultatele negative ale studiului DREAM, care a aratat ca administrarea de ramipril la subiectii cu tulburari metabolice (majoritatea cu tensiune arteriala normal inalta sau hipertensiune grad 1 sau 2) nu a intarziat semnificativ instalarea diabetului sau nu a redus evenimentele cardiovasculare, in ciuda scaderii valorilor tensionale. Din pacate, studiul DREAM nu a avut putere suficienta pentru estimarea evenimentelor cardiovasculare si sunt necesare in acest moment studii cu suficienta putere predictiva pentru a lamuri acest aspect important. Pentru moment, subiectii cu un risc cardiovascular inalt datorita unor factori altii decat diabetul, dar cu tensiune arteriala normal inalta ar trebui sfatuiti pentru implementarea schimbarii stilului de viata (inclusiv oprirea fumatului), iar tensiunea arteriala ar trebui strict monitorizata datorita sansei relativ mari a acestor pacienti de a progresa spre hipertensiune, ce va necesita tratament medicamentos. Totusi, medicii si pacientii pot cateodata sa ia in considerare medicatia antihipetensiva, in special cea mai eficienta contra interesarii organelor tinta, hipertensiunii noi instalate si a diabetului nou instalat. Masurile privind stilul de viata si monitorizarea atenta a tensiunii arteriale ar trebui sa constituie procedurile interventionale la pacientii cu tensiune arteriala normala si risc aditional scazut sau moderat. 5.2. Obiectivele tratamentului (Caseta 8) Principalul obiectiv al tratamentului la pacientul hipertensiv este de a atinge reducerea maxima a riscului total pe termen lung privind mortalitatea si morbiditatea cardiovasculara. Aceasta presupune tratamentul tuturor factorilor de risc reversibili identificati, inclusiv fumatul, dislipidemia, obezitatea abdominala si diabetul, managementul adecvat al conditiilor clinice asociate, precum si tratamentul tensiunii arteriale ridicate per se. 5.2.1. Tensiunea arteriala tinta in populatia hipertensiva generala Ghidul ESH-ESC 20033, cand a recomandat scaderea tensiunii arteriale sub 140/90 mmHg la toti pacientii hipertensivi, a admis ca este doar o recomandare prudenta, intrucat studiile privind beneficiul atingerii acestui obiectiv au fost limitate la pacienti cu diabet sau boala cardiovasculara anterioara, analiza post-hoc a studiului HOT311 indicand incidenta cea mai scazuta a evenimentelor la tensiuni arteriale in jur de 138/83 mmHg. In plus fata de dovezile revizuite de ghidul 20033, alte dovezi indirecte sustinand o tinta a tensiunii arteriale < 140 mmHg au fost furnizate de analizele post-hoc ale studiilor VALUE si INVEST. In studiul VALUE4 pacientii hipertensivi la care tensiunea arteriala a fost "controlata" de tratament (< 140/90 mmHg) au avut o incidenta semnificativ mai mica a accidentului vascular cerebral, infarctului miocardic, insuficientei cardiace, precum si a mortalitatii si morbiditatii cardiovasculare, fata de cei "necontrolati", independent de regimul de antihipertensive alocat. Rate scazute ale evenimentelor cardiovasculare fatale si non-fatale au fost raportate la pacienti hipertensivi "controlati" versus "necontrolati" in studiul INVEST478. Toate aceste dovezi sunt in concordanta cu cele raportate de studii pe pacienti hipertensivi urmariti in clinica, aceia atingand valori tensionale < 140/90 mmHg avand rate de morbiditate si mortalitate cardiovasculare mai mici decat cei tratati dar necontrolati479. Datele obtinute din afara analizelor de tip intentie de tratament ale studiilor randomizate trebuie interpretate cu grija. Totusi, trebuie subliniat ca recomandarea de a atinge o tensiune arteriala tinta sub 140/90 mmHg e fundamentata acum de date directe, de cand recentul studiu FEVER301 a aratat ca pacientii hipertensivi randomizati la tratament activ, care au atins valori tensionale de 138,1/82,3 mmHg, au avut o reducere de 28% a accidentului vascular cerebral, a evenimentelor coronariene, a mortalitatii cardiovasculare, in comparatie cu cei randomizati la placebo, care au ramas la valori ale tensiunii arteriale de 141,6/83,9 mmHg. Exista de asemenea argumente in favoarea incercarii de a atinge valori sub 90 mmHg diastolica si 140 mmHg sistolica, cat mai aproape de tensiunea arteriala optima, daca este bine tolerata de pacient. 1) Rezultatele studiului HOT311 au aratat ca nu exista cresteri ale riscului cardiovascular la pacientii randomizati la tinta cea mai joasa a tensiunii arteriale, un rezultat relevant pentru practica clinica datorita faptului ca stabilirea unei tinte tensionale mai scazute ar permite unui numar mai mare de subiecti sa indeplineasca macar tintele traditionale. 2) Studiile observationale au aratat o

relatie directa liniara intre evenimentele cardiovasculare si valorile tensiunii arteriale sistolice si diastolice scazute la 115-110 si respectiv 75-70 mmHg, fara dovezi in acest interval de fenomen de curba J711. 3) Dovezile privind cresterea protectiei prin atingerea unor valori tensionale tinta joase cu tratament la pacientii hipertensivi cu risc crescut sunt detaliate mai jos. 5.2.2. Tintele tensionale la pacientii diabetici sau cu risc inalt sau foarte inalt Pentru a maximiza protectia cardiovasculara la pacientii diabetici, este recomandabil ca tratamentul sa fie mai intens si o tinta tensionala < 130/80 mmHg a fost propusa. Exista dovezi foarte solide privind efectul benefic (reducerea complicatiilor macrovasculare si microvasculare) al unei scaderi tensionale mai mari decat mai mici, in diabetul de tip 2, dupa cum a fost demonstrat de studiul HOT, UKPDS311,427 si confirmat de studiile ABCD319,422. O meta-analiza recenta a studiilor disponibile la pacientii diabetici a calculat o incidenta redusa a evenimentelor cardiovasculare (in special a accidentului vascular cerebral) cu tratament mai intensiv, la o diferenta medie a tensiunii arteriale sistolice si diastolice intre cele doua grupuri in medie de 6,0 mmHg si respectiv 4,6 mmHg296. Totusi, dovezile privind beneficiul unei tinte tensionale stricte < 130/80 mmHg sunt mai limitate. Cateva studii randomizate au aratat beneficiul reducerii tensiunii arteriale diastolice la valori foarte apropiate sau chiar sub 80 mmHg311,319,422,427, dar foarte putine date sunt disponibile privind efectul benefic al reducerii tensiunii arteriale sistolice < 130 mmHg. Totusi, 1) in studiile ABCD319,422, pe hipertensivi si normotensivi diabetici, valori tensionale sistolice de 132 si 128 mmHg, respectiv, au fost asociate cu incidente mai scazute ale obiectivelor (mortalitate totala si accident vascular cerebral, respectiv) decat in grupurile cu control mai putin riguros al tensiunii arteriale (tensiune arteriala sistolica de 138 mmHg, respectiv 137 mmHg), si 2) un studiu prospectiv observational in cadrul programului UKPDS a gasit o relatie semnificativa intre urmarirea tensiunii arteriale sistolice si incidenta complicatiilor macro si microvasculare la pacientii diabetici, cu o crestere continua a complicatiilor pentru valori > 120 mmHg429. Datele in favoarea unor tinte tensionale mai scazute la pacientii cu risc inalt datorat altor factori de risc decat diabetul au putere variabila. Dovezile cele mai clare se refera la pacientii cu accident vascular cerebral sau atac ischemic tranzitor in antecedente, intrucat in studiul PROGRESS283 subiectii cu istoric de boala cerebrovasculara la care tratamentul a redus tensiunea arteriala de la 147/86 mmHg la 138/82 mmHg au avut o reducere de 28% a recurentei accidentului vascular cerebral si de 26% a incidentei evenimentelor cardiovasculare majore, comparativ cu placebo, la care reducerea tensionala a fost neglijabila. Au existat de asemenea beneficii cardiovasculare substantiale la pacientii normotensivi, la care valorile sub tratament au fost reduse la 127/75 mmHg. Mai mult decat atat, intr-o analiza recenta post-hoc a studiului PROGRESS, o reducere progresiva a incidentei recurentei accidentului vascular cerebral (in special a celui hemoragic) a fost raportata pana la reducerea valorilor tensiunii sistolice in jur de 120 mmHg480. Nivele mai scazute de evidente sunt disponibile pentru alte grupuri cu risc crescut. Intr-o analiza post-hoc a unui subgrup din studiul HOT481, reduceri mai mari ale tensiunii arteriale diastolice si sistolice (82 versus 85 mmHg si 142-145 versus 145-148 mmHg) au fost asociate cu un beneficiu mare la pacientii cu risc cardiovascular inalt si foarte inalt (50% in populatia HOT), dar nu si la pacientii cu risc mai scazut. In studiile controlate placebo la supravietuitorii unui infarct miocardic, administrarea de beta-blocante sau IEC482,483 a redus incidenta infarctului miocardic recurent si a mortalitatii, chiar si cand tensiunea arteriala era normala. Totusi, datorita presupunerii unui efect protector al acestor medicamente per se, tensiunea arteriala a fost rareori considerata ca un mecanism posibil, si deseori neraportata, desi atunci cand a fost mentionata era mai scazuta in grupul tratat activ decat in grupul placebo. Totusi, a fost notat in capitolul 5.1 ca majoritatea studiilor placebo-controlate la pacientii cu angina pectorala sau boala coronariana ischemica302,304,305 au furnizat dovezi privind reducerea incidentei evenimentelor cardiovasculare prin aducerea tensiunii arteriale la nivele scazute (EUROPA: 128/78 fata de 133/80 mmHg; ACTIONhipertensivi: 137/77 fata de 144/81 mmHg; CAMELOT: 124/76 fata de 130/77 mmHg), desi intr-un alt studiu pe pacienti anginosi tinte tensionale asemanatoare (129/74 mmHg fata de 132/76 mmHg) nu au furnizat beneficii suplimentare306. Nu exista date privind obiectivele cardiovasculare pe baza carora sa se recomande valori tinta scazute ale tensiunii arteriale la pacientii cu boala renala non-diabetica, dar dovezi suficiente, desi neconcludente, sugereaza ca valori sub 130/80

mmHg pot ajuta la prezervarea functiei renale, in special in prezenta proteinuriei (vezi Capitolul 4.5.4). 5.2.3. Tintele tensiunii arteriale la domiciliu si in ambulator Dovezile in crestere privind importanta prognostica a tensiunii arteriale din ambulator si la domiciliu fac ca aceste masuratori sa fie din ce in ce mai mult utilizate pentru evaluarea eficacitatii tratamentului. Pentru tensiunea arteriala din ambulator, aceasta abordare este sustinuta de dovezi ca pentru valori similare ale tensiunii arteriale de cabinet, tensiuni arteriale mai scazute in ambulator se asociaza cu o rata a evenimentelor cardiovasculare mai redusa88. Totusi, nu exista dovezi disponibile in acest moment care sa stabileasca ce valori tensionale in ambulator sau la domiciliu ar trebui considerate optime. Tensiunile arteriale in ambulator si la domiciliu sunt cu cativa mmHg mai scazute ca cele de cabinet (Tabelul 5), dar aceste diferente sunt proportionale cu nivelul tensiunii arteriale de cabinet, adica sunt de obicei mai mari cand tensiunea de cabinet este mai mare si sunt mai mici la valori ale tensiunii arteriale de cabinet reprezentand valorile tinta. Astfel, cu cat efectul hipotensor al tratamentului este mai mare in comparatie cu valorile tensionale pe 24 de ore, este cu atat mai probabil ca tensiunea arteriala optima tinta sa nu fie foarte diferita cand este masurata in cabinet sau in afara cabinetului. 5.2.4. Concluzii Pe baza dovezilor existente se poate recomanda ca tensiunea arteriala sa fie scazuta cel putin sub 140/90 mmHg la toti pacientii hipertensivi, si ca valoarea tensionala cea mai joasa tolerata trebuie urmarita. Tratamentul antihipertensiv ar trebui sa fie mai agresiv la pacientii diabetici, la care tinta tensiunii arteriale < 130/80 mmHg pare a fi una rezonabila. Tinte similare ar trebui adoptate si la indivizii cu istoric de boala cerebrovasculara si ar trebui cel putin luata in considerare si la pacientii cu boala coronariana ischemica. Desi diferente individuale intre pacienti pot exista, riscul de subperfuzie a unor organe vitale este foarte scazut, cu exceptia perioadelor de hipotensiune posturala, care ar trebui evitate in special la pacientii varstnici si diabetici. Existenta unei curbe de forma J privind evenimentele legate de o valoare tensionala atinsa a fost suspicionata ca rezultat al unor analize post-hoc, care au raportat o crestere a evenimentelor la tensiuni arteriale cu adevarat scazute. Dovezi suplimentare ca inflexiunea curbei poate apare doar la valori tensionale mult mai scazute decat cele dorite cu terapia antihipertensiva au fost furnizate de studii randomizate la pacienti post-infarct miocardic sau cu insuficienta cardiaca cronica, la care beta-blocantele si IEC au redus incidenta evenimentelor cardiovasculare, in ciuda scaderii valorilor tensionale de la tensiuni sistolice si diastolice deja destul de scazute initial. Ar trebui mentionat ca, in ciuda utilizarii pe scara larga a unui tratament polimedicamentos, in majoritatea studiilor tensiunea arteriala sistolica medie atinsa a ramas deasupra valorii de 140 mmHg, si chiar in studiile ce au atins valori tensionale < 140 mmHg, rata de control a fost de 60-70% dintre pacienti. La subiectii diabetici, valorile medii cu tratament < 130 mmHg nu au fost niciodata obtinute, cu exceptia studiului ABCD pe normotensivi, care a recrutat pacienti cu tensiune arteriala initiala normala sau normal inalta. Atingerea tintelor tensionale recomandate mai sus poate fi astfel dificila, iar dificultatea este cu atat mai mare cand valorile tensionale initiale sunt mari si la varstnici, intrucat varsta face cresterea tensiunii arteriale strict dependenta de fibroza si rigiditatea aortica. Dovezile studiilor au aratat si ca tensiunea arteriala ramane mai crescuta la diabetici fata de non-diabetici, utilizand aceeasi combinatie terapeutica sau chiar una mai puternica. 5.3. Cost - eficienta tratamentului antihipertensiv Cateva studii au aratat ca la pacienti cu risc inalt sau foarte inalt, tratamentul hipertensiunii este evident cost-eficient, prin faptul ca reducerea incidentei bolilor cardiovasculare si a mortalitatii scade impresionant costurile tratamentului, in ciuda duratei sale pe toata viata494. Intr-adevar, este probabil ca beneficiul sa fie cu atat mai mare daca este calculat prin numarul de evenimente salvate pe an de tratatment si exprimat prin asa numitul numarul necesar de tratat (number needed to treat sau 'NNT'). 1) In cateva studii placebo - controlate, un numar substantial de pacienti randomizati la placebo au primit tratament, iar un numar de pacienti alocati tratamentului activ s-au retras, in timp ce ei au fost luati in considerare in grupul original, conform principiului intentie de tratament. 2) Unele studii arata ca diferenta intre incidentele evenimentelor intre grupurile tratate si placebo create progresiv in cativa ani de durata a studiului, ridicand posibilitatea unui efect protectiv mai mare pe termen lung prin scaderea valorilor tensionale; 3) La hipertensivii tineri cu risc scazut ce par a avea un beneficiu relativ mic calculat pe o durata a tratamentului de 5

ani, acesta se poate traduce intr-un numar substantial de ani de viata adaugati, comparativ cu hipertensivii varstnici cu risc crescut. Aceasta implica faptul ca la subiectii mai tineri informatia clinica poate furniza o estimare mai buna a beneficiilor decat datele obtinute din studii. La pacientii tineri, scopul tratamentului nu este de a preveni evenimente fatale sau morbide improbabile din urmatorii ani, ci de a preveni instalarea si/sau progresia afectarii organelor tinta care, pe termen lung, vor converti un pacient cu risc scazut intr-un pacient cu risc crescut. Cateva studii de terapie antihipertensiva, in special HDFP si HOT, au aratat ca in ciuda unei scaderi tensionale intensive, incidenta evenimentelor cardiovasculare ramane mult mai mare la pacientii hipertensivi cu risc inalt sau cu complicate, decat la pacientii cu risc initial scazut sau moderat. Aceasta sugereaza ca unele dintre evenimentele cardiovasculare sunt dificil de a fi combatute, si restrangerea terapiei antihipertensive strict la pacientii cu risc inalt sau foarte inalt este departe de a fi o strategie optima, in final, costul medicatiei antihipertensive este deseori pus in contrast cu masurile privind schimbarea stilului de viata, care sunt considerate gratuite. Totusi, implementarea reala, si deci eficienta, a schimbarilor in stilul de viata necesita suport comportamental, consiliere si incurajare, costuri ce pot sa nu fie neglijabile. 6. STRATEGII DE TRATAMENT 6.1. Modificari ale stilului de viata (Caseta 9) Masuri legate de stilul de viata trebuie instituite oricand este necesar, la toti pacientii, incluzand subiectii cu tensiune normal inalta si pacientii care necesita tratament medicamentos. Scopul este reducerea tensiunii arteriale, controlul altor factori de risc si conditii clinice, si reducerea numarului si dozelor de agenti antihipertensivi care ar putea fi folositi ulterior. Masurile legate de stilul de viata care sunt larg acceptate ca scazand tensiunea arteriala sau riscul cardiovascular, si care trebuie avute in vedere la toti pacientii sunt: 1) incetarea fumatului, 2) reducerea greutatii la cei supraponderali, 3) moderatie in consumul de alcool, 4) activitate fizica, 5) reducerea aportului de sare si 6) cresterea aportului de fructe si legume si scaderea aportului de grasimi saturate si totale500. Obiceiurile de alimentatie sanatoasa trebuie intotdeauna promovate. Cu toate acestea, masurile legate de stilul de viata nu au dovezi in preventia complicatiilor cardiovasculare la pacientii hipertensivi, iar complianta pe termen lung in implementarea lor este cunoscuta ca fiind scazuta. Acestea nu trebuie niciodata sa intarzie inutil instituirea tratamentului medicamentos, in special la pacientii cu nivele mai crescute de risc. 6.1.1. Oprirea fumatului Fumatul determina o crestere acuta a tensiunii si frecventei cardiace, modificari ce persista mai mult de 15 minute dupa fumarea unei tigarete502. Mecanismul este probabil o stimulare a sistemului nervos simpatic la nivel central si la nivelul terminatiilor nervoase, care este responsabila de o crestere a catecolaminelor plasmatice paralel cu cresterea tensiunii arteriale503,504. In mod paradoxal, mai multe studii epidemiologice au aratat ca nivelurile tensiunii arteriale printre fumatori au fost la fel sau mai mici decat la nefumatori506,508, cresterea fiind in mod special mai pronuntata la marii fumatori502. Fumatul a fost de asemenea raportat ca prezicand o crestere viitoare a tensiunii arteriale sistolice509, dar nici un efect cronic independent al fumatului nu a fost gasit in toate studiile510 si incetarea fumatului nu scade tensiunea arteriala511. Fumatul este un factor de risc cardiovascular puternic512 si incetarea fumatului este probabil singura cea mai eficace masura legata de stilul de viata pentru preventia unui mare numar de afectiuni cardiovasculare, incluzand accidentul vascular cerebral si infarctul de miocard512,514. Acest lucru este sustinut de observatia ca cei care renunta la fumat inaintea varstei medii au tipic o speranta de viata care nu este diferita de a celor care nu au fumat niciodata515,516. De aceea, hipertensivii fumatori trebuie sfatuiti cu privire la incetarea fumatului. Cand este necesar, terapia de substitutie cu nicotina517 sau terapia cu bupropion trebuie luate in considerare, de vreme ce ele par sa faciliteze renuntarea la fumat518. Vareniclina este un nou agonist partial al receptorului nicotinic de acetilcolina, dezvoltat special pentru renuntarea la fumat, cu eficienta documentata pe termen scurt si lung fata de placebo519. Fumatul pasiv a fost acum demonstrat ca producand o crestere a riscului de boala coronariana si a altor boli legate de fumat520,521. Expunerea la fumat pasiv poate sa fi scazuta in acele tari in care au fost introduse reguli pentru protectia non-fumatorilor si ex-fumatorilor de fumatul ambiental. Este de dorit ca acest lucru sa devina obisnuit in toata Europa. 6.1.2. Moderarea consumului de alcool

Multe studii au aratat o asociere in forma de U sau de J a mortalitatii cu nivelul consumului de alcool, in care consumul usor sau moderat a dus la o mortalitate redusa comparativ cu non-consumatorii, in timp ce marii bautori au o crestere a mortalitatii522, dar aceasta relatie a fost recent pusa la indoiala de o meta-analiza a datelor disponibile523. Relatia dintre consumul de alcool, nivelurile tensiunii arteriale si prevalenta hipertensiunii arteriale este lineara in populatie524. Dincolo de aceasta, niveluri mari ale consumului de alcool sunt asociate cu risc mare de accident vascular cerebral525; aceasta este in mod special valabil pentru consumul necontrolat de alcool. Alcoolul atenueaza efectele terapiei medicamentoase antihipertensive, dar acest efect este macar in parte reversibil in decurs de 1-2 saptamani prin moderarea consumului de alcool cu aproximativ 80%526. Marii bautori (5 sau mai multe doze standard pe zi) pot avea o crestere a tensiunii arteriale dupa oprirea brusca a alcoolului si pot fi mai degraba diagnosticati ca hipertensivi la inceputul saptamanii daca au un pattern de weekend al consumului de alcool. Trialurile de reducere a alcoolului au aratat o reducere semnificativa a tensiuni sistolice si diastolice500. Barbatii hipertensivi consumatori de alcool trebuie sfatuiti sa-si limiteze consumul la maxim 20-30 de grame de etanol pe zi si femeile hipertensive la maxim 10-20 de grame de etanol pe zi. Ei trebuie avizati asupra riscului crescut de accident vascular cerebral asociat consumului necontrolat de alcool. 6.1.3. Restrictia de sodiu Studiile epidemiologice sugereaza ca aportul de sare prin dieta este un factor care contribute la cresterea tensiunii arteriale si la prevalenta hipertensiunii527,528. Studiile randomizate controlate la pacientii hipertensivi500 arata ca reducerea aportului de sodiu cu 80-100 mmol (4,7-5,8 g clorura de sodiu) pe zi de la un aport initial de aproximativ 180 mmol (10,5 g clorura de sodiu) pe zi scade tensiunea arteriala in medie cu 4-6 mniHg529,533, totusi cu o variabilitate mare interpacient. Restrictia de sodiu poate avea un efect antihipertensiv mai mare daca este combinata cu alte indicatii dietetice500 si poate permite reducerea dozelor si numarului de medicamente antihipertensive folosite pentru controlul tensiunii arteriale. Efectul restrictiei de sodiu asupra tensiunii arteriale este mai mare la negri, persoane de varsta mijlocie si varstnici ca si la indivizii cu hipertensiune, diabet sau boala cronica de rinichi, adica grupurile care au un sistem renina-angiotensina-aldosteron mai putin responsiv534, a carui activare impreuna cu o activare a sistemului nervos simpatic535,536 poate contracara efectul de scadere a tensiunii produs de restrictia de sodiu. Intr-o dieta cu restrictie de sare pacientii trebuie sfatuiti sa evite adaosul de sare si alimentele care sunt in mod evident foarte sarate (in mod special alimentele procesate) si sa manance mai ales mese gatite direct din ingrediente naturale continand mai mult potasiu537. Un aport excesiv de sare poate fi o cauza a hipertensiunii rezistente. Aportul zilnic de sare adecvat recomandat a fost recent redus de la 100 la 65 mmol/zi corespunzand la 3,8 g/zi de clorura de sodiu ceea ce poate fi dificil de atins in mod curent. O recomandare care poate fi atinsa este de mai putin de 5 g/zi de clorura de sodiu (85 mmol/zi)538. 6.1.4. Alte modificari ale dietei In ultima decada aportul crescut de potasiu si modelele de regim bazate pe dieta DASH (o dieta bogata in fructe, legume si produse sarace in grasimi cu un continut redus de colesterol ca si grasimi saturate si totale)539 au aparut ca avand de asemenea efecte de scadere a tensiunii arteriale. Cateva mici trialuri clinice si meta-analizele lor au documentat faptul ca doze mari de suplimente cu acizi grasi omega 3 polinesaturati (obisnuit denumite ulei de peste) pot scadea tensiunea arteriala la indivizii hipertensivi, cu toate ca efectul poate fi, de regula vazut doar la doze relativ mari (> 3 g/zi)500,540,541. La indivizii hipertensivi reducerea medie de tensiune sistolica si diastolica a fost de 4 respectiv 2,5 mmHg542. Cat despre cresterea aportului exclusiv de fibre543,544 datele sunt insuficiente pentru a fi recomandat in vederea scaderii tensiunii arteriale. Suplimentarea calciului si a magneziului500,545,546 a fost propusa ca mijloc de scadere a tensiunii arteriale dar datele nu sunt pe deplin convingatoare si sunt necesare studii aditionale inainte ca alte recomandari asupra altor diete specifice sa poata fi facute, inclusiv diete cu un continut modificat in carbohidrati500,547,548. Ca masura generala, pacientii hipertensivi trebuie sfatuiti sa manance mai multe legume si fructe (4-5 portii sau 300 grame de legume pe zi)549, sa manance mai mult peste550 si sa reduca aportul de grasimi saturate si colesterol. Consilierea din partea unor dieteticieni profesionisti poate fi utila. 6.1.5. Reducerea greutatii Un numar substantial de dovezi provenind din studii observationale documenteaza faptul ca greutatea corporala este direct asociata cu tensiunea arteriala551 si ca

excesul de grasime predispune la cresterea tensiunii arteriale si hipertensiune552. Exista de asemenea dovezi convingatoare ca reducerea greutatii scade tensiunea arteriala la pacientii obezi si are efecte benefice pe factorii de risc asociati cum ar fi: rezistenta la insulina, diabetul, hiperlipidemia, hipertrofia ventriculara stanga si apneea obstructiva de somn. Intr-o meta-analiza a studiilor disponibile reducerea medie a tensiunii arteriale sistolice si diastolice asociata cu o reducere in medie, in greutate de 5,1 kg a fost de 4,4 respectiv 3,6 mmHg553. Intr-o analiza suplimentara de subgrup reducerea tensiunii arteriale a fost similara pentru indivizii non-hipertensivi si hipertensivi, dar a fost mai mare la cei care au pierdut in greutate. Analizele in cadrul trialurilor doza-raspuns554,555 si studiile prospective556 au aratat de asemenea ca reducerea mai mare in greutate duce la o scadere mai mare a tensiunii arteriale. Scaderi modeste in greutate, cu sau fara restrictie de sodiu, pot preveni hipertensiunea la indivizii supraponderali cu tensiune arteriala normal-inalta557 si pot facilita scaderea medicatiei si retragerea medicamentelor558,559. Deoarece la indivizii de varsta medie greutatea corporala prezinta frecvent o crestere progresiva (0,5-1,5 kg/an) stabilizarea greutatii poate fi considerata un scop util de urmarit. 6.1.6. Exercitiul fizic Lipsa de antrenament fizic este un predictor puternic de mortalitate cardiovasculara, independent de tensiunea arteriala si de alti factori de risc560. O meta-analiza a unor trialuri randomizate controlate561 a concluzionat ca antrenamentul de rezistenta aerobica dinamica reduce tensiunea arteriala sistolica si diastolica de repaus cu 3,0/2,4 mmHg si tensiunea ambulatorie din timpul zilei cu 3,3/3,5 mmHg. Reducerea tensiunii arteriale de repaus a fost mai pronuntata la grupul hipertensiv (-6,9/-4,9 mmHg) decat la cel normotensiv (-1,9/-1,6 mmHg). Chiar nivele moderate de exercitiu au scazut tensiunea arteriala562 iar acest tip de antrenament a redus de asemenea greutatea corporala, grasimea corporala si circumferinta taliei si a crescut sensibilitatea la insulina si nivelurile de HDL-colesterol. Antrenamentul de rezistenta dinamica a scazut tensiunea arteriala de repaus cu 3,5/3,2 mmHg563. Astfel pacientii sedentari trebuie sfatuiti sa desfasoare exercitii de intensitate moderata intr-o maniera regulata, de exemplu 30-45 de minute pe zi564. Tipul de exercitiu trebuie sa fie in primul rand activitate fizica de anduranta (mers, jogging, inot) suplimentat cu exercitii de rezistenta. Gradul de evaluare a statusului cardiovascular inaintea antrenamentului va depinde de extinderea exercitiului vizat si de semnele si simptomele pacientului, de riscul cardiovascular total si conditiile clinice asociate. Cu toate acestea exercitiul izometric intens, cum ar fi ridicarea de greutati mari, poate avea un efect presor marcat si ar trebui evitat. Daca hipertensiunea este slab controlata exercitiile fizice grele ca si testarea maximala de efort ar trebui descurajate si amanate pana cand tratamentul medicamentos adecvat va fi fost instituit si tensiunea arteriala scazuta566. 6.2. Terapia farmacologica (Casetele 10 si 11) 6.2.1. Alegerea medicamentelor antihipertensive Numarul mare de trialuri randomizate privind terapia antihipertensiva, atat cele comparand tratamente active versus placebo, cat si cele comparand regimurile de tratament bazate pe diverse componente, confirma concluzia ghidului ESH/ESC 20033 ca: 1) principalele beneficii ale tratamentului antihipertensiv sunt datorate scaderii tensiunii arteriale per se, si sunt in mare masura independente de medicatia folosita, si 2) diureticile tiazidice (ca si clortalidona si indapamina), betablocantele, calciu antagonisti, inhibitorii ECA si antagonistii de receptori de angiotensina pot scadea adecvat tensiunea arteriala si pot reduce efectele cardiovasculare in mod semnificativ si important. De aceea toate aceste medicamente sunt potrivite pentru initierea si mentinerea tratamentului antihipertensiv, atat ca monoterapie cat si in anumite combinatii intre ele. Fiecare din clasele recomandate poate avea proprietati specifice, avantaje si limite, care sunt discutate in paragrafele urmatoare astfel incat medicii sa poata face cea mai potrivita alegere pentru fiecare pacient individual. Am mentionat in capitolul 4.4.5 ca in doua studii mari si intr-o recenta meta-analiza, B-blocantele au avut o abilitate redusa de a proteja impotriva accidentului vascular cerebral, fiind in mod egal eficiente pentru protectia impotriva evenimentelor coronariene si a mortalitatii. Administrarea beta-blocantelor s-a dovedit benefica la pacientii cu angina pectorala, insuficienta cardiaca si infarct miocardic recent, complicatii importante legate de hipertensiune. Astfel, B-blocantele pot fi in continuare o alternativa pentru strategiile de tratament antihipertensiv initiate si ulterioare. Deoarece favorizeaza cresterea in greutate568, au efecte adverse pe metabolismul lipidelor si cresc comparativ cu alte medicamente incidenta diabetului nou-declansat, nu ar trebui alese totusi la hipertensivii cu factori de risc metabolic

multipli, incluzand sindromul metabolic si componentele sale majore, adica obezitatea abdominala, glicemia normal-inalta sau alterarea glicemiei a jeun si alterarea tolerantei la glucoza, conditii care cresc riscul aparitiei diabetului zaharat. Aceste lucruri sunt valabile si pentru diureticele tiazidice, care au efect dislipidemic si diabetogenic cand sunt folosite la doze mari. Tiazidele au fost folosite alaturi de beta-blocante in trialurile care au aratat un exces relativ al diabetului nou aparut, ceea ce face dificila distinctia intre contributia celor doua substante. Aceste aspecte pot sa nu fie totusi valabile in cazul B-blocantelor vasodilatatoare, cum ar fi carvedilolul sau nebivololul, care au actiune dismetabolica mai mica sau deloc, ca si o incidenta redusa a diabetului nou aparut comparativ cu B-blocantele clasice. B-blocantele, inhibitorii ECA si anatgonistii de receptor de angiotensina sunt mai putin eficiente la negrii, la care antagonistii de calciu si diureticele ar trebui preferate. Trialurile urmarind obiective intermediare (leziune subclinica de organ) sugereaza alte diferente intre variatele componente sau agenti antihipertensivi: inhibitorii ECA si antagonistii de receptori de angiotensina au fost raportati ca fiind in mod special eficienti in reducerea hipertrofiei ventriculare stangi349, incluzand componenta fibrotica219,367; sunt de asemenea destul de eficiente in reducerea microalbuminuriei si proteinuriei si in prezervarea functiei renale si intarzierea bolii renale; antagonistii de calciu, pe langa faptul de a fi eficienti pe hipertrofia ventriculara stanga, par a fi beneficii in incetinirea progresiei hipertrofiei si aterosclerozei carotidiene. Evidenta privind beneficiile altor clase de antihipertensive sunt mult mai limitate. Alblocante, agentii centrali (agonistii de receptori a2 si modulatorii de receptorii de imidazolina) au aratat ca scad adecvat tensiunea arteriala si ca au de asemenea efecte metabolice favorabile574. Un efect de scadere a tensiunii arteriale a fost demonstrat si la antagonistii de aldosteron575. Deoarece singurul studiu care a testat un al-blocant (bratul cu doxazosin al trialului ALLHAT), a fost intrerupt inainte ca orice evidente importante sa poata fi obtinute576, beneficiile complete sau efectele nocive ale terapiei antihipertensive cu al-blocante raman nedovedite. Acesta este cazul si pentru drogurile cu actiune centrala si antagonistii de aldosteron. Totusi, toti acesti agenti au fost frecvent folositi ca medicatie asociata in studii ce au documentat protectia cardiovasculara, si pot fi astfel folositi in combinatii. al-blocantii au o indicatie specifica in prezenta hipertrofiei benigne de prostata. Aliskirenul, un nou medicament care are ca tinta sistemul reninic in punctul sau de activare577, este deja disponibil in SUA si poate deveni in curand disponibil in Europa. Acest medicament s-a dovedit a scadea eficient tensiunea arteriala in hipertensiune atat singur cat si in combinatii cu un diuretic tiazidic578,580 si a avea de asemenea un efect antiproteinuric in studiile preclinice581. S-a sugerat ca renina poate avea efecte care nu sunt in legatura cu cascada clasica renina-angiotensina577 si ar fi un factor de prognostic independent de productia de angiotensina II582. O dovada convingatoare in acest sens, la fel ca si date privind efectele protective cardiovasculare are inhibitiei reninei nu sunt inca disponibile. Identificarea primei clase de medicamente care sa fie folosite in managementul hipertensiunii a fost mereu o problema dezbatuta. Totusi acum exista dovezi convingatoare din studii ca tratamentul combinat este necesar pentru controlul tensiunii arteriale la majoritatea pacientilor583. Astfel daca doua sau mai multe medicamente sunt luate pentru durata intregii vieti a pacientilor este de o importanta secundara care dintre ele este folosit singur pentru primele cateva saptamani de terapie. Cu toate acestea clasele de medicamente (si chiar componente in cadrul unei clase date) difera ca tip si frecventa a efectelor adverse pe care le pot produce si indivizi diferiti pot fi predispusi diferit sa dezvolte un anume efect advers. Mai mult medicamentele pot avea efecte diferite pe factorii de risc, leziunile de organ, evenimente specifice si pot dovedi influente protective specifice la anumite grupuri de pacienti. Aceasta face ca selectia unor anumiti agenti singuri sau in asociatie cu alti agenti sa fie obligatorie sau de preferat in functie de circumstante. Ca un scenariu general alegerea sau evitarea medicamentelor trebuie sa tina cont de urmatoarele: 1) experienta favorabila sau nefavorabila a fiecarui pacient cu o anumita clasa de componente atat in legatura cu scaderea tensiunii arteriale cat si cu efectele adverse; 2) efectele medicamentelor pe factorii de risc cardiovascular in legatura cu profilul de risc cardiovascular al fiecarui pacient; 3) prezenta leziunii subclinice de organ, afectiunii clinice cardiovasculare, bolii renale sau diabetului care pot fi tratate cu anumite medicamente mai favorabil decat cu altele; 4) prezenta altor dereglari ce ar putea limita folosirea anumitor clase de medicamente antihipertensive; 5) posibilitatea de interactiune cu medicamente folosite pentru alte conditii prezentate de catre

pacienti; 6) costul medicamentelor, fie pentru pacientul individual, fie pentru furnizorul de sanatate. Consideratiile legate de cost nu trebuie totusi niciodata sa predomine asupra eficientei tolerabilitatii si protectiei pacientului. Medicii trebuie sa prefere drogurile cu durata lunga de actiune si abilitatea dovedita de a scadea eficient tensiunea arteriala pe 24 de ore cu o singura administrare pe zi. Simplificarea tratamentului imbunatateste aderenta la terapie584, in timp ce controlul eficient timp de 24 de ore al tensiunii arteriale este important din punct de vedere prognostic alaturi de controlul tensiunii arteriale la cabinet88. Medicamentele cu actiune lunga fac de asemenea efectul antihipertensiv mai omogen pe 24 de ore, astfel minimizand variabilitatea tensiunii arteriale585. Criteriile afisate in aceasta sectiune permit selectia unui anume medicament sau combinatii de medicamente la numerosi pacienti. Conditii favorizand sau defavorizand si uneori contraindicand diversi agenti sunt cunoscute si afisate in detaliu in Tabelele 6 si 7, si in Caseta 11, in timp ce abordarile terapeutice specifice anumitor conditii si grupuri de pacienti sunt discutate in mai multe detalii in Capitolul 7. In alegerea initiala a drogurilor, ca si in modificarile de tratament ulterioare, o atentie speciala trebuie acordata efectelor adverse, chiar si cand acestea sunt de natura pur subiectiva, deoarece efectele adverse sunt cauza cea mai importanta de noncomplianta584,586. Efectele adverse in timpul tratamentului antihipertensiv nu sunt in intregime evitabile deoarece pot avea in parte o natura psihologica, fiind de altfel raportate si in timpul administrarii de placebo291. Un efort considerabil trebuie dedicat totusi limitarii efectelor secundare legate de medicatie si pastrarii calitatii vietii, fie prin schimbarea tratamentului de la medicamentul responsabil la un alt agent sau prin evitarea cresterii inutile a dozei medicamentului folosit. Efectele secundare ale diureticelor tiazidice, betablocantelor si antagonistilor de calciu sunt dependente de doza in timp ce exista o crestere mica sau deloc a efectelor secundare ale antagonistilor receptorilor de angiotensina si inhibitorilor ECA legate de doza587. 6.2.2. Monoterapie (Caseta 12) Tratamentul poate fi inceput cu un singur medicament, care trebuie initial administrat la o doza mica. Daca tensiunea arteriala nu este controlata poate fi data fie o doza plina a agentului initial sau pacientul poate fi trecut pe un agent dintr-o clasa diferita (care trebuie de asemenea administrat intr-o doza mica si apoi intr-o doza plina). Schimbarea pe un alt agent dintr-o clasa diferita este obligatorie in cazul in care primul agent nu a scazut tensiunea arteriala sau a indus efecte secundare importante. Aceasta "monoterapie secventiala" poate permite gasirea drogului la care fiecare pacient raspunde cel mai bine, atat ca eficienta, cat si ca tolerabilitate. Totusi, desi asa numita "rata de responderi" (reducerea tensiunii sistolice si diastolice > 20, respectiv 10 mmHg) la orice agent in monoterapie este aproximativ 50%588, capacitatea oricarui agent folosit singur de a atinge valorile tinta ale tensiunii arteriale (< 140/90 mmHg) nu depaseste 20-30% din populatia totala de hipertensivi, exceptand subiectii cu hipertensiune gradul I589,590. Mai mult, procedura este laborioasa si frustranta atat pentru medici cat si pentru pacienti, ducand la o complianta scazuta si intarzierea necorespunzatoare a controlului urgent al tensiunii arteriale la hipertensivii cu risc mare. Sperante sunt puse in farmacogenomica, care in viitor poate identifica medicamentele care au cele mai bune sanse sa fie eficiente si benefice la pacientul individual. Cercetari in acest domeniu ar trebui incurajate. 6.2.3. Tratamentul combinat (Caseta 12) In cele mai multe studii combinatia a doua sau mai multe medicamente a fost regimul de tratament cel mai folosit pentru a reduce tensiunea arteriala eficient si a atinge scopul. Folosirea terapiei combinate s-a dovedit a fi chiar mai frecvent necesara la diabetici, renali si pacienti la risc inalt si in general ori de cate ori sunt urmarite tinte mai scazute ale tensiunii arteriale311. De exemplu, intr-un studiu mare recent pe hipertensivi cu risc mare aproape 9 din 10 pacienti au primit doua sau mai multe medicamente antihipertensive pentru a reduce tensiunea la < 140/90 mmHg330. In Ghidul 2003 ESH/ESC3 au fost date recomandari de a nu limita tratamentul cu doua medicamente ca un pas frecvent necesar dupa incercarea monoterapiei, dar si de a lua in considerare tratamentul cu doua medicamente ca o abordare terapeutica de prima alegere, ca o alternativa la monoterapie (Figura 3). Un dezavantaj evident a initierii tratamentului cu doua medicamente este acela al expunerii potentiale a anumitor pacienti la un agent inutil. Avantajele totusi sunt ca: 1) prin folosirea unei combinatii atat primul cat si al doilea drog poate fi date in spectral de doza redusa care este mai probabil de a nu acea efecte secundare comparativ cu monoterapia in doza plina; 2) frustrarea de a cauta in mod repetat si zadarnic monoterapia eficienta la pacientii cu valori ale tensiunii arteriale foarte mari sau leziune de organ ar putea fi evitata; 3) combinative fixe in

doza scazuta sunt disponibile, permitand celor doi agenti sa fie administrati intr-o singura tableta, simplificarea tratamentului optimizand complianta; si 4) inceperea tratamentului cu o combinatie de 2 medicamente poate permite atingerea tintelor de tensiune arteriala mai frecvent decat in monoterapie. Aceasta poate fi de importanta critica la pacientii cu risc inalt, pentru ca in studiul VALUE o reducere mai mare a tensiunii arteriale (-3,8/2,2 mmHg), observata la pacientii tratati cu amlodipina versus valsartan in primele 6 luni, a fost insotita de o diferenta in rata evenimentelor cardiovasculare la grupul tratat mai eficient335. In consecinta, tratamentul in combinatie ar trebui considerat ca prima alegere, in special cand exista un risc cardiovascular mare, adica la indivizii la care tensiunea arteriala este crescuta marcat peste pragul de hipertensiune (de exemplu mai mult de 20 mmHg sistolica sau 10 mmHg diastolica), sau cand grade mai usoare de crestere a tensiunii arteriale sunt asociate cu factori de risc multiplii, leziune subclinica de organ, diabet, boala renala sau cardiovasculara asociata. In toate aceste conditii este necesar sa se obtina o reducere mare a tensiunii arteriale (datorita valorilor initial mari sau a tintelor joase urmarite), care este dificil de obtinut cu monoterapie.

Tabelul 6. Conditii care favorizeaza folosirea anumitor medicamente antihipertensive

─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────Diuretice tiazidice Beta-blocante Antagonisti de calciu Antagonisti de (dihidropiridinici) calciu (verapamil/diltiazem)─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────Hipertensiune sistolica Angina pectorala Hipertensiune sistolica Angina pectoralaizolata (varstnici) Postinfarct de miocard izolata (varstnici) AterosclerozaInsuficienta cardiaca Insuficienta cardiaca Angina pectorala carotidianaHipertensiune la negri Tahiaritmii Hipertrofie VS Tahicardie Glaucom Ateroscleroza supraventriculara Sarcina carotidiana/coronariana Sarcina Hipertensiune la negri─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────Inhibitori ECA Blocanti de receptori de Diuretice Diuretice de ansa angiotensina (antialdosteron)─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────Insuficienta cardiaca Insuficienta cardiaca Insuficienta cardiaca Boala renalaDisfunctie VS Postinfarct de miocard Postinfarct de miocard terminalaPostinfarct de miocard Nefropatie diabetica InsuficientaNefropatie diabetica Proteiurie/microalbuminurie cardiacaNefropatie non-diabetica Hipertrofie VSHipertrofie VS Fibrilatie atrialaAteroscleroza Sindrom metaboliccarotidiana Tuse provocata deProteinurie/microalbum IECAinurieFibrilatie atrialaSindrom metabolic─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────

IECA inhibitori ECA; VS: Ventricul stang Medicamentele antihipertensive din clasele diferite pot fi combinate daca: 1) au mecanisme de actiune diferite si complementare, 2) exista dovezi ca efectul antihipertensiv al combinatiei este mai mare decat cel al fiecarui component, 3) combinatia poate avea un profil de toleranta favorabil, mecanismele complementare de actiune ale componentelor minimizand efectele lor secundare individuale. Urmatoarele combinatii de doua medicamente s-au dovedit a fi eficiente si bine tolerate si au fost folosite favorabil in studii randomizate de eficienta. Acestea sunt indicate cu o linie continua groasa in diagrama din Figura 4: ▫ Diuretic tiazidic si inhibitor ECA ▫ Diuretic tiazidic si antagonist de receptor de angiotensina ▫ Antagonist de calciu si inhibior ECA ▫ Antagonist de calciu si antagonist de receptor de angiotensina ▫ Antagonist de calciu si diuretic tiazidic ▫ beta-blocant si calciu antagonist (dihidropiridinic) Combinatia unui diuretic tiazidic si a unui (3-blocant este de asemenea o combinatie validata in timp care a fost cu succes folosita in multe studii controlate

placebo sau cu substanta activa, dar exista acum dovada ca aceste droguri au efecte dismetabolice care pot fi chiar mai promulgate cand sunt administrate impreuna (Capitolele 4.4.5 si 4.5.5). Astfel aceasta combinatie desi inca valida ca o alternativa terapeutica, ar trebui evitata la pacientii cu sindrom metabolic sau cand exista un risc crescut al aparitiei diabetului. Combinatia unei tiazide si a unui diuretic ce economiseste potasiul (amilorid, triamteren sau spironolactona) a fost folosita pe larg ani la randul pentru a preveni pierderea potasiului asociata cu administrarea tiazidei, pentru reducerea posibila a incidentei mortii subite591, pentru prevenirea intolerantei la glucoza si scaderea diabetului asociat cu hipokalemia indusa de tiazid592,593. Combinatia unui inhibitor ECA si a unui antagonist de receptor de angiotensina a devenit o preocupare a studiilor recente. Chiar daca drogurile incluse in aceasta combinatie pot interfera, desi la nivele diferite, cu acelasi mecanism fiziologic, totusi combinatia a fost raportata a exercita un efect oarecum mai mare de reducere a tensiunii arteriale si un efect antiproteinuric mai pronuntat decat fiecare component in parte, atat la nefropatia diabetica cat si nediabetica446,594. Aceasta combinatie s-a dovedit a imbunatati supravietuirea in insuficienta cardiaca595. Desi ramane neclar daca avantajele acestei combinatii pot fi reproduse prin simpla crestere de doza a oricarei componente in monoterapie449,596, mai multe dovezi asupra beneficiilor combinarii unui antagonist de receptor de angiotensina si a unui inhibitor ECA vor fi oferite de studiul ONTARGET339. Alte combinatii sunt posibile, dar sunt mai putin frecvent folosite si dovezile asupra eficientei lor terapeutice sunt mai limitate. O parte din aceste combinatii sunt indicate de linia punctata in diagrama din Figura 4.

IMAGINE

Figura 3. Strategiile de monoterapie versus terapie combinata

IMAGINE

Figura 4. Combinatii posibile intre anumite clase de medicamenteantihipertensive. Combinatiile preferate in populatia generala

hipertensiva sunt reprezentate prin linii groase. Chenarele indicaclasele de agenti dovedite a fi benefice in studiile controlate.

In cele din urma, combinatiile intre 2 droguri intr-o singura tableta, de obicei la doze mici, (dar uneori atat la doze mici cat si la doze mari), sunt acum larg disponibile, in special un antagonist de receptor de angiotensina cu un diuretic tiazidic, sau a unui inhibior ECA cu un diuretic tiazidic sau cu un antagonist de calciu, a unui (3-blocant cu un diuretic, si a unei tiazide cu un diuretic care economiseste potasiul. Desi doza fixa a componentelor combinatiei limiteaza flexibilitatea si strategiile de crestere sau scadere a tratamentului, combinatia fixa reduce numarul de tablete ce trebuie luate de catre pacient si aceasta are anumite avantaje pentru complianta la tratament584,597. Combinatiile in doza fixa pot inlocui combinatiile extemporanee care au controlat cu succes tensiunea arteriala, dar, cand sunt la doze mici, pot fi de asemenea luate in considerare pentru primul pas al tratamentului, cu conditia ca folosirea initiala a doua medicamente mai degraba decat monoterapia sa fie indicata. Trebuie subliniat ca asocierea a doua medicamente nu este in mod invariabil capabila sa controleze tensiunea arteriala si folosirea a 3 sau 4

medicamente poate fi necesara la mai multi pacienti, in special la cei cu boala renala si alte tipuri complicate de hipertensiune. Informatii suplimentare asupra acestei abordari terapeutice vor fi disponibile dupa terminarea studiului ACCOMPLISH598, care compare efectul pe morbiditatea cardiovasculara si mortalitate a tratamentului initiat cu o combinatie de doze fixe de un inhibitor ECA cu un antagonist de calciu sau un diuretic. 7. ABORDAREA TERAPEUTICA IN CONDITII PARTICULARE 7.1. Varstnici (Caseta 13) Pacientii in varsta, fie ca au hipertensiune sistolo-diastolica, fie hipertensiune sistolica izolata, beneficiaza de tratament antihipertensiv cu scopul de a reduce morbiditatea si mortalitatea cardiovasculara294,471. Acest fapt a fost demonstrat intr-un numar larg de studii randomizate care au inclus pacienti in varsta de peste 60 sau 70 ani. O meta-analiza a acestor studii a aratat o reducere a evenimentelor cardiovasculare fatale si non-fatale si a accidentului vascular cerebral pentru pacientii in varsta de peste 80 de ani, desi mortalitatea totala nu a fost redusa599. Efectele benefice pe morbiditate dar nu si pe mortalitate la pacientii foarte in varsta au fost confirmate recent in studiul pilot HYVET600. Studiile randomizate controlate care au aratat beneficiul tratamentului antihipertensiv versus placebo sau nici un tratament la pacientii varstnici cu hipertensiune sistolo-diastolic a au utilizat fie un diuretic fie un beta-blocant ca prima linie de tratament281,282,287,288. O meta-analiza recenta sugereaza ca la varstnici beta-blocantele pot avea un efect preventiv mai putin pronuntat pe evenimentele cardiovasculare decat diureticele, dar la multi din acesti pacienti diureticele si beta-blocantele au fost utilizate impreuna601. In studiile de hipertensiune sistolica izolata, prima linie cuprinde un diuretic280 sau un blocant de canal de calciu dihidropiridinic284. Tratamentul a fost initiat cu beta-blocante de asemenea in doua trialuri chineze, unui cu hipertensiune sistolo-diastolica285 si altul cu hipertensiune sistolica izolata286, la care o alocare alternativa mai degraba decat randomizata a fost utilizata. In toate aceste studii terapia activa a fost superioara placebo-ului sau non-tratamentului. Alte clase de medicamente au fost utilizate in studii in care medicamentele "noi" au fost comparate cu medicamentele "vechi". Studiul STOP-2314 gaseste ca incidenta evenimentelor cardiovasculare a fost similara la pacientii varstnici randomizati cu antagonisti de calciu, inhibitor de enzima de conversie sau cu tratament conventional cu diuretic sau betablocant si ALLHAT322 a aratat ca diureticul, antagonistul de calciu si inhibitorul de enzima de conversie influenteaza evenimentele cardiovasculare in aceeasi masura in subgrupul pacientilor peste 65 de ani. Studiul LIFE322 a aratat ca la pacientii in varsta de 55-80 de ani cu evidenta de hipertrofie ventriculara, antagonistul receptorului de angiotensina losartanul a fost mai eficient in reducerea evenimentelor cardiovasculare, in particular a accidentului vascular cerebral decat beta-blocantul atenolol, acest lucru fiind de asemenea adevarat pentru pacientii hipertensivi cu tensiune sistolica izolata602. SCOPE307 a aratat o reducere a accidentelor vasculare cerebrale non-fatale la pacientii hipertensivi in varsta de peste 70 de ani cu un regim continand antagonist receptorului de angiotensina candersartan, in comparatie cu pacientii care au primit un tratament fara candersartan. O analiza a unui subgrup din SCOPE a pacientilor cu hipertensiune sistolica izolata a aratat o reducere semnificativa de 42% a accidentului vascular cerebral la pacientii tratati cu candesartan603. Oricum se pare ca beneficiile au fost demonstrate la pacientii in varsta pentru cel putin un reprezentant al catorva clase de medicamente, de exemplu diuretice, beta-blocante, antagonisti de calciu, inhibitor de enzima si antagonisti de receptor de angiotensina. Astfel exista date insuficiente pentru alegerea agentilor antihipertensivi in functie de o strategie bazata pe varsta344. Initierea unui tratament antihipertensiv la pacientii varstnici trebuie sa respecte ghidurile generale. Inaintea si in timpul tratamentului tensiunea arteriala trebuie sa fie masurata in pozitie sezand si in ortostatism deoarece riscul de hipotensiune ortostatica poate fi mai exprimat de medicamentele antihipertensive604. Pacientii in varsta mai frecvent au alti factori de risc, atingerea organelor tinta si conditii clinice cardiovasculare si noncardiovasculare asociate fata de pacientii mai tineri. Aceasta inseamna ca alegerea primului medicament trebuie sa fie mai precis corelata la caracteristicile individuale. Mai mult, multi pacienti vor avea nevoie de doua sau mai multe medicamente pentru a controla tensiunea arteriala in timp ce la varstnici este adesea dificil de a scadea tensiunea sistolica sub 140 mmHg492,605. Tensiunea arteriala diastolica optima care trebuie obtinuta prin tratament nu este clar definita. Intr-o analiza post-hoc investigatorii din SHEP au evaluat rolul tensiunii arteriale diastolice sub tratament la pacientii cu hipertensiune sistolica

izolata606. Ei au concluzionat ca obtinerea unei tensiuni diastolice sub 70 mmHg si in special sub 60 mmHg, identifica un grup la risc inalt care un prognostic mai nefavorabil. Ei au sugerat ca aceasta se poate datora excesului de tratament. Oricum in studiul Syst-Eur nu exista nici o evidenta de efect negativ in cazul scaderii tensiunii diastolice la 55 mmHg (valoare sub care datele sunt insuficiente), cu exceptia istoricului de boala coronariana607. In acelasi studiu o tensiune arteriala diastolica joasa a fost asociata cu o mortalitate non-cardiovasculara mai mare si in grupul placebo, sugerand ca riscul crescut al acestor pacienti nu este datorat excesului de tratament. O mortalitate cardiovasculara si non-cardiovasculara mai mare pentru valorile de tensiune diastolica si sistolica sub 60 si respectiv 120 mmHg a fost raportata intr-o meta-analiza pe cateva mii de pacienti487. Aceasta sugereaza ca un risc crescut initial ar putea fi responsabil de o reducere tensionala excesiva si nu invers. Sunt necesare alte studii pentru a determina pana la ce nivel presiunea arteriala poate fi scazuta in siguranta la pacientii varstnici, si mai ales ce nivel de tensiune arteriala diastolica poate fi acceptat cu scopul de a obtine un control optim al hipertensiunii sistolice izolate prin tratament. 7.2. Diabetul zaharat (Casetele 14 si 15) Diabetul prezinta doua forme distincte, "tipul 1" care apare de obicei la subiectii mai tineri si este caracterizat prin distragerea celulelor beta si un deficit absolut de insulina, si "tipul 2", care este tipic pentru pacientii mai in varsta si este caracterizat prin scaderea capacitatii insulinei de a transporta glucoza prin membrana celulelor musculare scheletice, desi deficiente ale secretiei de insulina pot fi prezente. De departe cea mai comuna forma de diabet este tipul 2 care apare de 10-20 ori mai frecvent decat diabetul de tip 1 insulinodependent, si are o prevalenta a hipertensiunii arteriale pana la 70-80%. Este bine stabilit ca existenta in acelasi timp a hipertensiunii arteriale si a diabetului zaharat de orice tip create substantial riscul de afectare renala sau a altui organ, conducand la o incidenta mai mare a accidentului vascular cerebral, bolii coronariene, insuficientei cardiace congestive, bolii arteriale periferice si mortalitatii cardiovasculare. Cum a fost descris in capitolul 3.6.3, prezenta microalbuminuriei este un marker precoce de boala renala si un indicator al riscului cardiovascular crescut. Datele despre protectia cardiovasculara prin tratamentul antihipertensiv sunt limitate in tipul 1 de diabet la care oricum exista evidenta ca tratamentul conventional si cu inhibitor ECA intarzie progresia nefropatiei. Datele disponibile discutate in capitolul 4.4 sugereaza fara indoiala ca in diabetul de tip 2 scaderea tensiunii arteriale are un remarcabil efect protector cardiovascular indiferent de medicamentele utilizate296,609. Studii placebo controlate cu rezultate pozitive au utilizat diuretice (adesea combinate cu beta-blocante), antagonisti de calciu si inhibitori ECA. Aceasta conduce la concluzia ca si in diabet beneficiul cardiovascular este datorat in mare parte scaderii tensiunii arteriale per se. O meta-analiza recenta sugereaza ca tinte mai joase ale tensiunii arteriale pot sa conduca la beneficii cardiovasculare mai mari la diabeticii de tip 2 decat la non-diabetici296. Recomandarea de a initia tratamentul cand presiunea arteriala este normal inalta si aducerea ei la valori sub 130/80 mmHg este sustinuta de date discutate in capitolele 5.1 si 5.2. Este mai putin clar stabilit daca nivele mai mici de tensiune arteriala incetinesc si nefropatia diabetica (capitolul 4.5.4). Cateva studii randomizate au investigat daca in tipul 2 de diabet unele medicamente antihipertensive pot avea proprietati protectoare renale ce ar putea extinde protectia asigurata de scaderea tensiunii arteriale ca atare. Cum s-a discutat in capitolul 4.5.4 exista o evidenta a superioritatii antagonistilor de receptor de angiotensina si al inhibitorilor ECA, in special in preventia si reducerea microalbuminuriei si proteinuriei. In concluzie la pacientii cu diabet de tip 2 este recomandata scaderea tensiunii arteriale pe cat posibil < 130/80 mmHg. Masuri importante de modificare a stilului de viata ar trebui implementate cu accent particular pe interventii care favorizeaza scaderea in greutate (restrictie calorica si activitate fizica sustinuta), deoarece supraponderalitatea si obezitatea sunt comune in tipul 2 de diabet si reducerea greutatii este asociata cu o usoara scadere a tensiunii arteriale si o ameliorare a tolerantei la glucoza. Medicamentele antihipertensive trebuie sa fie indicate cand tensiunea arteriala este normal inalta si in cazul microalbuminuriei. Toti agentii antihipertensivi pot fi in principal indicati sub rezerva ca tensiunea arteriala poate fi greu controlata in diabet si o combinatie de doi sau mai multi agenti poate fi frecvent necesara. Betablocantele si diureticele tiazidice nu trebuie sa fie preferate ca prima linie deoarece pot agrava rezistenta la insulina si duce la cresterea dozelor

sau a numarului de antidiabetice orale. Datele disponibile sugereaza ca in prezenta microalbuminuriei sau a nefropatiei diabetice tratamentul trebuie inceput cu sau sa includa un medicament actionand pe sistemul renina-angiotensina. Datorita dovezilor recente care arata ca in diabetul de tip 2 inhibitia ECA previne aparitia microalbuminuriei, inhibitorii ECA pot fi recomandati in preventia primara a nefropatiei. Agentii hipolipemianti ar trebui de asemenea recomandati datorita rezultatelor din studiul CARDS, care arata ca pacientii diabetici beneficiaza de controlul strict al lipidelor. 7.3. Boala cerebrovasculara (Caseta 16). 7.3.1. Accidentul vascular cerebral si atacurile ischemice tranzitorii Ghidul ESH-ESC 2003 a prezentat deja dovezi ca terapia antihipertensiva aduce beneficii la pacientii cu istoric de accident vascular cerebral sau atacuri ischemice tranzitorii. Acestea s-au bazat pe rezultatele a doua studii dublu-orb randomizate placebo-controlate (PATS utilizand diureticul indapamida289 si PROGRESS utilizand inhibitorul ECA perindopril in asociere frecventa cu indapamida283), ambele aratand o reducere de aproximativ 30% a accidentului vascular cerebral recurent la pacientii tratati. Aceste doua studii au raportat beneficii atat la pacientii hipertensivi cat si la cei normotensivi. Un efect benefic al inhibitorilor ECA versus placebo a fost de asemenea observat in subgrupul de pacienti cu istoric de accident vascular cerebral din studiul HOPE611. Astfel reducerea tensiunii arteriale reprezinta o strategie de preventie secundara la pacientii cu boala cerebrovasculara chiar atunci cand presiunea arteriala initiala este sub 140/90 mmHg, asa cum s-a discutat in capitolul 5.1. Din momentul publicarii ghidului din 2003 s-au acumulat alte dovezi pentru a clarifica rolul terapiei antihipertensive la pacientii cu boala cerebrovasculara. Analize aditionale a studiului PROGRESS arata ca beneficiul este atat pe accidentul vascular cerebral ischemic cat si hemoragic, si ca dimensiunea beneficiului este proportionala cu magnitudinea reducerii tensiunii arteriale. In acest studiu tratamentul combinat cu perindopril si indapamida a scazut tensiunea sistolica cu 12,3 mmHg si incidenta accidentului vascular cerebral cu 43% (36% ischemic si 76% accident hemoragic), in timp ce perindoprilul singur a determinat doar o mica scadere a tensiunii sistolice si efect protector nesemnificativ (5%) pe accidentul vascular cerebral. Nivelul la care ar trebui scazuta tensiunea arteriala pentru a obtine beneficii maxime la supravietuitorii accidentelor vasculare cerebrale si atacurilor ischemice tranzitorii nu este precis cunoscut, chiar daca aceasta analiza post-hoc a studiului PROGRESS sugereaza o tinta sub 130 mmHg pentru tensiunea sistolica. S-au acumulat date si in ceea ce priveste utilizarea antagonistilor receptorilor de angiotensina. O analiza de subgrup din studiul SCOPE a aratat o reducere semnificativa a accidentului vascular cerebral si a evenimentelor majore cardiovasculare la pacientii cu istoric de accident vascular cerebral care au fost randomizati la candesartan fata de cei cu tratament de control plus placebo. Cum s-a aratat in capitolul 4.4.4, in studiul MOSES la pacienti hipertensivi cu evenimente cerebrovasculare anterioare, incidenta evenimentelor cardiovasculare a fost cu 31% mai mica cu antagonistal de receptor eprosartan decat cu antagonistal de calciu nitrendipina, dar reducerea recurentei accidentului vascular cerebral (12%) nu a atins nivelul de semnificatie statistica. Daca rolul reducerii presiunii sangvine pare sa fie foarte bine stabilit, in schimb eficacitatea comparativa a diferitilor agenti antihipertensivi in prevenirea recurentei accidentelor vasculare cerebrale necesita investigatii viitoare. Sunt disponibile informatii limitate privind gradul si cele mai bune metode de scadere ale tensiunii arteriale in accidentul vascular cerebral acut. Dovezi izolate si date fiziopatologice sugereaza ca deoarece in accidentul vascular cerebral acut autoreglarea este afectata (in special in si in jurul zonei infarctate sau hemoragice), scaderea rapida a tensiunii arteriale poate conduce la hipoperfuzia ariilor de penumbra si extensia leziunii613. Oricum intr-un studiu recent pe 339 de pacienti hipertensivi, administrarea de cadesartan din prima zi dupa accidentul vascular a redus semnificativ si marcat mortalitatea cumulata la 12 luni si numarul de evenimente cardiovasculare614. Cum cadesartanul a fost administrat ambelor grupe de tratament, cu exceptia primelor zile in timpul carora doar un grup a primit antagonist de receptor de angiotensina, acesta poate exercita un efect protectiv independent de scaderea tensiunii arteriale sau un efect protectiv datorat controlului promt al tensiunii arteriale. Sunt necesare alte studii randomizate pe managemental tensiunii arteriale in timpul accidentului vascular cerebral acut pentru a clarifica aceasta problema, si cateva sunt in desfasurare. Pentru moment este nevoie de atentie in scaderea tensiunii arteriale in primele ore dupa accidentul vascular cerebral, mai ales ca aceste valori crescute tind sa scada spontan in urmatoarele zile, pe de alta parte cresteri importante ale

tensiunii arteriale pot sa fie amenintatoare de viata la acesti pacienti severi, si o reducere prompta a valorilor tensionale este necesara in prezenta edemului pulmonar, disectiei de aorta si infarctului miocardic recent. In toate cazurile tensiunea arteriala trebuie sa fie redusa incet in conditii controlate. 7.3.2. Disfunctia cognitiva si dementa Cateva studii observationale arata ca presiunea arteriala crescuta este asociata cu disfunctia cognitiva si ca la pacientii hipertensivi sau la subiectii cu istoric de hipertensiune, cateva forme de dementa sunt mai frecvente decat la persoanele cu tensiune arteriala normala. Tensiunea arteriala inalta conduce la boala vaselor mici care este responsabila de infarcte lacunare si leziuni ale substantei albe, ambele fiind mult mai frecvente la indivizii hipertensivi si se asociaza cu deteriorare cognitiva. In timp ce exista dovezi inechivoce ca reducerea tensiunii arteriale este asociata cu scaderea riscului de accident vascular cerebral, formele mai subtile ale bolii cerebrovasculare cum ar fi leziunile substantei albe, disfunctia cognitiva si progresia dementei sunt influentate intr-un mod mai putin clar. In capitolul 4.5.3 rezultatele stadiilor care au explorat efectele terapiei antihipertensive, majoritatea fata de placebo, pe variate functii cognitive au fost discutate cu ajutorul unei recente meta-analize. In concluzie, scaderea tensiunii arteriale a ameliorat usor performanta cognitiva si memoria, dar nu si capacitatea de invatare. In prezent disfunctia cognitiva la hipertensivi poate fi considerata ca o indicatie de scadere a tensiunii arteriale, dar cercetari aditionale in aceasta zona sunt necesare deoarece evidenta este preliminara si disfunctia cognitiva este prezenta in aproape 15% din indivizii in varsta > 65 de ani cu o prevalenta de 5% a dementei crescand pana la 25% la varste > 85 de ani621. 7.4. Boala coronariana si insuficienta cardiaca (Caseta 17) Pacientii cu boala coronariana au adesea valori crescute ale tensiunii arteriale sau istoric de hipertensiune622 si dupa un infarct miocardic riscul de evenimente coronariene fatale sau non-fatale este mai mare daca tensiunea arteriala este crescuta623,624. Imediat sau la putin timp dupa un infarct miocardic cateva betablocante, inhibitori ECA si antagonisti de receptor de angiotensina au fost testati in studii randomizate placebo sau controlate activ frecvent cu reducerea semnificativa a morbiditatii sau mortalitatii cardiovasculare340,34,482,483,625. In multe cazuri designul studiului s-a concentrat pe investigarea propietatilor protectoare directe ale agentilor mai mult decat pe scaderea tensiunii arteriale, punctand ca in cateva din aceste studii modificarile tensiunii arteriale nu au fost raportate. Cand modificarile de presiune arteriala au fost raportate, aproape invariabil presiunea arteriala a fost mai mica la pacientii tratati, astfel incat nu a putut fi demonstrata importanta relativa a efectului direct si a celui mediat prin tensiune arteriala. Independent de aceste mecanisme exista o evidenta clara in favoarea administrarii de agenti antihipertensivi cum ar fi betablocantele, inhibitorii ECA si antagonistii de receptor de angiotensina la pacientii cu un infarct miocardic recent, in mod particular daca este complicat de disfunctie sistolica. Pentru pacientii cu boala coronariana cronica rezultatele a patru studii placebo controlate au fost sumarizate in capitolul 4.2, dintre care trei studii, dar nu si al patrulea au aratat ameliorarea prognosticului asociat cu scaderea tensiunii arteriale. Importanta rolului scaderii tensiunii arteriale la pacientii cu boala coronariana cronica este bazata pe analiza post-hoc a studiului INVEST, care a aratat ca, indiferent de tipul de tratament, la pacientii hipertensivi cu boala coronariana cunoscuta, incidenta evenimentelor cardiovasculare a scazut abrupt in relatie cu valorile de tensiune arteriala obtinute si ca a fost mult mai mica la pacientii cu tensiune arteriala controlata decat la cei fara control. Printre studiile care au comparat diferite regimuri antihipertensive, studiul INVEST a raportat incidenta evenimentelor coronariene si cardiovasculare ca fiind similara la pacientii coronarieni hipertensivi tratati cu verapamil (plus eventual trandolapril) sau atenolol (plus eventual hidroclorotiazida)330. Aceste date au fost completate cu datele dintr-un subgrup mare de pacienti coronarieni hipertensivi din studiul ALLHAT care a aratat o incidenta similara a evenimentelor coronariane si cardiovasculare sub tratament cu clortalidona, lisinopril sau amlodipina. Astfel, pacientii cu boala coronariana beneficiaza de scaderea tensiunii arteriale si nu conteaza foarte mult cu ajutorul caror medicamente este obtinuta aceasta, in particular afirmatia ca blocantii de calciu pot fi periculosi la pacientii coronarieni a fost infirmata. Evident, la pacientii coronarieni este prudent sa se scada progresiv tensiunea arteriala pentru a evita tahicardia.

Valori crescute ale tensiunii arteriale sunt rareori observate la pacientii cu insuficienta cardiaca clinic manifesta datorita insuficientei de pompa si reducerii debitului cardiac. Un numar de studii randomizate au aratat ameliorarea supravietuirii sau mai putine spitalizari prin administrarea de medicamente antihipertensive. Tratamentul poate utiliza diuretice tiazidice si de ansa la fel ca si betablocante, medicamente antialdosteronice, inhibitori ECA si antagonisti de receptor de angiotensina administrati pe langa terapia diuretica (vezi capitolul 4). La pacientii cu insuficienta cardiaca, daca hipertensiunea persista dupa utilizarea acestor agenti, antagonistii de calciu dihidro-piridinici pot fi adaugati, mai ales daca exista angina concomitenta. Sunt dovezi din ce in ce mai numeroase ca o proportie semnificativa a pacientilor cu insuficienta cardiaca cronica, in particular hipertensivii si varstnicii, nu se prezinta cu disfunctie sistolica, ci mai degraba cu disfunctie "diastolica" de ventricul stang (vezi capitolul 3.6.1). Un studiu recent a raportat ca antagonistii de receptor de angiotensina au fost asociati cu un beneficiu modest la pacientii cu insuficienta cardiaca si functie sistolica prezervata626, dar dovezile sunt inca limitate si avantajul administrarii medicamentelor antihipertensive in aceasta forma comuna de insuficienta cardiaca necesita confirmare prin studii in desfasurare. 7.5. Fibrilatia atriala Hipertensiunea este cel mai important factor de risc pentru fibrilatia atriala la nivel populational. Fibrilatia atriala creste riscul de morbiditate si mortalitate cardio-vasculara de aproximativ 2 pana la 5 ori cu o crestere marcata a riscului de accident vascular cerebral embolic628. Cresterea masei ventriculare stangi si marirea atriului stang au fost identificate ca determinanti independenti ai aparitiei fibrilatiei atriale215. Pacientii hipertensivi cu aceste modificari par sa necesite terapie intensiva antihipertensiva. Tensiunea arteriala necesita sa fie strict controlata cand se administreaza tratament anticoagulant deoarece accidentul vascular cerebral si episoadele hemoragice sunt mult mai frecvente cand tensiunea arteriala este > 140 mmHg629. In vederea acestor rezultate ale analizelor post-hoc ale doua studii recente376,378 ce arata o incidenta mai mica a fibrilatiei atriale sub tratament cu antagonisti de receptor de angiotensina (vezi capitolul 4.5.1), acesti agenti ar putea fi preferati, desi se asteapta confirmarea din studii in desfasurare. La pacientii cu fibrilatie atriala in antecedente, doua studii au raportat o recurenta mai mica prin adaugarea antagonistilor de receptor de angiotensina la amiodarona383,384 (vezi capitolul 4.5.1). Ambele studii mentionate au fost relativ mici, si confirmarea prin studii mai mari in curs este de dorit inainte ca administrarea acestor agenti sa fie recomandata in preventia secundara a fibrilatiei atriale. In prezent, antagonisti ai receptorilor de angiotensina ar putea fi preferati si la pacientii cu episoade anterioare de fibrilatie atriala care necesita terapie anti-hipertensiva. Intr-o metanaliza implicand date publicate pe preventia primara si secundara a fibrilatiei atriale, inhibitorii ECA si antagonistii de receptor de angiotensina au redus incidenta acestor episoade intr-o maniera similara la pacientii cu fibrilatie atriala paroxistica si insuficienta cardiaca630. Aceasta sugereaza ca blocada sistemului renina-angiotensina de catre oricare din clasele de medicamente este benefica. La pacientii cu fibrilatie atriala permanenta, betablocantele si antagonistii de calciu nondihidropiridinici (verapamilul si diltiazemul) raman clase importante de medicamente pentru controlul frecventei ventriculare. 7.6. Boala renala non-diabetica (Caseta 15). Inainte ca tratamentul antihipertensiv sa fie disponibil, implicarea renala era frecventa la pacientii cu hipertensiune. In 1955 Perera631 descria proteinuria ca fiind prezenta la 42%, si insuficienta renala cronica la 18%, intr-o serie de 500 de pacienti pe care i-a urmarit pana la decesul acestora. In aceasta serie speranta de viata dupa debutul afectarii renale nu a fost mai mare de 5-7 ani. Dupa aparitia agentilor antihipertensivi complicative renale ale hipertensiunii au fost considerate ca fiind relativ rare, dar odata cu introducerea formulelor ce estimeaza rata filtrarii glomerulare sau clearence-ul la creatinina s-a realizat faptul ca o proportie semnificativa din pacientii hipertensivi au functie renala alterata ceea ce reprezinta un important factor de risc pentru boala cardiovasculara252. Asa cum s-a sintetizat in capitolul 4.5.4 exista suficiente dovezi pentru a recomanda scaderea presiunii tensiunii arteriale la cel putin 120/80 mmHg la acesti pacienti, in special daca proteinuria este prezenta. In cateva studii blocada sistemului renina-angiotensina s-a aratat a fi superioara in intarzierea aparitiei bolii renale in stadiu final, cresterea creatininei serice si in reducerea proteinuriei si microalbuminuriei318,330,442.

Dimpotriva, acest lucru nu a fost evidentiat in alte studii, de exemplu in ALLHAT438, dar atingerea unei tensiuni arteriale foarte joase de regula necesita terapie combinata, si de aceea pare rezonabila sugestia ca orice combinatie sa includa fie un inhibitor ECA, fie un blocant de receptor de angiotensina si in cateva cazuri in care un singur agent poate fi utilizat acesta trebuie sa fie un blocant al sistemului renina-angiotensina. Daca tinta tensionala este atinsa, dar proteinuria ramane mai mare de 1,0 g/zi (>1 g/g creatinina) terapia trebuie sa fie intensificata632. In aceasta privinta exista date promitatoare privind utilizarea inhibitorilor ECA in combinatie cu antagonist receptorilor de angiotensina446,450 sau a dozelor mari de antagonisti de receptor de angiotensina451,452 acordand o atentie speciala posibilei cresteri a creatininei si a potasiului serice. Oricum in aceasta zona studii aditionale sunt necesare inainte ca recomandari ferme sa fie facute. 7.7. Hipertensiunea la femei (Caseta 18). Femeile tipic au nivele mai joase de tensiune arteriala decat barbatii in grupa de varsta de 30 pana la 44 de ani. Oricum tensiunea arteriala sistolica creste mult mai accentuat cu varsta la femei decat la barbati, ceea ce inseamna ca la varsta de 60 sau peste femeile au o tensiune arteriala mai mare si o prevalenta mai mare a hipertensiunii. Relatia continua intre tensiunea arteriala si boala cardiovasculara este similara la femei si barbati, cu exceptia unei incidente absolute mai joase a bolii coronariene la femei inainte de varsta avansata. Intr-o meta-analiza efectul benefic al terapiei antihipertensive versus placebo a fost similar la ambele sexe. Pana in acest moment nu a fost facuta o meta-analiza a studiilor care sa compare diferite regimuri terapeutice la cele doua sexe, dar majoritatea studiilor au aratat o reducere de risc similara de catre variate regimuri, in ambele grupuri, cu exceptia studiului ANBP 2, care a raportat ca beneficiul enalaprilului fata de hidroclorotiazida este limitat la barbati327 si studiului VALUE care a aratat ca amlodipina este mult mai eficienta decat valsartanul in scaderea tensiunii arteriale si in reducerea evenimentelor cardiace la femei, dar nu la barbati636. O recomandare extrem de importanta in legatura cu tratamentul antihipertensiv la femei este evitarea medicamentelor teratogene la varsta fertila. Printre antihipertensivele curente inhibitorii ECA si antagonistii de receptor de angiotensina ar trebui evitati la femeile in perioada fertila, sau oprite imediat in caz de sarcina. 7.7.1. Contraceptivele orale Contraceptivele orale determina o crestere usoara a tensiunii arteriale la majoritatea femeilor si hipertensiune la aproape 5%. Riscul de complicatii cardiovasculare este prezent in principal la femeile peste 35 de ani si la fumatoare638. Hipertensiunea indusa de contraceptivele orale este de obicei usoara si tensiunea revine la normal in 6 luni de la intrerupere. Exista date contradictorii asupra rolului contraceptivelor orale in inductia hipertensiunii accelerate in timp ce unele studii au facut legatura intre contraceptivele orale si afectarea renala la biopsie in absenta bolii renale primitive. Se crede ca estrogenii sunt principalul factor responsabil de cresterea presiunii arteriale, dar mecanismele sunt necunoscute. Desi s-a aratat ca estrogenii amelioreaza functia endoteliala, administrarea lor poate stimula sinteza hepatica de angiotensinogen. Mai mult, distensibilitatea arteriala fluctueaza in timpul ciclului menstrual in relatie cu schimbarile in concentratia de estrogeni, si utilizarea contraceptivelor orale a fost asociata cu albuminurie crescuta. Preparatele cu un continut de 30 ug estrogen si 1 mg sau mai putin de progesteron sunt privite ca fiind relativ sigure. Oricum, un studiu transversal pe femei din Anglia a aratat ca in ciuda faptului ca majoritatea contraceptivelor orale utilizate in Anglia in 1994 contineau o doza scazuta de estrogen, au existat valori tensionale ceva mai mari, dar semnificative (2,3/1,6 mmHg) la utilizatoarele de contraceptive orale637. Intr-un studiu de cohorta prospectiv efectuat pe asistente medicale din America, a fost documentata o dublare a riscului relativ ajustat pentru hipertensiune la utilizatoarele de contraceptive orale638. Cateva studii caz-control efectuate la sfarsitul anilor 1960 au sustinut o asociere intre utilizarea contraceptivelor orale si accidentul vascular cerebral645,647. In ciuda datelor recente648 care chestioneaza in ce masura aceasta asociere este clinic importanta cand doze mici de contraceptive orale sunt utilizate, o revizuire recenta a utilizarii contraceptivelor orale combinate la femei cu hipertensiune arata un risc mai mare pentru accident vascular cerebral si infarct miocardic acut la utilizatoarele de contraceptive fata de non-utilizatoare649. Accidentul vascular trombotic a fost raportat mai frecvent la utilizarea contraceptivelor orale care este asociata cu o crestere de 2 pana la 6 ori a riscului relativ de boala tromboembolica venoasa650.

Pilula cu continut exclusiv progesteronic este o optiune contraceptiva pentru femeile cu tensiune arteriala inalta, indusa fie de contraceptivele orale combinate fie de alte cauze. Pana acum nu a fost observata nici o asociere semnificativa intre hipertensiune si utilizarea pilulelor cu progesteron pe o perioada de urmarire de 2-4 ani651, dar aceasta problema nu a fost evaluate in studii randomizate deoarece planningul familial este in mare parte o problema de alegere personala, ceea ce face alocarea randomizata la bratul interventional si de control sa fie dificila si discutabila din punct de vedere etic. 7.7.2. Terapia de substitute hormonala In societatile vestice, femeile prezinta o crestere abrupta a tensiunii sistolice dupa menopauza, dar inca se dezbate daca acest efect se datoreaza varstei sau menopauzei. Studiile care au explorat acest fapt au aratat rezultate divergente fie o asociere a menopauzei cu valori mari de tensiune arteriala652,655, fie diferente nesemnificative de tensiune arteriala658,658. Cel mai recent studiu transversal pe 18.326 de femei652 a aratat ca menopauza are un anumit efect hipertensiv, dar acesta este mic (in jur de 3/3 mmHg) si este in mare parte mascat de efectul presor al varstei. Fara indoiala, femeile post-menopauza sunt la risc crescut de boala cardiovasculara si menopauza are un impact asupra multor factori de risc cardiovasculari. Acest fapt a atras interesul asupra investigarii impactului cardiovascular al terapiei de substitute hormonala. Un numar de studii observationale a aratat ca femeile care au urmat terapie de substitutie hormonala au avut un profil de risc cardiovascular mai bun659 si o prevalenta redusa a bolii coronariene660 si a accidentului vascular comparativ cu cele care nu au urmat terapie de substitutie hormonala. Mai mult la femeile care au luat terapie de substitutie hormonala s-a raportat o crestere mai mica a tensiunii sistolice, comparativ cu subiectii de control663. in loc de confirmare a beneficiului cardiovascular, studii recente interventionale mari au aratat un risc crescut de cancer si boala cardiovasculara in cazul administrarii terapiei de substitutie hormonala664,665. O analiza sistematica recenta Cochrane a indicat ca singurul beneficiu al acestei terapii a fost o incidenta scazuta a fracturilor de os si a cancerului de colon insotita oricum de un risc crescut al evenimentelor coronariene, accident vascular cerebral, trombembolism, cancer de san, boala vezicii biliare si la femeile peste 65 de ani dementa666. De aceea, la momentul actual, terapia de substitutie hormonala nu este recomandata pentru cardioprotectie la femeile postmenopauza667. 7.7.3. Hipertensiunea in sarcina Afectiunile hipertensive in sarcina sunt o importanta cauza de morbiditate si mortalitate materna, fetala si neo-natala in intreaga lume. Tensiunea arteriala in mod normal scade in al doilea trimestru, atingand valori cu aproximativ 15 mmHg mai mici decat cele de dinaintea sarcinii. In cel de-al treilea trimestru valorile revin sau pot depasi nivelele de dinainte de sarcina. Aceste fluctuatii apar la femeile normotensive la fel ca si la cele anterior hipertensive sau care dezvolta o hipertensiune de sarcina. Definitia hipertensiunii in sarcina nu este uniforma2,668. Oricum in timp ce in trecut definitia s-a bazat pe cresterea tensiunii in timpul celui de-al doilea trimestru fata de nivelul din primul trimestru sau dinaintea sarcinii, o definitie bazata pe valorile absolute ale tensiunii arteriale (tensiunea arteriala sistolica > 140 mmHg sau tensiunea arteriala diastolica > 90 mmHg) este acum preferata669. Diagnosticul de hipertensiune in sarcina trebuie sa se bazeze pe cel putin doua valori crescute ale presiunii arteriale in doua ocazii separate. Oricum valorile presiunii arteriale pe 24 de ore s-a aratat a fi superioara masuratorilor conventional in prezicerea proteinuriei, riscului de nastere prematura, greutatii la nastere si prognosticul general al sarcinii670,672. Atat in scop diagnostic cat si terapeutic, poate fi utila monitorizarea ambulatorie, in special la femeile hipertensive insarcinate cu risc inalt, sau cele cu diabet sau afectare renala. Pana recent s-a recomandat identificarea tensiunii arteriale diastolice cu ajutorul fazei IV Korotkoff (asurzirea sunetului) care a fost raportata a fi mult mai apropiata de presiunea diastolica intraarteriala in comparatie cu faza V (disparitia sunetului) despre care s-a crezut ca indica valori prea joase673. Oricum faza IV este mult mai dificila in a fi detectata si are o reproductibilitate limitata674. Faza V Korotkoff este acum recomandata pentru masurarea presiunii arteriale diastolice in sarcina675,676, iar faza IV fiind indicata doar daca sunetele Korotkoff persista pana la presiunii ce se apropie de 0 mmHg. Hipertensiunea in sarcina cuprinde: ▫ Hipertensiunea preexistenta care complica 1-5% din sarcini si este definita ca o tensiune > 140/90 mmHg care fie precede sarcina sau se dezvolta inainte de 20 de

saptamani de gestatie, de obicei persistand mai mult de 42 de zile postpartum. Poate fi asociata cu proteinuria. ▫ Hipertensiunea gestationala care este hipertensiune indusa de sarcina fara proteinurie. Hipertensiunea gestationala asociata cu proteinurie semnificativa (> 300 mg/1 sau > 500 mg/24 de ore sau 2+ sau mai multe la testul dipstick) este cunoscuta ca si preeclampsie. Hipertensiunea apare dupa 20 de saptamani de sarcina si in cele mai multe cazuri se rezolva pana in 42 de zile postpartum. Hipertensiunea de sarcina este caracterizata printr-o perfuzie deficitara de organ. ▫ Hipertensiunea preexistenta plus hipertensiune gestationala cu proteinurie supraadaugata. Hipertensiunea preexistenta este asociata cu o agravare a tensiunii arteriale si o rata de excretie a proteinelor > 3 g/zi in urina pe 24 de ore colectata dupa saptamana 20 de sarcina. Ea corespunde la anterioara definitie a "hipertensiunii cronice cu preeclampsie supraadaugata". ▫ Hipertensiunea prenatala neclasificabila. Hipertensiunea cu sau fara manifestari sistemice bazata pe masuratoarea tensiunii arteriale dupa 20 de saptamani de sarcina fara o confirmare a valorilor anterioare. In aceste conditii este necesara reevaluarea la sau dupa 42 de zile postpartum. Daca hipertensiunea este rezolvata, conditia ar trebui reclasificata ca hipertensiune gestationala cu sau fara proteinurie. Daca hipertensiunea nu este rezolvata conditia ar trebui reclasificata ca hipertensiune preexistenta. Edemele apar in pana la 60% din sarcinile normale si nu mai sunt utilizate in diagnosticul preeclampsie. Afectiunile hipertensive in sarcina, in particular hipertensiunea de sarcina cu sau fara proteinurie, poate produce alterari hematologice, renale si hepatice care pot afecta evolutia neonatala si materna. Managemnetul non-farmacologic677 trebuie sa fie considerat pentru femeile insarcinate cu tensiune arteriala sistolica de 140-149 mmHg si/sau tensiune arteriala diastolica de 90-95 mmHg masurata in conditii clinice. In functie de nivelul tensiunii arteriale, varstei gestationale si prezentei factorilor de risc materni si fetali, managementul poate include supraveghere atenta si limitarea activitatilor. Este recomandata o dieta normala fara restrictie de sare. Interventiile cu scopul reducerii incidentei hipertensiunii gestationale, in special a preeclampsiei, cum ar fi suplimentarea cu calciu (2 g/zi)678, suplimentarea cu ulei de peste679 si tratament cu acid acetilsalicilic in doze scazute680 nu au produs beneficiile asteptate mai ales asupra fetilor si astfel nu sunt recomandate. Oricum doze scazute de aspirina sunt utilizate profilactic la femeile care au un istoric de debut precoce (< 28 saptamani) al preeclampsiei. Desi de ajutor in reducerea presiunii arteriale, scaderea in greutate nu este recomandata in timpul sarcini la femeile obeze deoarece se poate asocia cu greutate redusa la nastere si o crestere mai lenta a sugarului681. Continuarea administrarii medicamentelor antihipertensive la femeile insarcinate cu hipertensiune arteriala usoara sau moderata preexistenta continua sa fie o problema dezbatuta. In primul rand aceste femei au un risc scazut pentru complicate cardiovasculare in timpul sarcinii cu un bun prognostic matern si neonatal682,683. In al doilea rand desi poate fi benefic pentru mamele hipertensive, o reducere a presiunii poate altera perfuzia uteroplacentara punand in pericol astfel dezvoltarea fetala684,685. In final, date despre tratamentul farmacologic la femeile insarcinate cu hipertensiune usoara sau moderata provin in mare parte din studii care au fost prea mici pentru a detecta o modesta reducere predictibila a complicatiilor obstetricale. Oricum, pare rezonabil de a recomanda tratament medicamentos cand tensiunea sistolica este > 150 mmHg sau tensiunea diastolica > 95 mmHg. Un prag mai scazut (140/90 mmHg) este indicat la femeile cu hipertensiune de sarcina (cu sau fara proteinurie), hipertensiune preexistenta cu hipertensiune de sarcina supraadaugata sau hipertensiune cu afectare de organ subclinica sau simptome in orice moment in timpul sarcinii. O tensiune sistolica > 170 sau o tensiune arteriala diastolica > 110 mmHg trebuie sa fie considerate o urgenta care necesita spitalizare. In aceste situatii de urgenta o reducere a tensiunii arteriale poate fi obtinuta cu labetalol intravenos, metildopa oral sau nifedipina oral. Hidralazina intravenoasa nu mai trebuie luata in considerare deoarece se asociaza cu mai multe efecte adverse perinatale decat utilizarea altor medicamente. Perfuzia intravenoasa cu nitroprusiat de sodiu ramane tratamentul de electie in crizele hipertensive, desi administrarea prelungita duce la un risc crescut de intoxicatie fetala cu cianuri, deoarece nitroprusiatul este metabolizat in tiocianat687. In preeclampsia asociata cu edem pulmonar, nitroglicerina este medicamentul de electie in hipertensiunea care nu este severa si in afara situatiilor de urgenta metildopa, labetalolul si antagonist de calciu sunt medicamentele preferate. Atenololul trebuie

administrat cu atentie in timpul sarcinii datorita raportarii asocierii cu intarziere in cresterea fetala care este legata de durata tratamentului688. Inhibitorii ECA si antagonistii de receptor de angiotensina nu trebuie sa fie niciodata utilizati in timpul sarcinii. Cu exceptia cazului in care exista oligurie terapia diuretica este inadecvata in preeclampsie, in care volumul plasmatic este redus. Sulfatul de magneziu i.v. s-a dovedit eficient in preventia eclampsiei si in tratamentul convulsiilor689. Inductia nasterii este indicata in hipertensiunea gestationala asociata cu proteinurie, afectare vizuala, anomalii de coagulare sau afectare fetala. Toti agentii antihipertensivi administrati sunt excretati in laptele matern, oricum pentru majoritatea medicamentelor antihipertensive concentratia in laptele matern este foarte joasa, cu exceptia propranololului si nifedipinei ale caror concentratii sunt similare cu cele din plasma materni. Femeile cu hipertensiune gestationala de sarcina anterioara par sa fie la risc crescut pentru boala cardiovasculara mai tarziu in timpul vietii690,691. Aceasta poate sa depinda de un status relativ hiperandrogenic. El poate fi mai degraba dependent de alterarile functiei endoteliale, metabolismului glucidic si lipidic, care a fost demonstrat la femeile sanatoase cu hipertensiune gestationala in antecedente. 7.8. Sindromul metabolic (Caseta 19) Sindromul metabolic include conditii caracterizate prin diferite combinatii ale anomaliilor in metabolismul glucozei, lipidic si tensiunea arteriala, o definitie simpla si larg acceptata (desi nu universala) fiind cea propusa de Programul Educational al Tratamentului Colesterolului la Adulti. Cele mai comune trasaturi ale sindromului metabolic sunt: 1) prevalenta inalta (pana la 30-40%) la varsta medie si populatia varstnica; 2) morbiditate si mortalitate cardiovasculara mult mai mare fata de cei fara acest sindrom; 3) o crestere de 3 pana la 6 ori a riscului de dezvoltare a diabetului la fel ca si o crestere a riscului de debut mai precoce al hipertensiunii si o frecventa asociere cu afectarea de organ subclinica cum ar fi microalbuminuria si reducerea ratei filtrarii glomerulare, rigiditate arteriala, hipertrofie ventriculara stanga, disfunctie diastolica, dilatare atriala si in anumite studii ingrosarea peretelui arerial carotidian, unele tipuri de alterari fiind detectabile indiferent de prezenta sau absenta hipertensiunii ca o componenta a sindromului metabolic. Prezenta hipertrofiei ventriculare stangi confera un risc mai mare69 ca si cresterea nivelelor tensiunii arteriale la domiciliu si ambulator alaturi de valorile de la cabinet69. Sindromul metabolic este de asemenea insotit de cresterea nivelului de makeri de inflamatie cum ar fi hsCRP care poate contribui la efectul sau aterogenic706 si determina o crestere mai mare a riscului cardiovascular172,707. Ghidurile curente considera o reducere a greutatii prin dieta hipocalorica si exercitiu fizic ca prima si principala strategie de tratament la subiectii cu sindrom metabolic. O tinta realista este reducerea greutatii corporate cu 7-10% in 6 pana la 12 luni printr-o reducere relativ modesta a aportului caloric (cu cate 500-1000 calorii/zi) care este de obicei mai eficienta decat o abordare dietetica extrema. Terapia nutritionala indica de asemenea un aport scazut de grasimi saturate, acizi grasi trans, colesterol si carbohidrati simpli cu o crestere a consumului de fructe, vegetale si cereale integrale710. Mentinerea pe termen lung a pierderii in greutate poate fi cel mai bine realizata daca exercitiul fizic (minim de 30 minute de activitate fizica moderata zilnic) este de asemenea implementat in "Diabetic Prevention Program" si in "Finnish Diabetes Prevention Study", modificarile comportamentale au redus progresia la diabet tip 2 cu aproape 60%, efectul fiind mai mare decat cel obtinut cu metformin. Intr-o analiza secundara a Diabetes Prevention Program prevalenta sindromului metabolic a scazut in 3,2 ani de la 51-43% prin modificarea stilului de viata in grupul interventional in timp ce in grupul conventional, s-a observat o crestere de la 55 la 61%714. De aceea modificarile in stilul de viata au un efect protector. La pacientii cu sindrom metabolic, administrarea aditionala de antihipertensive, antidiabetice sau medicamente hipolipemiante este necesara atunci cand exista hipertensiune arteriala, diabet sau respectiv dislipidemie franca. Deoarece riscul cardiovascular este mare la pacientii hipertensivi cu sindrom metabolic, ar fi indicat sa se obtina un control riguros al tensiunii arteriale, de exemplu scaderea tensiunii arteriale la valori mai mici decat cele normal inalte care sunt o componenta frecventa a sindromului69. Oricum, valorile de tensiune arteriala optima care trebuie obtinute la acesti pacienti nu au fost niciodata investigate. Cum s-a mentionat in capitolele 4.4.5, 5.5. si 6.2.1, daca nu sunt cerate de indicatii specifice, beta-blocantele ar trebui evitate la subiectii cu sindrom metabolic datorita efectelor adverse pe debutul diabetului la fel ca si pe greutatea corporala715, sensibilitatea la insulina si

profilul lipidic716. Oricum, aceste efecte par sa fie mai putin pronuntate sau absente cu noile beta*blocante cu efecte vasodilatatoare cum ar fi carvedilolul si nebivololul572,717. Diureticele tiazidice se caracterizeaza de asemenea prin actiuni diabetogene sau dis-metabolice in special la doze mari455, si de aceea utilizarea lor ca prima linie de tratament nu este recomandata la subiectii cu sindrom metabolic. Clasele luate in considerare sunt inhibitorii de receptor de angiotensina sau inhibitorii ECA care sunt asociati cu o incidenta mai mica a diabetului comparativ cu alte medicamente antihipertensive si care pot avea si un efect favorabil pe afectarea de organ (vezi capitolul 4.5). Daca tensiunea arteriala nu este controlata prin monoterapie cu unul dintre acesti agenti, un antagonist de calciu dihidropiridinic sau non-dihdropiridinic pot fi adaugati, deoarece antagonist de calciu sunt neutri metabolic si au deasemenea efecte favorabile pe afectarea de organ (vezi capitolul 4.5). In plus, combinatia dintre un blocant al sistemului de renina-angiotensina si un antagonist de calciu a fost asociata cu o incidenta mai mica a diabetului decat tratamentul conventional cu un diuretic si beta-blocant330,331. Deoarece subiectii cu sindrom metabolic sunt frecvent obezi si au tensiune arteriala sensibila la sare719, o doza joasa de diuretic tiazidic ar putea reprezenta de asemenea un al doilea sau al treilea pas in terapie. Diureticele tiazidice in doza mica desi pot avea un oarecare efect dismetabolic331,455,720 scad concentratia serica de potasiu intr-un grad mai mic, ceea ce atenueaza efectele adverse ale hipopotasemiei asupra rezistentei la insulina, tolerantei la glucide si diabetului nou instalat721. Mentinerea nivelului de potasiu s-a dovedit a preveni intoleranta la glucide indusa de tiazidice592,593 ceea ce sugereaza faptul ca diureticul tiazidic in combinatie cu un diuretic ce economiseste potasiul poate avea un avantaj metabolic comparativ cu diureticul tiazidic folosit singur. Lipsa de studii de interventie specifica in sindromul metabolic previne orice recomandare ferma daca modificarile de stil de viata trebuie sa fie asociate cu tratamentul antihipertensiv la pacientii non-hipertensivi si non-diabetici cu sindrom metabolic, desi agregarea variatilor factori de risc si prezenta afectarii de organ face riscul cardiovascular al acestor pacienti mai degraba inalt. Argumente pro si contra ale administrarii unui blocant al sistemului renina-angiotensina cand acesti subiecti au tensiune arteriala la valorile superioare ale normalului au fost sumarizate in capitolul 5. S-a concluzionat ca, pentru moment, masurile intense de modificare a stilului de viata raman principala abordare terapeutica, dar ca, in anumite cazuri, ar trebui considerate medicamente cum ar fi blocante ale sistemului renina-angiotensina pentru potentiate lor abilitate de a preveni debutul hipertensiunii si a diabetului diabetului si afectarea anumitor organe care este comuna in aceasta conditie cu risc crescut. Dovezile sunt de asemenea neconcluzive daca in absenta diabetului, subiectii cu sindrom metabolic pot sa beneficieze de pe urma utilizarii medicamentelor antidiabetice. Intr-o analiza a cinci studii prospective utilizand inhibitori de alfa-glucozidaza la indivizii cu intoleranta la glucoza, o incidenta scazuta a diabetului de tip 2 a fost raportata. Nici o diferenta semnificativa nu a fost gasita insa pe mortalitate sau alte tipuri de morbiditati, hemoglobina glicozilata si tensiunea arteriala. Sensibilizatorii de insulina tizolidindionele au primit aprobarea pentru a fi utilizate in tratamentul diabetului de tip 2 datorita capacitatii de a stimula receptorii gama activatori ai proliferarii peroxizomilor (PPRy) care este de asemenea, intr-o mai mica masura, o proprietate a catorva antagonisti de receptor de angiotensina723,724. Unul dintre acesti compusi (rosiglitazona) a fost testat la pacientii cu toleranta alterata la glucoza si s-a demonstrat a fi eficient in prevenirea debutului diabetului zaharat725. Oricum, acesti agenti cresc greutatea si indue retentia de fluide, ceea ce face ca echilibral intre beneficiile si dezavantaje in absenta diabetului franc sa fie neclara. La pacientii diabetici, oricum, pioglitazona a indus o reducere semnificativa a evenimentelor cardiovasculare726 si aceasta clasa de medicamente a fost raportata ca exercita un efect mic, dar semnificativ de scadere a tensiunii arteriale727. Reducerea pe termen lung a greutatii corporate si a circumferintei abdominale la fel ca si efectele favorabile pe alti factori de risc metabolici cum ar fi glucoza plasmatica, HDL-colesterol, trigliceridele serice si rezistenta la insulina a fost raportata recent la utilizarea blocantului de receptor endocana-binoid Cl rimonabant in studii placebo controlate728,731. Exista de asemenea unele dovezi ca administrarea medicamentului nu creste si poate chiar determina o reducere a tensiunii arteriale. Impactul rimonabantului pe riscul cardiovascular este investigat intr-un studiu prospectiv in curs de desfasurare732. In concluzie, la pacientii hipertensivi cu sindrom metabolic, procedurile diagnostice trebuie sa fie mai extinse decat de obicei datorita prevalentei mai inalte

a afectarii multiple de organ si nivelului crescut de markeri inflamatori. Masuri intense de modificare a stilului de viata trebuie sa fie adoptate si tratamentul antihipertensiv sa fie instituit ori de cate ori tensiunea arteriala este > 140/90 mmHg, de preferinta prin blocarea sistemului renina-angiotensina cu adaugarea daca este nevoie a unui antagonist de calciu sau a unei doze mici de diuretic tiazidic. Administrarea unui blocant al sistemului renina-angiotensina cand tensiunea arteriala este inca inalta cu scopul de a proteja impotriva afectarii de organ si de a preveni debutul diabetului sau al hipertensiunii nu poate fi in general recomandata in prezent. Similar, tratamentul antidiabetic trebuie instituit la pacientii cu diabet de tip 2 cu sindrom metabolic, dar nu pot fi inca date recomandari ferme pentru utilizarea medicamentelor antidiabetice sau a sensibilizatorilor de insulina la subiectii care au doar toleranta alterata la glucoza. O incidenta mai mica a evenimentelor a fost raportata la subiectii care au primit o statina ceea ce sugereaza ca tratamentul hipolipemiant trebuie de asemenea luat in considerare733. Abordari farmacologice ale subiectilor cu sindrom metabolic care nu sunt hipertensivi sau diabetici sunt inca insuficient investigate cu mentiunea ca in contrast cu rezultatele studiilor clinice, in viata reala complianta la modificarile stilului de viata este scazuta si persistenta reducerii in greutate este rara. 7.9. Hipertensiunea rezistenta Hipertensiunea este de obicei definita ca rezistenta sau refractara la tratament cand un plan terapeutic care sa includa modificari de stil de viata si prescriptia a cel putin trei medicamente (incluzand un diuretic) in doze adecvate nu duce la scaderea la valorile tinta a tensiunii sistolice si diastolice. In acord cu aceasta definitie prevalenta hipertensiunii rezistente este inalta: pentru moment in cohorta ALLHAT 8% din pacienti au avut prescrise patru sau mai multe droguri si s-a calculat un minim de 15% din pacienti ca avand hipertensiune rezistenta322. In asemenea situatii adresarea la un specialist sau un centru de hipertensiune trebuie sa fie luata in calcul, deoarece hipertensiunea rezistenta este recunoscuta a fi asociata cu afectare subclinica de organ si cu un risc cardiovascular adaugat inalt735. Cauzele de hipertensiune rezistenta sunt listate in Caseta 20. Una din cauzele cele mai comune de hipertensiune arteriala este complianta sau aderenta redusa la tratamentul medicamentos sau la modificarile stilului de viata recomandate (in particular eliminarea abuzului de alcool). In aceasta situatie doua optiuni sunt posibile. Poate fi de ajutor oprirea tuturor medicamentelor sub observatie medicala atenta, si reinceperea cu un nou regim mai simplu; sau de a planifica o scurta internare in spital pentru a administra terapie sub control in timp ce se monitorizeaza tensiunea arteriala. AM cauza, nu rara de hipertensiune rezistenta este apneea obstractiva de somn736,739, posibil datorita efectelor pe termen lung ale hipoxiei nocturne si stimularii chemoreceptorilor la fel ca si deprivarea de somn. In plus este imperativa excluderea cauzelor secundare de hipertensiune (vezi capitolul 9). De exemplu, o stenoza oculta de artera renala poate face ca tensiunea arteriala sa fie refractara la terapie si desi sansa de ameliorare a tensiunii arteriale este mai mare la pacientii tineri, este inca posibil de a reduce tratamentul ca urmare a unor interventii cum ar fi procedurile de revascularizare de tipul angioplastiei cu balon sau stentarii. Dificultatile in scaderea tensiunii arteriale pana la tinta pot fi de asemenea datorate unei afectari cardiovasculare extensive sau foarte putin reversibile. Incarcarea de volum poate fi datorata progresiei insuficientei renale, aportului excesiv de sare, hiperaldosteronismului si cel mai frecvent terapiei diuretice insuficiente. In final trebuie luat in considerare posibilitatea unei false hipertensiuni cum ar fi o hipertensiune izolata de cabinet (halat alb) si imposibilitatii folosirii de mansete mari pentru brate groase (care poate duce la supraestimarea valorilor tensiunii arteriale). La pacientii varstnici trebuie de asemenea exclusa posibilitatea unei pseudohipertensiuni, o conditie in care rigiditatea extrema face dificila compresia peretelui vascular de catre manseta, cu obtinerea unor valori tensionale fals mai mari decat cele intraarteriale. In consecinta, primul pas in managementul hipertensiuni rezistente cuprinde o atenta evaluare a istoricului, o meticuloasa examinare a pacientului si un back-up investigational bun, in primul rand pentru a exclude cauzele secundare de hipertensiune. Investigarea trebuie sa includa de asemenea o monitorizare ambulatorie a tensiunii arteriale, care poate caracteriza mai bine gradul de crestere al presiunii arteriale si o crestere a riscului cardiovascular96. Va fi necesar de testat daca complianta este buna sau nu, si un istoric atent poate demonstra cheia cauzei: consumul de alcool de exemplu, poate explica de ce presiunea arteriala este dificil de controlat.

In ultimul rand, multi pacienti vor avea nevoie de administrarea mai mult de 3 medicamente. In prezent, alegerea optima a celui de-al treilea, al patrulea si a cincilea agent antihipertensiv nu a fost stabilita prin studii randomizate adecvate. Oricum studii observationale recente sugereaza ca antagonistul de aldosteron spiro-nolactona dovedeste o reducere aditionala a tensiunii arteriale cand este adaugata la tratamentul cu multiple medicamente la pacientii cu hipertensiune rezistenta575,740. in singurul studiu randomizat placebo-controlat Saha si colaboratorii741 au gasit un efect antihipertensiv aditional mai mare al amiloridului comparativ cu spironolactona. Spironolactona a determinat un raspuns antihipertensiv aditional cand a fost administrata intr-o doza relativ mica (25-50 mg/zi)742. A fost raportat un raspuns bun si la amilorid743. In ce masura raspunsul bun la agentul antial-dosteronic la anumiti hipertensivi este datorat unui hiper-aldosteronism primar nedescoperit sau a unui hiper-aldosteronism secundar indus de terapia multipla este in prezent necunoscuta. Eficacitatea raportata a dozelor mici din acesti agenti poate face ca efectele adverse ale spiro-nolactonei sa apara mai putin, dar o atentie la potasiul seric sau a concentratiei de creatinina este necesara deoarece multi din acesti pacienti au functie renala proasta si pot lua concomitent blocante ale sistemului renina-angiotensina. Avantajul administrarii de antagonist de endotelina la pacientii definiti ca avand hipertensiune rezistenta este in curs de cercetare. La acesti pacienti o reducere a presiunii arteriale a fost raportata prin stimularea cronica a sinusului carotidian cu ajutorul unor dispozitive electrice implantate744. 7.10. Urgentele hipertensive Urgentele hipertensive sunt observate cand forme severe ale tensiuni arteriale inalte sunt asociate cu o afectare acuta a organelor tinta. Cresteri marcate ale presiunii arteriale asociate cu agravarea acuta a functiei organelor afectate, cum ar fi aceea care apare uneori la varstnici cu tensiune arteriala sistolica izolata, este impropriu definita ca urgenta si trebuie prompt tratata in aceeasi masura ca si hipertensiunea arteriala cronica. Cele mai importante urgente sunt listate in Tabelul 8. Asemenea urgente sunt rare, dar pot fi amenintatoare de viata. In aceste conditii managementul hipertensiunii trebuie sa fie rapid. Atentia este necesara, oricum fiindca reducerile rapide ale tensiunii arteriale pot duce la complicatii cum ar fi subperfuzia creierului si infarctul cerebral sau afectarea miocardului si a rinichilor. Reducerea excesiva sau rapida a tensiunii arteriale ar trebui evitata in accidentul vascular cerebral acut (vezi capitolul 7.3.1) 7.11. Hipertensiunea maligna In timp ce exista o suprapunere intre hipertensiunea maligna si cea rezistenta in cele mai multe societati vestice hipertensiunea maligna este observata mai rar si cel mai des in mediile economice defavorizate. Hipertensiunea maligna cuprinde un sindrom cu crestere severa a tensiunii arteriale (tensiunea diastolica de obicei, dar nu intotdeauna > 140 mmHg) cu afectare vasculara care poate fi manifestata mai ales ca hemoragii retiniene, exudate si/sau edem papilar745. Unii medici utilizeaza termenul de hipertensiune accelerata cand apare un astfel de sindrom, in absenta edemului papilar la examenul fundului de ochi. Hipertensiunea maligna poate fi intalnita intr-o varietate de conditii. Hipertensiunea esentiala severa sau insuficient tratata este cea mai obisnuita forma a hipertensiunii maligne desi in studii variate prezenta de cauze secundare de hipertensiune a fost probabil subestimata746. Izolat s-a raportat ca un mare numar de pacienti cu hipertensiune maligna sunt fumatori si negri care sunt cunoscuti de a fi mai frecvent afectati decat caucazienii747. Prevalenta acestei conditii printre pacientii hipertensivi a diminuat in mod evident ca rezultat al tratamentului mai precoce al hipertensiunii si al programelor terapeutice mai eficiente la fel ca si o scadere a multora dintre cauzele predispozante. Ceea ce face ca hipertensiunea maligna sa fie o conditie cu un prognostic atat de sinistru este alterarea autoreglarii ca rezultat al faptului ca peretele arterial este continuu expus la nivele inalte ale tensiunii arteriale. Studii anatomo-patologice ale peretelui arterial au demonstrat ca exista proliferare miointimala si necroza fibrinoida. Severitatea raspunsului proliferativ este paralel cu severitatea si timpul de expunere la tensiuni arteriale crescute748. Necroza fibrinoida reprezinta spasmul si dilatarea fortata a arteriolelor mici. Extravazarea lichidului in spatiul extracelular este asociat cu hemoragii mici si bineinteles cu afectare de organ748. Cea mai periculoasa conditie care este asociata cu hipertensiunea maligna este encefalopatia hipertensiva745,747. Este asociata cu alterari reversibile ale functiei neurologice si poate include cefalee, alterarea statusului mental si afectare vizuala. De asemenea asociata cu aceasta conditie este o deteriorare in functia renala care a fost descrisa ca fiind prognostic importanta, cele cu forme mai severe de insuficienta renala fiind

asociate cu o speranta de viata redusa in ciuda managementului prompt si eficient al hipertensiunii. La cativa pacienti exista o afectare renala ireversibila necesitand terapie de substitute renala incluzand dializa permanenta. Hipertensiunea maligna este asociata si cu hemoliza, fragmentarea eritrocitelor si semne de coagulare intravasculara diseminata. Cand hipertensiunea maligna nu este tratata prognostic sau este extrem de prost, 50% din indivizi decedand in 12 luni254,749. Oricum, odata cu instituirea de programe de management eficiente incidenta unor asemenea probleme initiale a scazut750,751. Supravietuirea este mai buna si reflecta nu doar controlul ameliorat al tensiuni arteriale, dar si identificarea mai buna a cauzelor secundare si disponibilitatea mai larga a unor servicii precum dializa si transplantul renal. Hipertensiunea in faza maligna trebuie privita ca o urgenta hipertensiva. Medicatia orala poate fi utilizata daca tensiunea arteriala raspunde, cu scopul de a aduce presiunea arteriala diastolica pana la 100-110 mmHg in 24 de ore. 8. TRATAMENTUL FACTORILOR DE RISC ASOCIATI (CASETA 21) 8.1. Medicamente hipolipemiante Cateva studii randomizate de preventie primara si secundara au permis analiza efectului de reducere a nivelului de lipide cu statine752,754. Desi datele epidemiologice arata ca nivelul colesterolului seric se gaseste in stransa legatura cu evenimentele coronariene dar nu si cu accidentul vascular cerebral755, statinele s-au dovedit eficiente in prevenirea atat a evenimentelor coronariene cat si a celor cerebrovasculare, prevenirea ambelor evenimente fiind similara la hipertensivi si normotensivi752,754. Cel mai mare studiu randomizat cu statine efectuat pana acum, the Heart Protection Study156, a aratat ca administrarea de simvastatin la pacientii cu boala cardiovasculara cunoscuta a redus marcat riscul de aparitie a evenimentelor coronariene si cerebrovasculare in comparatie cu placebo. Efectele s-au manifestat in populatia hipertensiva (41% din populatia totala) indiferent de tratamentul antihipertensiv utilizat. Rezultate similare au fost obtinute cu pravastatin administrat la pacientii varstnici inclusi in studiul PROSPER757, 62% dintre acestia fiind hipertensivi. O preventie eficienta a fost descoperita si pentru o alta statina, atorvastatin, la pacientii cu un accident vascular cerebral in antecedente758. De aceea, pacientii cu varsta peste 80 de ani care au o boala cardiovasculara cunoscuta precum boala coronariana, boala arteriala periferica, accident vascular cerebral in antecedente sau diabet (de cel putin 10 ani) ar trebui sa primeasca o statina. Pentru toti acesti pacienti tinta pentru colesterol total si LDL colesterol ar trebui stabilita la < 4,5 mmol/1 (175 mg/dl) si respectiv < 2,5 mmol/1 (100 mg/dl), tinte mai joase putand fi luate in considerare, de exemplu < 4,0 si < 2 mmol/1 (155 si 80 mg/dl). Doua studii, ALLHAT si ASCOT, au evaluat beneficiile asociate cu utilizarea statinelor in mod specific la pacientii hipertensivi. In studiul ALLHAT, administrarea de 40 mg/zi de pravastatin la 10.000 de pacienti hipertensivi (dintre care aproximativ doua treimi aveau boala vasculara cunoscuta) a determinat reducerea colesterolului total si a LDL colesterolului (cu 11% si respectiv 17%) comparativ cu terapia uzuala, dar nu a avut nici un efect semnificativ asupra bolii coronariene, accidentului vascular cerebral si a mortalitatii de toate cauzele759. Spre deosebire de acest studiu, in studiul ASCOT, administrarea de 10 mg/zi atorvastatin la peste 10,000 pacienti hipertensivi cu factori de risc cardiovasculari aditionali si un colesterol total < 6,5 mmol/1 a determinat reducerea colesterolului seric total cu 19,9% comparativ cu placebo. Acest efect a fost insotit de beneficii substantiate atat in ceea ce priveste evenimentele cardioavasculare (reducere de 36%) cat si accidentul vascular cerebral (reducere de 27%). Diferenta dintre efectul benefic inregistrat in studiul ASCOT si lipsa de beneficiu raportat de studiul ALLHAT s-ar putea datora unei diferente relative mai mari dintre valorile obtinute de colesterol total si LDL colesterol la pacientii ce au primit substanta activa comparativ cu cei tratati cu placebo. Tabelul 8. Urgentele hipertensive

┌────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐│- Encefalopatia hipertensiva ││- Insuficienta ventriculara stanga hipertensiva ││- Hipertensiunea cu infarct miocardic ││- Hipertensiunea cu angina instabila ││- Hipertensiunea gi disectia de aorta ││- Hipertensiunea severa asociata cu hemoragia subarahnoidiana sau accidentul cerebrovascular││- Crizele asociate cu feocromocitomul ││- Utilizarea de droguri recreationale cum ar fi amfetaminele, LSD, cocaina sau ecstasy ││- Hipertensiunea perioperatorie ││- Preeclampsia sau eclampsia severa │

└────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘

Avand in vedere rezultatele studiului ASCOT760 pare rezonabil a se lua in considerare terapia cu statine la pacientii hipertensivi cu varsta mai mica de 80 de ani ce au un risc cardiovascular estimat la 10 ani > 20% sau de deces de cauza cardiovasculara (bazat pe modelul SCORE) mai mare sau egal de 5%. Exista raportari care sustin ca beneficiile administrarii statinelor la pacientii hipertensivi ar cuprinde si o oarecare reducere a tensiunii arteriale761, Desi in studiile ASCOT760 si PHYLLIS390 asocierea statinelor la tratamentul antihipertensiv nu a fost insotita de un efect evident de reducere a tensiunii arteriale. Nivelele tinta de colesterol total si LDL colesterol ar trebui sa fie de < 5 mmol/1 (190 mg/dl) si respectiv < 3 mmol/1 (115 mg/dl). Majoritatea pacientilor vor atinge aceste tinte cu o doza adecvata de statina in asociere cu masuri nefarmacologice de tratament. Pentru pacientii care nu ating aceste tinte sau care mentin nivele anormale de HDL colesterol sau trigliceride (de ex. < 1,0 mmol/1 si respectiv > 2,3 mmol/1) ar putea fi indicate adaugarea ezitimibe762 la schema terapeutica sau instituirea altor terapii precum si directionarea pacientului catre alte servicii de specialitate. 8.2. Tratamentul antiplachetar S-a demonstrat ca tratamentul antiplachetar reprezentat in special de doze mici de aspirina (75-100 mg/zi) reduce riscul de accident vascular cerebral si/sau infarct miocardic la cateva grupe populationale, de la persoanele de varsta medie cu risc cardiovascular redus pana la pacientii cu boala cardiovasculara cunoscuta763. Riscul de producere a unui eveniment vascular sever este redus cu aproximativ 25%. Totusi, terapia pe termen lung cu doze mici de aspirina creste de doua ori riscul de hemoragii majore extracraniene. Pentru pacientii cu boala cardiovasculara cunoscuta ce primesc doze mici de aspirina, numarul de pacienti protejati de un eveniment vascular major depaseste in mod clar numarul celor cu hemoragii majore764,765. Nu este sigur daca beneficiile aspirinei depasesc riscurile hemoragice la pacientii cu risc scazut. Astfel, decizia de a introduce aspirina in terapia pacientilor hipertensivi trebuie luata tinand seama de riscul cardiovascular total si/sau de prezenta afectarii de organ. Dovezi ale beneficiilor sau ale eventualelor efecte adverse ale administrarii de doze mici de aspirina la pacientii hipertensivi au fost obtinute din studiul HOT311. Per total, studiul a aratat o reducere de 15% a evenimentelor cardiovasculare majore si o reducere de 36% a infarctului miocardic acut, fara efect asupra accidentului cerebral vascular sau asupra riscului de hemoragie intracerebrala, dar cu un risc crescut de 65% de evenimente hemoragice majore. Totusi, analiza pe subgrupe a datelor studiului HOT764 a identificat subgrupe de pacienti hipertensivi care pot prezenta beneficii absolute superioare efectelor adverse. Pacientii cu creatinina serica > 115 (imol/1 (> 1,3 mg/dl) au prezentat o reducere semnificativ mai mare a evenimentelor cardiovasculare si a infarctului miocardic (-13 si -7 evenimente/1000 pacienti pe an) in timp ce riscul de sangerare nu a fost semnificativ mai mare. Un echilibru favorabil intre beneficii si efecte adverse la administrarea aspirinei a fost demonstrat si la pacientii cu risc global crescut la includere si tensiune arteriala sistolica sau diastolica la includere crescute (beneficiu -3,1 pana la -3,3 evenimente cardiovasculare/1000 pacienti/an versus dezavantaje: 1,0 pana la 1,4 hemoragii/1000 pacienti/an), in timp ce la pacientii cu risc la includere redus, efectele adverse ale aspirinei contrabalanseaza beneficiile. Aceste observatii concorda cu cele a catorva meta-analize legate de preventia primara, care au inclus si pacienti normotensivi si cu rezultatele recente ale Women Prevention Study efectuat pe o cohorta mare de pacienti cu risc foarte redus, aratand un beneficiu net scazut al aspirinei766. De aceea, tratamentul cu doza redusa de aspirina are un raport risc/beneficiu favorabil numai daca este administrat pacientilor aflati deasupra unui anumit prag de risc cardiovascular (15-20% in 10 ani). Acestia sunt pacientii hipertensivi cu o crestere moderata a nivelului creatininei serice, pacientii hipertensivi in varsta de cel putin 50 de ani cu un risc cardiovascular total crescut sau foarte crescut sau cu valori initiale ale tensiunii arteriale mai mari. Trebui mentionat faptul ca in studiul HOT, administrarea aspirinei nu a interferat cu efectul de reducere a tensiunii arteriale al medicatiei antihipertensive concomitente. Beneficiile au fost observate la pacientii cu un control eficient al tensiunii arteriale (practic toti pacientii au avut tensiunea arteriala diastolica < 90 mmHg) si este posibil ca acest control al tensiunii arteriale sa fi jucat un rol esential in prevenirea cresterii numarului de hemoragii intracerebrale, crestere ce a fost raportata in anumite studii311,765,766,769. Astfel, pare rezonabil a se sugera ca aspirina sa fie introdusa in terapia pacientilor hipertensivi cu risc crescut sau foarte crescut doar atunci cand este realizat controlul eficient al tensiunii arteriale.

8.3. Controlul glicemiei Diabetul zaharat, dar si toleranta alterata la glucoza sunt factori de risc cardiovasculari majori771,773. Asa cum a fost mentionat in Capitolul 7.2, hipertensiunea arteriala se asociaza cu diabetul zaharat tip 2 si pacientii hipertensivi diabetici prezinta o crestere marcata a riscului cardiovascular total. Mai mult, hipertensiunea arteriala in sine se asociaza cu un risc de doua ori mai mare de dezvoltare a diabetului zaharat tip 2774. Controlul eficient al glicemiei are o mare importanta la pacientii cu diabet zaharat si hipertensiune arteriala. In studiul UKPDS pacientii hipertensivi cu diabet zaharat tip 2 au beneficiat de un control riguros al glicemiei in special in ceea ce priveste complicatiile microvasculare775. Totusi, alte studii au aratat ca modificari riguroase ale stilului de viata sau terapii medicamentoase pentru normalizarea tulburarilor metabolismului glucidic protejeaza si fata de complicatiile macrovasculare776,778 si studiul EDIC a aratat recent ca acest lucru este valabil cel putin in cazul diabetului zaharat tip I779. Exista o asociere directa intre complicatiile macro si microvasculare si valoarea medie a HbAlc, fara a exista date legate de un prag al valorilor HbAlc sub care riscul nu mai scade778,780. Conform ghidului de management al diabetului zaharat tintele de tratament sunt fixate la <6,0 mmol (108 mg/dl) pentru glucoza a jeun plasmatica (media a mai multor masuratori) si de mai putin de 6,5% pentru hemoglobina glicozilata168,781. Datorita efectului cunoscut al diureticelor tiazidice si al beta-blocantelor asupra metabolismului glucozei, utilizarea acestor agenti antihipertensivi la pacientii cu toleranta alterata la glucoza poate necesita o terapie antidiabetica instituita mai precoce si mai agresiva316,331. Informatii suplimentare despre efectele benefice cardiovasculare ale unui control glicemic riguros vor fi disponibile dupa incheierea a doua studii mari pe pacienti cu diabet zaharat tip 2, ACCORD (www.accordtrial.org) si ADVANCE782 care de asemenea evalueaza efectele protective aditionale ale unui control riguros al tensiunii arteriale. 9. SCREENINGUL SI TRATAMENTUL FORMELOR SECUNDARE DE HIPERTENSIUNE ARTERIALA O cauza specifica a cresterii tensiunii arteriale poate fi identificata intr-o proportie mica de pacienti adulti cu hipertensiune. Un screening simplu al formelor secundare de hipertensiune cuprinde istoricul pacientului, examenul fizic si investigatiile paraclinice de rutina. Mai mult, o forma secundara de hipertensiune este sugerata de o crestere marcata a tensiunii arteriale, debut brusc sau agravare a hipertensiunii si de un raspuns redus al tensiunii arteriale la medicatie. In aceste cazuri, se impun masuri diagnostice specifice asa cum este mentionat mai jos. 9.1. Boala renala parenchimatoasa Boala renala parenchimatoasa este cea mai frecventa cauza de hipertensiune secundara. Descoperirea la examenul fizic a unor mase bilaterale in abdomenul superior este concordanta cu boala polichistica renala, fiind necesara in acest caz examinare ecografica. Ecografia renala a inlocuit aproape complet urografia intravenoasa pentru explorarea anatomica a rinichilor. In timp ce urografia intravenoasa presupune utilizarea unor substante de contrast potential nefrotoxice, ecografia este o metoda neivaziva si furnizeaza toate informatiile anatomice necesare legate de dimensiunile si forma rinichilor, grosimea corticalei renale, obstructii la nivelul tractului urinar si prezenta unor mase renale783. Testele functionale de screening ale bolii renale parenchimatoase sunt reprezentate de evaluarea prezentei proteinelor, eritrocitelor si leucocitelor in urina si de detectarea nivelului creatininei serice. Aceste teste ar trebui efectuate la toti pacientii cu hipertensiune (vezi Sectiunea 3.4). Boala renala parenchimatoasa poate fi exclusa daca la determinari repetate analizele urinare si concentratia creatininei serice sunt normale. Prezenta eritrocitelor si leucocitelor ar trebui confirmata prin analiza microsocopica a urinei. Daca testele de screening pentru hipertensiune renala parenchimatoasa sunt pozitive, se impune o evaluare detaliata pentru boala renala. 9.2. Hipertensiunea renovasculara Hipertensiunea renovasculara este a doua cauza ca frecventa de hipertensiune secundara, prevalenta sa fiind de aproxmativ 2% dintre pacientii adulti cu tensiune arteriala crescuta evaluati in centrele specializate786. Cauza hipertensiunii renovasculare este reprezentata de existenta a uneia sau a mai multor stenoze la nivelul arterelor extra-renale. La populatia varstnica aceste stenoze sunt in special de natura aterosclerotica. Displazia fibromusculara reprezinta 25% din totalul cazurilor si este forma cea mai frecventa la adultii tineri. Hipertensiunea cu debut sau agravare brusca precum si valori crescute ale tensiunii arteriale ce sunt din ce in ce mai greu de tratat sugereaza prezenta acestei afectiuni. Semne de stenoze ale arterelor renale sunt reprezentate de sufluri abdominale cu lateralizare, hipokaliemie

si un declin progresiv a functiei renale. Totusi, aceste semne nu sunt prezente la multi pacienti cu hipertensiune renovasculara. O metoda de screening ar putea fi determinarea diametrului longitudinal al rinichiului cu ajutorul ecografiei. Totusi, o diferenta mai mare de 1,5 cm in diametru intre cei doi rinichi, care este considerata diagnostica pentru stenoza de artera renala, este intalnita doar la 60-70% dintre pacientii cu hipertensiune renovasculara787. Ecografia Doppler color poate adesea sa detecteze stenoze la nivelul arterelor renale, in special atunci cand sunt localizate in apropiere de originea acestora788. In plus, permite determinarea indicelui de rezistenta ce poate avea o valoare predictiva pentru rezultatul angioplastiei si stentarii. Exista dovezi care sustin ca angiografia tridimensionala cu rezonanta magnetica efectuata in apnee si imbunatatita cu gadolinium este procedura diagnostica de electie in hipertensiunea renovasculara789. O alta procedura imagistica cu o sensibilitate asemanatoare este tomografia computerizata spirala care necesita totusi utilizarea substantei de contrast si a unor doze relativ mari de radiatii X. Odata ce se ridica suspiciunea existentei stenozelor la nivelul arterelor renale, angiografia intraarteriala digitala cu substractie ar trebui efectuata pentru confirmare. Procedura invaziva reprezinta in continuare standardul de aur in diagnosticul stenozei de artera renala. Determinarea nivelului reninei in sangele venos renal presupune multiple cateterizari, iar nivelul crescut de complexitate si invazivitate nu este compensat de un nivel acceptabil de sensibilitate si specificitate. Astfel, aceasta metoda nu poate fi recomandata ca procedura de screening. Tratamentul pacientilor cu hipertensiune renovasculara este o problema controversata datorita existentei unui numar limitat de trialuri efectuate pe un numar mare de pacienti si pe o perioada lunga care sa compare diferite atitudini terapeutice, si de asemenea datorita dificultatii prezicerii raspunsului individual al tensiunii arteriale la diferite proceduri de revascularizare renala786. Totusi, datele existente justifica urmatoarele recomandari: 1) hipertensiunea refractara (de ex. tensiune arteriala ridicata in ciuda administrarii a cel putin trei medicamente anti-hipertensive, incluzand un diuretic la doza adecvata) precum si o deteriorare progresiva a functiei renale reprezinta indicatii pentru revascularizare; 2) Desi exista o divergenta de opinii, revascularizarea chirurgicala este efectuata din ce in ce mai rar fiind progresiv inlocuita de angioplastie790; 3) angioplastia singura este tratamentul de electie in displazia fibromusculara unde este urmata de o rata crescuta de succes caracterizata prin persistenta unor valori normale ale tensiunii arteriale sau un raspuns mai bun al tensiunii arteriale la terapia medicamentoasa787,791. Rata de succes este mai redusa in boala aterosclerotica, aceasta prezentand o incidenta mai mare a restenozarii791, restenozare ce poate fi redusa prin utilizarea stenturilor, astfel ca majoritatea interventiilor de angioplastie in stenozele renale de natura aterosclerotica asociaza si implantarea de stenturi; 4) tratamentul medicamentos a fost comparat cu angioplastia intr-un numar de trialuri792,794, meta-analiza acestora aratand un avantaj modest dar semnificativ al angioplastiei. Totusi, rezultatul acestei proceduri depinde intr-o mare masura de indemanarea si experienta medicului, tratamentul medicamentos avand o importanta maximala la pacientii cu boala renovasculara aterosclerotica. Acesta ar trebui preferat atunci cand functia renala este conservata, se poate realiza controlul valorilor tensiunii arteriale, stenoza renala nu este stransa si exista un istoric indelungat de hipertensiune (de ex.: > 10 ani). Datorita riscului crescut de progresie a leziunilor aterosclerotice, tratamentul acestora presupune modificari importante ale stilului de viata, doze reduse de aspirina, statina si administrarea de multiple medicamente antihipertensive. De utilizat sunt un diuretic tiazidic la doza optima si un antagonist de calciu cu posibilitatea adaugarii unui blocant al sistemului renina-angiotensina, cu exceptia cazului in care exista stenoze bilaterale de artere renale. Acest tratament reduce valorile tensiunii arteriale la majoritatea pacientilor cu hipertensiune renovasculara. Principalul risc este reprezentat de o deteriorare acuta a functiei renale si cresterea nivelului creatininei serice datorata reducerii marcate a presiunii de perfuziei distal de leziunea stenotica. Acest lucru se intampla mai frecvent atunci cand este utilizat un blocant al sistemului renina-angitensina, dar de obicei cresterea nivelului creatininei serice este reversibila la retragerea medicamentului. 9.3. Feocromocitomul Feocromocitomul este o cauza foarte rara de hipertensiune secundara (0,2-0,4% din toate cazurile de hipertensiune arteriala), avand o incidenta anuala estimate de 2-8 la un milion de locuitori796. Este o afectiune ce poate fi mostenita sau dobandita. Hipertensiunea arteriala apare la aproximativ 70% dintre pacientii cu feocromocitom, avand un caracter stabil sau paroxistic (prezentare cu simptome precum cefalee,

transpiratie, palpitatii si paloare) in proportii aproximativ egale. Diagnosticul se bazeaza pe evidentierea unor nivele crescute plasmatice sau urinare de catecolamine sau metaboliti ai acestora. Acesta poate fi sustinut de teste farmacologice care ar trebui sa preceada efectuarea unor proceduri imagistice functionale in scopul localizarii tumorii. Testul cu sensibilitatea cea mai mare (97-98%) este reprezentat de masurarea meta-nefrinelor plasmatice libere si a metanefrinelor fractionate urinare. Totusi, deoarece determinarea metanefrinelor plasmatice libere nu este efectuata de rutina, testul diagnostic de electie ramane determinarea metanefrinelor urinare fractionate si a catecolaminelor urinare797. Valori foarte mari ale acestora fac inutile testari aditionale798. Pe de alta parte, atunci cand valorile plasmatice sau urinare sunt doar usor crescute in ciuda existentei unei suspiciuni clinice puternice de feocromocitom, teste de stimulare sau supresie cu glucagon si respectiv clonidina pot fi efectuate, desi in cazul existentei unor rezultate la limita a testelor biochimice (si avand in vedere specificitatea limitata a raspunsului la teste farmacologice) numerosi clinicieni prefera sa continue explorarile direct cu testele imagistice799. Testul cu glucagon trebuie efectuat dupa ce pacientul a fost tratat eficient cu un antagonist de receptori a-adrenergici pentru a se preveni o crestere marcata a tensiunii arteriale dupa injectarea hormonului. Testul de supresie la clonidina este considerat negativ atunci cand exista o reducere marcata a catecolaminelor plasmatice800. Dupa stabilirea diagnosticului de feocromocitom este obligatorie localizarea tumorii801. 95% sunt localizate la nivelul sau in apropierea glandelor suprarenale si, deoarece sunt tumori de mari dimensiuni, pot fi uneori detectate ecografic. Totusi, cea mai mare sensibilitate (98-100%) o are TC si in special imagistica cu rezonanta magnetica (IRM), care, totusi, are o specificitate redusa (50%). Pentru localizarea feocromocitoamelor extrasuprarenaliene si a metastazelor determinate de cele 10% dintre feocromocitoame ce sunt maligne sau pentru analiza functionala a feocromocitoamelor descoperite de TC sau IRM se poate asocia TC-ului sau IRM-ului o scanare izotopica utilizand metaiodobenzilguanidina. Exista cateva afectiuni familiale ce asociaza o incidenta crescuta a feocromocitoamelor: neoplazia endocrina multipla tip 2 (NEM 2), boala von Hippel-Lindau (VHL) si neurofi-bromatoza tip 1. Paraganglioamele familiale se asociaza de asemenea cu feocromocitomul. Astfel, este recomandabila efectuarea de teste genetice pacientilor si membrilor familiilor acestora, mai ales in cazul feocromocitoamelor asociate cu sindroame ereditare. Pana la acest moment, au fost descris mutatii pe linie germinala la nivelul a cinci gene ce determina afectiuni familiale asociate cu feocromocitomul802. Tratamentul complet al acestei afectiuni presupune excizia tumorii. Inaintea efectuarii acestei proceduri pacientul trebui pregatit corespunzator. Aceasta presupune administrarea unui blocant de receptori a-adrenergici si, dupa un tratament adecvat cu acest preparat, un blocant de receptori (3-adrenergici poate fi introdus. Ulterior, si doar dupa corectarea adecvata a pierderilor lichidiene, exicizia chirurgicala, care la ora actuala este adesea efectuata laparoscopic, poate fi realizata. Corectia lichidiana adecvata este necesara deoarece expunerea prelungita la feocromocitom determina natriureza si venoconstrictie cu depletie marcata de volum. 9.4. Aldosteronismul primar Aldosteronismul primar a devenit in ultimii ani un subiect major de controversa in ceea ce priveste managementul hipertensiunii arteriale. Aceasta se datoreaza unei variatii de 1% pana la 11% a prevalentei acestei afectiuni in studii ce cuprind pacienti neselectati cu hipertensiune arteriala primara. Ca test de screening, determinarea potasiului seric are o valoare importanta, insa un numar redus de pacienti vor avea hipopotasemie in stadiile initiale ale bolii. La 30% dintre pacientii cu aldosteronism primar, cauza este reprezentata de adenoame suprarenale care sunt mai frecvente la femei si mai rare la copii. Saptezeci la suta din cazuri sunt determinate de hiperplazia suprarenala si exista cazuri rare de carcinom suprarenal si aldosteronism sensibil la glucocorticoizi, o afectiune transmisa autozomal dominant. Tensiunea arteriala a pacientilor se caracterizeaza prin valori moderat sau marcat crescute, rezistente la tratament. Hipertensiunea arteriala sensibila la glucocorticoizi debuteaza la varste tinere, de obicei in copilarie. Aldosteronismul primar se asociaza cu feocromocitomul, hiperparatiroidismul si acromegalia. S-a sugerat ca doar pacientii cu hipopotasemie neprovocata sau hipertensiune cu adevarat rezistenta sa fie evaluati pentru aldosteronism primar. Afectiunea trebuie suspicionata la pacientii cu hipopotasemie neprovocata si la cei cu hipertensiune arteriala rezistenta la tratament. Boala poate fi confirmata prin testul de supresie la fludrocortizon (absenta reducerii sub valoarea prag a nivelului aldosteronului plasmatic dupa 4 zile de administrare a hormonului) si prin masurarea nivelelor de aldosteron si renina in

conditii standardizate. In ultimii ani exista o tendinta de evaluare a raportului aldosteron/renina. Totusi, nivelul aldosteronului poate fi ridicat si cel al reninei redus la pacientii varstnici sau la pacientii de culoare. De asemenea, un raport crescut aldosteron/renina se intalneste la pacientii cu boala renala cronica, unde nivelul crescut al potasiului stimuleaza eliberarea de aldosteron, precum si in cazul unor mutatii genetice rare ce determina niveluri crescute de aldosteron. Intr-o meta-analiza efectuata pe 19 studii ce au inclus 10.396 de pacienti, a existat o mare variatie a raportului aldosteron/renina. Un raport ridicat a fost observat la 5,5 pana la 39% dintre pacienti, dar adenoame au fost diagnosticate la 0 pana la 6,5% dintre pacienti. Astfel, utilitatea acestei determinari este controversata. Vizualizarea glandelor suprarenale este efectuata acum prin examinare CT, rezonanta magnetica sau tehnici izotopice ce folosesc colesterol marcat radioactiv. Totusi, adenoamele descoperite de CT sau rezonanta magnetica se pot dovedi a fi datorate hiperplaziei. Rezultatele fals pozitive sunt probabil relativ frecvente, deoarece hiperplazia nodulara a zonei glomerulosa este raportata chiar si in prezenta adenoamelor functional, si adenoamele detectate pot fi nefunctionale811. Aceasta inseamna ca, daca se utilizeaza tehnici imagistice, ele trebuie suplimentate cu recoltarea de probe din sangele venos suprarenal. Exista date care sugereaza ca in lipsa asocierii acestei metode diagnostice, 25% dintre pacienti ar fi supusi unei adrenalectomii inutile812. Tehnica chirurgicala pentru exicizia unui adenom suspectat este adrenalectomia laparosocopica. Seriile de pacienti supusi interventiei nu raporteaza nici un deces si morbiditate minima, cu spitalizare medie post-operatorie de 2,6 zile. Anterior interventiei chirurgicale sau in cazul hiperplaziei adrenale este recomandat tratamentul cu un antagonist de aldosteron precum spironolactona. Administrarea acesteia ar putea fi asociata cu efecte secundare, precum ginecomastia, care i-ar putea reduce utilitatea. In acest caz poate fi luata in discutie si epleronona, desi la dozele recomandate efectul este inferior celui al spironolactonei. 9.5. Sindromul Cushing Sindromul Cushing afecteaza < 0,1% din populatia generala814. Hipertensiunea este foarte frecventa si este raportata la circa 80% din acesti pacienti, cu o prevalenta de 50% la copii si adolescenti. De obicei, sindromul este sugerat de aspectul tipic al pacientului. Determinarea excretiei urinare de cortizol pe 24 de ore este cea mai practica si sigura metoda de diagnostic, iar o valoare depasind 110 mmol (40 ug) este foarte sugestiva pentru sindromul Cushing. Diagnosticul este confirmat de testul de supresie cu doze mici de dexametazona efectuat pe o perioada de 2 zile (0,5 mg la fiecare 6 ore, 8 doze in total) sau testul nocturn de supresie la dexametozona (1 mg la ora 23.00). In testul de 2 zile, o excretie a cortizolului urinar mai mare de 27 mmol (10 ug) pe zi, in ziua a doua indica diagnosticul de sindrom Cushing. Acelasi lucru este valabil daca valoarea cortizolului plasmatic este mai mare de 140 mmol/1 (5 ug/dl) masurata la ora 8.00 in testul de supresie nocturna. Un rezultat normal exclude diagnosticul de sindrom Cushing. Recent a fost propusa ca o metoda mai simpla de diagnostic determinarea cortizolului seric sau salivar la mijlocul sau tarziu in noapte815. Teste suplimentare sunt necesare pentru diferentierea diferitelor forme ale sindromului. 9.6. Apneea obstructiva in somn Apneea obstructiva in somn (AOS) se caracterizeaza prin episoade recurente de oprire respiratorie determinate de colapsul inspirator al cailor aeriene superioare aparut in timpul somnului, cu o reducere consecutiva a saturatiei in oxigen816. Este important a se lua in considerare apneea in somn la pacientii obezi, in special la cei cu hipertensiune arteriala rezistenta la scheme terapeutice conventionale736,739. Mai mult, pacientii hipertensivi, care sunt clasificati drept "non-dipperi" in urma masuratorilor efectuate in ambulator ar trebui investigati pentru apnee obstructiva in somn. Printre semnele si simptomele afectiunii se pot enumera: somnolenta diurna, reducerea capacitatii de concentrare, somn obositor si agitat, episoade de sufocare in timpul somnului, perioade de apnee observate de alte persoane, nicturie, modificari de personalitate si iritabilitate, scaderea libidoului si cresterea riscului de accidente rutiere. Atunci cand este suspectata ar trebui utilizat unul din chestionarele validate: Scala de somnolenta Epworth sau Chestionarul Berlin. Polisomnografia ramane "standardul de aur" in evaluarea tulburarilor respiratorii legate de somn. Indexul apnee/hipopnee (de ex. numarul de episoade de apnee si de hipopnee pe ora) este utilizat ca un index al prezentei si severitatii sindromului. Un index apnee-hipopnee de 5 pana la 15 indica apnee usoara; 15 pana la 30, o apnee moderata; iar peste 30 apnee severa. Apneea obstructiva in somn netratata ar putea avea efecte directe si daunatoare asupra structurii si functiei cardiovasculare prin cateva mecanisme,

incluzand activare simpatica, stress oxidativ, inflamatie si disfunctie endoteliala738. Sindromul contribuie la valorile crescute ale tensiunii arteriale la un numar mare de pacienti hipertensivi817,818, efectul presor fiind posibil determinat de un deficit al reglajului reflex cardiovascular si de disfunctia endoteliala819. Pierderea ponderala la pacientii obezi amelioreaza sindromul, un efect benefic avandu-l si aparatele de respirat cu presiune pozitiva. 9.7. Coarctatia de aorta Coarctatia de aorta este o forma rara de hipertensiune la copii si adultii tineri. Diagnosticul este adesea evident dupa efectuarea examenului fizic. Un suflu mezosistolic, ce poate deveni continuu odata cu trecerea timpului, este ascultat la nivelul toracelui anterior si de asemenea la nivelul toracelui posterior. Pulsul la nivel femural este absent sau intarziat raportat la pulsul radial. Hipertensiunea este inregistrata la nivelul membrelor superioare concomitent cu o presiune scazuta sau absenta la nivelul membrelor inferioare. Dupa corectie sau stentare, in special la adulti hipertensiunea poate persista datorita efectelor hemodinamice si vasculare, si numerosi pacienti necesita continuarea terapiei antihipertensive. 9.8. Hipertensiunea indusa de medicamente Printre substantele sau medicamentele care pot produce hipertensiune arteriala se pot enumera: licorice, contraceptive orale, steroizi, antiinflamatoare nesteroidiene, cocaina si amfetamine, eritropoetina, ciclosporina, tacrolimus. In momentul efectuarii anamnezei, pacientul ar trebui chestionat in ceea ce priveste medicamentele pe care si le administreaza iar utilizarea medicamentelor care pot duce la cresterea tensiunii arteriale trebuie atent monitorizata. 10. MONITORIZAREA (CASETA 22) Pe parcursul perioadei de titrare a medicamentelor, pacientii ar trebui evaluati frecvent (de ex. la fiecare 2-4 saptamani) pentru a se ajusta regimul de tratament ales (cresterea dozei de medicament, asocierea altor medicamente, reducerea sau oprirea medicamentelor) in functie de nivelul tensiunii arteriale obtinut sau de aparitie a efectelor secundare. In aceasta faza instruirea pacientului pentru masurarea tensiunii arteriale la domiciliu poate ajuta la titrarea medicamentelor si atingerea tintelor terapeutice. Odata ce tintele terapeutice au fost atinse, inclusiv atingerea valorilor tinta ale tensiunii arteriale si controlul tuturor factorilor de risc corectabili, frecventa controalelor medicale poate fi redusa considerabil. Pacientii cu risc cardiovascular redus si hipertensiune arteriala usoara necesita controale la fiecare 6 luni, in timp ce pacientii cu valori initiate mai ridicate ale tensiunii arteriale sau care prezinta risc cardiovascular inalt sau foarte inalt necesita controale mai frecvente. Controale mai frecvente sunt necesare si in cazul pacientilor cu tratament nefarmacologic deoarece: 1) complianta este redusa, 2) raspunsul tensiunii arteriale este variabil, si 3) tratamentul necesita sustinere, iar, in cazul de esec, trecerea la momentul oportun la terapia medicamentoasa. Masurarea tensiunii arteriale la domiciliu poate permite cresterea intervalului dintre controale si simplificarea programului de vizite se poate face prin tehnologii noi precum teletransmisia tensiunii arteriale masurata la domiciliu la cabinetul medicului, care s-a dovedit ca imbunatateste aderenta pacientului la tratament. Totusi, in general, nu este indicata o prelungire exagerata a intervalului dintre controale, deoarece tratamentul depinde in mod crucial de o relatie buna medic-pacient ce poate fi mentina prin vizite frecvente la medic. Daca tintele de tensiune arteriala nu sunt atinse in 6 luni sau daca nu poate fi mentinut un control anterior bun al tensiunii arteriale trebuie luata in considerare indrumarea pacientului catre o clinica sau un specialist in hipertensiune. Urmarirea pacientilor hipertensivi, desi este recunoscut ca presupune numeroase dificultati, are avantajul evaluarii periodice a leziunilor de organ deoarece regresia acestora sau lipsa de progresie are implicatii prognostice favorabile (vezi Capitolul 4.5). Nu poate fi recomandat un anume program de vizite, dar este util de retinut ca modificarile induse de tratament in excretia urinara a proteinelor este de asteptat a se produce in cateva saptamani473, in timp ce modificarile hipertrofiei ventirculare stangi nu sunt de obicei evidente inainte de un an cu alte cateva modificari dupa aceea357. Intreruperea tratamentului de catre pacientii care fusesera corect diagnosticati cu hipertensiune arteriala este de obicei urmata mai devreme sau mai tarziu, de revenirea tensiunii arteriale la valorile crescute de dinainte de tratament. Cu toate acestea, dupa un control prelungit al valorilor tensiunii arteriale se poate tenta, in special la pacientii complianti la modificarile stilului de viata, o reducere progresiva a dozelor sau numarului de medicamente utilizate. Acest lucru poate fi facut deoarece controlul tensiunii arteriale poate avea efect reversibil, cel putin partial, asupra modificarilor

anatomice vasculare (de ex. remodelarea arteriolara) ce sunt implicate prin modificari structurale in mentinerea valorilor crescute ale tensiunii arteriale476. Totusi, incercarile de "reducere" a tratamentului ar trebui facute cu prudenta si acompaniate de supervizarea continua a valorilor tensiunii arteriale, de preferat impreuna cu monitorizarea la domiciliu. 11. IMPLEMENTAREA GHIDULUI Stergerea discrepantelor dintre recomandarile expertilor si controlul redus al tensiunii arteriale in practica medicala. In ciuda dovezilor covarsitoare care arata ca hipertensiunea este un factor major de risc cardiovascular si ca strategiile de reducere a tensiunii arteriale reduc marcat acest risc, studiile efectuate pe diverse continente, precum si cele efectuate in anumite tari europene822, arata clar 1) o proportie notabila de pacienti hipertensivi nu sunt constienti de afectiunea pe care o au, sau daca sunt constienti nu urmeaza tratament605,823 si 2) tintele de tensiune arteriala sunt atinse rareori, indiferent daca tratamentul este prescris si pacientii sunt urmariti de specialisti sau medici de familie824,825. Controlul tensiunii arteriale sistolice este in mod particular atins rar, iar valorile mai reduse (< 130 mmHg) recomandate pacientilor diabetici sau celor cu risc foarte crescut sunt aproape in mod exceptional atinse825. Astfel se explica de ce hipertensiunea ramane principala cauza de deces si morbiditate cardiovasculara atat in intreaga lume cat si in tarile industralizate. Este de asemenea accentuata ideea aplicarii metodelor de diagnostic a hipertensiunii unei mase mai mari populationale precum si nevoia de a "acapara" un numar substantial mai mare de pacienti in scheme terapeutice eficiente (Caseta 23). Scopul prezentului ghid este de a facilita atingerea acestor tinte. Totusi, simpla redactare a unor ghiduri nu este suficienta pentru rezolvarea problemei expuse mai sus. Trebuie sa existe un proces continuu de implementare care sa implice educatie si audit. Implementarea cu succes a ghidului presupune un efort concentrat al profesionistilor din domeniul medical pentru valorificare intregului potential. In ceea ce priveste tarile europene, atitudinea fata de hipertensiunea arteriala poate sa difere. In anumite tari preventia bolilor cardiovasculare, inclusiv detectia si controlul hipertensiunii arteriale revine in sarcina centrelor primare de ingrijire medicala coordonate de medicii generalisti precum si a asistentelor medicale pregatite in acest domeniu si a altor specialisti in domeniul sanitar. In alte tari medicii specialisti si medicii din spital joaca un rol mai important. De aceea, ghidul elaborat de un comitet de experti internationali ar trebui adaptat la nivel national, in functie de specificul cultural local, conditiile socio-economice si organizarea sistemului sanitar. Acceptarea pe scara larga a ghidului prezent de catre societatile si ligile nationale de hipertensiune este o conditie pentru promovarea implementarii managementului in practica medicala si imbunatatirea rezultatelor. In acest context, prezentul ghid a fost realizat in stransa colaborare cu al patrulea Joint Task Force a Societatii Europene si alte Societati de Preventie a Bolilor Cardiovasculare71. Astfel, recomandarile acestora sunt concordante cu recomandarile ce vor apare in ghidul celui de-al patrulea Joint Task Force care va fi de asemenea publicat in 2007. Important este si faptul ca Societatea Europeana de Hipertensiune (ESH) si Societatea Europeana de Cardiologie (ESC) fac parte din platforma societatilor interesate in implementarea preventiei bolilor cardiovasculare in practica medicala in Joint Prevention Committee. Alti parteneri in platforma sunt: Societatea Europeana de Ateroscleroza, Asociatia Europeana pentru Studiul Diabetului, Federatia Internationala a Diabetului-Europa, WONCA-Europa (Societatea Europeana de Medicina Generala - Medicina de Familie), Reteaua Europeana a Inimii (European Heart Network) si Societatea Internationala de Medicina Comportamentala. Acest parteneriat este foarte important deoarece este mai probabil ca medicii generalisti sa accepte si sa foloseasca acest ghid atunci cand in crearea lui au fost implicate si persoane cunoscute lor. Implementarea reusita a acestui ghid presupune cunoasterea barierelor existente intre recomandari si practica. Prima bariera este reprezentata de cunoasterea si acceptarea ghidului de catre medici. Cunoasterea ghidului este ingreunata de numarul mare de ghiduri pe care medicii le primesc si de duplicarea lor de catre prea multe societati stiintifice, organizatii locale si agentii sanitare. Confuziile apar chiar in contextul unor mici diferente intre recomandari, iar asupra unor ghiduri planeaza suspiciuni in ceea ce priveste impartialitatea expertilor sau legate de influente extrinseci precum cele din industria farmaceutica si din domeniul sanitar privat si public. Mai mult, doctorii sunt constienti de faptul ca trateaza indivizi, adesea diferiti unul de celalalt, in timp ce ghidurile, in mod necesar, analizeaza afectiunile medicale la modul general. Acest aspect a fost luat in considerare la redactarea ghidului ESH-ESC din 20033, iar decizia de a ii conferi un

caracter mai mult informativ si mai putin normativ a contribuit la acceptarea larga de care s-a bucurat. Aceleasi directii au fost urmate si in redactarea actualului ghid. Barierele in ceea priveste implementarea se refera nu numai la medici ci si la pacienti. Aderenta la un program ce presupune schimbari in stilul de viata si complianta pe termen lung la administrarea a numeroase medicamente ridica numeroase probleme. Schimbarile in stilul de viata sunt mai degraba prezentate cu un ton moralizator decat ca o abordare ce trebuie implementata si ca o alternativa ieftina la costul terapiei medicamentoase in conditiile in care ar fi necesara o abordare costisitoare din partea unor specialisti in medicina comportamentala. Pe langa medici si pacienti, si sistemul medical poate reprezenta o bariera. Intr-adevar, furnizorii de servicii sanitare considera cateodata in mod gresit ca managementul hipertensiunii poate fi realizat in consultatii de cateva minute, rambursand medicii in consecinta. Adesea acestia privesc ghidurile drept un instrument de reducere a costurilor si a limita platile pentru afectiuni cu risc crescut definite prin praguri arbitrare. De aceea cei care stabilesc politicile sanitare si toti cei raspunzatori de organizarea sistemului medical ar trebui sa se implice in dezvoltarea unor programe de preventie cuprinzatoare. Comitetul este constient de faptul ca redactarea pe cont propriu a acestui ghid probabil nu va schimba situatia, dar poate ajuta ca parte a unei cuprinzatoare strategii medicale preventive bazata de dovezi servind drept: ▫ un consens intre toti partenerii implicati in diagnosticul si controlul hipertensiunii arteriale, ▫ o baza de educatie si instruire, ▫ un sablon pentru ghidurile societatilor nationale care pot adopta si/sau adapta acest ghid in concordanta cu politicile medicale nationale si cu resursele disponibile, ▫ un punct de referinta bazat pe dovezi stiintifice pentru identificarea celor mai adecvate mijloace pentru controlul hipertensiunii, ▫ baza buna pentru atingerea unor scopuri economico-sanitare.

Continuarea actului se gaseste in Lista nr.1059/2009

doc:1090105912/45

Ghiduri de Practica Medicala

Documents

Transcript of Ghiduri de Practica Medicala