Farmacologie - Curs 4
-
Upload
mocanu-bianca -
Category
Documents
-
view
314 -
download
10
description
Transcript of Farmacologie - Curs 4
CURS 4
Universitatea Ovidius ConstanţaFacultatea de Farmacie
Curs Farmacologie F III 2015-2016
EPURAREA MEDICAMENTELOR DIN ORGANISM
Epurarea este etapa farmacocinetică în care medicamentul
este degradat şi eliminat din organism.
Epurarea medicamentelor din organism se poate face prin
două procese ce se derulează în cadrul a două subetape
farmacocinetice:
biotransformarea (metabolizarea)
eliminarea (excreţia).
Biotransformarea reprezintă etapa farmacocinetică de transformare a structurii chimice a medicamentului. Structurile chimice rezultate se numesc metaboliţi.
Biotransformarea reprezintă o reacţie de detoxifiere specifică organismului şi constituie, împreună cu eliminarea (excreţia), etapa de epurare a medicamentului din organism.
Biotransformarea se realizează prin două procese:
producerea de metaboliţi inactivi,
producerea de metaboliţi mai hidrosolubili, ce favorizează eliminarea din organism.
Biotransformarea Biotransformarea = metabolizareReprezintă conversia enzimatică a substanţelor
medicamentoase în metaboliţi mai polari, mai uşor excretabili şi de obicei mai puţin activi biologic.
Biotransformarea xenobioticelor a apărut odată cu trecerea speciilor la mediul terestruOrganismele acvatice nu posedă sisteme de
metabolizare Toţi compuşii exogeni suferă metabolizare:Excepţie: compuşii puternic polari şi cei puternic
nepolari
Locul biotransformarii
FICAT PlămâniRinichiSângeMucoasa
intestinalăPieleOchiPlasmă
Biotransformarea Biotransformarea Introducerea în moleculă a grupărilor funcţionale cu
reactivitate şi polaritate crescută ―OH, ―NH2, ―COOH, ―SH
Rc. de faza IRc. OxidareRc. ReducereRc. Hidroliză
Rc. de faza IIConjugare
Biotransformarea EnzimeleBiochimice (parametabolice): comp. endogeni şi
comp. cu asemănare structurală cu comp. endogeniXenobiotice (xenometabolice): comp. exogeni
Enzime biochimiceAlDH, AdDH, DOPA-decarboxilaza, MAO,
colinesteraza Enzime xenobioticeOFMM (oxidaze cu funcţiune mixtă microzomiale)
Biotransformarea Metaboliţii sunt mai polari dar nu întotdeanuna
sunt mai puţin activi decât compuşii părinte. Unii compuşi părinte sunt inactivi biologic dar
prim metabolizare devin activi biologic. Pot apare fenomene de inducţie enzimatică
(fenobarbitalul, etanolul) sau de inhibiţie enzimatică (fluorochinolone, cimetidina, eritromicina).
Biotransformarea –Rc. Faza I Reacţii de oxidare
N-oxidare (trimetilamina la trimetilamoniu-N-oxid) S-oxidare (clorpromazina la S-oxidul clorpromazinei) O-dezalchilare (demetilarea codeinei la morfină) N-dezalchilare (morfina la normorfină) S-dezalchilare (metiltiopurina la tiopurină) Dezaminare oxidativă (amfetamina la fenilacetonă) Epoxidare (aldrinul la dieldrin) Hidroxilare alifatică (fenazona la 3-hidroxifenazona) Hidroxilare aromatică (benzenul la fenol)
Enzimele: AlDH, AdDH, Citocrom P450, MAO, FMO, etc.
HO
HOOH
NH2
Noradrenaline(Norepinephrine)
MAO
HO
HOOH
CHOAldehyde Dehydrogenase
HO
HOOH
CO2H
COMT
HO
H3COOH
NH2
COMT
HO
H3COOH
CO2HMAO Aldehyde
Dehydrogenase
Biotransformarea –Rc. Faza I Reacţii de reducereCompuşii carbonilici la alcooliNitroderivaţii la nitrozoderivaţi, la hidroxilamine, la
amineAzoderivaţii la hidrazoderivaţi, la amineDisulfurile la tioliSaturarea compuţilor nesaturaţi
Enzimele: nitroreductaze, azoreductaze, glutationreductaza, etc.
Biotransformarea –Rc. Faza I Reacţii de hidroliză
Esterii (R-COOR) Amidele (R-CO-NH2)
Enzimele de hidroliză: carboxilesteraze Colinesteraza Arilcarboxiesterazele din microzomii hepatici Altele
Localizare enzime: Sânge Microzomii hepatici Rinichi Alte ţesuturi
Biotransformarea –Rc. Faza I Hidroliza conduce la bioinactivarea toxicilor →
în cele mai multe cazuri Metaboliţii rezultaţi sunt mai hidrofili şi se
conjugă uşor Se întâlneşte la om, la toate animalele şi la
unele bacterii Viteza şi intensitatea hidrolizei prezintă variaţii
cu specia
Biotransformarea –Rc. Faza I
Aspirina se hidrolizează la acid salicilic
COOH
O C CH3
O COOH
O HCH3 C OH
OH O
H
Biotransformarea –Rc. Faza I Atropina → tropanol + acid tropicBiotransformarea diferă în funcţie de specieBT este intensă la rozătoare, iepuri, ierbivoreBT este slabă la câine, pisică, om
NCH3
O C CH2
O
H
CH2 OH
H O
HNCH3
O
H
H
C CH2
O CH2 OH
HO
Biotransformarea –Rc. Faza I
Scopolamina → scopolină + acid tropic
C CH2
O CH2 OH
HO
NCH3
O
H
H
OH O
H
NCH3
O C CH2
O
H
CH2 OH
O
Biotransformarea –Rc. Faza I
Procaina → acid p-aminobenzoic + N,N-dimetilaminoetanol
NH2
C OO CH2 CH2 N CH2
CH2
CH3
CH3
NH2
C OHO
HO CH2 CH2 N CH2
CH2
CH3
CH3H O
H
Biotransformarea –Rc. Faza I Cocaina → benzoil-ecgonină + metanol → acid
benzoic + ecgoninăNCH3
O C
O
H
CH
OCH3
O
H O
H
C
O
HO
NCH3
O C
O
H
CH
OH
O
OCH3H
H O
H
1
2
NCH3
O
H
CH
OH
O
H
Biotransformarea –Rc. Faza I Lidocaina → xilidină + etilglicină
CH3CH3
NH CO CH2 N CH2CH3
CH2CH3
CH3CH3
NH CO CH2 N H
CH2CH3
CH3CH3
NH H
CO CH2 N H
CH2CH3
HO
H O
H
Biotransformarea –Rc. Faza I
Izoniazida → acetilizoniazida → acid izonicotinic + acetilhidrazina(hepatotoxic)
N
CO NH NH2
N
CO NH NH CO CH3
N
CO OH
CH3 CO NH NH HH O
H
Biotransformarea –Rc. Faza II Reacţii de conjugareProbabil cele mai importante reacţii de BT ale
xenobioticelorDuc la creşterea hidrosolubilităţii şi deci la
creşterea posibilităţii de eliminare prin urină şi bilă
S-a crezut că în urma rc. de conjugare dispare efectul fcologic, deoarece metaboliţii polari formaţi pe lângă eliminarea crescută au o difuzie redusă în celule
Biotransformarea –Rc. Faza II Reacţii de conjugareMorfin-6-glucuronida are acţ. analgezică mai
puternică decât morfinaPrezintă caracteristici de specie mai evidente
decât reacţiile de fază ISunt consumatoare de energie şi necesită o
activare prealabilă
Biotransformarea –Rc. Faza II Glucuronoconjugarea Sulfoconjugarea Acetilarea Metilarea Conjugarea cu glutationul Conjugarea cu aminoacizi
Rc. Faza II - Glucuronoconjugarea Este calea majoră de conjugare a
xenobioticelor Responsabilă de formarea metaboliţilor
conjugaţi eliminaţi prin urină şi bilă Are loc prin condensarea directă a unui xenobiotic sau a
unui metabolit rezultat în faza I cu acidul uridin difosfat glucuronic
este catalizată de UDP-glucuronozil transferaze (ficat, rinichi, intestine, piele, creier, splină, mucoasa nazală)
Rc. Faza II - Glucuronoconjugarea
Are loc la nivelul unui heteroatom nucleofil bogat în electroniOxigenAzotSulf
Compuşii care pot fi glucuronoconjugaţiAlcooli alifatici, fenoli (O-glucuronide)Acizi carboxilici (O-glucuronide esteri)Amine aromatice şi alifatice (N-glucuronide)Grupări tiol libere (S-glucuronide)
Rc. Faza II - Glucuronoconjugarea Experimentele pe şobolaniAgliconul are M < 250 → glucuronoconjugaţii
se excretă preferenţial prin urinăAgliconul are M > 350 → glucuronoconjugaţii
se excretă preferenţial prin bilă
Rc. Faza II - Sulfoconjugarea Creşte solubilitatea în apă şi excreţia
xenobioticelor Sulfoconjugaţii pot fi total hidrolizaţi în condiţii
fiziologice Au un volum de distribuţie mai mic decât al
compuşilor neconjugaţi Este catalizată de sulfotransferaze (ficat,
mucoasa gastrointestinală, rinichi) Necesită activarea prealabilă a ionilor sulfat cu
formarea PAPS (3’-fosfoadenozin-5’-fosfosulfat)
Rc. Faza II - Sulfoconjugarea Gruparea sulfat → aa (metionină, cisteină), mai
puţin din sulfatul mineral SulfoconjugareaLimitată cantitativRestul se glucuronoconjugă
Xenobioticele care se sulfoconjugăAlcooli (R-OH)Aminele aromatice (Ar-NH2)Fenolii (Ar-OH)Hidroxilaminele aromatice (Ar-NH-OH)
Rc. Faza II - Sulfoconjugarea
O
NH CO CH3
H
SULFOTRANSFERAZA
PAPSPAP
O
NH CO CH3
SO3
paracetamol
Rc. Faza II – Acetilarea Aminele exogeneAmine aromatice primare (Ar-NH2)Hidrazine, hidrazide (R-NH-NH2, R-CO-HN-NH2)Sulfonamide (R-SO2-NH2)Unele amine alifatice primare (R-NH2)
Enzimele → N-acetil-transferaze (ficat, mucoasă gastrică, limfocite)
Donorul grupări acetil → coenzima A Are efect de reducere a solubilităţii
Rc. Faza II – Acetilarea
N
CO NH NH H
N
CO NH NH CO CH3
N ACETIL TRANSFERAZA
izoniazida
Rc. Faza II – Metilarea Compuşi mai ales endogeni şi mai puţin cei
exogeni → grupări hidroxil, amino, tiol Enzimele → metiltransferaze Donorul de grupări metil → S-adenozin-
metionina (SAM) → metionină + ATP Are efect de reducere a solubilităţii
Rc.Faza II–Conjugarea cu glutationul
Se mai numeşte → conjugare mercapturică Adiţia glutationului la xenobiotic Catalizat de glutation-S-transferaze Glutationul (GSH) → rol protector major datorită
proprietăţilor oxido-reducătoare → inactivarea compuşilor reactivi faţă de proteinele tisulare şi acizi nucleici
Rc.Faza II–Conjugarea cu glutationul
Xenobiotice EpoxiziiDerivaţi halogenaţi aromatici (Ar-X)Derivaţi halogenaţi alifatici (R-X)Nitroderivaţi aromatici (Ar-NO2)Compuşi alifatici nesaturaţi
Rc.Faza II–Conjugarea cu aminoacizi Importantă pentru acizii carboxiliciAromatici (Ar-COOH)Aril-alifatici (Ar-R-COOH)Heterociclici (Het-COOH)
Glicina, glutamina → conjugaţi hidrosolubili Se formează o legătură amidică sau peptidică → xenobiotic + grupare amino (aa)
Xenobioticul → activare cu coenzima A → tioester
Rc.Faza II–Conjugarea cu aminoacizi
C OH
O
H HN CH2 COOH
C HN CH2 COOH
O
H OH
acid benzoic acid hipuric
ACIL SINTETAZA
ELIMINAREA MEDICAMENTELOR
Eliminarea este etapa farmacocinetică în care structurile active medicamentoase şi metaboliţii acestora sunt îndepărtate din organism. Reprezintă, alături de etapa de metabolizare, etapa de epurare a medicamentului în organism.
Căile de eliminare ale medicamentului din organism sunt căile fiziologice utilizate de organism pentru eliminarea substanţelor nocive sau inutile provenite din procesele metabolice.
Medicamentele se pot elimina simultan pe mai multe căi, dar există o cale de eliminare predominantă, electivă, pentru fiecare substanţă.
Căile fiziologice de eliminare sunt:
Renală, de elecţie pentru substanţele hidrosolubile absorbite;
Digestivă, de elecţie pentru substanţe neabsorbabile, administrate pe cale orală;
Respiratorie, de elecţie pentru substanţele gazoase şi volatile;
Cutanată, pentru substanţele volatile şi lipofile;
Prin secreţii, corespunzător mecanismelor specifice de secreţie: lacrimi; salivă; secreţie biliară; secreţie lactată.
Mecanismele de eliminare sunt cele fiziologice, specifice fiecărei căi
(aceleaşi care intervin pentru excreţia produselor de metabolism) şi pot fi
pasive şi active.
Medicamentele se pot elimina sub două forme:
substanţe medicamentoase netransformate;
metaboliţi.
Efectele la locul de eliminare pot fi:
absente,
utile terapeutic
nedorite (adverse).
Ele pot fi produse de substanţele medicamentoase netransformate sau/şi de
metaboliţi.
EXEMPLE:
Substanţe medicamentoase netransformate, active farmacodinamic la nivelul căii de eliminare şi utilizate în terapeutică pentru efectul la nivelul căii de eliminare:
Rinichi:
antibiotice şi chimioterapice;
sulfamide antimicrobiene (tip sulfafurazol);
diureticele.
Tub digestiv:
purgative (ulei de parafină, sulfat de sodiu);
antihelmintice;
sulfamidele intestinale (tip ftalilsulfatiazol):
antibioticele eliminate prin bilă (tetraciclină, rifampicina), în infecţiile biliare;
Glande bronşice:
expectorante (benzoat de sodiu, ioduri, săruri de amoniu).
Substanţe medicamentoase netransformate, cu efecte toxice la nivelul căii de eliminare (când dozele administrate sunt mari; în cazul substanţelor cu anumite structuri sau proprietăţi fizico-chimice care le permit acumularea la nivelul căii de eliminare; în insuficienţa funcţională a căii de eliminare):
Rinichi:
uleiurile eterice şi diureticele mercuriale sunt iritante;
antibioticele aminoglicozide sunt nefrotoxice;
Tub digestiv:
antibioticele cu spectru larg (ca tetraciclină) produc dismicrobism intestinal;
antiacidele (ca săruri de Bi sau Al, carbonat de calciu) produc constipaţie;
Glandele bronşice:
iodurile sunt congestive.
Metaboliţi activi la nivelul căii de eliminare:Tub digestiv:
acidul ricinoleic (hidrolizat din uleiul de ricin) este metabolitul activ cu acţiune purgativă;
Metaboliţi cu efect toxic pentru calea de eliminare:Rinichi:
sulfamidele acetilate, greu solubile la pH-ul acid al urinei, precipită şi produc cristalurie, cu iritaţie.
La asocierea medicamentelor sunt posibile interacţiuni care pot influenţa viteza de eliminare.
Interacţiunile la nivelul căii de eliminare au următoarele mecanisme:
In cazul în care medicamentele asociate se elimină prin mecanisme active, intervine competiţia: la eliminarea renală a penicilinei în prezenţa probenecidului
intervine competiţia, cu întârzierea eliminării penicilinei, deoarece se elimină amândouă prin secreţia renală tubulară activă.
Modificarea pH-ului la locul de eliminare de către un medicament poate influenţa procesul de ionizare pentru un alt medicament şi eliminarea:
o perfuzie cu carbonat acid de sodiu poate grăbi eliminarea unor medicamente acide (barbiturice, sulfamide), datorită alcalinizării urinei, cu favorizarea disocierii şi cu reducerea reabsorbţiei tubulare renale.
Eliminarea pe cale renală
Eliminarea renală are loc ia nivelul rinichiului, şi anume la nivelul nefronilor
(unitatea morfofuncţională a rinichiului)
Mecanismele eliminării renale sunt:
filtrarea glomerulară, pasivă;
secreţia tubulară, pasivă şi activă (cel mai rapid mecanism de eliminare
renală);
reabsorbţia tubulară, pasivă şi activă.
Filtrarea glomerulară şi secreţia tubulară se desfăşoară în sensul eliminării
(trecerea medicamentelor din sânge în urină), în timp ce reabsorbţia
tubulară se desfăşoară în sens invers (trecerea medicamentelor din urina
primară, prin epiteliul tubular, către interstiţiu şi sânge) şi întârzie eliminarea.
Formele de eliminare sunt:
substanţe medicamentoase netransformate;
metaboliţi.
Pe cale renală se elimină:
substanţele hidrosolubile, prin filtrare glomerulară;
substanţe liposolubile, prin secreţie tubulară pasivă;
substanţele cu structuri speciale, prin secreţie tubulară activă, cu ajutorul
sistemelor membranare active, nespecifice, specializate pentru substanţe
acide şi substanţe bazice;
substanţele nedisociate la pH-ul acid urinar se pot reabsorbi tubular, din
urina primară, în funcţie de coeficientul de partaj lipide-apă şi au o eliminare
lentă; sunt în general acizii slabi.
Eliminarea pe cale digestivă
Mecanismele eliminării pe cale digestivă sunt:
eliminarea rectală a substanţelor neabsorbite la
administrare orală;
eliminarea prin secreţia salivară;
eliminarea prin mucoasa gastrică;
eliminarea prin secreţia biliară.
Substanţe administrate oral şi neabsorbite prin
mucoasele tubului digestiv
substanţele insolubile: ex.: cărbune: ulei de parafină;
antiacide adsorbante (ca sărurile bazice de bismut.
caolin); sulfamide antimicrobiene intestinale (ca
ftalilsulfatiazol şi salazopirina);
substanţe solubile administrate oral dar neabsorbite;
ex.: MgSO4 aminoglicozide (tip streptomicină).
Substanţe eliminate prin secreţia salivară
Pe această cale se elimină: ioduri, alcaloizi, teofilină, fenitoină.
Această cale de eliminare este utilă:
în supravegherea farmacoterapiei pe criteriul farmacocinetic
(monitorizarea farmacoterapiei), în cazul medicamentelor ce
realizează în salivă concentraţii asemănătoare cu cele din plasmă, se
dozează medicamente în salivă, în următoarele situaţii:
când recoltarea sângelui din venă este dificilă (în special în
pediatrie - dozarea teofilinei);
când este nevoie să se dozeze forma liberă, nelegată de
proteinele plasmatice (dozarea fenitoinei).
Substanţe eliminate prin mucoasa gastrică
Substanţele medicamentoase bazice nedisociate la pH-ul de 7,4 al
plasmei se elimină prin mucoasa gastrică, prin difuziune simplă
(reserpina se absoarbe bine per os, dar se elimină totuşi 60%
digestiv. în primele zile, ca urmare a eliminării prin mucoasa gastrică).
Posibilitatea participării la circuitul entero-gastric. cu prelungirea
duratei de acţiune.
Utilitatea terapeutică a eliminării prin mucoasa gastrică: în intoxicaţiile
cu alcaloizi, care se concentrează sub forma disociată, în sucul
gastric acid şi pot fi eliminaţi din stomac prin spălaturi gastrice (ex. în
intoxicaţia cu morfină).
Substanţe eliminate prin bilă
Eliminarea are loc la nivelul hepatocitului, prin mecanisme fiziologice active pentru:
antibiotice - penicilina, eritromicina, rifampicina, tetraciclină;
derivaţi iodaţi utilizaţi în radiologie;
glicozizii cardiotonici;
Utilitate farmacoterapeutică:
utilizarea antibioticelor eliminate prin bilă, în infecţiile biliare;
colecistografia.
Aspecte particulare ale eliminării medicamentelor prin bilă:
concentrarea medicamentului în vezica biliară, în perioada dintre mese;
posibilitatea participării la circuitul enterohepatic;
întârzierea eliminării, în obstrucţia biliară şi concentrarea dozelor toxice, în ficat.
Consecinţe care apar sunt de ordin:
farmacocinetic: realizarea unei concentraţii mari de
medicament şi prelungirea timpului de înjumătăţire;
farmacodinamic: prelungirea duratei de acţiune şi mărirea
intensităţii acţiunii;
farmacotoxicologic: rifampicina, în obstrucţiile biliare, produce
efecte toxice hepatice.
Viteza de eliminare pe cale digestivă este influenţată în mod
particular de tranzitul intestinal şi este mărită la asocierea cu
purgative.
Eliminarea pe cale respiratorie
Pe această cale se elimină netransformate:
iodurile - prin secreţiile nazale;
substanţe volatile şi sublimabile ca expectorantele administrate oral (săruri
de amoniu, benzoaţi, ioduri) - prin secreţia glandelor bronşice;
narcoticele gazoase sau volatile - prin epiteliul alveolar.
Efectele care apar la locul căii de eliminare respiratorie, pot fi:
utile:
expectorantele care, prin alcalinizare, fluidifică secreţia bronşică;
dăunătoare:
iodul care produce congestii pulmonare;
eterul care produce iritaţia mucoaselor.
Eliminarea pe cale cutanată
Eliminarea la nivelul căii cutanate se realizează pentru substanţe
volatile, uree, ioduri, arsen, metale grele, griseofulvina, etc:
prin secreţia glandelor sudoripare (mecanismul principal);
o dată cu celulele cornoase ale pielii şi cu fanerele.
Importanţa eliminării cutanate:
importanţa terapeutică - utilizarea griseofulvinei în micoze cutanate
se datorează fixării griseofulvinei în celulele cornoase ale pielii, cu
care se elimină în urma descuamării.
importanţa toxicologică - prezenţa în piele, fanere, păr a diferitelor
toxice, în timpul şi mult timp după intoxicarea cu acele toxice şi chiar
după deces (Hg, As).
Eliminarea prin secreţia lactată
Eliminarea multor medicamente are loc la nivelul glandelor mamare, în procesul lactaţiei, fiind o cale nedorită de eliminare a medicamentelor.
Substanţe medicamentoase ce se elimină prin lapte sunt numeroase, atât liposolubile, cât şi hidrosolubile, cele bazice concentrându-se datorită faptului că laptele este mai acid decât plasma.
Exemple: alcool, alcaloizi (cafeina, nicotină, codeina, morfina, atropină), bromuri sedative, hipnotice (barbiturice), purgative (antracenozide, fenol-ftaleina), antibiotice şi chimioterapice (penicilina, sulfamide, streptomicină, tetraciclină), antiepileptice (fenitoină, fenobarbital).
La doze mari pot să apară consecinţe farmacodinamice şi farmacotoxicologice la sugar.
Parametrii farmacocinetici
Faza biofarmaceutica:
COMPRIMAT DEZINTEGRARE DIZOLVARE
Biodisponibilitatea (Bd)
Este definita ca fiind viteza si cantitatea in care SM dintr-un produs farmaceutic este absorbita in circulatia sistemica.Bd intravenos = 100%Bd oral < 100%
Curba concentratie plasmatica - timp dupa administrarea orala a unui medicament
Factorii care modifica biodisponibilitatea:
forma farmaceutica;forma farmaceutica;calea de administrare;calea de administrare;motilitatea tractului gastro-intestinal;motilitatea tractului gastro-intestinal;prezenta alimentelor/altor medicamente;prezenta alimentelor/altor medicamente;disfunctia hepaticadisfunctia hepatica..
Distributia M in organism se poate realiza in trei moduri:
uniform;neuniform;prin redistributie.
Volumul aparent de distributie (Vd) Calculul Vd:
D (mg)Vd = ----------------------- x 100
C(mg)/l
Volumele de distributie ale unor M in diferite compartimente lichidiene ale organismului
NeostigminaParacetamolXilina, Morfina
1 – 2
2 - 5
apa totala din organism
Tubocurarina0,2 – 0,4interstitial
HeparinaInsulinaFenilbutazonaAcid acetilsalicilic
0,05 – 0,1
0,1 – 0,2
lichidul plasmatic
MedicamentVd (l/kgcorp)Compartiment
Timpul de injumatatireSe poate determina in doua moduri:- grafic, din curba concentratiei plasmatice / timp;- Prin calcul cu formula
0,693 x Vdt1/2 = ------------------
ClImportanta practica:Calculul C plasmatica (platou) = 4 x t1/2