Farmacologia Sistemului Nervos Vegetativ

30
FARMACOLOGIA SISTEMULUI NERVOS VEGETATIV Definitie Sistemul nervos vegetativ (SNV) poartă denumirea de sistem nervos autonom în literatura anglo-saxonă.SNV este acea porțiune din SNC și SN periferic care reglează funcția organelor interne.Acestea au o activitate autonomă și involuntară.SNV este în strânsă legătură cu SN somatic (sistemul somato-senzorial sau SN al vieții de relație).Exemplu, fuga este fenomen al vieții de relație.Aceasta se acompaniază de creșterea PA,tahicardie și redistribuirea sângelui spre musculatură.Acestea sunt fenomene vegetative.Numai din rațiuni didactice SNV va fi tratat ca parte distinctă de SNC. SNV are trei mari componente: 1.SNV colinergic sau parasimpatic 2.SNV adrenergic sau simpatic 3.SNV enteric sau enteral.Acesta din urmă este reprezentat de neuronii și fibrele nervoase din pereții tubului digestiv .SNV enteric are,pe lângă neurotransmițători (NT) obișnuiți, și alți NT speciali,precum VIP sau substanța P. Neurotransmițător (NT).Este o substanță endogenă care asigură transmiterea influxului nervos la nivelul sinapselor neuronale din SNC și SN periferic și la nivelul sinapselor neuro-efectoare.Exemple de NT sunt acetilcolina,dopamina,serotonian etc. Modulator. Este o substanță care nu are rol de NT dar care reglează cantitatea de NT eliberată. Autacoid.Se mai numește hormon local,este o substanță secretată de către un țesut iar efectele sale se exercită asupra țesuturilor aflate în vecinătate.Exemple de autacoizi sunt histamina,serotonina și prostaglandinele. Hormon.Este o substanță endogenă,secretată de țesuturi specializate,care pătrunde în sânge și apoi acționează asupra altui organ,la distanță de locul secreției.Uneori această

description

FARMACOLOGIE

Transcript of Farmacologia Sistemului Nervos Vegetativ

Page 1: Farmacologia Sistemului Nervos Vegetativ

FARMACOLOGIA SISTEMULUI NERVOS VEGETATIV

Definitie Sistemul nervos vegetativ (SNV) poartă denumirea de sistem nervos autonom în literatura anglo-saxonă.SNV este acea porțiune din SNC și SN periferic care reglează funcția organelor interne.Acestea au o activitate autonomă și involuntară.SNV este în strânsă legătură cu SN somatic (sistemul somato-senzorial sau SN al vieții de relație).Exemplu, fuga este fenomen al vieții de relație.Aceasta se acompaniază de creșterea PA,tahicardie și redistribuirea sângelui spre musculatură.Acestea sunt fenomene vegetative.Numai din rațiuni didactice SNV va fi tratat ca parte distinctă de SNC.

SNV are trei mari componente:

1.SNV colinergic sau parasimpatic2.SNV adrenergic sau simpatic3.SNV enteric sau enteral.Acesta din urmă este reprezentat de neuronii și fibrele nervoase din pereții tubului digestiv .SNV enteric are,pe lângă neurotransmițători (NT) obișnuiți, și alți NT speciali,precum VIP sau substanța P.

Neurotransmițător (NT).Este o substanță endogenă care asigură transmiterea influxului nervos la nivelul sinapselor neuronale din SNC și SN periferic și la nivelul sinapselor neuro-efectoare.Exemple de NT sunt acetilcolina,dopamina,serotonian etc.Modulator. Este o substanță care nu are rol de NT dar care reglează cantitatea de NT eliberată.Autacoid.Se mai numește hormon local,este o substanță secretată de către un țesut iar efectele sale se exercită asupra țesuturilor aflate în vecinătate.Exemple de autacoizi sunt histamina,serotonina și prostaglandinele.Hormon.Este o substanță endogenă,secretată de țesuturi specializate,care pătrunde în sânge și apoi acționează asupra altui organ,la distanță de locul secreției.Uneori această distanță este foarte mare.De exemplu,hormonii gonadotropi secretați de hipofiză,care acționează asupra gonadelor.

SISTEMUL NERVOS VEGETATIV COLINERGIC (PARASIMPATIC)

Se definește ca fiind totalitatea formațiunilor anatomice care au drept NT acetilcolina (Ach).Formațiunile care au drept NT aceticolina sunt: 1. fibrele postganglionare parasimpatice (n.vag),2. fibrele preganglionare

Page 2: Farmacologia Sistemului Nervos Vegetativ

ale ganglionilor vegetativi,3. fibrele preganglionare ale medulosuprarenalei (MSR),4. fibrele n.motori și 5. unii neuroni din SNC și din pereții tubului digestiv.

Acetilcolina.Sinteza acetilcolinei

Acetilcolina este un ester al colinei cu acidului acetic.Sinteza are loc în două faze astfel:

Faza I-a are loc în mitocondrii. Co A + acetat = Acetil Co A Faz a II-a are loc în citosol. Acetil Co A + colina = Acetilcolină + Co A.Acetilcolina este captată rapid în veziculele colinergice.Din aceste vezicule

acetilcolina este eliberată în spațiul sinaptic.Ach acționează apoi asupra receptorilor colinergici.O parte este metabolizată sub acțiunea colinesterazelor ,care sunt două: acetilcolinesteraza și pseudocolinesteraza.

Efectele acetilcolinei Sunt de două tipuri: efecte muscarinice (M) și efecte nicotinice (N)

I. Efectele muscarinice ale acetilcolinei.Dacă se instilează o picătură de acetilcolină în sacul conjunctival se observă: mioză ,prin contracția fibrelor circulare iriene,spasm de acomodare,prin contracția mușchilor ciliari și,scăderea presiunii intraoculare,prin relaxarea canalelor lui Schlemm.Dacă se administrează acetilcolină pe cale iv se produce o scădere marcată a PA datorită unor efecte cardiace și vasculare.Efecte cardiace ,prin negativarea tututror proprietăților miocardului,constau în: efect inotrop negativ,efect cronotrop negativ și efect dromotrop negativ.Asupra excitabilității acetilcolina are un efect batmotrop pozitiv ,îndeosebi la nivelul atriilor.Consecutiv de produc aritmii cardiace.Efecte vasculare ale acetilcolinei apar datorită acțiunii acesteia asupra unor receptori muscarinici endoteliali.În continuare este stimulată NOS (nitric oxid sintetaza),care favorizează transformarea L-argininei în oxid nitric (NO) și citrulină.NO stimulează G-ciclaza,care favorizează transformarea GTP în

GMPc.GMPc acționează asupra unor proteinkinaze (PK),care favorizează expulsia Ca2+ din musculatura netedă vasculară.

Alte efecte muscarinice constau în: contracția musculaturii netede din bronhii,tub digestiv,ureter și vezică urinară,relaxează sfincterele și favorizează peristaltismul și stimulează secrețiile exocrine,salivară,lacrimală,sudoripară și gastrică.Asupra SNC acetilcolina produce o reacție de trezire sau de desincronizare pe EEG ,manifestată prin apariția unor unde frecvente și cu amplitudine redusă.

Receptorii muscarinici (M).Sunt identificați până în prezent 5 tipuri de receptori muscariniciastfel:astfel: M1,M2,M3,M4 și M5.Structural,toți receptorii

Page 3: Farmacologia Sistemului Nervos Vegetativ

muscarinici aparțin familiei de receptori în serpentină.Au o GM de 80 000 daltoni și sunt cuplați cu proteinele G.

Receptorii M1 sunt localizați în SNC (cortexul cerebral,hipocamp,striat),ganglionii vegetativi,glandele exocrine (salivare,gastrice) și unii nervi enterici. Efectorii acestor receptori sunt: activarea PLC,care transformă PINZ în IP3

și DAG,creșterea Ca2+ cu depolarizare și excitație.Sunt cuplați cu proteina G q/11 . Crește activitatea cognitivă și este favorizată învățarea și memoria,se observă o favorizare a convulsiilor,scade eliberarea de dopamină și crește depolarizarea ganglionilor vegetativi.

Receptorii M2 sunt prezenți în special în SNC,inimă,musculatura netedă și unele terminații vegetative.

Efectele acestor receptori sunt atribuite inhibiției adenilat-ciclazei (AC) cu scăderea AMPc,favorizarea expulsia K+ prin canalele de K+ cu hiperpolarizare și inhibiție și inhibiția canalelor de Ca2+ -volataj dependente (VOC).Sunt cuplați cu proteinele Gi /Go .Receptorii M3 sunt răspândiți pe larg în SNC (mai puțin decât alte tipuri).Sunt prezenți mai ales în mn și glande și,de asemenea, în inimă.Efectorii acestui subtip sunt: stimularea fosfolipazei C (PLC) cu creșterea IP3 și a DAG.Aceasta va conduce la creșteri ale Ca2+ și ale protein-kinazei C (PKC).Consecutiv se produce depolarizare și excitație.Altă cale este stimularea fosfolipazei D2 (PLD2 ) și a PLA2 .Se produc reșteri ale acidului arahidonic.Sunt cuplați cu proteina Gq/11 .Sunt responsabili de unele acțiuni precum contracția musculaturii netede,în special a vezicii urinare,creșterea secreției salivare,creșterea ingestiei alimentare și a țesutului adipos.Este inhibată eliberarea de dopamină și este favorizată sinteza NO.Receptorii M4 sunt exprimați mai ales în SNC și îndeosebi în lobul frontal anterior.Efectorii acestor receptori sunt: inhibiția AC și scăderea AMPc,activarea canalelor de K+ și inhibiția canalelor de Ca2+ -voltaj dependente (VOC).Consecutiv se produce hiperpolarizare și inhibiție.Sunt cuplați cu proteina Gi /Go .Acțiunile constau în inhibarea eliberării de NT în SNC și periferie,analgezie și activitate cataleptică.Este favorizată eliberarea de dopamină.Receptorii M5 sunt exprimați în cantități mici în SNC și periferie.Sunt prezenți mai ales în neuronii dopaminergici din aria tegmentală ventrală și substantia nigra.Efectorii sunt aceiași ca și pentru subtipurile M1 și M5 .Acțiunile constau în arterilodilatație cerebrală? și favorizarea eliberării de DA.

II.Efectele nicotinice ale AchSunt multiple și constau în: creșterea PA,vasoconstricție și stimularea inimii,apnee urmată de polipnee și hiperpnee,scăderea motilității organelor ce conțin musculatură netedă,fibrilații,fasciculații și contracții musculare.

Page 4: Farmacologia Sistemului Nervos Vegetativ

Asupra SNC acetilcolina,prin acțiune pe receptorii nicotinici,produce tremor,iar în doze mari,convulsii.Receptorii nicotinici (N) sunt receptori cuplați cu canale ionice și sunt de

trei tipuri.1.Receptorii NM sunt localizați la nivelul joncțiunii

neuromusculare,postsinaptic.Sunt responsabili pentru unele efecte excitatoare precum depolarizarea plăcii terminale și contracția musculaturii striate.

Mecanismul molecular constă în creșterea permeabilității pentru Na+ și K+ .Agoniștii sunt acetilcolina,nicotina și succinilcolina.Antagoniștii sunt medicamentele curarizante antidepolarizante precum atracurium,vecuronium,d-tubocurarina,pancuronium, - conotoxina și -bungarotoxina (-btox).2.Receptorii NG sunt localizați în ganglionii vegetativi și în MSR.Sunt

responsabili pentru procese de excitație și depolarizare.Se produc descărcări ale neuronilor postganglionari și secreție de catecolamine.Mecanismul molecular este identic cu al celor de tipul NM.

Agoniștii sunt acetilcolina,nicotina și DMPP (dimetil-fenil-piperazinum). Antagoniștii sunt trimetafanul și mecamilamina.3.Receptorii NN sunt localizați presinaptic și postsinaptic în SNC.Sunt

responsabili pentru procese de excitație pre- și postsinaptică.De asemenea controlează eliberarea presinaptică de mediatori sau neurotransmițători.Există două subtipuri și au celași mecanism efector ca și NM și NG (pentru cei -btox-insensibili) și creșterea permeabilității pentru Ca2+ (în cazul celor -btox-sensibili).

Agoniștii sunt citizina și anatoxina A pentru primul subtip și anatoxina A pentru al doilea subtip.

Antagoniștii sunt mecamilamina,dihidro-- eritrodina pt primul subtip și - bungarotoxina și - conotoxina pentru al doilea subtip.

MEDICAMENTELE CARE ACȚIONEAZĂ ASUPRA SNVI.COLINOMIMETICE : M-COLINOMIMETICE (MUSCARINICE) N-COLINOMIMETICE (NICOTINICE)II.COLINOLITICE : M-COLINOLITICE (ANTIMUSCARINICE)

N-COLINOLITICE (ANTINICOTINICE)III.INHIBITORI DE COLINESTERAZĂ (ANTICOLINESTERAZICE). M-COLINOMIMETICE.Se împart în esteri ai colinei și ne-esteri ai colinei.Dintre medicamentele esteri ai colinei fac parte: metacolina,carbacolul și betnecolul.

1.METACOLINA (Acetil -metilcolina)

Page 5: Farmacologia Sistemului Nervos Vegetativ

Are efecte asemănătoare cu ale acetilcolinei însă durata de acțiune este mai lungă.Nu se folosește în terapie ci numai în scop diagnostic,pentru testarea reactivității bronșice și a capacității secretorii a pancreasului.

2.CARBACOLUL (Carbaminoil-colina)Are o durată mai lungă de acțiune însă efectele sunt similare acetilcolinei.Are și efecte nicotinice.Eliberează acetilcolină din terminațiile colinergice și,de aceea,acțiunile sale pot fi,numai în parte,antagonizate de atropină.Efectele sale pot fi reproduse de către inhibitorii de acetilcolinesterază.Indicații terapeutice: limitat în glaucom,atonie vezicală și pareze intestinale postoperatorii.Efectele adverse constau în hipersalivație,tulburări vizuale,crampe abdominale și tensiune vezicală.Contraindicațiile sun t reprezentate de hipertiroidism,astm bronșic,cardiopatia ischemică și boala ulceroasă.

3.BETANECOLULAre efecte care se sumează cu cele ale inhibitorilor de acetilcolinesterază.Este indicat în glaucom,pareze intestinale postoperatorii,atonie gastrică,retenție urinară și disfagia din sclerodermie.Dintre medicamentele neesteri ai colinei fac parte trei alcaloizi principali și

anume: pilocarpina,muscarina și arecolina.Toate au cam aceleași acțiuni ca și esterii prezentați mai sus.Alături de acestea mai face parte și un compus sintetic,oxotremorina.

1.PILOCARPINAEste singurul alcaloid folosit în terapie. Crește foarte puternic secreția salivară și sudorală, dacă este administrată injectabil.Este indicată în glaucom cu unghi închis deoarece dilată canalele lui Schlemm.De asemenea mai poate fi folosit și pentru stimularea secreției salivare ,pilocarpina având un efect sialagog.Se administrează sub formă de instilații conjunctivale în conc de 0,25, o,5, 1 și 4 %.Este contraindicată în administrare sistemică.

2.MUSCARINAEste un alcaloid toxic cu importanță experimentală și toxicologică.

3.ARECOLINAAre numai o importanță experimetală.Produce convulsii clonice de origine corticală.

4.OXOTREMORINAEste o substanță de sinteză.Reproduce o parte din simptomele bolii Parkinson precum tremor,ataxie și spasticitate la animalul de experiență.

Page 6: Farmacologia Sistemului Nervos Vegetativ

Proprietățile farmacologice ale agoniștilor muscarinici (esteri și alcaloizi naturali)

1.Agonist M 2.Sensib.la AchE 3.Ap.c-v 4.Ap.g-int. 5.V.U. 6.Ochi 7.Antag Atr. 8.Act.N

Ach +++ ++ ++ ++ + +++ ++

Metacolina + +++ ++ ++ + +++ +

Carbacol - + +++ +++ ++ + +++

Betanecol - +/- +++ +++ ++ +++ -

Muscarina - ++ +++ +++ ++ +++ -

Pilocarpina - + +++ +++ ++ +++ -

N-COLINOMIMETICESunt medicamente stimulante ganglionare.Dintre acestea fac

parte:nicotina,lobelina și tetrametilamonium.Primele două sunt alcaloizi naturali și se extrag din Nicotiana tabacum și,respectiv,Lobelia inflata.

1.NICOTINA.Semnificația medicală derivă din toxicitatea ei și capacitatea de a produce dependență.Efectele farmacologice constau în efecte stimulatorii și inhibitorii.De exemplu,nicotina crește frecvența cardiacă prin stimulare simpatică sau prin deprimare a ganglionilor parasimpatici cardiaci.Poate și să scadă frecvența cardiacă,prin paralizie simpatică sau stimularea ganglionilor parasimpatici cardiaci.Efectele asupra chemoreceptorilor carotidieni și aortici,asupra centrilor nervoși influențează și ele frecvența cardiacă.La fel ca și reflexele compensatorii produse de modificările asupra presiunii arteriale de către nicotină.În sfârșit,nicotina determină eliberarea de adrenalină din MSR care va crește crește frecvența cardiacă și presiunea arterială.

Page 7: Farmacologia Sistemului Nervos Vegetativ

Efectele asupra SN periferic diferă în funcție de dozele folosite astfel: în doze mici stimulează direct celulele ganglionare și favorizează transmisia prin ganglionii vegetativi.În doze mari,stimularea inițială este repede urmată de un blocaj al ganglionilor vegetativi.Și la nivelul MSR acționează bifazic astfel: în doze mici stimulează eliberarea de catecolamine, iar în doze mari previne eliberarea acestora,ca urmare a stimulării nervilor splahnici.La nivelul joncțiunii neuromusculare efectele sunt similare celor de la nivel ganglionilor vegetativi,cu unele deosebiri. Astfel,faza de depolarizare este mascată de paralizie iar în fazele tardive,nicotina produce bloc neuromuscular prin desensibilizarea receptorilor.Efectele asupra SNC.Nicotina stimulează puternic SNC.La doze mici produce analgezie ușoară iar a doze mari tremor.Acest este urmat de convulsii,la doze excesive sau toxice.Acțiunea principală constă în stimularea respirației .La doze mari nicotina acționează asupra centrilor bulbari iar în doze mici stimulează chemoreceptorii carotidieni și aortici.Stimularea SNC este urmată de deprimare iar decesul survine prin insuficiență respiratorie acută de cauză dublă și anume: paralizia centrală și blocarea periferică a musculaturii respiratorii.Nicotina are efect vomitiv,prin mecanism central și periferic.Aparatul cardiovascular.Nicotina crește frecvența cardiacă și presiunea arterială..Aceste efecte se datorează stimulării ganglionilor simpatici simpatici,a MSR și eliberării de catecolamine din terminaţiile simpatice.Contribuie la efectul simpaticomimetic al nicotinei şi stimularea chemoreceptorilor carotidieni şi aortici,care, reflex,vor determina vasoconstricţie,tahicardie şi creşteri ale PA.Efecte asupra tubului digestiv.Nicotina creşte tonusul tractului gastro-intestinal.Produce greaţă,vomă şi diaree ocazional,după absorbţia sistemică a nicotinei ,la cei care n-au fost expuşi anterior la nicotină.Produce stimularea secreţiilor salivară şi bronşică iniţial,după care,determină inhibiţie.Farmacocinetică.Nicotina se absoarbe rapid pe cale respiratorie,prin mucoasa bucală şi prin piele.Intoxicaţiile severe se produc prin absorbţie percutană.Nicotina este o bază putenică şi absorbţia din stomac este slabă.În schimb absorbţia intestinală este foarte bună.Ţigaretele conţin 6-11 mg nicotină şi eliberează 1 până la 3 mg sistemic.Nicotina este disponibilă sub forma cât0rva preparate folosite pentru prevenirea sindromului de abstinenţăastfel: Nicorette (gumă de mestecat),Nicoderm (plasture sau patch transdermal) şi Nicotrol NS (spray nazal) sau inhaler.Primele două preparate se folosesc pentru a asigura un nivel sanguin constant de nicotină dar mai mic decât în cazul fumatului.Eficacitatea acestora este bună dacă se asociază şi un tratament psihologic și motivaţional.Se metabolizează în ficat (principal),plămâni şi rinichi.Se excretă sub formă de metaboliţi şi ,parţial,sub formă nemetabolizată,pe cale renală.Excreţia renală scade în cazul alcalinizării urinii.Se excretă şi prin laptele femeilor

Page 8: Farmacologia Sistemului Nervos Vegetativ

care alăptează .Uneori cantităţile sunt mari, de 0,5 mg / l,la cele care fumează intens.

Intoxicaţia acută cu nicotină.Se produce prin ingestia accidentală de spray insecticid care conţine nicotină sau la copii prin ingerarea de produse din tutun.Fumul de tutun conţine 1%-2% nicotină.Doza letală la adult este de 60 mg din alcaloidul pur.Debutul este rapid cu greaţă,salivaţie,dureri abdominale,vărsături,diaree,transpiraţii reci,cefalee,ameţeli,tulburări de vedere şi de auz,stare confuzională şi slăbiciune accentuată.La acestea se adaugă o stare de prostraţie,presiunea arterială scade marcat,respiraţia este dificilă,pulsul slab,rapid şi neregulat.În final se produce colaps cardiovascular urmat de convulsii.Tratament.Se provoacă vărsături sau lavaj gastric.Se vor evita soluţiile alcaline,se va administra cărbune activat.În cazurile severe se recurge la asistarea respiraţiei.Se va efectua tratamentul șocului.

2.TETRAMETIL AMONIUL (TMA) şi 1,1-DIMETIL-4-FENILPIPERAZINUM IODAT (DMPP) produc stimulare ggl,neurmată de blocaj.DMPP este de 3 ori mai puternic şi ceva mai selectiv decât nicotina.

M-COLINOLITICELESunt medicamente antagoniste ale receptorilor muscarinici.Se clasifică în

trei clase principale astfel:a).Medicamente naturale.Dintre acestea fac parte atropina şi scopolamina.Sunt alcaloizi naturali şi

neselectivi,antagonizează toate tipurile de receptori muscarinici.b).Medicamente semisintetice .Sunt derivaţi ai alcaloizilor naturali de care diferă de compuşii naturali prin

proprietățile farmacocinetice şi durata de acţiune.c).Medicamente sintetice.Unele manifestă selectivitate pe un anumit tip de receptor

muscarinici.Dintre acestea fac parte homatropina şi tropicamida.Acestea au o durată mult mai scurtă de acţiune decât atropina.Metilatropina,ipratropium şi tiotropina nu traversează membrana hemat-encefalică.Ipratropium şi tiotropina sunt folosite în tratamentul BPOC.Dintre compuşii sintetici cu oarecare selectivitate amintim pirenzepina,folosită ca antiulceros.Altele sunt tolterodina şi oxybutynin și sunt folosite în caz de incontinenţă urinară.

Toţi antagoniştii muscarinici împiedică efectele Ach prin blocarea receptorilor muscarinici la nivelul musculaturii netede, inimii,glandelor,ganglionilor vegetativi periferici şi SNC.De regulă,produc şi un uşor antagonism asupra receptorilor nicotinici.De obicei antagoniştii cu structură de amoniu cuaternar produc un grad mai mare de blocaj al receptorilor nicotinici.Astfel interferează și cu transmisia ganglionară sau cu cea neuromusculară.

Page 9: Farmacologia Sistemului Nervos Vegetativ

a).M-colinolitice naturale.

1.ATROPINASe găsește în plante din familia Solanaceae precum Atropa belladonna sau mătrăguna,Datura stramonium sau laurul și Hyoscyamus niger sau măselarița.Atropina este un ester al acidului tropic cu tropina sau tropanolul,care este o bază azotată.În planta proaspătă se găsește sub formă de l-hyoscyamină,care prin conservare se transformă în compusul racemic d,l- hyoscyamină care este de fapt atropina.Atropina este insolubilă în apă în schimb sărurile precum sulfatul sunt foarte hidrosolubile.Se absoarbe bine din tubul digestiv după administrarea injectabilă sau la nivel ocular.Pătrunde bine în toate țesuturile.

Efecte farmacologiceEfecte oculare.Dacă se instilează în sacul conjunctival atropina produce midriază ,prin relaxarea musculaturii circulare iriene,cicloplegie sau paralizia acomodării ,prin relaxarea mușchilor ciliari și creșterea presiunii intraoculare,prin închiderea canalelor lui Schlemm.Reflexul pupilar la lumină este abolit,vederea de aproape este afectată iar obiectele sunt percepute neclar și mai mici decât în realitate.Tulburările de vedere durează până la 7 zile.Celelalte efecte ale atropinei diminuă foarte repede.Unele specii de animale precum iepurii au o esterază care metabolizează foarte rapid atropina.Această enzimă le asigură acestor animale o protecție față de efectele toxice ale atropinei.Efecte cardiovasculare.La doze mici,de 0,4 – 0,6 mg, atropina produce o

bradicardie ușoară și trecătoare (nu apare și după injectarea iv).Efectul se datorează stimulării vagale prin mecanism central.La doze mai mari de atropină,de 1 mg, se constată tahicardie, prin blocarea receptorilor M2 de la nivelul NSA (nodul sino-atrial).Frecvența cardiacă de repaus crește cu 35-40 b/min după 2 mg im,la adultul tânăr .La aceste persoane există un tonus vagal important.La pacienții în vârstă și la copii atropina poate să nu producă accelerarea ritmului cardiac.Adesea produce aritmii cardiace,însă fără simptome cardiovasculare.În doze terapeutice atropina poate antagoniza o serie de reflexe vagale cardioinhibitoare,care pot produce chiar și asistolă.Acestea apar datorită inhalării de vapori iritanți,stimulării sinusului carotidian,presiunea pe globii oculari sau după stimularea peritoneală.

Prin înlăturarea influențelor vagale asupra inimii atropina facilitează conducerea atrioventriculară. Atropina scurtează perioada refractară a NAV și poate crește frecvența ventriculară la cei cu FiA sau FlA .Este un efect advers,nedorit.În caz de BAV II (de tip Wenckebach) prin mecanism vagal cum ar fi în intoxicația digitalică,atropina poate ameliora gradul de bloc.La unii pacienți cu BAV complet (III) poate accelera ritmul idioventricular.Atropina poate să asigure o ameliorare clinică semnificativă

Page 10: Farmacologia Sistemului Nervos Vegetativ

la cei cu IMA inferior.Previne instalarea unei bradicardii sinusale sau nodale severe sau chiar a unui bloc A-V.Atropina are efecte minime asupra presiunii arteriale.În doze toxice produce vasodilatație cutanată marcată cu înroșirea pielii.Este un mecanism compensator prin care se pierde căldura acumulată prin inhibiția transpirației.Efecte nervos-centrale (asupra SNC).La doze terapeutice (0,5-1 mg) produce o excitație ușoară.În doze mari determină fenomene de excitație marcată cu neliniște,iritabilitate,dezorientare,halucinații sau delir.Dacă dozele se mențin crescute stimularea nervos-centrală este urmată de deprimare,fapt ce conduce la colaps circulator și insuficiență respiratorie acută.În prealabil se produce o stare de paralizie și comă.Efecte asupra respirației.Atropina și în general alcaloizii din belladonna inhibă secrețiile din tractul respirator (nas,faringe,bronhii etc) cu uscăciunea mucoaselor.Efectul este marcat în cazul hipersecreției.Din acest motiv atropina și scopolamina sunt folosite pentru a preveni efectul iritativ și secreția excesivă al unor anestezice generale inhalatorii precum eterul dietilic.Atropina inhibă bronhoconstricția provocată de histamină,bradikinină și eicosanoide.Pe acest considerent sunt indicate unele medicamente anticolinergice în tratamentul astmului bronșic .Aceste medicamente anticolinergice sunt folosite,fie în criză,fie în tratamentul de fond ,singure sau asociate cu beta2 – adrenomimeticele.Efecte gastrointestinale.Antagonizarea receptorilor muscarinici de la acest nivel conduce la un efect antispastic și de scădere a secreției acide gastrice.Acestea sunt efecte utile în anumite afecțiuni intestinale și în boala ulceroasă.Atropina scade motilitatea și secrețiile tubului digestiv.Efectele sunt mai complexe la nivelul intestinului întrucât din plexurile enterice sunt eliberați și alți NT precum 5-HT și dopamina,pe lângă acetilcolină.Există și o transmitere necolinergică.Asupra vezicii și căilor biliare atropina are un efect spasmolitic.Acest efect nu este suficient pentru a antagoniza spasmul provocat de opioide.Efecte asupra secrețiilor exocrine.Atropina scade secreția salivară (M3 ) cu tulburări de vorbire și de înghițire,scade secreția lacrimală și sudorală.Se produce uscăciunea gurii sau xerostomia.Alte efecte ale atropinei: relaxează musculatura netedă a vezicii urinare cu retenție de urină și relaxează ureterul.

Efectele atropinei în funcție de doză

La 0,5 mg se produce o ușoară deprimare cardiacă,ușoară uscăciune a gurii și inhibiția transpirației.

La 1 mg uscăciunea gurii devine accentuată,apare setea,accelerarea bătăilor inimii și dilatarea moderată a pupilei.

Page 11: Farmacologia Sistemului Nervos Vegetativ

La 2 mg frecvența cardiacă crește marcat,prezintă palpitații,uscăciunea gurii devine foarte marcată,pupile dilatate iar vederea de aproape este tulburată.

La 5 mg toate semnele de mai sus sunt accentuate,prezintă dificultăți de vorbire și de înghițire,neliniște și oboseală.De asmenea prezintă dureri de cap,pielea este caldă și uscată,are dificultăți de micțiune și scade peristaltismul intestinal.

La 10 mg și peste toate semnele și simptomele de mai sus sunt extrem de accentuate,pulsul este slab și rapid,irisul este obliterat iar vederea este extrem de tulburată.Pielea este înroșită,uscată și fierbinte.Pacientul prezintă ataxie, neliniște și excitație,halucinații,delir și,în final,stare de comă.

Indicații terapeuticeAtropina este indicată ca spasmolitic în diverse colici sau spasme pe musculatura netedă a tubului digestiv,a căilor biliare și ureterului.În boala ulceroasă și în astmul bronșic atropina este mai puțin indicată,deoarece predomină efectele adverse.

De asemenea atropina este indicată în anesteziologie și în intervenții chirurgicale.Atropina produce antagonizarea reflexelor bradicardizante și depresoare,are un efect antiemetic scade secrețiile din tractul respirator.În oftalmologie,pentru efectul midriatic de durată ,în irite și prolaps irian.Mai rar pentru examenul fundului de ochi.În cardiologie în caz de bradicardie și BAV,care pot complica un IMA inferior.Atropina mai este indicată și ca antidot în intoxicația cu ciuperci care conțin muscarină și în intoxicația cu compuși organofosforici.În acest caz dozele pot fi uneori mult mai mari decât cele obișnuite,se poate ajunge și la 1oo de fiole de 1 mg și chiar mai mult,doza totală.

Preparate.DozeAtropina se prezintă sub formă de fiole de sulfat de atropină de 1 mg și de 0,25 mg,tablete de 0,4 și 0,6 mg și soluție oftalmică o,5%,1% și 3%.

2.SCOPOLAMINA

Este l-hyoscina,un alcaloid care se extrage din Hyoscyamus niger și Scopolia japonica.Este tot un ester,însă al acidului tropic cu scopina,tot o bază azotată.Farmacocinetica este aproape identică cu cea a atropinei.Se aseamănă cu atropina și în privința efectelor farmacodinamice.Deosebirile cele mai importante se referă la efectele asupra cordului și asupra SNC.Asupra inimii produce bradicardie în toate cazurile,chiar și la doze mici.Asupra SNC scopolamina produce o stare de liniștire, somnolență, oboseală, amnezie și diminuarea somnului REM (rapid eye

Page 12: Farmacologia Sistemului Nervos Vegetativ

movement).Indicațiile terapeutice sunt similare cu ale atropinei.Scopolamina este indicată și ca adjuvant al anestezicelor și ca medicație preanestezică,în asociere cu morfina și hidromorfonul.Mai este indicată și în răul de mișcare datorită unui efect asupra nucleilor vestibulari din trunchiul cerebral.Efectele adverse periferice sunt similare cu ale atropinei.Alte efecte adverse constau în sedarea avansată,uneori precedat de vertij și incoordonare motorie.Scopolamina se prezintă sub formă de fiole de de bromhidrat de scopolamină de 0,25 mg /1 ml.

b).M-colinolitice de semisinteză

1.METILATROPINA.Este un derivat de atropină cu structură de amoniu cuaternar.Nu pătrunde în SNC și acționează exclusiv periferic.Este indicată ca spasmolitic.

2.HOMATROPINA.Este tot un derivat de atropină,acțiunile sunt asemănătoare cu ale atropinei însă mai reduse.Este mai puțin toxică,durata de acțiune este de 12-24 ore.Este folosită în oftalmologie pentru efectul midriatic și examinarea fundului de ochi.

3.BUTILSCOPOLAMINA.Este un derivat de amoniu cuaternar al scopolaminei care pătrunde foarte greu în SNC.Nu trece prin bariera H-E și prin cea oculară rămânând în periferie.Pe primul plan se situează efectul spasmolitic și de diminuare a secrețiilor exocrine.Are o acțiune slabă ganglioplegică și curarizantă.Indicații terapeutice: ulcer duodenal,ulcer gastric,colecistită acută și cronică,diskinezii biliare,colici,dismenoree,constipație cronică,boala de altitudine și de mișcare.Se asociază de multe ori cu analgezice.Se prezintă sub formă de Scobutil+ , comprimate de 10 mg,fiole de 10 mg/1 ml și supozitoare de 10 mg pentru adulți.Pentru copii există supozitoare de 7,5 mg.Preparatul Scobutil compus+ conțne 20 mg bromură de N-butilscopolamină + 2,5 g noraminofenazonă.

c).M-colinolitice de sinteză

1. IPRATROPIUM BROMIDE (ATROVENT)Este un derivat de amoniu cuaternar obținut prin introducerea unei grupări izopropil la atomul de N al atropinei.Există un preparat asemănător și anume oxitropium bromide,care este un compus de amoniu cuaternar,derivat de scopolamină.Cel mai recent compus al acestei clase de medicamente este tiotropium bromide (SPIRIVA),un compus cu durată lungă de acțiune.Ipratropium blochează toate tipurile de receptori M,în schimb,tiotropium manifestă o anumită selectivitate pe receptorii M1 și M3 .Ipratropium determină bronhodilatație,tahicardie și inhibiția secrețiilor,la fel ca și atropina,în administrare parenterală.

Page 13: Farmacologia Sistemului Nervos Vegetativ

Ipratropium și tiotropium sunt lipsite de efecte asupra SNC,în schimb,determină o inhibiție mai accentuată asupra transmisiei ganglionare față de atropină.Sunt foarte eficace în afecțiuni ale căilor respiratorii precum BPOC.Avantajul lor față de atropină constă în efectul minim asupra clearance-ul muco-ciliar,în administrarea pe cale inhalatorie.Sunt mai puțin eficace la pacienții astmatici,unde se preferă agoniștii 2

–adrenergici.Se folosesc totuși pe cale inhalatorie,adesea în combinație cu ultimele deși nu s-a dovedit foarte clar sinergismul acestei asocieri.Ipratropium se folosește în astmul bronșic,mai puțin în criza de astm,sub formă de aerosoli.Crește vâscozitatea secrețiilor traheo-bronșice.

2. PROPANTELINA BROMIDE (PRO-BANTHINE)Este un antagonist neselectiv al receptorilor muscarinici.Este un compus de sinteză care are o durată de acțiune similară cu a atropinei.La doze mari produce bloc la nivel ganglionar iar în doze toxice determină blocarea joncțiunii neuro-musculare.Are un efect antispastic și antisecretor asupra secreției gastrice.Se folosește în ulcerul gastric și duodenal.

3.PIRENZEPINA (GASTROZEPIN)Este un medicament cu structură triciclică asemănătoare cu a imipraminei.Prezintă o anumită selectivitate pe receptorii M1 ,mai mare decât pentru receptorii M2 și M3 .Afinitatea pentru receptorii M1 și M4 este similară.Telenzepina este un analog al pirenzepinei.Are o potență mai mare ca și aceasta și aceeași selectivitate asupra receptorilor M1 .Ambele medicamente sunt folosite în tratamentul bolii ulceroase în Europa,Japonia și Canada.În SUA nu sunt disponibile curent.Incidența efectelor adverse,la doze terapeutice de pirenzepină,este scăzută (uscăciunea gurii,tulburări de vedere,efecte nervos-centrale).Relativa selectivitate asupra receptorilor M1 a pirenzepinei constituie un avantaj față de atropină.Multe studii clinice relatează aceeași eficacitate a pirenzepinei (100-150 mg/zi) în UG și UD ca și antagoniștii receptorilor H2 (cimetidina și ranitidina).Este eficace și în prevenirea recurențelor ulceroase.Pirenzepina inhibă mai ales secreția gastrică produsă prin stimulare nervoasă ,mediată de receptorii M1 din ganglionii vegetativi periferici.

4.CICLOPENTOLATUL (CYCLOGYL) și TROPICAMIDA (MYDRIACYL) sunt folosite în oftalmologie.Sunt de preferat atropinei și scopolaminei în administrare topică,sub formă de colire,din cauaza duratei scurte de acțiune.

Page 14: Farmacologia Sistemului Nervos Vegetativ

Sunt folosite pentru obținerea midriazei și a cicloplegiei.Midriaza este necesară pentru examinarea retinei și a fundului de ochi și pentru tratamentul iridociclitelor și a keratitelor.Cicloplegia este necesară pentru tratamentul iridociclitelor și a coroidititelor și pentru măsurarea precisă a tulburărilor de refracție.

d).Alți antagoniști ai receptorilor muscarinici (M-colinolitice)

1.METHSCOPOLAMINE. Se prezintă sub formă de metscopolamină bromură (PAMINE). Este un derivat de amoniu cuaternar al scopolaminei lipsit de afectele acesteia asupra SNC.Se folosește mai ales în afecțiuni gastrointestinale.Este mai slabă decât atropina,are o absorbție scăzută și o durată mai lungă de acțiune,de circa 6-8 ore.

2.HOMATROPINE METHYLBROMIDE Este un derivat de amoniu cuaternar al homatropinei.Acțiunea

antimuscarinică este mai slabă decât a atropinei iar efectul blocant ganglionar este de 4 ori mai mare.Se găsește sub forma unei combinații cu hidrocodona (HYCODAN) cu efect antitusiv.Este folosită ca medicație antispastică în afecțiuni ale tubului digestiv și ca tratament adjuvant al bolii ulceroase.

3.GLICOPIROLATUL (ROBINUL)Pe cale orală inhibă motilitatea gastrointestinală iar pe cale parenterală antagonizează stimularea vagală din cursul anesteziei și a intervențiilor chirurgicale.

4.DICYCLOMINE HYDROCHLORIDE (BENTYL),FLAVOXATE HYDROCHLORIDE URISPAS), OXYBUTYNIN CHLORIDE (DITROPAN) și TOLTERODINE TARTRATE (DETROL) sunt amine terțiare.TROSPIUM CHLORIDE (SANCTURA) este o amină cuaternară.Toate sunt folosite pentru proprietățile antispastice.Au și o acțiune directă asupra musculaturii netede,cu relaxarea acesteia.În doze terapeutice au un efect spasmolitic asupra tractului gastrointestinal,căilor biliare,ureterului și uterului.

5.MEPENZOLATUL (CENTIL).Este o amină cuaternară cu efecte periferice similare cu ale atropinei.Este indicat ca medicație adjuvantă bolii ulceroase și ca antispastic în afecțiuni gastrointestinale.

II.B.N-COLINOLITICESunt medicamente care antagonizează efectele nicotinice ale

acetilcolinei.Blochează cele 3 tipuri de receptori nicotinici.Receptorii nicotinici se găsesc la nivel neuronal (SNC),receptorii NN ,la nivelul ganglionilor vegetativi,receptorii NG și la nivelul joncțiunii neuromusculare,receptorii NM .Medicamentele se împart și ele în 3

Page 15: Farmacologia Sistemului Nervos Vegetativ

clase,în funcție de receptorii pe care-i antagonizează.Cele mai importante sunt cele care blochează receptorii joncțiunii neuromusculare (blocante neuro-musculare,miorelaxante periferice,curarizante) și cele care blochează receptorii de la nivelul ganglionilor vegetativi (ganglioplegice).

A).BLOCANTE NEUROMUSCULARE (CURARIZANTE)

Transmiterea impulsului nervos de la nerv la mușchi se face cu ajutorul acetilcolinei.Blocantele neuromusculare interferează cu funcția de neurotransmițător a acetilcolinei la nivelul plăcii neuromotorii terminale producînd paralizia musculaturii striate.Paralizia este precedată de relaxare care se explică prin blocarea transmiterii colinergice la nivelul fusurilor musculare.Structural,curarizantele sunt în majoritate compuși bicuaternari de amoniu,având o distanță între cele două grupări de circa 14 A.

Se împart în două clase: curarizante antidepolarizante și curarizante depolarizante.

I.Curarizante antidepolarizante (nedepolarizante)Produc un bloc nedepolarizant prin antagonizarea competitivă a

receptorilor NM .Principalele indicații sunt: relaxarea musculară în chirurgie,tratamentul

tetanosului,repunerea de luxații,laringoscopie și prevenirea rupturilor musculare din electroșoc.În doze mici sunt indicate pentru diagnosticul cazurilor incerte de myasthenia gravis.Paralizia produsă de curarizantele antidepolarizante este de două tipuri: 1.paralizie tip Magendie,în care stimulii voluntari nu mai produc contracția musculaturii însă stimularea electrică a nervului produce contracție și 2.paralizie tip Claude Bernard, în care,nici stimularea electrică nu mai produce contracția musculară.

Paralizia musculaturii se produce într-o anumită succesiune.Inițial sunt paralizați mușchii mici ai ochilor și pleoapei și ptoză palpebrală,muschii mimicii,cei ai gâtului,ai membrelor superioare,ai membrelor inferioare,apoi mușchii abdominali,intercostali și ,în final,este paralizat diafragmul,cu apnee,oprirea respirației și moarte în lipsa aparatului de respirație artificială.

1.D-TUBOCURARINAEste un alcaloid cu structură benzilizochinolinică ciclică obținut din

curara.Curara este un drog extras din diverse specii de plante precum Chododendron și Strychnos.Există mai multe tipuri de curare în funcție de proveniența plantelor din care se extrag (din Amazonia,Asia,Afica sau Australia).Cei mai puternici alcaloizi sunt toxiferinele obținute din Strychnos toxifera.

Page 16: Farmacologia Sistemului Nervos Vegetativ

Derivatul sintetic metocurine anterior denumit dimetil tubocurarina are o potență de 3 ori mai mare.

D-Tubocurarina acționează competitiv.Are o durată lungă de acțiune,de circa 1-2 ore,iar debutul acțiunii se produce în 4-6 min.Nu se absoarbe din tubul digestiv și se administrează numai parenteral,pe cale iv.Produce hipotensiune arterială (prin blocaj ganglionar și prin eliberarea de histamină) și bronhoconstricție (prin eliberare de histamină).Astăzi se folosește rar.

ALCURONIUM este un derivat semisintetic cu proprietăți similare și efecte adverse mai puțin exprimate.

2.GALLAMINA (FLAXEDIL)Este un compus de sinteză cu proprietăți asemănătoare d-

tubocurarinei.Efectul se instalează lent,are o durată lungă de acțiune iar acțiunea curarizantă este mai slabă.Produce ca efect advers tahicardie prin efect M-colinolitic.Seexcretă 100% pe cale renală.Este contraindicat la cei cu funcție renală deficitară.

3.ATRACURIUM (TRACRIUM)Are structură benzilizochinolinică.Efectul se instalează în 2-4 minute și

durează 30-60 minute.Are o durată medie.Produce hipotensiune tranzitorie prin eliberare de histamină.Se metabolizează prin degradarea spontană chimică,non-enzimatică sau metabolizare Hofmann, a nucleului benzilizochinolinic și prin hidroliza porțiunii esterice sub acțiunea esterazelor plasmatice.Se excretă pe cale renală.Metabolizarea este încetinită în caz de acidoză.Se utilizează foarte des.

CISATRACURIUM este izomer al atracurium,similar cu acesta.Nu produce eliberare de histamină.

4.DOXACURIUM (NUROMAX)Este similar ca structură chimică cu atracurium,efectul se instalează în 4-6

min și durează 90-120 min (durată lungă).Se elimină pe cale renală.5.MIVACURIUM (MIVACRON)Este similar ca structură chimică iar efectul se instalează rapid,în 2-4 min.Durata de acține este scurtă,de 12-18 min ,în medie 15 min.Este

metabolizat rapid de către colinesterazele serice.Este un medicament nou.La cei cu suferință hepatică sau care care au o deficiență genetică a colinesterazelor acțiunea este de lungă durată.

6.PANCURONIUM (PAVULON)Este un aminosteroid,primul din această serie,foarte des utilizat.Efectul se

instalează relativ rapid (4-6 min,după alții,în 2-3 min),are o durată de acțiune lungă,de circa 120-180 de min.Se elimină pe cale renală.Produce tahicardie dar nu și hipotensiune.

7.PIPECURONIUM (ARDUAN)

Page 17: Farmacologia Sistemului Nervos Vegetativ

Este similar ca structură cu pancuronium,debutul acțiunii se produce în 2-4 min iar durata de acțiune este lungă,de 80-100 min.

8.VECURONIUM (NORCURON)Este un aminosteroid cu durată medie de acține (60-90 min).Efectul se

instaleazăîn circa 2-4 min.Se metabolizează în ficat și se excretă pe cale

renală.Efectele adverse sunt reduse.Este foarte utilizat.Ocazional,paralizie prelungită prin acțiunea metabolitului activ.

9.ROCURONIUM (ZEMURON)Este similar cu vecuronium.Efectul se instalează rapid,în 1-2 min.Durata de

acțiune este intermediară,de 30-60 min.

II.Curarizante depolarizante (acetilcolinomimetice)Acționează prin depolarizarea prelungită a membranei.Ele se fixează pe

receptorii NM de la nivelul plăcii terminale și îi activează producând depolarizarea membranei.Acestă depolarizare inițială se manifestă prin fasciculații musculare.Prelungirea depolarizării produce un fenomen de autoblocaj al membranei.Acest bloc prin depolarizare prelungită este potențat de către anticolinesterazice care favorizează acumularea de acetilcolină și deci depolarizarea.Curarizantele depolarizante au în general molecula mică,fiind leptocurare.

1.SUCCINILCOLINA (MYORELAXIN)Se mai numește suxametoniu și este o substanță înrudită chimic cu

ectilcolina.Efectul se instalează foarte rapid,în circa 1 min iar durata de acțiune ultrascurtă,între 3-8 minute.Este metabolizată rapid de către colinesteraza plasmatică. Deficitul genetic de pseudocolinesterază poate avea consecințe grave,doze foarte mici de curarizant putând provoca apneea prelungită.Paralizia musculaturii striate la om este precedată de fasciculații musculare în primele secunde după administrarea iv.Succinilcolina se utilizează în intervenții chirurgicale de scurtă durată,cu scopul de a obține o relaxare musculară bună,de câteva min,cum ar fi,de exemplu: repunerea de luxații,fracturi,endoscopii.Este indicată mai ales pentru efectuarea intubației oro-traheale (IOT).Relaxează musculatura laringelui suficient pentru ca să poată fi introdusă canula în trahee. Administrată în perfuzie iv poate fi folosită pentru intervenții de lungă durată.

Efecte adverse.Hiperpotasemia este un efect advers important al succinilcolinei.Înainte de

paralizie apar contracții fine ale musculaturii striate ,fibrilații și fasciculații,ceea ce favorizează eliberarea de cantități importante de K+ .Hiper K+ este dăunătoare pentru inimă,poate genera aritmii cardiace.Succinilcolina este contraindicată la pacienții arși sau la cei cu traumatisme severe.Alte efecte adverse constau în apneea prin supradozare,creșterea presiunii intraoculare prin efect agonist asupra receptorilor N de la nivelul mușchilor extrinseci ai globului

Page 18: Farmacologia Sistemului Nervos Vegetativ

ocular,bradicardie trecătoare prin acțiune M-colinomimetică,urmată de tahicardie și HTA ușoară prin stimulare ganglionară.

Doze.Pentru efect de scurtă durată dozele sunt de 0,1-0,2 mg/kg iv.Se produce relaxarea musculară pentru 1-3 min,fără afectarea respirației.În doze de 0,3-0,4 mg/kg iv produce relaxarea completă,pentru 3-5 min ,fără afectarea respirației.În doze de 0,5-1 mg/kg iv produce relaxare totală,pentru 5-10 min, necesitând respirație artificială.Pentru curarizare de durată,metodă adjuvantă a anesteziei generale în unele intervenții chirurgicale,se poate folosi în perfuzia iv dintr-o soluție care conține 2 mg/ml.Doza este cuprinsă între 0,5-5 mg/min.

Supradozarea sau intoxicația cu succinilcolină,ca și cu alte curarizante depolarizante,este mult mai gravă decât în cazul celei cu curarizante nedepolarizante.Efectul acestora din urmă poate fi înlăturat cu ajutorul anticolinesterazicelor,care vor favoriza acumularea de acetilcolină.Aceasta va înlătura,prin competiție,curarizantul nedepolarizant.Succinilcolina nu are antagonist specific.

B.GANGLIOPLEGICELEPrincipalele ganglioplegice sunt: hexametoniul,mecamilamina și

trimetafanulGanglioplegicele sunt medicamente care blochează transmiterea impulsului

nervos la nivelul ganglionilor vegetativi.La acest nivel există atât receptori M cât și receptori N.Importanță mai mare o au cei nicotinici.Sunt blocați atît ganglionii vegetativi simpatici cît și cei parasimpatici.Totuși la doze mai mici,sunt afectați în primul rând ganglionii parasimpatici.

Din punct de vedere terapeutic mai importante sunt efectele blocării ganglionilor vegetativi simpatici.Aceasta duce la scăderea tensiunii arteriale.Se produce vasodilatație arteriolară (vase de rezistență) și la nivel venos (vase de capacitanță).Este scăzută și activitatea cardiacă și scade debitul cardiac.TA scade mai ales în ortostatism.Scade fluxul sanguin splahnic,central și renal.Scade și secreția glandelor salivare.În cazul organelor cu inervație preponderent colinergică ganglioplegicele produc midriază,cicloplegie,tahicardie,scăderea motilității tubului digestiv,retenție urinară și xerostomie.Ganglioplegicele au o utilizare limitată din cauza efectelor adverse foarte numeroase: hipoTA ortostatică brutală (care poate conduce la lipotimie și colaps),ischemia unor teritorii,tulburări de micțiune,retenție urinară,pareze intestinale și tulburări de ejaculare.Singurele indicații sunt urgențele hipertensive (cu excepția HTA din feocromocitom).Ele produc așa numita hipoTA controlată în cazul unor intervenții chirurgicale din neurochirurgie și chirurgia plastică,unde nu se poate realiza hemostaza chirurgicală.Unele au importanță mai mult istorică.Așa sunt derivații de metoniu ,pentametoniul și hexametoniul, ambele sunt formate din două

Page 19: Farmacologia Sistemului Nervos Vegetativ

grupări amoniu între care există 5 și,respectiv,6 grupări metilenice. Altele care au fost abandonate sunt mecamilamina și pepmpidina.Singurul ganglioplegic utilizat în practica medicală este trimetafanul camsilat.Se administrează în perfuzie iv.Are un efect foarte promt și care durează numai cât timp se realizează perfuzia.La câteva minute după încetarea perfuziei valorile tensionale revin la valorile inițiale.Este indicat în urgențe hipertensive cum este anevrismul disecant de aortă.Mai este indicat pentru realizarea hipoTA controlate în cazul unor intervenții chirurgicale pentru evitarea hemoragiilor.Se prezintă sub forma preparatului Arfonad fiole 1/1000.Se administrează în perfuzie iv în ritm de 0,3-0,6 mcg/min.

III.ANTICOLINESTERAZICE (INHIBITORII COLINESTERAZELOR)Aceast grupă cuprinde o serie de medicamente insecticide și substanțe

toxice,capabile să blocheze colinesterazele,enzime inactivează prin hidroliză acetilcolina.Colinesterazele sunt de două tipuri: colinesterazea adevărată sau Acetil colinesteraza (AchE) și pseudocolinesteraza sau Butirilcolinesteraza.

Efecetele farmacologice ca și cele toxice ale anti-ChE se datorează acumulării de acetilcolină la nivelul sinapselor colinergice.Sunt reproduse mai întâi efectele muscarinice și apoi cele nicotinice.Pentru că aceste medicamente reproduc efectele acetilcolinei ele se mai numesc și colinomimetice indirecte.Se împart în două categorii și anume:

a).Anticolinesterazice reversibile,cu durată de acțiune de câteva ore șib).Anticolinesterazice ireversibile,cu durata acțiunii de câteva

zile,săptămâni sau luni.a).Anticolinesterazice reversibile

1.FIZOSTIGMINA (EZERINA)Este un alcaloid care se extrage din semințele de Physostigma

venenosum.Are o structură de amoniu terțiar cu o grupă carbamat având totodată și o bună penetrabilitate în SNC.Acțiunea blocantă se datorează carbamilării reversibile a centrului esterazic al enzimei.Colinesterazele au 2 centri și anume, unul anionic și unul esterazic.Reproduce în principal efectele muscarinice ale acetilcolinei.Durata de acțiune este de 2-6 ore.Efectele sunt similare acetilcolinei la nivelul ochiului, a respirației și aparatului cardiovascular.Ezerina produce mioză,scăderea presiunii intraoculare,stimulează musculatura netedă gastrointestinală, a căilor biliare și urinare.Stimulează secrețiile exocrine.Este indicată mai ales în glaucom cu unghi închis (dificultatea scurgerii umorii apoase prin canalele lui Schlemm).Efectul este promt iar fizostigmina poate fi folosită ca tratament alternativ față de pilocarpină.Se prezintă sub

Page 20: Farmacologia Sistemului Nervos Vegetativ

formă de colir 0,5 % și unguent oftalmic 0,25 %.Datorită toxicității mari fizostigmina nu se administrează pe cale generală decât ca antidot în intoxicația acută cu atropină.Se folosește sub formă de salicilat de ezerină,0,25-0,5 mg,maxim 1 mg odată și maxim 3 mg /zi.

2.NEOSTIGMINA (PROSTIGMINA,NEOEZERINA,MIOSTIN+ )

Este un compus de sinteză,derivat de amoniu cuaternar posedând și o grupare carbamat. Inhibă ambele colinesteraze.Inhibiția are loc la nivelul centrului esterazic și a centrului anionic.Prin acumularea de acetilcolină endogenă se reproduc mai ales efectele muscarinice ale acetilcolinei și mai puțin cele nicotinice.Efectele sunt mai de durată ca ale ezerinei.Are o penetrabilitate redusă la

nivel ocular și la nivelul SNC .De aici și efectele mai reduse asupra ochiului și a creierului.

Acțiunile farmacologice constau în : stimulează motilitatea tubului digestiv (porțiunea inferioară a esofagului,stomac,intestin subțire și gros),favorizează eliminarea urinii prin contracția mușchiului detrusor al vezicii și relaxarea sfincterului vezical și stimulează contracția musculaturii striate prin activarea receptorilor nicotinici de la nivelul joncțiuniii neuromusculare.Efectele cardiovasculare sunt reduse.

Indicațiile terapeutice sunt tratamentul intoxicației cu curarizante antidepolarizante,pareze și paralizii ale tubului digestiv după intervenții chirurgicale și myasthenia gravis .Aceasta din urmă este o boală autoimună, caracterizată prin slăbiciunea extremă a musculaturii striate.Primul semn care apare este căderea pleoapelor sau ptoză palpebrală.Boala se explică prin apariția unor autoanticorpi care distrug receptorii nicotinici de la nivelul plăcii neuromusculare a musculaturii striate.Administrarea de neostigmină creează un surplus de acetilcolină care duce la restabilirea activității contractile.

Contraindicații:.Neostigmina este contraindicată în caz de ileus mecanic,astm bronșic,hipotensiune arterială și epilepsie.Nu se asociază cu alte colinomimetice.Se impune prudență în asocierea cu barbiturice și morfină pentru că potențează efectele acestora.

Preparate.Doze.Preparatul Miostin+ se prezintă sub formă de comprimate de 15 mg și fiole de 0,5 mg.Dozele pe cale orală sunt 15-30 mg/zi iar pe cale injectabilă ,sc,im sau iv foarte lent,dozele sunt de ½ - 2 fiole pe zi (0,25-1 mg/zi),în myasthenia gravis.

Ca anticurarizant se administrează 0,5-2 mg precedat de 1 mg atropină pentru contracararea efectelor M-colinomimetice.

3.PIRIDOSTIGMINA (MESTINON)

Are structură similară cu a neostigminei.Este un compus cu efecte mai slabe dar cu durată de acțiune mai lungă.Se folosește în myasthenia gravis și ca anticurarizant.

Page 21: Farmacologia Sistemului Nervos Vegetativ

4.EDROFOLNIUL (TENSILON)

Acționează predominant asupra musculaturii striate.Acțiunea sa este folosită pentru diagnosticul myastheniei gravis.Efectul se datorează blocării centrului anionic și de aceea acțiunea este de scurtă durată.

5.DEMECARIUL.Se folosește în aplicații locale ca antiglaucomatos.

b).Anticolinesterazice ireversibileSunt esteri organici ai acidului fosforic sau compuși organofosforici,care acționează prin fosforilarea centrului esterazic al colinesterazelor blocându-l ireversibil.Compușii organofosforici (COP) sunt foarte toxici pentru că pătrund cu ușurință în creier (unde acetilcolina are funcții importante).Restabilireaactivității enzimatice se face numai după sinteza de noi molecule de enzime.Din acest motiv se folosesc limitat.Există un număr mic de medicamente organofosforice utilizate în aplicare locală pentru tratamentul glaucomului.Acestea au un efect promt și de durată lungă.Așa sunt diizopropilfluorofosfatul și ecotiofatul.Utilizarea cea mai frecventă a COP este ca insecticide în spații deschise precum grădini și livezi.Nu se vor folosi nici într-un caz în camere și spații inchise.

Exemple de COP sunt : parationul,malationul și tetraetilpirofosfatul.Mai există și un grup de substanțe care fac parte din gazele toxice de luptă.Astfel sunt sarinul,somanul și tabunul.

Utilizarea nerațională a insecticidelor duce la intoxicații grave care pot fi mortale.Aspectul cel mai grav îl reprezintă intoxicația cu substanțe toxice de luptă (gaze neuroparalizante).În cazul intoxicațiilor cu insecticide organofosforice toxicul se absoarbe pe cale cutanată,digestivă și respiratorie.

Simptomatologia constă în așa numita criză colinergică.Simptomele variază cu doza și calea de absorbție.

După expunerea locală la vapori sau aerosoli sau după inhalarea acestora primele semne care apar sunt cele respiratorii și oculare. Semnele oculare cuprind: mioză accentuată,dureri oculare,congestia conjunctivei,diminuarea vederii.Simptomatologia respiratorie constă în: rinoree,hiperemia căilor respiratorii superioare,bronhoconstricție și hipersecreție traheo-bronșică.

Page 22: Farmacologia Sistemului Nervos Vegetativ

Simptomele gastrointestinale (după ingestia toxicului) constau în anorexie,greață,vărsături,crampe abdominale și diaree.În cazul absorbției pe cale cutanată a toxicului lichid se constată hipersudorație localizată și fasciculații musculare în vecinătătatea de contact.Intoxicația severă se manifestă prin: hipersalivație excesivă (extremă),transpirație intensă,incontinență de fecale și urină,lăcrimare,bradicardie și hipotensiune.

Efectele nicotinice la nivelul joncțiunii n-m se traduc prin fatigabilitate și slăbiciune generalizată,mișcări și contracturi involuntare,fasciculații diseminate și în cele din urmă paralizie.Paralizia respiratorie reprezintă cea mai gravă complicație.

Efectele asupra SNC constau înt-un spectru foarte larg de semne și simptome: confuzie,ataxie,tulburări de vorbire,pierderea reflexelor,respirație Cheyne-Stokes,convulsii generalizate,comă și paralizie respiratorie centrală.Acțiunea asupra centrilor cardiovasculari din bulb determină hipotensiune.

Decesul poate surveni după un interval cuprins între 5 min și 24 de ore după expunerea la toxic,în funcție de doză,cale,substanță sau alți factori.Principala cauză de deces o reprezintă insuficiență respiratorie,de obicei,acompaniată de o deprimare cardiovasculară secundară.

Efectele periferice muscarinice și nicotinice precum și efectele nervos-centrale contribuie la compromiterea funcției respiratorii.Aceste efecte constau în laringospasm, bronhoconstricție, creșterea secrețiilor salivare și traheobronșice, afectarea mușchilor intercostali și a diafragmei.Deprimarea respirației are loc prin mecanism central.Presiune arterială scade marcat până la colaps.Apar aritmii cardiace.Toate aceste simptome sunt consecința hipoxemiei și adesea se remit sub ventilație pulmonară asistată (respirație artificială).

În caz de supraviețuire pot persista luni de zile simptome reziduale care constau în iritabilitate,oboseală,pierderea memoriei,pareze/paralizii ale extremităților .Este vorba de o neurotoxicitate tardivă.

Tratamentul constă în câteva măsuri astfel: 1. îndepărtarea toxicului și împiedicarea absorbției acestuia (decontaminarea cutanată,lavaj gastric,cărbune activat),2.respirație artificială,bronhoaspirație,3.injectarea iv de atropină în doze mari (mult mai mari decât în cazurile obișnuite; se ajunge și la 100-200 mg doza

Page 23: Farmacologia Sistemului Nervos Vegetativ

totală),4.reactivatori de colinesterază pe cale iv ,care îndepărtează toxicul de pe colinesterază.Acești reactivatori sunt

Obidoxima (Toxogonin,Pirangyt) și Pralidoxima (PAM).Toxogoninul se administrează în doză de 250 mg iv.Doza se poate repeta după 1-2 ore.La copii doza este de 4-8 mg/kg/doză (odată).Alte măsuri terapeutice constau în administrarea de anticonvulsivante precum diazepam iv și,la nevoie,tiopental iv, oxigenoterapie și cardiotonice.