aparitia mai rapida a senzatiei de satietate. Reaetiile adverse de tip amfetaminic,indeosebi riscul de tulburari psihice, limiteaza mult utilitatea terapeutica.

Amfepramona este un anorexigen activ, stimulent psihomotor moderat~i simpatomimetic slab.

Anorexigene mai recente sunt mefenorexul, cathina, fentermina,fenmetrazina ~i fendimetrazina cu structura ~i efecte farmacodinamiceasemanatoare amfetaminei dar efecte adverse mai reduse.

Fenfluramina, de asemenea asemanatoare structural amfetaminei

actioneaza la nivelul centrului satietatii din hipotalamus favorizand mediereaserotoninergica.

Cafeina, teofilina ~i teobromina sunt alcaloizi cu structura metil­xantinica, care se gasesc intr-o serie de plante, in principal CofJea arabica(cafea), Thea sinensis (ceai) ~i Theobroma cacao (cacao). Au proprietatistimulente psihomotorii, stimulente miocardice, diuretice ~i bronhodilatatoare,diferite ca intensitate in functie de compus.

Cafeina sau cofeina (1-3-7 -trimetilxantina) se gase~te in principal inboabele de cafea ~i in frunzele de ceai.

Cafeina este un stimulent psihomotor de intensitate moderata, efect carese mentine pana la 8 ore. Dozele obi~nuite 100 - 200 mg - provoaca senzatiede vioiciune, atenueaza oboseala, cresc capacitate a de efort intelectual ~i fizic.Performantele psihomotorii pot fi ameliorate (nu ~i cele care presupun activitatimotorii de mare finete). Alte aetiuni farmacodinamice sunt: stimularearespiratiei deprimate (de exemplu in intoxicatia alcoolica acuta) cu cre~tereaminut-volumului respirator; stimularea contractiei cardiace insotita de cre~tereaconsumului de oxigen; vasodilatatie arteriolara cu scaderea rezistentei periferice,uneori cre~terea fluxului coronarian, vasoconstriqie in teritoriul cerebral;stimularea secretiei gastrice clorhidropeptice; u~or efect diuretic prin cre~tereacirculatiei renale ~i inhibarea reabsorbtiei tubulare a sarii.

Efectele cafeinei sunt rezultatul unor aetiuni directe ~i indirecte,consecutive eliberarii de adrenalina ~i noradrenalina de catre sistemulsimpato-medulo-suprarenal. Stimularea psihomotorie se datoreaza probabil,cre~terii proceselor excitatorii la nivelul scoartei cerebrale. Concentratiile maride alcaloizi xantinici provoaca 0 marire a cantitatii de AMPc din celule, caunnare a inhibarii fosfodiesterazei (enzima responsabila de inactivareaadenilatului ciclic). La concentratii apropiate de cele terapeutice, cafeina (ca~i teofilina) antagonizeaza competitiv actiunile adenozinei (metabolit fiziologiccu functii multiple). De asemenea, cafeina elibereaza ioni de calciu dincitoplasma reticulului sarcoplasmic, ceea ce explica favorizarea contractieimu~chilor striati. Nu este clar apreciata relatia dintre aceste actiuni metabolice~i efectele farmacodinamice.

Cafeina, administreaza oral sau in injectii subcutanate, se absoarbe bine.Se distribuie in tot organismul. Realizeaza concentratii mari in sistemul nervos.Este epurata prin metabolizare hepatica.

184

Pentru aqiunea excitanta centralii cafeina este indicata limitat Intratamentul intoxicatiei acute cu biiuturi alcoolice (l00 - 500 mg 0 datasubcutanat). De asemenea poate fi utila pentru tratamentul migrenei ~i a altortipuri de cefalee vasculara, unde beneficiul se datoreaza vasoconstrictiei Interitoriul carotidei. Pentru aceasta actiune este avantajoasa asocierea cuergotamina (careia Ii favorizeaza absorbtia intestinala) - preparatul Cofedol.

o serie de biiuturi stimulante sunt active prin cafeina. 0 cea~ca de cafeatare contine aproximativ 100 mg cafeina. Abuzul de cafea provoaca un gradde toleranta cu fenomene u~oare de dependenta. Cantitatile mari pot producenervozitate, insomnie, tremor, palpitatii ~i tahicardie sau extrasistole, u~oaracre~tere a presiunii arteriale, pirozis ~i alte fenomene de iritatie gastrica. Esteposibila favorizarea procesului aterogen. Cafeaua este contraindicata Incardiopatiile ischemice, In aritmiile cardiace, la ulcero~i, la persoanele care auinsomnie, la copii (la care efectul excitant este marcat).

Cocaina, un alcaloid cu structura esterica. ce se gase~te In Elythroxylollcoca, la doze mici are efecte stimulante psihomotorii cu euforie, cre~tereavigilentei ~i diminuarea senzatiei de oboseala. Efectele sunt puse pe seamacapacitatii compusului de a Impiedica recaptarea mediatorilor adrenergici, cucre~terea disponibilului acestora la nivelul sinapselor adrenergice centrale.Substanta nu este folosita sistemic datorita riscului mare de reactii adverse (ase vedea 10.2. Anestezicele locale cu structura esterica).

185

13. Antipsihoticele

Antipsihoticele sau neurolepticele sunt un grup de medicamente utilizatein tratamentul unor boli psihiatrice grave, cum ar fi schizofrenia, paranoia sauparafrenia, caracterizate, intre altele, prin importante tulburari cognitive ~i decon~tiinta cu pierderea capacitatii de autoapreciere a bolii. Termenul deantipsihotic se refera tocmai la capacitatea acestor medicamente de a fi eficacein tratamentul psihozelor. Termenul de neuroleptic se refera la faptul ea acestemedicamente, daea se administreaza in doze suficient de mari, cum sunt celeutilizate in tratamentul psihozelor, determina 0 serie de semne ~i simptomecaracteristice, incadrate in ceea ce s-a numit sindrom neuroleptic. In generalse accepta ca termenii antipsihotic ~i neuroleptic sunt sinonimi, dar in literaruraanglo-saxona se prefera termenul de antipsihotic pe cand in literatura de limbiifranceza se prefera termenul de neuroleptic.

Sindromul neuroleptic se caracterizeaza in principal prin 4 tipuri demanifestari: efect antipsihotie, efeet sedativ, un sindrom extrapiramidal ~i unsindrom vegetativo-litie ~i endocrin.

Efectul antipsihotic se refera la faptul ea aceste medieamente inlaturao serie de manifestari psihiatrice severe cum ar fi iluziile patologice (perceptiideformate ale realitatii), halucinatiile (pereeptii ura obiect), ideile delirante(idei patologice care contrazie realitatea) ~i delirul (tulburare eomplexa agandirii care intereseaza intreaga personalitate a individului), autismul (0 izolarea bolnavului psihic in lumea sa patologica care este in discordanta eu lumeareala obiectiva), catatonia (flexibilitatea eeroasa), etc. Aceste manifestari suntinlaturate de neuroleptice practic nespecific, indiferent de boala sau entitateapatologica in care apar. Indiscutabil efectul antipsihotic este util terapeutic,beneficiul terapeutic devenind evident dupa aproximativ 3 saptamani detratament ~i fiind maxim dupa cca. 2-6 luni, mai ales in schizofrenie ~i paranoia.

Efectul sedativ consta intr-o diminuare globala a activitatii psihomotoriisub to ate aspectele. Sedarea produsa de medicamentele antipsihotice diferainsa calitativ de sedarea produsa de medicamentele sedative-hipnotice. In cazulneurolepticelor sedarea pare sa fie datorata in special unei stari de indiferentismprodusa de aceste medicamente. Bolnavul este foarte putin preocupat de stimuliiexteriori ~i reaqioneaza foarte put in la ace§tia eu exceptia stimulilor durero~i§i in general nocivi. Reaetivitatea este mai slabii la stimulii conditionati ~iinvatati decat la stimulii neconditionati, fenomen care poate fi demonstrat ~ila anima Ie de laborator in teste experimentale speeifice. Totu~i, la fel camedicamentele sedative-hipnotiee, medicamentele neuroleptice eresc timpul

186

de reaqie, putand fi foarte daunatoare la persoanele care desfii~oara activitaticare necesita 0 reactivitate de buna calitate (cum ar fi conduci'itorii auto) ~ipotenteaza efectul sedativ sau hipnotic al altar medicamente sau al alcooluluietilic. Neurolepticele nu pro due insa, administrate singure, somn anestezic. 0caracteristica aproape definitorie a efectului sedativ al medicamentelorneuroleptice este scaderea marcata a agresiviHitii. Acest efect este vizibilpractic in toate cazurile ~i poate fi demonstrat ~i la animale de laborator inteste specifice. Efectul sedativ este benefic la bolnavii psihici agitati, dar lapersoanele norma Ie el este in general neplacut resimtit, aparand ca reaqieadversa. Scaderea agresivitiitii este intotdeuna utilii la bolnavii psihici agresivi.

Sindromul extrapiramidal este practic intotdeauna prezent la dozelemari utilizate in psihiatrie (apare la peste 50-80% din bolnavii tratati). Tipicse manifesta sub forma unui sindrom hiperton hipokinetic, asemanator boliiParkinson, care apare din prima luna de tratament ~i diminueaza u~or inintensitate in urmatoarele 2-4 luni. Uneori se manifesta partial, ca acatisie(nelini~te ~i agitatie motorie cu tendinta de a mi~ca in continuu picoarele), saulocalizat sub forma de reactii distonice - extensia cefei, crize oculogire,torticolis, protruzia limbii, etc. De obicei aceste fenomene localizate disparrelativ repede. La un numar important de bolnavi, cca. 40 %, dupa mai multiani de tratament pot sa apara fenomene de dischinezie tardiva care sunt ingeneral severe ~i de regula nu raspund la tratament. Un numar foarte mic debolnavi pot prezenta un sindrom extrapiramidal extrem de sever cunoscut subnumele de sindrom malign caracterizat prin rigiditate musculara severa,hipertermie, transpiratie ~i deshidratare care impune oprirea de urgenta a oricaruitratament neuroleptic. Manifestarile extrapiramidale sunt indiscutabildaunatoare. eu exceptia diskineziilor tardive, ele sunt insa de obicei reversibilela oprirea tratamentului, diminueaza in intensitate in timp ~i sunt partialreversibile prin administrarea de medicamente anticolinergice centrale. Dinpacate, aceste efecte extrapiramidale nu pot fi privite la ora actuala dedit caun pret pe care trebuie sa il plateasca bolnavul psihic pentru tratamentul boliide care sufera.

Fenomenele vegetativo-litice ~i endocrine sunt multiple ~i de importantafoarte variabila. Multe dintre ele sunt daunatoare, aparand ea reaqii adverse,altele pot fi utile terapeutic in diverse contexte clinice. Aceste efecte difera dela un preparat la altul ~i se manifesta dominant prin efecte a-adrenolitice sauantimuscarinice. Unul din cele mai frecvente efecte simpatolitice constii inproducerea unei hipotensiuni arteriale eu un foarte pronuntat caracter ortostatic.Fenomenul este important putand fi cauza de accidente. EI po ate fi atenuatprin informarea bolnavului de a se ridica lent din pozitia orizontala in pozitieverticala, dar bolnavul psihic este de regula mai putin cooperant. Fenomeneleparasimpatolitice sunt in general tipic atropinice constand in uscaciunea gurii,tulburari de vedere, constipatie, tahicardie, agravarea glaucomului sauproducerea de retentie acuta de urinii cu glob vezical, in special la bolnavii cuadenom de prostata. Un fenomen vegetativo-litic important este considerat

187

efectul antivomitiv. El este prezent la toate medicamentele neuroleptice ~iapare la doze mult mai mici dedit efectul antipsihotic. Spre exemplu, pentmclorpromazina, medicamentul antipsihotic de referinta, efectul anivomitiv aparela doze cuprinse intre 25-100 mg pe zi, pe cand pentm efectul antipsihoticacest medicament se utilizeaza in doze care merg catre valori cuprinse intre600-800 mg pe zi. La doze Ie mici la care apare efectul anivomitiv de obiceinu se manifesta efectul extrapiramidal, ceea ce permite utilizarea unora dintremedicamentele neuroleptice ca anti vomitive in medicina interna. Totu~i, chiar~i la aceste doze mici utilizate ca antivomitive, uneori se pot produce efecteextrapiramidale in special la adolescenti. Ele se manifesta sub forma unorcrize distonice partiale la nivelul capului ~i gatului, tranzitorii ~i lipsite depericulozitate, de~i uneori sunt spectaculoase. Un alt efect incadrat in aceastacategorie consta in deprimarea centrului termoreglator hipotalamic. Aceastatransforma organismul, intr-o oarecare masura, din homeoterm in poichiloterm,astfel incat temperatura corpului se modifica, sub influenta acestormedicamente, in functie de temperatura mediului inconjurator. Dad temperaturamediului inconjurator este crescuta, temperatura corpului cre~te, pe cand dadtemperatura mediului inconjurator este scazuta, temperatura organismului scade.Efectul de scadere a temperaturii organismului sub influenta neurolepticelor ~ia temperaturii ambientale scazute este cunoscut sub numele de efecthipotermizant al neurolepticelor. El poate fi util in anumite situatii clinice.Spre exemplu, acest efect este util pentru producerea hipotermiei controlate labolnavii care necesita interventii chirurgicale pe cord deschis. Scadereatemperaturii organismului scade intensitatea proceselor metabolice, ceea cepermite cre~terea rezistentei organismului la hipoxie in cursul interventiilorchimrgicale pe cord deschis. De asemenea acest efect hipotennizant po ate fiutil terapeutic in anumite situatii exceptionale de hiperpirexie care nu cedeazala medicamente antipiretice. Administrarea de neuroleptice asociata cuimpachetari reci sau cu du~uri reci permite intotdeauna scaderea temperaturiiorganismului. Efectul hipotermizant al neurolepticelor trebuie insa diferentiatfoarte clar de efectul atipiretic al medicamentelor analgetice, antipiretice,antiinflamatorii. Medicamentele antipiretice scad temperatura organismuluinumai dad este crescuta patologic, numai pana la normal ~i indiferent detemperatura mediului ambiant. Medicamentele neuroleptice scad temperaturaorganismului indiferent de valoarea acesteia, dar numai dad temperaturamediului ambiant este scazuta. Dintre efectele endocrine eel mai importantconsta in cre~terea secretiei de prolactina. Acest efect apare la to ateneurolepticele iar consecintele sale difera la biirbati fata de femei. La barbatiapar ginecomastie, scaderea libidoului ~i a potentei sexuale. Fenomenele potfi accentuate prin scaderea capacitatii de erectie, ca urmare a efectelorvegetativo-litice. La femei se pro due fenomene precum oligomenoree,galactoree, angorjarea sanilor. Unele din medicamentele neuroleptice producde asemenea, in funqie de preparat, scaderea secretiei de STH sau deprimareafunqiei corticosuprarenale in condilii de stress.

188

Nu toate componentele sindromului neuroleptic sunt la fel de importantepentru toate medicamentele antipsihotice. Unele din aceste medicamenteprezintii un foarte intens efect sedativ ~i un mai putin exprimat sindromextrapiramidal, pe cand alte medicamente prezintii un foarte intens exprimatsindrom extrapiramidal cu un mai putin intens efect sedativ. Medicamenteledin prima categorie sunt numite de obicei neuroleptice de tip sedativ pe candcele din a doua categorie sunt numite neuroleptice de tip incisiv.

Mecanismul de actiune al acestor medicamente este greu de studiat inspecial datoritii lipsei modelelor experimentale de boalii psihicii la animale delaborator. Este greu de spus dacii animalele de laborator prezintii iluziipatologice sau halucinatii ~i este greu de spus dacii animalele de laboratorgandesc pentru a putea decide dacii prezintii elemente de gfmdire patologidiprecum ideile delirante ~i delirul. Numai unele din efectele specifice acestormedicamente pot fi testate prin metode experimentale la animale de laboratorcum este de pildii efectul antiagresiv sau capacitatea acestor medicamente dea influenta mai mult reflexele conditionate decat reflexele neconditionate. Dinpunct de vedere al receptorilor farmacologici implicati, medicamenteleantipsihotice, cu mari diferente de la un preparat la altul, blocheazii foartemulti dintre receptorii farmacologici din creier printre care receptoridopaminergici, receptori adrenergici, receptori colinergici, receptorihistaminergici, receptori serotoninergici, etc. Singurii receptori farmacologicicare sunt blocati de absolut to ate medicamentele antipsihotice sunt insiireceptorii dopaminergici ~i la ora actualii se acceptii cii efectul antipsihoticeste datorat blocarii receptorilor dopaminergici din creier. In sprijinulacestei teorii, unanim acceptata, vin de asemenea 0 serie de alte fapte cum arfi acelea cii medicamentele care cresc disponibilul de dopamina din creier potfi cauza de fenomene psihotomimetice, inclusiv halucinatii, sau faptul cii increierul bolnavilor psihotici decedati ~i care nu au urmat un tratament cumedicamente neuroleptice s-a decelat 0 concentratie crescuta de receptoridoparninergici. Un alt argument in favoarea implicarii receptorilor doparninergiciin patogenia psihozelor 11 constituie de asemenea efectul antipsihotic alrezerpinei, medicament care epuizeaza depozitele de dopamina din creier.Rezerpina nu se mai utilizeazii insa ca antipsihotic. Teoria conform ciireiaefectul antipsihotic este datorat blociirii receptorilor dopaminergici din creiereste atat de acceptatii incat la ora actuala testarea experimentaHi amedicamentelor antipsihotice pe animale de laborator se efectueaza pe bazade teste care evalueaza in ce masura aceste sub stante blocheaza receptoriidopaminergici din creier. In sistemul nervos central exista eel putin 3 zonebogate in receptori dopaminergici: creierul limbic, sistemul nigro-striat ~isistemul hipotalamic. Se considera cii blocarea receptorilor dopaminergici dela nivelul creierului limbic este responsabila de efectul antipsihotic, blocareareceptorilor dopaminergici de la nivelul sistemului nigro-striat este responsabilade efectele extrapiramidale, iar blocarea receptorilor dopaminergici de la nivelhipotalamic este responsabila de efectele vegetativo-litice ~i endocrine ale

189

acestor medicamente. Aceasta inseamna ca, din pacate, efectul antipsihoticeste obligatoriu asociat cu efecte extrapiramidale ~i cu efecte vegetativo-litice~i endocrine. Spre deosebire de sistemul limbic ~i sistemul hipotalamic, lanivelul sistemului nigro-striat dopamina este probabil intr-un echilibru dinamiccu acetilclolina. Aceasta face ca asocierea de medicamente anticolinergicecentrale, de tipul trihexifenidilului, la medicamemntele antipsihotice, sadiminueze efectele extrapiramidale ale neurolepticelor, :fara sa influentezeefectul lor antipsihotic.

Au fost descrise pana la ora actual a 5 tipuri de receptori dopaminergicinotate cu DI_5, toti din categoria receptorilor cuplati cu proteine G. ReceptoriiDI ~i D5 sunt cuplati cu proteine de tip Gs, actioneaza prin cre~terea sintezeide AMPc intracelular ~i sunt numiti receptori de tip D1 CD] like) iar receptoriiD2, D3 ~i D4 sunt cuplati cu proteine de tip Gi, actioneaza prin scadereacantitatii de AMPc intracelular ~i sunt numiti receptori de tip D2 CD] like).Pentru efectul antipsihotic sunt importanti foarte probabil numai receptorii detip D2, ~i in special receptorii D2, dar din pacate tot ace~ti receptori suntimplicati ~i in efectele extrapiramidale ~i efectele vegetativo-litice ~i endocrine.In masura in care medicamentele antipsihotice, pe langa receptoriidopaminergici de tip D2, blocheaza ~i unii receptori colinergici de tip muscarinicdin creier, sindromul extrapiramidal este mai putin exprimat.

Un rol deosebit de important in determinarea profilului farmacologic almedicamentelor neuroleptice par sa 11aiM receptorii serotoninergici. Receptoriiserotoninergici sunt grupati in 7 tipuri notate cu 5-HT 1-7' Unele din acestetipuri prezinta subtipuri. Receptorul 5-HT I prezinta 5 subtipuri notate cu5-HT IA-F' enumerarea sarind peste subtipul 5-HT IC care, pe baza structuriisale, este astazi denumit 5-HT 2C" Receptorul 5-HT 2 prezinta 3 subtipuri notatecu 5HT 2A-C' Receptorii serotoninergici fac parte din categoria receptorilor cuplaticu proteinele G, cu exceptia receptorilor 5-HT 3 care sunt de tip canale ionicepentru sodiu, potasiu ~i calciu. Receptorii 5-HT I sunt cuplati cu proteine de tipGi, actionand prin scaderea cantitatii de AMPc intracelular, receptorii de tip5-HT4_7 sunt cuplati cu proteine de tip Gs, aqionand prin cre~terea cantitatiide AMPc intracelular, iar receptorii de tip 5-HT 2 sunt cuplati cu proteine detip Gq, actionand prin cre~terea activitatii fosfolipazei C ~i, prin urmare, adiacilglicerolului ~i inozitoltrifosfatului intracelular.

Cel mai mare interes pentru efectul antipsihotic par sa prezinte la oraactuala receptorii 5-HT2A, in special legat de faptul ca noile antipsihotice,numite atipice, care sunt mai bine suportate in terapeutica in ceea ce prive~temanifestarile extrapiramidale, pe langa receptorii dopaminergici, blocheaza ~ireceptorii serotoninergici de acest tip. In principiu, se aduc doua explicatii.Una din aceste explicatii are in vedere posibilitatea ca blocarea receptorilor5-HT2A sa aduca un plus de efect antipsihotic :fara un efect extrapiramidal, iaro a doua explicatie, mult mai probabila, sustine posibilitatea diminuarii efectelorextra pirami dale datorate blocarii dopaminergice prin blocarea serotoninergica,avand in vedere ca blocarea receptorilor 5-HT 2A cre~te eliberarea de dopaminain corpul striat.

190

Receptorii serotoninergici au fost implicati insa in variate functii alesistemului nervos central. Receptorii de tip 5-HT1 au fost implicati in producereaefectului antidepresiv, in special receptorii 5-HT lA ~i 5-HT lB' Receptorii 5-HT 2

sunt bine reprezentati in cortex ~i in sistemul extrapiramidal iar receptorii5-HT 2C par sa fie implicati in mod special in fenomenele de anxietate, avandin vedere ca agoni~tii selectivi ai acestor receptori sunt capabili sa producaanxietate ~i panica la om, iar blocantii selectivi ai acestor receptori prezintaproprietati anxiolitice la animale de laborator. In functie de tipul de receptoriserotoninergici blocati concomitent cu blocarea receptorilor dopaminergici,noile medicamente antipsihotice dobiindesc, pe langa efectul neuroleptic clasic,o serie de proprietati suplimentare cum ar fi un efect antidepresiv, sau un efectanxiolitic, etc., ceea ce Ie particularizeaza.

Farmacocinetica medicamentelor neuroleptice este foarte variabila de laun preparat la altul. In general se absorb digestiv suficient de bine pentru aputea fi administrate pe cale oral a dar uneori, administrarea intramusculararealizeaza concentratii sanguine de pana la 4 ori mai mari decat administrareaorala. Medicamentele neuroleptice se leaga in general mult de proteineleplasmatice ~i de structurile lipidice ~i patrund cu u~urinta in structurile bogatein lipide ~i in special in creier. Traverseaza cu u~urinta majoritatea membrane lorbiologice, inclusiv bariera feto-placentara. Eliminarea lor din organism prinhemodializa in general nu este posibila. In mod normal ele se elimina dinorganism prin metabolizare hepatica, iar aceasta metabolizare este de obiceifoarte complexa generand foarte multi metaboliti, uneori peste 20. De regulametabolitii sunt inactivi din punct de vedere farmacologic ~i hidrosolubiliputandu-se elimina pe cale urinara dar exista ~i situatii cand prin metabolizarerezulta produ~i de metabolism activi farmacologic. Timpul de injumatatireeste in general lung ~i de obicei efectul farmacologic dureaza mai mult de 24de ore, ceea ce incurajeaza administrarea lor intr-o singura priza pe 24 de ore,fapt care este foarte avantajos din punct de vedere al terapiei bolnavuluipsihic. Exista ~i preparate farmacologice retard sau de depozit al caror efectse mentine relativ indelungat, ceea ce permite utilizarea lor ca tratament deintretinere.

Utilizarea terapeutidi principala a medicamentelor neuroleptice estepentru tratamentul psihozelor, situatie in care inlatura manifestarilepsihopatologice indiferent de boala psihica in care apar. Pana la aparitia acestormedicamente bolile psihice nu puteau fi tratate, iar bolnavii psihici erau practicincarcerati ~i supu~i la tratamente uneori inumane. In cazul bolnavilor psihiciagitati sau agresivi se prefera medicamentele neuroleptice de tip sedativ,eventual administrate injectabil in faza acuta severa a bolii. Acestea au redusfoarte mult necesitatea unor metode foarte dure cum ar fi cama~a de forta. Labolnavii mai putin agitati ~i care nu sunt agresivi se poate asocia un neurolepticde tip sedativ cu un neuroleptic de tip incisiv pentru obtinerea unui maxim deefect antipsihotic cu un minim de reaetii adverse de tip sedativ ~i extrapiramidal.Pentru diminuarea reactiilor adverse extrapiramidale se pot asocia medicamenteblocante ale receptorilor colinergici de tip muscarinic din creier, de tipul

191

trihexifenidilului. Medicamentele antipsihotice atipice, care produc un sindromextrapiramidal mai slab exprimat se pot administra singure. De obicei,medicamentele antipsihotice se administreaza in tratamentul antipsihotic indoze care se cresc progresiv pana la limita suportabilitatii dupa care acestedoze mari de mentin con stante pana la obtinerea maximului de remisiuneposibila. Ulterior dozele se scad progresiv pana la atingerea unei doze minimecapabile sa mentina stare a de normalitate a bolnavului. Aceasta doza mica sepoate mentine ca tratament de intretinere pe 0 perioada lunga de timp ceea ceeste in masura sa evite recaderile. In medicina interna, medicamenteleneuroleptice se folosesc de obicei ca anti vomitive cand se administreaza indoze foarte mici, in general foarte bine suportate comparativ cu dozele mariutilizate in psihiatrie.

Reactiile adverse cele mai frecvente au fost deja descrise ~i apar inspecial la doze Ie mari utilizate in psihiatrie. Dezechilibrele vegetative ~iendocrine, hipotensiunea ortostatica ~i tulburarile extrapiramidale apar in acestecazuri la peste 50-80% din bolnavii tratati. La dozele mici folosite caanti vomitive aceste reactii adverse apar foarte rar ~i sunt tranzitorii ~i putinsemnificative. Mai pot aparea reactii adverse alergice sau, pentru unele dinele, importante efecte antimuscarinice indusiv agravarea glaucomului sauproducerea de glob vezical la bolnavii cu adenom de prostata. Necesita multaprudenta in asociere cu medicamente sedative ~i sunt contraindicate in comabarbituric a pe care 0 agraveaza. Pot agrava de asemenea boala Parkinson ~iepilepsia. La bolnavii cu insuficienja hepatica sau renala trebuiesc administratein doze mai mici. Sunt de evitat in sarcina ~i la femeia care alapteaza.

Structura chimidi a medicamentelor neuroleptice po ate fi foarte variata:fenotiazine, tioxantene, butirofenone, difenilbutilpiperidine, dibenzoxazepine,dibenzotiazepine, indolone, benzamide, ~i altele.

Fenotiazinele sunt una din structurile chimice de referinja In domeniulneurolepticelor. Nudeul fenotiazinic este 0 structura tricidica constituita dindoua nudee fenolice (fen 0) unite printr-un atom de sulf (fia) ~i un atom deazot (azo). Atomul de azot situat in pozijia lOa nucleului fenotiazic prezintaun substituent cunoscut sub numele de catena lateral a ~i care poate fi alifatic,piperidinic sau piperazinic. La unul din inelele benzenice, in pozitia 2 anucleului fenotiazinic, exista uneori un radical avid de electroni ~i care cre~teeficacitatea. Se apreciaza ca aceasta structura se suprapune partial peste structuradopaminei, ceea ce explica faptul ca aceste medicamente blocheaza receptoriidopaminergici. Toate antipsihoticele fenotiazinice au proprietajile caracteristicemedicamentelor neuroleptice dar exista unele particularitaji legate in specialde natura catenei laterale. Neurolepticele cu catena lateral a alifatica, careprezinta la azotul din pozitia 10 0 catena propilaminica, sunt neuroleptice detip sedativ ~i au in general potenta mica. Blocarea a-adrenergica este relativputernica ceea ce face ca hipotensiunea arteriala ortostatica sa fie relativfrecventa. Cele mai cunoscute medicamente din aceasta grupa suntclorpromazina ~i levomepromazina. Medicamentul de referinja esteclorpromazina ~i are ca unitate de doza 25 mg. Ca antipsihotic se utilizeaza

192

in doze de ordinul 200-800 mg pe zi. Ca antivomitiv se utilizeaza in doza de25 mg la nevoie, putandu-se merge pana la cel mult lOO mg pe zi. Fenotiazinelecu nucleu piperidinic la catena lateral:'i sunt de asemenea neuroleptice de tipsedativ dar cu potenta medie. Efectele lor vegetativo-litice sunt relativ slabexprimate ~i se caracterizeaza printr-un important efect anxiolitic. Cel maiimportant medicament din aceasta grupa este tioridazina. Neurolepticele cunucleu piperazinic la catena lateral:'i sunt neuroleptice de tip incisiv. Ele aupotenta mare fiind active in doze mici. Provoaca frecvent un marcat sindromextrapiramidal dar efectul sedativ ~i efectele vegetativo-litice sunt relativ slabexprimate. Din aceasta grupa fac parte medicamente cum ar fi trifluoperazina~i flufenazina. Flufenazina exista ~i sub 0 forma retard, flufenazina decanoat(exemplu preparatul comercial moditen depot), care se administreaza la intervalemari de timp, ceea ce poate fi avantajos la bolnavii care nu coopereaza sau catratament de intretinere.

Neurolepticele tioxantenice au structura chimicii asemanatoarefenotiazinelor numai ca atomul de azot din pozitia 10 este inlocuit de un atomde carbon iar de acest atom se leaga 0 catena lateral a printr-o dubla legatura.Cele cu catena lateral a alifatica, cum este clorprotixenul sunt neurolepticede tip sedativ foarte asemanatoare clorpromazinei. Cele cu catena lateralapiperazinica, cum sunt clopentixolul ~i flupentixolul sunt neuroleptice de tipincisiv, au potenta mare, dar uneori pot prezenta ~i efecte sedative semnificative.Flupentixolul prezinta de asemenea importante efecte anxiolitice ~i exista ~i informe farmaceutice de depozit cum este flupentixolul decanoat care are 0durata lunga de aetiune (de exemplu preparatul comercial fluanxol depot).

@:S)2}:0 :, 0:.

9 N 1 2 00HNucleu fe~:liaZiniC 0OH

@:s)2} CH2

6 5 I

7 0 0 3 r:2 Dopamina8 10 2 R 2

9 1 2C"R1

Nucleu tioxanlenic

Fig. nr. 13. I. Structura ehimica a nueleului tenotiazinie ~i a nueleului tioxanteniecomparativ eu structura chi mica a dopaminei. NucleuI fenotiazinic este constituit dindoua inele benzenice unite intre ele printr-un atom de sulf ~i un atom de azot. La!,lucleul tioxantenic atomul de azot din pozitia 10 este inloeuit cu un atom de carbon.In pozitia 10 a nucleului se gase~te un radical notat in figura R1 ~i numit catenalaterala iar in pozitia 2 poate sa existe un radical avid de electroni notat in figura Re.

Neurolepticele butirofenonice sunt reprezentate in primul rand dehaloperidol care este un neuroleptic de tip incisiv, cu potenta mare, foarte

193

activ ca antipsihotic, cu proprieHiti sedative relativ slabe, dar care prezintafrecvent fenomene extrapiramidale.

Sulpirida este un neuroleptic cu structura de aminoetilbenzamida.Medicamentul prezinta interes de farmacologie fundamentaHi pentru ea, spredeosebire de alte neuroleptice, este un blocant selectiv al receptorilordopaminergici de tip D2, fara sa blocheze practic receptorii de tip D1. Caantipsihotic sulpirida se manifesta ca un neuroleptic de tip incisiv cu potentaasemanatoare cu a clorpromazinei. Practic sulpirida este 0 dovada ea subtipulD2 de receptori dopaminergici sunt implicati atat in efectul antipsihotic cat ~iin producerea reaqiilor adverse caracteristice neurolepticelor.

Neurolepticele atipice, numite uneori ~i antipsihotice atipice, sauneuroleptice de generatia a II-a, sunt 0 serie de medicamente relativ recentintrate in terapeutiea, care prezinta efect antipsihotic, probabil de aceea~iintensitate ca ~i neurolepticele clasice, dar un sindorm extrapiramidal relativslab exprimat. Daca la neurolepticele clasice sindromul extrapiramidal aparecu 0 frecventa de aproximativ 50-80% din bolnavii tratati, in cazulneurolepticelor atipice frecventa de aparitie a sindromului extrapiramidal esteprobabil in jur de 20% din bolnavii tratati. Exista ~i studii care incearca saacrediteze idee a ca ar exista ~i unele diferente de eficacitate, nu numai desiguranta, intre neurolepticele clasice ~i neurolepticele atipice. Spre exemplu,se afirma uneori ea toate neurolepticele sunt la fel de active fata de manifestarilepozitive ale psihozelor (de exemplu halucinatiile) dar ca neurolepticele atipicesunt mai eficace decat neurolepticele clasice fata de manifestarile negative alebolii psihice (de exemplu autismul). S-au emis foarte multe ipoteze privindmecanismul de actiune al acestor medicamente ~i posibilitatea ca efectulantipsihotic sa poata fi obtinut ~i printr-un alt mecanism de actiune deeatblocarea receptorilor dopaminergici de tip D2. Cel mai probabil este insa caefectul antipsihotic sa fie produs ~i de aceste medicamente tot prin blocareareceptorilor dopaminergici de tip D2 dar sindromul extrapiramidal sa fieantagonizat prin blocarea altor receptori' farmacologici ~i in special a receptorilorserotoninergici de tip 5-HT 2A- Astfel, spre exemplu, daea pentru neurolepticeleclasice, pre cum clorpromazina ~i haloperidolul, raportul intre blocareareceptorilor serotoninergici ~i a eel or dopaminergici este de 0,3 ~i respective0,016, pentru neurolepticele atipice acest raport este mult mai mare, fiind de11 pentru ziprasidona, 6,9 pentru pentru risperidona, 5,5 pentru clozapina, 4,4pentru olanzapina, ziprasidona, risperidona, clozapina ~i olanzapina facindparte din categoria neurolepticelor atipice. In plus de aceasta, unele dinneurolepticele atipice blocheaza de asemenea receptorii serotoninergici de tip5-HT1A ~i 5-HTIB sau impiedica recaptarea serotoninei sau a noradrenalinei,ceea ce Ie asigura in plus un efect antidepresiv, uneori de mare importanta intratamentul anumitor forme de psihoze. Probabil ca acest caracter atipic esteasigurat tocmai de faptul ca aceste medicamente actioneaza concomitent asupramai multor tipuri de receptori farmacologici ceea ce este semnalat uneori inliteratura de specialitate prin sigla MARTA (multi acting receptor targetedan tipsyc ho tic).

194

14. Medieatia bolii Alzheimer,

Boala Alzheimer sau dementa presenila este 0 stare de dementa instalataprecoce, cu debutul Intre 45-65 de ani ~i care evolueaza In principal cudeteriorarea funqiei mnezice. In fazele mai precoce ale bolii este afectata Inprincipal memoria de scurta durata, amintirile vechi fiind inca piistrate, pentruca in fazele avansate ale bolii memoria sa fie profund alterata bolnavulajungand sii se riitiiceascii pe striizi cunoscute sau chiar In propria locuinta, sanu i~i mai recunoasca membrii familiei sau sa nu mai fie capabil sa desfii~oareactivitati cotidiene. Din punct de vedere biologic boala se caracterizeaza printr-oatrofie cerebralii practic difuzii cu pierdere marcatii de neuroni, in specialcolinergici, ~i cu acumulare a unei proteine patologice numita 0-amiloid. Acest~-amiloid provine din degradarea patologicii a unei proteine normale numitiiprecursorul proteinei ~-amiloid, proteina al carei rol fiziologic nu se cunoa~te.Din punct de vedere biochimic se remarcii 0 scadere marcata a unorneurotransmitiitori cerebrali printre care acetilcolina, acidul glutamic, serotonina,unele neuropeptide.

La ora actuala se considera cii cei mai importanti neurotransmitatoriimplicati in patogenia bolii Alzheimer prin diminuarea lor cantitativii sunt inprimul rand aceticolina ~i, in al doilea rand, acidul glutamic. Acetilcolina esteconsiderata importantii ~i prin faptul ca bloc area receptorilor colinergici de tipmuscarinic cerebrali la animale de laborator, in special prin scopolamina,determinii deterioarea capacitiitii de invatare ~i memorizare. Scopolaminaadministratii Inaintea antrenamentelor unor animale de laborator Ie scade

acestora capacitate a de a invata un anume comportament. Dacii se administreazala cca. 6 ore dupii antrenament nu scade Insa performantele. Deci acetilcolinapare sii intervina mai ales In procesele de inviitare ~i memorizare ~i mai putinin procesele de apelare la notiuni memorate (recall). Acidul glutamic esteconsiderat de asemenea un neurotransmitator important pentru procesele dememorizare in special prin interventia sa, prin intermediul unor receptorispeciali numiti receptori NMDA (sensibili la N-metil-D-aspartat), in a~a-numitulfenomen de potentate de lunga duratii (long term potentiation - LTP). Acestfenomen constii in principiu In faptul cii daca se aplicii presinaptic un stimulcu frecventii mare, ulterior, un stimul presinaptic de intensitate mica va declan~aun raspuns postsinaptic de mare amplitudine pentru 0 perioadii lungii de timp,fenomen considerat suport al proceselor de invatare.

Tratamentul bolii Alzheimer este la ora actualii putin spectaculos,eficacitatea medicatiei fiind relativ slabii.

195

Cea mai agreata ipoteza terapeutica este deocamdata ipoteza colinergica.S-a incercat suplimentarea cantitatii de acetilcolina cerebralii prin administrareade precursori ai acetilcolinei cum ar fi fosfatidilcolina, mai cunoscuta subnumele de lecitina. Din pac ate studiile clinice controlate nu au demonstrateficacitatea acestui medicament in boala Alzheimer. 0 a doua abordare a

constat in administrarea de inhibitori de colinesteraza care sa impiedicedegradarea acetilcolinei ~i sa creasca in acest fel disponibilul cerebral deacetilcolina. Se utilizeaza anticolinesterazice cu oarecare selectivitate cerebrala

de actiune. Unul din aceste medicamente este tacrina care inhiba mai multacetilcolinesteraza cerebrala dedit acetilcolinesteraza sistemicii. Exista studii

care arata ca medicamentul are oarecare eficacitate in ameliorarea functiilorcognitive, dar exista de asemenea unele studii care arata ca medicamentul estelipsit de eficacitate semnificativa statistic. Studiile privind asocierea tacrineicu lecitina nu au demonstrat ca lecitina ar cre~te efectul tacrinei. Tacrina seutilizeaza actualmente in fazele precoce ale bolii ~i se apreciaza ca amelioreazafunetiile cognitive, incetinind astfel evolutia bolii. Reactiile adverse ale tacrineisunt de tip colinergic periferic, cele mai des intalnite fiind crampele abdominale,greturile, varsaturile, diareea, care pot sa apara la aproximativ la 30% dinbolnavi. Tacrina poate afecta de asemenea ficatul, la cca. 20% din bolnaviitratati putand sa apara cre~teri ale transaminazelor serice. Un alt medicamentinhibitor al colinesterazei cu specificitate cerebrala utilizat in tratamentul boliiAlzheimer este donepezilul, mai nou introdus in terapeutica. Exista studiiclinice care demonstreaza 0 ameliorare a functiilor mnezice la bolnavii deboala Alzheimer tratati cu donepezil, tara sa existe studii care sa arate lipsaeficacitatii (ca in cazul tacrinei), dar numarul bolnavilor pe care s-a studiatdonepezilul este mai mic decat numarul bolnavilor pe care s-a studiat tacrina.Nu exista studii clinice comparative intre tacrina ~i donepezil, dar probabil caare aceea~i eficacitate ca ~i tacrina. Reaetiile adverse de tip colinergic suntaparent mai putin exprimate in cazul donepezilului comparativ cu tacrina ~i nua fost descrisa 0 afectare hepatica in cazul donepezilului. Ipoteza colinergicaa bolii Alzheimer ridica de asemenea problema teoretica conform careia inaceasHi boala sunt contraindicate medicamentele blocante ale receptorilormuscarinici.

Calea acidului glutamic a fost abordata deocamdata printr-un medicament

c~re se nume~te memantina. Memantina este un antagonist potential-dependentnecompetitiv al receptorilor NMDA cu afinitate moderata pentru ace~ti receptori.Teoretic blocarea receptorilor NMDA ar trebui sa inrautateasca capacitatea deinvatare ~i memorizare. Memantina ins a este un antagonist slab care blocheazareceptorii NMDA in functie de potentialul membranei care ii contine. Probabilca aceasta face ca medicamentul sa impiedice a~a-numitul fenomen deexcitotoxicitate prin intermediul caruia acidul glutamic po ate distruge neuroni~i in acest feI sa previna distructia neuronala incetinind evolutia bolii. Existiiunele studii clinice in care se arata ca acest medicament amelioreaza, in oarecare

196

miisurii, evolutia bolii in stadii avansate de boalii. Aceste rezultate trebuiescinsii confirmate prin studii ulterioare.

Alte medicamente pentru care s-au raportat eventuale beneficii In boalaAlzeimer sunt unele antiinflamatoare nesteroidiene. Indometacina, inhibitornespecific de ciclooxigenazii, ~i rofecoxibul, inxibitor specific de COX2, auariitat beneficii in unele studii. Aceste rezultate trebuie Insa confirmate prinstudii ulterioare. In etapa actualii este greu de spus daea eficacitatea lor esterealii ~i dadi aceasta eventualii eficacitate este datoratii efectului antiinflamatorsau unui efect specific moleculelor respective ~i independent de efectulantiinflamator. Dacii existii un efect real al antiinflamatoarelor nesteroidiene In

boala AIzeheimer ~i daea acest efect este datorat inhibiirii ciclooxigenazei,probabil ea este implicata ciclooxigenaza de tip 2 (COX2).

197

15. Nootropele

Substantele nootrope mai sunt numite neurotrope, neurodinamice sauactivatoare ale metabolismului cerebral. Astfel de substante pot imbunatatiprocesele metabolice neuronale ~i pot proteja creierul de agresiuni (traumatisme,hipoxie, agresiuni chimice, etc.). De asemenea pot imbunatati proceselecognitive, u~urand invatarea, memorizarea, marind performantele psihice,fenomene atribuite ameliorarii funqionalitatii conexiunilor intercorticale ~icorticosubcorticale. In general aceste efecte sunt putin sustinute de studii cliniceconvingatoare. Eficacitatea lor este mai degrabii ipoteticii, constituita pe bazaunor deduqii plecand de la unele cecetari experimentale. Probabil efectulplacebo are un rol foarte important.

Piracetamul (derivat ciclizat al acidului gama-aminobutiric - mediatorchimic la nivelul unor sinapse din sistemul nervos central) cre~te rezistentacreierului la diferite agresiuni ~i amelioreaza procesele de invatare ~imemorizare. Au fost semnalate unele beneficii terapeutice in sindroamelepsiho-organice involutive ~i in sindroamele de suferinta cerebrala acuta saucronica. La copii au fost semnalate unele rezultate bune in tulburarile decomportament ~i adaptare la mediul familial ~i ~colar, in sechelele psiho-afectiveale encefalopatiilor, in starile de intarziere a dezvoltarii psihomotorii.

Mecanismul exact de aetiune nu este cunoscut. Se afirma ca piracetamulfaciliteaza transferul interemisferic de informaIie, cre~te activitatea circuitelorcolinergice ~i catecolaminergice la nivel cortical ~i produce modificari alemetabolismului neuronal: diminua consumul neuronal de oxigen, favorizeazaarderea glucozei, favorizeaza formarea de AlP ~i activitatea G-6- PD :taracre~terea producerii de lactat.

Ca reaqii adverse, s-au semnalat, rareori: agitatie psihomotorie,agresivitate, insomnie.

Piritinolul (compus asemanator cu piridoxina - vitamina B6), amelioreazacoordonarea psihomotorie, cre~te atentia ~i concentratia, diminuate sub influentaoboselii. Clinic, au fost semnalate unele rezultate bune in diferitele manifestari

ale aterosclerozei cerebrale, astenia psihicii, sindromul functional altraumatismelor cerebrale etc. La copii poate fi util in caz de instabilitate fizidi~i psihomotorie, tulburari de comportament, intarzierea dezvoltarii psihomotorii.Mecanismul intim de aetiune nu se cunoa~te dar au fost descrise actiunimetabolice cerebrale - favorizarea trecerii glucozei prin bariera hemato­encefalica ~i a utilizarii ei de catre neuroni.

198

Pramiraeetamulimbuniitate$te capacitate a de memorare $i de invatare.Este descrisa 0 cre$tere a captarii colinei $i a activitatii neuronale la nivelulcircuitelor cerebrale colinergice. Este indicat in tratamentul tulburarilor dememorie sou de concentrare, de cauza degenerativa sau vasculara, la varstnici.Ca reactii adverse poate determina agitatie psihomotorie, insomnie, disforie,ameteli, tremor, confuzie, indigestie, greata, anorexie, epigastralgii, uscaciuneagurii, crampe musculare. Este contraindicat la cei cu hipersensibilitate lapramiracetam sau la excipientii din componenta preparatului.

Leeitina este 0 fosfolipida ce intervine favorabilin procesele metaboliceneuronale $i cre$te disponibilul de colina. Poate fi utila pentru ameliorareaproceselor de invatare-memorizare, la bolnavii cu nevroze sau la cei cuateroscleroza. Ca reactii adverse pot apare insomnie, modificiiri ale apetitului,hipersalivatie.

Extraetele de Ginkgo biloba imbunatatesc procesele de atentie $imemorizare $i pot aduce beneficii simptomatice in unele tulburari psihocompor­tamentale mai ales la varstnici (exceptand boala Alzheimer sau alte demente).Efectele sunt foarte probabil secundare imbunatatirii circulatiei la myel cortical.Au mai fos,t descrise efecte asupra metabolismului neuronal (cre$terea cantitatiide ATP ~i lactat, cre~terea captiirii glucozei $i oxigenului); inf1uentareaeliberarii, recaptiirii ~i catabolismului un or neurotransmitatori (noradrenalina,dopamina, acetilcolina, etc.) precum $i scaderea producerii radicalilor liberi.Ca reaetii adverse preparatele continand extracte de Ginkgo bi/oba pot produce:tulburari digestive, cefalee, eruptii cutanate.

199

16. Antidepresivele

Depresia este 0 stare de tristete exagerata insotita de afectarea gandirii,care devine lenta ~i orientata spre elemente care justificii stare a afectiva alterata,~i diminuarea marcata a activitatii psiho-motorii ~i a initiativei. Intensitateastarilor depresive este variabila, de la tristetea normala (nepatologica), trecandprin depresia de intensitate nevroticii (in gereral suparatoare ~i care 11determinape bolnav sa se adreseze uneori frecvent medicului), pana la depresia deintensitate psihoticii in care stare a de tristete poate fi resimtita ca 0 dureremorala, gandirea prezinta elemente de idei ~i interpretari delirante, in specialidei de inutilitate ~i autoacuzare, iar bolnavul nu i~i recunoa~te boala. Foartefrecvent depresia asociaza ideea de suicid insa de obicei bolnavul depresiveste abulic (nu poate trece de la idee la fapta) nefiind capabil sa i~i puna inpracticii ideile. Totu~i riscul de suicid este real la bolnavul depresiv ~i dinacest motiv depresia trebuie considerata 0 boala cu rise vital. Depresia poatefi intalnita la cca. 10% din populatie. In aproximativ 60% din cazuri depresiaeste indusa de diver~i factori patologici (exemplu boli organice diverse) saupsiho-sociali (situatii de stress sau remultumiri profesionale, familiale sausociale), situatie in care se vorbe~te despre depresie reactiva sau depresieexogena. In aproximnativ 25% din cazuri nu pot fi decelati factori exogenicare sa justifice depresia, situatie in care se vorbe~te despre depresie endogena.In fine in cca. 15% din cazuri depresia alterneaza cu mania, situatie in care sevorbe~te de psihoza maniaco-depresiva. Medicamentele antidepresive sunteficace in toate tipurile de depresie. In depresia exogena pot fi eficace nunumai medicamentele antidepresive ci ~i medicamentele neuroleptice,medicamentele sedative, sau medicamentele anxiolitice. In depresia endogena~i in depresia din psihoza maniaco-depresiva sunt eficace insa numaimedicamentele antidepresive.

Efectul antidepresiv a fost descoperit intiimplator studiindu-se efecteleclinice ale unor derivati de fenotiazine. Cu aceasta ocazie s-a constatat ciiinlocuirea atomului de sulf al nucleului fenotiazinic cu 0 grupare etil genereazamolecule lipsite de proprietati reuroleptice, dar care poseda efecte antidepresive.In acest fel a luat na~tere 0 gama larga de medicamente antidepresive numite,in acord cu structura lor chimicii, antidepresive triciclice. Ulterior au aparut ~imedicamente antidepresive cu alte structuri chimice dar antidepresivele numitetriciclice raman medicamentele de referinta in domeniu.

Antidepresivele sunt eficace fata de to ate manifestarile clinice aledepresiei iar eficacitatea lor in depresia endogena este probabil in jur de

200

70-80% din bolnavii tratati. Efectul antidepresiv se instaleaza in general dupa2-3 saptamani de tratament. Probabil nu toate manifestarile depresiei raspundla fel de prompt la tratamentul cu medicamente antidepresive. Una dinmanifestarile depresiei care raspunde prompt la tratamentul cu antidepresiveeste abulia, ceea ce cre~te capacitatea de initiativii a bolnavului, situatie carepoate cre~te riscul de suicid in primele saptamiini de tratament. Din acesteconsiderente bolnavul cu depresie endogena tratat cu antidepresive trebuiesupravegheat foarte atent cel putin in primele saptamfmi de tratament. Progresivstarea timicii a bolnavului se amelioreaza, dispare suferinta ~i manifestarilelegate de acesta, cre~te activitatea psihomotorie ~i capacitatea bolnavului dea comunica cu cei din jur. Ideile delirante raspund ceva mai greu la tratamentulcu antidepresive. Uneori dupa un tratament suficient de indelungat stareabolnavului poate evolua catre 0 manie u~oara, cunoscuta sub numele dehipomanie ~i care constituie 0 reacrie adversa a acestor medicamente. In afarade inlaturarea manifestarilor depresiei, in funqie de preparat, acestemedicamente pot avea ~i alte efecte psihofarmacologice. Unele au efect sedativ~i anxiolitic ~i sunt numite antidepresive sedative, altele, invers au efectepsihostimulante ~i chiar anxiogene ~i sunt numite antidepresive psihotone.Efectul sedativ sau cel stimulant psihomotor se instaleaza de regula precoce,dupa primele administrari, cu mult inaintea instaHirii efectului antidepresiv.Medicamentele antidepresive triciclice prezinta de asemenea, in funcrie depreparat, ~i unele efecte somatice. Cel mai adesea acestea constau in manifestariparasimpatolitice de tip atropinic - uscaciunea gurii, tulburari de vedere,constipatie, agravarea glaucomului, sau retentie de urina la bolnavii cu adenomde prostata - efecte a-adrenolitice - hipotensiune ortostatica - sau efectesimpatominetice indirecte - tahicardie, aritmii cardiace, cre~terea consumuluide oxigen al miocardului. Medicamentele antidepresive mai noi sunt insa multmai bine suportate din punct de vedere al efectelor somatice.

Mecanismul de actiune al medicamentelor antidepresive nu este la oraactuala suficient de clar elucidat. Modelele de farmacologie experimentalasunt in general purine. Cele mai sensibile sunt 0 serie de teste in cadrul caroramedicamentele antidepresive inlatura fenomenele a~a-numite de neputin{alnva{ata. Este yorba de 0 serie de teste in care animalele sunt supuse unorstimului durero~i, nocivi sau cu periculozitate vitala, tara a Ie oferi nici 0posibilitate de a sdipa de sub influenta acestor stimuli. Dupa 0 perioada delupta, animalul renunra la orice incercare de a mai scapa de sub influentastimulilor respectivi. Sub efectul medicamentelor antidepresive cre~tecapacitatea de lupta a animalelor.

Din punct de vedere al neurotransmitatorilor cerebrali influenrati demedicamentele antidepresive, cre~te disponibilul unor neurotransmitatori infanta sinaptica, cum ar fi serotonina, noradrenalina sau dopamina, fie prinimpiedicarea recaptarii acestora, fie prin impiedicarea metabolizarii lor. Deasemenea, in functie de preparat, antidepresivele blocheaza uneori receptoricolinergici de tip muscarinic, receptori a-adrenergici sau histaminergici. La

201

ora actualii se apreciazii ca miirirea disponibilului noradrenalinei ~i a serotonineiin fantele sinaptice corespunziitoare este responsabilii de efectul antidepresiv.In sprijinul acestei teorii vine ~i faptul cii rezerpina, medicament care epuizeazadepozitele de noradrenalina ~i serotonina, cu scaderea consecutiva adisponibilului neurotransmi!atorilor respectivi, produce stari depresive ca reac!iiadverse. 0 problema delicata in interpretarea acestei teorii consta in faptul cadisponibilul de noradrenalina ~i serotoninii cresc in sinapse dupa primeleadministrari, pe cand efectul antidepresiv se instaleaza dupa 2-3 sptamani detratament. In aceste condi!ii s-a apreciat cii acesta cre~tere a disponibilului deneurotransmi!atori determina modificiiri adaptative in sensu 1scaderii numaruluide receptori pentru neurotransmi!atorii respectivi ~i tocmai aceasta scadere anumarului de receptori ar fi responsabila de efectul antidepresiv. Deci efectulantidepresiv s-ar datora unei ingreunari a transmisiei sinaptice. In sprijinulacestei teorii vine constatarea experimentala ca medicamentele antidepresivetriciclice determina 0 sciidere a numarului de receptori J3-adrenergici ca ~iterapia electroconvulsivanta, categoric eficace in tratamentul depresiei. 0problema delicata a acestei teorii 0 constituie faptul ca medicamenteleJ3-blocante nu au efect antidepresiv, astfel incat nu se poate afirma ca scadereanumarului acestor receptori ar fi responsabila de efectul antidepresiv. In fine,in ultima vreme se afirma ca medicamentele antidepresive, prin cre~tereadisponibilului de neurotransmitatori in fanta sinapticii, ar detennina fenomeneadaptative in sensul scaderii numarului de receptori presinaptici pentruneurotransmi!atorii respectivi, ~i in special al receptorilor serotoninergici detip 5-HI 1.'\ ~i 5 HI 1D (a se vedea neuroleptice) ~i a receptorilor a2-adrenergicipresinaptici. ceea ce a ~i fost demonstrat experimental. Deci pana la urma paresa fie yorba de 0 facilitare a transmiterii sinaptice in sinapsele serotoninergicesau noradrenergice. Unele din medicamentele antidepresive numite atipice arputea aqiona nu prin cre~terea disponibilului serotoninei sau noradrenalinei ciprin blocarea receptorilor serotoninergici sau noradrenergici presinaptici.

Farmacocinetica medicamentelor antidepresive se caracterizeaza inprimul rand prin faptul cii aceste medicamente se absorb in general bine dintubul digestiv. Absorb!ia buna ~i latenTa mare a efectului antidepresiv fac sanu fie interesanta administrarea injectabila astfel incat aceste medicamente seadministreaza practic numai pe cale orala. Legarea de proteinele plasmatice seface in proporrie n:are, de cca. 90%, iar distributia este in general larga.Eliminarea din organism se face predominant prin metabolizare hepaticarezultand de regula compu~i inactivi din punct de vedere biologic. Exista insa~i situatii de metaboli!i activi. Iimpul de injumatatire este in general lung de20-80 de ore, ceea ce permite 0 administrare unicii pe 24 de ore. In modobi~nuit insa aceste medicamente se administreaza in doze relativ mari lainceputul tratamentului, cel mai adesea in 3 prize pe 24 de ore, iar ulterior,dupa atingerea obiectivului terapeutic, aceste doze se scad la aproximativ 0treime, doza care se administreaza 0 data pe zi.

202

Indicatia terapeuticii principala a medicamentelor antidepresive 0reprezinta depresia endogena ~i depresia din psihoza maniaco-depresiva. Indepresia reactiva se prefera de obicei medicamentele anxiolitice saumedicamentele sedative care prezinta mai putine reactii adverse. Eficacitateaeste in jur de 70-80% din bolnavii tratati, iar bolnavii care nu raspund latratamentul cu medicamente antidepresive sunt supu~i unei terapii electro­convulsivante. In afara de depresie existii insa ~i 0 serie de alte indicatii ~iutilizari ale medicamentelor antidepresive. Raspund de obicei la tratamentantidepresiv fobiile de orice fel, inclusiv fobia de ~coala a copiilor hiperactivicu rezultate slabe la invatatura. Tot la copii medicamentele antidepresive potfi utile in tratamentul enurezisului nocturn, mecanismul prin care se produceacest efect nefiind precizat. Raspund de asemenea la tratamentul cu medicamenteantidepresive unele dureri cronice, probabil cele in care este implicata mult 0componenta afectiva. Si, in fine, aceste medica mente se mai utilizeaza intratamentul cenestopatiilor ~i al bolilor psihosomatice. Este posibil ca unelecenestopatii sa fie in fapt stari de depresie mascata, care nu se manifesta prindeteriorarea starii afective, ci printr-o suferinta a unui organ in lipsa leziunilororganice. In ceea ce prive~te bolile psihosomatice este cunoscut rolul factoruluipsihic in intretinerea unor astfel de boli ~i inlaturarea suferintei depresivepoate contribui la ameliorarea bolii.

Reactiile adverse au fost in mare prezentate mai sus. Cele care tin deefectul antidepresiv, cum ar fi cre~terea riscului de suicid ~i hipomania, suntprezente practic pentru toate medicamentele antidepresive. De asemeneamedicamentele antidepresive pot produce, cam la 30% din bolnavi, tremor,tulburari de vorbire ~i, foarte rar, crize convulsive, care nll impun oprireatratamentului, ci supravegherea atenta a bolnavului. Diminuarea sau cre~tereaactivitatii psihomotorii ~i chiar efecte anxiogene se pot manifesta in functie depreparat. In special antidepresivele triciclice pot produce tulburari de memorie.Se discuta in literatura de specialitate posibilitatea ca aceste tulbudiri dememorie sa fie datorate in fapt proprietatilor antimuscarinice ale medica­mentelor respective ~i deci sa nu fie legate stricto sensu de efectul antidepresiv.De asemenea, antidepresivele triciclice prezinta frecvente reactii adversesomatice de tip parasimpatolitic, a-adrenolitic sau simpatomimetic. Cele maiimportante sunt probabil hipotensiunea ortostatica ~i aritmiile cardiace. Laacestea se adauga fenomenele anticolinergice precum uscaciunea gurii, tulburaride vedere, constipatie, risc de glob vezical la bolnavii cu adenom de prostata,agravarea glaucomului.

Clasificarea antidepresivelor este relativ dificila deoarece nu exista uncriteriu bine definit dupa care sa se efectueze 0 astfel de c1asificare. Au fost

descrise mai multe fllul{e d.e medi..catReQJ..e ~~(~<i~»'\.~q,\.,-\~\.~ ~~~iTh~~\.\l~ \~'g,'a\:.~ mccanismul lor de aqiune. In general se vorbe~te la ora actuala despre:.:-.:,depresive triciclice, antidepresive inhibitoare specifice ale recaptariio-,:,':'toninei, antidepresive atipice ~i antidepresive inhibitoare ale mono amino­,.:.iazei (IMAO).

203

Antidepresivele triciclice, numite astfel dupa structura lor chimiea, suntprimele introduse in terapeutiea. Ele aqioneaza prin inhibarea recaptariinoradrenalinei ~i serotoninei iar unele din ele inhiba recaptarea dopaminei ~iau efecte parasimpatolitice ~i a-adrenolitice. Efieacitatea lor clinica a fost clardemonstrata. Capaeitatea lor de a bloca receptorii muscarinici ~i receptoriia-adrenergici face ca aceste medicamente sa prezinte frecvent reaqii adversesomatice: hipotensiune arteriala, tahicardie ~i aritmii, fenomene atropiniee.Din punct de vedere al starii de vigilen!a, unele sunt de tip sedativ, cum ar fiamitriptilina, trimipramina ~i doxepina, care produe sedare ~i efecteanxiolitice, iar altele sunt de tip psihoton, cum sunt protriptilina, fenoxetina,amfebupramona, producand cre~terea starii de vigilen!a, uneori ehiar anxietate.Antidepresivele triciclice sunt medicamente de prima alegere, in toate indiea!iilespecifice acestei grupe de medicamente. Efieaeitatea lor este practic maximapentru grupa terapeutica din care fae parte (70-80% din bolnavii cu depresieendogena). In caz de e~ec terapeutie la bolnavii eu depresie endogena sau lacei cu depresie in cadrul psihozei maniaco-depresive se apeleaza de regula latratament eleetroconvulsivant. Se apeleaza la alte medicamente antidepresivede obicei numai din considerente de siguran!a, respectiv daca la antidepresiveletriciclice au aparut reaqii adverse grave. In depresiile anxiogene se preferaantidepresivele de tip sedativ care au ~i efeet anxiolitie. Daca se utilizeazaantidepresive psihotone, in general mai bine suportate din punet de vedere alstarii de vigilen!a, de obicei se asociaza medicamente anxiolitice pentru acontracara proprieta!ile anxiogene ale acestui tip de antidepresive. Medica­mentele se administreaza obi~nuit in doze progresiv ere seato are timp de 2-3zile, pana la doza de atac care este in general in jur de 150-250 mg pe zi,repartizate in 2-3 prize. Dupa 2-3 saptamani de tratament, odata cu ameliorareastarii bolnavului, se poate trece la doza de intre!inere care este 1/3 - 1/4 dindoza de intre!inere intr-o singura priza pe zi.

Antidepresivele inhibitoare specifice ale recaptarii serotoninei cuprindo serie de medicamente, mai recent intrate in terapeutica, care inhiba in modspecific recaptarea serotoninei, tara sa inhibe recaptarea noradrenalinei, ~i deobicei tara sa aiM efecte antimuscarinice sau a-adrenoliotice. Astfel sunt

medicamente precum fluoxetina, setralina, paroxetina, fluvoxamina,citalopramul, trazodona etc. Eficacitatea acestor medicamente in tratamentuldepresiei endogene este probabil comparabila cu a medicamentelor antidepresivetriciclice. Exista unele studii clinice care sugereaza ea aceste medicamente arputea fi mai eficace dedit antidepresivele triciclice in tratamentul fobiilorsociale, insa aceste studii trebuiesc confirmate. Neinfluen!and insa media!iaadrenergica ~i dopaminergiea, aeeste medicamente sunt mult mai bine suportatede bolnav ~i prezinta mult mai pu!ine reac!ii adverse comparativ cuantidepresivele triciclice. Avand in vedere ca sunt in general medicamentemult mai scumpe decat antidepresivele triciclice ele se utilizeaza de obiceiatunci cand medicamentele antidepresive triciclice nu pot fi suportate dincauza reac!iilor adverse.

204

Antidepresivele atipice sunt 0 serie de medicamete care au efectantidepresiv comparabil cu al celorlalte medicamente antidepresive, dar spredeosebire de antidepresivele triciclice, prezinta foarte puJine reaqii adverse detip simpatomimetic (tahicardie, aritmii) sau parasimpatolitice, iar mecanismullor de aqiune este necunoscut ~i in orice caz nu implica inhibarea recaptariineurotransmilatorilor din fanta sinaptiea. Oarecum asemanator cu neurolepticeleatipice aceste medicamente au fost denumite antidepresive atipice sauantidepresive de generalia a II-a. Intre timp 0 mare parte din aceste medicamentes-au dovedit a fi inhibitoare specifice ale recaptarii serotoninei. Raman insa 0serie de medicamente antidepresive care nu pot fi incadrate. Astfel este, spreexemplu, mianserina, medicament care prezinta efecte antidepresive care seinstaleaza foarte repede comparativ cu antidepresivele c1asice, dupa numai 2-3zile de tratament, ~i care nu inhiba recaptarea nici unui neurotransmitator. Esteposibil ca efectul antidepresiv al mianserinei sa fie datorat blocarii receptorilora.2-presinaptici cu facilitarea transmisiei sinaptice, oarecum asemanator curezultatul final al administrarii de inhibitoare ale recaptorii noradrenalinei,daea se accepta teoria conform careia efectul antidepresiv al medicamentelorcare inhiba recaptarea noradrenalinei este datorat in ultima instanla scaderiinumarului de receptori a.2-adrenergici presinaptici. Un alt medicament dinaceea~i categorie este nafazodona, medicament care inhiba receptorii

serotoninergici presinaptici de tip 5-HT lA: Efectul sau antidepresiv ar putea fidatorat unui mecanism oarecum asemanator mianserinei dar implidindneurotransmiJatorul serotonina, nu noradrenalina.

Antidepresivele IMAO sunt medicamente care inhiba cea de-a douacale de eliminare a neurotransmitatorilor noradrenalina, dopamina ~i serotoninadin fanta sinaptica, metabolizarea acestora de catre monoaminoxidaze (MAO).Efectullor antidepresiv este probabil de aceea~i intensitate cu al antidepresivelortricic1ice ~i se instaleaza cu aceea~i latenta de 2-3 saptarnini ca ~i in cazulantidepresivelor triciclice. Aceasta ne face sa putem aprecia ca ~i in cazulantidepresivelor IMAO efectul antidepresiv este datorat cre~terii disponibiluluide neurotransmiJator in fanta sinaptica cu producerea de modificari adaptativein sensul scaderii numarului de receptori presinaptici ~i facilitarea transmisieisinaptice. Unele din aceste medicamente inhiba ireversibil MAO, cum estefenelzina, altele 0 inhiba ireversibil, cum este tranilcipromina. Cele reversibileau un efect putin mai rapid, dar de mai scurta durata. Aceste medicamenteinhiba monoaminoxidazele in general, nu numai pe cele din terminaliileneuronale. Inhibil, spre exemplu, inclusiv monoaminoxidazele hepaticeimpiediciind in acest fel metabolizarea unor substanle endogene sau exogene.Crqterea disponibilului monoaminelor in organism sub influenla aces tormedicamente face ca reactiile adverse ale acestor medicamente sa fie maifrecvente decat in cazul antidepresivelor triciclice. Ele pot produce fenomenede hipotensiune arteriala, mai ales la varstnici, sau, dimpotriva, crizehipertensive, afectare hepatica, polinevrite, agitatie, hiperreflexie, delir,convulsii. In prezenla lor tiramina, un amino acid care este un simpatomimetic

205

indirect care determina eliberarea de catecolamine in fantele sinaptice, poatedetermina crize severe de hipertensiune arteriala. Or tiramina se gase~te intr-oserie de alimente fermentate cum sunt branzeturile fermentate, berea, vinul,etc. Bolnavii sub tratament cu antidepresive IMAO trebuie sfiituiti sa nuconsume astfel de alimente.

Au fost descrise 2 tipuri de monoaminoxidaza, 0 monoaminoxidaza numitaMAO A specifica pentru serotonina, ~i 0 monoaminoxidaza B (MAO B)specifica pentru dopamina ~i in buna masura ~i pentru noradrenalina. In ultimavreme au aparut medicamente inhibitoare specifice pentru una sau alta dincele doua monoaminoxidaze. Medicamentele inhibitoare specifice pentrumonoaminoxidaza A cum sunt clorgilina ~imoclobemida au efect antidepresiv,fiind ins a mult mai bine suportate deciit inhibitoarele nespecifice demonoaminoxidaza fenelzina ~i tranilcipromina. Inhibitoarele specifice de MAOB, cum este selegilina, se folosesc in principal ca antiparkinsoniene, nu caantidepresive. Antidepresivele IMAO au probabil aceea~i eficacitate ca ~iantidepresivele triciclice dar in principiu sunt mult mai greu suportate debolnav. Din aceste considerente aceste medicamente se utilizeaza de obicei

pentru acelea~i indicatii ca ~i antidepresivele triciclice, dar numai la bolnaviila care antidepresivele triciclice nu au avut efect ~i care au in acela~i timpcontraindicatii pentru terapia electroconvulsivanta.

206

17. Antimaniaealele

Mania este 0 stare oarecum opusa depresiei, caracterizata printr-odispozitie afectiva pozitiva exagerata, insotita de 0 cre~tere exagerata a activitatiipsihice ~i motorii. Ideile se succed cu 0 viteza adesea mai mare de eat pot fiexprimate verbal, uneori au caracter delirant, sunt intotdeauna idei pozitive ~i,de regula, bolnavul nu i~i recunoa~te boala. Frecvent starea de manie alterneaza,la distante de luni de zile, cu starea de depresie, in cadrul bolii numita psihozamaniaco-depresiva.

Pentru tratamentul maniei exista practic un singur medicament, litiul.Litiul amendeaza to ate manifestarile maniei fara sa aiM alte efecte

psihofarmacologice. Practic litiul nu produce nici sedare, nici stimulare aactivitatii sistemului nervos central, iar la omul normal, in doze netoxice, estepractic lipsit de efecte. Nici la animale de laborator litiul nu produce efectepsihofarmacologice notabile. Numai la doze mari poate determina, la animalelede laborator, sedare ~i scaderea agresivitatii. Este insa greu de corel at acesteefecte cu efectul antimaniacal pe care II exercita litiulla om. Bolnavulin atacacut de manie nu este agresiv ci, dimpotriva, este vesel ~i jovial.

Mecanismul de actiune al litiului nu este cunoscut. Este un ionmonovalent care exista in mod normal in organism in cantitati foarte mici, daral carui rol nu se cunoa~te. S-au investigat posibilitati de interventie a acestuiion in activitatea altor ioni monovalenli, cum ar fi potasiul ~i mai ales sodiul,posibilitatea intervenliei sale in funqiile unor neurotransmilatori cu rolimportant in activitatea psihica, cum ar fi acetilcolina, dopamina, noradrenalina,etc, precum ~i posibilitatea interventiei litiului in activitatea unor mediatorisecundari cum ar fi adenozinmonofosfatul ciclic (AMPc) sau inozitoltrifosfatul(IP3). Rezultatele tuturor cercetarilor sunt departe de a elucida mecanismul deaqiune al litiului.

Din punet de vedere farmacocinetic litiul se absoarbe practic completdin tubul digestiv, se distribuie in toata apa din organism, nu se metabolizeaza~i se elimina ca atare prin urina. Timpul de injumatatire este probabil in jurde 20 de ore, astfel incat po ate fi administrat 0 singura data pe 24 de ore.Dozele reeomandate sunt in limite largi, intre 10 ~i 70 mEq/zi. Se administreazasub forma de saruri cum ar fi carbonatul de litiu sau, mai rar, sulfat, acetat,aspartat. 300 mg carbonat de litiu contin aproximativ 8 mEq litiu asrfel ineatdoze Ie de carbonat de litiu variaza intre 600 ~i 3600 mg/zi.

Reactiile adverse ale litiului pot fi relativ numeroase iar unele din elesunt chiar periculoase. Din punct de vedere al sistemului nervos central cea

207