INTRODUCERE 3

1 FIZIOPATOLOGIA DURERII 4

1.1 CONCEPTUL DE DURERE 4 1.2 ARHITECTURA ANATOMICA A SISTEMELOR NERVOASE IMPLICATE IN NOCICEPTIE 5

1.2.1 SEGMENTUL DE RECEPTIE 5 1.2.2 SEGMENTUL DE CONDUCERE 5 1.2.3 SEGMENTUL DE INTEGRARE 7

1.3 FIZIOLOGIA SENSIBILITATII DUREROASE 8 1.3.1 ETAPA PERIFERICA 8 1.3.2 ETAPA DE TRANSMITERE 10 1.3.3 ETAPA DE INTEGRARE 12

1.4 PATOLOGIA DUREROASA 13

2 MEDIATORI IMPLICATI IN TRANSMITEREA STIMULILOR DUREROSI 15

2.1 OXIDUL NITRIC 15 2.2 PURINELE 18 2.3 COLINA 19 2.4 ADRENALINA SI NORADRENALINA 21 2.5 DOPAMINA 22 2.6 SEROTONINA( 5-HIDROXI TRIPTAMINA) 23 2.7 AMINOACIZII EXCITATORI (EAA) 25 2.8 AMINOACIZII INHIBITORI 29 2.9 EICOSANOIDELE Error! Bookmark not defined. 2.10 FACTORUL ACTIVATOR PLACHETAR Error! Bookmark not defined. 2.11 VANILOIDELE Error! Bookmark not defined. 2.12 TAHIKININELE Error! Bookmark not defined. 2.13 KININELE TISULARE Error! Bookmark not defined. 2.14 COLECISTOKININA Error! Bookmark not defined. 2.15 GALANINA Error! Bookmark not defined. 2.16 CALCITONINA SI CGRP Error! Bookmark not defined. 2.17 CITOKINELE Error! Bookmark not defined. 2.18 ALTI MEDIATORI Error! Bookmark not defined. 2.19 ALTE TINTE MOLECULARE Error! Bookmark not defined.

3 SISTEME DE MEDIATORI AUTOANALGEZICI Error! Bookmark not defined.

3.1 CANABINOIDELE Error! Bookmark not defined. 3.2 OPIOIDELE Error! Bookmark not defined.

3.2.1 GENERALITATI Error! Bookmark not defined. 3.2.2 FARMACOLOGIA RECEPTORILOR OPIOIZI Error! Bookmark not defined. 3.2.3 MECANISME EFECTOARE Error! Bookmark not defined. 3.2.4 FUNCTIILE SISTEMULUI OPIOID Error! Bookmark not defined. 3.2.5 MECANISMELE ANALGEZIEI OPIOIDE Error! Bookmark not defined. 3.2.6 MECANISMELE TOLERANTEI SI DEPENDENTEI Error! Bookmark not defined. 3.2.7 PERSPECTIVE FARMACOLOGICE Error! Bookmark not defined.

4 ALGEZIOMETRIE Error! Bookmark not defined.

4.1 ALGEZIOMETRIE IN VITRO Error! Bookmark not defined. 4.2 ALGEZIOMETRIE IN VIVO LA ANIMALE Error! Bookmark not defined. 4.3 ALGEZIOMETRIA IN VIVO LA OM Error! Bookmark not defined. 4.4 EXPERIMENTE DE ALGEZIOMETRIE Error! Bookmark not defined. 4.5 CONCLUZII Error! Bookmark not defined.

REZUMAT ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.

BIBLIOGRAFIE ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.

INTRODUCERE

Algeziologia este acea parte a medicinei umane care are în vedere combaterea durerilor,

prin mijloace medicamentoase sau orice alte mijloace terapeutice. Importanţa ei este

evidentă, atât din punct de vedere umanitar, cât şi din punct de vedere economic (o piaţă

de 11500 milioane de dolari anual). Astfel se explică eforturile îndreptate în această

direcţie de numeroşi cercetători, eforturi care beneficiind de progresele importante

înregistrate în genetică şi biologie celulară, au permis identificarea actorilor implicaţi, la

nivel molecular, în transmiterea şi modularea senzaţiilor dureroase, în timp ce descoperirile

de ultimă oră din domeniul farmacologiei au contribuit la elucidarea mecanismelor

fizopatologice prin care informaţia nociceptivă este convertită de organism în

autoagresiune, iar neurobiologia a pătruns până în intimitatea sistemului nervos,

dezvăluind în timp real, dinamica nebănuită de procese, responsabilă de apariţia şi

întreţinerea suferinţei.

Acestea sunt şi provocările cărora trebuie să le facă faţă farmacistul anilor ce vor veni,

el trebuind să fie deschis întotdeauna noului şi apt de a înţelege măreţia descoperirilor

ştiinţifice care se succed cu repeziciune, schimbând lumea din jurul nostru cu o viteză

inimaginabilă. Aceste schimbări sunt chiar mai aproape de cât credem, iar numai peste

câţiva ani analgezicele nicotinergice, antagoniştii receptorilor colecistokininei, inhibitorii

nitricoxid sintazei sau ai ciclooxigenazei 2 ,noile canabinoide şi opioide cu acţiune

periferică, vor face parte din peisajul zilnic al muncii noastre înpreună cu întreaga lor

pleiadă de beneficii, şi în mod inevitabil, şi de efecte secundare. Dar cea mai importantă şi

mai dificilă schimbare care se prefigurează este transformarea ştiinţelor farmaceutice ale

viitorului în discipline anexe ale unei domeniu interdisciplinar, identificat deja sub numele

de "farmacogenomică" şi care va pune la lucru în folosul umanităţii cea vastă şi mai

complexă sursă de informaţie din univers - şi anume genomul uman.

În încheierea acestei introduceri aş dori să-mi exprim mulţumirile pentru sprijinul acordat

şi pentru inspiraţia furnizată d-nei conf. Maria T. Dogaru şi d-lui. asistent Camil E. Vari.

1 FIZIOPATOLOGIA DURERII

1.1 CONCEPTUL DE DURERE Durerea reprezintă o problemă perpetuă în terapia umană, a cărei rezolvare a fost în cel

mai bun caz incompletă. În ciuda progreselor ştiinţifice înregistrate, se menţin numeroase

necunoscute, în ceea ce priveşte acest fenomen fiziopatologic complex. Chiar şi termenul

de durere nu este pe deplin clarificat din punct de vedere medical, sfera semantică a acestui

cuvânt fiind extrem de largă.

Dintre definiţiile cunoscute ale durerii , de o acceptare cvasigenerală se bucură definiţia

adoptată de cel mai important for mondial în acest domeniu, IASP (Societatea

internaţională pentru studiul durerii), care sună astfel: " Durerea este o experienţă

senzorială şi emoţională dezagreabilă, provocată de o leziune tisulară veritabilă sau

potenţială, sau de alţi stimuli care sunt receptaţi similar de către organism ". Se observă de

la bun început diferenţa între durere care este un fenomen subiectiv, psihologic şi

nocicepţie, fenomen fiziologic, obiectiv. Utilizarea nediferenţiată a acestor termeni este

frecventă, fiind o importantă sursă de confuzie în literatura ştiinţifică.

În ce priveşte clasificarea tipurilor de durere se disting mai multe criterii posibile. Printre

criteriile obiective se numără: localizarea (somatică, viscerală, în sistemul nervos);

propagarea (durere primară, durere secundară - prin iradiere de-a lungul nervilor, prin

referinţă - proiecţie cutanată a durerii viscerale); etiologică (prin hipernocicepţie;

neurologică, psihogenă); durată (acută, subacută, cronică). Alte criterii sunt de ordin

subiectiv, fiind importante pentru diagnosticarea cauzelor durerilor, ca de exemplu: tipul

de durere (apăsare, roadere, junghi, arsură); intensitatea ei (uşoară, neplăcută, intensă,

insuportabilă); precizia localizării (durere localizată, sau vagă)[2].

1.2 ARHITECTURA ANATOMICA A SISTEMELOR NERVOASE IMPLICATE IN NOCICEPTIE

1.2.1 SEGMENTUL DE RECEPTIE

Se consideră că receptorii stimulilor dureroşi, numiţi şi nociceptori (receptori noxici),

sunt reprezentaţi de terminaţiile nervoase dendritice ale neuronilor senzitivi primari.

Aceştia sunt răspândiţi în tot organismul, cu excepţia ţesuturilor hepatice, renale, osoase şi

a cortexului cerebral[2].

1.2.2 SEGMENTUL DE CONDUCERE

După ce părăsesc periferia neuronii senzitivi ai diferiţilor analizatori se grupează în fibre

nervoase aferente de diferite tipuri. Dintre acestea se consideră că ar fi implicate în

conducerea semnalelor dureroase doar fibrele Aδ şi C. Primele dintre aceste sunt fibre

mielinizate cu diametrul de 2-5 µm şi viteza de conducere de 15-30 m/sec.. Ele contribuie

într-o proporţie de 30 % la transmiterea stimulilor dureroşi, fiind importante şi pentru

transmiterea senzaţiilor termice. Se pare că un anumit rol în elaborarea senzaţiilor algice,

mai ales în anumite situaţii patologice, se poate atribui şi fibrelor Aβ (pentru sensibilitatea

tactilă şi presională), şi Aγ (sensibilitatea proprioceptivă). Fibrele C sunt fibre amielinice,

subţiri (diametrul de 0,5-1 µm), şi viteză mică de conducere (1-2 m/sec.), responsabile în

procent de 70 % de transmiterea sensibilităţii dureroase somatice. Cercetările

electrofiziologice şi clinice au permis identificarea unor zone epidermice delimitate (numite

dermatoame) şi a unor zone mai profunde (sclerotoame) care sunt deservite de fibre

nervoase cu traiectorii îndreptate spre anumite segmente medulare delimitate. Nocicepţia

viscerală este codusă de fibrele care asigură sensibilitatea interoceptivă (visceroceptivă) şi

care deservesc teritorii largi şi imprecis delimitate (viscerotoame interpătrunse).

Toţi neuronii senzitivi au corpul celular localizat în ganglionii spinali (sau în ganglionii

senzitivi ai nervilor cranieni), de unde pleacă axonii care formează rădăcina posterioară a

nervilor spinali şi care apoi trec în substanţa albă medulară din coarnele posterioare unde

fac sinapsă cu deutoneuronul căii . Doar o mică parte din aceste fibre trec mai departe prin

coarnele posterioare fără să facă sinapsă, ajungând până la nivelul bulbului.

În cornul posterior medular neuronii implicaţi în sensibilitatea dureroasă se găsesc la

nivelul lamelor 1 (Waldayer), 2 şi 3 ( substanţa gelatinoasă Rolando), şi 5. Neuronii din

coarnele posterioare, prin multiplele lor conexiuni realizează primele etape ale procesării

semnalului algogen. Aceste conexiuni se realizează cu neuroni intercalari ( de la acelaşi

nivel sau pe verticală), responsabili de modularea activităţii motoare în periferie, precum şi

cu neuronii vegetativi din coarnele laterale care realizează reflexe simpatice influenţate de

semnalele dureroase.

Tot de la nivelul coarnelor posterioare pleacă şi căile ce conduc stimulii dureroşi spre

etajele cerebrale superioare. Se disting două astfel de căi : una oligosinaptică, care trece

prin cordonul lateral din partea opusă a măduvei, conducând sensibilitatea dureroasă şi

termică până la nivel talamic, unde face sinapsă cu cel de-al treilea neuron al căii (calea

spino-talamică), şi o cale polisinaptică, avînd o viteză mică de conducere (calea

paleospino-talamică). Aceste căi realizează conexiuni laterale cu căile spino-reticulată,

spino-mezencefalică, spino cerebeloasă ( proprioceptivă), spino-olivară. O importanţă

deosebită are calea spino-tectală provenită din fascicolul spino-reticulat, care ajunge pînă

la nivelul substanţei cenuşii periapeductale (formaţiune cerebrală implicată în

autoanalgezie) şi la nivelul coliculilor.

Studii recente evidenţiază o cale spino-hipotalamică şi una spino-parabrahială, încă

insuficient investigate. O formaţiune nervoasă cu rol important în prelucrarea preliminară a

informaţiei dureroase, este subnucleus reticularis dorsalis (SRD), de la nivel bulbar[2,3].

1.2.3 SEGMENTUL DE INTEGRARE

În prezent există o dispută privind localizarea diferitelor formaţiuni neuronale implicate

în procesarea informaţiei algice, prin elaborarea sensibilităţii dureroase şi a altor răspunsuri

adaptative. Ceea ce se ştie cu siguranţă este lipsa unui centru precis delimitat al durerii şi

răspândirea largă în etajele nervoase superioare a neuronilor implicaţi în sensibilitatea

dureroasă, fapt relevat de studiile electrofiziologice şi mai nou de tehnicile de imagistică

medicală: PET ( tomografie de emisie pozitronică), SPECT (tomografie calculat a emisiei

fotonice unice), FMRI (imagistică funcţională de rezonanţă magnetică). La acest nivel

apare dihotomia în concepţiile cercetătorilor, în timp ce unii pun accentul pe localizarea

acestor neuroni şi relaţiile lor cu formaţiuni cerebrale şi subcerebrale cunoscute, distingând

mai mulţi "nuclei" implicaţi în "preprocesarea" , "integrarea" şi "modularea" senzaţiilor

dureroase, alţii consideră aceste delimitări artificiale, utile din punct de vedere didactic, dar

fără consistenţă fenomenologică, ei punând mai mult accentul pe caracterul de reţea al

neuronilor implicaţi în nocicepţie, reţea responsabilă de prelucrarea difuză, dar robustă a

informaţiei periferice, cu multiple posibilităţi de automodulare şi interconexiuni cu alte

reţele similare ale altor sensibilităţi.

Preluând şi noi atitudinea didacticistă faţă de problemă, vom distinge la nivelul

trunchiului cerebral conexiuni ale fasciculelor ascendente cu substanţa reticulată bulbară

(nucleul magnocelular), pontină şi mezencefalică, responsabile de producerea modificărilor

cardiorespiratorii care însoţesc stimulii dureroşi. Se mai cunosc aferenţe şi spre substanţa

cenuşie a bulbului, mai precis în nucleii amigdalieni dorsali, nucleii rafeului şi ai punţii.

Talamusul este punctul terminal al căii spino-talamice, care realizează sinapse la nivelul

nucleului retrocaudal parvocelular şi în nucleii parvocelular şi magnocelular din corpul

geniculat medial. Tot la acest nivel ajunge tractul spino-cervico-talamic, cu originea în

neuronii stratului 5 medular. Nucleul parafascicular de la nivelul nucleilor talamici mediali

se remarcă prin conexiuni multiple cu SRD.

Nucleii bazali (globus pallidus, caudat, putamen, substantia nigra, corpii striaţi), primesc

aferenţe de la talamus, nucleii amigdalieni şi pontini, ei realizând modularea proiecţiei

cerebrale a semnalelor primite.

În cortex, zona ce realizează prima integrarea semnalelor dureroase este reprezentată de

ariile somato-senzitive primară şi secundară, dar se cunosc şi arii care răspund în mod

diferenţiat la stimularea dureroasă fiind responsabile probabil de conştientizarea şi

localizarea durerii[2,29].

1.3 FIZIOLOGIA SENSIBILITATII DUREROASE

Se poate observa la acest nivel , o concordanţă între mecanismele funcţionale ale

fenomenelor dureroase şi suportul lor anatomic, astfel distingându-se trei nivele ale

activităţii fiziologice implicate în nocicepţie.

1.3.1 ETAPA PERIFERICA

Scenariul după care se desfăşoară un eveniment nociceptiv în periferie, include trei etape

esenţiale:

1. Acţiunea unui stimul, însoţit sau nu de o leziune tisulară, a cărui intensitate depăşeşte un

prag limită, pentru declanşarea evenimentelor ulterioare

2. Eliberarea de substanţe algogene şi hiperalgeziante din ţesuturi

3. Activarea nociceptorilor şi propagarea semnalului dureros

Stimulii noxici care acţionează în periferie pot fi de origini extrem de variate. Astfel, fie

că este vorba de stimulare mecanică (prin presiune, vibraţie, penetraţie), termică (hipo- şi

hipertermică), electrică, chimică (agenţi caustici, oxidanţi), sau chiar infecţioasă, efectele

vor fi aceleaşi în nocicepţia primară, dacă se depăşeşte un prag de sensibilitate. Acest prag,

depinde de stimulul folosit, are o mare variabilitate între indivizi şi se modifică în timp,

fiind din această cauză aproape imposibil de cuantificat. Pe lîngă activarea nociceptorilor

de către mediatorii şi autacoizii eliberaţi, un rol important dar încă incomplet clarificat se

atribuie şi stimulării directe a nociceptorilor în absenţa leziunilor tisulare , fenomen

responsabil, în parte, de apariţia sindroamelor de hiperreactivitate la stimuli nedureroşi

(alodinie).

Din punct de vedere al originii mediatorilor algogeni şi algomodulatori distingem mai

multe surse posibile:

1. Factori eliberaţi prin leziuni tisulare (eliberaţi din toate tipurile de celule, dar în cantităţi

mai mari din fibroblaste şi keratinocite): acid lactic şi alţi acizi organici, ATP, ADP, ioni de

potasiu,

2. Factori eliberaţi din neuronii periferici: tahikinine ( substanţă P, neurokinine A,B),

CGRP, noradrenalină, eicosanoide

3. Factori eliberaţi din imunocite (mastocite, macrofage, limfocite, eozinofile): histamină,

serotonină, eicosanoide, NO, citokine (IL-1, IL-6, INFγ)

4. Factori vasculari (eliberaţi în urma leziunilor ce distrug izolarea vaselor faţă de ţesuturi):

kinine, seroronină, eicosanoide; ADP, PAF

Mulţi cercetători folosesc termeni de genul "supă periferică", "supă inflamatoare", pentru

a denumi acest sistem complex şi eterogen de mediatori implicaţi în procesele algice.

De mult timp se cunoaşte modificarea sensibilităţii dureroase în prezenţa unui proces

inflamator, modificarea fiind de regulă în sensul unei hiperalgezii. De altfel, punerea în

evidenţă a acţiunii periferice a opioidelor s-a bazat tocmai pe acest mecanism. Explicaţia

acestui fenomen rezidă în identificarea unui nou tip de nociceptor, numit "receptor tăcut",

a cărui modaliate de semnalizare suferă modificări sub acţiunea mediatorilor pro-

inflamatori. Termenul introdus de Schaible şi Schmit, defineşte un tip de receptori senzitivi

implicaţi în semnalizarea termică şi mecanică, dar care în prezenţa stimulilor inflamatori

suferă o "conversie" funcţională, devenind sensibili la o gamă largă de stimuli dureroşi. Se

presupune o implicare importantă a acestor receptori în apariţia şi întreţinerea

sindroamelor dureroase croice.

Un alt teritoriu explotar intens în ultimii ani, este cel al interacţiunilor dintre nociceptori

şi celule sistemului imunitar. Sub umbrela mai largă a unei discipline de frontiră, numită

neuroimunomodulare, s-au descoperit o serie de lucruri interesante despre schimbul de

informaţie dintre cele două mari sisteme de reglare ale organismului uman; sistemul neuro-

endocrin şi sistemul imunitar[2,6]

1.3.2 ETAPA DE TRANSMITERE

Semnalele receptate în periferie sunt trimise spre SNC prin intermediul fibrelor Aδ şi C,

care au corpul neuronal în ganglionii rădăcinei posterioare a nervului spinal. De aici

terminaţiile axonice ajung în cornul posterior medular unde fac sinapsă cu cel de-al doilea

neuron. Aceste zone de proiecţie ale protoneuronilor, în substanţa cenuşie medulară au

fost mult studiate, reuşindu-se delimitarea ariilor de repartiţie ale diferitelor sensibilităţi.

Astfel în lamele 2 şi 3 din cornul posterior (substanţa gelatinoasă Rolando), ajung fibre de

tip Aδ şi C; în timp ce lama 1 (Waldayer) primeşte în primul rând aferenţe de la fibrele Aδ.

Un rol mai complex în nocicepţie este atribuit stratului 5 neuronal, unde ajung semnale

nociceptive cât şi stimuli tactili, precum şi aferenţe viscerale, la acest nivel având loc o

etapă de integrare a semnalelor, responsabilă, probabil, de apariţia proiecţiei superficiale a

durerii viscerale.

Pe lângă conexiunea realizată cu deutoneuronul căii, la acest nivel fibrele senzitive mai

realizează sinapse cu diferite tipuri de neuroni intercalari, unii dintre aceştia realizând

arcuri reflexe responsabile de actele reflexe de apărare la stimuli dureroşi. Alte conexiuni

se realizează cu motoneuronii α, răspunzători de reflexele monosinaptice de reglare a

tonusului muscular şi cu neuronii vegetativi din coarnele laterale posterioare, care

realizează reflexele simpatice spinale (cardioacceleratoare, vasoconstrictorii, pilomotorii,

midriatic). La nivelul coarnelor posterioare medulare ajung şi aferenţe descendente, cu rol

modulator şi care vor fi prezentate pe larg într-un alt capitol.

Aceste structuri neuronale reprezintă substratul anatomic al "mecanismului modulator

de poartă", postulat încă din anii 60' de Wall şi Melzack. Astăzi, deşi acestă teorie a căzut

în desuetudine, liniile ei principale sunt considerate valabile şi au fost reluate într-un alt

cadru de modelele moderne ale transmisiei nociceptive. Această teorie susţine că toate

semnalele care ajung la nivel medular suferă o primă modulare , în funcţie de tipul

semnalelor şi de condiţiile fiziologice ele pot fi atenuate până la blocarea totală, sau ,din

contra, pot fi amplificate (fenomen denumit wind-up, presupus a fi implicat în patologia

dureroasă cronică).

Continuând analiza la nivel neurobiochimic vom vedea care sunt mediatorii implicaţi în

mecanismul de poartă şi modul lor de acţiune. Prezentarea acetora va fi una sumară, în

acest capitol, urmând a se reveni cu un capitol special dedicat mediatorilor implicaţi în

nocicepţie.

De la nivelul neuronilor senzitivi se eliberează mediatori peptidici: substanţă P,

neurokinine A şi B, CGRP (peptidul înrudit cu gena calcitoninei), dar şi aminoacizi

excitatori: glutamatul şi aspartatul, aceşti mediatori realizând propagarea postsinaptică a

semnalelor nociceptive. Un alt peptid localizat în fibrele senzitive, şi anume somatostatina

se consideră că ar fi un inhibitor al transmiterii nervoase spinale. La nivel postsinaptic

receptorii de tip AMPA pentru glutamat şi de tip NK1 şi NK2 pentru neurokinine şi

substanţă P determină propagarea stimulilor dureroşi, potenţialele de acţiune determinate

fiind de durată scurtă. Depolarizarea îndelungată a membranei postsinaptice duce la

activarea receptorilor NMDA ai glutamatului, cauzată de influxul de ioni de Ca2+, care

printr-un mecanism încă neclar, determină intensificarea transmiterii semnalelor

nociceptive. Se presupune că activarea receptorilor NMDA produce un agent care

difuzează retrograd şi stimuează exocitoza veziculelor de mediator. Acest model al

transmisiei nociceptive spinale , prin mediatori ce acţionează în paralel, autoîntreţinut şi în

momente diferite, explică dificultatea antagonizării farmacologice a durerii la acest nivel.

Pentru a contracara aceste sisteme robuste de semnalizare, logica informaţională a

organismului , impune existenţa unor sisteme cu acţiune contrară, la fel de eficiente,

necesare pentru a menţine homeostazia informaţională indispensabilă viului[7].

Astfel acţionează sistemul opioid de la nivelul neuronilor intercalari, care prin eliberarea

de enkefaline, endomorfină-2, şi în mai mică măsură de dinorfină A, determină activarea

receptorilor presinaptici de pe fibrele senzitive . Efectul la nivel celular este

hiperpolarizarea membranei presinaptice şi îngreunarea transmiterii potenţialelor de

acţiune. La sistemele inhibitoare se mai adaugă trei căi monoaminergice cu origine

corticală. Acestea sunt: calea dopaminergică (cu originea în diencefal), calea

serotoninergică (din nucleul rafeului), şi calea adrenergică (pornită din locus coeruleus).

Direct sau prin intermediul opioidelor, ele realizează o inhibiţie presinaptică a căilor

nociceptive. Un rol important se atribuie şi neuronilor GABAergici şi glicinergici, dar

explorarea farmacologică a acestor sisteme la nivel medular este mai dificilă.

Un număr mare de mediatori se consideră că ar fi implicaţi în mecanismul de poartă

medular,unii amplificând transiterea neuronală (colecistokinina,NGF), alţii având efecte

inhibitorii (galanina, neurotensina), deşi biologia celulară şi farmacologia nu şi-au spus

ultimul cuvânt în ceea ce priveşte aceşti mesageri biochimici[2,4].

1.3.3 ETAPA DE INTEGRARE

Deşi după cum am arătat anterior, formaţiunile nervoase superioare implicate în

procesarea informaţiei nociceptive sunt numeroase şi larg răspândite la toate etajele

encefalice: trunchi cerebral, diencefal, nuclei bazali şi cortex cerebral.

Deşi nu se poate vorbi de o localizare precisă a diferitelor etape de integrare a

sensibilităţii dureroase cu alte surse de informaţie ale organismului, se admite totuşi că în

anumite zone ale SNC au loc interconexiuni apropiate între fluxurile informaţionale, cu

posibilităţi de modulare şi reglare reciprocă. Astfel se admite că substanţa reticulată a

bulbului este sediul modificărilor de orientare sub influenţa stimulilor dureroşi;

hipotalamusul integrează informaţia nociceptivă în semnalele transmise sistemului

vegetativ; creierul limbic asociază reacţii emoţionale şi mnezice experienţelor dureroase iar

neocortexul este locul privilegiat al generării recţiilor adaptative şi al conştientizării psihice

a durerii.

Direcţiile principale de cercetare în acest domeniu sunt două. Pe de-o parte efortul

neurobiochimiştilor se îndreaptă spre elucidarea răspândirii mediatorilor chimici în SNC şi

inventarierea interrelaţiilor dintre diferitele sisteme "-ergice", pe de-altă parte

neurobiofizicienii reuşesc, făcând uz de tehnici de FMRI, PET, SPECT, să arunce o privire

asupra intimităţii proceselor cerebrale.

Un astfel de experiment a urmărit efectele unor stimuli termici gradaţi asupra aspectului

imagiilor înregistrate prin PET. În mod surprinzător activarea CBF (fluxului sangvin

cerebral) are loc predominant bilateral, şi nu contralateral cum ar fi fost anticipat (pe baza

modelelor anatomice de transmitere a nocicepţiei, pe calea spino-talamică încrucişată),

chiar şi în cazul stimulilor aplicaţi unilateral. Activarea a fost bilaterală la nivelul

cerebelului (Cb), putamenului, talamusului (Thal), insulei, cortexului anterior cingulat

(ACC) şi aria somestezică secundară, contralateral în aria somestezică primară şi aria

motoare suplimentară; şi ipsilateral în aria ventrală premotoare. Regresia liniară a arătat că

intensitatea acestor procese activatoare este dependentă de intensitatea stimulului termic,

în timp ce în alte zone (ipsilateral în cortexul prefrontal) se observă procese activatoare

independente de intensitatea stimulului dureros, acestea fiind probabil legate de atenţie sau

de centrii sensibilităţii termice.

Figure 1 Dealtfel unele studii mai vechi arătaseră că la pacienţii emisferectomizaţi, sau la cei cu

emisferele disociate prin traumatisme, procesarea semnalelor dureroase ipsilaterale nu este

afectată, în schimb lobotomiile prefrontale, deşi nu modifică pragul conştientizării

nocicepţiei, afectează percepţia durerii cronice. O modificare interesantă constatată la

bolnavii cu dureri cronice neuropatice este atenuarea semnalului PET în zona talamusului

contralateral, probabil prin apariţia unei toleranţe faţă de semnalizarea continuă

nociceptivă[2,5,29].

1.4 PATOLOGIA DUREROASA

De la bun început trebuie arătat că nocicepţia în sine nu este un fenomen patologic. Din

contra, este o componentă fiziologică indispensabilă menţinerii integrităţii structurale a

organismului, iar transformarea ei într-un eveniment patologic are loc doar în urma

interacţiunii cu psihicul uman. Durerea are deci un caracter dual, iar trecerea de la

fiziologic la patologic va depinde de două necunoscute. Când un prag dureros, imposibil

de cuantificat în mod obiectiv, va fi depăşit , durerea va deveni din informaţie, suferinţă

fiind asociată de cele mai multe ori unui sindrom care are ca simptome caracteristice:

modificări vegetative (circulatorii, respiratorii), tulburări de metabolism, dereglări

endocrine, hiporeactivitate imună, hipokinezie, depresie, tulburări cognitive. Acest

sindrom asociat este cea mai bună dovadă a participării active a psihicului la apariţia

durerii, deoarece informaţia dureroasă este incapabilă de a acţiona prin sine însuşi pentru a

produce astfel de modificări organice. Agentul activ este forul decizional inconştient

("sinele" freudian) care interpretează in acest sens informaţia primită, interpretare pe care

o reflectă înapoi în lumea obiectivă, tocmai sub înfăţişarea acestui sindrom.

Tot o altă delimitare a durerii de nocicepţie este adusă de sindroamele algice lipsite de

hipernocicepţie. Deşi acestea nu ar reprezenta decît 30 % din cazurile dureroase întâlnite

în clinică, conform unei statistici franţuzeşti, au totuşi importanţa lor şi vor fi detaliate în

cele ce urmează.

Un prim grup este cel al durerilor neurologice. Ele apar ca urmare a leziunilor sistemului

nervos la diferite etaje ale sale, care sunt conştientizate dureros chiar în absenţa oricărui

stimul nociceptiv (s-a menţionat anterior lipsa nociceptorilor în SNC). Se disting dureri

neurologice periferice apărute ca urmare a distrugerii aferenţelor senzitive (dezaferentare),

sau prin blocarea lor temporară (compresii radiculare datorate herniei de disc, sciatică),

dureri neurologice apărute ca urmare a leziunilor medulare( tract spino-talamic), bulbare,

talamice, corticale. Tabloul lor clinic este diferit de cel al durerilor hipernociceptive.

Durerile pot să apară după mult timp de la producerea leziunii, afectează zone largi (dureri

tronculare, radiculare, plexurale, hemicorporale), subiectiv asociază un fond dureros

permanent, cu dureri paroxistice ocazionale, care apar mai ales nocturn şi sunt atenuate de

stimulare mecanică (frecare), sunt însoţite adesea de o hipoestezie mono- sau polimodală

localizată, dar şi de hiperpatie şi alodinie (receptarea dureroasă a unor stimuli consideraţi

anterior nenociceptivi) în zona suferindă. Tratamentul este complex şi de regulă nu face

apel la analgezice obişnuite, fie ele opioide sau analgezice-antipiretice. Se folosesc:

antiepileptice (carbamazepina, fenitoina, valproat, clonazepam), anestezice locale aplicate

topic sau în infiltraţii, revulsive (capsaicină, nicotinaţi), antidepresive triciclice

(amitriptilină, clomipramină), anxiolitice, miorelaxante, stimulare electrică (transcutanată,

centrală), crioterapie, intervenţii chirurgicale, asistenţă psihologică.

Un tip particular de durere neurologică, este grupul de sindroame CRPS (Complex

regional pain sindrom); care reuneşte afecţiunile cunoscute în trecut sub numele de

algodistrofii, cauzalgii, dureri întreţinute de simpatic. Etiologia lor este traumatică sau

iatrogenă (algodistrofii cauzate de barbiturice, antitiroidiene, HIN). Se manifestă prin

dureri de tip neurologic însoţite de fenomene vegetative: edeme, tulburări sudorifice, de

temperatură, trofice. Cauza este reprezentată de interacţiunea puternică şi nefiziologică

dintre nervii senzitivi şi nervii simpatici periferici, astfel se produc fenomene de

hiperstimulare reciprocă patologică. De obicei se intervine prin suprimarea locală a

simpaticului, fie farmacologic (β blocante, α2 stimulante), fie chirurgical, infiltraţii cu

anestezice, calcitonină, analgezice, fizioterapie.

Un alt grup de dureri lipsite de componente hipernociceptive, este reprezentat de

durerile psihogene. Acestea se caracterizează prin coborârea pragului nociceptiv sub

influenţa unor dereglări de tonus psihic. Astfel de afecţiuni sunt cefaleele, fibromialgiile,

dismenoreele, glosodinia. Tratamentul asociază analgezice, miorelaxante, psihotropice, dar

şi acupunctură, fizioterapie, asistenţă psihologică.

Ar mai trebui amintite, deşi legătura lor cu medicina este mai puţin evidentă, durerile

psihice, născute şi uneori trăite doar la nivele psihologic, pe care fiecare om ajunge să le

cunoască la un moment dat în viaţă[5,7,22].

2 MEDIATORI IMPLICATI IN TRANSMITEREA STIMULILOR DUREROSI

În acest capitol vom pune accent pe o prezentare mai detaliată a sistemelor de mesageri

biochimici şi relaţia lor cu sensibilitatea dureroasă.

2.1 OXIDUL NITRIC

Deşi îl vom prezenta primul, acest mediator se numără printre ultimele achiziţii din vasta

panoplie a semnalelor chimice care asigură homeostazia organismului uman. Fiind un gaz,

la temperatura obişnuită a corpului uman şi mai ales datorită marii lui instabilităţi chimice

(timpul de înjumătăţire de ordinul secundelor) el a scăpat multă vreme atenţiei

cercetătorilor, deşi încă din anii '70 se bănuia ceva, studiile farmacologice punând în

evidenţă un misterios agent, capabil să producă în experimente pe organ izolat relaxarea

arteriolelor precontractate şi care dispărea în mod inexplicabil la îndepărtarea endoteliului

pe cale mecanică sau prin administrarea de saponine. Astfel ipoteticul mesager, recunoscut

de unii sub denumirea de EDRF (Endotelial derived relaxing factor), contestat de alţii şi

asimilat unui epifenomen, şi-a făcut modestul debut în peisajul ştiinţei. Lucrurile nu au

evoluat din acest impas până la începutul anilor 90' când pornind din direcţii complet

diferite Furchgott, Murat şi Ignarro au reuşit să demonstreze că mica moleculă a unui gaz,

lipsită de stereospecificitate şi structură complexă poate acţiona ca mesager la nivelul

organismelor vii. Pe merit, această descoperire epocală a fost recompensată cu premiul

Nobel în anul 1998.

Acumularea de cunoştinţe care a urmat a fost extrem de rapidă. Astfel în prezent se

cunoaşte răspândirea ubiquitară a acestui mesager în vasele sanguine, ţesut nervos,

imunocite, aparatul reproductiv. Sinteza oxidului nitric porneşte de la arginină care este

convertită sub acţiunea unei enzime citoplasmatice specifice (nitric oxid sintetaza, NOS) în

citrulină şi NO, această enzimă este dependentă de cofactori: NADPH, flavin nucleotide şi

tetrahidrobiopterină. Se cunosc trei izoforme ale enzimei: nNOS(neuronală) este localizată

în principal în SNC, iar activarea ei este dependetă de legarea de complexe Ca2+-

calmodulină ; iNOS(indusă) descoperită în imunocite (macrofage), hepatocite, celule

gliare, nu este în mod normal prezentă în celule, fiind necesară promovarea transcripţiei

ARN-ului ei mesager printr-un mesaj extracelular; este capabilă să se fixeze de

calmodulină chiar la concentraţiile bazale de calciu din celulă, sintetizând cantităţi masive

de NO; eNOS(endotelială) localizată în endoteliile vasculare şi în SNC, este dependetă

de calmodulină-calciu, fiind activată de agenţi care măresc concentraţia Ca2+ intracelular

(acetilcolină, histamină,kinine, prostaglandine)

Odată sintetizat oxidul nitric nu este depozitat în citoplasmă, fiind eliberat pe loc.

Datorită liposolubilităţii sale mari el trece uşor prin membranele citoplasmatice ajungând în

celulele vecine unde determină activarea unei guanilat ciclaze specifice (prin acţiune

directă sau sub formă de S-nitrozoderivaţi), mărind concentraţia GMPc, ceea ce determină

activarea protein-kinazelor GMPc-dependente urmată de fosforilarea unor substrate

specifice fiecărui tip de celulă, Acţiunea lui este una de tip paracrin, acţionând doar pe

celulele din imediata vecinătate, deoarece este inactivat de agenţii oxidanţi care îl

transformă în ioni nitrit şi nitrat.

Rolul său în organism este complex, departe de a fi elucidat încă. Astfel la nivel vascular

determină relaxarea intensă dar de scurtă durată a arteriolelor, efect exploatat, de altfel în

terapie. Sintetizat de către macrofage, în cazul stimulării lor, acţionează atât ca mediator

cât şi ca substanţă citotoxică, prin blocarea centrilor fier-sulf necesari respiraţiei celulare a

bacteriilor fagocitate, deasemenea este considerat ca fiind un factor proinflamator. În SNC

determină activarea conducerii nervoase, cele mai proeminent exemplu în acest sens fiind

descris la nivelul hipocampusului unde , eliberat sub acţiunea glutamatului , realizează un

circuit invers, de autoîntreţinere a transmisiei nervoase, fenomen denumit LTP (long term

potentiation) şi care favorizează comportamentul de învăţare.

În ceea ce priveşte implicarea în procesele dureroase, pe lîngă activitatea lui

proinflamatorie care contribuie indirect la potenţarea sensibilităţii algice, acţionează la

nivel medular, tot în tandem cu glutamatul, pentru a modula în sens pozitiv mecanismul de

poartă descris anterior. Implicarea lui la nivele superioare ale SNC este mai puţin clară, dar

foarte probabilă deoarece, derivaţii de nitro-indazol sintetizaţi de curând şi care s-au

dovedit a fi inhibitori specifici ai nNOS, au un efect analgezic indiscutabil în modele pe

animale[2,23].

NN

O2NN

N

NO2

Br

H H

6-nitroindazol 3-bromo-7-nitroindazol

Un alt inhibitor de NOS, de data aceasta unul nespecific, administrat intravenos s-a

dovedit a fi eficace în cefaleea de hipertensiune.

NH2

ONH

NHNH

CH3

OMe

L-NMMA(L-N-monometil-arginina)

În mod paradoxal şi compuşii eliberatori de NO s-au dovedit a fi analgezice bune.

Studiile preclinice efectuate asupra unor derivaţi micşti, avînd o moleculă de AINS şi

grupări eliberatoare de monoxid de azot, au arătat un profil analgezic şi antiinflamator

excelent, deasemenea activitatea antiagregantă plachetară este intensificată, dar, ceea ce

este mai important, efectele ulcerigene au fost mult diminuate. Pe modele de ulcer

provocat prin administrare de etanol sau acid clorhidric aceste molecule au avut, în mod

surprinzător, un rol protectiv.Aceasta se explică prin acţiunea de tip prostaglandinic a

oxidul nitric la nivelul mucoasei gastrice, el stimulând producţia mucusului şi favorizând

microcirculaţia[52].

O OC4H8-ONO2

O O

CH3

O O CH2-ONO2

OO

CH3

NCX4215 NCX4016

2.2 PURINELE

Sistemul purinergic cuprinde două tipuri de mediatori: nucleozidele (în special

adenozina), care acţionează pe receptori cupaţi cu proteinele G, de tip A1, A2a, A2b, A3; şi

nucleotidele (ADP şi ATP), care au două tipuri de receptori: P2X ionotropici ( 7 subtipuri

până în prezent) şi P2Y cuplaţi cu proteine G (5 subtipuri). O clasificare mai veche

distingea doar 6 tipuri de receptori activaţi de nucleotide.

Prezintă o multitudine de funcţii în organism: reglarea tensiunii arteriale şi a frecvenţei

cardiace, acţiuni pe muşchii netezi din diferite teritorii, stimularea secreţiilor, influenţarea

metabolismului lipidic, inducerea agregării plachetare, acţiune sedativă şi

anxiolitică,imunomodulare, dar până de curând nu fuseseră implicaţi în nocicepţie.

Experimente pe animal au arătat că administrarea sistemică de adenozină induce efecte

antinociceptive, antiinflamatoare şi imunostimulatoare. Trebuie să reţinem că în acest caz

pe lângă interacţiunile agonist- receptor un rol important joacă şi implicarea adenozinei în

multiple procese metabolice. Există chiar unele studii care folosind alţi compuşi, în alte

situaţii clinice şi în alte doze au reuşit să pună în evidenţă efecte pronociceptive. Chiar

dacă deja s-au realizat studii controlate , în care s-a administrat intratecal adenozină pentru

atenuarea durerilor postoperatorii şi neuropatice, multiplele efecte secundare pune sub

semnul întrebării posibilitatea utilizării adenozinei, pe scară largă, în algeziologie. În

schimb se încearcă obţinerea de agonişti specifici pentru receptorul A1, antagonişti ai

receptorului A2a şi inhibitori ai nucleozid kinazei (enzima responsabilă de inactivarea

adenozinei) cu profil farmacocinetic corespunzător, care par să aibă un bun potenţial

analgezic[1,23].

Pe de altă parte sa reuşit de curând clonarea receptorului purinergic P2X, care sa

dovedit a fi asociat în mod specific cu ganglionii senzitivi spinali, fiind probabil stimulat de

ATP-ul prezent în "supa periferică". Cunoscând structura receptorului se vor putea obţine

în viitor antagonişti specifici, având probabil efect analgezic[54].

2.3 COLINA

Esterii colinei (în special cel acetic) sunt mediatorii chimici cei mai bine caracterizaţi,

răspunzători de o multitudine de efecte bine cunoscute la nivelulul organelor vieţii

vegetative, muşchilor striaţi şi a sistemului nervos central. Acţiunile lor se explică prin

legarea specifică de două clase de situsuri receptoare: receptori de tip muscarinic M

(cinci subtipuri) localizaţi în miocard, muşchi netezi, endotelii vasculare, ţesut glandular,

neuroni periferici, ganglionari şi cerebrali; receptorii de tip nicotinic N (două subtipuri

funcţionale, dar o multitudine de secvenţe proteice diferite) prezenţi în muşchii striaţi,

glomusul carotidian, medulosuprarenală şi în SNC,

Mecanismele prin care sistemul colinergic intervine în nocicepţie nu au fost încă

precizate, dar se pare că implică receptorii nicotinici din cortex şi ganglionii spinali[1,3].

Astfel din pielea batracianului sud-american, Epipedobates tricolor, a fost izolat un

derivat piridinic, epibatidina, care acţionează ca agonist pe receptorii N şi produce o

analgezie intensă, asemănătore celei opioide fiind lipsit, însă de potenţialul de dependenţă

al acestora. Luând ca model această moleculă s-a sintetizat un derivat azetidinic (ABT-

594), cu profil farmacologic asemănător, dar care este de 100 de ori mai potent decât

morfina. Firma Abott a început deja experimentele clinice cu acest compus. Un alt

agonist nicotinic central,cu denumirea codificată RJR-2403 şi cu o structură asemănătore

nicotinei, având însă inelul pirolidinic deschis, prezintă efecte antinociceptive în

experimente pe animale[48].

O altă clasă de compuşi interesanţi pentru algeziologie a fost sintetizată de către firma

Fidia SpA . Este vorba de un grup de esteri de tropil, pentru care s-au descris acţiuni

antinociceptive şi nootrope, care au fost explicate prin modularea presinaptică a eliberării

acetilcolinei în creier[10].

NH N Cl N

NH

CH3

N

O

CH3

O

O

Cl

N

ONH

Cl

epidbatidina RJR-2403 (metanicotina)

SM-21 ABT-594

2.4 ADRENALINA SI NORADRENALINA

Sistemul adrenergic s-a bucurat întotdeauna de atenţie maximă din partea

cercetătorilor, fiind unul dintre primele sisteme de mesageri a cărui funcţionare a fost

înţeleasă, reprezentând un adevărat laborator în care s-au construit şi cizelat metodele şi

practicile farmacologiei generale.

Importanţa sistemului adrenergic în sensibilitatea dureroasă este mai redusă, în

comparaţie cu multiplele funcţii pe care acesta le îndeplineşte în organism. Fiind un

sistem implicat în modularea coportamentul în situaţii de stres el este influenţat puternic

de stările dureroase, iar la rândul lui modulează pozitiv nocicepţia, acest mecanism fiind

implicat în etiologia CRPS, sindrom pe care l-am prezentat într-un capitol anterior. S-au

descris şi influenţe benefice ale noradrenalinei asupra percepţiei durerii: astfel

antidepresivele, în special cele triciclice, se pare că produc analgezie independent de

acţiunea lor asupra psihicului, iar clonidina, administrată per os, intravenos, sau chiar

epidural, cel mai adesea ca adjuvant al opioidelor, se foloseşte cu succes în durerile

postoperatorii sau neuropatice. Din cauza efectelor secundare vasculare utilizarea

clonidinei este limitată, încercându-se şi administrarea ei topică în algodistrofii[22].

Substratul anatomic al analgeziei adrenergice, este reprezentat de fibrele nervoase avînd

origine în locus coeruleus, care ajung până la nivel medular, unde modulează în sens

negativ mecanismul de poartă. Eficacitatea clonidinei ne indică implicarea receptorilor

α2 în acest proces, fapt confirmat şi de utilizarea xylazinei ca analgezic în medicina

veterinară, acest compus fiind un agonist α2 tipic. La şoarece s-a demonstrat că acest

receptor medular este de subtipul α2A, cercetările fiind orientate în prezent spre obţinerea

unui agonist specific, eficace la om[21].

NH

N

ClCl

NH S

N

CH3

CH3

NH

clonidina xylazina

2.5 DOPAMINA

O altă catecolamină importantă în organismul omenesc este dopamina. Sintetizată ca şi

adrenalina, pornind de la fenilalanină, este localizată în sistemul nervos central (nucleul

acumbens,caudat,putamen, hipocampus,hipotalamus, corpii striaţi, tuberculul olfactiv,

creierul limbic), iar în periferie la nivelul vaselor sanguine renale. Iniţial se cunoşteau

două tipuri de receptori dopaminergici, dar în urma progreselor înregistrate de biologia

moleculară, s-a reuşit clonarea a 5 secvenţe diferite ce codifică receptori pentru

dopamină. Pe baza criteriilor funcţionale şi a tradiţiei se disting două grupe de receptori:

de tip "D1-like" ( secvenţele D1,D5, cuplate pozitiv cu adenilat ciclaza) şi de tip "D2-like"

(secvenţele D2,D3,D4, cuplate negativ cu adenilat ciclaza)[1,3].

Dintre funcţiile mai importante ale dopaminei enumerăm: reglarea tonusului muscular

striat, pe căi extrapiramidale (dereglarea acestui mecanism fiind responsabilă de apariţia

unor boli cum ar fi sindromul de la Tourette, coreea Huntigton, boala Parkinson),

stimulare psihomotorie (exacerbarea ei apare ca un simptom al schizofreniei, iar

deprimarea este caracteristică depresiei), influenţează secreţia unor hormoni (scade

secreţia de prolactină şi creşte secreţia de hormon somatotrop), are un efect stimulator

asupra centrului chemoreceptor al vomei din bulb, periferic reglează tonusul vaselor

sanguine renale şi a muşchilor netezi gastrici. I-se atribuie şi un rol în nocicepţie,

considerându-se că are un efect inhibitor asupra mecanismului de poartă medular.

Acţiunea ei se exercită prin intermediul unui fascicul dopaminergic care coboară de la

nivelul diencefalului până în coarnele posterioare medulare, unde favorizează mecanisme

opioide locale. Receptorii responsabili de aceste efecte sunt de tip D2, activarea lor

directă folosind un agonist specific (RU 24926), mimând efectele stimulării centrale a

sistemului dopaminergic. Nu se cunosc studii care să urmărească obţinerea de agenţi

dopaminergici cu efect analgezic[21].

2.6 SEROTONINA( 5-HIDROXI TRIPTAMINA)

Studiul acestui mediator a luat un avânt deosebit în ultimii ani, acest fapt fiind motivat

de multiplele utilizări clinice pe care le-ar putea avea manipularea specifică a transmisiei

serotoninergice. Asistăm la o adevărată explozie informaţională în acest domeniu, mereu

se descoperă noi agonişti şi antagonişti specifici, se caracterizează noi receptori. Astfel

nomenclatura general acceptată admite următoarele tipuri de situsuri receptoare: 5-HT1

(subtipurile A,B,D,E,F), 5-HT2 (subtipurile A,B,C), 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5 (subtipurile

A,B), 5-HT6, 5-HT7[1].

Efectele interacţiunii serotoninei cu aceşti receptori sunt variate : influenţarea afectului

(la nivelul creierului limbic), reglarea somnului (neuronii din trunchiul cerebral),

controlul secreţiei factorilor eliberatori ai hormonilor (în special gonadorelina şi

somatostatina), termoreglare (în hipotalamus), modularea tonusului vascular prin

influenţarea simpaticului, stimularea centrului vomei din bulb, influenţarea apetitului.

Periferic acţiunile serotoninei sunt de tip autacoid: stimularea peristaltismului intestinal,

vasoconstricţie, agregare plachetară. Intervine în patologia unor boli, de exemplu în

schizofrenie, anxietate, depresie, anorexie, sindromul carcinoid, migrenă, unele forme de

hipertensiune.

S-a arătat că există o cale nervoasă serotoninergică, modulată pozitiv de opioide, ce

porneşte de la nucleul rafeului median şi ajunge până în coarnele medulare posterioare ,

unde blochează transmisia semnalelor nociceptive. Identitatea farmacologică a

receptorului de la acest nivel nu este cunoscută. Alt fapt ce pledează pentru utilitatea

stimulării receptorilor serotoninei în analgezie este efectul favorabil al antidepresivelor în

durerile neropatice (diabetice, post-zosteriene), cefalee, fibromialgii. Pentru această

indicaţie s-au utilizat mai ales inhibitore neselective ale recaptării aminelor: imipramină,

clomipramină, amitriptilină, desipramină , pentru care s-au mai descris şi alte efecte:

blocarea receptorilor NMDA ai glutamatului, interacţiuni cu opioidele endogene.

Utilitatea stimulării sistemelor serotoninergice în aceste afecţiuni, a fost demontrată de

studiile controlate cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI), cum sunt

paroxetina, sertralina şi citalopramul, care au arătat o eficacitate bună, fără a fi însă

grevate de efectele secundare caracteristice antidepresivelor triciclice[23].

NH

Cl

Cl

CH3 NH

F

O

OO

sertralina paroxetina

O afecţiune cu o componentă serotoninică importantă este migrena. În ultimii ani s-au

făcut progrese importante în înţelegerea mecanismului patologic al acestei boli deşi

etiologia ei rămâne încă o enigmă. Se presupune că boala ar fi legată de o defecţiune

genetică a unor canale ionice ( o canalopatie), a căror deficienţă nu este manifestă în

condiţii obişnuite, dar care devine evidentă datorită unor factori declanşatori neprecizaţi

(situaţii de stres?, stări metabolice alterate?). Faza vasculară a migrenei, care este cea

mai bine înţeleasă şi spre care se îndreaptă majoritatea eforturilor terapeutice, este

iniţiată de scăderea marcată a presiunii în arterele extracraniene, datorită distensiei

pereţilor vasculari, urmată de activarea neuronilor perivasculari, însoţită de eliberarea de

factori proinflamatori şi vasodilatatori suplimentari (cum ar fi: monoxidul de azot, VIP,

CGRP, 5-HT, NK A). Propagarea stimulării nervoase până la neuronii din ganglionul

trigemenului determină simptomele caracteristice de cefalee. Descoperirea, la începutul

anilor '90 de către Humphrey a sumatriptanului, a reprezentat un mare pas înainte în

terapia migrenei. Acesta este un agonist al receptorilor 5-HT1B/D, a cărui efect favorabil

în migrenă se explică prin acţiunea vasoconstrictoare exercitată pe arterele craniene,

blocarea eliberării mediatorilor inflamatori şi inhibarea extravazării plasmei. Ulterior s-au

sintetizat numeroşi derivaţi, unii din aceşti triptani fiind agonişti specifici pe subtipurile

de receptori 5-HT1, iar alţii, mai liposolubili, fiind capabili să inhibe direct transmiterea

nervosă la nivelul ganglionului trigemenului, atenuând cefaleea[11,50].

NH

SNH

CH3

N CH3

CH3

OO

NCH

3

NH

SNH

2

OO

NH

N CH3

CH3

NHO

O

NH

N CH3

CH3

N

N

N

sumatriptan(Glaxo Wellcome) naratriptan(Glaxo Wellcome)

zolmitriptan(Zeneca) rizatriptan(Merk Sharp & Dohme)

2.7 AMINOACIZII EXCITATORI (EAA)

Reprezintă o altă clasă de mediatori în înţelegerea cărora s-au făcut mari progrese. Din

acest grup fac parte L-glutamatul şi L-aspartatul dar şi aminoacizi mai rari, cu ar fi

acidul cisteinic, acidul cistein sulfinic, acidul homocisteinic. După cum se observă în

toate cazurile este vorba de aminoacizi cu caracter acid. Neuroni care folosesc EAA ca

mediatori se găsesc în cortexul cerebral, girusul dentat, striat, hipocampus, nucleul

caudat, nucleul gracillis, cerebel, tractul olfactiv, talamus, sistemul reticulat activator

ascendent (SRAA), motoneuronii din măduvă, retină şi în periferie.

Sursele de glutamat ale neuronului sunt: ciclul Krebbs, unul din componenţii acestuia

fiind acidul α-cetoglutaric care prin transaminare trece în glutamat; hidroliza proteinelor

şi recaptarea. Metabolizarea lui se face prin: transminare, decarboxilare (proces catalizat

de enzima acid glutamic decarboxilază, în urma căruia rezultă GABA) şi amidare cu

formare de glutamină.

Există două mari grupuri de receptori: metabotropici (cuplaţi cu proteinele G) şi

ionotropici (cuplaţi cu canale ionice). Receptorii ionotropici se diferenţiază prin afinitatea

lor diferită faţă de aminoacizi excitatori exogeni. Avem astfel receptori NMDA (activaţi

de N-metil-D-aspartat), kainici ( agonist specific, acidul kainic), AMPA (numiţi în trecut

şi quisqualici, activaţi de acidul αamino-3-hidroxi-5-metil-izoxazolil-4-propionic).

Receptorii metabotropici (mGlu) sunt în număr de opt tipuri împărţite în 3 grupuri în

funcţie de mecanismul lor de transducţie:Grupul 1 (mGlu1, mGlu2) activează PLC,

mărind concentraţia calciului în celulă, Grupul 2 (mGlu2, mGlu3) inhibă AC, la fel

Grupul 3 (mGlu4,6,7,8). De curând s-a pus în evidenţă un grup de receptori activatori ai

PLD (fosfolipaza D), fără a fi încă cunoscută structura lor moleculară[1,3].

Cei mai interesanţi şi cu perspectivele cele mai mari de a fi utilizaţi în practică sunt

receptorii NMDA. Canalul ionic pe care-l modulează, este format din mai multe

subunităţi proteice, prezentând o varietate de situsuri receptoare, care se influenţează

reciproc, din acest punct de vedere receptorul NMDA fiind unul dintre cele mai

complexe sisteme farmacodinamice studiate până în prezent. Se admite existenţa unui

situs pentru EAA, pentru care agonistul specific este NMDA; un situs pentru aminoacizii

inhibitori, în special pentru glicină (cunoscute de mult timp sub numele de "situsuri

pentru glicină insensibile la stricnină") care la acest nivel potenţează efectul excitator,

situsul poliaminic modulat de spermină şi spermidină, care în concentraţii mici

favorizează deschiderea canalului, iar la concentraţii mari o inhibă; un loc de legare în

interiorul canalului, pentru care nu se cunoaşte ligandul endogen fiind accesibil doar

pentru compuşi sintetici cum sunt fenciclidina, ketamina, memantina; alte situsuri

modulatoare încă incomplet precizate sunt modulate de liganzi cationici cu greutate

moleculară mică: Zn2+, H+,Mg2+.

Dintre aceşti liganzi un rol special se atribuie magneziului care, în mod normal

blochează canalul ionic, împiedicând efecţia. Receptorii NMDA devin activi doar în

condiţiile unei depolarizări prelungite a membranei celulare, însoţite de un influx masiv

de ioni de calciu, modificări ce permit expulzarea ionului de magneziu, printr-un

mecanism neprecizat încă. Dealtfel hipomagnezemia s-a dovedit a fi asociată cu o

scădere a pragului convulsiv la epileptici, fapt explicat tocmai prin uşurinţa cu care se

activează receptorii NMDA, în acest caz.

Funcţiile mai importante ale acestor mediatori sunt: transmiterea impulsurilor

nervoase la nivelul etajelor superioare din SNC (de obicei generează potenţiale

excitatoare, dar în unele condiţii au fost raportate şi potenţiale inhibitoare), implicarea în

procesele de învăţare (prin fenomenul de LTP, descris anterior) şi memorizare, reglează

central sistemul cardiovascular, favorizează eliberarea de acetilcolină, noradrenalină,

dopamină în SNC, controlează reflexele respiratorii, în special tusea. A fost implicat în

patologia multor boli (coreea Huntigton, boala Alzheimer, epilepsie, atrofie olivo-ponto-

cerebelară, Parkinson, ischemie cerebrală, etilism), fiind considerat o excitotoxină, care

în cantităţi mari lezează procesele normale la nivel cerebral, prin fenomene de

hiperexcitaţie[1].

Implicarea glutamatului în percepţia durerii se face mai ales la nivel medular, unde

favorizează transmiterea informaţiei nociceptive, de la neuronii senzitivi pe căile spino-

talamice. Nu este de neglijat nici rolul lui la nivel central, atât în percepţia, cât şi în

inducerea durerii, fiind capabil de a promova distrugeri neuronale. Receptorul de la nivel

medular s-a dovedit a fi de tip NMDA, ceea ce poate constitui o explicaţie pentru

eficacitatea unor compuşi, cunoscuţi ca modulatori ai acestui receptor, în terapia unor

dureri de sorginte neurologică. Astfel de compuşi sunt ketamina (anestezic general

pentru care s-au descris şi acţiuni pe canalele de sodiu, dar care este şi un inhibitor

potent al situsului din canalul receptorului NMDA), dextrometorfanul (antitusiv

morfinanic, dar şi un antagonist slab al glutamatului) şi amantadina (un antiparkinsonian

cu mecanism complex asupra mediaţiei dopaminergice şi glutamatergice)[2,22].

NH

CH3

OCl

N

MeO

NH2

ketamina dextrometorfan amantadina

Tot un mecanism complex, implicând inhibarea unor canale de sodiu-dependente de

voltaj, modularea pozitivă a transmisiei GABAergice şi blocarea eliberării glutamatului,

se atribuie şi unor antiepileptice, care s-au dovedit active în atenuarea suferinţelor

neurologice, post-herpetice şi din neuropatia diabetică. Din acest grup fac parte molecule

mai vechi: carbamazepina, fenitoina, valproatul de sodiu, dar şi compuşi mai noi:

gabapentinul, lamotriginul (testat cu succes într-un studiu controlat recent), pregabalinul

şi topiramatul[23,53].

NH2OH

O

NN

N

NH2

NH2Cl Cl

gabapentin lamotrigin

Având în vedere eficacitatea acestor compuşi neselectivi, s-a pus problema testării unui

antagonist specific. Experimentele efectuate cu dizocilpină (MK-801), unul din cei mai

activi blocanţi ai canalului ionic NMDA, au fost însă nesatisfăcătoare. Aceasta s-ar putea

explica prin toxicitatea intrinsecă demonstrată la această moleculă şi prin dificultatea de a

modula cu succes un ansamblu receptorial atât de complex, cum este receptorul NMDA.

Totuşi părerea generală este că antagonizarea glutamatului va fi de un real folos în

terapeutică, inclusiv în algeziologie. Deasemenea, nu trebuie uitată utilitatea potenţială a

celorlalţi receptori ai glutamatului, de curând experimentele realizate cu antagonişti ai

receptorilor AMPA/kainat şi anume cu 4-metil-glutamat şi LY- 293558, au arătat o

capacitate modestă, dar incontestabilă de a reduce hiperalgezia indusă cu

capsaicină[22,10].

NH

CH3

dizocilpina(MK-801)

2.8 AMINOACIZII INHIBITORI

Din acest grup fac parte: acidul γ-amino butiric(GABA), glicina, la care se adaugă şi

alţi compuşi de o mai mică însemnătate ca: alanina, β-alanina, taurina, hipotaurina,

serina. Un compus asemănător dar care foloseşte alte situsuri receptoare este acidul γ-

hidroxi butiric(GHB), considerat drept inductor endogen al somnului, neuroleptic natural

(inhibă eliberarea dopaminei) şi folosit, mai demult, în anestezie.

Acidul γ-amino butiric

Este cel mai important neurotransmiţător inhibitor, având un rol extrem de important

în menţinerea echilibrului cu sistemele de mediatori excitatori. Biosinteza lui se

realizează prin decarboxilarea glutamatului, proces catalizat de glutamat decarboxilază.

Este depozitat în vezicule de unde este eliberat prin exocitoză, iar după terminarea

acţiunii la nivelul receptorilor este recaptat prin intermediul unor transportori specifici,

fiind refolosit sau inactivat prin transaminare când se formează semialdehida acidului

succinic[3].

Se disting mai multe tipuri de situsuri receptoare pentru acest mediator: receptorii

GABAA sunt cei mai importanţi din punct de vedere funcţional şi sunt cuplaţi cu un canal

pentru ionii de clorură; receptorii GABAB au o structură complet diferită, sunt peptide

cu 7 pasaje transmembranare cuplate cu preteine G; farmacologic s-au pus în evidenţă şi

situsuri GABAC care nu au fost incă izolate. Răspândirea receptorilor este următoarea:

GABAA pe căile striatonigrale, nigrotalamice, nigrotectale, unele zone din cerebel, iar la

periferie în celulele amacrine şi orizontale retiniene, plexul mienteric, celulele β-

pancreatice; situsurile GABAB se găsesc în cortexul cerebral, corpii geniculaţi laterali,

coliculii superiori, cerebel, lamele medulare 1,2 şi 3[1].

La nivel molecular receptorul GABAA prezintă o structură complexă alcătuită din patru

subunităţi peptidice: 2 de tip α şi 2 de tip β fiecare cu 4 pasaje transmembranare. Ele

delimitează canalul central pentru Cl- şi prezintă numeroase locuri de legare pentru o

gamă largă de liganzi:

Situsuri de legare la nivelul complexului GABAA

Situsul Acţiune Ligand endogen Agonişti Antagonişti

GABA deschide canalul

ionic

GABA muscimol,

THIP,izoguvacin

bicucullina, SR-

95531

Benzodiazepinic modulator + -

pentru GABA

DBI

(endazepam)

+diazepam,

zolpidem, -β-

CCP , β-CCB

flumazenil,

sarmazenil

Barbituric modulator + -, _ +fenobarbital, bemegrid

deschide canalul etomidat,-CHEB

Ciclopirolonelor modulator + _ zopiclona,

suriclona

_

Picrotoxinei inhibitor

ireversibil

_ picrotoxinina,

pentetrazol

α-alchil-γ-

butirolactone

Avermectinelor modulator+ sau

direct

_ ivermectina _

Anestezicelor modulator +

nespecific

alcooli, aldehide propofol, etanol,

enfluran

_

Neurosteroidelor modulator + pregnanolona hidroxidiona _

Acţiunile GABA sunt realizate preponderent prin intermediul receptorilor GABAA,

curenţii de clorură generaţi de către aceşti receptori având un efect inhibitor asupra

membranei postsinaptice, prin hiperpolarizare. În unele cazuri, când conţinutul ionilor de

clorură din celulă este dezechilibrat faţă de cel extern deschiderea canalelor duce la

depolarizare. Împreună cu adenozina, GABA exercită efecte inhibitorii asupra eliberării

noradrenalinei, dopaminei, serotoninei, EAA şi acetilcolinei la nivel central, deasemenea

inhibă recaptarea adenozinei, potenţându-i astfel efectul. Ca şi în cazul aminoacizilor

excitatori nu există utilizări clinice ale acidului gama-amino butiric (ar presupune

administrarea directă intracerebrală), fiind folosiţi cu precădere modulatorii. Indicaţiile

terapeutice ale acestora sunt variate: hipnotice, anticonvulsivante, anxiolitice,

miorelaxante, tocolitice, unele fiind chiar antidepresive[1,3].

Importanţa acestor compuşi pentru analgezie este încă redusă, dar se consideră că în

viitor modularea GABA va avea un rol major. Rămân de clarificat încă, o serie de

aspecte privind implicarea GABA în fiziologia durerii, mai ales la nivel medular unde

interrelaţiile cu ceilalţi mediatori sunt încă o necunoscută. Nu trebuie uitată nici

componenta psihică pe care agoniştii GABA o pot influenţa în mod favorabil, diminuând

anxietatea şi exacerbarea componentei afectivă asociată percepţiei patologice a durerii.

Se cunosc şi acţiuni inverse, pronociceptive, mai ales la nivelul nucleului rafe magnus,

prin inhibarea neuronilor serotoninergici descendenţi. S-au raportat deja tentative

terapeutice de utilizare a benzodiazepinelor "agoniste", în durerile neurologie şi în

CRPS, rezultatele fiind încurajatoare , mai ales în ceea ce priveşte clonazepamul, cu o

eficacitate bună în afecţiunile neurologice şi puţine efecte secundare.

Situsurile GABAB sunt reprezentate de proteine în serpentină cuplate negativ cu

adenilat ciclaza (AC). Stimularea lor este legată de fenomene inhibitorii, care se exercită

probabil şi asupra transmisiei GABAergice. Citochimic, receptorii GABAB au fost

identificaţi la nivel presinaptic, dar nu există încă certitudinea că ar acţiona ca şi

autoreceptori. În schimb acţiunea inhibitoare exercitată la nivelul motoneuronilor α

medulari are şi aplicaţii clinice, fiind responsabilă de efectul miorelaxant şi antispastic al

baclofenului în stările patologice însoţite de un tonus muscular intens (paralizii spastice,

traumatisme medulare, medulopatii degenerative, artrită, lumbago). Experimentele

clinice au demonstrat utilitatea lui ca antalgic într-o serie de afecţiuni neurologice, iar în

mod surprinzător şi în suferinţe fără interesare medulară, cum este de exemplu nevralgia

de trigemen. Existenţa unor agonişti specifici de câteva sute de ori mai activi decât

baclofenul (EC50 = 60 nM) pe receptorii GABAB, cum sunt acidul 3-amino propil

fosfonic (EC50 = 1-5 nM) şi acidul 3-amino propil metil fosfonic (EC50 = 0,3 nM), ne dă

speranţe că în viitorul apropiat acest tip de farmacofori va face parte din arsenalul

terapeutic uman[1,10].

NH2

OH

O

Cl

P CH3

O

OHNH2

baclofen acid 3-aminopropil-metil-fosfonic

Glicina

Cel de-al doilea aminoacid inhibitor din organism, acţionează şi el pe un receptor

cuplat cu un canal de clorură, inducând hiperpolarizarea membranelor neuronale. Aceşti

receptori sunt răspândiţi în măduvă (cea mai mare concentraţie), dar şi în substanţa

neagră, tegment, celulele Golgi cerebelare la care se adaugă şi celulele amacrine

retiniene. La nivel medular, receptorii glicinei populează celulele Renshaw din coarnele

anterioare, care primesc fibre retrograde de la motoneuronii cărora le modulează direct

excitabilitatea, realizând o buclă de feed-back. Intoxicaţiile cu stricnină, care acţionează

ca un antagonist glicinergic specific, prezintă un tablou de simptome caracteristice, din

care reţinem hipersensibilizarea la stimuli de orice fel (auditivi, vizuali, dureroşi). Astfel

se poate deduce importanţa glicinei ca mediator ce realizează o triere severă, dar

necesară, a stimulilor prezentaţi, spre conştientizare, sistemului nervos central.

Modularea receptorilor glicinei rămâne o problemă deschisă, structura simplă şi

implicit, nespecifică a agoniştilor pe acest receptor impietează orice tentativă de a

elabora liganzi cu o specificitate superioară, deasemenea existenţa celuilalt situs pentru

glicină, pe receptorii glutamatului, cu o acţiune opusă, în multe cazuri, face puţin

probabilă obţinerea efectelor dorite prin manipularea farmacologică directă. De curând

s-au adus dovezi privind existenţa unui receptor mixt GABA-glicinergic, care apare în

mod dinamic prin asocierea de subunităţi ale receptorilor individuali, receptor a cărui

mecanism de acţiune, localizare, profil farmacodinamic şi implicaţii fiziologice nu se

cunosc, încă[1].