SINDROMUL ASCITIC

Prof. dr. Mircea Grigorescu

Clinica Medical III

SINDROMUL ASCITIC

Prof. dr. Mircea Grigorescu

Clinica Medical III

Definiie

Prezena de lichid liber n cavitatea peritoneal

Definiie

Prezena de lichid liber n cavitatea peritoneal

Etiologia asciteiRaportat la hipertensiunea portal

Boli hepaticeCiroza hepaticHT portal presinusoidal

- Hiperplazie nodular focal- Schistostomiaz

Insuficiena hepatic acutHepatita alcoolicBoli hepatice infitrativePatologie venoas primarBoala veno-ocluzivSdr. Budd-ChiariStri de hipercoagulabilitateTumoriTromboza acut a venei porteAlte cauzeInsuficien cardiac dreaptPericardit constrictiv

Talley NJ et al. Gastroenterology and hepatology. Churchil Livingstone, 2008: 327

Etiologia asciteiFr legtur cu hipertensiunea portal

Procese inflamatorii peritonealeTuberculozEnzime pancreaticeBilBoal inflamatorie pelvinBoli ale esutului conjunctiv

Scderea presiunii coloid osmoticeSdr. nefroticEnteropatie cu pierdere de proteineMalnutriie

Afectarea drenajului limfaticObstrucie limfatic

- Boli limfoproliferative- Tuberculoz

Soluii de continuitate la nivelul sistemului de drenaj limfatic

- Tramatisme Carcinomatoz peritonealSindromul de hiperstimulare ovarian

Talley NJ et al. Gastroenterology and hepatology. Churchil Livingstone, 2008: 327

Diagnosticul sindromului ascitic

Clinic

Ultrasonografic

Paracentez - exploratorie

- diagnostic

- terapeutic

Diagnosticul sindromului ascitic

Evaluarea pacienilor cirotici cu ascitEvaluare general

- istoric, examen fizic- TA, puls, oximetrie- evaluare hematologic, teste de coagulare, teste funcionale

(inclusiv proteinemie total i albuminemie)- US abdominal, standard i Doppler- Endoscopie digestiv superioar

Examenul lichidului ascitic- proteine totale i albumina- celularitate- examen bacteriologic

Evaluarea funciei renale- sodiu urinar/24h- electrolii serici, uree, creatinin- sediment urinar, proteinurie

Evaluarea pacienilor cirotici cu ascit

evaluare hematologic, teste de coagulare, teste funcionale hepatice

US abdominal, standard i Doppler

Patogeneza ascitei n ciroz

Creterea rezistenei intrahepatice la flux

CIROZA

Creterea presiunii sinusoidale

ASCIT Retenie de Na i ap

Modificat dup Garcia

Patogeneza ascitei n ciroz

Vasodilataie sistemic

Scderea rezistenei arteriolare

Scderea volumului arterial eficient

Activarea sistemelor neuroumorale- creterea tonusului simpatic- activarea sistemului renin-angiotensin-aldosteron

Modificat dup Garcia-Tsao G. In: Zakim TD et al (eds). Hepatology. Saunders, Fifth Ed. 2006, vol I: 333.

Caracterele lichidului ascitic n ciroz

- Sero-citrin

- Celularitate srac < 100/mm3

- predominena celulelor mononucleare

- Gradient albuminemie ser-ascit >

- Proteine totale < 2,5 g%

Caracterele lichidului ascitic n ciroz

predominena celulelor mononucleare

> 1,1 g%

Cauza ascitei n funcie de gradientul albuminic ser

ASCIT

Sinusoide hepatice(GASA > 1,1)

Sinusoide capilarizatePT ascit < 2,5

Sinusoide normalePT ascit > 2,5

HT sinusoidalCirozSindrom Budd-Chiari

HT postsinusoidal- Insuficien cardiac congestiv- Pericardit constrictiv- Boal veno-ocluziv

Modificat dup Garcia

Cauza ascitei n funcie de gradientul albuminic ser-ascit (GASA)

ASCIT

Peritoneu(GASA < 1,1)

Sinusoide normale2,5

Limf peritonealPT ascit > 2,5

Insuficien cardiac congestivPericardit constrictiv

Carcinomatoz peritoneal

Tuberculoz

Modificat dup Garcia-Tsao G. In: Zakim TD et al (eds). Hepatology. Saunders, Fifth Ed. 2006, vol I: 333.

Diagnosticul diferenial al ascitei

- sarcin

- fibrom uterin

- chist ovarian voluminos

- tumor ovarian

- glob vezical

Diagnosticul diferenial al ascitei

Clasificarea ascitelor

Gradul I

- detectabil ultrasonografic

Gradul II

- distensie moderat a abdomenului

- disconfort uor/moderat

Gradul III

- ascit voluminoas

- distensie abdominal marcat

- disconfort semnificativ

Clasificarea ascitelor

distensie moderat a abdomenului

distensie abdominal marcat

Tratamentul ascitei la cirotici

Restricie sodat (90 mmol/zi)

Restricie de lichide numai n hiponatremie de diluie (Na seric i/sau edeme)

Tratament diuretic n trepte:

- treapta I: furosemid 40 mg + spironolacton 100 mg/zi

- treapta II: furosemid 80 mg + spironolacton 200 mg/zi

- treapta III: furosemid 160 mg + spironolacton 400 mg/zi

int: - pierdere ponderal 0,5 kg/zi la pacieni fr edeme

- pierdere ponderal 1 kg/zi la pacieni cu edeme periferice

Terapii n curs de evaluare: - antagoniti ai receptorilor vasopresinei (V

Ascita refractar: - TIPS (unt porto-sistemic transjugular)

- transplant hepatic

Tratamentul ascitei la cirotici

Restricie de lichide numai n hiponatremie de diluie (Na seric < 130 mEq/l + ascit

treapta I: furosemid 40 mg + spironolacton 100 mg/zi

treapta II: furosemid 80 mg + spironolacton 200 mg/zi

treapta III: furosemid 160 mg + spironolacton 400 mg/zi

pierdere ponderal 0,5 kg/zi la pacieni fr edeme

pierdere ponderal 1 kg/zi la pacieni cu edeme periferice

antagoniti ai receptorilor vasopresinei (V2)

sistemic transjugular)

Paracenteza

- Exploratorie

- Diagnostic

- Terapeutic:

- n ascita gradul III

- < 5 l

- larg (> 5l) sau

- total + infuzie albumin 8 g/l ascitic evacuat

Paracenteza

total + infuzie albumin 8 g/l ascitic evacuat

Tipuri ascit in functie de rspunsul la tratament

ASCITA REFRACTAR

- Ascita rezistent la diuretice - restricie Na < 80 mmol/zi- tratament diuretic maximal :

- 400 mg spironolacton- 160 mg furosemid

- Ascita intratabil - dezvltarea complicaiilor induse de diuretice

- EHP- insuficien renal ( Cr - hiponatremie ( < 125 mEq/l)- hipo (< 3 mEq/l) sau hiper (

Tipuri ascit in functie de rspunsul la tratament

tratament diuretic maximal :400 mg spironolacton160 mg furosemid

dezvltarea complicaiilor induse de diuretice

insuficien renal ( Cr > 2 mg%)125 mEq/l)

3 mEq/l) sau hiper ( > 6 mEq/l ) potasemie

SINDROMUL ICTERIC

Prof. dr. Mircea Grigorescu Clinica Medical III

ef de lucri dr. Mircea Dan Grigorescu Genetic Medical

SINDROMUL ICTERIC

Clinica Medical III

Genetic Medical

METABOLISMUL BILIRUBINEI Sursa : - 80-85 % hem eritrocitar

- 15-20 % hem neeritrocitar

Hbhemoxigenaz

globinFe

biliverdinreductaz

6g/zi

1gHb 35mgBb

*CEH= circulaie extra-hepatic

eriptopoietic

neeritropoietic

biliverdinreductaz

bilirubin neconjugat

transport: bb-albumin

FICATpreluare

conjugareexcreie

Intestin Bb.conjugatglucuronidazbacterian

Bb liber

Urobilinogen CEH*Stercobilinogen

BA- = acizi biliariNTCP = cotransportul Na+/taurocolatOATP2/OATP1B1 = proteinele transportoare ale anionilor organiciBSEP = pompa canalicular de export a conjugaiilorOA- = anioni organiciMDR3 = pompa de export a fosfolipidelorPC = fosfatidilcolinaOC+ = medicamente cationiceMDR1= pompa de export multidrogOST / = transportorul heteromeric al solviilor organiciASBT = transportorul apical al acizilor biliari dependent de sodiuCFTR = reglatorul transmembranar al fibrozei chistice

Trauner M, Meier PJ, Boyer JL. Molecular pathogenesis of cholestasis. N Engl J Med

SISTEME DE TRASPORT LA NIVEL HEPATOCITAR

OATP2/OATP1B1 = proteinele transportoare ale anionilor organici

OST / = transportorul heteromeric al solviilor organiciASBT = transportorul apical al acizilor biliari dependent de sodiu

Trauner M, Meier PJ, Boyer JL. Molecular pathogenesis of cholestasis. N Engl J Med 1998; 339: 1217-1227.

SISTEME DE TRASPORT LA NIVEL HEPATOCITAR

DEFINIIE

Clinic: coloraia galben a mucoaselor i tegumentelor

Biochimic: hiperbilirubinemia total > 1,5 mg% sau bilirubinemia 0,3 mg%

Bilirubinemia normal = 0,3-1 mg%

Icter clinic: bilirubin 2,5-3 mg%

: coloraia galben a mucoaselor i tegumentelor

1,5 mg% sau bilirubinemia direct >

CLASIFICAREA ICTERELOR N FUNCIE DE TIPUL HIPERBILIRUBINEMIEI

Ictere cu bilirubin neconjugat (> 80-85% din total)

Ictere cu bilirubin conjugat

Ictere mixte/fraciuni aproximativ egale

CLASIFICAREA ICTERELOR N FUNCIE DE TIPUL HIPERBILIRUBINEMIEI

85% din total)

CLASIFICAREA ICTERELOR (I)

ICTERE CU BILIRUBIN NECONJUGAT

I. PRIN SUPRAPRODUCIE - Hemoliz - Diseritropoez- Extravazri eritrocitare- Transfuzii multiple

PRIN SCADEREA GLUCURONIDARII MICROZOMALE

Icter neonatal Inhibiia UDP-GT - Sindromul. Lucey - Driscoll

- Sindromul Arias- Medicamentos

Sindromul Gilbert

Sindrom Crigler-Najjar I

DiseritropoezExtravazri eritrocitareTransfuzii multiple

PRIN SCADEREA GLUCURONIDARII MICROZOMALE

Driscoll

II

ICTERE CU BILIRUBIN CONJUGAT (II)

I. CAUZE INTRAHEPATICE

- Tulburri ereditare - Sindromul Dubin - Johnson

- Sindormul Rotor

- Tulburari ctigate - Hepatite, ciroze colestatice

- CBP

Johnson

Sindormul Rotor

Hepatite, ciroze colestatice

ICTERE CU BILIRUBIN CONJUGAT (III)

CAUZE EXTRAHEPATICE

Biliare - litiaz

- stenoze

- chisturi

- diverticuli

- colangiocarcinom, inclusiv tumora Klatskin

- ampulom Vaterian

- adenopatii compresive n hil (limfoame, metastaze)

Pancreatice - cancer

- pseudochist

- pancreatit cronic

colangiocarcinom, inclusiv tumora Klatskin

adenopatii compresive n hil (limfoame, metastaze)

ICTERE CU BILIRUBINA NECONJUGAT

DIAGNOSTIC

I. Supraproducie de bilirubin

Cauze Modificri hematologice i biochimice- Hemoliza Anemie - Diseritropoeza Reticulocitoz - Transvazare hematii Bb. liber - Transfuzii haptoglobinei

Sideremiei LDHSuc duodenal / scaune hipercolice UBG Risc LB pigmentar

Modificri hematologice i biochimiceAnemie

Reticulocitoz iber

haptoglobinei SideremieiLDH

Suc duodenal / scaune hipercolice UBG Stercobilinogenului

Risc LB pigmentar

II. Scderea glucoronidrii microzomale

- Mutatii ale genei UGT1A (cromozom2, locusul2q37)

1. Sindromul Gilbert - scderea act. UDP-GT- scderea prelurii hepatice

- Autosomal - recesiv - Bb. indirect ( 1-6 mg%)- Ficat - morfologic

normal - funcional

- Test de restricie caloric pozitiv- Test cu fenobarbrital pozitiv- Reducerea act. UDP-GT- Excluderea hemolizei !

Mutatii ale genei UGT1A (cromozom2, locusul2q37)

scderea prelurii hepatice

2. Sindromul Crigler - Najjar

I - Autosomal - recesiv - Absena UDP -GT- Hiperbilirubinemie neconjugat ( 17- 0,3 % Bb - monoglucuronid- Bil palid - Icter nuclear - Ficat - morfologic

normal- funcional

- Colecistografie oral normal - tratament - plasmaferez

- fototerapie - transplant

II - Enzima inductibil

Hiperbilirubinemie neconjugat ( 17-48 mg%)

HIPERBILIRUBINEMII NECONJUGATE EREDITARE

Caracteristici SindromulCrigler Najjar I

Prevalena Rar

Transmiterea Autosomal-recesiv

Defectul metabolismului bilirubinei

Absena activitii UDP-glucuronozil-transferazei hepatice

Colecistografia oral Normal Histologia hepatic Normal Efectul fenobarbitalului asupra concentraiei serice a bilirubinei

Absent

Prognostic Rezervat, icter nuclear i deces

Tratament Transplant hepatic

HIPERBILIRUBINEMII NECONJUGATE EREDITARE

Sindromul Crigler Najjar II

Sindromul Gillbert

Rar 9% populaia caucazian homozigoi pentru varianta A (TA)7 TAA

Autosomal-recesivAutosomal-dominant cu penetraie incomplet

Autosomal-recesiv/Auto-somal dominant

Scderea marcat a activitii UDP-glucuronozil-transferazei hepatice

Reducerea < 30% din activitatea normal a activitii UDP-glucuronozil-transferazei

Normal Normal Normal Normal Scdere Scdere

De obicei bun; posibil, dar rar icter nuclear

Bun

Fenobarbital sau ali inductori enzimatici

De obicei nu este necesar

ICTERE IZOLATE CU CRETEREA BILIRUBINEI CONJUGATESindromul Dubin-Johnson- Mutaie a genei ABCC2 cromozomul 10q24 - Transmitere autosomal recesiv- Creterea bilirubinei conjugate, cu fluctuaie 2- Bilirubinurie- Funcie hepatic normal- Transport BSP 0- Test BSP cu cretere secundar la 90 min- Pigment n hepatocit (icter cu ficat negru)- Coproporfirine totale urinare normale, dar > 90% coproporfirin I- Colestaz absent - Colecistografie oral negativ*MRP2 = transportorul canalicular multispecific al anionilor organici

ICTERE IZOLATE CU CRETEREA BILIRUBINEI CONJUGATE

cromozomul 10q24 absena MRP2*

Creterea bilirubinei conjugate, cu fluctuaie 2-5 (max 20-25) mg%

90% coproporfirin I

= transportorul canalicular multispecific al anionilor organici

2. Sindromul rotor- Autosomal - recesiv - Perturbarea - prelurii i stocrii - Bb. directe - Ficat normal - morfologic

- funcional - Lipsa colestazei - Retenia BSP 45 > 120 - Raport izomeri coproporfiprin I / III uor crescut - Colecistografia oral pozitiv

Raport izomeri coproporfiprin I / III uor crescut

HIPERBILIRUBINEMIILE CONJUGATE EREDITARE

Caracteristici Sindromul Dubin-Johnson

Prevalena Rar Transmiterea Autosomal recesiv Manifestri clinice Icter, uzual la vrsta adultului

tnr Concentraia bilirubinei serice

2-5mg%=60% conjugat

Teste funcionale hepatice Normale Colecistografia oral Negativ Aspectul macroscopic al ficatului

Culoare negru-maro

Histopatologia hepatic Granule de pigment predominant centrizonal

Farmacocinetica BSP- extragerea din plasm Iniial lent; cretere

secundar la 90 minute

- transportul maximal BSP Foarte sczut - capacitatea hepatic de stocaj al BSP

Normal

Excreia urinar de coproporfirine

Total normal;> 80% coproporfirin I

HIPERBILIRUBINEMIILE CONJUGATE EREDITARESindromul Rotor Boala hepatic de stocaj

Rar NeevaluatAutomat recesiv Necunoscut

Icter, uzual la vrsta adultului Icter asimptomatic Icter asimptomatic

2-5mg% = 60% conjugat 3-7mg%=50% conjugat

Normale Normale Normal NormalNormal Normal

Normal Normal

Iniial foarte lent; absena creterii secundare

Lent; fr cretere secundar

Moderat sczut Sczut 10% din valoarea normal Sczut

Total crescut (2,5-5 ori) = 65% coproporfirin I

Nedeterminat

A. Icter hemolitic

B. Icter mecanic ( Obstructiv)- Bil. conjugate- Sdr. biologic de colestaz Ecografie - Bilirubinurie - UBG absent- Suc duodenal - scaune hipo/acolice- Test Kholer + - prurit- S. Courvoisier- Terrier

B. Icter hepatic- Bilirubinemiei - form mixt- UBG i Pg - Citoliz - Prezena altor sindroame funcionale hepatice - Circumstane etiologice - Morfologie hepatic

Ecografie

Prezena altor sindroame funcionale hepatice

HIPERBILIRUBINEMIE

NECONJUGAT MIXT

HEMOLIZ CAUZE PARENCHIMATOASE

SINDROM GILBERT

SINDROM CRIGLER-NAJJAR

> 10 X N

TRANSAMINAZEMIE

ALGORITM DE DIAGNOSTIC N ICTERE

CONJUGAT

OBSTACOL PARENCHIMATOASE

MECANISME INTRAHEPATICE NEOBSTRUCTIVE

NORMALE SAU PUIN CRESCUTE

TRANSAMINAZEMIE

ENZIME DE COLESTAZAAlte determinri biochimice

- Colesterolemiei - LCAT- Lipoproteine serice - LPX - AB serici

US/CT/ERCP

SINDROMUL COLESTATIC

Prof. dr. Mircea Grigorescu Clinica Medical III

ef de lucrri dr. Mircea Dan Grigorescu Genetic Medical

SINDROMUL COLESTATIC

Clinica Medical III

Genetic Medical

DEFINIIE

- Funcional: scderea debitului biliar

- Histologic: colestaza acut sau cronic

- Biochimic: creterea concentraiei serice a substanelor cu cale de eliminare biliar

- Clinic: - prurit icter

- consecina deficitului de sruri biliare n intestinul subire

Histologic: colestaza acut sau cronic

Biochimic: creterea concentraiei serice a substanelor cu cale de eliminare

consecina deficitului de sruri biliare n intestinul subire

BA- = acizi biliariNTCP = cotransportul Na+/taurocolatOATP2/OATP1B1 = proteinele transportoare ale anionilor organiciBSEP = pompa canalicular de export a conjugaiilorOA- = anioni organiciMDR3 = pompa de export a fosfolipidelorPC = fosfatidilcolinaOC+ = medicamente cationiceMDR1= pompa de export multidrogOST / = transportorul heteromeric al solviilor organiciASBT = transportorul apical al acizilor biliari dependent de sodiuCFTR = reglatorul transmembranar al fibrozei chistice

Trauner M, Meier PJ, Boyer JL. Molecular pathogenesis of cholestasis. N Engl J Med

SISTEME DE TRANSPORT LA NIVEL HEPATOCITAR

OATP2/OATP1B1 = proteinele transportoare ale anionilor organici

ASBT = transportorul apical al acizilor biliari dependent de sodiu

Trauner M, Meier PJ, Boyer JL. Molecular pathogenesis of cholestasis. N Engl J Med 1998; 339: 1217-1227.

SISTEME DE TRANSPORT LA NIVEL HEPATOCITAR

CAUZELE COLESTAZEI

-I-

Obstrucie mecanic extrahepatic

Malign- Colangiocarcinom

- Cancer pancreatic

- Ampulom Vaterian

- Carcinom al veziculei biliare

- Metastaze ganglionare n hilul hepatic

Benign- Coledocolitiaz

- Colangita sclerozant primar

- Pancreatit cronic

- Coledococel

Obstrucie mecanic intrahepatic

- Metastaze hepatice

- Abcese- Colangit sclerozant primar- Colangit supurativ- Fibroz congenital

CAUZELE COLESTAZEI-II-Colestaza intrahepatic neobstructiv

Canalicule/canale biliare mici

CBP

Colangit sclerozant primar

Sidromul srciei ductelor biliare

Cauze genetice:

- colestaza benign recurent

- colestaza intrahepatic familial progresiv

- colestaza de sarcin

HepatocelularViralHepatit alcoolicIndus de medicamenteAutoimunInfiltraie malignMetabolic/ereditar

- SHNA- Galactozemie- Fibroz chistic

SINDROAME COLESTATICE PRIN DEFECTE GENETICE ALE SISTEMELOR CANALICULARE DE TRANSPORT

Boala Gena

Colestaza familial intrahepatic progresiv (FIC)

FIC 1 ATP8B1Cromozomul 18q21

FIC 2 ABCB11Cromozomul 2q24

FIC 3 ABCB4Cromozomul 7q21

Sitosterolemia ABCG5/ABCG

Sindromul Dubin-Johnson ABCC2Cromozomul 10q24

SINDROAME COLESTATICE PRIN DEFECTE GENETICE ALE SISTEMELOR

Proteina transportoare codificat

Cromozomul 18q21-22FIC1 (transportul aminofosfolipazelor)

Cromozomul 2q24Absena BSEP(pompa de export a srurilor biliare

Cromozomul 7q21MDR3 (translocaia fosfatidilcoline)

/ABCG8 Pompa de export a sterolilor

Cromozomul 10q24MRP2 (transportorul anionilor organici)

ANICTERIC COLESTAZA

INTRAHEPATIC EXTRAHEPATIC INTRACANALARA

HEPATOCELULAR HEPATOCANALICULAR CANALICULAR

TOXIC HEPATITE METABOLIC

MEDICAMENTE -VIRALE - COLEST. BENIGN TOXINE - ALCOOLICE RECURENT SCLEROZANT LIMFOAMEICTER POSTOP. - FICATUL GRAS - COLEST. DE ALCOOLIC SARCIN ATREZIA BILIARI.C - SARCOIDOZ - CONTRACEPTIVE

- B..BYLER- FIBROZ CHISTIC

- DEF. 1 --AT

ANICTERIC COLESTAZA

INTRAHEPATIC EXTRAHEPATIC INTRACANALARA

HEPATOCELULAR HEPATOCANALICULAR CANALICULAR

TOXIC HEPATITE METABOLIC

MEDICAMENTE -VIRALE - COLEST. BENIGN TOXINE - ALCOOLICE RECURENT SCLEROZANT LIMFOAMEICTER POSTOP. - FICATUL GRAS - COLEST. DE

ALCOOLIC SARCIN I.C - SARCOIDOZ - CONTRACEPTIVE

- B..BYLER- FIBROZ CHISTIC

- DEF. 1 --AT

ICTERIC

EXTRAHEPATIC INTRACANALARATU; LITIAZ, PARAZII

COMPRESIUNE EXTRINSEC

CANALICULAR DUCTULAR

CBP TU KLATSKIN

COLEST. BENIGN -COLANGITA METASTAZEALCOOLICE RECURENT SCLEROZANT LIMFOAME

COLEST. DE ALCOOLIC SARCIN CONTRACEPTIVE - B.CAROLI

FIBROZ CHISTIC

ICTERIC

EXTRAHEPATIC INTRACANALARATU; LITIAZ, PARAZII

COMPRESIUNE EXTRINSEC

CANALICULAR DUCTULAR

CBP TU KLATSKIN

COLEST. BENIGN -COLANGITA METASTAZEALCOOLICE RECURENT SCLEROZANT LIMFOAME

COLEST. DE -ATREZIA BILIAR- B.CAROLI

CONTRACEPTIVE

FIBROZ CHISTIC

TIPURI BIOCHIMICE DE COLESTAZ

Colestaz anicteric (pur)

- creterea izolat a enzimelor de colestaz i

- a concentraiei serice a acizilor biliari

Colestaz icteric

- creterea nivelului seric al enzimelor de colestaz i acizilor

- hiperbilirubinemie de tip conjugat

creterea izolat a enzimelor de colestaz i

creterea nivelului seric al enzimelor de colestaz i acizilor biliari

PruritScderea concentraiei SB n intestin

Emulsificare lipidic deficitar

Steatoree

Deficit vitamine liposolubie- Vitamina A - Hemeralopie

- Xeroftalmie- Vitamina D i Ca - Osteomalacie

- Osteoporoz - Fracturi, cifoz

- Vitamina K - TQ - Echimoze , hematoame

- Vitamina E - Slbiciune neuromuscular

Manifestri ale sindromului colestatic

Scderea concentraiei SB n intestin

- Diaree - Malnutriie - Hipoproteinemie

HemeralopieXeroftalmieOsteomalacie Osteoporoz Fracturi, cifoz

TQ Echimoze , hematoame

Slbiciune neuromuscular

Manifestri ale sindromului colestatic

EXPLORRI DIAGNOSTICE N SINDROMUL COLESTATICExplorri care evideniaz colestaza icterul

- enzime indicatoare de colestaz (FA, GGT, 5nucleotidaza, - concentraia seric a acizilor biliari- bilirubinemia i formula sa (creterea bilirubinei conjugate)- comportament variabil al enzimelor de citoliz

Explorri care stabilesc sediul colestazei- ultrasonografia - CPRE- TC - Explorare radioizotopic- RMN

Explorri cu intenie etiologic- markeri consum alcool - explorri imunologice- istoric toxice, medicamente- markeri virali - examinri metabolice

Consecinele colestazei asupra economiei generale a organismului- malabsorbia lipidic, inclusiv vitamine liposolubile- hipotrombinemie, cu test Kohler pozitiv- tulburarea metabolismului cuprului (cale de excreie biliar)- modificri hematologice

EXPLORRI DIAGNOSTICE N SINDROMUL COLESTATIC

enzime indicatoare de colestaz (FA, GGT, 5nucleotidaza, leucinaminopeptidaza)

bilirubinemia i formula sa (creterea bilirubinei conjugate)comportament variabil al enzimelor de citoliz

Explorare radioizotopic

explorri imunologice- explorri genetice

examinri metaboliceConsecinele colestazei asupra economiei generale a organismului

malabsorbia lipidic, inclusiv vitamine liposolubilehipotrombinemie, cu test Kohler pozitivtulburarea metabolismului cuprului (cale de excreie biliar)

MODIFICRI BIOCHIMICE N COLESTAZE DE DIFERITE ETIOLOGII

Boala Bilirubinemia mg%

Fosfataza alcalin

AST

Hepatita alcoolic

0-20 5xLSN 10xLSN

Hepatita acut viral

0-20 N - 3xLSN 10

Colestaz intrahepatic medicamen-toas

5-10 2-10xLSN N

Obstrucia CBP

0-10 N - 10xLSN N

Obstrucia malign CBP

5-20 2-10xLSN N

LSN= limita superioar a normalului; N= normal; CBP= cale biliar principal

Avunduk C. Manual of gastroenterology. Lippincot Williams

MODIFICRI BIOCHIMICE N COLESTAZE DE DIFERITE ETIOLOGII

AST ALT Albuminemia

10xLSN 2xLSN N sau

10-50xLSN 10-20xLSN N

N - 5xLSN 10-50xLSN N

N - 10xLSN N -10xLSN N

N N N

LSN= limita superioar a normalului; N= normal; CBP= cale biliar principal

Avunduk C. Manual of gastroenterology. Lippincot Williams-Wilkins, 2008:335

ALGORITM DE DIAGNOSTIC N SINDROMUL COLESTATIC

Ci biliare dilatate

Istoric i examen fizic

Determinri biochimice

Ultrasonografie

Pacieni cu prurit icter

Ci biliare nedilatate

CPRE

(CPT)

n funcie de datele clinice

Boal a cilor biliare

CPRE

(CPT)

CPRE = Colangiopancreatografie retrograd endoscopic

ALGORITM DE DIAGNOSTIC N SINDROMUL COLESTATIC

Ci biliare nedilatate

n funcie de datele clinice

Boal a cilor biliare Colestaz intrahepatic

Biopsie

CPRE = Colangiopancreatografie retrograd endoscopic

TRATAMENTUL PRURITULUI N COLESTAZProceduri care vizeaz ndeprtarea substanelor pruritogene

- colestiramin, colestipol, colesevalan- plasmaferez, dializ MARS- derivaii biliare externe sau interne

Ageni inductori enzimatici i antibiotice- fenobarbital- rifampicin, metronidazol

Ageni anticolestatici- acidul ursodeoxicolic- S-adenozilmetionina

Modificarea neurotransmiterii opioidergice i serotoninergice- naloxon, naltrexon, nalmefen, ordansetron

Modificarea pragului percepiei- antihistaminice tip M1, propofol, dronabinol

Transplant hepatic

TRATAMENTUL PRURITULUI N COLESTAZProceduri care vizeaz ndeprtarea substanelor pruritogene

colestiramin, colestipol, colesevalan

Modificarea neurotransmiterii opioidergice i serotoninergicenaloxon, naltrexon, nalmefen, ordansetron

antihistaminice tip M1, propofol, dronabinol

Sindromul hepatorenal

ef de lucrri dr. Adriana CavaiClinica Medical

Sindromul hepatorenal

ef de lucrri dr. Adriana CavaiClinica Medical III

Definiie

Insuficien renal potenial reversibil Apare n urmtoarele situaii:

-ciroz hepatic, ascit i insuficien hepatic-insuficien hepatic fulminant-hepatit acut alcoolic

Definiie

Insuficien renal potenial reversibilApare n urmtoarele situaii:ciroz hepatic, ascit i insuficien hepaticinsuficien hepatic fulminanthepatit acut alcoolic

Epidemiologie

Frecvena de 4% la pacienii cu ciroz decompensat Prezent la 10% dintre pacienii cu ciroz i ascit 50% dintre cei decedai cu insuficien hepatic Probabilitatea de apariie la pacienii cu ciroz i ascit

este de:-18% dup un an de evoluie-39% dup 5 ani de evoluie

Epidemiologie

Frecvena de 4% la pacienii cu ciroz decompensatPrezent la 10% dintre pacienii cu ciroz i ascit50% dintre cei decedai cu insuficien hepaticProbabilitatea de apariie la pacienii cu ciroz i ascit

18% dup un an de evoluie39% dup 5 ani de evoluie

Etiologie

n SHR de tip 1 se identific un factor precipitant n 70-100% din cazuri

Factorii precipitani:-infecii bacteriene (peritonita bacterian spontan)-paracenteze voluminoase fr substituie de albumin-hemoragii digestive-hepatita acut etanolic

n SHR de tip 2 nu se identific nici un factor precipitant

Etiologie

n SHR de tip 1 se identific un factor precipitant n

infecii bacteriene (peritonita bacterian spontan)paracenteze voluminoase fr substituie de

n SHR de tip 2 nu se identific nici un factor

Patogenez SHR- reprezint expresia extrem a disfunciei

circulatorii care determin apariia ascitei Oxidul nitric mediaz vasodilataia splanhnic cu

subumplerea arterial i hipotensiune arterial Activarea sistemelor vasoconstrictoare: SRAA,

SNS, ADH Vasoconstricia renal cu retenie hidrosalin,

creterea volemiei i apariia ascitei SHR cu reducerea ratei de filtrare glomerular,

apare cnd capacitatea vasoconstrictoare depete efectele compensatoare vasodilatatoare renale

Patogenezreprezint expresia extrem a disfunciei

circulatorii care determin apariia asciteiOxidul nitric mediaz vasodilataia splanhnic cu subumplerea arterial i hipotensiune arterialActivarea sistemelor vasoconstrictoare: SRAA,

Vasoconstricia renal cu retenie hidrosalin, creterea volemiei i apariia asciteiSHR cu reducerea ratei de filtrare glomerular, apare cnd capacitatea vasoconstrictoare depete efectele compensatoare vasodilatatoare

Mecanismele de apariie ale SHR

Modificri hemodinamice care descresc presiunea de perfuzie renal (disfuncia renal)

Stimularea sistemului nervos simpatic renal Disfuncia circulatorie Mediatorii vasoactivi umorali i renali cu efect

vasoconstrictor renal

Mecanismele de apariie ale SHR

Modificri hemodinamice care descresc presiunea de perfuzie renal (disfuncia renal)Stimularea sistemului nervos simpatic renal

Mediatorii vasoactivi umorali i renali cu efect

Disfuncia renal

Declanat de vasodilataia splanhnic mediat de oxidul nitric, prostacicline, glucagon, monoxidul de carbon, adrenomedulin

Hipotensiunea arterial Stimularea SRAA, SNS, ADH

Disfuncia renal

Declanat de vasodilataia splanhnic mediat de oxidul nitric, prostacicline, glucagon, monoxidul de carbon, adrenomedulin

Stimularea SRAA, SNS, ADH

Disfuncia circulatorie

Disfuncie sistolic miocardic cu descreterea debitului cardiac

Vasoconstricie hepatic (arteriolar, venular i celula hepatic stelat) cu creterea presiunii portale i agravarea insuficienei hepatice

Vasoconstricie cutanat, muscular, cerebral, renal i suprarenalian

Disfuncia circulatorie

Disfuncie sistolic miocardic cu descreterea

Vasoconstricie hepatic (arteriolar, venular i celula hepatic stelat) cu creterea presiunii portale i agravarea insuficienei hepaticeVasoconstricie cutanat, muscular, cerebral, renal i suprarenalian

Mediatorii vasoconstrictori renali

Endotelinele Cisteinil leukotrienele Tromboxan A2 F2 isoprostanii adenozina

Mediatorii vasoconstrictori renali

Morfopatologie

Structura histologic a rinichilor este normal sau cu leziuni minore

Rinichii i recupereaz funcia dac sunt transplantai la un pacient cu funcie hepatic normal

Morfopatologie

Structura histologic a rinichilor este normal

Rinichii i recupereaz funcia dac sunt transplantai la un pacient cu funcie hepatic

Tablou clinic

Ascita refractar la tratamentul diuretic Hipotensiune arterial sistemic Icterul, encefalopatia i coagulopatia sunt prezente ca i parte a insuficienei hepatice

Greuri, vrsturi, sete i com (hipertensiune intracranian prin edemul cerebral difuz cauzat de hiponatriemia de diluie)

oliguria

Tablou clinic

Ascita refractar la tratamentul diureticHipotensiune arterial sistemicIcterul, encefalopatia i coagulopatia sunt prezente ca i parte a insuficienei hepaticeGreuri, vrsturi, sete i com (hipertensiune intracranian prin edemul cerebral difuz cauzat de

Explorri diagnostice Creatinina seric Clearance creatininic (pe 24 h sau formula Cockroft

Gault) Sodiul seric (hipoNa-emie de diluie) i urinar (sub

10 mEq/24h) Sediment urinar (pentru excluderea altor nefropatii) Ecografie 2D renal (excluderea uropatiei obstructive i

a altor nefropatii) Ecografie Doppler artere interlobare renale (creterea

indicelui de rezistivitate peste 0,70 n SHR)

Explorri diagnostice

Clearance creatininic (pe 24 h sau formula Cockroft-

emie de diluie) i urinar (sub

Sediment urinar (pentru excluderea altor nefropatii)Ecografie 2D renal (excluderea uropatiei obstructive i

Ecografie Doppler artere interlobare renale (creterea indicelui de rezistivitate peste 0,70 n SHR)

Forme cliniceSHR de tip 1

Insuficien renal progresiv i sever

Apare mai frecvent dup un factor precipitant

Timpul mediu de supravieuire este de dou sptmni

Forme clinice

SHR de tip 2 Descretere moderat i

lent progresiv a funciei renale

Trstura dominant: ascita refractar

Supravieuirea medie este de 6 luni

Evoluie, complicaii Pacienii cu SHR de tip 2 sunt predispui la apariia

SHR de tip 1 dup infecii i ali factori precipitani Agravarea insuficienei hepatice prin vasoconstricie

n teritoriul hepatic Crampe musculare prin vasoconstricie muscular Agravarea encefalopatiei hepatice prin

vasoconstricie cerebral Insuficien suprarenalian prin vasoconstricie

arterial suprarenalian Efracie variceal prin agravarea hipertensiunii

portale

Evoluie, complicaiiPacienii cu SHR de tip 2 sunt predispui la apariia SHR de tip 1 dup infecii i ali factori precipitaniAgravarea insuficienei hepatice prin vasoconstricie

Crampe musculare prin vasoconstricie muscularAgravarea encefalopatiei hepatice prin vasoconstricie cerebralInsuficien suprarenalian prin vasoconstricie

Efracie variceal prin agravarea hipertensiunii

Criteriile de diagnostic ale SHR la pacienii cu ciroz

Ciroz cu ascit Creatinina seric >1,5 mg/dl Neameliorarea creatininei serice dup cel puin 2

zile de sistare a terapiei cu diuretice i expansiune volemic cu albumin

Absena ocului Absena terapiei cu medicamente nefrotoxice Absena unei afeciuni parenchimatoase renale

(proteinurie

Diagnosticul diferenial

Necroza tubular acut (context de oc hemoragic sau infecios)

Insuficien renal acut de cauz prerenal (exces de diuretice, paracenteze excesive, hemoragii digestive)

Nefrotoxicitatea medicamentoas Boli simultane hepatice i renale (glomerulonefrita

crioglobulinemic) Infecia de tract urinar Uropatia obstructiv

Diagnosticul diferenial

Necroza tubular acut (context de oc hemoragic

Insuficien renal acut de cauz prerenal (exces de diuretice, paracenteze excesive, hemoragii

Nefrotoxicitatea medicamentoasBoli simultane hepatice i renale (glomerulonefrita

Prognostic

SHR are un prognostic mai nefavorabil dect disfuncia renal determinat de alte condiii

Supravieuirea de scurt durat a fost ameliorat prin introducerea terapiei cu albumin+vasoconstrictoare i TIPS

Prognosticul pe termen lung este favorabil numai n urma transplantului hepatic

Prognostic

SHR are un prognostic mai nefavorabil dect disfuncia renal determinat de alte condiiiSupravieuirea de scurt durat a fost ameliorat prin introducerea terapiei cu albumin+vasoconstrictoare i TIPSPrognosticul pe termen lung este favorabil numai n urma transplantului hepatic

Tratament

Farmacologic:Terlipresina+albuminaOctreotid+Midodrine+albumina

TIPS Suportul renal: hemodializ, hemofiltrare, MARS Transplantul hepatic

Tratament

Octreotid+Midodrine+albumina

Suportul renal: hemodializ, hemofiltrare, MARS

Profilaxie

Profilaxia infeciilor bacteriene (PBS)-antibioterapia imediat dup episodul de hemoragie digestiv-antibioterapie permanent la pacienii cu istoric de PBS-antibioterapie la pacienii cu SHR tip 2 aflai pe lista de transplant

Profilaxie

Profilaxia infeciilor bacteriene (PBS)antibioterapia imediat dup episodul de

antibioterapie permanent la pacienii cu istoric

antibioterapie la pacienii cu SHR tip 2 aflai pe

Profilaxie

Administrarea de albumin-asociat antibioterapiei la pacienii cu PBS-dup paracenteze voluminoase

Tratamentul cu Pentoxifilin n hepatita acut alcoolic sever

Profilaxie

Administrarea de albuminasociat antibioterapiei la pacienii cu PBSdup paracenteze voluminoase

Tratamentul cu Pentoxifilin n hepatita acut

Lista de abrevieri

SHR- sindrom hepatorenal SRAA- sistemul renin- SNS- sistemul nervos simpatic ADH- hormon antidiuretic TIPS- unt portosistemic transjugular

intrahepatic

Lista de abrevieri

sindrom hepatorenal-angiotensin-aldosteron

sistemul nervos simpatichormon antidiureticunt portosistemic transjugular

HEPATITE TOXICE SI MEDICAMENTOASE

Conf. dr. Paula SzantoClinica Medical III

HEPATITE TOXICE SI MEDICAMENTOASE

Conf. dr. Paula SzantoClinica Medical III

Definiie. Etiologie .

Leziunile hepatice induse de xenobiotice (medicamente i toxice chimice)

Ficatul- organul principal de metabolizare a substanelor lipofilice

Metabolii mai puin activi/mai activi

Peste 900 de medicamente, toxine i plante sunt raportate c produc leziuni hepatice

Definiie. Etiologie .

Leziunile hepatice induse de xenobiotice (medicamente i toxice chimice)

organul principal de metabolizare a

Metabolii mai puin activi/mai activi

Peste 900 de medicamente, toxine i plante sunt raportate c produc leziuni hepatice

Epidemiologie

Frecvena real necunoscut Neraportare Medicamente neconvenionale, suplimente alimentare Hepatit toxic la plante Necunoaterea efectelor hepatotoxice

2-5% dintre cauzele de icter 10% dintre cauzele de hepatite acute 20-40% dintre insuficienele hepatice fulminante

(IHF)

Epidemiologie

Frecvena real necunoscut

Medicamente neconvenionale, suplimente alimentare

Necunoaterea efectelor hepatotoxice

5% dintre cauzele de icter10% dintre cauzele de hepatite acute

40% dintre insuficienele hepatice fulminante

Patogeneza

Metabolizarea hepatic a xenobioticelor Faza I:n microzomimetabolii polari/reactivi Faza II: conjugarea cu grupare hidrofil

Bil (transport activ) Urin

Mecanismele reaciilor toxice hepatice Hepatotoxicitate intrinsec (previzibil) Hepatotoxicitate imprevizibil (r.idiosincrazie)

Hipersensibilitatea (hepatit imuno Idiosincrazia metabolic

Patogeneza

Metabolizarea hepatic a xenobioticelormetabolii polari/reactivi

Faza II: conjugarea cu grupare hidrofil excreia prin

Mecanismele reaciilor toxice hepaticeHepatotoxicitate intrinsec (previzibil)Hepatotoxicitate imprevizibil (r.idiosincrazie)

Hipersensibilitatea (hepatit imuno-mediat)

Factori de risc

Dependeni de medicament Hepatotoxicitate intrinsec: HIN, CCl4,P, sruri Au

Dependeni de bolnav Vrsta Sexul Polimorfismul genetic al enzimelor de metabolizare:

P450, transferaze etc. Ingestia de alcool Boli hepatice preexistente: ciroza, HVC,HVB,SHNA Alte comorbiditi: malnutriie, SIDA, cure de slbire

Factori de risc

Dependeni de medicamentHepatotoxicitate intrinsec: HIN, CCl4,P, sruri Au

Polimorfismul genetic al enzimelor de metabolizare:

Boli hepatice preexistente: ciroza, HVC,HVB,SHNAAlte comorbiditi: malnutriie, SIDA, cure de slbire

Morfopatologie Leziuni similare celor din afeciuni hepatice ac., cr. Ale parenchimului hepatic

Hepatocelulare Colestatice Mixte (+steatoz, fosfolipidoz, granulomatoz, fibroz)

Ale sistemului vascular Tomboza v.hepatice mari- s.Budd B.veno-ocluziv Pelioza hepatic

Tumorale Benigne: HNF, adenom, hemangiom Maligne: HCC, colangiosarcom, hemangiosarcom

Morfopatologie Leziuni similare celor din afeciuni hepatice ac., cr.Ale parenchimului hepatic

Mixte (+steatoz, fosfolipidoz, granulomatoz, fibroz)

s.Budd-Chiari

Benigne: HNF, adenom, hemangiomMaligne: HCC, colangiosarcom, hemangiosarcom

Manifestri clinice

Nespecifice, acute, fulminante, cronice Hepatit acut (necrotic, colestatic, mixt) Hepatit cronic i ciroz

Continuarea administrrii medicamentelor, D prelungite

Fibroz hepatic Asimptomatic/ evolutiv

Leziuni vasculare hepatice Durere, ascit, hepatoM, IHF (s.Budd

Tumori hepatice ACO, androgeni, steroizi anabolizani

Manifestri clinice

Nespecifice, acute, fulminante, croniceHepatit acut (necrotic, colestatic, mixt)Hepatit cronic i ciroz

Continuarea administrrii medicamentelor, D prelungite

HTP, ciroz

Leziuni vasculare hepaticeDurere, ascit, hepatoM, IHF (s.Budd-Chiari), cronice

ACO, androgeni, steroizi anabolizani

Diagnostic

Diagnostic de excludere a altor cauze Virale, alcoolice, autoimune etc.

Cunoaterea medicamentelor utilizate / a riscului hepatotoxic

Diagnostic biologic Forme necrotice: cresc TGO/TGP Forme colestatice: cresc FA, GGT, B Reacii de hipersensibilizare: inconstant Eo, CIC, IML Markeri serologici specifici: Ac CYP 1A2 (dihidralazin), Ac CYP

2E1 (halotan), Ac CYP 3A1 (anticonvulsivante) Diagnostic histologic

Similar cu alte hepatite ac., cr.

Diagnostic

Diagnostic de excludere a altor cauzeVirale, alcoolice, autoimune etc.

Cunoaterea medicamentelor utilizate / a riscului

Forme necrotice: cresc TGO/TGPForme colestatice: cresc FA, GGT, BReacii de hipersensibilizare: inconstant Eo, CIC, IMLMarkeri serologici specifici: Ac CYP 1A2 (dihidralazin), Ac CYP 2E1 (halotan), Ac CYP 3A1 (anticonvulsivante)

Evoluie i prognostic

Evoluia diferit dup medicament / leziuni hepatice preexistente

Apariia IHF depinde de: etiologie, gradul EH, complicaii (infecii)

Dac nu se produce decesul n IHFntreruperea medicamentului

75% dintre r.idiosincrazie Tumorile maligne sunt letale

Prognosticul variabil dup momentul prezentrii / stadiul leziunilor hepatice

Susceptibilitate definitiv la medicament

Evoluie i prognostic

Evoluia diferit dup medicament / leziuni

Apariia IHF depinde de: etiologie, gradul EH, complicaii

Dac nu se produce decesul n IHF remisiune prin ntreruperea medicamentului

transplant / decesTumorile maligne sunt letale

Prognosticul variabil dup momentul prezentrii / stadiul leziunilor hepatice

Susceptibilitate definitiv la medicament

Tratamentul

Recunoaterea reaciilor toxice hepatice i ntreruperea tratamentului

Monitorizarea nivelului enzimelor hepatice pentru medicamentele cunoscute hepatotoxice

Cazuri acute grave, IHF transplant hepatic

Tratament suportiv i simptomatic ndeprtarea toxicului n intoxicaiile acute NAC (primele 24ore) n supradozaj / intoxicaii cu

acetaminofen, CCl4 CORTICOSTEROIZI (?) n r.hipersensibilizare UDCA, COLESTIRAMINA n formele colestatice

Tratamentul

Recunoaterea reaciilor toxice hepatice i ntreruperea tratamentului

Monitorizarea nivelului enzimelor hepatice pentru medicamentele cunoscute hepatotoxice

transplant hepatic

Tratament suportiv i simptomaticndeprtarea toxicului n intoxicaiile acuteNAC (primele 24ore) n supradozaj / intoxicaii cu

CORTICOSTEROIZI (?) n r.hipersensibilizareUDCA, COLESTIRAMINA n formele colestatice

Profilaxia

Reaciile hepatotoxice sunt imprevizibile individual Reducerea riscului se face prin:

Limitarea medicaiei Nedepirea dozei prescrise Atenionarea la extracte din plante i suplimente nutritive Neadministrarea de medicamente cu alcool Protecia la expunerile la substane chimice Protecia copiilor

Profilaxia

Reaciile hepatotoxice sunt imprevizibile individualReducerea riscului se face prin:

Nedepirea dozei prescriseAtenionarea la extracte din plante i suplimente nutritiveNeadministrarea de medicamente cu alcoolProtecia la expunerile la substane chimice

HEPATOPATII ALCOOLICE

Conf. dr. Paula SzantoClinica Medical III

HEPATOPATII ALCOOLICE

Paula SzantoClinica Medical III

DEFINIIE. EPIDEMIOLOGIE.

Afectarea ficatului n alcoolism. Hepatopatiile alcoolice (HA) au aspecte clinice variate: steatoz

hepatit alcoolic-ciroz Rspndite n toate societile Principala cauz a cirozei n societile dezvoltate A doua cauz a cirozei, dup hepatitele virale, n general Nu toi alcoolicii fac HA, intervin i ali factori (ereditatea, sexul,

factori de mediu)

DEFINIIE. EPIDEMIOLOGIE.

Afectarea ficatului n alcoolism.Hepatopatiile alcoolice (HA) au aspecte clinice variate: steatoz-

Principala cauz a cirozei n societile dezvoltateA doua cauz a cirozei, dup hepatitele virale, n generalNu toi alcoolicii fac HA, intervin i ali factori (ereditatea, sexul,

METABOLIZAREA ALCOOLULUI

Metabolizarea hepatic-principal (>95%) Sistemul ADH-numeroase izoforme (IV clase)

Calea principal de oxidare a etanolului la cc.sczute NAD/NADH:afectarea metab.lipidic, glucidic, status redox

Sistemul MEOS n consumul cronic, CYP2E1(+alte substane), 5 Producere SRO

ACD-metabolitul toxic-> ALDH (deficit: flush oriental)

Metabolizarea gastric Izoenzime ADH diferite, activitate redus la femei, deprimat la

alcoolici, inhibat de aspirin, blocante receptori H2 Absorbia influenat de mncare

METABOLIZAREA ALCOOLULUI

principal (>95%)numeroase izoforme (IV clase)

Calea principal de oxidare a etanolului la cc.sczuteNAD/NADH:afectarea metab.lipidic, glucidic, status redox

n consumul cronic, CYP2E1(+alte substane), 5-10 X

> ALDH (deficit: flush oriental)

Izoenzime ADH diferite, activitate redus la femei, deprimat la alcoolici, inhibat de aspirin, blocante receptori H2Absorbia influenat de mncare

PATOGENEZA HA (?)

Modificri redox (calea ADH) Stres oxidativ (calea MEOS n principal) Acetaldehida (ACD) Consecinele toxicitii etanolului:

Megamitocondrii Steatoza Leziuni imune i inflamatorii prin endotoxemie Activarea cel.Kupffer-> eliberare citokine (IL)

Legarea ACD-reziduuri proteice

PATOGENEZA HA (?)

Modificri redox (calea ADH)Stres oxidativ (calea MEOS n principal)

Consecinele toxicitii etanolului:

Leziuni imune i inflamatorii prin endotoxemie> eliberare citokine (IL-6, IL-8, TNF-

reziduuri proteice-> neoantigene

COFACTORI CARE INFLUENEAZ DEZVOLTAREA HA

Variaii erediatre n metabolizarea alcoolului Polimorfismul ADH, CYP2E1 i ALDH

Sexul Femeile mai susceptibile de a dezvolta HA, leziuni mai severe, la

doz cumulativ mai redus, progresie i dup abstinen

Alimentaia/starea de nutriie Corelaie invers cu statusul nutriional Excesul de grsimi amplific stresul oxidativ

Infecii cu virusuri hepatitice (ndeosebi VHC) Interaciuni medicamentoase (acetaminofen)

COFACTORI CARE INFLUENEAZ DEZVOLTAREA HA

Variaii erediatre n metabolizarea alcooluluiPolimorfismul ADH, CYP2E1 i ALDH

Femeile mai susceptibile de a dezvolta HA, leziuni mai severe, la doz cumulativ mai redus, progresie i dup abstinen

Alimentaia/starea de nutriieCorelaie invers cu statusul nutriionalExcesul de grsimi amplific stresul oxidativ

Infecii cu virusuri hepatitice (ndeosebi VHC)Interaciuni medicamentoase (acetaminofen)

MORFOPATOLOGIE

Steatoza hepatic (frecvent macrovezicular) Hepatita alcoolic

Balonizarea hepatocitelor Necroza inflamatorie (steato

bridging) Infiltrat PMN predominant perivenular Corpi hialini Mallory

Fibroza hepatic (iniial perivenular, zona 3) Ciroza alcoolic

Noduli de regenerare (sub 3 mm)

MORFOPATOLOGIE

Steatoza hepatic (frecvent macrovezicular)

Balonizarea hepatocitelorNecroza inflamatorie (steato-necroza tip Mallory, n puni

Infiltrat PMN predominant perivenular

Fibroza hepatic (iniial perivenular, zona 3)

Noduli de regenerare (sub 3 mm)

TABLOU CLINIC

Istoric de abuz de alcoolSteatoza hepatic

Frecvent asimptomatic, simptome/semne de etilism cr. +/-encefalopatia hepatic i n formele uoare Ex.fizic: hepatomegalie neted,marg.anter.rotunjit

Hepatita alcoolic i ciroza De la asimptomatic-> decompensare Simptome nespecifice Febra Icter, encefalopatia hepatic, ascita (f.severe) Ex.fizic:hepatomegalie ferm, sensibil+/

TABLOU CLINIC

Frecvent asimptomatic, simptome/semne de etilism cr.encefalopatia hepatic i n formele uoare

Ex.fizic: hepatomegalie neted,marg.anter.rotunjit

> decompensare

Icter, encefalopatia hepatic, ascita (f.severe)Ex.fizic:hepatomegalie ferm, sensibil+/- splenomegalie

EXPLORRI DIAGNOSTICE

Laborator Creterea AST/ALT (mai ales n hepatita alcoolic) Creterea GGT discordant cu FA (specificitate 35%) Macrocitoza (creterea VEM) Leucocitoza cu neutrofilie VSH accelerat IgA, PCR Markeri de alcoolism: CDT, AST mitocondrial,colagen

Ecografia Ecogenitate crescut, structur inomogen, splenomegalie, VP>

+/- PBH Contraindicat: Tr

EXPLORRI DIAGNOSTICE

Creterea AST/ALT (mai ales n hepatita alcoolic)Creterea GGT discordant cu FA (specificitate 35%)Macrocitoza (creterea VEM)Leucocitoza cu neutrofilie

Markeri de alcoolism: CDT, AST mitocondrial,colagen-P

Ecogenitate crescut, structur inomogen, splenomegalie, VP>

Contraindicat: Tr

FORME CLINICE

Forma colestatic Crete BC, enzimele de colestaz Icter intens Dup consum exagerat de alcool

Sindromul Zieve Hiperlipemie - dispare la sistarea consumului de alcool Anemie hemolitic Icter constant (BL)

FORME CLINICE

Crete BC, enzimele de colestaz

Dup consum exagerat de alcool

dispare la sistarea consumului de alcool

DIAGNOSTIC POZITIV Ancheta direct, aparintori Nu exist markeri biologici de certitudine

DIAGNOSTIC DIFERENIAL Steatohepatita non- Hemocromatoza ereditar (Fe hepatic) Hepatitele virale Hepatitele toxice, medicamentoase

DIAGNOSTIC POZITIVAncheta direct, aparintoriNu exist markeri biologici de certitudine

DIAGNOSTIC DIFERENIAL-alcoolic

Hemocromatoza ereditar (Fe hepatic)

Hepatitele toxice, medicamentoase

EVOLUIE I COMPLICAII Steatoza

Reversibil prin sistarea consumului de alcool Complicaii: colestaza, ascita, EH, moarte subit

Hepatita alcoolic Sever, evoluie imprevizibil, mortalitate ridicat 75% evoluie spre ciroz

Ciroza alcoolic Complicaiile cirozelor

HCC Via ciroz/ direct prin stres oxidativ

Evoluia pe termen scurt modificabil prin abstinen i tratament, pe termen lung (?)

EVOLUIE I COMPLICAII

Reversibil prin sistarea consumului de alcoolComplicaii: colestaza, ascita, EH, moarte subit

Sever, evoluie imprevizibil, mortalitate ridicat75% evoluie spre ciroz

Via ciroz/ direct prin stres oxidativ

Evoluia pe termen scurt modificabil prin abstinen i tratament, pe termen lung (?)

PROGNOSTICUL

Steatoza alcoolic Benign, reversibil prin abstinen

Hepatita alcoolic Risc de mortalitate mai mare dect n ciroza compensat Continuarea consumului

70% la brbai Scorul MELD, FD Maddrey, scorul ABIC

Ciroza alcoolic Prognostic intermediar vs.hepatit, scorul Child

Ciroza cu hepatit Cel mai sever prognostic 30-50% supravieuire la 5 ani

PROGNOSTICUL

Benign, reversibil prin abstinen

Risc de mortalitate mai mare dect n ciroza compensatContinuarea consumului-supraviauire la 5 ani: 30% la femei i

Scorul MELD, FD Maddrey, scorul ABIC

Prognostic intermediar vs.hepatit, scorul Child-Pugh

Cel mai sever prognostic50% supravieuire la 5 ani

TRATAMENTUL Abstinena Corectarea deficitelor nutriionale, vitaminice Nu se fac restricii proteice ( Glucocorticoizii

Forme severe de hepatit alcoolic Encefalopatia hepatic

Antioxidani, inhibitori TNF Transplantul hepatic

Forme avansate de ciroz (MELD>30) Abstinen > 6 luni Recidive < 10%

TRATAMENTUL

Corectarea deficitelor nutriionale, vitaminiceNu se fac restricii proteice (-EH sever)

Forme severe de hepatit alcoolic

Antioxidani, inhibitori TNF-, pentoxifilina, terapia genic

Forme avansate de ciroz (MELD>30)

HEPATITELE CRONICE VIRALE

Prof. dr. Monica AcalovschiClinica Medical

HEPATITELE CRONICE VIRALE

Prof. dr. Monica AcalovschiClinica Medical III

DEFINIIA HEPATITELOR CRONICE VIRALE

= boli cauzate de virusurile hepatice B, C sau D, i caracterizate prin leziuni inflamatorii hepatice, care sunt prezente i se dezvoltameliorare timp de cel puin 6 luni

IA HEPATITELOR CRONICE VIRALE

cauzate de virusurile hepatice B, C sau D, caracterizate prin leziuni inflamatorii hepatice,

sunt prezente i se dezvolt continuu i fr cel puin 6 luni.

HEPATITA CRONIC VIRAL B.EPIDEMIOLOGIE

Virusul hepatitc B (VHB) este foarte rspndit 350-400 000 000 persoane (

venit n contact cu VHB Purttor inactiv de AgHBs = asimptomatic,

hepatice normale, fr semne de replicare viral, frminim inflamaie hepatic (PBH). VHB este prezent n ficat! AgHBs = sintetizat independent de alte antigene,

imunogenic, dar neinfecios! AgHBs / VHB (particula Dane) = 10 000 000

infeciei virale B

HEPATITA CRONIC VIRAL B.EPIDEMIOLOGIE

Virusul hepatitc B (VHB) este foarte rspndit400 000 000 persoane (>5% din populaia lumii) au

Purttor inactiv de AgHBs = asimptomatic, cu probe hepatice normale, fr semne de replicare viral, fr /

inflamaie hepatic (PBH). VHB este ntotdeauna

AgHBs = sintetizat independent de alte antigene, este imunogenic, dar neinfecios!

Dane) = 10 000 000 / 1 n cursul

PATOGENEZA HEPATITEI CRONICE VIRALE B

VHB nu este citopatic VHB produce lezarea ficatului

a. rspunsului imun defectuos al gazdei:- reducerea sintezei de IFN

AgHBc pe hepatocit- excesul sintezei Ac antiHBc

hepatocitele infectate- defecte ale limfocitelor Tc

b. unor factori ce in de virus:- mutaii spontane n cursul evoluiei, care nu sunt

recunoscute de limfocitele T

PATOGENEZA HEPATITEI CRONICE VIRALE B

ezarea ficatului datorit: imun defectuos al gazdei:

sintezei de IFN exprimare redus a

excesul sintezei Ac antiHBc limfocitele T nu distrug

c i Thactori ce in de virus:

mutaii spontane n cursul evoluiei, care nu sunt recunoscute de limfocitele Tc

Factori favorizani pentru cronicizare

1. terenul imun deficitar- 90-95% din hepatitele acute se vindec la adult- formele severe de hepatit acut se vindec

mai frecvent- formele uoare de hepatit acut se

cronicizeaz mai frecvent2. sexul masculin3. vrsta tnr nou-nscut, copil

Factori favorizani pentru cronicizare

95% din hepatitele acute se vindec la adultormele severe de hepatit acut se vindec

formele uoare de hepatit acut se cronicizeaz mai frecvent

nscut, copil

Stadiile e

I. AgHBc (neexteriorizat sau toleran imun replicare viral intens: AgHBe, ADN, ADN polimeraza

II. Pierderea toleranei hepatocitoliz sau selectarea tulpinilor rezistente .a.m.d.

III. VHB se integreaz n genomul gazdei: nu se replic, elibereaz AgHBs, poate favoriza CHC

Stadiile evolutive

sau nerecunoscut) induce replicare viral intens: AgHBe,

hepatocitoliz vindecare sau selectarea tulpinilor rezistente replicare

III. VHB se integreaz n genomul gazdei: nu se replic, elibereaz AgHBs, poate favoriza CHC

< AgHBe (+)

ALT

ADN VHB

Normal/HC uoar

HC moderat/sever

Hepatit cronic AgHBeAg (+)

Toleranimun

Clearanceimun

Ciroz

1091010 cp/mL107108 cp/mL

Stadiile evolutive ale

< >AgHBe (-)/ anti-HBe (+)

HC moderata/severaNormal/HCuoar

Ciroz

Purttor inactiv Hepatit cronicAgHBe (-)

Faza cu replicarejoas

Faza dereactivare

105 cp/mL

Ciroz Inactiv

Stadiile evolutive ale hepatitei cronice B

MODIFICRI MORFOPATOLOGICE.Scorul Knodell

Activitatea necro-inflamatoriegrading):

- uoar: infiltrat inflamator (limfoplasmocitar) limitat la spaiul port, fr piece-meal necrosis

- sever: infiltrat inflamator cu extensie periportal i intralobular, necroza plcii limitante (piecen puni (bridging) etc.

Fibroza (evalueaz stadiul, stagingsever. Fibroza poate fi dispus portal, portopuni etc

MODIFICRI MORFOPATOLOGICE.Scorul Knodell

inflamatorie (apreciaz severitatea,

infiltrat inflamator (limfoplasmocitar) limitat la meal necrosis

infiltrat inflamator cu extensie periportal i necroza plcii limitante (piece-meal), necroz

staging): uoar, medie, sever. Fibroza poate fi dispus portal, porto-portal, n

TABLOU CLINICFrecvent episodul acut lipseteSimptome

- astenie- inapeten, slbire- hepatalgii - postprandiale, la efort- dispepsie - necaracteristic

Examen obiectiv- hepatomegalie splenomegalie- icter, subfebriliti- meteorism, sdr.hemoragipar, stelue vasc. etc- manifestri extrahepatice

TABLOU CLINICFrecvent episodul acut lipsete

postprandiale, la efortnecaracteristic

splenomegalie

meteorism, sdr.hemoragipar, stelue vasc. etcmanifestri extrahepatice

EXPLORRI DIAGNOSTICE

Probe funcionale hepatice- sdr. hepatocitoliz: ALT, AST

deficit de sintez hepatic (scad albuminele serice, protrombin), retenie biliar, sdr.inflamator

Teste serologice / virusologice- n fazele de replicare: AgHBs, AgHBe, ADNADN-polimeraza- n fazele de remisie: AgHBs, Ac antiHBe- AgHBc - exclusiv n ficat

Explorri imagistice / morfologice- ecografia, CT, RMN, scintigrafia hepatic- PBH: marker histologic - hepatocite ground

EXPLORRI DIAGNOSTICE

sdr. hepatocitoliz: ALT, AST n faza de pierdere a toleranei; (scad albuminele serice, timpul de

retenie biliar, sdr.inflamator

n fazele de replicare: AgHBs, AgHBe, ADN-VHB,

n fazele de remisie: AgHBs, Ac antiHBe

scintigrafia hepatichepatocite ground-glass

Diagnostic diferenial

- hepatita acut B prin criteriul cronologic- ciroza hepatic viral B prin prezena HTP- alte hepatite cronice prin markeri biologici

- hepatita cronic viral C- hepatita cronic viral D- hepatita autoimun - hepatita cronic medicamentoas

Diagnostic diferenial

prin criteriul cronologicprin prezena HTP

prin markeri biologici

hepatita cronic medicamentoas...

Evoluia hepatitei cronice B

Cancer (CH

Ciro

Insuficien hepatic

Infeciecronic

30%

510%

23% in 5 ani

Pusee acute

Evoluia hepatitei cronice B

Cancer hepaticCHC)

Ciroz

Insuficien hepatic

Transplant hepatic Deces

TRATAMENTProfilaxia infeciei cu VHB

- msuri de igien, vaccin ADN recombinant sinteticMsuri generaleTratament etiologic

- Interferon standard 2a sau 6 luni (AgHBe+) sau 12 luni (AgHBe

- Interferon pegylat (Pegasysluni (AgHBe+) sau 12 luni (AgHBe

- analogi nucleozidici/nucleotidici: mg/zi, entecavir (Baraclude) (Hespera), tenofovir.. Durata

Tratament adjuvant (hepatotrofic)- silimarin (Silimarin, Lagosa), vitamine

TRATAMENT

msuri de igien, vaccin ADN recombinant sintetic

2a sau 2b 5-10 milioane U x 3/spt. luni (AgHBe-)

Pegasys 180 g) 1 / spt. timp de 6 luni (AgHBe-)

analogi nucleozidici/nucleotidici: lamivudin (Zeffix) - 100 entecavir (Baraclude) 0,5 mg/zi, adefovir

(Hespera), tenofovir.. Durata ani de zileTratament adjuvant (hepatotrofic)

silimarin (Silimarin, Lagosa), vitamine, acid aspartic....

HEPATITA CRONIC VIRAL

PREVALENA 5% din purttorii de AgHBsPATOGENEZA VHD = virus defectiv (nvelit n AgHBs)

Prezent exclusiv n hepatocite Infecie concomitent (coinfecie)

VHB (suprainfecie) VHD nu este citopatic - mecanismul imun celular intervine n

realizarea leziunilor hepatice

MORFOPATOLOGIE

leziuni similare hepatitei virale B, posibil mai severe

HEPATITA CRONIC VIRAL D

5% din purttorii de AgHBs

(nvelit n AgHBs), ARN monocatenar. Prezent exclusiv n hepatocite

(coinfecie) sau ulterioar infeciei cu

mecanismul imun celular intervine n realizarea leziunilor hepatice

leziuni similare hepatitei virale B, posibil mai severe

TABLOU CLINIC

Coinfecia cu VHB- tablou de hepatit acut, cu evoluie bifazic- de obicei se vindec

Suprainfecia n cursul hepatit- tablou clinic de exacerbare a bolii hepatice- uneori foarte sever- replicarea viral de obicei persist- progreseaz spre ciroz

TABLOU CLINIC

tablou de hepatit acut, cu evoluie bifazic

hepatitei virale Btablou clinic de exacerbare a bolii hepatice

replicarea viral de obicei persist

EXPLORRI DIAGNOSTICE

Probe funcionale hepatice- hepatocitoliz, deficit de sintez hepatic, etc

Teste serologice/virusologice- coinfecie: AgHBs, Ac anti VH- suprainfecie: AgHBs, Ac anti- virusologie: AgVHD (n ficat), ARN

Explorri imagistice + PBHProfilaxia hepatitei B = profilaxia hepatitei D TRATAMENT

- interferon pegylat 180 g

EXPLORRI DIAGNOSTICE

hepatocitoliz, deficit de sintez hepatic, etcTeste serologice/virusologice

VHD-IgM, Ac antiHBc-IgM suprainfecie: AgHBs, Ac antiVHD-IgM, lipsesc antiHBc-IgM

D (n ficat), ARN-VHD (prin PCR)

Profilaxia hepatitei B = profilaxia hepatitei D

g /spt. - 12 luni

HEPATITA CRONIC VIRAL C. EPIDEMIOLOGIE

150-170 000 000 purttori cronici de VHC 1% din populaia lumii prevalen geografic f. diferit variabilitate geografic a genotipurilor virale (1 genotipul 1 cel mai frecvent n SUA i Europa genotipul 1b aproape exclusiv n Romnia

HEPATITA CRONIC VIRAL C. EPIDEMIOLOGIE

000 000 purttori cronici de VHC

prevalen geografic f. diferitvariabilitate geografic a genotipurilor virale (1-6)

cel mai frecvent n SUA i Europagenotipul 1b aproape exclusiv n Romnia

PATOGENEZA HEPATITEI CRONICE VIRALE

VHC este citopatic corelaie ALAT i viremie corelaie inflamaie (PBH) i viremie genotip 1b leziuni mai severe

Mecanism dublu al producerii leziunilor mediat celular (limfoc.Tc

foliculii limfoizi portali corelaia ALAT cu densitatea limfoc.T

PATOGENEZA HEPATITEI CRONICE VIRALE C

corelaie inflamaie (PBH) i viremieleziuni mai severe

Mecanism dublu al producerii leziunilor - direct i c). Argumente:

densitatea limfoc.Tc

Factori favorizani pentru cronicizare Factori virali

calea de transmisie nivelul viremiei genotipul viral mutaiile virusului (cvasispeciile)

Factori dependeni de gazd vrst sex (masculin) coinfecie cu VHB sau HIV asocierea etilismului deficit imun

Factori favorizani pentru cronicizare

mutaiile virusului (cvasispeciile)Factori dependeni de gazd

coinfecie cu VHB sau HIV

MORFOPATOLOGIE

Modificri inflamatorii de hepatit cronic activModificri sugestive pentru hepatita C:

- agregate limfoide n spaiile portale- leziuni ale ductelor biliare (colangit nesupurativ)- steatoz macrovezicular- uneori - depozite de fier n ficat

MORFOPATOLOGIE

Modificri inflamatorii de hepatit cronic activpentru hepatita C:

agregate limfoide n spaiile portaleleziuni ale ductelor biliare (colangit nesupurativ)steatoz macrovezicular

depozite de fier n ficat

TABLOU CLINIC

Asemntor hepatitei cronice Manifestri n general mai atenuate

astenie, hepatalgiihepatomegalie, +/- splenomegalie, rar icter

Manifestri extrahepatice frecventeCrioglobulinemia mixt esenial tip II i IIIGlomerulonefrita membranoproliferativSdr.Sjgren, artrit reumatoidPorfirie cutanat tardivLichen planTiroidit autoimunLimfom B non-Hodgkin

TABLOU CLINIC

cronice virale BManifestri n general mai atenuate

splenomegalie, rar icterManifestri extrahepatice frecvente

esenial tip II i IIIGlomerulonefrita membranoproliferativSdr.Sjgren, artrit reumatoid

EXPLORRI DIAGNOSTICE

Teste funcionale hepatice- sdr.hepatocitoliz, retenie biliar (

GT, fosfataza alcalin), deficit de sintez heptic.... Teste serologice

- Atc antiVHC - teste ELISA gen. III- virusologice: ARN-VHC (prin PCR)

Explorri imagistice/morfologice- ecografia, CT, RMN, scintigrafia hepatic- PBH

EXPLORRI DIAGNOSTICE

Teste funcionale hepaticesdr.hepatocitoliz, retenie biliar (bilirubina, colestaz:

, deficit de sintez heptic....

teste ELISA gen. IIIVHC (prin PCR)

Explorri imagistice/morfologicescintigrafia hepatic

DIAGNOSTIC DIFERENIAL. EVOLUIE

Diagnostic diferenial ciroza hepatic viral C alte hepatite cronice: viral B

biliar primitiv, hemocromatoza Boala este lent progresiv Ciroza hepatic - la 20% Carcinomul hepatocelular (risc de 3 ori > dect hepatita

cronic viral B)

DIAGNOSTIC DIFERENIAL. EVOLUIE

iroza hepatic viral Cviral B, autoimun, alcoolic, ciroza

hemocromatozaBoala este lent progresiv

la 20%Carcinomul hepatocelular (risc de 3 ori > dect hepatita

TRATAMENTUL HEPATITEI CRONICE VIRALE C

Msuri generaleTratament etiologic (antiviral)

- interferon pegylat (Pegasysg/kg) x 1/spt. + ribavirin1200 mg/zi

- durata 12 luni, dac exist rspuns viral la 3 luni (ARN VHC nedetectabil sau sczut cu

Tratament adjuvant (hepatotrofic)- silimarin, vitamine, factori lipotropi (Essentiale,

Mecopar), acid ursodeoxicolic (Ursofalk)

TRATAMENTUL HEPATITEI CRONICE VIRALE C

Tratament etiologic (antiviral)(Pegasys 180 g, PegIntron 1,5

ibavirin (Copegus, Rebetol) 1000-

, dac exist rspuns viral la 3 luni (ARN VHC nedetectabil sau sczut cu >2 log)

Tratament adjuvant (hepatotrofic)factori lipotropi (Essentiale,

Mecopar), acid ursodeoxicolic (Ursofalk)

Hepatita autoimun

Prof. dr. Vasile Andreica

Hepatita autoimun

Prof. dr. Vasile Andreica

Definiie- boal cronic de ficat

- absena markerilor virali (B, C, D)

- hipergamaglobulinemie

- auto anticorpi circulani

- rspuns favorabil la tratamentul cu glucocorticoizi i imunosupresoare

Epidemiologie- afecteaz mai ales femeile

- prevalena 5-20/100.000 loc

rspuns favorabil la tratamentul cu glucocorticoizi i imunosupresoare

Patogeneza- Boal multifactorial ce presupune:

- factori iniiali (trriger)

- predispoziie genetic

- pierderea toleranei imune fa de antigenele hepatice

- distrucia celulelor hepatice (n final)

- Ipoteza I

- exprimarea anormal a antigenelor HLA II pe suprafaa hepatocitelor

- structurile hepatice normale devin autoantigene

- limfocitele T citotoxice (CD8- Ipoteza II

- anomalii ale funciei limfocitului T supresor

- producerea n exces a IgG de ctre limfocitul Bmpotriva hepatocitelor)

pierderea toleranei imune fa de antigenele hepatice

distrucia celulelor hepatice (n final)

exprimarea anormal a antigenelor HLA II pe suprafaa

structurile hepatice normale devin autoantigene

8+ - liza hepatocitelor)

anomalii ale funciei limfocitului T supresor

producerea n exces a IgG de ctre limfocitul B (ndreptate

Morfopatologie- Histologic - nu sunt leziuni patognomonice (doar sugestive)

- hepatit de interfa (piecemeal- infiltrat predominant plasmocitar

- hepatit cu celule gigante (hepatocite gigante multinucleare)

- n stadiu de ciroz elementele histologice specifice cirozei

nu sunt leziuni patognomonice (doar sugestive)

hepatit de interfa (piecemeal- necrosis)

hepatit cu celule gigante (hepatocite gigante

n stadiu de ciroz elementele histologice specifice

Tablou clinic- asimptomatice

- debut fulminant ca o hepatit acut viral

- debut insidios (anorexie, fatigabilitate, balonri)

- manifestrile cirozei hepatice (ascit, encefalopatie) mai rare la debut

- manifestri extrahepatice (artralgii, erupii cutanate, vasculite etc)

La examenul fizic - hepatomegalie

- stelue vasculare

- icter

debut fulminant ca o hepatit acut viral

debut insidios (anorexie, fatigabilitate, balonri)

manifestrile cirozei hepatice (ascit, encefalopatie) mai rare la debut

manifestri extrahepatice (artralgii, erupii cutanate, vasculite etc)

Explorri diagnosticePentru confirmarea bolii

- aminotransferazele, bilirubin, fosfataza alcalin, gama GT, gamaglobulinele, imunoglobulinele

- autoanticorpi (antinucleari ANA), antifibromuscular neted antimicrosomiali hepatorenali LKM1, antigenul solubil hepatic antimitocondriali AAM

Pentru excluderea altor cauze:

- antigenul HBs, Ac-HCV, ceruloplasmina seric, alfa1 antitripsin, sideremia

Examenul histologic

aminotransferazele, bilirubin, fosfataza alcalin, gama GT,

ANA), antifibromuscular neted ASMA, LKM1, antigenul solubil hepatic SLA, anticorpi

HCV, ceruloplasmina seric, alfa1 antitripsin,

Evoluie, complicaii Evoluie prelungit (cronic)

Pot apare episoade de recuren acut

n stadiul de ciroz (vezi complicaiile cirozei)

Forme cliniceTipuri de hepatit autoimun

- tipul I prezena n ser ANA i/sau ASMA

- tipul II prezena n ser a LKM1

- tipul III pozitivi anticorpi anti

Genotipuri HLA

- genotipul HLA B8 DR3 evoluie sever, nu rspunde la corticosteroizi

- genotipul HLA DR4 evoluie favorabil, rspunde la corticosteroizi

n stadiul de ciroz (vezi complicaiile cirozei)

prezena n ser ANA i/sau ASMA

prezena n ser a LKM1

pozitivi anticorpi anti-SLA

genotipul HLA B8 DR3 evoluie sever, nu rspunde la

genotipul HLA DR4 evoluie favorabil, rspunde la

Diagnostic pozitiv Clinic manifestri hepatice i extrahepatice

Biochimic citoliz, colestaz, creterea gamaglobulinelor

Imunologic autoanticorpi, ANA, ASML, LKM1 etc

Histologic

manifestri hepatice i extrahepatice

citoliz, colestaz, creterea gamaglobulinelor

autoanticorpi, ANA, ASML, LKM1 etc

Diagnostic diferenial se exclud: - hepatitele virale, alcoolice, medicamentoase

- ciroza biliar primitiv

- colangita sclerozant primar

- boala Wilson

- colangita autoimun

- hemocromatoza

- deficitul de alfa 1 antitripsin

hepatitele virale, alcoolice, medicamentoase

colangita sclerozant primar

deficitul de alfa 1 antitripsin

Prognostic formele cu transaminaze i gamaglobulinele crescute au prognostic nefavorabil

hepatita periportal prognostic bun

necroz n punte prognostic sever

HLA B8 DR3 prognostic sever

formele cu transaminaze i gamaglobulinele crescute au prognostic nefavorabil

Tratament pentru tratament se folosesc: prednisonul i azatioprina exist dou regimuri terapeutice:

- monoterapie- regim combinat

Monoterapie: prednison: 60 mg/zi o spt40 mg/zi o spt30 mg/zi 2 spt20 mg/zi pn la ntreruperea tratamentului

Terapie combinat: prednison + azatioprinPrednison 30 mg/zi o spt

20 mg/zi o spt15 mg/zi 2 spt10 mg/zi pn la ntreruperea tratamentului

Azatioprina 50-100 mg/zi pn la ntreruperea tratamentuluiDurata tratamentului peste 6 luni cu transaminaze normaleFormele colestatice ursofalk 10-20 kgcorp/zi

pentru tratament se folosesc: prednisonul i azatioprina

60 mg/zi o spt40 mg/zi o spt30 mg/zi 2 spt20 mg/zi pn la ntreruperea tratamentului

prednison + azatioprin

10 mg/zi pn la ntreruperea tratamentului100 mg/zi pn la ntreruperea tratamentului

peste 6 luni cu transaminaze normale20 kgcorp/zi

Ciroza biliar primitiv

Prof. dr. Vasile Andreica

Ciroza biliar primitiv

Prof. dr. Vasile Andreica

Definiie- boal hepatic de etiologie necunoscut

- evolueaz cu colestaz cronic

- distrucia canaliculelor biliare intrahepatice

- infiltraie portal i n final ciroz hepatic

Epidemiologie- este rspndit pe tot globul

- domin la populaia caucazian

- aprox. 0,2-2% din bolnavii ce mor de ciroz au ciroz biliar primitiv

- are o aglomerare familial

- este mai frecvent la femei 90%

- prevalena variaz ntre 19-402/1 milion de locuitori

boal hepatic de etiologie necunoscut

distrucia canaliculelor biliare intrahepatice

infiltraie portal i n final ciroz hepatic

2% din bolnavii ce mor de ciroz au ciroz biliar primitiv (CBP)

402/1 milion de locuitori

Etiopatogenez- etiologia nu este cunoscut

- factorii declanatori pot fi: virusuri, bacterii, alte antigene

- leziunile hepatice constau n:

- ductopenie (distrucia canaliculelor biliare intrahepatice), mecanism mediat de limfocite

- afectarea hepatocitelor datorit acumulrii de acizi biliari

- se asociaz cu boli autoimune (poliartrit reumatoid, dermatomiozit, eritematos sistemic etc)

- este o boal cu substrat imunologic

- anomaliile imunologice intereseaz

- imunitatea umoral

- imunitatea celular

factorii declanatori pot fi: virusuri, bacterii, alte antigene

ductopenie (distrucia canaliculelor biliare intrahepatice),

afectarea hepatocitelor datorit acumulrii de acizi biliari

se asociaz cu boli autoimune (poliartrit reumatoid, dermatomiozit, lupus

Etiopatogenez

Imunitatea umoral const n:- IgM seric crescut (deficit funcional al limfocitului T supresor)- gamaglobuline crescute pe seama IgM- anticorpii antimitocondriali (AAM) apar la 95- relaia patogenetic AAM-boal, nu este cunoscut

Imunitatea celular- celulele T supresoare reduse numeric i funcional- celulele T citotoxice infiltreaz ductele biliare- succesiunea evinimentelor din ficat: ductopenie, colestaz, fibroz,

ciroz

IgM seric crescut (deficit funcional al limfocitului T supresor)gamaglobuline crescute pe seama IgManticorpii antimitocondriali (AAM) apar la 95-100%

boal, nu este cunoscut

celulele T supresoare reduse numeric i funcionalcelulele T citotoxice infiltreaz ductele biliaresuccesiunea evinimentelor din ficat: ductopenie, colestaz, fibroz,

MorfopatologieHistologic CBP parcurge patru stadii:

Stadiul I (colangitic sau portal)

- distrucia unor ducte biliare

- n jurul canaliculelor apar granuloame

- inflamaie numai n spaiu port

Stadiul II (periportal)

- se reduce semnificativ numrul ductelor biliare

- apare colestaza

- inflamaia se extinde periportal

- necroz hepatocitar

- se menin granuloamele

- fibroz portal

n jurul canaliculelor apar granuloame

se reduce semnificativ numrul ductelor biliare

MorfopatologieStadiul III (precirotic)

- ducte biliare aproape disprute

- fibroz porto-portal

- apar noduli de regenerare

Stadiul IV (cirotic) etapa final

- dispar ductele biliare

- granuloamele sunt rare

- colestaza foarte exprimat

- ciroza este tip macronodular

Tabloul clinic- Boala evolueaz insidios

- pruritul simptomul iniial 50-60%

- icterul apare naintea sau concomitent cu pruritul

- fatigabilitatea

- pigmentarea melanic a tegumentului

- xantelasma

- steatoreea

- osteopatia

- hepatomegalia

- semnele malabsorbiei vitaminelor: K, A, D, E

- semnele hipertensiunii portale

icterul apare naintea sau concomitent cu pruritul

pigmentarea melanic a tegumentului

semnele malabsorbiei vitaminelor: K, A, D, E

Explorri diagnostice Sindromul de colestaz (fosfataza alcalin, gama GT, acizi biliari, bilirubina)

Explorri imunologice (AAM cu semnificaie la titru

Explorarea funciei hepatice (albumine, timpul Quick, AST, ALT, examen morfologic)

- histologic - ductopenie

- colangiografia retrograd endoscopic (la bolnaviii cu tabloul clinic AAM abseni)

Examen laparoscopic

Explorri imagistice: ecografie, tomografie

Sindromul de colestaz (fosfataza alcalin, gama GT, acizi biliari, bilirubina)

Explorri imunologice (AAM cu semnificaie la titru > 1/40)

Explorarea funciei hepatice (albumine, timpul Quick, AST, ALT, examen morfologic)

colangiografia retrograd endoscopic (la bolnaviii cu tabloul clinic atipic i

Evoluie, complicaii Evoluie progresiv

Supravieuire 7-10 ani din momentul diagnosticului

Bolnavii asimptomatici devin simptomatici n 3

Complicaiile se datoresc:

- colestazei (carena vitaminelor A, D, E, K)

- cirozei propriu-zise (encefalopatie, ascit, cancer hepatic, peritonit bacterian spontan)

10 ani din momentul diagnosticului

Bolnavii asimptomatici devin simptomatici n 3-6 ani

colestazei (carena vitaminelor A, D, E, K)

zise (encefalopatie, ascit, cancer hepatic, peritonit

Diagnostic pozitivClinic - sindrom de colestaz (prurit, icter)

Biochimic - fosfataz alcalin, gama GT

Imunologic - AAM

Histologic - ductopenie

Diagnostic diferenialBoli ce evolueaz cu colestaz

- colestaza indus de medicamente

- obstrucia intra i extraluminal a cii biliare principale

- colangita sclerozant primar

- hepatita autoimun

- colangita autoimun

- sarcoidoza

- hepatopatii granulomatoase

sindrom de colestaz (prurit, icter)

fosfataz alcalin, gama GT

obstrucia intra i extraluminal a cii biliare principale

PrognosticSupravieuirea din momentul diagnosticului la simptomatici este de 7 ani iar la asimptomatici de 10-16 ani

Asocierea cu boli autoimune reduce sperana de via

Supravieuirea din momentul diagnosticului la simptomatici este de 7 ani iar la

Asocierea cu boli autoimune reduce sperana de via

TratamentTratamentul manifestrilor datorate colestazei:

- pruritul se trateaz cu: colestiramin 3x4 g/zi, rifampicin 2ursofalk 10-20 mg/kg corp/zi, plasmafereza

- deficitul de vitamine liposolubile tratament substitutiv

- tratamentul osteopatiei - preparate de calciu i vitamina D

Tratamentul componentei autoimune

- corticosteroizi, metotrexatul, azatioprina, ciclosporina ineficieni

- cochicina 1mg/zi, 5 zile/spt efect antifibros

Hepatoprotectoare silimarin, eseniale efecte neconvingtoare

Terapia asociat: ursofalk + metotrexat; ursofalk + colchicin

Transplantul hepatic este recomandat n ciroza decompensat

Supravieuirea la 5 ani este de 85%

AAM se menin i dup transplantul hepatic

Tratamentul manifestrilor datorate colestazei:

colestiramin 3x4 g/zi, rifampicin 2-3x150 mg/zi,

tratament substitutiv

preparate de calciu i vitamina D

corticosteroizi, metotrexatul, azatioprina, ciclosporina ineficieni

efect antifibros

efecte neconvingtoare

Terapia asociat: ursofalk + metotrexat; ursofalk + colchicin efecte descurajatoare

este recomandat n ciroza decompensat

ProfilaxiaProfilaxia primar nu se poate aplica ntruct nu se cunoate etiologia bolii

Profilaxia secundar se adreseaz bolnavilor simptomatici

nu se poate aplica ntruct nu se cunoate etiologia bolii

se adreseaz bolnavilor simptomatici

Colangita sclerozant primar

Prof. dr. Vasile Andreica

Colangita sclerozant primar

Prof. dr. Vasile Andreica

Definiie- boal a cilor biliare cu evoluie progresiv de cauz necunoscut

- inflamaie i fibroz stenozant

- colestaz cronic

- n final ciroz biliar

Epidemiologie- sunt afectai mai frecvent brbaii

- prevalena variaz ntre 2,4 i 8,5 /10.000 loc

- vrsta medie la stabilirea diagnosticului 40 de ani

boal a cilor biliare cu evoluie progresiv de cauz necunoscut

prevalena variaz ntre 2,4 i 8,5 /10.000 loc

vrsta medie la stabilirea diagnosticului 40 de ani

Patogenez- nu se cunoate cauza bolii

- sunt implicai mai muli factori patogenetici:

a) toxici acidul litocolic, rezultat n colon sub aciunea florei bacteriene la bolnavii cu RCH

- cuprul este mai mult secundar colestazei

b) factori infecioi: bacterii, virusuri (CMV, virusul rubeolei)

c) factori imunologici: - asocierea cu boli autoimune (RCH, lupus eritematos sistemic, artrita

reumatoid etc)

- exprimarea aberant pe epiteliu biliar a HLA II (epiteliu devine autoantigen)

- apar autoanticorpi (AAN, ASMA, anticitoplasma neutrofilic, ANCA,

creterea imunoglobulinelor)

sunt implicai mai muli factori patogenetici:

acidul litocolic, rezultat n colon sub aciunea florei

cuprul este mai mult secundar colestazei

b) factori infecioi: bacterii, virusuri (CMV, virusul rubeolei)

asocierea cu boli autoimune (RCH, lupus eritematos sistemic, artrita

exprimarea aberant pe epiteliu biliar a HLA II (epiteliu devine autoantigen)

apar autoanticorpi (AAN, ASMA, anticitoplasma neutrofilic, ANCA,

Morfopatologie- anatomic colangita sclerozant primar poate fi:

- difuz (ci biliare intra i extrahepatice)

- segmentar: - ci biliare mari (extrahepatice)

- ci biliare mici (intrahepatice)

- macroscopic - ngroarea pereilor cilor biliare

- stenoze etajate cu dilataii suprastenotice

- microscopic - fibroz periductal (n foi de ceap)

- proliferare ductular

- ductopenie

- infiltrat inflamator periductular

- n parenchim aspect de hepatit cronic sau ciroz biliar secundar

anatomic colangita sclerozant primar poate fi:

difuz (ci biliare intra i extrahepatice)

ci biliare mari (extrahepatice)

ci biliare mici (intrahepatice)

ngroarea pereilor cilor biliare

stenoze etajate cu dilataii suprastenotice

fibroz periductal (n foi de ceap)

proliferare ductular

infiltrat inflamator periductular

n parenchim aspect de hepatit cronic sau ciroz

Tablou clinic- debut insidios, progresiv

- prurit, icter

- febr, frison (cnd se adaug infecia

- hepatomegalie

febr, frison (cnd se adaug infecia colangit)

Explorri diagnostice- biochimic: - enzimele de colestaz (fosfataza alcalin, gama GT, bilirubina), aminotransferazele (ALT, AST)

- imunologic - pANCA (prezeni n 60

- explorri imagistice:

- colangiografia retrograd endoscopic

- aspect de arbore mort n picioare (lipsesc ramurile ductelor biliare mici intrahepatice)

- aspect de ireag de mrgele (stenozele alterneaz cu zonele dilatate)

- pereii cilor biliare au aspect neregulat

- ecografia, CT nu aduc elemente concludente pentru diagnosticul pozitiv

enzimele de colestaz (fosfataza alcalin, gama GT, bilirubina), aminotransferazele (ALT, AST)

pANCA (prezeni n 60-80% din cazuri)

colangiografia retrograd endoscopic

aspect de arbore mort n picioare (lipsesc ramurile

aspect de ireag de mrgele (stenozele alterneaz

pereii cilor biliare au aspect neregulat

ecografia, CT nu aduc elemente concludente pentru

Evoluie, complicaii- iniial este asimptomatic (clinic i biochimic)

colestaz simptomatic

- complicaii: - ciroza biliar secundar

- colangiocarcinom

- insuficien hepatic

- steatoree

- malabsorbia vitaminelor: A, D, E, K

iniial este asimptomatic (clinic i biochimic) colestaza asimptomatic

ciroza biliar secundar

insuficien hepatic

malabsorbia vitaminelor: A, D, E, K

Diagnostic pozitiv- clinic asocierea RCH, boala Crohn cu prurit, scaune acolice

- biochimic fosfataza alcalin, gama GT, bilirubina direct crescute

- colangiografic stenoze cu dilatri suprastenotice (irag de mrgele)

- imunologic - pANCA

asocierea RCH, boala Crohn cu prurit, scaune acolice

fosfataza alcalin, gama GT, bilirubina direct crescute

stenoze cu dilatri suprastenotice (irag de mrgele)

Diagnostic diferenial- se vor exclude:

- colangita sclerozant secundar- ciroza biliar primitiv- hepatitele cronice de etiologii diverse ce evolueaz cu

colestaz- hepatitele medicamentoase- hepatita autoimun

- se poate asocia - hepatita autoimun + colangita sclerozant primar = sindrom overlap

Prognosticul - este nefavorabil pentru c boala are evoluie progresiv spre ciroz i complicaiile acesteia

colangita sclerozant secundar

hepatitele cronice de etiologii diverse ce evolueaz cu

hepatitele medicamentoase

hepatita autoimun + colangita sclerozant primar = sindrom overlap

este nefavorabil pentru c boala are evoluie progresiv spre ciroz i

TratamentTratamentul colestazei

- ursofalk 10-20 mg/kg corp/zi- colestiramin 3x4 g/zi- rifampicin 2-3 x 150 mg/zi- suplimentare vitaminic (A, D, E, K)

Tratamentul infeciei (colangita acut)- antibiotice cu eliminare biliar

Tratamentul cirozei i complicaiilor sale- dilatri endoscopice i protezare cu stent (n stenozele pe coledoc)

Corticosteroizii, imunosupresoarele nu sunt eficienteChirurgical

- drenaj, aplicare de protezeTransplantul hepatic

- la 5 ani supravieuirea la 70%

suplimentare vitaminic (A, D, E, K)

dilatri endoscopice i protezare cu stent (n stenozele pe coledoc)Corticosteroizii, imunosupresoarele nu sunt eficiente

Hemocromatoza

Prof. dr. Vasile Andreica

Hemocromatoza

Prof. dr. Vasile Andreica

Definiie:- este o tezaurismoz feric

- este o boal genetic cu transmitere autosomal recesiv

- acumularea de fier n organe parenchimatoase

- se manifest clinic prin: ciroz hepatic, diabet zaharat (bronzat), pigmentare cutanat, artropatie, afectare cardiac i hipogonadism)

EpidemiologieFrecvena este de 3-5/1000 de persoane

Mutaia C282Y a fost gsit aprox la 1 din 227 persoane

Regiunile cu prevalen nalt: Irlanda, Nordul Portugaliei, Vestul

este o boal genetic cu transmitere autosomal recesiv

acumularea de fier n organe parenchimatoase

se manifest clinic prin: ciroz hepatic, diabet zaharat (bronzat), pigmentare cutanat, artropatie, afectare cardiac i hipogonadism)

5/1000 de persoane

Mutaia C282Y a fost gsit aprox la 1 din 227 persoane

Regiunile cu prevalen nalt: Irlanda, Nordul Portugaliei, Vestul Franei

Patogeneza- crete absorbia fierului la nivelul duodenului

- transferina fiind saturat cu fier, acesta se depune n organele parenchimatoase: ficat, pancreas, inim

- dezordinea metabolic este prezent la natere i devine bolnavii netratai

- apare mai frecvent la subiecii cu HLA A3, HLA B7, HLA B14, HLA A3, B7 i HLA A3, B14

- gena responsabil de boal este numit HFE localizat pe braul scurt cromosomului 6

- la nivelul acestei gene apar n principal dou mutaii:

- C282Y (nlocuirea cisteinei cu tyrozina n poziia 282)

- H63D (nlocuirea histidinei cu acidul aspartic n poziia 63)

- Fierul acumulat n celule determin formarea de radicali liberi, lipidelor, suferine mitocondriale, fragilizarea lizozomilor i hepatocitare

crete absorbia fierului la nivelul duodenului

transferina fiind saturat cu fier, acesta se depune n organele parenchimatoase: ficat, pancreas, inim

dezordinea metabolic este prezent la natere i devine simptomatic la

apare mai frecvent la subiecii cu HLA A3, HLA B7, HLA B14, haplotipurile

gena responsabil de boal este numit HFE localizat pe braul scurt al

la nivelul acestei gene apar n principal dou mutaii:

C282Y (nlocuirea cisteinei cu tyrozina n poziia 282)

H63D (nlocuirea histidinei cu acidul aspartic n poziia 63)

Fierul acumulat n celule determin formarea de radicali liberi, peroxidarea lipidelor, suferine mitocondriale, fragilizarea lizozomilor i n final leziuni

Morfopatologia- ciroza hepatic este tip micronodular

- fierul depozitat n hepatocite se evideniaz prin coloraia Perls

- pentru aprecierea fibrozei se folosete coloraia hemotoxilin

ciroza hepatic este tip micronodular

fierul depozitat n hepatocite se evideniaz prin coloraia Perls

pentru aprecierea fibrozei se folosete coloraia hemotoxilin-eozin

Tabloul clinic- clinic bolnavii se prezint mai frecvent cu triada

- ciroz hepatic

- diabet zaharat bronzat

- pigmentarea tegumentelor

- ciroza hepatic apare de timpuriu (hepatomegalie, icter, semne de hipertensiune portal)

- diabetul zaharat apare la 71% din bolnavi

- pigmentarea cutanat n zonele expuse la soare (depuneri de melanin)

- manifestri cardiace 10% din bolnavi au cardiopatie restric