Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

download Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

of 72

Transcript of Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    1/72

    Fiziopatologia insuficienei

    cardiace (III)

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    2/72

    Mecanisme compensatoare ninsuficiena cardiac

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    3/72

    Clasificarea mecanismelorcompensatoare

    1. Mecanisme compensatoare cardiace

    * Dilataia ventricular* Hipertrofia ventricular

    2. Mecanisme compensatoare extracardiace

    * Creterea activitii simpatoadrenergice* Hipervolemia* Creterea extraciei tisulare de oxigen

    * Utilizarea n unele esuturi a unui metabolism predominantanaerob* Activarea citokinelor proinflamatorii, responsabile de

    remodelarea cardiac

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    4/72

    I. Dilataia ventricular

    Dilataia ventricular sau mecanismul diastolic este unmecanism compensator cardiacdeurgencare nu areefect compensator de durat.

    Mecanism compensator n suprancrcrile acute

    -cord pulmonar acut (suprancrcarederezisten)-insuficiena mitral / tricuspidian acut,insuficienaaortic acut (suprancrcarede volum)

    n suprancrcrile cronice, alungirea fibrei miocardicenu se face prin elongaie ci prin adugarea de noisarcomere legate n serie hipertrofie excentric(nsoit de dilataie).

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    5/72

    Avantajele dilataiei ventriculare

    1. La nivel microscopic, prin alungirea diastolic asarcomerului creterea VTD utilizarea rezervelordepresarcini creterea foreidecontracie a fibrelormiocardice (debit sistolic normal sau chiar crescut).

    2. La nivel macroscopic, creterea VTD efectgeometric: un ventricul dilatat se contract mai puinpentru a ejecta

    acelaivolum de snge debitul sistolic

    poate fi meninut la un nivel corespunztornecesitilormetabolice tisulare cu o scurtare mai redus a fibrelormiocardice.

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    6/72

    Dezavantajele dilataiei ventriculare1. Creterea razeicavitiiventricularecreterea TIM

    travaliu crescut al fibrelor miocardice cretereaconsumului de ATP i a necesarului de oxigen carenupoate fi asigurat, deoarece:

    -reeauacoronarian nu se dezvoltproporional cugradul dilataiei;-creterea TIM scderea perfuziei coronariene.

    2. Alungirea excesiv a sarcomerului > 2,2 m epuizarea rezervei de presarcin i scderea forei de

    contracie a miocardului.

    3.Apariiainsuficienelorvalvularefuncionale -dilatareainelului fibros pe care se inser valvele atrio-ventriculare.

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    7/72

    II. Hipertrofia ventricular

    Suprasolicitrile hemodinamice (de presiune sau devolum) cu evoluiendelungat hipertrofie miocardic,mecanism compensator ce caracterizeazICcronic.

    Hipertrofia ventricular (HV) reprezint creterea maseimiocardice prin sinteza de noi uniti contractile (noisarcomere) care se adaug la cele preexistente.

    Prin creterea sintezei de proteine contractile i anumrului de sarcomere, crete fora de contracieventricular.

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    8/72

    Hipertrofia ventricular

    Mecanismul hipertrofiei:

    -Stress-ul tensional al miocitelor (creterea TIM )deschiderea unor canale lente de Ca sensibile la

    distensie (canale strech) crete Caintracitoplasmatic activarea de proteinkinaze cu rol inactivarea de factori transcripionali stimulareatranscrierii genelor responsabile de sinteza factorilor decretere (ex. PDGF, FGF, TGF, EGF, ILGF).

    -Suprasolicitarea prin presiune a ventriculului estensoit de creterea ARNmcare conine codul desintez a proteinelor contractile miocardice.

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    9/72

    Hipertrofia ventricular

    HV poate fi:

    - HVprimar, asociat cu scdereaprimar a contractili-tii;- HV secundar, aprut n condiiile unei suprasolicitri

    cronice de volum sau de presiune;

    - HV fiziologic, dac n timp nu se asociaz cuscderea contractilitii miocardice (la sportivi);(adaptare fiziologic a cordului la sportivi pentru a putea

    susine perfuzia sanguin necesar efortului muscularirespiratiei).

    - HV patologic, dac se asociaz n evoluie cuscdereacontractilitii miocardice.

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    10/72

    Hipertrofia ventricular excentric

    HV excentric apare mai ales n suprasolicitri de volum:-VS (insuficien mitral, insuficien aortic);-VD (defect septal ventricular).

    Caracteristicile HV excentrice sunt:

    - grosimea peretelui ventricular este puin crescut;- masa total ventricular este puin crescut;- diametrul cavitii ventriculare este crescut.

    Mecanism de producere: suprasolicitarea are loc predominant n

    diastol (suprasolicitarea de volum) se adug noi sarcomeredispuse n serie, (datorit suprasolicitrii de volum, conform legiiLaplace, este necesar creterea compensatorie a diametruluiventricular, prin dispunerea noilor sarcomere n serie) lungimeafiecrui sarcomer fiind < 2,2 m.

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    11/72

    Hipertrofia ventricular concentric

    HV concentric apare mai ales n suprasolicitride presiuneale:- VS (HTA sistolic, stenoza aortic,coarctaia de aort);- VD (hipertensiune pulmonar,primar sau secundar).

    Caracteristicile HV concentrice sunt:- grosimea peretelui ventricular este crescut;- diametrul cavitii ventriculare este sczut;- masa totalventricular este considerabil crescut.

    Mecanismul de producere: suprasolicitarea ventricular are locpredominant n sistol (suprasolicitarea de presiune) se adugnoi sarcomere dispuse n paralel. (din cauza suprasolicitriipresionale, conform legii Laplace, este nevoie de cretereacompensatorie a grosimii peretelui ventricular, care se produce prindispunerea noilor sarcomere n paralel)

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    12/72

    Adaptat dupa Colucci WS. Heart Failure: Cardiac Function and Dysfunction, 2nded, 1999

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    13/72

    Adaptat dupa Hunter JJ, Chien KR: Signaling pathways for cardiac hypertrophy and failure N. Engl. J. Med., 2000

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    14/72

    Avantajele HV

    1. Prin creterea numrului de sarcomere, poate fimeninut fora de contracie miocardic n limitenormale.

    2. Creterea GPV (grosimea peretelui ventricular)determin scderea TIM(tensiune intramiocardic), n

    conformitate cu legea Laplace:

    TIM = (PIV x R) / GPV

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    15/72

    Dezavantajele HV

    Hipertrofia concentric

    hipoxiemiocardicrelativ

    Creterea masei musculare nu este nsoit de odezvoltare proporional a reelei coronariene.

    Hipertrofia miocardic nu intereseaz proporionalsubcomponentele celulare; cel mai mult se dezvoltcompartimentul contractil acto-miozinic cretereanecesarului de ATP (nu poate fi asigurat, deoarece,componentamitocondrialnu sedezvolt echivalent cu

    ceacontractil).

    Ischemia miocardic leziuni structurale mitocondriale(scderea numrului de cripte) scderea producieide ATP dezechilibru ntre cererea i oferta de

    ATP.

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    16/72

    Dezavantajele HV

    HV sinteza unor forme particulare de miozin, cuafinitate mai mic pentru ATP (incapacitatea conversieienergiei chimice n energie mecanic afecteaz inotro-pismul).

    n miocitele hipertrofiate, apar modificri ale numruluidepuniactomiozinice, cu afectarea cuplriiexcitaiei cucontracia i scdereaperformanelor contractile mio-cardiace.

    Peretele ventricular hipertrofiat induce scdereacomplianei, cu scderea umplerii ventriculare (a VTD) ia forei de contracie.

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    17/72

    Mecanisme compensatoare extracardiaceI. Creterea activitii simpatoadrenergice

    Stimularea simpatic este declanat de stimulareabaroreceptorilor vasculari, prin reducerea VSCE, dar ide ali factori, printre care, hipoxia tisular (stimulareasimpatic este mecanism adaptativ pentru condiiile dehipoxie, princentralizareacirculaiei).

    Stimularea simpatic induce eliberarea de noradrenalin

    (NA) iadrenalin (A) de la nivelul suprarenalelor si SN.

    Stimularea simpatic determin creterea niveluluiplasmatic de angiotensin IIivasopresin (ADH).

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    18/72

    Creterea activitii simpatoadrenergice

    Stimularea sistemului nervos vegetativ simpatic creterea inotropismului i cronotropismului cardiaccreterea debitului sistolic i a debitului cardiac.

    n condiii de IC, scderea DC stimuleazbaroreceptoriiarteriali arteriolo - constricie periferic selectiv, nzone n care existreceptori adrenergici(esut muscular,esut adipos, tegumente, rinichi, viscere abdominale).

    Prin acest mecanism (centralizarea circulaiei), debitulcardiac este dirijat spre organele vitale (creier imiocard) unde nu se produce vasoconstricie.

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    19/72

    Creterea activitii simpatoadrenergice

    E= epinefrina; NE= norepinefrinaSursa: Braunwalds Heart Disease, 8thed. 2007

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    20/72

    Alte substane vasoconstrictoare (pe lng NA) ce contribuie lameninerea homeostaziei circulatorii:

    - endotelina- angiotensina II

    - neuropeptidul Y- urotensina II- arginin-vasopresina

    Neurohormonii vasoconstrictori activeaz sistemul contrareglatorvasodilatatorconstituit din:

    - peptidul natriuretic atrial- NO- bradikinina- adrenomedulina- apelina

    Pe msur ce IC se agraveaz, s-a demonstrat c se pierdecapacitatea de rspuns vasodilatator endotelial vasoconstriciearterial periferic excesiv.

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    21/72

    Creterea activitii simpatoadrenergice

    Circulaia coronarian este bogat inervat simpatoadrenergic, cureceptori (efect vasoconstrictor)i. Receptorii predomin, iarstimularea lor are efect vasodilatator:

    - efect direct(stimularea receptorilor-2prin catecolamine, nspecial dopamin)

    -efect indirect (activarea receptorilor -1 are efect inotroppozitivcreterea consumului miocardic de oxigen iapariiasecundara n circulaiacoronarian a unormetaboliicu efectvasodilatator.

    Circulaia cerebral R adrenergici au densitate redusadeterminand vasoconstrictie de 10X mai putin intensa decat in alteteritorii vasculare.

    C t ti itii i t d i

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    22/72RAS = sistemul Renin Angiotensin - Aldosteron

    Creterea activitii simpatoadrenergice

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    23/72

    Creterea activitii simpatoadrenergice

    Venoconstricia induce mobilizarea sngelui dindepozite, cu creterea ntoarcerii venoase, apresarcinii i a performanelor contractile alemiocardului.

    Tahicardia(pn la o anumitlimit, aproximativ180 bti/minut) poate determina creterea DC,

    chiar n condiiile unui DS sczut.

    DC = frecvena cardiac xdebitul sistolic (DS)

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    24/72

    Creterea activitii simpatoadrenergice- dezavantaje -

    1.n evoluia IC, scderea concentraiei de catecolaminela nivelul miocardului (cu reducerea efectelor favorabileale acestora) poate fi explicat prin:

    - fenomenul de diluie a terminaiilor nervoasesimpatice n masa muscular hipertrofiat;

    - scderea capacitii de secreiea terminaiilornervoase simpatice intramiocardice (scadeactivitatea tirozin hidroxilazei miocardice, enzimce stimuleaz sinteza NA).

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    25/72

    Creterea activitii simpatoadrenergice- dezavantaje -

    2. Scderearspunsuluicardiacla aciunea stimulatoarea catecolaminelor poate fi explicat i prin scdereanumrului de receptori adrenergici cardiaci. Aceastscdere poate fi:

    - relativ (sinteza receptorilor adrenergici nu esteproporional cu evoluia hipertrofiei cardiace);

    - absolut (scade sinteza receptorilor adrenergiciprin mecanism de feed-backnegativ).

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    26/72

    Creterea activitii simpatoadrenergice- dezavantaje -

    3. Stimularea excesiv cardiac (prin tahicardie icreterea forei de contracie miocardic), indus prinnivelul crescut de catecolamine, duce la cretereanecesarului de oxigen care nu poate fi asigurat prin

    creterea debitului coronarian.

    4. Tahicardia indus de catecolamine poate duce lascurtarea diastolei, cu scderea umplerii diastolice(scade VTD) i a performanelorcardiace.

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    27/72

    Creterea activitii simpatoadrenergice- dezavantaje -

    5. Cantitile crescute de noradrenalin glicoliza anaerobnmiocard (Noradrenalina crete contractilitatea creste consumulde oxigen efectul catecolaminic pe metabolismul glucidic va fi detip glicoliz anaerob)crete acidul lactic acidozmetaboliclactic (scade contractilitatea cardiac, prin scderea afinitiiproteinelor contractile pentru Ca).

    6. Stimularea adrenergic creterea excitabilitiimiocardicetulburri de ritm i de conducere (chiar tahicardie ventricular simoarte subit cardiac); acestea cresc consumul de oxigen i scadeficiena contraciei cardiace.

    7. Cantitile crescute de noradrenalin scderea sintezei deproteine contractile, precum i moarte celular (necroz iapoptoz).(activarea adenilatciclazei deschidere canale Caactivarea endonucleazei, enzime litice ex. sistemul caspazelor apoptoza, necroza)

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    28/72

    Creterea activitii simpatoadrenergice- dezavantaje -

    8. Eliberarea sistemic de catecolamine vaso-constricie periferic intens i prelungit cretereapostsarcinii(suprancrcarea de presiune a VS)

    9. Vasoconstricia periferic determin hipoxie tisular,cu acidozmetaboliclactic.

    10. Vasoconstricia periferic prelungit cretereatensiunii n pereii vasculari stimul pentru hipertrofiamusculaturii netede vasculare rol n apariiaHTA

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    29/72

    - Astfel, activarea sistemului nervos vegetativ simpatic nIC are efecte benefice pe termen scurt, dar, cu potenialde nocivitate pe termen lung.

    - La pacienii cu IC moderat, nivelul plasmatic al NAeste de 2-3 ori mai mare dect la subiecii normali.

    Cordul normal preia NE din sngele arterial

    Cordul cu IC moderat - concentraia NE la nivelul sinusului

    coronar este mai mare dect concentraia arterial existenaunei stimulri adrenergice crescute cardiace

    - Pe masur ce IC se agraveaz, concentraiamiocardic de NE scade semnificativ (fenomenul deepuizare rezultat din activarea adrenergic prelungit).

    - Se consider c nivelul plasmatic al NA reprezint unindice de mortalitate n IC !

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    30/72

    II. Hipervolemia

    Hipervolemia mbuntireaperformanelorcontractilecardiace prin utilizarea rezervei depresarcin

    Hipervolemia poate fi un element de decompensarecardiac prin:

    - scderea debitului sistolic;- stazpulmonari sistemic.

    Hipervolemia poate determina o umplere diastolicventricular mai buni se realizeaz prin retenie hidro-salin la nivel renal.

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    31/72

    Reteniahidrosalin este rezultatul reducerii eliminrilorrenale deapisare, prin mai multe mecanisme:

    a. modificrile hemodinamice intrarenale;

    b. activarea sistemului renin angiotensin -

    aldosteron;

    c. cretereasecreiei hormonului antidiuretic (ADH);

    d. scderea nivelului peptidului natriuretic atrial(PNA).

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    32/72

    a. Modificrile hemodinamice intrarenale

    Vasoconstricia selectiv

    centralizarea circulaiei

    scade fluxul sanguin renal sub valoarea normal(aproximativ 25% din DC).

    Vasoconstricia renal apare mai accentuat n arteriola

    eferent (densitatea receptorilor pentru AT II este maimare la acest nivel)cretereafracieide filtrare (FF): cantitatea de urin primar se poate menine nlimite normale; creterea concentraiei proteinelor n capilareleperitubulare

    creterea reabsorbiei de ap dinnefroni.

    Vasoconstricia are loc predominant n zona cortical(datorit densitii mai mari de receptori 1, cu efectvasoconstrictor) sngele este deviat spre nefronii

    juxtamedularicu ans Henle lungi capacitate mare dereabsorbie a apei i a Na.

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    33/72

    b.Activarea sistemului reninangiotensin -aldosteron

    Scderea fluxului sanguin n arteriola aferentglomerular stimularea aparatului juxtaglomerular, cueliberare de renin

    Renina transforma angiotensinogenuluin angiotensinI.

    Angiotensina I este transformat de enzima de conversie

    n angiotensina II secreie de Aldosteron cestimuleaz reabsorbia sodiului i, secundar, a apei la

    nivelul tubilor renali.

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    34/72

    ECA= enzima de conversie a AngiotensineiAdaptat dupa Weber KT: Aldosterone in congestive heart failure, N. Engl. Med, 345: 1689, 2001

    Aldosteron

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    35/72

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    36/72

    Angiotensina II (AT II) i exercit efectele legndu-se de 2 receptoricuplai cu proteine G, de tip 1 (rec. AT1) i de tip 2 (rec. AT2); la nivelvascular predomin receptorii de tip AT1, iar la nivel miocardic cei detip AT2 (localizai n fibroblati i n interstiiu).

    Receptorii AT II cuplai cu proteine G structur: capt NH2-terminal extracelular, 7 helixuri transmembranare, capt COOH-intracelularSursa: www. med.monash.edu

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    37/72

    Aciunea AT II asupra receptorilor de tip AT1 vasoconstricie, cretere celular, secreie de

    Aldosteron, eliberare de catecolamine.

    Aciunea AT II asupra receptorilor de tip AT2 vasodilataie, inhibarea creterii celulare, natriurez,eliberare de bradikinin.

    Studii recente au artat c, n IC, receptorii tip AT1 suntsupresai, n timp ce densitatea celor de tip AT2 estecrescut sau neschimbat. predomin efectelecaracteristice stimulrii receptorilor de tip AT2.

    Stimularea ndelungat prin AT II este nociv, ducnd lafibroza cardiac i renal. (stimularea sintezei deEndotelin produce fibroz).

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    38/72

    Eliberarea de Aldosteron susine funcia cardiac petermen scurt, dar, pe termen lung, are efecte nocive:

    - determin fibrozi hipertrofie miocardic;

    - provoac disfuncii ale celulelor endoteliale i alebaroreceptorilor.

    Mecanismul de aciune a Aldosteronului implic ocretere a stresului oxidativ, ceea ce determininflamaie n esuturile int.

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    39/72

    Surse de RLO la nivel cardiac:

    -mitocondriile

    -xantin-oxidaza

    -ciclooxigenaza-NADPH-oxidaza

    -sintetaza NO (NOS)

    Anionul superoxid (O2) reactioneaza cu NO siformeaza peroxinitrit (RLO puternic) efecte:

    -inactiveaza capacitatea vasodilatatoare a NO

    -inhiba sintetaza PCI2 (prostaciclina efectvasodilatator)

    -oxideaza tetrahidrobiopterina (BH4) consumenergetic

    -dereglari ADN activarea enzimei de repararea ADN = poli-ADP-ribose-polimeraza (PARP) consum energetic de la nivel de substrat

    Sursa: Costantino Iadecola

    Nature Reviews Neuroscience 5, 347-360 (May 2004)

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    40/72

    RLO pot modula activitatea unor proteine intracelulare,inclusiv a celor implicate n procesele excita

    ie -

    contractilitate cardiac (canale ionice, canale deeliberare a Ca din RE, miofilamente), precum i a unorci de semnalizare intracelulare = ci de semnalizareredox sensibile ex. calea MAPK (mitogen activatedprotein-kinase), implicate n apariia hipertrofiei

    Stress-ul oxidativ apare cnd producia de RLOdepete capacitatea de tamponare a sistemelor deantioxidani (mangan superoxid dismutaza, MnSOD,glutation peroxidaza).

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    41/72

    Recent, s-a demonstrat c n IC stress-ul oxidativ este

    crescut, att sistemic, ct i la nivel miocardic, datoritstimulrii prelungite neurohormonale (prin AT II,Aldosteron, endotelina-1, citokine inflamatorii TNF 1,IL1).

    Efectele RLO la nivel miocardic:

    - hipertrofie miocitar (prin activarea cascadei

    kinazelor;- apoptoz celular (prin activarea cascadeicaspazelor.

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    42/72

    Cascada kinazelor

    Endotelina-1 stimuleazcascada kinazelor la nivelmiocardic n final - activareaMAPK (mitogen activatedprotein-kinase)

    MAPK = familie de kinaze (13 )de tip serina-treonina, carerspund la stimuli extracelulari(mitogeni, citokineproinflamatorii) i regleazmitozele, diferenierea,proliferarea, hipertrofia

    MAPKK = familie de 7 kinaze

    MAPKKK = familie de 14kinaze

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    43/72

    Cascadacaspazelor

    Caspazele - grup de enzimeintracelulare cu structurcisteinic, care au ca roldistrugerea unor proteineeseniale celulare, ducnd lamoarte celular programat(apoptoz)

    Caspazele iniiatoare (8, 9)sunt activate prin stimuli pro-apoptotici i activeazacaspazele efectorii (3, 6, 7),care produc apoptozacelulara.

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    44/72

    Modificat dupa : Sawyer DB, Siwik DA, Xiao L: Role of oxidative stress in myocardial hypertrophy and failure, JMol Cell Cardiol. 34:379, 2002.

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    45/72

    c. Creterea secreiei hormonului antidiuretic(ADH)

    n condiii normale, ADH eliberat din hipofizaposterioarstimuleaz reabsorbia renal a apei. Stimulareareceptorilor sinocarotidieni, prin hipervolemie, inhibsecreia de ADH.

    n insuficiena cardiac, dei exist hipervolemie, nuapare o inhibiie a secreiei de ADH. Stimularea

    ndelungat, prin hipervolemie, a receptorilor sino-carotidieni duce la pierderea sensibilitii acestora.

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    46/72

    Adaptat dupa: Schrier RW, Abraham WT: Hormones and hemodynamics in heart failure, N. Engl. Med., 341:577, 1999

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    47/72

    d. Scderea nivelului peptidului natriureticatrial (PNA)

    # Peptidul natriuretic atrial (PNA) este sintetizat decelulele cardiace atriale. Stimulul cel mai important estedistensia atrial. Ali stimuli sunt: stimularea simpatic(prin receptorii 1A ), endotelinele, ADH, glucocorticoizii.

    # Peptidul natriuretic cerebral (BNP) este sintetizat decelulele cardiace ventriculare i areefecte similare PNA.

    # Peptidul natriuretic de tip C este sintetizat la nivelulSNC, are activitate natriuretic i diuretic redus, dareste un vasodilatator puternic.

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    48/72

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    49/72

    Efectele PNA

    PNA crete excreia renal de Na si apa prin:

    - vasodilatatie pe a. aferenta si vasoconstrictie pe a .eferenta, cu creterea ratei de filtrare glomerular;

    - creste fluxul sangvin prin vasa recta cu reducereanivelului de NaCl si uree din medulara- scderea reabsorbiei sodiului la nivelultubilor TCD si TC;- inhibarea aciunii aldosteronului la nivelul

    tubilor renali;- inhib secreia de renin, aldosteron i ADH;- vasodilataie, cu scderea TA.

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    50/72

    n IC, n care atriile sunt destinse datorit stazeiretrograde, secreia insuficient de PNA poate fi

    explicat prin mai multe ipoteze:

    - scdereasensibilitii receptorilor din pereii atriali,n condiiile distensiei cronice;

    - producia unor molecule de PNA cu structurmodificat, inactive;

    - exist o secreie normal de PNA, dar,mecanismele de reteniehidrosalinpredomin;

    - scade sensibilitatea tubilor renali la efectul PNA.

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    51/72

    Dezavantajele hipervolemiei

    Hipervolemia poate determina o suprasolicitare ventricu-lar de volum anuleaz efectul de cretere a debituluisistolic printr-o umplere diastolic mai bun.

    Retenia hidrosalin favorizeaz apariia edemelorperifericei a edemului pulmonar.

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    52/72

    III Creterea extraciei tisulare de oxigen

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    53/72

    III. Cretereaextracieitisulare de oxigen

    Mecanism compensator tisular aprut ca adaptare lahipoperfuziatisular.

    Hipoperfuzie tisular aceeai cantitate deoxihemoglobin cedeaz esuturilor mai mult oxigendect n mod normal, cu creterea diferenei arterio-

    venoase de oxigen(n mod normal, sngele arterial conine aproximativ 18% oxigen -transportat de hemoglobin. n condiii de repaus, esuturile absorb oxigencu o vitez care scade procentul de 18% oxigen n sngele arterial laaproximativ 12% n sngele venos. Aceasta este diferena arterio-venoas= 6 ml oxigen la 100 ml snge).

    Hipoxia stimuleaz glicoliza n hematie producere nexces de 2,3-difosfoglicerat (2,3 DPG) scadeafinitatea Hb pentru oxigen (devierea la dreapta a curbei

    de disociere a oxiHb).

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    54/72

    Sursa: The Merck Manual, 18th. ed, 2008

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    55/72

    Hipoxia tisular acidoz metabolic lactic deplaseaz curba de disociere a oxihemoglobinei spredreapta scdereaafinitii Hb pentru oxigen.

    Creterea concentraiei H+ (acidoza) stimuleaz centriirespiratori hiperventilaie alveolar global, cu hipo-capnie i alcaloz respiratorie modificri funcionaleeritrocitare (creterea2,3 DPG intra-eritrocitar, deplasa-rea curbei de disociere a oxihemoglobinei spre dreapta

    icreterea ofertei de oxigen la nivelul esuturilorhipo-perfuzate).

    IV Utilizarea n unele esuturi a unui

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    56/72

    IV. Utilizarea n unele esuturi a unui

    metabolism predominant anaerob

    Utilizarea n unele esuturi a unui metabolismpredominant anaerob apare la pacieni cu DC multsczut, de obicei, ncondiiide efort.

    Prin acest mecanism, scade consumul de O2 nesuturile periferice i se poate asigura necesarul deoxigen esuturilor care nu folosesc metabolismulanaerob (cord, creier).

    Dezavantaj: producerea de acid lactic acidozmetabolic lactic scderea afinitii proteinelorcontractile pentru Ca++ scderea capacitiicontractilea miocardului.

    Mecanismele neurohormonale descrise pot duce n timp

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    57/72

    Mecanismele neurohormonale descrise pot duce n timpla apariia fenomenelor de remodelare cardiac.

    Se pune ntrebarea: modelul neurohormonal esteadecvat pentru a explica progresia IC?

    S-a demonstrat c modelul curent neurohormonal

    compensator n IC nu poate explica n ntregimeprogresia bolii.

    Exist dovezi recente c remodelarea VS poate duce la

    agravarea IC, indiferent de status-ul neurohormonal alpacientului.

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    58/72

    REMODELAREA VENTRICULAR STNG

    S-a demonstrat c remodelarea progresiv a VS este legat n mod

    direct de deteriorarea performanelor VS i determin o evoluieclinic nefavorabil la pacienii cu IC.

    Remodelarea cardiaca - proces complex, care cuprinde modificrila nivel genetic, molecular i celular n diferite compartimente

    miocardice, inclusiv miocitele i interstiiul. Aceste modificari seexprim prin alterri structurale i funcionale care pot conduce ladilatare cardiac, modificarea geometriei ventriculare, fibrozinterstiiali scderea funciilor inotropi lusitrop.

    In remodelarea VS au un efect important:a. arhitectura miocitului;

    b. modificrile de volum ale miocitelor cardiace;c. geometria VS.

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    59/72

    a. Alterri in arhitectura miocitului:

    - alterri ale cuplrii excitaiei cu contracia;

    - alterri n expresia genic a lanurilor miozinei;

    - desensibilizare beta-adrenergic;

    - hipertrofie;

    - miocitoliz;

    - alterri ale proteinelor citoscheletale.

    REMODELAREA VENTRICULAR

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    60/72

    Alterarea mecanismelor de cuplare excitaie - contracie

    Stadiul final al IC se caracterizeaz prin alungireaanormal a potenialelor de actiune, scderea forei decontracie i alterarea relaxrii miocardice.

    Reticulul endoplasmic (RE) n IC

    Activitatea SERCA 2a este supresat n IC scdereaprelurii Ca2+ n RE scderea Ca 2+ n depoziteleRE.

    n IC, receptorii ryanodinici sunt hiperfosforilai de ctrePKA deschiderea acestora eflux persistent al Ca2+din RE.

    REMODELAREA VENTRICULAR

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    61/72

    Hipertrofia miocitelor cardiace determin modificri nfenotipul miocitar, secundare reactivrii unor gene carenu sunt n mod normal exprimate postnatal (programulgenelor fetale)

    ex: lanurile miozinei - reversie la izoforma fetal.

    Activarea programului genelor fetale determin

    disfuncii contractile caracteristice IC. Stimulii pentru reprogramarea genetic miocitar sunt:

    - ntinderea mecanic;- neurohormonii (NA, AT II);- citokinele inflamatorii (TNF1, IL6);- factorii de cretere;- RLO (superoxid, NO).

    REMODELAREA VENTRICULAR

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    62/72

    REMODELAREA VENTRICULAR Desensibilizarea beta-adrenergic

    n IC se constat:

    - scderea marcat a densitaii receptorilor beta- adrenergici,datorit nivelului crescut de NA din proximitatea acestora(down - regulation);- crete expresia kinazei receptorului beta-adrenergic (kinazacuplat cu proteina G), bARK.

    bARKfosforileaz segmentul citoplasmatic al receptorilor1 si 2 icrete afinitatea acestora pentru -arestin.

    Legarea -arestin receptor produce decuplarea receptorilor depe proteina G i internalizarea, apoi transportul acestora ctrelizozomi, unde sunt degradai.

    Efectele desensibilizrii beta-adrenergice:- scade contractilitatea VS (dezavantaj);- scade consumul energetic iprotejeaz miocitul de efectelenefavorabile ale stimulrii adrenergice prelungite (avantaj).

    Remodelarea ventriculara

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    63/72

    Modificat dupa : Braunwalds Heart Disease, 8thed, 2007

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    64/72

    Pierderea miocitar (prin necroz apoptoz autofagie)

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    65/72

    Pierderea miocitar (prin necroz, apoptoz, autofagie) disfuncie cardiac progresivi remodelarea VS.

    Necroza formaccidental de moarte celular, care apare n urmaunei injurii miocitare extreme; activarea neurohormonal intens dinIC poate duce la necroza celular; ruperea membranelor celulare inflamaieintensatragerea macrofagelorcicatrice fibroasalterarea proprietilorstructurale ifuncionale ale miocardului.

    Apoptoza moarte celular programat; permite ndeprtareaselectiv a anumitor celule, printr-un proces de distrugere celular,mediat de sistemul enzimatic al caspazelor; celulele se transform nfragmente mici, cu membran proprie, care mpiedic eliberareaconinutului celularnu apar fenomene inflamatorii.

    Autofagia proces celular homeostatic n care organitele celularesunt sechestrate ntr-o vezicul cu membrandubl (autofagozom),de unde coninutul este transmis ctre lizozomi pentru degradare.

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    66/72

    La nivelul matricei extracelulare apar modificri nsinteza i dispunerea reelei de colagen.

    Fibroblatii cardiaci controleaz secreia majoritiicomponentelor matricei EC (colagen I, III, IV, laminin,fibronectin).

    Stress mecanic i/sau activare neurohormonal oparte din fibroblati se transform n miofibroblati(conin o cantitate mare de actin i au activitatesecretorie crescut)cretesecreiacolagenic.

    Studii clinice n IC exist o pierdere progresiv ainterconectivitii fb de coloagen, ct i a conexiunilordintre fb de colagen i miocite modificri semnificative

    n structura ifunciamiocardic (remodelare).

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    67/72

    Relaia (normal) dintre fibrele de colagen din matricea extracelular (ECM) i miocitele cardiace

    Modificat dup : Deschamps AM, Spinale FG: Extracellular matrix. In Walsh RA [ed]: Molecular Mechanisms of CardiacHypertrophy and Failure. Boca Raton, Fla., Taylor & Francis, 2005

    c Alterri n geometria VS n IC

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    68/72

    c. Alterri n geometria VS n IC

    Remodelarea cardiac determin creterea n

    dimensiuni (dilataia), dar mai ales transformarea formeiVS, (din eliptic n sferic) creterea stress-uluiparietal meridional al VS, cresc atat postsarcina cat sipresarcina, consum energetic suplimentar pentru cordul

    insuficient (un ventricul de formsferic se va contractamai mult pentru expulzia aceleiai cantiti de sngedect cel de formeliptic)

    Subierea pereilor VS (datorit creterii presarcinii lanivelul VS)

    Remodelarea VS este un proces care se autoamplific.

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    69/72

    p pDou dintre efectele cele mai importante ale acestuiproces sunt:

    -creterea postsarcinii crete consumul energeticmiocardic deprivare energetic a cordului;

    -stimuleaz creterile celulare prin activareafactorilor de cretere (datorit ntinderii fibrelormiocardice) contribuie la progresia remodelrii(hipertrofie miocitar, remodelarea matriceiextracelulare); activitatea susinut a factorilor decretere determin, n final, instalarea proceselor deapoptoz, fibroz miocardic progresiaremodelrii cardiace.

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    70/72

    Modificat dupa Katz AM: Heart Failure, 2000

    ROLUL CITOKINELOR PROINFLAMATORII N

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    71/72

    ROLUL CITOKINELOR PROINFLAMATORII NREMODELAREA CARDIAC

    S-a demonstrat c citokinele proinflamatorii (TNF, IL1,IL6) contribuie la remodelarea progresiv din IC.

    Nivelul plasmatic al citokinelor proinflamatorii este

    crescut n IC.

    Nivelul plasmatic al citokinelor antiinflamatorii (IL10) estesczut.

    Acest dezechilibru ntre expresia citokinelor pro i anti-inflamatorii contribuie la progresia IC.

    EFECTELE MEDIATORILOR INFLAMAIEI

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Insuficientei Cardiace - Curs 3

    72/72

    ASUPRA REMODELRII VS

    Alterri nultrastructuramiocitului

    Alterrila nivelulaltor structuricardiace

    Distrugeriprogresive demiocite

    Hipertrofie

    miocitar

    Transformarea

    fibroblatilor inmiofibroblasti

    Necroz

    Reexpresiagenelor fetale

    Alterri alematricei

    extracelulare

    Apoptoz

    Efecte inotropnegative

    Fibrozamiocardic

    Creterea stress-