Fiziopatologia hemostazei

129
Prof. univ. dr. Daniela Adriana Ion Disciplina Fiziopatologie II

Transcript of Fiziopatologia hemostazei

Page 1: Fiziopatologia hemostazei

Prof. univ. dr. Daniela Adriana Ion

Disciplina

Fiziopatologie II

Page 2: Fiziopatologia hemostazei

HEMOSTAZA FIBRINOLIZA

O tulburare fiziopatologică apărută la nivelul uneia dintre

componentele echilibrului fluido-coagulant poate induce stări

de hipo / hipercoagulabilitate, cu posibilitatea manifestărilor

clinice de hemoragie / tromboză.

Page 3: Fiziopatologia hemostazei

Hemostaza fiziologică

Hemostaza fiziologică reprezintă un mecanism de apărare locală,

declanşat de apariţia unei leziuni vasculare, cu rol în oprirea

sângerării la nivelul vaselor de calibru mic sau mijlociu, prin

formarea unui dop fibrinoplachetar insolubil (trombus).

Fibrinoliza fiziologică

Fibrinoliza fiziologică reprezintă procesul de liză a dopului de

fibrină care permite reluarea circulaţiei sanguine, după

repararea leziunii vasculare.

Page 4: Fiziopatologia hemostazei

Hemostaza fiziologică

- Timp vasculo-plachetar (hemostază primară) - Timp plasmatic / coagulare (hemostază secundară)

Hemostaza primară

Hemostaza primară realizează condiţiile locale reologice (dependente de fluxul sanguin şi de caracteristicile vasului) necesare formării unui dop plachetar care opreşte temporar sângerarea.

1. modificările hemodinamice și reologice locale 2. aderarea plachetară la colagen subendotelial expus 3. agregarea trombocitelor aderate 4. metamorfoza vâscoasă a trombocitelor agregate

Page 5: Fiziopatologia hemostazei

Tulburări ale hemostazei primare

1. Vasculopatii

- ereditare - Telangiectazia ereditară hemoragică (boala Rendu-Ősler)

- dobândite - Purpura anafilactică (purpura reumatoidă Henoch-Schönlein)

- Purpura senilă

- Purpura hormonală etc.

2. Trombopatii

- ereditare - Distrofia trombocitară hemoragică (Sindromul Bernard-Soulier)

- Trombastenia Glanzmann

- dobândite

- Trombopatiile din insuficienţa renală cronică

- Trombocitemiile

- Trombopatiile din boli autoimune

- Trombopatiile medicamentoase

3. Trombocitopenii

- cauze centrale - ereditare - boala Fanconi – aplazia medulară congenitală

- dobândite – intoxicații etc.

- cauze periferice – PTI (purpura trombocitopenică idiopatică)

- CID (coagulare intravasculară diseminată)

4. Boala von Willebrand

Page 6: Fiziopatologia hemostazei

Hemostaza primară

Modificările hemodinamice locale

Modificările hemodinamice locale sunt: vasoconstricția activă a vasului lezat

și vasodilatația colateralelor.

- Vasoconstricţia activă a vasului lezat este declanşată de factorul mecanic

(inductorul leziunii). Aceasta este inițiată prin reflex local de axon și este

menţinută sub efectul mediatorilor eliberaţi din trombocitele activate

(serotonină, tromboxan A2, adrenalină etc.).

- Vasodilataţia vaselor colaterale (efect al eliberării locale de histamină,

prostaciclină etc.)

Aceste modificări hemodinamice au loc doar în condiţiile în care, anterior

momentului apariţiei unei leziuni parietale, vasele interesate sunt normale din

punct de vedere structural şi funcţional.

Page 7: Fiziopatologia hemostazei

Hemostaza primară Aderarea plachetară

Aderarea plachetară este un proces pasiv care constă în

ataşarea trombocitelor la fibre de colagen din structura

subendotelială a peretelui vascular.

Aderarea se realizează prin punţi stabilite între membrana

plachetară (la nivelul receptorilor specifici, GPIb-IX) şi fibrele de

colagen. Aceste punți sunt realizate de FvW.

FvW poate angaja legături cu membrana trombocitară (cu

GPIb) doar dacă s-a fixat, în prealabil, pe receptori colagenici

specifici față de care are o mare afinitate (după atașarea la

receptorii colagenici, FvW suferă modificări conformaţionale care

induce recunoaşterea FvW de GPIb).

Page 8: Fiziopatologia hemostazei

Hemostaza primară Aderarea trombocitară

GP-IX (receptorul trombocitar specific pentru FXI plasmatic) nu participă la fenomenul de aderare. Prin activarea FXI este declanşată coagularea pe calea intrinsecă (CI).

În paralel cu aderarea plachetară, este declanşată coagularea pe

calea extrinsecă (CE).

Trombina rezultată:

- activează factorii plasmatici XI, VIII, V;

- prin stimularea receptorilor membranari de tip PAR (receptori activaţi de proteaze), respectiv PAR-1 şi PAR-4, trombina are rol în activarea metabolică plachetară,.

Page 9: Fiziopatologia hemostazei

Hemostaza primară Activarea și agregarea trombocitară

Inductorii fenomenelor de activare şi agregare plachetară:

- trombina (rezultat al activării coagulării pe CE)

- ADP-ul (eliberat din celulele endoteliale lezate)

- tromboxanul A2 (TxA2) eliberat din trombocite activate

Fixarea trombinei la PAR determină efecte controlate prin

semnale transmembranare. Proteina G se activează şi exercită

efecte:

- activarea fosfolipazei C (PLC);

- activarea MLCK (miozinkinaza lanţurilor uşoare);

- activarea fosfolipazei A2 (PLA2).

Page 10: Fiziopatologia hemostazei

Hemostaza primară Activarea trombocitară

Fixarea FvW la GP-Ib/IX determină modificări conformaţionale ale

acestui receptor trombocitar care stimulează proteine-semnal

intracitoplasmatice.

Acestea activează enzimele plachetare: fosfolipaza A2 (PLA2) şi

fosfolipaza C (PLC).

PLA2 activată mediază sinteza acidului arahidonic (din fosfolipide

membranare trombocitare). Din acid arahidonic, pe calea

ciclooxigenazei şi apoi sub acţiunea tromboxan-sintetazei, se

formează tromboxan A2.

Page 11: Fiziopatologia hemostazei

Hemostaza primară

Activarea trombocitară

Metabolismul acidului arahidonic

Page 12: Fiziopatologia hemostazei

Hemostaza primară Activarea trombocitară

TxA2 mobilizează Ca din depozite intraplachetare și activează

proteinkinaza C (PKC).

PLC activează cascada fosfatidilinozitolilor, cu formare de inozitol-

trifosfat (IP3) şi diacil-glicerol (DAG).

- IP3 determină mobilizare de Ca din granule dense intracito-

plasmatice.

- DAG activează PKC care:

- fosforilează MLC şi stimulează filamente de actină;

- activează (prin fosforilare) receptorii trombocitari (GPIIb-IIIa) implicaţi în agregare (segmentul intracito- plasmatic al acestui tip de receptori se află în contact cu PKC).

Page 13: Fiziopatologia hemostazei

13 ahdc.vet.cornell.edu

Page 14: Fiziopatologia hemostazei

ahdc.vet.cornell.edu

Page 15: Fiziopatologia hemostazei
Page 16: Fiziopatologia hemostazei

Hemostaza primară Consecintele activării trombocitare

Creşterea concentraţiei Ca intracitoplasmatic activează

trombostenina (proteină contractilă), cu efecte:

a) eliberarea unor mediatori cu rol în hemostaza primară

și secundară (factor plachetar - FP 3);

b) emiterea de pseudopode.

Activarea PKC determină activarea receptorilor trombocitari

specifici (GPIIb/IIIa) implicaţi în agregare.

Page 17: Fiziopatologia hemostazei

Hemostaza primară Agregarea plachetară a trombocitelor aderate

Stabilirea de legături multiple şi punctiforme între trombocite vecine care au aderat la fibrele de colagen

Legăturile sunt realizate prin intermediul pseudopodelor (emise de trombocitele aderate şi activate) şi al moleculelor de fibrinogen.

Proces activ (energia provine din activarea trombocitelor aderate)

Page 18: Fiziopatologia hemostazei

Hemostaza primară Receptorii specifici agregării plachetare

GPIIb/IIIa sunt receptori exprimaţi pe membrana plachetară

sub formă de heterodimeri.

GP IIb, fosforilată în segmentul intracitoplasmatic de către

PKCsrc (sarcoma cells), suferă modificări conformaţionale ce se

transmit GPIIIa.

GP IIIa de la nivelul unui pseudopod devine aptă să fixeze un

capăt al unei molecule de fibrinogen circulant. Se formează,

astfel, punţi de fibrinogen între pseudopode vecine.

Page 19: Fiziopatologia hemostazei

Hemostaza primară Agregarea plachetară

PKCsrc intensifică fosforilările, cu efecte:

- fosforilarea PLC determină activarea suplimentară a cascadei fosfatidil-

inozitolilor;

- fosforilarea unor proteine membranare explică exprimarea pe suprafaţa

plachetară de fosfolipide electronegative (fosfatidilcolina,

fosfatidilserina); prin translocarea acestora, membrana plachetară devine

intens electronegativă, deci, aptă să fixeze proteine plasmatice

electropozitive (factori ai coagulării);

- fosforilarea segmentului intracitoplasmatic al PAR induce internalizarea

şi distrugerea intralizozomală a acestora, cu inhibarea procesului de

aderare plachetară.

Page 20: Fiziopatologia hemostazei

www.integrilin.com pharmacologycorner.com

Page 21: Fiziopatologia hemostazei

Aderarea și agregarea plachetară Sursa: The Lancet vol 335 Aprile 29, 2000

Page 22: Fiziopatologia hemostazei

Hemostaza primară Metamorfoza vâscoasă a trombocitelor agregate

Inductorul acestui proces este trombina.

Trombina se formează:

pe calea extrinsecă a coagulării, activată de către

tromboplastina tisulară (FIII, eliberat din celule endoteliale

lezate);

pe calea intrinsecă a coagulării, declanșată prin activarea

factorului plasmatic XI, la contactul cu GP-IX.

Page 23: Fiziopatologia hemostazei

Hemostaza primară Efectele trombinei

Trombina se fixează pe receptori trombocitari specifici (GPV)

şi exercită următoarele efecte:

- transformă fibrinogenul în fibrină, cu apariţia de punţi

insolubile între trombocitele agregate;

- creşte permeabilitatea membranei trombocitare pentru

Na → efect osmotic → hiperhidratare celulară prin care

se desfiinţează spaţiile dintre pseudopode → dopul

plachetar devine mai hemostatic.

Page 24: Fiziopatologia hemostazei

Hemostaza primară Efectele trombinei

Dopul plachetar rezultat în urma evenimentelor hemostazei primare opreşte sângerarea doar cât timp durează fenomenul de vasoconstricţie.

Ancorarea dopului plachetar este consolidată odată cu apariţia reţelei de fibrină rezultată din procesul de coagulare (hemostaza secundară).

Page 25: Fiziopatologia hemostazei

RETEAUA DE FIBRINA

Page 26: Fiziopatologia hemostazei

Hemostaza primară

În cursul derulării fenomenelor hemostazei primare, aderarea plachetară

stimulează agregarea, iar agregarea plachetară induce inhibarea aderării.

Formarea dopului plachetar alb, ca rezultat al hemostazei primare,

parcurge 3 etape :

- etapa de declanşare (activarea cascadei inozitolfosfaţilor şi activarea MLCK);

-etapa de desfăşurare (formarea TxA2, cu efecte care persistă si după epuizarea mecanismelor hemostazei primare);

- etapa finală (activarea PKCsrc, cu sistarea procesului de aderare plachetară).

Page 27: Fiziopatologia hemostazei
Page 28: Fiziopatologia hemostazei

Tulburări ale hemostazei primare

Afecțiuni congenitale sau dobândite ale țesutului vascular

(vasculopatii)

Afecțiuni congenitale sau dobândite ale numărului de

trombocite (trombocitopenii)

Afecțiuni congenitale sau dobândite ale funcției trombocitare

(trombopatii)

Afecțiuni ale factorilor coagulării implicați în hemostaza

primară (boala von Willebrand)

Page 29: Fiziopatologia hemostazei

Tulburări ale hemostazei primare

Din punct de vedere clinic, în funcție de severitatea afectării

hemostazei primare, pot apărea tendință la hemoragii

abundente sau prelungite după traumatisme, precum și

hemoragii spontane:

- cutanate (peteșii, purpură, echimoze);

- mucoase: gingivoragii, epistaxis, hemoptizie, hematurie,

metroragie (mucoasa urogenitala), hematemeză, melenă

(mucoasă gastrointestinală).

Page 30: Fiziopatologia hemostazei

Vasculopatii

Vasculopatii dobândite

- Purpura anafilactică (purpura reumatoidă Henoch-

Schönlein)

- Purpura senilă

- Purpura hormonală etc.

Vasculopatii ereditare

- Telangiectazia ereditară hemoragică (boala Rendu-Ősler)

Page 31: Fiziopatologia hemostazei

PURPURA ANAFILACTICĂ

- Purpura anafilactică apare mai frecvent la copii sau tineri, în

contextul unor infecţii cu streptococ beta-hemolitic (angină, reumatism articular acut).

- Clinic, se manifestă prin febră, purpură, dureri articulare, dureri abdominale, insuficienţe de organ (insuficiență renală).

- Mecanism patogen de tip imun: formarea de complexe imune circulante (CIC), hipersensibilitate tip III

- CIC induc leziuni multiple la nivelul capilarelor şi la nivel parenchimatos.

Page 32: Fiziopatologia hemostazei

PURPURA ANAFILACTICĂ

CIC sunt formate din Ag streptococic și Anticorpi tip IgG, în

condiţiile unui exces de antigen.

CIC au dimensiuni mici: persistă în circulație si pot extravaza

prin joncțiunile inter-endoteliale de la nivelul peretelui capilar

în care există condiţii hemodinamice particulare – vase cu

bifurcații sau curburi (flux nelaminar), regim de filtrare (renal,

sinovial), presiune hidrostatică mare etc.

Page 33: Fiziopatologia hemostazei
Page 34: Fiziopatologia hemostazei

PURPURA ANAFILACTICĂ

Depozitarea CIC în spaţiul perivascular activează cascada complementului, cu aparitia unei reacţii inflamatoare.

Formarea anafilatoxinelor (C3a, C5a) determină:

-degranularea mastocitelor situate perivascular, cu eliberare de histamină care crește permeabilitatea vasculară si produce vasodilataţie (favorizează apariția edemului);

- stimularea chemotactismului, cu atragerea în focar a celulelor proinflamatorii.

Page 35: Fiziopatologia hemostazei

PURPURA ANAFILACTICĂ

Celulele proinflamatorii activate eliberează enzime proteolitice,

precum şi radicali liberi de oxigen cu efect distructiv:

- asupra endoteliilor, cu apariţia leziunilor

hemoragice (purpură);

- asupra celulelor parenchimatoase (pot apărea

necroze care explică instalarea insuficienţelor de

organ).

Page 36: Fiziopatologia hemostazei

PURPURA ANAFILACTICĂ

În caz de evoluţie severă, o inflamaţie importantă la nivel

glomerular poate determina insuficiență renală acută.

În condiţiile unor leziuni endoteliale întinse, pot apărea

microtrombi plachetari (realizează obstrucţii, până la

micronecroze care pot explica insuficienţa de organ).

Page 37: Fiziopatologia hemostazei

PURPURA SENILĂ

Procesele degenerative cu

caracter generalizat afectează

şi structura colagenică a

peretelui vascular, cu

posibilitatea apariţiei sindr.

purpuric.

Page 38: Fiziopatologia hemostazei

TELANGIECTAZIA EREDITARĂ HEMORAGICĂ Boala Rendu- Ősler

Defect de angiogeneză a vaselor mici, cu caracter generalizat

(mai ales a venulelor), cu transmitere autozomal dominantă

Vasele mici prezintă leziuni segmentare.

Absenţa din structura peretelui vascular a tunicii musculare şi

conjunctive (a fibrelor de colagen), la nivelul anumitor zone

care devin surse de hemoragii

Page 39: Fiziopatologia hemostazei

TELEANGIECTAZIA EREDITARĂ HEMORAGICĂ

boala Rendu-Osler

Pereţii vasculari sunt subţiri, formaţi aproape exclusiv din

endoteliu şi prezintă mici ectazii (dilataţii) care se rup uşor, la

cele mai mici eforturi (tuse).

Hemostaza primară este afectată prin:

- defect de aderare trombocitară, explicat prin lipsa

colagenului vascular;

- lipsa vasoconstricției reflexe, explicată prin lipsa fibrelor

musculare netede.

Page 40: Fiziopatologia hemostazei

SINDROMUL Ehlers - Danlos

Sindrom cu transmitere autosomal dominantă, caracterizat

prin tulburarea sintezei fibrelor de colagen, din punct de

vedere cantitativ sau calitativ

Din punct de vedere clinic, se caracterizează prin:

- hipermobilitate articulară datorată unei hiperlaxităţi

ligamentare;

- hiperelasticitate tegumentară, cu pliuri cutanate

mari;

- manifestări hemoragice de o gravitate deosebită

datorate anomaliilor structurale ale vaselor, uneori ale

vaselor de calibru mare.

Page 41: Fiziopatologia hemostazei

www.geneticpeople.com

SINDROMUL Ehlers - Danlos

Page 42: Fiziopatologia hemostazei

SINDROMUL Ehlers Danlos

Dintre cele 11 tipuri de sindroame Ehlers-Danlos, tipul 4 şi

tipul 6 evoluează cu vasculopatie.

Tipul 4 - deficit major în sinteza colagenului de tip III care intră

în structura peretelui arcului aortic şi a peretelui intestinal.

- Din punct de vedere clinic:

- anevrismele aortice pot determina hemoragiile de o

gravitate extremă;

- rupturile intestinale pot induce hemoragii intestinale şi

peritonite.

Page 43: Fiziopatologia hemostazei

SINDROMUL Ehlers Danlos

Tipul 6 - absenţa congenitală a lizilhidroxilazei, enzimă cu rol în

formarea hidroxilizinei din structura receptorilor colagenici specifici

pentru FvW.

La acești pacienți, apare un defect de aderare a trombocitelor la

fibrele de colagen.

Din punct de vedere clinic, tipul 6 este caracterizat prin

hemoragii, frecvent musculare.

Page 44: Fiziopatologia hemostazei

TROMBOPATII

Trombocitele sunt alterate din punct de vedere funcţional.

- deficite ale receptorilor (GPIb-IX, GPIIb-IIIa);

- deficite ale căilor de activare metabolică implicate în reacţia de eliberare plachetară (PLA2, ciclooxigenază, tromboxan-sintetază);

- deficite ale granulaţiilor plachetare

- sindromul plăcuţelor cenuşii, cu absenţa granulelor α (conţin FvW, GPIIb-IIIa) şi a granulelor β (conţin Ca, ADP)

Numărul de trombocite din sângele periferic este variabil

(normal, scăzut sau crescut).

Page 45: Fiziopatologia hemostazei

TROMBOPATII

Trombopatii ereditare

- Distrofia trombocitară hemoragică (Sindromul Bernard-Soulier)

- Trombastenia Glanzmann

Trombopatii dobândite

-Trombopatiile din insuficienţa renală cronică - Trombocitemiile - Trombopatiile din boli autoimune - Trombopatiile medicamentoase

Page 46: Fiziopatologia hemostazei

TROMBOPATII EREDITARE SINDROMUL BERNARD - SOULIER

Afecțiune cu transmitere autozomal recesivă

Deficit de GP-Ib, GP-IX, trombostenină, GP-V

Trombocitele au dimensiuni mari (aspect “limfocitoid”) şi

granulaţii (dense şi clare) bine dezvoltate, situate central în

celulă.

Din punct de vedere clinic, gravitatea bolii diferă:

- forma homozigotă - hemoragii severe;

- forma heterozigotă - hemoragii moderate sau lipsa

manifestărilor clinice.

Page 47: Fiziopatologia hemostazei

Frotiu sanguin - plachete “gigant” la pacient cu

sindrom Bernard Soullier Sursa: Lancet vol 335, Aprilie 29, 2000 (Hofbrand AV, Pettit JE Sandoz slide atlas of clinical haemathology, London, Gower Medical Publishers 1990

Page 48: Fiziopatologia hemostazei

TROMBOPATII EREDITARE SINDROMUL BERNARD SOULIER

Deficitul de GP-Ib determină defectul major de aderare

plachetară.

Deficitul de GP-IX determină tulburarea procesului de

coagulare.

Deficitul de GP-V (receptorul trombocitar specific trombinei)

determină alterarea metamorfozei vâscoase.

Page 49: Fiziopatologia hemostazei

TROMBOPATII EREDITARE SINDROMUL BERNARD-SOULIER

Deficitul de GP-Ib (receptor trombocitar specific pentru FvW) determină defectul de aderare plachetară care poate fi explicat prin:

- defecte ale domeniului extramembranar al lanţului α al GP-Ib (scăderea conţinutului de leucină) care explică deficitul de legare cu FvW;

- deficit de sinteză a lanţului β al GP-Ib, cu afectarea formării complexului receptorial GPIb-IX;

- deficit de glicoziltransferază, cu afectarea glicozilării lanţurilor GPIb-IX şi a exprimării acestui complex receptorial pe suprafaţa membranei trombocitare.

Page 50: Fiziopatologia hemostazei

TROMBOPATII EREDITARE SINDROMUL BERNARD-SOULIER

Deficitul de trombostenină (actomiozină plachetară sau

factorul plachetar 7) determină defectul de agregare plachetară

explicat prin:

- deficitul reacţiei de eliberare a mediatorilor

trombocitari;

- deficitul fenomenului de emitere a

pseudopodelor.

Page 51: Fiziopatologia hemostazei

TROMBOPATII EREDITARE TROMBASTENIA GLANZMANN

Afecţiune cu transmitere autozomal recesivă în care există

anomalii funcţionale trombocitare:

deficit de GPIIb/IIIa;

deficit enzime implicate în glicoliza trombocitară;

deficit de trombostenină.

Deficitul de sinteză a GPIIb/IIIa induce apariţia deficitului de

agregare plachetară, cu lipsa formării dopului plachetar alb.

Page 52: Fiziopatologia hemostazei

TROMBOPATII EREDITARE TROMBASTENIA GLANZMANN

Deficite enzimatice:

- deficit de PTKsrc (sarcoma cells), cu scăderea fosforilărilor diverselor substrate plachetare;

- deficitul enzimelor implicate în glicoliza trombocitară (gliceraldehid-3-fosfatdehidrogenaza, piruvatkinaza) determină scăderea producţiei de ATP, cu tulburarea proceselor energodependente (reacţia de eliberare trombocitară, emiterea de pseudopode, retracţia cheagului).

Deficitul de trombostenină (actomiozină plachetară) induce

tulburarea reacţiei de eliberare, cu scăderea expresiei

membranare a GPIIb-IIIa (este accentuat deficitul de GPIIb-IIIa) şi

a procesului de emitere a pseudopodelor.

Page 53: Fiziopatologia hemostazei

TROMBOPATII DOBÂNDITE INSUFICIENTA RENALA CRONICA

Insuficienţa renală cronică (IRC) se caracterizează prin prezenţa în circulaţia sanguină a unor cantităţi anormal crescute de produşi de metabolism, datorită reducerii filtratului glomerular.

Acumularea de acid guanidino-succinic și uree care, în condiţii normale, sunt substanțe eliminate prin urină, afectează funcția trombocitară (ex: fenomenul de agregare).

Page 54: Fiziopatologia hemostazei

TROMBOPATII DOBÂNDITE TROMBOCITEMIILE

• Creşterea numărului de trombocite în sângele periferic, în

sindroame mieloproliferative (proliferarea malignă a seriei

megakariocitare, izolată sau asociată cu proliferare granulocitară

și/sau eritroblastică)

• Numărul de trombocite din sângele periferic poate ajunge la

peste 1 milion/mm3.

• Trombocitele sunt anormale din punct de vedere funcţional

(explică manifestările hemoragice).

Page 55: Fiziopatologia hemostazei

TROMBOPATII DOBÂNDITE BOLI AUTOIMUNE

În afecţiuni cu patogenie autoimună:

- lupus eritematos sistemic (LES)

- dermatomiozită

- sclerodermie etc.

În boli autoimune, apar în circulaţie autoanticorpi care se pot

cupla cu receptorii membranari trombocitari şi pot afecta

funcţia acestora (trombopatie).

Page 56: Fiziopatologia hemostazei

TROMBOPATII DOBÂNDITE TROMBOPATII MEDICAMENTOASE

Aspirina are efect inhibitor asupra ciclooxigenazei.

Administrarea aspirinei determină scăderea producţiei de

prostaglandine şi tromboxan A2.

Aspirina inhibă eliberarea din trombocit a unor mediatori

(ADP, epinefrină, tromboxanA2).

Aspirina afectează agregarea plachetară.

Page 57: Fiziopatologia hemostazei

www. pharmacologycorner.com

Page 58: Fiziopatologia hemostazei

TROMBOCITOPENII

Sindroame caracterizate prin scăderea numărului de trombocite

în sângele periferic, sub limita inferioară a normalului (N: 150000

– 450 000/mm3

Manifestările hemoragice apar în trombocitopenii severe (sub

50000-75000/mm3).

În trombocitopenii severe are loc o întârziere a evenimentelor

hemostazei primare în raport cu durata vasoconstricţiei (un

număr redus de trombocite aderă insuficient şi formează un dop

incomplet hemostatic).

Page 59: Fiziopatologia hemostazei

TROMBOCITOPENIE MECANISME FIZIOPATOLOGICE

1. Trombocitemii de cauză centrală

Scade producţia de megatrombocite la nivelul măduvei osoase hemato-formatoare; precursorii megakariocitari intramedulari prezintă tulburări de diferenţiere, proliferare şi maturare; durata de viaţă a trombocitelor este normală.

Mecanisme:

- scăderea numărului de CSP

- tulburări cantitative sau calitative ale sintezei de ADN

- afectarea cantitativă sau calitativă a ţesutului medular hematoformator (mieloftizia)

Page 60: Fiziopatologia hemostazei

TROMBOCITOPENII MECANISME FIZIOPATOLOGICE

2. Trombocitopenii de cauze periferice

Producţia de megatrombocite este normală/intensificată; durata de viaţă a trombocitelor circulante este, de regulă, scăzută)

- Distrugere de trombocite prin mecanisme imunologice (PTI)

- ↑ sechestrare intrasplenică (HTP, splenomegalie

limfoproliferativă, mieloproliferativă)

- Consum exagerat de trombocite în sângele

periferic (CID)

Page 61: Fiziopatologia hemostazei

TROMBOCITOPENII DE CAUZA CENTRALA ANEMIA APLASTICA

- Boala Fanconi -

# Scăderea numărului de CSP (anemia aplastică)

1. Anemia aplastică congenitală (Boala Fanconi)

Defect genetic al celulei stem pluripotente (CSP) la nivelul măduvei osoase hematoformatoare

Afectare a hematopoiezei pe toate liniile → pancitopenie + malformatii grave: hipoplazie sau malformaţii renale, osoase (absenţa radiusului), nanism hipofizar, hipogonadism etc.

Pacientii au durata de viata scurta.

Clinic: anemie, sangerări și complicații infecțioase

Page 62: Fiziopatologia hemostazei

TROMBOCITOPENII DE CAUZA CENTRALA

ANEMIA APLASTICA - Anemia aplastică dobândită -

2. Anemia aplastică dobândită

* Anemia aplastică autoimună

Mecanismele imunologice pot fi declanşate de prezenţa (exprimarea) pe membrana celulelor stem pluripotente (CSP) a unor structuri antigenice care declanşează răspunsuri imune autoreactive (sinteză de auto-anticorpi anti-CSP) cu efect citotoxic.

Page 63: Fiziopatologia hemostazei

TROMBOCITOPENII DE CAUZA CENTRALA

# Tulburări cantitative sau calitative ale sintezei de ADN

a. deficitul de vitamina B12 şi/sau acid folic (cofactori cu rol în sinteza de ADN)

Deficitul asociat de vitamina B12 şi acid folic determină scăderea

sintezei de ADN, cu afectare celulară generalizată:

- anemie megaloblastică, leucopenie, trombocitopenie (scade sinteza de ADN la nivelul ţesutului medular hematoformator);

- atrofie a epiteliilor (ex: digestiv, cu gastrită atrofică);

- demielinizări, cu semne neurologice.

Page 64: Fiziopatologia hemostazei

TROMBOCITOPENII DE CAUZA CENTRALA

* Cauze ale deficitului de vitamină B12

- tulburări de absorbţie datorate deficitului de factor intrinsec

- distrugerea mucoasei gastrice (neoplasme gastrice)

- gastrectomii

- anemie megaloblastică (existenţa Ac anti-factor intrinsec)

- tulburări de utilizare (exacerbarea florei intestinale care consumă vitamina B12)

* Cauze ale deficitului de acid folic

- alcoolismul cronic

- inflamaţii ale mucoasei intestinale

- sarcină

Page 65: Fiziopatologia hemostazei

TROMBOCITOPENII DE CAUZA CENTRALA

b. tratamentul cu citostatice

- Administrate în doze mari, timp îndelungat, citostaticele determină scăderea sintezei de ADN.

- Citostaticele acţionează ca nucleotizi “falşi” (analogi) şi afectează capacitatea de proliferare a CSP.

- Analogii fac parte din structura unor secvenţe de ADN și nu sunt recunoscuţi de AND-polimerază.

Page 66: Fiziopatologia hemostazei

TROMBOCITOPENII DE CAUZA CENTRALA

# Afectarea cantitativă sau calitativă a ţesutului medular

hematoformator (mieloftizia)

* înlocuirea ţesutului medular cu alte tipuri de ţesuturi

- invadarea măduvei cu celule neoplazice în leucemii acute sau cronice, limfoame, metastaze;

- invadarea măduvei (şi a splinei) cu monocite / macrofage în boala Gaucher (tezaurismoze);

- invadarea măduvei în tuberculoză (forma miliară).

Page 67: Fiziopatologia hemostazei

TROMBOCITOPENII DE CAUZA PERIFERICA PURPURA TROMBOCITOPENICĂ AUTOIMUNĂ

sau PURPURA TROMBOCITOPENICĂ IDIOPATICĂ

Trombocite < 50.000/mm3, cu număr normal / crescut de

megacariocite în măduva osoasă

Manifestări clinice și paraclinice caracteristice tulburărilor

hemostazei primare (erupţii purpurice, hemoragii mucoase)

Patogenie de tip imun: auto-Ac-antitrombocitari ce determină

distrugerea prematură a trombocitelor

Auto-Ac antitrombocitari se leaga la nivelul GP membranare

(GP Ib/IX; GP IIb/IIIa; GP V).

Page 68: Fiziopatologia hemostazei

TROMBOCITOPENII DE CAUZA PERIFERICA PURPURA TROMBOCITOPENICĂ AUTOIMUNĂ

sau PURPURA TROMBOCITOPENICĂ IDIOPATICĂ

1. Forma acută (trombocitopenia postinfecţioasă)

Apare la copii (2-9 ani), fete/băieți: 1/1 - puseu de

trombocitopenie severă (sub 20.000/mm3) în perioada de

convalescență a unei viroze (rubeolă, rujeolă, varicelă,

parotidită epidemică, gripă etc.)

Remisiune spontană în 2 luni

Mecanism patogen: mimetism molecular (asemănare între Ag

virale si componente ale membranei trombocitare), cu

generare de autoanticorpi care opsonizează trombocitele

Page 69: Fiziopatologia hemostazei

TROMBOCITOPENII DE CAUZA PERIFERICA PURPURA TROMBOCITOPENICĂ AUTOIMUNĂ

Trombocitele opsonizate sunt distruse prematur prin activarea

complementului, cu formarea MAC și fagocitoză intrasplenică; durata de

viață a trombocitelor este mult scăzută (ore).

Din punct de vedere clinic şi paraclinic, boala se caracterizează prin:

- trombocitopenie severă, cu remisiune spontană în 80% dintre cazuri;

- timpul de sângerare prelungit;

- peteşii, purpură; sângerări mucoase (tract gastrointestinal, genitourinar);

- hemoragie intracraniană (0,5-1%), complicație severă, risc fatal ;

- splenomegalie (rar);

- anemie, uneori importantă, ca efect al sângerărilor; limfocitoză şi eosinofilie;

- medulograma: număr normal sau crescut de megakariocite, imature;

- creşterea nivelului plasmatic al IgG.

Page 70: Fiziopatologia hemostazei

TROMBOCITOPENII DE CAUZA PERIFERICA PURPURA TROMBOCITOPENICĂ AUTOIMUNĂ

sau PURPURA TROMBOCITOPENICĂ IDIOPATICĂ

2. Forma cronică (boala Werlhof) Apare la adult (20-50ani), femei/barbati: 3/1

Debut gradat, manifestările clinice sunt mai putin severe;

tendința la remisiune spontană este mai scăzută.

Incidență 30% la pacienții cu SIDA

Modificări ale receptorilor trombocitari (mecanism incomplet cunoscut), cu generare de autoanticorpi.

Page 71: Fiziopatologia hemostazei

• Trombocitele rămase nedistruse sunt hipofuncționale

(receptorii implicați în aderare și agregare sunt blocați de Ac).

• Din punct de vedere clinic: purpură, peteșii difuze, epistaxis, rar

splenomegalie

• Complicația cea mai severă: hemoragie intracraniană

TROMBOCITOPENII DE CAUZA PERIFERICA

PURPURA TROMBOCITOPENICĂ AUTOIMUNĂ sau

PURPURA TROMBOCITOPENICĂ IDIOPATICĂ

Page 72: Fiziopatologia hemostazei

Manifestările paraclinice sunt: - trombocitopenie marcată (uneori < 30 000/mm3); - timp de sângerare prelungit; - durată de viaţă a trombocitelor redusă; - creșterea numărului de megatrombocite pe frotiul de sânge periferic (semn indirect al creşterii producţiei medulare de megakariocite) - medulograma: creşterea numărului de megakariocite sau procent scăzut de megakariocite (reactivitate de tip încrucişat a Ac anti trombocitari cu megakariocitele), cu trombocitopoieza ineficientă; - anemie feriprivă (prin sângerare cronică), sau, mai rar, anemie hemolitică autoimună (sindromul Evans).

TROMBOCITOPENII DE CAUZA PERIFERICA PURPURA TROMBOCITOPENICĂ AUTOIMUNĂ

Page 73: Fiziopatologia hemostazei

TROMBOCITOPENII DE CAUZA PERIFERICA TROMBOCITOPENIILE DIN HIPERTENSIUNEA PORTALĂ

(HTP)

Ciroza hepatică decompensată, cu hipertensiune portală

(HTP) si modificări la nivelul splinei (remanieri

parenchimatoase şi vasculare):

- ↑ p hidrostatică în venele intrasplenice, cu scăderea

efluxului de trombocite din splină și stază sanguină→

hipoxie intrasplenică → tulburări funcţionale splenice;

- dezorganizarea arhitecturii normale a pulpei rosii → scade

rata de transformare a megatrombocitelor în trombocite.

Page 74: Fiziopatologia hemostazei

TROMBOCITOPENII DE CAUZA PERIFERICA TROMBOCITOPENIILE DIN SPLENOMEGALIA PRIN

INFILTRAREA SPLINEI

Infiltrarea splinei, cauză de sechestrare crescută a

trombocitelor:

- afecţiuni neoplazice ale ţesutului limfoid (leucemii

mieloide cronice, limfoame, boala Hodgkin)

- boli infecțioase (malarie, TBC), cu hiperplazie reactivă a

țesutului limfoid

- tezaurismoze (boala Gaucher)

- În trombocitopenii prin creșterea sechestrării intrasplenice,

durata de viață a trombocitelor este normală.

- În trombocitopenii prin mecanism imun, durata de viața a

trombocitelor și timpul de tranzit intracirculator sunt scăzute.

Page 75: Fiziopatologia hemostazei
Page 76: Fiziopatologia hemostazei

• FACTORII DE COAGULARE

• REACTIILE DE COAGULARE • CASCADA COAGULARII • FUNCTIILE TROMBINEI • INHIBITORII PROCESULUI DE COAGULARE • FIBRINOLIZA FIZIOLOGICA • FIBRINOLIZA PATOLOGICA • COAGULOPATIILE

COAGULOPATII EREDITARE - HEMOFILIA - BOALA VON WILLEBRAND - AFIBRINOGENEMIA - DEFICIT DE FACTOR XIII COAGULOPATIILE PRIN DEFECTE ASOCIATE (DOBÂNDITE)

FIZIOPATOLOGIA HEMOSTAZEI SECUNDARE

Page 77: Fiziopatologia hemostazei

HEMOSTAZA SECUNDARĂ

proces care se desfăşoară simultan cu hemostaza primară, la suprafaţa trombocitelor agregate şi care presupune coagularea, sinereza şi retracţia cheagului

Coagularea se desfasoară pe principiul cascadei.

Rezultatul final: transformarea fibrinogenului in fibrina

2 cai de activare a mecanismului coagulării: extrinsecă si intrinsecă

Page 78: Fiziopatologia hemostazei

Factorii coagularii Factorul coagularii Sinonim

Factor I Fibrinogen

Factor II Protrombina

Factor III Factor tisular, tromboplastina tisulara

Factor IV Calciu

Factor V Proaccelerina, Ac-globulina

Factor VII Activator al conversiei protrombinei serice (SPCA); proconvertina

Factor VIII Factor antihrmofilic A

Factor IX Factor antihemofilic B, Factor Christmas

Factor X Factor Stuart, Factor Stuart-Prower

Factor XI Factor antihemofilic C

Factor XII Factor Hageman

Factor XIII Factor stabilizator al fibrinei

Prekalikreina Factor Fletcher

Kininogen cu greutate moleculara mare

Factor Fitzgerald, KGMM (HMWK)

Guyton 5th edition, WB Saunders 1997

Page 79: Fiziopatologia hemostazei

Factori de coagulare

GRUPUL FACTORILOR DE COAGULARE

FACTORII DE COAGULARE

Factori vitamina K-dependenti II VII IX X

Cofactori V VIII

Activatori ai sistemului de contact

XI XII

Prekalicreina Kininogen

Fibrino-formatori Fibrinogen XIII

Page 80: Fiziopatologia hemostazei

Reactiile coagularii

Activarea sistemului de contact – cale intrinseca

Colagen subendotelial

calea extrinseca – calea factorului tisular

Membrana celualra

Page 81: Fiziopatologia hemostazei

Cascada coagularii

Page 82: Fiziopatologia hemostazei

Echilibrul coagulare - fibrinoliza

Calea intrinseca

activarea la contact

Calea extrinseca

eliberare de factor tisular

VII VIIa

X Xa Va Ca2+ Fosfolipide

Ca2+

Protrombina (Factor II)

Factor IIa (trombina)

XIII XIIIa

Fibrinogen Fibrina

(solubila)

Fibrinopeptide A si B

Fibrina (insolubila)

Produsi de degradare ai

fibrinei

Inhibarea fibrinolizei

PAI-1

t-PA / u-PA

Plasminogen (suprafata fibrinei)

Plasminogen (faza fluida)

Plasmina (suprafata fibrinei)

Plasmina (faza fluida)

α - antiplasmina

FIBRINOLIZA COAGULAREA

XII XIIa

XI XIa

IX IXa

Fosfolipide

VIII

Ca2+

III

Page 83: Fiziopatologia hemostazei

Functiile trombinei

1. Cliveaza lanturile alfa si beta din structura fibrinogenului, iar lantul gamma restant se polimerizeaza si formeaza fibrina solubila

2. Activeaza FI, FV, FXIII

3. Stimuleaza agregarea si secretia plachetara

4. Initiaza fenomenul de metamorfoza vascoasa

Page 84: Fiziopatologia hemostazei

Inhibitorii procesului de coagulare

Antitrombina formează complexe cu toţi factorii

coagulării, cu excepţia FVII. Viteza de formare a

complexelor este crescută sub efectul heparinei

şi al moleculelor cu acţiune heparin-like de pe

suprafaţa celulelor endoteliale.

Proteina C este transformată în enzimă activă de

către trombină, după fixarea trombinei la nivelul

unei proteine endoteliale (trombomodulină).

Proteina C activată inactivează consecutiv

cofactorii plasmatici V şi VIII (prin proteoliză

limitată). Funcţia inhibitoare a proteinei C este

amplificată de proteina S.

Proteina C activata

V,VIII

-

Page 85: Fiziopatologia hemostazei

Fibrinoliza fiziologica

Definitie: proces de liză a dopului de fibrină care

permite reluarea circulaţiei sanguine, după

repararea leziunii vasculare

Principala reacţie a fibrinolizei este transformarea

plasminogenului (inactiv) în plasmină (enzimă

activă). Activitatea sistemul fibrinolitic este reglată

de factori activatori şi factori inhibitori.

Page 86: Fiziopatologia hemostazei

Fibrinoliza patologica

Este declanşată în condiţiile: nivelului de activatori ai fibrinolizei sau nivelului de inhibitori ai fibrinolizei si se caracterizează prin prezenţa plasminei libere în

circulaţie. Plasmina: 1. degradeaza polimerul de fibrina in fragmente cu GM

mica (PDF) care sunt indepartati din circulatie prin sistemul monocito-macrofagic;

2. inactiveaza FI, FII, FV, FVIII, FIX.

Page 87: Fiziopatologia hemostazei

Echilibrul coagulare - fibrinoliza

Calea intrinseca

activarea la contact

Calea extrinseca

eliberare de factor tisular

VII VIIa

X Xa Va Ca2+ Fosfolipide

Ca2+

Protrombina (Factor II)

Factor IIa (trombina)

XIII XIIIa

Fibrinogen Fibrina

(solubila)

Fibrinopeptide A si B

Fibrina (insolubila)

Produsi de degradare ai

fibrinei

Inhibarea fibrinolizei

PAI-1

t-PA / u-PA

Plasminogen (suprafata fibrinei)

Plasminogen (faza fluida)

Plasmina (suprafata fibrinei)

Plasmina (faza fluida)

α - antiplasmina

FIBRINOLIZA COAGULAREA

XII XIIa

XI XIa

IX IXa

Fosfolipide

VIII

Ca2+

III

Page 88: Fiziopatologia hemostazei

Fibrinoliza

Page 89: Fiziopatologia hemostazei

COAGULOPATIILE

Page 90: Fiziopatologia hemostazei

Definirea coagulopatiilor

Manifestări hemoragice care apar spontan, sau în urma lezării peretelui vascular, sunt mai abundente şi durează mai mult decât în condiţii normale.

Coagulopatiile se caracterizează prin apariţia sângerărilor “în doi timpi”:

- prima sângerare, spontană sau post-traumatică, se opreşte după un timp (în condiţiile în care hemostaza primară funcţionează normal);

- a doua sângerare apare când vasoconstricţia încetează; dopul plachetar, insuficient ancorat la peretele vascular (în lipsa reţelei de fibrină), este dislocat odată cu reluarea fluxului sanguin.

Page 91: Fiziopatologia hemostazei

CLASIFICAREA COAGULOPATIILOR

1. coagulopatii prin defecte genetice izolate ale factorilor plasmatici ai coagulării:

anomalii gonozomiale, ale cz X (hemofilia A şi B);

anomalii autosomale.

2. coagulopatii prin defecte dobândite ale factorilor plasmatici ai coagulării.

hipovitaminoza K;

insuficienţa hepatică;

coagularea intravasculară diseminată (CID).

Page 92: Fiziopatologia hemostazei

COAGULOPATII

Page 93: Fiziopatologia hemostazei

Relatia factor VIII - factor von Willebrand

Factorul VIII este sintetizat de hepatocite şi celule endoteliale după codul unei gene care aparţine cz X.

Factorul von Willebrand este sintetizat de hepatocite şi megakariocite după codul unei gene care aparţine cz 12.

Sinteza celor doi factori este echivalentă dpdv cantitativ, datorită existenţei unui mecanism de control genetic unidirecţionat: FvW (-) supresorul genei care comandă sinteza FVIII, deci FvW (+) indirect sinteza FVIII.

Astfel, deficitul de sinteză a FVIII poate avea două cauze:

1. anomaliile cz X care determină scăderea sintezei FVIII (hemofilia A);

2. anomaliile cz 12 ce determină scăderea sintezei factorului von Willebrand şi, secundar, a FVIII (boala von Willebrand).

Page 94: Fiziopatologia hemostazei

HEMOFILIA A

Este o boala genetica rara.

Apare un deficit genetic al FVIII (anomalia cz X), sinteza FvW fiind normală; este afectat doar procesul de coagulare (hemostaza sec).

Manifestările clinice de tip hemoragic apar la valori plasmatice ale FVIII sub 20% din valoarea normala. Există o toleranţă destul de mare la deficitul de FVIII pentru că acesta este un cofactor ce nu participă direct la reacţiile enzimatice, pe care însă le favorizează (FVIII fixează FIX).

Page 95: Fiziopatologia hemostazei

HEMOFILIA A (2)

Deficitul moderat de FVIII duce la o fixare redusă a FIX, deci la o activare redusă a acestui factor, suficientă însă pentru activarea FX. La valori ale concentraţiei plasmatice a FVIII sub 20% din valoarea normală, se formează cantităţi foarte mici de FIXa, insuficiente pentru activarea FX.

Deficitul sever de FVIII duce la formarea unor cantităţi insuficiente de protrombinază care scindează o cantitate mică de protrombină, cu apariţia unei cantităţi reduse de trombină şi de fibrină. Dopul plachetar este slab ancorat la nivelul peretelui vascular şi poate fi uşor mobilizat odată cu reluarea fluxului sanguin (după dispariţia vasoconstricţiei).

Page 96: Fiziopatologia hemostazei

HEMOFILIA A (3)

Defectul genetic de FVIII se transmite legat de cz X şi se manifestă la bărbaţi. La femei, gena de pe cz X este de obicei normala, astfel încât, boala se poate manifesta doar dacă tatăl este hemofilic, iar mama transmite defectul de la nivelul cz X (f. rar).

Forma severă de hemofilie A, în care c% plasmatică a FVIIIc poate reprezenta sub 1% din valoarea normala, se caracterizează prin sângerări spontane apărute încă de la naştere.

Forma uşoară de hemofilie A se caracterizează printr-o c% plasmatică a FVIII peste 5% din valoarea normala. Manifestările hemoragice spontane lipsesc. Pot apărea sângerări prelungite şi mai abundente după extracţii dentare, operaţii diverse, accidente etc.

Page 97: Fiziopatologia hemostazei

HEMOFILIA - Clinic

Hemartroze repetate → ankiloza (artropatia hemofilica)

Hematoamele subcutanate

Hemoragiile intramusculare

Hemoragiile orofaringiene

Hemoragiile de la nivelul SNC

Page 98: Fiziopatologia hemostazei

ALTE HEMOFILII SI PARAHEMOFILII

HEMOFILIA B (Boala Christmas) -Deficitul factorului plasmatic IX

HEMOFILIA C (Boala Rosenthal) - Deficitul factorului plasmatic XI

HEMOFILIA HAGEMAN - Deficitul factorului plasmatic XII - Boală genetică transmisă autosomal, foarte rară, fără

manifestări hemoragice

- Deficitul de F-XII poate predispune la apariţia de tromboze (FXII activează plasminogenul, astfel încât, deficitul acestuia duce la inhibarea fibrinolizei)

Page 99: Fiziopatologia hemostazei

PARAHEMOFILII

Deficitul factorului VII (Parahemofilia Alexander)

Deficitul factorului V (Parahemofilia Owren)

Deficitul factorului X (Parahemofilia Stuart-Prower)

Page 100: Fiziopatologia hemostazei

BOALA VON WILLEBRAND (1)

Afectiune genetică datorată unor anomalii ale cromozomului 12 care determină scăderea sintezei FvW şi, uneori, în mod secundar, a factorului FVIIIc.

FvW se sintetizează în celulele endoteliale şi megakariocitare sub formă de monomeri ce se asamblează şi formează multimeri care reprezintă forma activă a FvW, cu rol în aderarea plachetară.

La pacientii cu forme usoare de boala von Willebrand, hemoragiile apar dupa interventii chirurgicale sau traumatisme (nu apar hemoragii spontane).

La pacientii cu forme grave pot aparea hemoragii spontane.

Page 101: Fiziopatologia hemostazei

BOALA VON WILLEBRAND (2)

Paraclinic, testele de laborator pot arăta:

timpul de sângerare prelungit;

scăderea concentraţiei plasmatice a FvW;

lipsa agregării plachetare la ristocetină;

scăderea activităţii factorului VIII.

Page 102: Fiziopatologia hemostazei

TIPURI DE BOALA VON WILLEBRAND (3)

Tipul 1 = deficitul global de FVIII si vWF (forma cea mai frecventă) Celulele sintetizează FVIII dar există un deficit de eliberare a acestuia în mediul extracelular, astfel încât, scade c% plasmatică atât a FvW, cât şi a FVIII.

↓c% plasmatice a monomerilor de FvW determină incapacitatea plachetelor de a adera la fibrele de colagen (afectarea hemostazei I).

↓ c% plasmatice a FVIIIc determină incapacitatea formării reţelei de fibrină (afectarea hemostazei II).

clinic, acest tip de boală von Willebrand se manifestă prin hemoragii asemănătoare celor întâlnite în hemofilii, precum şi prin hemoragii caracteristice tulburărilor hemostazei primare (sângerări mucoase şi tegumentare).

Page 103: Fiziopatologia hemostazei

TIPURI DE BOALA VON WILLEBRAND (4)

Tipul 2 = nivel plasmatic aproximativ normal al unui FvW disfuncţional (anormal dpdv conformaţional), cu afinitate crescută pentru receptorii trombocitari specifici (GP-Ib), care tulbură secvenţa normală de ataşare plachetară la colagenul vascular (FvW se leagă mai întâi de trombocit, astfel încât, nu se mai poate lega, cu celălalt capăt, de colagen)

Agregare intravasculara a plachetelor care apoi sunt eliminate din circulatie trombocitopenie

Manifestarile hemoragice se datoreaza afectarii hemostazei primare.

Page 104: Fiziopatologia hemostazei

TIPURI DE BOALA VON WILLEBRAND (4)

Tipul 3 este deficitul global de sinteză a FVIII si vWF (forma severă a bolii Vw); apare un deficit absolut de sinteză a FvW, datorită deleţiei genelor de la nivelul braţului scurt al cz 12 care comandă sinteza acestui factor.

Absenţa monomerilor FvW din circulaţie determină supresia genelor care comandă sinteza FVIIIc (situate pe cz X) si apare deficitul global de sinteză a FVIII cu urmatoarele consecinte:

1. ↓c% plasmatice a FvW care determina incapacitatea plachetelor de a adera la fibrele de colagen (afectarea hemostazei I);

2. ↓c% plasmatice a FVIIIc care determina incapacitatea formarii retelei de fibrina (afectare hemostaza II).

Clinic: hemoragii (asemanatoare celor din hemofilii) si hemoragii

caracteristice tulburarilor hemostazei primare (sangerari mucoase si tegumentare)

Page 105: Fiziopatologia hemostazei

AFIBRINOGENEMIA

Boală genetică transmisă autosomal recesiv

Lipseste fibrinogenul plasmatic, ceea ce, determină hemoragii explicate prin:

afectarea hemostazei I (plachetele aderă dar nu agregă) şi

afectarea hemostazei II (nu se formează reţeaua de fibrină).

Clinic: hemoragii care pot apărea încă de la naştere (la secţionarea cordonului ombilical), hemoragii tegumentare şi mucoase, precum şi hemartroze.

!!!! De obicei, hemartrozele nu sunt însoţite de anchiloze datorită lipsei reţelei de fibrină.

Page 106: Fiziopatologia hemostazei

DEFICIT DE FACTOR XIII

Deficitul de FXIII - boală ereditară f. rară

F XIII stabilizează dopul de fibrină (rol in formarea legăturilor între lanţurile alfa şi gamma adiacente).

Clinic: hemoragii încă din perioada neonatală şi alte tulburări: vindecare întârziată a plăgilor, infertilitate la bărbaţi, avorturi spontane etc.

Exista medicamente (izoniazida) care se pot lega la nivelul situs-urilor de cuplare a FXIII cu fibrina şi care pot mima, astfel, un deficit de factor XIII prin blocarea activităţii lui enzimatice.

Page 107: Fiziopatologia hemostazei

COAGULOPATIILE PRIN DEFECTE ASOCIATE DOBÂNDITE

Coagulopatiile prin defecte asociate dobândite pot apărea în situaţii patologice diverse, cum ar fi:

hipovitaminoza K;

insuficienţa hepatică;

coagularea intravasculară diseminată (CID).

Page 108: Fiziopatologia hemostazei

VITAMINA K

Vitamină liposolubilă cu rol important în hemostază

Sursele de vitamină K sunt: - aportul exogen (alimente vegetale), ca sursă de vitamina K1;

- aportul endogen (flora bacteriană din intestinul subţire şi colon), ca sursă de vitamina K2.

Necesarul de vitamina K este de 2mg/24 de ore.

Deficitul de vitamină K se manifestă clinic prin sângerări la nivelul tegumentului (echimoze) şi hemoragii la nivelul plăgilor.

Page 109: Fiziopatologia hemostazei

CIRCUITUL VITAMINEI K (2)

Absorbţia vitaminei K are loc la nivelul intestinului subţire, în prezenţa sărurilor biliare (depinde de integritatea morfologică şi funcţională a intestinului), precum şi in prezenţa lipazelor pancreatice.

După absorbţie, transportul vitaminei K de la nivelul intestinului la nivelul ficatului se face pe calea sângelui din vena portă.

Page 110: Fiziopatologia hemostazei

Legatura vitamina K – factori de coagulare

Page 111: Fiziopatologia hemostazei

UTILIZAREA VITAMINEI K

Are loc la nivelul ficatului, aici, cea mai mare parte a vit K este transformată astfel la nivelul microsomilor hepatocitari

Forma naftochinonică epoxidul de vitamina K

(forma inactiva) (forma activă),

sub acţiunea carboxilaz-epoxidazei de la nivelul microsomilor hepatocitari.

O mică parte din vitamina K este depozitată hepatic.

Page 112: Fiziopatologia hemostazei

ROLUL VITAMINEI K

Este acela de cofactor pentru carboxilarea enzimatică a factorilor de coagulare II, VII, IX, X (factori de coagulare vitamina K-dependenţi).

Acesti factori necesită ioni de calciu şi vitamina K pentru a căpăta activitate biologică. Ei conţin spre capătul amino-terminal al moleculei resturi de acid glutamic (secvenţele de activare).

In urma carboxilarii vitamino-k dependente aceste resturi se transforma in resturi Gla (acid gamma-carboxiglutamic).

Page 113: Fiziopatologia hemostazei

HIPOVITAMINOZA K

Hipovitaminoza K prin tulburări de aport

a) tulburările de aport de vitamina K la copilul mic

b) tulburările de aport de vitamina K la adult (regim alimentar carentia, antibioterapie)

Hipovitaminoza K prin tulburări de absorbţie intestinală (sdr. malabsorbitie, colestaza, deficit de lipaze)

Hipovitaminoza K prin tulburări de transport

Hipovitaminoza K prin tulburări de utilizare

a) afecţiuni hepatice cronice (ciroza hepatică, în special ciroza biliară primitivă);

b) formele supra-acute de hepatită virală acută.

Page 114: Fiziopatologia hemostazei

INSUFICIENTA HEPATICA

Sdr clinico-biologic caracterizat prin reducerea numarului de hepatocite active (citoliză hepatică), precum şi leziuni ultrastructurale în hepatocitele restante.

Tulburările echilibrului fluidocoagulant apărute în IH din ciroza hepatică se datorează modificarilor

1. hemostazei primare (tulburări trombocitare)

2. hemostazei secundare (coagulopatii)

3. fibrinolizei (CID, hiperfibrinoliză primară)

Page 115: Fiziopatologia hemostazei

INSUFICIENTA HEPATICA (2)

Cauzele afectării echilibrului fluidocoagulant

1. Trombocitopenia (splenomegaliei şi hipersplenismului)

2. Deficitul de vitamina K (deficit de activare şi depozitare/ absorbţie-colestază)

3. Anomalii ale gamma-carboxilării proteinelor complexului protrombinic (F II, VII, IX, X), indep de vit K

4. ↓ sintezei factorilor de coagulare (fibrinogen)

5. Producţia hepatică ↓ de inhibitori ai coagulării (AT III) ce poate induce stări de hipercoagulabilitate

6. Sinteza hepatică ↓ de inhibitori ai fibrinolizei, cu activarea hiperfibrinolizei primare sau CID etc.

Page 116: Fiziopatologia hemostazei

INSUFICIENTA HEPATICA (3)

Manifestarile hemoragice din ciroza hepatică

1. hemoragiile subcutanate (echimoze)

2. hemoragiile digestive favorizate şi de leziunile anatomice caracteristice cirozei hepatice

- varicele esofagiene apărute la pacienţi cu HTP

- gastrita şi ulcerele peptice de la nivelul tractului gastrointestinal.

Page 117: Fiziopatologia hemostazei

INSUFICIENTA HEPATICA (4)

Coagulopatia din insuficienţa hepatică ce se caracterizează prin scăderea c% plasmatice a factorilor de coagulare în mod gradat, corespunzător fazelor ei evolutive, poate fi explicată prin:

1. scăderea sintezei hepatice a factorilor de coagulare;

2. creşterea consumului periferic al factorilor de coagulare;

3. activarea fibrinolizei patologice.

Page 118: Fiziopatologia hemostazei

INSUFICIENTA HEPATICA (5)

În condiţii normale, sinteza hepatică a factorilor de coagulare variază în funcţie de timpul de înjumătăţire (T1/2) al acestora.

a) factorii de coagulare cu T1/2 scăzut

(rezerva functionala a ficatului este redusa)

b) factorii de coagulare cu T1/2 crescut

(rezerva functionala a ficatului este mai mare)

În IH, pe măsură ce masa parenchimului hepatic scade, primele deficite plasmatice care apar (manifestate prin hemoragii) sunt cele ale factorilor de coagulare cu T1/2 scăzut. De asemenea, în IH şi consumul periferic al factorilor de coagulare este crescut.

Page 119: Fiziopatologia hemostazei

1. Scăderea sintezei hepatice a factorilor de coagulare

În ciroza hepatică, primul deficit de sinteză apărut este cel al FVII plasmatic (hipo-proconvertinemie) (factor de coagulare cu T1/2 scăzut).

Scăderea sintezei hepatice a FVII arată debutul coagulopatiei (a scăderii capacităţii de sinteză proteică a ficatului) şi este evidenţiată paraclinic de alungirea timpului Quick.

In forme de debut ale IH, timpul Quick este moderat alungit, in forme severe se alungeste si mai mult.

Page 120: Fiziopatologia hemostazei

2. Creşterea consumului periferic al factorilor de coagulare

Consumul periferic al factorilor de coagulare este crescut în IH datorită decompensării vasculare ce caracterizează ciroza hepatică.

Decompensarea vasculară – hipertensiunie portala care determină următoarele tulburări fiziopatologice:

1. scăderea întoarcerii venoase la nivelul cordului;

2. trecerea unor endotoxine de la nivelul intestinului direct în circulaţia sistemică (prin şunturile porto-cave) determină leziuni endoteliale care activează coagularea.

Page 121: Fiziopatologia hemostazei

3. Activarea fibrinolizei patologice

Mecanismele de activare a fibrinolizei patologice în IH sunt:

a) Intensificarea procesului de transformare a plasminogenului în plasmină; scăderea metabolizării hepatice a activatorilor fibrinolizei si scăderea sintezei de antitrombină III cu rol inhibitor asupra trombinei

b) Scăderea sintezei hepatice a inhibitorilor plasminei:

scade sinteza inhibitorilor plasminici (alfa 2-antiplasmina). Cantităţile crescute de plasmină circulantă agravează coagulopatia. Plasmina lizează FI, FII, FV, FVIII.

Plasmina acţionează asupra fibrinei, rezultând PDF cu efect inhibitor asupra trombinei.

Page 122: Fiziopatologia hemostazei

CID

CID este un sindrom clinico-biologic plurietiologic, uneori de mare gravitate, determinat de activarea coagulării la nivelul microcirculatiei, în teritorii vasculare întinse.

În CID apare un dezechilibru între proprietăţile procoagulante (care predomină) şi cele anticoagulante ale endoteliilor vasculare de la nivelul microcirculaţiei, datorită existenţei unor leziuni endoteliale întinse (cu 2 efecte)

Page 123: Fiziopatologia hemostazei

CID (2)

Leziunile endoteliale au 2 efecte:

1. stimularea coagulării; activarea CID pe cale intrinseca si extrinseca

2. reducerea proprietăţilor anticoagulante ale endoteliilor.

Mecanismele care conferă endoteliilor proprietăţi anticoagulante sunt:

a) antitrombina III;

b) fibrinoliza;

c) Pg cu efect antiagregant;

Page 124: Fiziopatologia hemostazei

1. Stimularea coagularii in CID

Activarea CID pe cale intrinseca

Leziunile endoteliale intinse apar in situatii patologice de gravitate mare:

- Stari de soc decompensat cu acidoza metabolica grava

- Septicemii - eliberare cantitati ↑ de endotoxine

- Boli infectioase grave cu aparitia de CIC

Aceste leziuni endoteliale au 2 caracteristici:

- Sunt prezente in teritorii microvasculare intinse

- Pot avea gravitati diferite (minime/severe)

Page 125: Fiziopatologia hemostazei

Leziunile endoteliale

MINIME Celulele endoteliale (normale dpdv structural) prezinta tulburari

functionale. Hipoxia locala grava→↓metabolismul energetic celular→↓ productia

de ATP→↓ capacitatea celulelor de amentine polaritatea N a mb endoteliale→ endotelii electronegative pe surafete mari→ fixarea fact de contact ai coagularii pe calea intrinseca (FXII, FXI, HMWK, PK)

SEVERE Celulele endoteliale sunt distruse si colagenul (electronegativ) este

expus activand mai multi factori de contact ai coagularii, aderarea, agregarea si eliberarea plachetara

Page 126: Fiziopatologia hemostazei

1. Stimularea coagularii in CID

Activare CID pe cale extrinseca

Are loc datorita eliberarii in circulatie a FIII (tromboplastina tisulara)

Organe cu continut crescut de FIII: plamanul, creierul, placenta

Fiziologic: FIII produs de cel endoteliale este expus pe mb si realizeaza legaturi cu FVII activand calea extrinseca care este controlata prin inhibitori

Patolgie: eliberare masiva de FIII→ dezechilibru intre activatori si inhibitori pe calea extrinseca

Page 127: Fiziopatologia hemostazei

Reducerea proprietatilor anticoagulante ale endoteliilor

Mecanismele ce confera endoteliilor proprietati anticoagulante:

1. ATIII – se fixeaza la suprafata endoteliala la nivelul proteoglicanilor si reprezinta cofactor pentru trombina

2. Fibrinoliza- realizata in special de activatorul tisular al plasminogenului. In conditii patologice se rupe mb endoteliala, acesta se elibereaza si se intensifica fibrinoliza

3. PG cu efect antiagregant- cel endoteliale sintetizeaza PG I2 (prostaciclina); lezarea acestora→↓ sintezei de prostaciclina cu favorizarea agregarii plachetare→ trombi in microcirculatie

Page 128: Fiziopatologia hemostazei

CID (3)

Fiziopatologie şi manifestări clinice

- hemoragii explicate prin:

- activarea exagerată a coagulării care duce la formarea de microtrombi si coagulopatie de consum

- trombocitopenie (prin consum crescut)

- activarea fibrinolizei (fibrinoliză secundară);

- apariţia în microcirculaţie a trombilor care explică fenomenele de hipoxie şi prezenţa zonelor de necroză în parenchimul organelor (insuficienţe multiple organice);

- anemia hemolitică microangiopatică apărută datorită distrugerii eritrocitelor la trecerea lor prin teritorii vasculare cu depuneri de fibrină (distrugere de eritrocite prin efect mecanic);

- stare de şoc datorită eliberării de bradikinină (rezultat al activării excesive a coagulării) cu efect vasodilatator.

Page 129: Fiziopatologia hemostazei

HIPERFIBRINOLIZA

Fibrinoliza primitivă CID +/-fibrinoliza secundară

Distrucţii tisulare Leziuni celule endoteliale

Activatori ai plasminogenului Activarea coagulării

Factor tisular

Plasminogen

Plasmină

Distrugere de:

- Fibrinogen

- Factor V

- Factor VIII

HEMORAGII

D dimerii

PDF

Formare trombină

(Factor IIa)

Consum de:

- Fibrinogen

- Factor V

- Factor VIII Activare plachetară

Tromboze

Consum trombocite

Fibrinoliza F II a

D dimerii

PDF / N