GhidOP2007 .ppt

Ghidul SRR pentru buna practică în

osteoporoză

TRATAMENTUL

DENISA PREDETEANU, ANDRA BĂLĂNESCU, FLORIAN BERGHEA,

DANIELA OPRIŞ, HORAŢIU POPOVICI

CONGRESUL NAŢIONAL DE REUMATOLOGIEBRAŞOV, 16 noiembrie 2007

PROPUNERE

PROPUNERE

Cu ce tratam?• Terapie non-farmacologica• Terapie farmacologica

Cum monitorizam tratamentul? Situatii speciale:

OP glucocorticoid indusa OP la barbat

Ce ne rezerva viitorul? Cum influenteaza pacientul succesul

terapeutic?

MASURI NON-FARMACOLOGICE Depistarea precoce – programe de screeningDepistarea precoce – programe de screening Indepartarea factorilor favorizanti Indepartarea factorilor favorizanti

FumatFumat Consum excesiv de alcoolConsum excesiv de alcool SedentarismSedentarism Prevenirea caderilor Prevenirea caderilor Tratarea corecta a afectiunilor favorizanteTratarea corecta a afectiunilor favorizante

MASURI NON-FARMACOLOGICE Alimentatie corespunzatoare:

Combaterea excesului proteic Consum adecvat de lactate

Ca 1200 – 1500 mg/zi (calcemie, calciurie)

Vitamina D 400 – 800 UI/zi (25 OH Vit D: 30-60ng/ml) Esenţiale pentru prevenţie şi

tratament Potenţează efectul terapiei

farmacologice Pot preveni FxV la pacienţi cu risc

cresc1

1 Recker RR et al J Bone Miner Res. 1996, 11: 1961: 1966Recker RR et al J Bone Miner Res. 1996, 11: 1961: 1966

ANTIREZORBTIVEBisfosfonaţi

alendronat risedronat ibandronat zolendronat pamidronat etidronat

SERMs raloxifen lasofoxifen, arzoxifen

Estrogeni Calcitonina

OSTEOANABOLICErhPTH (1-34)

Ranelat de stronţiu

MEDICAMENTE ANTIOSTEOPOROTICE -tipuri-

TERAPIA ANTI-OSTEOPOROTICA -aprobată FDA-

BISFOSFONATI Alendronat 70 mg/sapt sau 35 mg/sapt

cu/fara vitamina D (2800 UI) Risendronat 35 mg/sapt cu/fara Carbonat

Ca (6tbx500 mg) Ibandronat 150 mg/luna Zoledronatul 5mg/an

HRT – Estrogeni (preventie) SERM – Raloxifen 60 mg/zi CALCITONINA (intra-nazal) 200 UI/zi TERIPARATIDE (rhPTH 1-34) 20 mcg/zi

BISFOSFONAŢIIMecanismul acţiunii antirezorbtive:

legare avidă de cristalele de hidroxiapatită, pe suprafeţele osoase

reduc activitatea osteoclastelor reduc activarea osteoclastelor (inhibă recrutarea şi

diferenţierea precursorilor) accelerează apoptoza osteoclastelor

Generalităţi: eficienţi în administrare orală sau i.v. absorbţie digestivă redusă reţinuţi timp îndelungat în schelet fără metabolizare sistemică excreţie renală

ALENDRONATUL Indicatii:

Preventie: OP postmenopauza

Tratament: OP postmenopauza OP corticoid-indusa la barbati si femei OP la barbati Boala Paget a osului

Doze/administrare: Preventie:

35 mg/saptamana Tratament:

70 mg/saptamana 70 mg + 2800 UI vit. D /saptamana

Dimineata, pe nemancate (30 min inainte de masa), cu 200 ml apa, ortostatism mentinut cel putin 30 minute + dupa masa, la distanta de suplimentul de Ca sau alte medicamente

ALENDRONATUL

REDUCEREA RISCULUI DE FRACTURA

VERTEBRALA NON-VERTEBRALA SOLD

++++++ ++++ ++++++

ALENDRONATUL Reactii adverse:

Digestive Esofagita, ulcer esofagian, disfagie, dureri abdominale, diaree

Osteonecroza de mandibila/maxilar Sindrom pseudo-gripal Dureri musculoscheletale

Contraindicatii: Anomalii esofagiene (care intarzie tranzitul esofagian) Incapacitatea de a mentine ortostatismul minim 30 min Hipersensibilitate la alendronate Hipocalcemie necorectata ClCr 35 ml/min

RISEDRONATUL Indicatii:

Preventie: OP postmenopauza OP corticoid indusa

Tratament: OP postmenopauza OP corticoid-indusa la barbati si femei


35 mg/saptamana Tratament:

35 mg/saptamana Dimineata, pe nemancate (30 min inainte de masa), cu 200 ml apa,

ortostatism mentinut cel putin 30 minute + dupa masa, la distanta de suplimentul de Ca sau alte medicamente

RISEDRONATUL



++++++ ++++ ++++++

RISEDRONATUL

Reactii adverse: Digestive

Esofagita, ulcer esofagian, disfagie, dureri abdominale, diaree Osteonecroza de mandibila/maxilar Dureri musculoscheletale

Contraindicatii: Incapacitatea de a mentine ortostatismul minim 30 min Hipersensibilitate la risedronate Hipocalcemie necorectata ClCr 35 ml/min

IBANDRONATUL Indicatii:


Tratament: OP postmenopauza


150 mg/luna Tratament:

150 mg/luna 3 mg iv/3 luni

Dimineata, pe nemancate (60 min inainte de masa), cu 200 ml apa, ortostatism mentinut cel putin 60 minute + dupa masa, la distanta de suplimentul de Ca sau alte medicamente

IBANDRONATUL



++++++ ++ ??

IBANDRONATUL

Reactii adverse: Digestive

Esofagita, ulcer esofagian, disfagie, dureri abdominale, diaree Osteonecroza de mandibila/maxilar (IV) Sindrom pseudo-gripal Dureri musculoscheletale

Contraindicatii: Incapacitatea de a mentine ortostatismul minim 60 min Hipersensibilitate la ibandronate Hipocalcemie necorectata ClCr 35 ml/min

ESTROGENIWHI (Women’s Health Initiative)

Tratamentul E+P nu aduce nici un beneficiu in Tratamentul E+P nu aduce nici un beneficiu in

preventia BIC la femeile in postmenopauza fara preventia BIC la femeile in postmenopauza fara

suferinta coronarina anterioarasuferinta coronarina anterioara

In primul an riscul este >In primul an riscul este >

Riscul de ACV Riscul de ACV dupa al 2-lea an dupa al 2-lea an

riscul de cancer mamar, TEPriscul de cancer mamar, TEP

riscul de fracturi osteoporotice si cancer colorectalriscul de fracturi osteoporotice si cancer colorectal

RISCUL > BENEFICIU!

ESTROGENII Indicatii:


Doze/administrare: Diferite, in functie de preparat

Reactii adverse: Hipercoagulabilitate Dureri mamare Sangerari uterine Cancer mamar Risc crescut de IM, AVC, tromboembolism pulmonar, tromboze venoase

profunde Contraindicatii:

Sarcina Hipersensibilitate Antecedente de tromboembolism Cancer mamar sau cu alte localizari (cu exceptia cazurile selectionate) Sangerari vaginale de cauze neprecizate Afectiuni hepatice (active sau mai recente de 1 an) IMA sau AVC

ESTROGENII



++++++ ++++ ++++++

SERM - Selective Estrogen Receptor Modulator

- Modulator Selectiv de Receptori Estrogenici -

Antagonist

SAN

UTER

Agonist

OS

CVS

RALOXIFENUL

Indicatii: Preventie:

OP postmenopauza Reducerea riscului de cancer mamar invaziv la femeile

in postmenopauza cu OP!!! Tratament:

OP postmenopauza Doze/administrare:

Preventie: 60 mg/zi

Tratament: 60 mg/zi

RALOXIFENUL



++++++ -- --

RALOXIFENUL

Reactii adverse: Bufeuri Dureri la nivelul membrelor inferioare riscului de tromboze venoase profunde, TEP NU a riscul evenimentelor cardio-vasculare

Contraindicatii: Sarcina Antecedente de tromboza venoasa profunda, TEP,

tromboza de vena retiniana Hipersensibilitate la raloxifen

TERIPARATIDA Indicaţii:

OP postmenopauză cu risc pentru Fxantecedente de Fx osteoporoticefactori de risc multipliineficienţa sau intoleranţa la terapiile anteriore

Administrare: 20 μg s.c. zilnic (nu mai mult de 2 ani !!!)Reducerea riscului fracturar:

Fx vertebrală: 65% (18 luni)Fx nonvertebrale : 54%(18 luni)Fx de şold: date nedisponibile din SCR

TERIPARATIDA

Reacţii adverse: Hipotensiune ortostaticăHipercalcemie/hipercalciurieHiperuricemie

Contraindicaţii: Boala Paget a osuluiMetastaze osoaseHipercalcemiaCreşteri neexplicate ale fosfatazei alcalineSarcina

Observaţii: Cresterea incidenţei osteosarcomului (iepure) Terapia combinată (Teriparatida plus Alendronat)

CALCITONINAIndicaţii:

Tratamentul OP postmenoapuză ( > 5 ani postmenopauză)Administrare:

200 UI spray nasal zilnic (alternanţa nărilor )Reducerea riscului fracturar:

Fx vertebrală: 33% (5 ani)Fx nonvertebrale: NUFx de şold: NU

Reacţii adverse: GreaţăFlushRinită

Contraindicaţii: Hipersensibilitatea la calcitonină

Observaţii: Efect antialgic

RANELATUL DE STRONŢIUIndicaţii:

Tratamentul OP postmenopauză la următoarele grupuri de femei cu Fx de fragilitate (medicament de tip “second-line”):

femei la care bisfosfonaţii sunt contraindicaţifemei incapabile să respecte indicaţiile bisfosfonaţilor femei intolerante la bisfosfonaţi (ulcere, eroziuni, stricturi esofagiene)femei cu răspuns nesatisfăcător la bisfosfonaţi în ciuda unei aderenţe de peste 1 an:

Fx de fragilitate nouăscădere a DMO sub nivelul de bază pretratament

Administrare: 2 g zilnic

RANELATUL DE STRONŢIU

Reducerea riscului fracturar: Fx vertebrală: 41% (3 ani)Fx nonvertebrale: 15 (5 ani)Fx de şold: numai în analize post-hoc

Reacţii adverse: GreaţăDiaree

Contraindicaţii: Tromboembolism venosSarcina

Observaţii: NU este aprobat de FDA





terapeutic?

MONITORIZAREA TRATAMENTULUI DXA

• La 6 -12 luni : corticoterapie, in menopauza precoce, HRT discontinua

• La 12-24 luni : ideal la toti cei tratati SUCCES = stabilitatea sau cresterea DMO EŞEC

=> aderenta scazuta=> adm inadecvata a bisfosfonatilor=> aport inadecvat de Ca si vit D=> eludarea unor cauze de OP sec

SUCCES Monitorizare 3 – 4 ani

MONITORIZAREA TRATAMENTULUIMARKERII TURNOVERULUI OSOSMARKERII TURNOVERULUI OSOS • FORMARE OSOASFORMARE OSOASĂĂ: : FA osoasă, FA osoasă, OsteocalcinaOsteocalcina Propeptidul N terminal colagen IPropeptidul N terminal colagen I• REZORBŢIE OSOASĂ: N-telopeptid ( NTX)REZORBŢIE OSOASĂ: N-telopeptid ( NTX) C-telopeptid (CTX)C-telopeptid (CTX) Deoxipiridinolinuria Deoxipiridinolinuria Evaluarea riscului de fracturăEvaluarea riscului de fractură NU AU VALOARE DIAGNOSTICĂ!!!NU AU VALOARE DIAGNOSTICĂ!!!





terapeutic?

RESORBŢIA

OSOASĂFORMAREA

DE OS

OSTEOPOROZA

Doze farmacologiceDoze fiziologice

2.5mg

5mg

7.5mg

10mg

15mg

20mg

25mg

1g

Doze joase Doze moderate Doze mari “Pulse”

Saag KG. Am J Med. 1997;103(Suppl 6A):31S-39S.

Terapia alterna nu reduce riscul osteop.GC!

-afecteaza in principal osul trabecular (fracturi vertebrale)-se insoteste frecvent de fracturi costale (primar)-pierdere rapida de os in primele 6-12 luni-reversibilitate la scaderea/intreruperea CS!

Riscul Relativ de fractura functie de doza de Prednison(Van Staa et al – J Bone Miner Res 2000)

Doza RR-vertebral RR - sold

Mica 1.55 0.99Medie 2.59 1.77Mare 5.18 2.27

Doze cumulate mariVarste extreme (15 sau peste 50 ani)Status

postmenopauzaNivel scazut

preexistent DMO

Perioada lunga tratament cortizonic

Doza zilnica mare

Sex femininRasa alba Imobilizare prelungitaTalia mica

• Folosirea dozelor eficace cele mai mici• Modificarea stilului de viata -oprire fumat, consum alcool -exercitii fizice 1>h/zi• Calciu 1500mg/zi• Vitamina D (800 iu/zi)• Diuretice tiazide, restrictie sodiu• Terapii hormonale (testosteron, estrogen/progesteron)• Bisfosfonati- Risedronat (Cohen)• Monitorizare DXA la 6 luni

dupa: ACR Task Force on Osteoporosis (1996)WHO Strategy for the Prevention and Management of Osteoporosis (2000)

• Prevenirea pierderii de masa osoasa la pacientii la care se initiaza tratament > 3 luni

• Pacientii cu DMO scazuta (scor T<-1) care utilizeaza GC pe perioada indelungata

• Pacientii care primesc GC pe o perioada indelungata si au suferit deja o fractura de fragilitate

ACR = American College of Rheumatology.ACR Ad Hoc Committee on GIO. Arthritis Rheum. 2001;44:1496-1503.

RISEDRONAT – Reid ALENDRONAT - Saag

OP la barbati

TRATAMENTTRATAMENTUL OP LA BARBATIUL OP LA BARBATI Tratamentul afecţiunii cauzale a OP Tratamentul afecţiunii cauzale a OP

secundaresecundare Eliminarea sau reducerea factorilor cauzanţi : Eliminarea sau reducerea factorilor cauzanţi :

glucocorticoizi, alcool, tutunglucocorticoizi, alcool, tutun Aport adecvat de calciu (1000 mg/zi) şi Aport adecvat de calciu (1000 mg/zi) şi

vitamina D (800UI/zi)vitamina D (800UI/zi) Exerciţiu fizic regulatExerciţiu fizic regulat Terapia androgenicăTerapia androgenică BiBissfosfonaţiifosfonaţii Parathormonul PTHParathormonul PTH Terapia combinatăTerapia combinată De evaluat:De evaluat:

– calcitoninacalcitonina– RaloxifenRaloxifen– Ranelat de stronţiuRanelat de stronţiu

TERAPIA ANDROGENICĂTERAPIA ANDROGENICĂ Tratamentul androgenicTratamentul androgenic creşte creşte

densitatea osoasă la bărbaţii cu densitatea osoasă la bărbaţii cu hipogonadism* (primar sau secundar, hipogonadism* (primar sau secundar, congenital sau dobândit**) congenital sau dobândit**)

Testosteronul Testosteronul – inhibă turn-overul osos – evidenţiat prin inhibă turn-overul osos – evidenţiat prin

scăderea concentraţiei serice de scăderea concentraţiei serice de fosfatază alcalină şi a eliminărilor urinare fosfatază alcalină şi a eliminărilor urinare de deoxipiridinolinăde deoxipiridinolină

– creşte densitatea corticală osoasă la cei creşte densitatea corticală osoasă la cei cu hipogonadism hiperprolactinemic*cu hipogonadism hiperprolactinemic*

*Finkelstein 2007, **Katznelson 1996

BIBISSFOSFONAŢIIFOSFONAŢII Pot înlocui tratamentul hormonal la bărbaţii fără Pot înlocui tratamentul hormonal la bărbaţii fără

hipogonadism sau la cei la care testosteronul hipogonadism sau la cei la care testosteronul este contraindicat*este contraindicat*

Sunt utili în prevenirea pierderii de masă osoasă Sunt utili în prevenirea pierderii de masă osoasă la bărbaţii cu cancer de prostată ce necesită la bărbaţii cu cancer de prostată ce necesită tratament anti-androgenic*tratament anti-androgenic*

În tratamentul osteoporozei cortizoniceÎn tratamentul osteoporozei cortizonice la barbat la barbat ** **

Cresc semnificativ densitatea spinală lombară şi Cresc semnificativ densitatea spinală lombară şi a colului femurala colului femural

Tratamentul cronic poate avea un efect secundar Tratamentul cronic poate avea un efect secundar rar – osteonecroza avasculară a mandibulei – rar – osteonecroza avasculară a mandibulei – asociată cu extracţii dentare, infecţii şi fracturăasociată cu extracţii dentare, infecţii şi fractură

*Finkelstein 2007, **Cohen 1999

BIBISSFOSFONAŢII FOSFONAŢII

Cele mai multe studii clinice Cele mai multe studii clinice apreciază eficienţa apreciază eficienţa alendronatului*alendronatului*

Risedronatul e mai puţin studiat Risedronatul e mai puţin studiat la bărbaţi dar se pare că creşte la bărbaţi dar se pare că creşte DMO şi reduce riscul de fractură DMO şi reduce riscul de fractură de şold la bătrâni după AVC**de şold la bătrâni după AVC**

*Finkelstein 2007, **Sato 2005

HORMONULHORMONUL PARATIROIDIANPARATIROIDIAN La majoritatea bărbaţilor cu OP La majoritatea bărbaţilor cu OP

idiopatică este redusă formarea idiopatică este redusă formarea osoasă şi de aceea un agent anabolic osoasă şi de aceea un agent anabolic ar fi eficace ar fi eficace

1-34 PTH TERIPARATIDE (20-40 1-34 PTH TERIPARATIDE (20-40 μμg/zi) g/zi) a fost aprobat de FDA doar la femei şi a fost aprobat de FDA doar la femei şi la bărbaţii cu risc mare de fractură la bărbaţii cu risc mare de fractură (antecedente, factori multipli de risc, (antecedente, factori multipli de risc, eşecul terapiilor anterioare)eşecul terapiilor anterioare)

Utilizare limitată (administrare Utilizare limitată (administrare injectabilă – zilnică sau intermitentă, injectabilă – zilnică sau intermitentă, cost ridicat şi posibil risc de apariţie a cost ridicat şi posibil risc de apariţie a osteosarcoamelor*)osteosarcoamelor*)

*Finkelstein 2007

TERAPIA COMBINATĂTERAPIA COMBINATĂ Teoretic, deoarece teriparatide stimulează Teoretic, deoarece teriparatide stimulează

intens formarea osoasă şi bifosfonaţii reduc intens formarea osoasă şi bifosfonaţii reduc resorbţia, combinarea lor ar creşte resorbţia, combinarea lor ar creşte densitatea minerală mai mult decât fiecare densitatea minerală mai mult decât fiecare utilizat separatutilizat separat

Practic, studiile clinice de până acum nu Practic, studiile clinice de până acum nu confirmă această ipoteză*confirmă această ipoteză*

Monoterapia cu PTH a dus la o creştere a Monoterapia cu PTH a dus la o creştere a densităţii osoase mai mare decât în cazul densităţii osoase mai mare decât în cazul tratamentului combinat sau cu bifosfonaţitratamentului combinat sau cu bifosfonaţi

Totuşi utilizarea bifosfonaţilor imediat după Totuşi utilizarea bifosfonaţilor imediat după oprirea PTH ar putea fi benefică **oprirea PTH ar putea fi benefică **

*Finkelstein 2003, **Kurland 2004

RANELATUL DE STRONŢIURANELATUL DE STRONŢIU

Ar putea fi utilizat în Ar putea fi utilizat în osteoporoza masculină ca osteoporoza masculină ca alternativă fie de prima alegere alternativă fie de prima alegere fie în cazul contraindicaţiilor fie în cazul contraindicaţiilor celorlalte terapiicelorlalte terapii

RALOXIFENERALOXIFENE

La pacienţi cu cancer prostatic La pacienţi cu cancer prostatic nemetastatic randomizaţi (60 nemetastatic randomizaţi (60 mg/zi raloxifene mg/zi raloxifene vs.vs. placebo) s-a placebo) s-a dovedit că a produs creşterea dovedit că a produs creşterea densităţii minerale la nivelul densităţii minerale la nivelul şolduluişoldului

Nu Nu are indicatieare indicatie în prevenirea sau în prevenirea sau tratamentul OP la bărbaţi*tratamentul OP la bărbaţi*

*Finkelstein 2007

CALCITONINACALCITONINA Eficienţă mai redusă în creşterea Eficienţă mai redusă în creşterea

DMO vertebrale, cu efect limitat, însă DMO vertebrale, cu efect limitat, însă rezultat analgetic pe durerea osoasă rezultat analgetic pe durerea osoasă mult mai evident decât celelalte mult mai evident decât celelalte terapiiterapii

De preferatDe preferat (de barbati) (de barbati) în în administrare intranazalăadministrare intranazală

Reducerea durerii permite o Reducerea durerii permite o mobilizare mai precoce a pacienţilormobilizare mai precoce a pacienţilor

ALTERNATIVE TERAPEUTICEALTERNATIVE TERAPEUTICE IPRIFLAVONAIPRIFLAVONA DIURETICELE TIAZIDICE (ar creşte densitatea DIURETICELE TIAZIDICE (ar creşte densitatea

minerală la pacienţii cu hipercalciurie)minerală la pacienţii cu hipercalciurie)

PROTEZAREA ŞI OSTEOSINTEZA FRACTURILOR PROTEZAREA ŞI OSTEOSINTEZA FRACTURILOR CHIRURGIA RECONSTRUCTIVĂ VERTEBRALĂCHIRURGIA RECONSTRUCTIVĂ VERTEBRALĂ

CONCLUZIICONCLUZII

În prezent există puţine studii În prezent există puţine studii privind osteoporoza la bărbat şi privind osteoporoza la bărbat şi eficienţa terapiei antiresorbtiveeficienţa terapiei antiresorbtive

OP secundară este mai frecventă OP secundară este mai frecventă la bărbaţila bărbaţi

Deşi fracturile osteoporotice sunt Deşi fracturile osteoporotice sunt mai rare la bărbaţi, determină o mai rare la bărbaţi, determină o morbiditate şi mortalitate crescutămorbiditate şi mortalitate crescută

CONCLUZIICONCLUZII Sunt necesare : Sunt necesare :

Stabilirea unor criterii riguroase de Stabilirea unor criterii riguroase de selectare a pacienţilor cu risc de selectare a pacienţilor cu risc de osteoporozăosteoporoză

Monitorizarea eficienţei tratamentului Monitorizarea eficienţei tratamentului prin metoda DXAprin metoda DXA

Identificarea unor markeri biochimici Identificarea unor markeri biochimici adecvaţi ai metabolismului osos adecvaţi ai metabolismului osos

Evaluarea eficienţei intervenţiilor Evaluarea eficienţei intervenţiilor chirurgicale în tratamentul complicaţiilor chirurgicale în tratamentul complicaţiilor fracturare şi în ameliorarea simptomelorfracturare şi în ameliorarea simptomelor





terapeutic?

VIITORUL IN OSTEOPOROZA…

BISFOSFONATI:IBN iv: 2-3 mg/3 luni

Noi SERMs: LasofoxifeneBazedoxifeneArzoxifene Ospemifene

CALCITONINĂ per os

Ac ANTI-RANKL (Denosumab): 30 mg sc la 3-6 luniINHIBITORI DE CATHEPSINA KTIBOLONEAlti agenti:

AndrogeniFactori de crestere - Insulin-like growth factor1Antagonisti de receptori de vitronectinaStatinele GH (growth hormone) GF- I (insulin-like growth factor-I)BMPs (bone morphogenetic proteins)

VIITORUL IN OSTEOPOROZA…





terapeutic?

ADERENTA

La tratamentul antiosteoporoticLa controlul medical preventiv

La regimul de viata adecvat….

La indicatiile medicului

ADERENTA

La tratamentul antiosteoporoticLa controlul medical preventivLa regimul de viata adecvat

….La indicatiile medicului

ADERENTA

50-65%

ADERENTA

50-65%-Buget insuficient-Pacienti slab instruiti-Venituri personale scazute-Supraaglomerarea medicilor…

La ghidurile de management al osteoporozei

ADERENTA

La ghidurile de management al osteoporozeiADERENTA

Proportia pacientilor testati DMO sau aflati in tratament antiosteoporotic dintre cei la risc


Proportia pacientilor testati DMO sau aflati in tratament antiosteoporotic dintre cei la risc

La ≈ 50% ne punem problema osteoporozei

Cine pierde / cine cistiga?

(dintre cazurile la risc!)

ADERENTA


Este osteoporoza o problema a acestui pacient?Pot face ceva pentru el?

Cine ma poate sfatui ce sa fac?

Opinii, completari, comentarii

[email protected]@yahoo.com

Multumim pentru atentie si rabdare…Multumim pentru atentie si rabdare…

GhidOP2007 .ppt

Documents

Transcript of GhidOP2007 .ppt