FARMACOLOGIA CLINICA NOTIUNI...

FARMACOLOGIA CLINICANOTIUNI INTRODUCTIVE

PROF. DR. ANCA BUZOIANU

Disciplina Farmacologie Clinica

Dr. Claudia Militaru

Dr. Major Zoltan

Dr. Corina Bocsan

Colectivul nostru

Dr. Andreea Boca Dr. Sebastian Armean

Dr. Stefan Vesa

Tematica cursurilor Studii clinice. Farmacologie geriatrica, pediatrica, sarcina si

lactatie

Tratamentul bolii ulceroase

Intestin. Antiemetice. Prokinetice. Laxative, purgative, antispastice intestinale, Substituentii secretiilor digestive, enzime. Tratamentul BII

Ficat - coleretice, colagoge, tratamentul colicilor biliare, tratamentul hepatitelor virale

Tratamentul obezitatii. Antidiabetice orale

Hipolipemiante

Sange. Antianemice

Hemostaza si tromboza

Diuretice

Evaluarea Proba scrisa – 60%

grila cu 50 intrebari

2 subiecte redactionale scurte

Proba practica – 30%

Portofoliu studentului – 10%

Introducere Farmacologia clinica – toate aspectele legate de studiul

medicamentelor la om

Specialitate distincta – apare in contextul exploziei

informationale si a aparitiei de noi medicamente asociate

noilor nevoi medicale ale pacientului

FC – disciplina situata in prima linie in descoperirea, dezvoltarea, reglementarea si utilizarea eficienta si sigura a medicatiei necesare pt preventia si tratamentul bolilor.

Obiectiv: optimizarea terapiei farmacologice

Farmacologia clinică - rol important în noua eră a medicinii translaționale şi personalizate,

Numărul medicamentelor introduse creşte rapid

Adoptarea unor terapii personalizate pentru pacienți, cu maximizarea şanselor de vindecare şi minimizarea efectelor adverse.

Istoric... Premisele aparitiei FC Cazul Neisser – a determinat aparitia primelor

reglementari asupra cercetarii clinice in Europa, Prusia 1900 (injectarea de ser de la pacienti cu sifilis la pacienti cu alte afectiuni in incercarea de a dezvolta un vaccin, fara consimtamant)

Aparitia FDA in 1906

Sulfanilamida elixir (inf streptococice)– 107 decese 1937 –impunerea aprobarii FDA pt orice medicament nou

Razboiul mondial II – experimentele naziste si japoneze –aparitia Codului de la Nurenberg adoptat de Natiunile Unite in 1948

Principiile de baza:

Obtinerea consimtamantului informat , voluntar

Experimente pe animale obligatorii inaintea testarii pe om

Investigatorii – obligatoriu personal medical

Tragedia talidomidei – 1959

Declaratia de la Helsinki 1964 –baza pentru regulile de GCP de astazi

Conferinta Internationala de Armonizare (ICH)

Introducerea unui medicament nou Idee sau ipoteza

Design si sinteza unei noi

substante

Studii pe animale

Studii pe om – studii clinice

Obtinerea autorizatiei de

punere pe piata

Studii postmarketing –

siguranta si compararea cu

alte medicamente

Medicament nou

Costuri mari – 500 mil $

Proces de durata – 15 ani

Studiile – pot esua chiar si in ultima etapa

Dosarele de studiu – enorme, contin chiar si un

milion de pagini

Pharmaceutical Product Development

Idea10,000

Drug5 - 1

11 - 15 Years

11-15 Ani > $800.000.000

4 - 6 years 7 - 9 years 1 - 2 years

DiscoveryExploratory Development

Full Development

Phase I Phase II Phase III

0 155 10

NB: Patent life 20 years – legal protection from someone copying novel chemical / products

Data Protection

Intrebari la care trebuie sa raspunda producatorii:

Calitate – care sunt alternativele existente?

Eficacitate – este noul medicament mai bun?

Siguranta – este un medicament cu mai putine r.adv,

pretul crescut merita diferenta?

Studii riguroase la animalele de laborator si la om

Evaluare preclinica si clinica si urmarirea eficacitatii si securitatii medicamentelor

Reguli de buna practica – caracter obligatoriu, standarde nationale si internationale

Medicamentul – un domeniu hiperreglementat La nivel naţional

legi

hotărâri de guvern

ordine de ministru

ghiduri

La nivel internaţional

organizaţii internaţionale regionale

organizaţii internaţionale globale

Organizaţii internaţionale globaleICH (International Conference of Harmonization)

UE

USA

Japonia

ICDRA (International Conference of Drug Regulatory Authorities)

toate ţările membre OMS

•Fabricarea

– good manufacturing

practice (GMP)

•Controlul de laborator

– good laboratory

practice (GLP)

•Evaluarea clinica– good clinical practice (GCP)

Good Clinical Practices (GCP)

Cel mai important şi complet set de reguli în studiile clinice

GCP este adoptat de ICH

Ca memberu al ICH, UE a adoptat GCP-ul ICH ca GCPal UE

România a adoptat GCP-ul UE ca GCP al României.

Agentia Nationala a Medicamentului (ANM)

Institutie publica – politica statului in domeniul

calitatii medicamentelor si a altor produse de uz

uman

Criteriile dupa care evaluam un medicament1. Eficacitatea

2. Toxicitatea (r. adv.)

3. Adecvarea

4. Usurinta in utilizare

5. Experienta

6. Calitatea vietii

7. Costul

Metode de sinteza a medicamentelor

1. Modelarea moleculei

utilizarea metodelor grafice tridimensionale computerizate

adaugarea sau eliminarea unor proprietati ale

medicamentului (modificarea Fc, cresterea potentei,

modificarea interactiunilor)

crearea unor compusi cu inalta selectivitate pentru tinta

terapeutica


2. Combinatii chimice

Combinarea unor structuri chimice diferite (aminoacizi,

nucleotide, etc) – crearea unei arhive de posibile

combinatii

Screening initial folosind un dispozitiv tip robot –

raspuns pozitiv

Compusul - testat ulterior prin teste traditionale

Manipularea compusului in vederea cresterii eficientei,

potentei si sigurantei


3. Biotehnologia

Tinta medicamentelor – proteine (receptori, enzime)

Tehnica ADN recombinat –permite clonarea genelor umane in celule microbiene, mucegaiuri, rezultand proteine care nu au putut fi sintetizate artificial

Productia de hormoni, autacoizi, vaccinuri, interferonietc

Animale transgenice – studiul unor boli sau pentru analiza unor noi substante terapeutice

Polymerase chain reaction (PCR) – alternativa in vitro, metoda de amplificare genica


4. Sinteza de oligonucleotide

Tinta – situsuri in secventa ADN-ului, a genelor sau a

ARN –ului mesager

Inhiba sinteza unor proteine implicate in producerea

anumitor boli

Tratamentul cancerului, infectiilor virale

Nu afecteaza tesuturile sanatoase

Metode de sinteza a medicamentelor5. Terapia genica

Strategie prin care se administreaza un acid nucleic din

secventa ADN pentru a modifica repertoriul genetic in

scop terapeutic

Fibroza chistica

Problema administrarii

Injectarea de AND pur

ADN incorporat in genomul unui transportor – virus

ADN incapsulat in lipozom


6. Imunofarmacologia

Aprofundarea bazelor moleculare ale raspunsului imun

Infectii, cancere, boli autoimune, transplant

Procesele imune – tinte pentru interventiile terapeutice

7. Tomografia de emisie pozitronica – permite evaluarea

farmacocinetica si farmacodinamica non-invaziva in

regiuni inaccesibile (SNC)


Descoperirea de noi molecule medicamentoase -

afacere cu beneficiu foarte mare, cu riscuri mari, care

necesita o abordare multidisciplinara (chimie, biologie,

farmacologie, stiinte clinice, toxicologie).

In spatele fiecarui medicament de succes exista

echipe de profesionisti, care au stat in spatele drumului

sinuos al medicamentului de la idee si pana la patul

bolnavului

Evaluarea preclinica a medicamentelor

Teste calitative – decelarea actiunilor farmacodinamice de

interes

Screening simplu – 1-2 teste simple care permit

descoperirea substantelor cu o anumita actiune

Screening orb – baterii de teste simple care permit

definirea rapida si economica a profilului farmacologic

general al substantelor

Screening programat – teste riguroase orientate spre

profilul farmacologic al substantei, poate include si

metode semi-cantitative


Teste cantitative

– determinarea intensitatii si potentei

Determina relatiile intre doza sau concentratia de

medicament si efectul farmacologic produs.

Teste de toxicitate

– stabilirea toxicitatii acute, subacute si cronice (risc

teratogen, mutagen, cancerigen)

Determinarea dozei letale


Cercetari farmacocinetice orientative – absorbtie,

distributie, metabolizare si eliminare

Documentatie toxicologica si farmacologica preclinica –

ANM

Studiile preclinice – stau la baza protocolului de

cercetare la om

Evaluarea clinica a medicamentelor

Observatii clinice ocazionale – rezultate variabile, care

cer confirmare

Evaluare stiintifica – prin studii clinice

Prospective – evaluarea eficacitatii si sigurantei unui

medicament pe baza unui protocol prestabilit

Retrospective – legatura intre un medicament si o

anumita reactie pe baza datelor consemnate in foi de

observatie

STUDII CLINICE

2 grupuri

Voluntari sanatosi – siguranta si farmacocinetica

unor medicamente

Pacienti voluntari – unele studii nu se pot efectua pe

voluntari sanatosi (Parkinson, boli infectioase)

Studii

Experimentale – interventie

Observationale – studii epidemiologice

STUDII CLINICE Desfasurare dupa un anumit protocol in 4 faze

Procesul – poate fi intrerupt la orice nivel din cauza

sigurantei reduse, a lipsei de eficacitate sau din

ratiuni comerciale

Tipuri de studii

Studii de farmacocinetica – studii de faza 1 si pentru

testarea unui produs similar de catre o alta companie

Studiu de bioechivalenta – intre produse alternative

Trialuri terapeutice – siguranta si eficacitatea unui

medicament nou sau deja cunoscut, in anumite conditii

clinice

Studii pe grupuri populationale – varstnici, copii, gravide

Studii pentru combinatii fixe

Studii privind interactiuni medicamentoase

Evaluarea clinica a medicamentelor

Documentatie pentru ANM

Farmacologica

Farmacodinamica – relatii doza-efect, doza eficace,

conditii de administrare, mecanism de actiune.

Farmacocinetica – studii pe voluntari sanatosi si

pacienti privind absorbtia, distributia,

biotransformarea si eliminarea

Interactiuni

Terapeutica – studii deschise/controlate privind

eficacitatea si reactiile adverse.

De la Laborator la Pacient: Drumul Complex al Cercetării – Dezvoltării Biofarmaceutice

Fazele evaluarii clinice

3 faze – durata 6-8-10? ani

Proceduri de urgenta – boli cu risc letal rapid, cancere metastatice, etc

Faza 1 – farmacologie clinica

informatii – farmacodinamie, toxicologie si farmacocinetica

date asupra eficacitatii si sigurantei medicamentului

farmacolog clinician – sub supraveghere stricta

nr. mic de persoane – 20-80, internate in 1-2 clinici

(voluntari sanatosi)

studii deschise sau controlate

se folosesc doze crescande, doze unice, doze multiple

Faza 2

Primele incercari terapeutice – faza terapeutica

exploratorie

Explorarea initiala a eficacitatii terapeutice pentru indicatia

data

Stabilirea dozei si a regimului terapeutic

50 - cateva sute de pacienti cu afectiunea potrivita pentru

efectul terapeutic al substantei cercetate

Studiu controlat

Farmacolog clinician si medici de specialitate

Atenta monitorizare a pacientilor

Faza 3

Evaluare terapeutica extensiva sau de confirmare terapeutica

Pentru autorizarea medicamentului

Precizarea reactiilor adverse si stabilirea raportului risc –beneficiu

Relatiile doza efect

300 - cateva mii de pacienti, internati sau in ambulator

Studii controlate si studii simple, ample

Specialisti clinicieni

Studiu clinic controlat

Studiu prospectiv, randomizat

Se compara un grup experimental si un grup martor (tratat

cu un medicament de referinta sau cu placebo)

Diferenta intre doua tratamente sau asociatia intre 2

variabile

Indici cuantificabili

Persoanele selectionate - criterii de includere si criterii de

excludere

Investigarea eficacitatii si sigurantei unui medicament

Colectiv – farmacolog clinician, clinician de specialitate,

statistician

Studiu clinic controlat – elemente de protocol

Tipul studiului – prospectiv, randomizat, comparatie cu un placebo sau un medicament de referinta, deschis sau orb (simplu sau dublu orb)

Selectionarea bolnavilor – criterii de includere si excludere

Repartizarea – loturi comparative, perechi potrivite, incrucisarea, studiu secvential

Indici folositi – subiectivi si obiectivi, masurare, cuantificare

Modul de inregistrare si raportare a rezultatelor – fise tip de raportare

Prelucrare statistica – semnificatie statistica

Extrapolarea rezultatelor la populatii mai largi

Studiu clinic controlat – elemente de protocol

Studiu deschis – bolnavii si medicul cunosc medicamentele

Studiu simplu orb – medicul cunoaste identitatea

medicamentului

Studiu dublu orb – nici bolnavii si nici medicul nu cunoaste

identitatea medicamentului care este administrat de

farmacolog

Distribuirea uniforma a pacientilor – prin randomizare

inainte de inceperea tratamentului prin tragere la sorti

Studii controlate multicentrice

Buna practica clinica - GCP

Reglementari standard privind pregatirea si concretizarea studiilor clinice

stabilite la nivel national sau european

Organizarea si efectuarea studiului clinic

Sponsor – institutia care isi asuma responsabilitatea initierii, conducerii si finantarii studiului

Monitor – persoana desemnata de sponsor pentru controlul bunei desfasurari a studiului

Investigatorul – realizarea practica a studiului

Investigator principal si investigator coordonator

Conditii etice Consimtamant informat, scris al participantilor

Organizarea si desfasurarea studiilor clinice – aprobata de comisia de etica

Comisie Nationala si Comisii institutionale

Investigatorul are obligatia sa solicite aprobarea comisiei

nationale - studii efectuate inainte de autorizarea de punere pe piata a medicamentelor sau pentru modificari de doza, cale de administrare, indicatii

institutionale – studii dupa avizare

Codul de la Nurenberg – consimtamant si lipsa de nocivitate

Declaratia de la Helsinki – prevederi cu caracter etic privind cercetarea biomedicala

CONSIMŢĂMÂNTUL INFORMAT

Pacientii - informaţi în mod adecvat asupra:

obiectivelor

metodelor

finanţării

conflictelor de interese eventuale

apartenenţei investigatorului la una sau mai multe

instituţii

beneficiilor aşteptate şi riscurilor potenţiale

constrângerilor care ar putea rezulta

CONSIMŢĂMÂNTUL PACIENTULUI

Exprimat în cunoştinţă de cauză

Decizie scrisă, datată şi semnată de pacient

Luată de bună voie

Necesită - primirea tuturor informaţiilor despre: natura,

semnificaţia, consecinţele şi riscurile posibile, privind

participarea la un studiu clinic

Persoana trebuie sa fie capabilă să îşi dea

consimţământul

Dacă nu este în măsură să o facă – reprezentantul

legal

DISCUŢIA ŞI FORMULARUL SCRIS

Obligatoriu cuprind explicarea:

studiul constituie o cercetare

obiectivul studiului

tratamentul administrat

procedurile care trebuie respectate inclusiv cele

invazive

DISCUŢIA ŞI FORMULARUL SCRIS

responsabilităţile subiectului

aspectele experimentale ale studiului

riscurile previzibile pentru subiecţi, inclusiv pt embrion,

nou-născut

beneficiile prevăzute (atenţionat subiectul dacă nu sunt

beneficii)

alternativele de proceduri care pot fi folosite de către

subiecţi

CONFIDENŢIALITATEA

INFORMAŢIILOR

Persoanele incluse în studiile clinice - garanţii

asigurate împotriva tuturor riscurilor de divulgare o

oricăror informaţii care le privesc.

Studiile clinice - să asigure confidenţialitatea

informaţiilor privind datele clinice ale bolnavilor.

Studiu clinic de faza IV

Dupa autorizarea de punere pe piata

Se refera la indicatia aprobata

Urmareste eficacitatea, definirea dozelor, siguranta tratamentului

Aprobarea comisiei de etica institutionala

Pentru studii multicentrice – aprobarea comisiei nationale

Cercetare de tip epidemiologic

Dupa autorizarea medicamentelor

Descrierea populatiei care utilizeaza medicamentul,

modul in care este folosit, pentru studii de

farmacoeconomie

Studii tip cohorta – caracter prospectiv, numar mare

de persoane si durata lunga

Studii caz control – retrospective, transversale sau

studii de prevalenta, numar mic de persoane,

raspuns rapid la problema

Medici specialisti practicieni si un comitet de

coordonare

Farmacovigilenta

Identificarea si raspunsul la problemele legate de siguranta administrarii medicamentelor

Identificarea reactiilor adverse in populatie

Raportare voluntara – medici, asistenti medicali

Formulare speciale de raportare – departament al ANM

Aprox. 10% din reactiile adverse severe sunt raportate in acest mod

Nu se poate stabili incidenta unor reactii adverse

Agenţia Naţională a Medicamentului Această fişă nu este o simplă hârtie. Aceasta ar putea salva vieţi. Tel.: 3171101 Fax: 3163497 Vă rugăm completaţi spaţiul din chenar cu informaţii cât mai complete

FIŞĂ PENTRU RAPORTAREA SPONTANĂ A REACŢIILOR ADVERSE LA MEDICAMENTE Confidenţial

Iniţiale pacient/ Bifaţi caracteristica adecvată Nr. F.O./Reg. cons.: Sex: Vârstă: Data naşterii: Data apariţiei reacţiei: Durata: dacă este cazul:

Reacţia adversă a determinat:

Descrierea reacţiei adverse suspectate:

? Decesul pacientului ? Punerea în pericol a vieţii pacientului ? Spitalizarea/Prelungirea spitalizării ? Handicap/incapacitate importante sau durabile ? Anomalie/malformaţie congenitală

Medicamentul(ele) suspectat(e) (inclusiv vaccinuri) (denumire comercială, producător):

Doza zilnică:

Calea de administrare:

Lot (pt. vaccin): Seria (pt. medicament):

Data începerii administrării:

Data opririi administrării:

Pentru ce a/au fost indicat/indicate medicamentul/medicamentulele suspectat/suspectate:

Alte medicamente(şi automedicaţie): Doza zilnică: Cale de adm.: De la /Până la : Pentru ce a fost indicat:

Tratamentul reacţiei adverse:

Recuperare după reacţia adversă? Completă :

Da Nu Da Nu Comentaţi:

Sechele:

Da Nu Comentaţi:

S-a întrerupt administrarea medicamentului suspectat? Cum a evoluat reacţia adversă suspectată ?

Da Nu S-a redus doza? Comentaţi:

Reluarea administrării medicamentului suspectat:

Da Nu Comentaţi:

Alte comentarii (antecedente relevante, alergii, dacă pacientul a mai utilizat în antecedente medicamentul suspectat):

Completat de:………………….………………… Adresa unităţii sanitare:………………………………. Specialitatea:……………………………..….…. ………………………………………….………………….

Telefon:………..………………………….…..…. ……………..………….……………………………………

Data:………………………………………….…... ……………………..………………………………………. Semnătura şi parafa:……………………….….

Farmacovigilenta Monitorizarea prescriptiilor medicale

Centralizarea datelor si trimiterea unor chestionare

catre medicii care au prescris medicamentul pentru

raportarea oricaror evenimente

Corelarea datelor de la medici, fise de observatie,

certificate de deces

Utilizare in special pentru medicamentele cu larga

prescriere

Farmacovigilenta Centralizarea datelor medicale – sistem unic informatic

Statistica populationala – crearea unor registre unice

(registru de cancer, registru defectelor la nastere)

Pentru evenimente adverse frecvente

Daca se suspicioneaza un anumit efect advers – studiu

observational tip cohorta sau caz-control

Metode farmacoepidemiologice pentru studii postautorizare a medicamentelor

Registrele

Supravegherea activa

Studii observationale

Dilema medicului practician....

Cum alegem un medicament dintre cele multe disponibile?

Utilizarea medicamentelor pe baza de dovezi – utilizarea rationala

“Cel mai mare pacat impotriva mintii umane este sa crezi fara dovezi” - Thomas Huxley – biolog englez 1825-1875

Pasii esentiali pentru aplicarea in practica a medicinii bazate pe doveziEBM (evidence- based medicine)

1.Formularea intrebarii clinice

2.Adunarea dovezilor relevante pentru raspunsul la

intrebarea respectiva

3.Evaluarea si sinteza dovezilor

4.Integrarea dovezilor cu experienta clinica proprie si

caracteristicile pacientului

Adunarea dovezilor relevante

Odata pusa intrebarea – in cautarea raspunsului – primii pasi: adunarea dovezilor relevante, de calitate,

Dovezi primare : studii individuale care aduc informatii despre o anumita problema

Dovezi secundare: meta analize, recenzii sistematizate, ghiduri terapeutice

Consultarea bazelor de date on-line

Medline

Embase

Current contents etc

Evaluarea calitatii studiilor originale7 intrebari pe care trebuie sa le punem cand evaluam

calitatea unui studiu terapeutic

1. Care au fost obiectivele studiului?

2. Care a fost designul studiului

3. Care au fost rezultatele urmarite si cum au fost masurate?

4. Ce interventii sau terapii au fost studiate?

5. Exista potentiali factori de confuzie?

6. Care au fost criteriile de selectare a populatie studiate?

7. Sunt rezultatele semnificative din punct de vedere clinic?

Ierarhizarea design-urilor studiilor clinice

Studii controlate randomizate

Studii controlate nerandomizate

Studii cohorta prospective

Studii cohorta retrospective

Studii caz – control

Studii de caz- (case series )

slab

puternic

FARMACOLOGIA CLINICA NOTIUNI...

Documents

Transcript of FARMACOLOGIA CLINICA NOTIUNI...