Materiale folosite pentru confectionarea utilajelor industriale

Aparatura si instalatiile industriale utilizate in industria farmaceutica trebuie sa intruneasca anumite conditii, cele mai importante fiind rezistenta mecanica si rezistenta la agentii chimici.

1. Metalele si aliajele

Sunt cele mai mult utilizate pentru confectionarea utilajelor industriale. Alegerea lor se face in functie de scopul utilizarii si proprietatile mecanice si chimice si in functie de o serie de factori tehnico-economici.

Desi metalele pure au proprietati mecanice ce ar permite utilizarea lor industriala, se prefera aliajele care sunt mai variate si au proprietati imbunatatite (duritate mare, rezistenta la agenti chimici, etc.)

1.1.Metalele pureSunt utilizate doar pentru confectionarea unor parti din instalatii.1.Aluminiul este un metal de culoare alba, plastic, cu punct de topire de 658 C. Este rezistent

la actiunea aerului atmosferic, deoarece la suprafata lui se formeaza un strat subtire si protector de oxid de aluminiu. Aluminiul este cu atat mai rezistent cu cat este mai pur. Puritatea lui ajunge pana la 99,6 - 99,9%.

Prezinta fenomenul de pasivare. Este stabil fata de HNO3 concentrat, dar HNO3 diluat la cald il corodeaza. Prin tratare cu HNO3 concentrat devine pasiv si rezistent la actiunea HNO3 diluat. Se dizolva in alcalii si este puternic corodat de cloruri si nitrati.

Aluminiul este un metal moale, usor de prelucrat, care poate fi forjat, laminat si ciocanit. Se foloseste la placarea suprafetelor metalice pentru protejare de coroziunea atmosferica

(alitare), tuburi, cutii de ambalaj, folii de aluminiu.2.Plumbul este un metal maleabil si ductil. Este foarte rezistent la coroziune datorita formarii

unei pelicule subtiri si omogene de oxizi, carbonati sau sulfati.Plumbul este atacat de alcalii cu formarea plumbitilor solubili. Hidracizii diluati si H 2SO4

pana la o concentratie de 80% nu-l ataca. Plumbul nu rezista la actiunea HNO3 , a HCL concentrat si H2SO4 concentrat, si este putin rezistent la acizii organici care in prezenta aerului il ataca.

Plumbul absoarbe radiatiile gamma, de aceea se foloseste la confectionarea ecranelor de protectie.

3.Cuprul este foarte maleabil si ductil si foarte bun conducator de electricitate. Este rezistent fata de aer deoarece se acopera cu un strat de oxid aderent si impermeabil pentru oxigenul atmosferic. Cuprul este atacat de halogeni, solutii amoniacale, SO2, etc. Fiind un foarte bun conducator termic si datorita maleabilitatii sale se foloseste pentru confectionarea de garnituri de autoclave de presiune si temperaturi inalte. Se intrebuinteaza de asemenea la confectionarea schimbatoarelor de caldura si a radiatoarelor.

4.Tantalul este un metal cu buna rezistenta la coroziune, buna rezistenta mecanica, temperatura de topire inalta si dilatatie termica redusa.

Se foloseste pentru confectionarea unor aparate de distilat, conducte, serpentine de incalzire-racire, fierbatoare, condensatoare.

In domeniul chirurgiei sunt folosite instrumente, plci si fire de tantal (pentru sudarea vaselor sanguine, in chirurgia osoasa).

5.Nichelul este un metal foarte folosit, dar este unul dintre cele mai scumpe metale tehnice. Din Ni se confectioneaza obiecte rezistente la coroziune, aparate pentru masuratori fizico-chimice.

10% din cantitatea totala de Ni este folosita la nichelare (la acoperirea fierului, otelurilor, Cu, alamei). Nichelarea se poate efectua prin procedeul galvanic sau prin placare.

1.2.AliajeleSunt amestecuri omogene obtinute prin topirea a doua sau mai multe metale sau a unor

metale cu unul sau mai multe nemetale. Prin aliere se urmareste imbunatatirea unor calitati ale metalelor pure, cum ar fi duritatea, rezistenta la agenti chimici etc.

In general, proprietatile aliajelor difera de cele ale componentilor care formeaza aliajul. Ele nu sunt media aritmetica a proprietatilor componentilor aliajului.

Aliajele sunt materiale curent utilizate la confectionarea aparaturii industriale. Cea mai mare pondere o au aliajele fierului, metal care poate fi aliat atat cu metale cat si cu nemetale (C, Si, P).

Fierul este un metal cu caracter electronegativ, de aceea se corodeaza in contact cu medii acide sau neutre trecand in solutie sub forma de ioni Fe2+.

Aliajele fieruluiFontele sunt aliaje ale fierului cu carbonul, in care concentratia carbonului variaza intre 2-

7%.Fontelele binare contin numai C si Fe. Ca exemplu de fonta binara mentionam fonta .Fontele mai pot contine si alte elemente ca de exemplu siliciu in proportie de 1,5% - fonta

obtinuta se numeste fonta cenusie .Daca in compozitia fontelor avem un metal in concentratii de 15-30%, ele poarta denumirea

de fonte speciale si sunt foarte rezistente la coroziune. Ca exemple de fonte speciale mentionam: fonta ferosiliciu (15% Si), ferocrom (30% Cr), feronichel (30% Ni), feromangan (25% Mn), ferowolfram, feromolibden.

Otelurile sunt aliaje ale fierului cu carbonul cu un continut de 0,5-2% carbon. Otelurile binare (Fe-C) se pot clasifica in:

-hipoeutectice - atunci cand procentul de carbon 0,8;-eutectice - atunci cand procentul de carbon este 0,8;-hipereutectice - atunci cand procentul de carbon este 0,8.

OBS: Eutectic: care se topeste la o temperatura constanta, inferioara punctului de topire al fiecaruia dintre constituienti

Otelurile hipoeutectice se mai numesc si fier forjabil sau oteluri carbon. Ele au duritate mare si rezistenta mecanica buna. Prin cresterea continutului de carbon peste 0,8% otelurile devin mai fragile. Acestea sunt otelurile care intra in categoria otelurilor eutectice si hipereutectice.

Pentru marirea duritatii otelului acesta este supus unui proces numit calire. Procesul de calire consta in incalzirea otelului la temperatura ridicata si introducerea brusca intr-o baie de apa sau de ulei rece.

Calitatile otelurilor pot fi imbunatatite si prin procedee ca cementarea, alitarea sau nitrurarea. Mult utilizate sunt otelurile aliate. Ele se obtin prin introducerea in compozitia otelului a unor elemente chimice care imbunatatesc proprietatile fizico-chimice si fizico-mecanice ale aliajului.

Otelurile inoxidabile au fost descoperite de Straus si Maurer in anul 1930. Au rezistenta mare fata de agentii chimici. In compozitia lor se gasesc elemente diferite precum Cr, Ni, Si, Mo etc.

Principalele domenii de utilizare ale otelurilor inoxidabile si anticorozive:

Compozitia chimica % Utilizari C Cr Ni Alte elemente0,15 16-18 3,5-5 Si = 5,7-7,5 N = 0,25 Rezistent in mediu de acid acetic si sulfuric0,15 17-19 8-10 - Recipiente si utilaje in industria alimentara si

farmaceutica, echipamente refrigeratoare, masini de imbuteliere

0,08 16-18 10-14 Mo = 2-3 Utilaje pentru industria alimentara si farmaceutica, conducte, rezervoare pentru saramura in industria alimentara

Aluminiul se foloseste mult la obtinerea aliajelor.

Aliajele aluminiuluiEl poate fi aliat cu Si - silaluminiul care prezinta o rezistenta mare fata de vaporii de apa, O2,

CO2. Contine 12-14% Si, 0,5% Fe si 88% Al.Un alt aliaj al aluminiului cu mare rezistenta mecanica este duraluminiul. Acest tip de aliaj

contine 3-5% Cu, 1-2% Mn, 0,2-1% Si, restul aluminiu. In industria farmaceutica aliajele aluminiului sunt folosite pentru confectionarea de ambalaje, cisterne etc. Circa 80% din ambalajele pentru aerosoli sunt produse din aliajele aluminiului.

Aliajele cupruluiDintre aliajele cuprului cel mai larg utilizate sunt bronzurile si alamele. Alamele sunt aliaje cupru-zinc. Exista mai multe varietati de alame, in functie de cantitatea

de Cu pe care o contin. Cele mai utilizate sunt alama rosie, cu un continut de 85% Cu si 15% Zn si alama galbena cu 65% Cu si 35% Zn.

Aliajele cuprului cu staniu se numesc bronzuri. Ele au un continut de 13% Sn si sunt relativ ductile. La un continut mai mare de 13% Sn, bronzurile devin rigide, se pot turna. Prezinta mare rezistenta mecanica si la coroziune si sunt mult utilizate in industria chimica si farmaceutica .

1.3.Materialele nemetalice

In industria farmaceutica moderna se utilizeaza pe scara larga materialele nemetalice. Acestea au o conductibilitate termica si electrica foarte scazuta, motiv pentru care nu prezinta coroziune electrochimica.

Pentru a putea fi folosite in industrie, materialele nemetalice trrebuie sa indeplineasca o serie de conditii ca:

-stabilitate chimica; -impermeabilitate pentru gaze si lichide; -rezistenta termica si mecanica.

Materialele nemetalice se pot clasifica in: -materiale naturale; -materiale artificiale - sunt de natura anorganica sau organica.

Dintre materialele naturale se utilizeaza granitul, andezitul, etc. Acestea sunt rezistente la actiunea acizilor minerali si sunt folosite la confectionarea unor aparate sau pentru captusirea unor aparate metalice.

A. Materialele artificiale anorganice se pot obtine prin topirea silicatilor naturali cu diverse substante anorganice (care coboara punctul de topire - fondanti). Din acest tip de materiale amintim: sticla, sticla de cuart, emailul, portelanul si cimenturile antiacide.

1.Sticla este un material amorf si transparent. Desi la temperatura ambianta are caracteristicile unui solid, sticla este un lichid supraracit. Are formula generala SiO2(Na2O)m(CaO)n.

Se fabrica prin topirea nisipului cu soda si potasa. Ca materiale auxiliare contine diferiti oxizi ai metalelor Mg, Al, Pb, Ba, B, K, Li, Fe, Cr, Ni, etc.

Carbonatii de Ca si Mg au rol de stabilizatori, prevenind dizolvarea sticlei in apa. Pentru crestereea claritatii si stralucirii se adauga Pb, iar pentru marirea duritatii - alumina. Sticla este insolubila in apa si rezistenta la actiunea acizilor si bazelor, cu exceptia HF si acidului

fosforic. Nu are miros, este rigida, transparenta si se poate prelucra prin incalzire in forme foarte variate. Sticla nu este toxica pentru produsele farmaceutice, fiind inerta fata de acestea.

Ca dezavantaje ale utilizarii sticlei: -fragilitatea - crapa sub actiunea socurilor mecanice sau termice; -greutatea relativ mare; -imbatranirea sub actiunea agentilor atmosferici (coroziunea atmosferica) - se formeaza depuneri albicioase;

Sticla obisnuita se utilizeaza pentru confectionarea aparaturii de laborator si a statiilor pilot. In industria de medicamente se utilizeaza in locurile unde este necesara transparenta: la obtinerea de

termometre, tuburi pentru manometre, indicatoare de nivel, etc. 2.Sticla de cuart are un continut ridicat de dioxid de siliciu (99%) si se obtine prin topirea nisipurilor cuartoase de mare puritate. Este foarte rezistenta la temperaturi ridicate si la variatii de temperatura. Se topeste la 1500 C si are un coeficient de dilatare foarte mic. Se foloseste la confectionarea unor aparate utilizate pentru efectuarea unor reactii fotochimice, fiind transparenta si pentru radiatii UV. 3.Portelanul este un material obtinut prin topirea unui amestec de substante argiloase, feldspati si cuart. Portelanul utilizat in scopuri industriale este de doua categorii:

-portelan tare - care se obtine prin arderea materialelor care intra in compozitia sa la temperaturi de 1300 - 1450C; -portelan moale - care se obtine prin topirea materialelor la temperaturi de 1200 - 1250C. Portelanul tare este rezistent la temperaturi pana la 1300C si are un grad mic de dilatare termica. Prezinta rezistenta la actiunea acizilor minerali, cu exceptia acidului fluorhidric si fosforic. Vasele de portelan se confectioneaza din portelan tare, din portelan moale se obtine portelanul poros sub forma de placi. Acestea se folosesc la uscarea precipitatelor. Cioburile de portelan poros (cu un diametru de 2-4 mm) sunt utilizate ca activatoare ale fierberii. Diafragmele de portelan se folosesc in celulele de electroliza pentru separarea spatiului anodic de cel catodic. B. Materiale artificiale de natura organica sunt materialele plastice. Materialele plastice organice sunt substante organice macromoleculare, in stare pura sau sub forma de amestecuri ce contin diferite materiale de adaos si umplutura (plastifianti, stabilizatori, coloranti, acceleratori de polimerizare sau condensare, etc.) capabile sa treaca prin incalzire in stare plastica si sa pastreze dupa intarire forma dorita. Stabilizatorii se adauga pentru a evita degradarea in timpul prelucrarii si de a intarzia degradarea sub actiunea luminii si oxigenului atmosferic. Umplutura imbunatateste proprietatile mecanice si cele anticorozive, iar plastifiantii micsoreaza fragilitatea si rigiditatea.

Materialele plastice organice sunt mult utilizate pentru confectionarea unor piese pentru masini, recipiente, conducte sau pentru placarea unor reactoare. Foarte mult se folosesc masele plastice pentru ambalarea diverselor produse. Sunt rezistente la coroziune, au densitate mica, se prelucreaza usor si sunt ieftine.

Cel mai mult se foloseste clasificarea dupa comportarea la incalzire a materialelor plastice organice in: -produse termoplaste; -produse termoreactive.

a)Produsele termoplaste sunt supuse incalzirii si apoi pot fi prelucrate prin presare, . Dupa racire se solidifica, iar la o noua incalzire devin din nou plastice.

Policlorura de vinil (PVC) are formula generala:(- CH2 - CH - )n unde n = 50000 - 90000.

Cl

In stare pura este dura, foarte rezistenta la acizi concentrati si la baze. Este insolubila in majoritatea solventilor organici. Are permeabilitate mica la gaze. Sub actiunea luminii si caldurii PVC isi reduce stabilitatea (pierde HCl). Protectia in acest caz se asigura prin adaos de stabilizatori in proportii de 0,25-5%.

Se utilizeaza pentru obtinerea de placi si tevi rezistente la coroziune.In stare plastifiata se foloseste pentru ambalaje, folii, cutii, tuburi.

Polistirenul (PS) are formula generala: ( - CH2 - CH - )n unde n = 700-2000.

C6H5

Este un material transparent, cu o stralucire deosebita. Prezinta o rezistenta mare la actiunea acizilor si bazelor, dar este solubil in solventi organici (hidrocarburi aromatice, alcooli superiori, cetone, esteri). Este o bariera buna pentru gaze si slaba pentru vaporii de apa. Polistirenul nu este toxic si se utilizeaza la confectionarea de ambalaje si recipiente foarte usoare, pentru izolare termica etc.

Politetrafluoroetilena (PTFE) este un polimer cu formula generala ( - F2C - CF2 - )n

Este o substanta solida, alba, opaca, insolubila in soventi organici, cu o inertie chimica mare (superioara aurului si platinei). Este un polimer lipsit de toxicitate pana la 250C, deoarece nu sufera nicio transformare. Devine toxica peste aceasta temperatura critica pentru ca se descompune partial sau total.

Se utilizeaza ca material anticoroziv la acoperirea suprafetelor unor aparate expuse coroziunii acizilor si bazelor care functioneaza la temperaturi pana la 250C.

b)Produsele termoreactive (produse monoplaste sau termorigide) se inmoaie la incalzire putand fi prelucrate ca si materialele termoplaste prin: presare, valtuire, etc., dar apoi ele se intaresc ireversibil.

Se obtin prin reactii de policondensare catalizate de acizi sau baze.1.Fenoplastele sunt produsi de policondensare ai fenolilor cu aldehide alifatice inferioare,

cel mai frecvent utilizata fiind formaldehida. Din categoria fenoplastelor fac parte bachelitele care se pot clasifica in mai multe sorturi.

Bachelita C are o structura tridimensionala. Este insolubila si nu se poate prelucra pe cale mecanica si termica (este duroplasta). Este un material complet lipsit de reactivitate, deci si de toxicitate. Bachelita C se foloseste la confectionarea prin presare a accesoriilor pentru ambalaje, capace filetate, capsule de inchidere a buteliilor, structuri izolate termic si electric, etc. Se poate prelucra la masinile unelte.

2.Rasinile ureo formaldehidice sunt o alta categorie de materiale plastice termoreactive mult utilizate in industria chimica, farmaceutica si alimentara. Se obtin prin policondensarea formaldehidei cu uree. Au o rezistenta mecanica buna, nu sunt fuzibile, nu se dizolva in solventi organici si apa. Prezinta stabilitate termica pana la 100C. Se folosesc la prepararea de lacuri ureo formaldehidice cu larga utilizare in domeniul ambalajelor, la prepararea adezivilor, la confectionarea capsulelor pentru inchiderea buteliilor. Au aceleasi utilizari ca si bachelita, prezentand in plus avantajul ca sunt inodore.

3.Siliconii sunt un alt grup de rasini organice cu siliciu utilizat in industrie. Siliconii au stabilitate chimica egala cu a materialelor pe baza de silicati (atribuita partii anorganice din molecula - O - Si - O - Si -) si o plasticitate si elasticitate ca si in cazul rasinilor organice pure (atribuita radicalului organic legat de siliciu).

Rezistenta siliconilor la agenti chimici este explicata de stabilitatea legaturilor chimice si caracterul saturat al moleculei. Stabilitatea termica si chimica depinde de natura radicalilor alchil, de gradul de polimerizare si de forma moleculei.

Produsele macromoleculare siliconice prezinta o mare inertie si sunt complet lipsite de toxicitate. Se pot obtine sub forma de uleiuri, rasini, produse cu aspect de cauciuc, pastrandu-si elasticitatea intre -40C si 200C.

4.Elastomerii au un rol deosebit pentru industria chimica si farmaceutica.

Cauciucul sintetic este deosebit de important ca elastomer aplicat in industrie. Se poate obtine prin diverse procese de polimerizare sau copolimerizare si are proprietati si utilizare diferita in functie de structura lui si de gradul de polimerizare.

Cauciucul polibutadienic (cauciuc Buna) este solubil in solventii folositi si pentru cauciucul natural. Este vulcanizabil si prezinta rezistenta fata de acizi. Prin oxidare devine sfaramicios.

Structura sa este de tipul: ( - CH2 - CH CH - CH2 - )n

Cauciucul butadien-stirenic (Buna S) si cauciucul butadien-metilstirenic

Cele doua tipuri de cauciucuri au proprietati asemanatoare:-buna rezistenta la frig si apa, buna aderare la metal, rezistenta la acid acetic si alcool

etilic;-au rezistenta si elasticitate mai buna la 20-30C decat cauciucul polibutadienic, dar

stabilitatea la incalzire este mai redusa;-se vulcanizeaza mai greu.

Cauciucul butadien-acrilonitrilic (Buna N) are structura generala:[ - CH2 - C CH - CH2 -)n

ClEste rezistent la actiunea acizilor, bazelor si alcoolului. Are o rezistenta mai mare decat

cauciucul natural la actiunea caldurii si a luminii solare.

Cauciucul siliconic are o elasticitate ridicata, rezistenta mare la caldura, oxidare si agenti chimici.

In scopul cresterii rezistentei cauciucului la rupere, uzura si frecare, se adauga materiale de umplutura, ca: negru de fum, caolin, creta.

Imbunatatirea calitatii cauciucului se face si prin vulcanizare, proces care consta in adaosul de sulf in proportie de 1-1,5% la 140C. Rezulta un cauciuc vulcanizat elastic si rezistent la oxidare (cauciuc moale). Prin adaugarea de sulf in proportie de 40-50% se obtine cauciucul tare (ebonita).

Din cauciucul butadien-stirenic, butadien-acrilonitrilic si cauciucul siliconic se fac accesorii de ambalaje: busoane pentru flacoane, diverse recipiente, garnituri la butelii.

Coroziunea

Coroziunea este fenomenul de distrugere a materialelor solide sub influenta mediului in urma unor reactii chimice, electrochimice si biochimice.

Distrugerea mecanica fara actiunea mediului inconjurator poarta numele de eroziune. Metalele si aliajele sunt cele mai expuse efectelor coroziunii.Pentru majoritatea metalelor aflate in conditii atmosferice, starea elementara este

termodinamic instabila. Tendinta metalelor de a trece in stare ionica (tendinta de coroziune) difera mult de la un metal la altul.

Fenomenele de coroziune sunt foarte complexe si apar sub cele mai variate forme, ceea ce face dificila o clasificare riguroasa a lor.

Coroziunea se poate clasifica dupa mai multe criterii.

1.Dupa natura agentului corosiv se poate distinge:-coroziunea uscata -produsa de gaze la temperaturi ridicate, cand pe suprafata

metalului se formeaza pelicule solide, aderente, constituite din produsi de coroziune;-coroziunea umeda - apare atunci cand metalul vine in contact cu un mediu corosiv

lichid sau cu umiditatea din sol;

2.Dupa gradul de extindere al fenomenului, se distinge:

-coroziunea generalizata - care poate fi de suprafata sau in volum;-coroziunea localizata - atunci cand atacul este restrans ca arie.

3.Dupa aspectul macroscopic si microscopic al efectelor agentilor corosivi asupra metalelor sau aliajelor exista mai multe tipuri de coroziune:

-coroziunea uniforma;-coroziunea neuniforma.

4.Dupa mecanismul de producere, coroziunea este de trei tipuri:-chimica;-electrochimica;-biochimica.

Coroziunea uniforma apare in urma faptului ca viteza de atac a agentului corosiv este egala pe suprafata metalului, agentul corosiv neformand pelicule protectoare. Ea se mai poate produce si in cazul unor aliaje formate din zone anodice si catodice cu granulatie fina, uniform distribuita. Ca exemple, literatura citeaza corodarea unor oteluri inoxidabile sub actiunea acidului clorhidric, corodarea curpului in acid azotic, a fierului in acid clorhidric, a aluminiului in hidroxizi alcalini sau a zincului in acid sulfuric. Coroziunea uniforma poate fi exprimata prin grosimea stratului corodat in functie de timp, de ex. in mm/an.

Coroziunea neuniforma - in cadrul acestui tip de coroziune pot aparea mai multe subtipuri de coroziune, si anume: a)in pete; este o forma accentuata a coroziunii neuniforme. Se poate intalni ca efect corodant al apei asupra unor oteluri.

b)perforanta - se mai numeste coroziune in cratere sau ciupituri, datorita aspectului sau. Este forma extrema a coroziunii neuniforme. Acest tip de coroziune poate fi produsa sub actiunea unor bacterii sau sub actiunea diverselor medii asupra unor metale care pasiveaza (Cr, Al, otel-Cr-Ni) si apare ca rezultat al distrugerii peliculei protectoare in diferite zone. Se intalneste cel mai adesea in cazurile in care intr-un mediu agresiv exista simultan ioni de clor si un oxidant. Coroziunea perforanta este rezultatul atacului agentului corosiv intr-un singur punct al suprafetei metalului. Ea inainteaza cu repeziciune, perforand intr-un timp relativ scurt, o placa de metal, scotand din uz un reactor, un rezervor, o conducta. c)intercristalina - apare in cazul unor anumite aliaje tratate termic si la care fenomenul de cristalizare a fost perturbat. Este foarte periculoasa din cauza distrugerii metalului la marginea cristalitelor. Legatura dintre cristalite slabeste, coroziunea patrunde de-a lungul limitelor lor, ceea ce reduce brusc rezistenta si plasticitatea metalelor. Acest tip de coroziune se manifesta la numeroase aliaje ca: oteluri inoxidabile cu un continut ridicat de crom, oteluri de crom si nichel, aliaje Cu-Al (duraluminiu), aliaje Mg-Al (magnaliu), etc.

d)selectiva - se poate intalni in cazul unor aliaje de cupru si zinc, in care zincul este atacat de agentul corodant, in timp ce cuprul ramane neatacat. In acest mod se produce dezincarea alamei.

e)transcristalina sub tensiune - se intalneste in cazul otelurilor austenitice (V2A care contin 0,1% C, 18% CR, 8% Ni, 73,9% Fe), asupra carora actioneaza solutii de cloruri. Ultimele trei tipuri de coroziune se evalueaza prin masurarea variatiilor proprietatilor mecanice ale materialelor supuse coroziunii.

Coroziunea chimicaEste un proces de distrugere a metalelor si aliajelor care se desfasoara la suprafata lor de

contact cu un gaz sau in medii de neelectroliti.Produsii de coroziune (in special oxizi) raman pe suprafata metalului sub forma de pelicule

care reduc viteza de inaintare a procesului de coroziune, daca aceste pelicule sunt protectoare - ele trebuie sa fie continue, sa nu se dizolve in medii agresive si sa aiba coeficientul de dilatare egal cu acela al metalului.

Grosimea peliculei de oxizi depinde de natura metalului, caracterul mediului, temperatura si de alti factori.

Natura metalului determina stabilitatea termodinamica si proprietatile peliculei ce se formeaza pe suprafata lui. Astfel, Cr, Ni, Mo confera otelurilor rezistenta la coroziune prin formarea straturilor de oxid protectoare.

Starea suprafetei si structura metalului sunt alti factori care influenteaza coroziunea chimica. Rugozitatea mare favorizeaza coroziunea. De asemenea, sudarea si tratamentele termice creeaza tensiuni interne favorizand coroziunea fisuranta.

Temperatura ridicata intensifica viteza procesului de oxidare si de difuziune a agentului oxidant.

Numerosi agenti de coroziune printre care aerul, apa, O2, SO2, H2S, CO2, halogenii, oxizii de azot, acizii, bazele, sarurile, pot coroda metale si aliaje formand oxizi sau saruri mai ales bazice, cum sunt carbonatii, sulfatii, sulfurile, clorurile, etc. Mercaptanii corodeaza majoritatea metalelor formand mercaptide. Astfel, Ni este putin rezistent la actiunea vaporilor de sulf si a H 2S, deoarece formeaza sulfura de Ni, care impreuna cu Ni da un amestec eutectic usor fuzibil NiS/Ni.

Ni + S NiSNi + H2S NiS + H2

Otelul este corodat chimic la temperaturi inalte de SO2, H2S, C si vapori de apa. La temperaturi inalte otelurile se decarbureaza conform reactiilor:

Fe3C + O2 3 Fe + CO2

Fe3C + CO2 3 Fe + 2 COFe3C + H2O 3 Fe + CO + H2

Acoperirea otelurilor cu crom sau aluminiu apara metalul de coroziunea chimica.Cea mai frecventa coroziune chimica este cea atmosferica si ea se produce la contactul

metalului cu aerul sau alt gaz in special in prezenta unei pelicule de apa. Formarea ruginii este un proces complex de coroziune;

a)in aer uscat reactiile care au loc sunt: 2Fe + O2 2FeO3FeO + 1/2O2 Fe3O4

b)in aer imed principalele reactii care au loc sunt:2Fe + O2 2FeO3FeO + 1/2O2 Fe3O4

4Fe + 3O2 + 2H2O 4FeO(OH)FeO + 2CO2 + H2O Fe(HCO3)2

Fe + CO2 + H2O FeCO3 + H2

FeCO3 + H2O Fe(OH)2 + CO2

4Fe(OH)2 + 2H2O + O2 4Fe(OH)3

Fe(OH)3 FeO(OH)-H2O

Produsul rezultat este neaderent, deci metalul este expus in continuare la noi procese de coroziune.

Actiunea hidrogenului molecular asupra aliajelor de Fe-C la 200-300C si presiune de 300 atm provoaca o coroziune numita coroziunea hidrogenului si determina scaderea proprietatilor mecanice ale aliajelor. Hidrogenul produce schimbari profunde difuzand in masa aliajului si formand hidruri si hidrocarburi care determina o afanare a structurii si decarburarea aliajului:

Fe3C + 2H2 3Fe + CH4

Concentratia ionilor de H+ are influenta puternica asupra proceselor de coroziune. La o crestere foarte mare a concentratiei ionilor de H+ procesul se poate transforma intr-o dizolvare a metalului in acid.

Coroziunea electrochimica

Este procesul de distrugere a metalelor si aliajelor la contactul acestora cu solutii de electroliti. Coroziunea electrochimica este insotita de transfer de sarcina, deci este guvernata de legi

ale cineticii electrochimice. Distrugerea coroziva a metalului (oxidare, proces anodic) se asociaza cu un proces de reducere catalitica in care se consuma electronii cedati de metalul care se oxideaza. Electronii cedati la oxidare polarizeaza metalul. Consumarea electronilor cedati este o reactie de depolarizare (de reducere catodica).

Reactia de oxidare anodica poate fi scrisa in modul urmator: M MZ+ + ze- sauM + zH2O M(OH)Z + zH+ + ze-

Reactia de reducere catodica poate fi reducerea ionilor de H+, a oxigenului molecular sau a altor substante depolarizante elementare sau compuse.

ZH+ + ze- z/2 H2

Z/4O2 + zH+ + ze- z/2 H2OFe3+ + e- Fe2+

Cu2+ + 2e- CuExplicarea aparitiei coroziunii electrochimice se face cu ajutorul curentilor electrici ce iau

nastere in urma unor reactii chimice.In aceste procese este posibila fie formarea unor elemente galvanice sau a unor elemente

locale-micropile.Elementele galvanice se pot forma in diferite cazuri:-prin introducerea a doua metale diferite in solutii de electroliti diferiti. Pe aceasta cale se

explica coroziunea instalatiilor tehnologice ce folosesc piese din metal diferit in contact cu solutii ce contin ioni corespunzatori;

-prin cufundarea a doua metale de acelasi fel in solutii de electroliti diferiti sau in acelasi electrolit, dar de concentratie diferita, temperatura, saturare in oxigen diferita, rezultand pile de concentratii. Acest tip de coroziune este specific conductelor subterane;

(-)Zn/ZnSO4/CuSO4/Zn (+)-prin introducerea a doua metale diferite in acelasi electrolit.

(-)Fe/NaCl/Cr (+) sau (-)Fe/NaCl/Cu (+)De exemplu, in cazul unei table de cupru in care se gaseste un nit de fier, suprafata tablei se

acopera in aerul atmosferic cu o pelicula foarte fina de apa. Se stie ca apa este disociata in ioni de H +

si OH-, disociere care creste prin dizolvarea dioxidului de carbon din atmosfera:H2O H+ + OH-

CO2 + H2O H2CO3 H+ + HCO3

In realitate, cuprul si fierul se gasesc intr-o solutie de ioni de H+. Se formeaza un element galvanic in care elementul cu potentialul mai negativ formeaza electrodul negativ, in cazul de fata fierul, iar cuprul, electrodul pozitiv. Fierul trimite in solutie ionii de Fe2+, prin cedare de doi electroni, care trec la cupru si descarca la suprafata lui ionii de hidrogen. Ionii Fe2+ din solutie se combina cu ionii de oxidril formand hidroxidul feros, care in prezenta oxigenului din aer si a apei se oxideaza la hidroxid feric, care formeaza rugina: Fe0 - 2e- Fe2+

2H+ + 2e- H2

Fe2+ + 2OH- Fe(OH)2

4Fe(OH)2 + 2H2O + O2 4Fe(OH)3

Coroziunea electrochimica este influentata de urmatorii factori:-natura metalului - cu cat metalul este mai pur si mai omogen este mai rezistent la coroziune.

Pentru aliaje neomogenitatea chimica mareste viteza de coroziune. Structura microcristalina influenteaza aparitita coroziunii locale;

-gradul de prelucrare a suprafetei metalului - mareste rezistenta la coroziune. Suprafata proaspat prelucrata e mai putin rezistenta la coroziune; dupa acoperirea cu o pelicula oxidica protectoare naturala se mareste rezistenta la coroziune;

-natura solutiei agresive;-concentratia ionilor de hidrogen (pH-ul) - influenteaza coroziunea metalelor in doua

moduri: fie prin marirea aciditatii care favorizeaza coroziunea, fie prin modificarea gradului de solubilitate al produsilor de coroziune care se depun pe suprafata metalului, protejandu-l;

-oxigenul molecular - prezent in majoritatea lichidelor are doua actiuni: una este cea de accelerare a coroziunii prin procese electrochimice, iar cealalta este de marire a rezistentei la coroziune prin formarea unor pelicule oxidice protectoare;

-temperatura - intensifica pe de o parte procesul de ionizare a metalului si accelereaza difuzia ionilor prin solutie, iar pe de alta parte poate modifica solubilitatea oxigenului dizolvat in solutie, marind rezistenta la coroziune datorita formarii peliculelor oxidice corespunzatoare;

-cresterea presiunii - determina cresterea solubilitatii oxigenului;-viteza de curgere - la valori mici mareste raportul oxigenului la suprafata metalica, formand

pelicule protectoare, iar la valori mari indeparteaza mecanic pelicula protectoare favorizand inaintarea in profunzime a procesului de coroziune.Coroziunea se apreciaza cu ajutorul unor indici:

Coroziunea biochimica (biocoroziunea)

Biocoroziunea este produsa de o serie de bacterii saprofite, aerobe si anaerobe, care ataca nu numai metalele ci si cauciucul, vopselele si lacurile. Dintre bacteriile aerobe prezinta importanta bacteriile fierului, care se gasesc in apele de suprafata care contin mult oxigen dizolvat. Ele isi procura energia vitala prin oxidarea fierului feros la fier feric.2Fe2+ + 1/2 O2 + H2O 2Fe3+ + 2OH-

Hidroxidul feros constituie o patura protectoare, deoarece adera la suprafata fierului. Hidroxidul feric format sub actiunea bacteriilor aerobe ale fierului, nu mai este aderent, se desprinde, distrugandu-se astfel stratul protector, facilitand avansarea coroziunii.In cazul in care bacteriile fierului ataca pelicula de carbonat, in urma reactiei care are loc este posibila accelerarea coroziunii prin distrugerea peliculei protectoare:2FeCO3 + 1/2O2 + 3H2O 2Fe(OH)3 + 2CO2

Dintre bacteriile anaerobe fac parte bacteriile metanice si cele reducatoare ale sulfatilor. Mecanismele prin care se produce biocoroziunea sunt diferite. Unul dintre ele se bazeaza pe actiunea directa a produselor eliberate in urma metabolismului bacterian: acizi, hidrogen sulfurat, amoniac, etc. Bacteriile nitrificante elaboreaza acid azotic si azotos, in timp ce micrococul denitrificant elaboreaza amoniac. Fiecare bacterie se dezvolta intr-un anumit mediu: acid, bazic sau neutru. Micrococul denitrificant prefera mediul alcalin, iar bacteriile ce reduc sulfatii prefera mediul neutru. Bacteriile nitrificante se dezvolta in mediu acid.Un alt mecanism al producerii biocoroziunii este acela al aparitiei unor depuneri masive, ceea ce duce la implicatii corozive prin aerare diferentiala. Produsii metabolismului nu intervin direct. Dintre organismele care formeaza depuneri mentionam: bacteriile si algele, o serie de ciuperci, moluste, crustacee, etc.

PROTECTIA ANTICOROZIVA

Datorita pierderilor mari de metale si aliaje prin coroziune, s-au cautat diferite procedee de micsorare si combatere a acestui fenomen cu grave implicatii economice.Metodele de prevenire sau de limitare a efectelor coroziunii pot fi grupate in:1.procedee de protectie pe cale fizica;2.procedee de protectie pe cale chimica.

Procedee de protectie pe cale fizicaCele mai raspandite procedee fizice constau in izolarea de mediul agresiv prin aplicarea unor straturi protectoare, care pot fi de natura metalica, nemetalica sau organica. Pentru acoperirea suprafetelor care trebuie protejate se folosesc diverse materiale plastice, cauciuc, sau metale (Pb, Zn, Cu, Al, etc.)Straturile metalice se pot aplica pe suprafata altor metale sau aliaje prin galvanizare, presare, placare sau introducerea intr-un metal topit. Stratul protector trebuie sa fie compact, uniform si aderent la suprafata metalului protejat.Acoperirea cu Zn se numeste zincare, cu Ni – nichelare, cu Cu – cuprare, cu Cr – cromare, cu Al – alitare.Se recomanda ca intre stratul protector si metal sa se introduca un inhibitor de coroziune adecvat, care asigura o protectie suplimentara, mai ales pentru cazurile in care stratul protector se poate fisura.

Galvanizarea consta in depunerea unor straturi metalice protectoare prin electroliza unor solutii apoase de saruri corespunzatoare metalului cu care se face protejarea. Piesele ce urmeaza a fi protejate se cufunda in solutia sarurilor metalului protector, ele formand catodul, iar metalul protector anodul.

Metoda galvanizarii are o serie de avantaje, si anume:-aproape toate metalele tehnice cu exceptia Al pot forma acoperiri galvanice;-stratul metallic protector are mare puritate, este uniform, grosimea lui poate fi reglata.Un dezavantaj al acestei metode consta in viteza mica de depunere si porozitatea accentuate a stratului protector.Prin galvanizare se pot acoperi Fe si aliajele sale cu Zn, Ni, Sn, Cu, Cr si Pb.

Procedee de protectie pe cale chimicaCele mai utilizate procedee chimice de protectie a metalului sunt:1.Oxidarea suprafetelor metalice cu scopul producerii de oxizi aderenti, capabili sa izoleze metalul sis a-l protejeze de actiuni corozive. Se poate realize prin brumare sau oxidare anodica.a.Brumarea se realizeaza prin introducerea metalelor incalzite la temperature inalte in bai cu solutii ca MnO2, NaNO3 etc.b.Oxidarea anodica se face prin electroliza in mediu acid in prezenta de oxidant sau tratarea ulterioara cu un agent oxidant.2.Fosfatarea suprafetelor metalice se realizeaza prin introducerea metalului de protejat intr-o solutie fierbinte de fosfat de Fe si Mn sau de Fe si Zn. Se produce fosfatarea suprafetei metalului si formarea de complecsi aderenti la metal si inhibitori de coroziune de tipul: Fe[Zn3(PO4)3]; Fe[Zn(PO4)(HPO4)]; Fe[Zn(PO4)(H2PO4)2]. Astfel de complecsi se obtin si in cazul Mn.

3.Difuziunea se realizeaza prin reactii chimice provocate intre suprafata metalului si a elementului de protectie formandu-se combinatii chimice rezistente la coroziune ce indeplinesc rolul de straturi protectoare. Cementarea consta in introducerea prin difuziune a unui element, cel mai frecvent carbonul, la suprafata unui metal sau aliaj. Cementarea cu carbon se foloseste in special la acoperirea pieselor de otel moale. Se formeaza la suprafata prin cementare un strat dur de cementita CFe3 rezistent la coroziune.Nitrurarea consta in formarea la suprafata metalelor sau aliajelor a unui strat de nitrura. Otelurile sunt aliajele cel mai frecvent supuse nitrurarii prin incalzire in atmosfera de amoniac. Se formeaza un strat superficial de nitruri FeN, Fe3N2 foarte dur, ce asigura o buna protectie.Termocromarea este un procedeu chimic care se realizeaza prin tratarea Fe sau otelurilor cu vapori de clorura de crom la temperature inalte. Se formeaza un strat protector de Cr rezistent la coroziune.Silicierea este aplicata la acoperirea Fe cu Si prin saturarea Fe cu vapori de SiCl4 la temperature inalte.

4.Acoperirea cu lacuri si vopsele de natura organica, precum si masele plastice ofera o buna protectie impotriva coroziunii. Ele se aplica in straturi subtiri la suprafata metalelor.5.Emailurile sunt, de asemenea, utilizate pentru protejarea metalelor si aliajelor de coroziune. Sunt mase sticloase obtinute prin topire la temperature inalte a unui amestec format din nisip, fondanti (K2CO3, borax), substante colorante, substante aderente, etc. Se aplica in straturi successive pe suprafata supusa protejarii.

Alte metode de limitare a coroziunii constau in:-alegerea adecvata a materialului din care se construiesc utilajele industriale, tinand cont de rezistenta lui la coroziune, de proprietatile mecanice, temice, densitate si economicitate;-micsorarea sau eliminarea agresivitatii mediului prin eliminarea agentului coroziv. Acest lucru se poate realize prin mijloace fizice sau chimice.

De exemplu, pentru a micsora actiunea coroziva a apei sarate (ce contine oxigen dizolvat) asupra otelului, se elimina O2 din apa prin metode fizice ca: incalzirea, vidarea, barbotarea de gaze inerte. Uneori pentru eliminarea O2 se utilizeaza si mijloace chimice ca tratarea cu SO2, Na2SO3, ditionit de sodiu Na2S2O4, hidrazina, hidroxid feros.

De asemenea, apele reziduale acide trebuie neutralizate inainte de a fi trecute in conductele de evacuare confectionate din otel.

Folosirea inhibitorilor de coroziune constituie o alta metoda de prevenire a coroziunii. Acestia sunt substante organice sau anorganice care adaugate in cantitati mici mediului agresiv incetinesc sau chiar opresc procesul de coroziune.

Cei mai utilizati inhibitori anticorozivi sunt cei de natura organica, de exemplu: aminele primare, secundare, tertiare, diaminele saturate, saruri cuaternare de amoniu, derivati de morfolina, aminoacizi, benztriazoli, etc.

Ca si inhibitori anorganici sunt folosite saruri de K si Na ca fosfati, cromati, borati, azotiti, etc.Exploatarea corecta a instalatiilor este deosebit de importanta. Aceasta impune folosirea utilajelor

numai in scopul in care au fost proiectate.

PASIVITATEA METALELOR

In anumite conditii, unele metale prin actiunea unor medii in majoritate oxidante, devin rezistente la coroziune. De exemplu, Fe si Al se dizolva usor in HNO3 diluat, dar nu se dizolva in HNO3 concentrat. Daca aceste metale sunt tratate cu HNO3 concentrat nu se mai dizolva in HNO3 diluat.

De asemenea, Cu tratat cu HNO3 diluat la -11C nu mai reactioneaza cu HNO3 la temperatura obisnuita.

Proprietatea metalelor de a deveni stabile prin actiunea diverselor medii cu caracter oxidant, acid, etc. se numeste pasivitate.

Trecerea metalului din stare activa in stare pasiva se face prin cresterea potentialului sau in sensul pozitiv. De exemplu: Fe/Fe2+ -Fe activ are potentialul -0,44V, iar cel pasiv +1V; Cr/Cr2+ de la -0,6V la +0,9V.

Pasivarea este un fenomen complex ce consta in modificarea interfetei metal/solutie (M/S) ceea ce duce la scaderea vitezei de coroziune pana la viteze foarte mici. Modificarea calitativa a interfetei se datoreaza formarii unui strat de O2 chemosorbit, a unui strat de oxid superficial sau a unei sari greu solubile.

Astfel, intre fazele M si S se formeaza o bariera cinetica lipsita de conductanta ionica ce se opune procesului de oxidare M-M2+ si de solvatare ulterioara M-M2+solv.

Se disting doua tipuri de pasivare:1.chimica;2.mecanica.

Pasivarea chimica se datoreaza unui film de oxid semiconductor, aderent, continuu, indecelabil cu ochiul liber, dar dens, care pozitiveaza potentialul la interfata M/S. Pasivarea suprafetei poate avea loc in prezenta unui strat protector cu grosimea de 5-15 nm sau chiar a unui strat monomolecular.

Pasivarea chimica este frecventa la unele metale tranzitionale caracterizate prin orbitali d incompleti cum sunt Fe, Co, Ni, Cr, Mo, W sau metale netranzitionale cum ar fi Al.

Pasivarea mecanica poate aparea la toate metalele intr-un mediu in care sunt create conditii de precipitare a unor saruri solide pe suprafata metalului. Efectul pasivarii mecanice consta in diminuarea apreciabila a vitezei de coroziune prin izolarea metalului de mediul coroziv, datorita stratului de sare precipitat pe suprafata lui.

Acest gen de pasivare apare la PB in prezenta H2SO4 sau la Mg in prezenta ionului carbonat.Formarea stratului superficial de pe metal in procesul pasivarii poate avea trei mecanisme:

1.formarea unui film de O2 adsorbit sau a unui film continuu de oxid;

2.un proces de dizolvare-precipitare, adica dizolvarea metalului si precipitarea ionului M 2+ aq sub forma de strat de oxid aderent si continuu;

3.oxidarea anodica a ionului Mz+aq in solutie pentru a forma un oxid.

Au fost elaborate multe teorii despre pasivare, dar toate pot fi grupate in doua categorii, si anume:-teoria adsorbtiei - care presupune ca mici cantitati de oxigen sunt adsorbite la suprafata metalului,

formand un strat molecular protector. Are loc un fenomen de chemosorbtie, cand atomii de oxigen adsorbiti la suprafata metalului dau nastere la dipoli electrici, in urma ionizarii partiale a atomilor de oxigen cu electronii metalului;

-teoria formarii fazei de oxid poliatomic capabila sa impiedice dizolvarea sau oxidarea ulterioara a metalului.

Tehnologia farmaceutica

Tehnologia farmaceutica este o stiinta complexa care studiaza notiunile teoretice si practice privind formularea, prepararea/fabricarea, depozitarea, eliberarea si evaluarea biofarmaceutica a medicamentelor, ca forme farmaceutice.

Denumirea de Tehnologie farmaceutica a fost adoptata si raspandita relativ recent, in locul titulaturii traditionale de Farmacie galenica, care se mai pastreaza si astazi in unele tari.

Definitia clasica a Farmaciei galenice este: “stiinta si arta prepararii, conservarii si prezentarii medicamentelor”, aceasta disciplina fiind considerata o arta, datorita multiplelor aspecte pe care le abordeaza medicamentul, dar, in acelasi timp, o stiinta, prin exactitatea obiectivelor sale.

Termenul de “farmacie” provine de la grecescul pharmakon, care are intelesul de remediu, leac, medicament, dar si otrava; a doua componenta a denumirii fiind data in cinstea “parintelui farmaciei”, Claudius Galenus.

Ca urmare a evolutiei conceptului de medicament, TEHNOLOGIA FARMACEUTICA poate fi definita ca disciplina stiintifica care studiaza formularea, prepararea/fabricarea si evaluarea calitatii sistemelor farmaceutice de cedare si transport a substantelor medicamentoase.

Obiectivele principale ale Tehnologiei farmaceutice sunt: “de a gasi pentru fiecare substanta

medicamentoasa (principiu activ) prezentarea cea mai adaptata pentru tratamentul unei maladii

determinate”.

Prin prezentare medicamentoasa se intelege produsul, preparatul, asa cum este eliberat

pacientului, adica forma farmaceutica in care substanta medicamentoasa este transformata, cu ajutorul

substantelor auxiliare, prin utilizarea diferitelor operatii farmaceutice si a articolelor de conditionare si

ambalare.

Asocierea substantelor medicamentoase cu componente inerte din punct de vedere farmacologic, numite substante auxiliare (solventi, vehicule, excipienti, adjuvanti, aditivi) este indispensabila pentru a permite practic:

-realizarea medicamentului;-o buna toleranta si absorbtie la pacient;-evitarea alterarilor (stabilitate);-acceptarea medicamentului de catre bolnav (complianta).Tehnologia farmaceutica explica metodele de preparare/fabricare in farmacie sau in industrie a

fiecarei forme farmaceutice, efectuand legatura intre:-modul de formulare;-preparare/fabricare si-actiunea terapeutica a medicamentului.

OBIECTIVELE INDUSTRIEI MEDICAMENTULUI

-studiul formularii si al biodisponibilitatii formelor farmaceutice;-studiul operatiilor generale aplicate in domeniul farmaceutic;-studiul proceselor tehnologice specifice, legate de forma farmaceutica;-studiul problemelor ridicate de stabilitatea si conservarea medicamentelor;-probleme legate de conditionarea formelor farmaceutice;-probleme legate de controlul calitatii formelor farmaceutice, pentru a putea asigura

securitatea bolnavilor.

Conceperea, proiectarea si realizarea unui nou medicament este un proces lung si laborios, care dureaza in medie 8-10 ani. Din 7500 de substante nou sintetizate sau izolate, numai una singura devine medicament.

In general, cercetarile farmaceutice dureaza 5-6 ani pentru a i se asigura noului medicament:-omogenitatea;

-stabilitatea fizico-chimica si microbiologica;-o administrare usoara;-biodisponibilitatea optima;-efecte secundare minime;-dar si a unui ultim factor, care trebuie luat in considerare - factorul economic - pretul de cost.

ROLUL FARMACISTULUI IN INDUSTRIA MEDICAMENTULUI

a)in primul rand, farmacistii sunt specialisti care dirijeaza serviciile de productie: sectiile de fabricare si conditionare-ambalare a medicamentelor,

b)au rol important in serviciile de cercetare si dezvoltare de noi medicamente, ale caror obiective sunt ameliorarea eficacitatii, inocuitatii si stabilitatii acestora. Cercetarea se poate orienta spre descoperirea de noi forme farmaceutice cu o biodisponibilitate mai sigura a substantei active, spre o cunoastere mai completa a substantelor auxiliare, la elaborarea unor metode de fabricare, de inalta tehnologie sau de control al formelor farmaceutice;

c)un alt domeniu de activitate al farmacistului il constituie serviciile de aprovizionare si depozitare, servicii suport, vitale in cercetarea si dezvoltarea farmaceutica;

d)farmacistul se poate orienta si spre documentarea bibliografica, statistica si chiar informatica, discipline care “au invadat” peisajul cercetarii si dezvoltarii farmaceutice;

e)la fel de bine, farmacistul se poate orienta spre domeniul comercial: distribuire de medicamente sau pe teren, campanie publicitara.

Avand aceste obiective multiple, Industria farmaceutica moderna acopera diverse sectoare, ca:-Tehnologia farmaceutica industriala, care studiaza realizarea medicamentelor in industrie;-Biofarmacia, ramura care urmareste optimizarea efectului terapeutic al substantelor

medicamentoase prin formularea de medicamente cu biodisponibiliatate corespunzatoare si adminstrarea lor rationala, in functie de proprietatile farmacocinetice ale acestora si de caracteristicile individuale ale organismului;

-Geniul farmaceutic, ramura ce permite, plecand de la una sau mai multe molecule terapeutic active, formularea si proiectarea fabricarii unui nou medicament;

-Biotehnologia, stiinta moderna ce a revolutionat tehnologia industriala a medicamentelor si care este definita ca: metodologia fabricarii produselor industriale, folosind derivate biologice, ca: ingineria genetica, tehnologia hibrizilor, cultura celulara si tehnologia de separatie.

Energia, aerul si apa. Elemente fundamentale in

industria farmaceutica

1.Surse de energie

Sursele de energie se pot calsifica in: -surse de energie primara sau naturala; -surse de energie secundara - provin din transformarea energiei primare.

Sursele de energie primara pot fi exploatate pe scara industriala (carbuni, titei, gaze naturale, lemn, energie hidraulica, energie eoliana, geotermica sau solara - mai putin exploatate). Dintre sursele de energie secundara mentionam: energia electrica, coxul, gazul de sinteza, benzina si alte produse rezultate la prelucrarea titeiului.

Dintre diferitele forme de energie, industria de medicamente foloseste cu precadere energia termica si cea electrica.

Energia termica este folosita pentru:

1. procese fizice ca evaporare, topire, uscare, distilare etc., 2. pentru incalzirea reactantilor in procesele chimice endoterme. 3. mentinerea conditilor de lucru in spatiile de productie

Pentru obtinerea cantitatilor mari de energie calorica la scara industriala, se foloseste arderea combustibililor sub toate cele trei forme de agregare (solida - carbuni, lichida - pacura, gazoasa - metan sau gaz de sinteza). Energia termica poate fi obtinuta prin transformarea energiei electrice.

Energia electrica se foloseste foarte mult datorita transportului usor la distante mari si datorita usurintei cu care se transforma in alte forme de energie.

Este folosita pentru:1. Energia electrica este folosita ca atare pentru realizarea proceselor electrolitice,

electromagnetice, precum si in unele procese electroionice aplicate la controlul si automatizarea productiei chimice in general.

2. Energia electrica prin transformare in energie mecanica este utilizata pentru realizarea unor procese de divizare, clasare, centrifugare, amestecare, granulare, tabletare, etc.

3. Energia electrica prin transformare in energie termica, este folosita in diferite procese de incalzire, uscare, topire,etc

2.ApaPentru toate ramurile industriale apa are importanta deosebita, fiind utilizata in cele mai diverse scopuri.

In industria farmaceutica, apa poate servi ca fluid de racire sau incalzire, ca solvent pentru purificarea unor substante, ca mediu de reactie, ca materie prima in realizarea diferitelor forme farmaceutice :

1. comprimate, granulate si capsule2. geluri, creme3. solutii, suspensii, etc.

De asemenea apa este folosita ca lichid de spalare a utilajelor.

Din punctul de vedere al utilizarii lor, apele pot fi clasificate in: ape industriale, ape potabile sau alimentare si ape purificate

Conform farmacopeii europene, apele purificate se impart in:

1. Apa purificata2. Apa inalt purificata3. Apa pentru preparate injectabile

Apa purificata este preparata prin diferite tehnici, care includ: distilare,filtrare, ozmoza inversa (RO), schimb ionic, electrodeionizare, UV, racire, etc.

Caracteristicile apei purificate includ:

- TOC (total organic carbon) – carbon total organic max. 0,5 mg/ml- Conductivitate – max. 4,3 µS la 20°C- Microbiologie – max. 100 microrganisme/ml

Apa inalt purificata este preparata prin diferite tehnici, care includ: distilare,filtrare, ozmoza inversa dubla, schimb ionic, electrodeionizare, UV, ultrafiltrare,etc.

Caracteristicile apei ultra purificate includ:

- TOC (total organic carbon) – carbon total organic max. 0,5 mg/ml- Conductivitate – max. 1,1 µS la 20°C

Apa pentru preparate injectabile este preparata prin distilare intr-un aparat ,care are partile in contact cu apa, realizate din:

1. sticla neutra (sticla borosilicata, cu o rezistenta hidrolitica mare si o rezistenta termica mare)2. cuart

Caracteristicile apei pentru preparate injectabile includ:

- TOC (total organic carbon) – carbon total organic max. 0,5 mg/ml- Conductivitate – max. 1,1 µS la 20°C- Microbiologie – max. 10 microrganisme/100ml

3.AERULPentru toate ramurile industriale aerul are importanta deosebita, fiind utilizat in cele mai diverse

scopuri. In industria farmaceutica, dupa utilizare aerul se imparte in:

1. Aer pentru spatiile de productie Se caracterizeaza prin:

- Temperatura – 20 - 25°C- Umiditatea relativa– 30- 60% (RH)- Puritatea aerului - numar de particule mecanice

Gradul Numar maxim de particule/m3 Nr. Schimburi aer/oraUE SUA 0,5 µm 5 µm

A 100 3.500 0 0,3 m/s vrticalB 1.000 3.500 0 5-20C 10.000 350.000 2.000 5-20D 100.000 3.500.000 20.000 5-20

- Calitate microbiologica

Limite recomandate pentru contaminare microbiană(a)

Clasa Proba de aer

u.f.c.*/ m3Plăci de

sedimentare(diametru 90 mm)

u.f.c.*/ 4 ore(b)

Plăci de contact(diametru 55 mm)

u.f.c.*/ placă

Amprenta mănuşii cu 5

degeteu.f.c.*/ mănuşă

A < 1 < 1 < l <1

B 10 5 5 5

C 100 50 25 -

D 200 100 50 -

Camera de tip A este o camera prevazuta cu flux laminar de aer, adica aerul are o curgere neturbulenta, din tavan catre podea.

Toate clasele de spatii de productie, sunt prevazute cu sisteme de filtrare a aerului – HEPA – filtru de mare eficenta in retinerea particulelor de aerClasa A: Punct de lucru pentru operaţii cu înalt grad de risc, ca de exemplu zona de umplere, zona de aplicare a dopurilor, fiole şi flacoane deschise, realizarea conexiunilor aseptice. În mod normal, aceste condiţii sunt asigurate printr-o boxă cu flux de aer laminar. Sistemele cu flux de aer laminar trebuie să asigure o viteză omogenă a aerului de 0,36 - 0,54 m/s (valoare orientativă) la punctul de lucru, într-o cameră curată deschisă. Menţinerea laminarităţii trebuie demonstrată şi validată. Pot fi folosite un flux de aer unidirecţional şi viteze mai mici în cazul izolatoarelor închise şi al izolatoarelor cu mănuşi. Clasa B: Pentru prepararea şi umplerea aseptică, clasa B reprezintă mediul înconjurător pentru zona de clasă A. Clasa C/D: Zone curate pentru efectuarea etapelor mai puţin critice, în fabricaţia produselor sterile. Clasa D: Zona de productie pentru formele farmaceutice, altele decat cele sterile

2. Aer utilizat (aer comprimat) pentru functionarea utilajelor

3. Aer comprimat folosit pentru procesarea medicamentelor (in contact cu produsul) Se caracterizeaza prin:

- hidrocarburi ( ulei) – max. 0,1 mg/m3

- umiditate – max. 0,67g/m3

- corespunde microbiologic cu aerul din Clasa de productie.

Utilaje folosite pentru producerea aerul utilizat in industria farmaceutica:

1. centrale de tratare si ventilatie a aerului (AHU – air handling units) – sunt echipamente prevazute cu motoare de introducere si evacuare a aerului, module de filtrare, dezumidificare (cu apa rece) si incalzire (cu apa calda sau abur) – rolul lor este de a asigura calitatea aerului conforma cu cerintele, si de a asigura balansul presiunilor in camerele de productie.

2. compresoare de uz farmaceutic – prevazute cu module de filtrare (particule mecanice si ulei), si de dezumidificare (cu apa rece). – rolul lor este de a furniza aerul necesar pentru functionarea utilajelor si aerul necesar pentru procesarea medicamentelor

Materii prime farmaceutice

Medicamentul, respectiv forma farmaceutica, este compusa din diferite materii prime.

Materiile prime farmaceutice sau substantele farmaceutice sunt substante de origine naturala (vegetala, animala, minerala, microbiologica), de semisinteza sau de sinteza, utilizate pentru prepararea de medicamente.

In functie de rolul pe care il au in realizarea si efectul terapeutic al formei farmaceutice, substantele farmaceutice (materiile prime) sunt clasificate in trei mari grupe:

substante medicamentoase;substante auxiliare;materiale de conditionare.

A.SUBSTANTE MEDICAMENTOASE

Substantele medicamentoase pot fi:

1. substante active, pricipii active, sunt materii prime farmaceutice de origine vegetala, minerala, animala, microbiologica de semisinteza sau de sinteza, dotate cu proprietati preventive, de diagnostic sau curative fata de maladiile umane sau animale, utilizate pentru prepararea de medicamente, ca forme farmaceutice, cu ajutorul substantelor auxiliare.

2. precursor medicamentos sinonim prodrug (engl.prodrug = promedicament), substanta biologic inactiva, rezultata prin modificarea structurii chimice a substantei medicamentoase (vitamine, hormoni etc.) a carei activitate biologica are loc “in vivo”, prin transformare (de exemplu: hidroliza, pe cale enzimatica sau neenzimatica).

Clasificarea substantelor medicamentoase

1.Toxicitatesubstante anodine: bromura de calciu, acidul acetilsalicilic;substante puternic active (Separandum): fenobarbital, cofeina;substante toxice si stupefiante (Venenum): atropina, morfina etc.

2.Actiune farmacologica

Principalele substante medicamentoase utilizate in terapeutica pot fi grupate in diferite clase terapeutice; in interiorul fiecarei clase, ele se esaloneaza in functie de tipul de activitate:

substante care actioneaza asupra sistemului nervos central: anestezice generale, locale, hipnotice, analgezice, tranchilizante;

substante care actioneaza asupra sistemului cardio-vascular: cardiotonice, vasoconstrictoare, vasodilatatoare, hipotensive;

substante care actioneaza asupra tubului digestiv: colagoge, coleretice, purgative si laxative;substante antiinfectioase: antibiotice, sulfamide, antiseptice;substante care actioneaza asupra sangelui: anticoalgulante, antianemice;substante antiparazitare: antimalarice, antiamibiene, antihelmintice;substante care actioneaza la alte niveluri: antispasmodice, antihistaminice, diuretice,

analeptice, antipiretice s.a.

3.Natura materiilor prime

Aceasta este diferita.Astfel se cunosc:

1.produse definite: substante chimice caracterizate prin constante fizice si proprietati chimice. Ex.: acidul acetilsalicilic, papaverina, streptomicina, cloramfenicolul s.a.

2.produse nedefinite - obtinute prin extractie plecand de la plante, animale sau microorganisme, prin reactii chimice efectuate asupra acestora sau prin tratarea diverselor substante minerale. Acestea sunt amestecuri ale caror caracteristici sunt variabile in functie de originea si modul lor de obtinere. Pentru a obtine produse cu o calitatea constanta, ele trebuie caracterizate dupa un singur mod de preparare (standardizare), prin proprietati fizice, chimice si biologice, cuprinse in limite bine determinate, ceea ce este foarte dificil. Ex.: opiul, uleiul de ficat de peste, extractul de matraguna s.a. Astfel, opiul reprezinta latexul concretizat, obtinut prin incizii in capsulele imature de Papaver somnipherum L., cunoscut pentru proprietatile sale sedative. El este definit prin originea botanica si geografica, prin caracteristicile macroscopice si microscopice, cat si prin reactiile chimice caracteristice compozitiei sale.

3.produse reprezentate de tesuturi animale sau vegetale, animale sau plante intregi. Acestea trebuie tratate prin diferite metode speciale de prelucrare, in vederea conservarii si utilizarii lor; sunt definite prin caracterele lor morfologice si histologice. Ex.: florile de tei, hipofiza, extract total de ochi s.a.

4.Originea materiilor prime: - de origine biologica - de origine minerala - de sinteza sa semisinteza

4.1.Materii prime de origine biologica. Sunt substante obtinute plecand de la:

-produse vegetale;-produse animale;-microorganisme.

.4.1.1.Materii prime de origine vegetala. Se utilizeaza trei tipuri de astfel de produse:

a)plante intregi sau parti de planta, la care se adauga unele produse exsudative ale plantelor ca gume si rezine. Aceste produse sunt supuse unor operatii de maruntire si pulverizare si pot fi prelucrate direct in forme farmaceutice (comprimate, pulberi etc.);

b)preparate pe baza de plante. Se obtin prin tratarea plantelor prin diferite metode in vederea realizarii unui volum redus, dar care sa contina toti componentii activi; pe langa acestia, contin si produse inactive (substante balast).

Ele se utilizeaza cand:-plantele au o activitate slaba si trebuie sa fie administrate in cantitate mare, pentru a avea

efect terapeutic;-principiile active sunt putin solubile in apa si utilizarea de ceaiuri este ineficace;-evitarea accidentelor in cazul plantelor otravitoare; preparatele pot fi: solutii extractive

(tincturi si extracte), produse obtinute prin presare (uleiuri vegetale), uleiuri volatile, sucuri de fructe, la care se adauga apele aromatice (hidrolate) si alcoolate.

c)substante chimice definite izolate din plante.- principii active pure extrase din plante, - obtinere prin sinteza chimica

Astazi se prepara prin sinteza: morfina, digitalina, chinina, camforul etc.

Se recurge la extractia constituentilor activi si puri dintr-o planta deoarece activitatea unei astfel de substante este in general controlabila si crescuta. Dar se prefera uneori si utilizarea extractelor vegetale in locul substantelor active, ex.: extractul de opiu, in locul morfinei etc.

4.1.2.Materii prime de origine animala. Acestea se mai numesc si produse opoterapice (iar terapia cu aceste produse = opoterapie). Se utilizeaza in industrie trei tipuri:

-organe, tesuturi sau glande uscate, in general, administrate sub forma de pulberi (pulbere de glanda tiroida, ovar, posthipofiza). In aceasta grupa se asociaza si sangele si elementele sale, ex.plasma, un veritabil tesut, cat si serurile terapeutice (seruri de animale - cal, sau de origine umana, imunizate contra unei infectii date: tetanos, difterie - ser antitetanic, antidifteric etc.);

-extracte de tesuturi sau de glande care contin cea mai mare parte a componentilor activi. Astazi, ele sunt din ce in ce mai putin utilizate, datorita activitatii lor inconstante, cat si riscului de efecte secundare. Ex.: extract de ficat, extract total de ochi, etc.;

-componenti activi puri obtinuti prin extractie. Reprezentantii acestei grupe sunt hormonii (produsi de glandele cu secretie interna) si enzimele. Ex.: insulina, pancreatina, heparina, A.C.T.H.(hormon hipofizar antiinflamator), tripsina, care sunt dificil de izolat. Unii dintre ei se prepara pe cale industriala, prin sinteza sau biotehnologie, pentru a inlocui extractia din tesuturile animale.

4.1.3.Materii prime microbiologice. Acestea se obtin din diferite microorganisme: ciuperci inferioare, bacterii, protozoare, virusuri. Se utilizeaza:

1. microorganisme propriu-zise, cum sunt: a. ciupercile: (ex.: levura de bere utilizata ca stimulent al nutritiei) b.bacteriile (ex.: fermenti lactici utilizati in tulburarile digestive) c.virusurile. d.vaccinurile care sunt obtinute din bacterii sau virusuri omorate sau atenuate si care confera imunitate contra infectiilor respective;

2.produse elaborate de microorganisme in medii lichide; acestea secreta diverse substante cu proprietati terapeutice; astfel sunt antibioticele, ex.: penicilina, streptomicina, cloramfenicolul, unele vitamine, ca vitamina B12 si diverse enzime, care tin de progresele microbiologiei si chimia produselor de fermentatie.

4.2.Materii prime de origine minerala. Substantele naturale minerale au fost utilizate in trecut, dar o parte din ele au fost abandonate, deoarece s-a dovedit ca nu aveau o actiune reala. Astazi se utilizeaza doua categorii:

1. produse naturale, folosite ca atare sau dupa o purificare, ex.: talc, sulf, silice;2. produse elaborate, obtinute prin reactii chimice, din materii prime minerale; ex.: sulfatul de

sodiu, sulfatul de magneziu, hidrogenocarbonatul de sodiu, oxidul de magneziu, sulfatul de cupru, sarurile insolubile de bismut s.a., care sunt considerate substante medicamentoase (cu actiune terapeutica) sau substante auxiliare: vehicule excipienti etc., apa, talc, argile, gaze lichefiate (aerosoli) etc.

4.3.Materii prime de sinteza sau semisinteza.

Aceste materii prime ocupa astazi primul loc in cadrul substantelor medicamentoase si se obtin prin procedee de sinteza variate. In general, sunt asemanatoare sau deriva dintr-un principiu activ natural.

Se disting astfel:

1. produse de semisinteza la care o parte din molecula provine din extractie si o alta este sintetizata; deci moleculele obtinute prin biosinteza sunt transformate chimic; Ex: sunt unele antibiotice;

2. produsele de sinteza totala in care intreaga molecula rezulta prin reactii chimice.Substantele de sinteza sunt bine definite din punct de vedere chimic, au structura moleculara

determinata si caracteristici fizico-chimice constante.

B. SUBSTANTE AUXILIARE

Substantele auxiliare sunt materii prime farmaceutice, inerte din punct de vedere farmacologic, care intra in compozitia unui medicament, in proportie diferita de cea a substantei active (in general mare).

Pot fi de origine:1. naturala, 2. de semisinteza sau sinteza

si sunt destinate a aduce substanta medicamentoasa in forma farmaceutica apta a fi administrata bolnavului, avand rolul de a transporta (vehicula) medicamentul pana la locul de actiune (fara a interveni in procesul de absorbtie - cazul ideal).

Substantele auxiliare utilizate la fabricarea medicamentelor sunt foarte numeroase; pentru ele se utilizeaza frecvent urmatorii termeni:

solvent -constituie partea esentiala in realizarea formei farmaceutice (in general fara acestea

vehicul nu se poate obtine forma farmaceutica);excipient

adjuvant -asigura unele calitati ale formei farmaceutice si intervin in prevenirea degradarii

aditiv acesteia

Solvent (lat.solvo, -ere = a desface, a elibera), sinonime: dizolvant, vehicul, faza dispersanta, mediu de dispersie. Este o substanta auxiliara lichida, utilizata la prepararea formelor farmaceutice lichide, in care substanta medicamentoasa este dispersata molecular = dizolvata, formand impreuna un sistem dispers omogen, monofazic, numit solutie.

Solventul are rolul de a transporta substanta medicamentoasa la locul de absorbtie in organism. Ex.: apa, alcoolul, glicerolul, uleiul de floarea soarelui, polietilenglicolii lichizi, propilenglicolul etc.

Vehicul (lat.vehiculum, -i = vehicul, mijloc de transport), sinonime: dizolvant, mediu de dispersie, faza dispersata. Este o substanta auxiliara lichida, utilizata pentru prepararea formelor farmaceutice lichide, in care substanta medicamentoasa este dispersata omogen sau eterogen: dizolvare totala, dizolvare coloidala, dizolvare extractiva; emulsionare, suspendare, formand impreuna fie un sistem dispers omogen (solutie), fie un sistem dispers eterogen (bi- sau polifazic).

Vehiculul, ca si solventul, are rolul de a transporta (vehicula) substanta activa la locul de absorbtie in organism. Vehiculele includ o categorie mai larga decat solventii, ex.: apa, alcoolul, glicerolul, uleiurile vegetale etc si solutii uleioase, ape aromatice, siropuri, mucilagii, solutii extractive apoase, solutii medicamentoase.

Excipient (lat.excipio, -ere = a primi), cu sensul ca primeste substanta medicamentoasa. Ca si solventii si vehiculele, excipientii sunt substante auxiliare care se utilizeaza in proportii mari la prepararea formelor farmaceutice semisolide si solide, cu rolul de a dilua substanta, de a permite transformarea acesteia intr-o forma farmaceutica, dozarea si administrarea sa, obtinandu-se un sistem dispers eterogen. Spre deosebire de solventi si vehicule, care sunt numai lichizi, excipientii pot fi sub cele trei stari de agregare:

lichizi: apa, glicerolul, uleiul de parafina, polietilenglicoli lichizi;semisolizi: vaselina, lanolina, polietilenglicoli semisolizi;solizi: gelatina, ceara, cetaceul, talcul, amidonul, lactoza, carboximetilceluloza,

polietilenglicolii solizi etc.

Adjuvant (lat.adjuvo, -are = a da ajutor, a fi folositor) este o substanta auxiliara care se adauga la un amestec de substante medicamentoase pentru:

-a facilita procesul tehnologic;-a inlesni administrarea medicamentului;-a ajuta medicamentul sa-si exercite actiunea la locul de aplicare.Acest termen este asemanator cu cel de aditiv. Spre deosebire de excipient, adjuvantul nu

constituie masa principala a unui medicament, dar se utilizeaza in cantitati relativ mari. Ex.: agenti solubilizanti, dispersanti, diluanti, dezagreganti, lubrifianti etc.

Aditiv (fr.aditif = adaugat) este o substanta auxiliara utilizata in cantitati mici (cateva procente) la prepararea unui medicament, in scopul ameliorarii proprietatilor sau obtinerii unei noi calitati:

-asigurarea stabilitatii fizice, chimice si microbiologice;-modificarea proprietatilor organoleptice: miros, gust, culoare.

Ex.: coloranti, edulcoranti, aromatizanti, conservanti etc.

Proprietatile substantelor auxiliare:

inertie fata de substanta medicamentoasa: nu trebuie sa inhibe sau sa amplifice activitatea acesteia (decat in cazurile in care se urmareste acest scop).

inertie fata de recipientul de conditionare primara: substantele auxiliare nu trebuie sa reactioneze si sa deterioreze materialele din care sunt confectionate recipientele, mai ales in cazul preparatelor lichide si semisolide, sau sa fie absorbite de acestea;

inertie fata de organism: inocuitate, lipsa de toxicitate.

Functiile substantelor auxiliare:

1)realizarea formei farmaceutice (aducerea substantei active in forma farmaceutica): acesta este primul rol jucat de excipient

2)divizarea dozei de substanta medicamentoasa.

Toxicitatea putenica a unor substante a condus la necesitatea divizarii dozei in elemente de priza unitara, care sa garanteze siguranta, cat si reproductibilitatea dozei pentru bolnav. Astfel sunt excipientii pentru comprimare, pentru introducerea in capsule gelatinoase, microincapsularea de lichide etc.

De asemenea, utilizarea unor echipamente de productie din ce in ce mai performante pentru fabricarea industriala a formelor farmaceutice a necesitat recurgerea la substante auxiliare care sa amelioreze trecerea prin masina a pulberilor, a lichidelor, ex.: excipienti lubrifianti, antiaderenti, agenti de curgere, de scoatere din matrite, agenti antispumanti etc.

3)asigurarea stabilitatii medicamentului, pe perioada fixata prin termenul de valabilitate. Instabilitatea fizica a formelor farmaceutice eterogene a condus la: utilizarea de conservanti, antioxidanti, chelatanti, cat si de acizi, baze, sisteme tampon care sa permita ajustarea pH-ului;

folosirea de materiale bariera pentru a preveni actiunea luminii, umiditatii, caldurii, sub forma de invelis rezistent la actiunea diferitilor deterioranti (ex.: excipienti pentru acoperire gastro-rezistenta), agenti de viscozitate pentru stabilitatea fizica a emulsiilor si suspensiilor.

4)eliberarea medicamentului in forma controlata Progresele farmacocineticii, cat si realizarea unui confort la administrarea unui medicament l-au determinat pe farmacist sa se gandeasca la problema eliberarii controlate a unor substante active, pentru:

- amelioararea inocuitatii substantelor cu indice terapeutic mic; - reducerea efectelor secundare; - reducerea numarului de doze si facilitarea compliantei tratamentului.

In acest scop au fost create noi categorii de excipienti: polimeri hidrofili, hidrofobi, acizi policarboxilici, poliacrilici, metacrilici, silicone, esteri ai glicerolului, alcooli grasi, derivati celulozici, polilactici etc.

5)ameliorarea biodisponibilitatii substantelor medicamentoase.

Modul de formulare al medicamentelor

In functie de formulare, medicamentele se clasifica in trei grupe:

1.Medicamente magistrale. Acestea se prepara in farmacie, la cerere, pe baza de prescriptie medicala (reteta), individualizata, pentru un bolnav.

Medicamentele au o durata de pastrare scurta, se prepara in cantitati mici si sunt destinate utilizarii imediate.

Termenul dat acestor medicamente provinde de la farmacistul conducator al unitatii, numit magistru (lat.magister), denumire data la romani de elevi, profesorilor.

2.Medicamente oficinale. Sunt medicamente inscrise in farmacopei, avand o formula stabilita, in scopul de a generaliza metoda de preparare si a avea conditiile de calitate impuse; au o durata de pastrare mare si o larga utilizare. Se prepara in farmacie in cantitati mari, din care se fac diviziuni si se pot elibera bolnavului imediat, la cerere, cu sau fara prescriptie medicala. De asemenea, aceste medicamente pot intra in formula unor preparate magistrale.

3.Medicamente industriale (sinonime: produse farmaceutice sau specialitati farmaceutice). Ele au astazi ponderea cea mai mare a eliberarilor din farmacie (98%).

Specialitatea este un medicament preparat anterior, prezentat sub o conditionare particulara si caracterizat printr-o denumire speciala, nume depus - marca, sau nume comercial.

Aceasta definitie implica elemente subintelese, ca:

-produs preparat numai in industria de medicamente (laborator de medicamente, intreprindere, fabrica), pe baza unei formule aprobata de ANM; are o compozitie fixa, o actiune determinata, o biodisponibilitate optima si o valabilitate mare, de 1-3-5 ani;

-prezentare sub o conditionare particulara, identica pentru toate unitatile de conditionare puse la vanzare;

-productie in cantitati mari: sarje sau loturi de fabricare;-denumire caracteristica conventionala inregistrata sau nu si folosita in exclusivitate de firma

(fabrica) producatoare.

Nomenclatura medicamentelor industriale poate fi data de:1. denumirea chimica, care reda structura chimica a substantei medicamentoase; de obicei este

complicata si se utilizeaza mai rar;2. denumirea comuna internationala (D.C.I.), propusa sau recomandata de O.M.S. si are ca

scop generalizarea denumirii substantelor medicamentoase;3. denumirea oficiala prevazuta de farmacopee si care reprezinta denumirea oficiala din tara

respectiva;4. denumirea comerciala, inregistrata (notata cu R abreviere de la engl. registered =

inregistrat) sau nu, este stabilita de firma producatoare; este simpla, usor de memorat, dar nu intotdeauna adecvata. Numarul mare de denumiri comerciale reprezinta astazi o dificultate serioasa pentru cunoasterea medicamentelor.

Pe fiecare unitate de conditionare (recipient si ambalaj) figureaza urmatoarele elemente:-numele produsului;-forma farmaceutica;-formula produsului (compozitia);-numarul de unitati sau continutul;-modul de administrare (calea de administrare);

- modul de eliberare: P-RF; P – 6L;.....-precautii de pastrare;-numarul sarjei de fabricatie;

-termenul de valabilitate;-numele si adresa producatorului (firmei);-marca fabricii;

Produs farmaceutic este considerat orice medicament industrial care contine o substanta medicamentoasa (sau o asociere) si este eliberat sub denumirea sub care a fost inregistrat (orice fel de asociatii, dozaje, forme de administrare sau modele diverse sub care el este comercializat).

Unele din aceste forme farmaceutice pot contine substante active in dozaj diferit, exemplu: fiole de 1 mg si 5 mg. Dar si in cazul aceleiasi forme farmaceutice pot exista doua sau mai multe modele de prezentare, destinate distribuirii in farmacii, exemplu: flacoane cu 10, 20 sau 50 comprimate.

CONCEPTIA SI PRODUCTIA UNUI MEDICAMENT

1. Crearea unui medicament; etapele crearii unui medicament

In viata unui medicament exista doua perioade distincte, formate din mai multe etape:

Prima perioada, cea a conceperii, productiei si comercializarii, este etapa (dupa verificarea activitatii farmaceutice a substantei medicamentoase) formularii si alegerii formei farmaceutice adecvate. Perioada de conceptie conduce la realizarea unui lot riguros definit (prototip), ale carui unitati sunt supuse la diverse studii clinice. Acestea permit precizarea indicatiilor terapeutice, a efectelor secundare, a reactiilor adverse si a contraindicatiilor si se finalizeaza cu obtinerea autorizatiei de fabricatie de la Agentia Nationala a Medicamentului. Medicamentul urmeaza sa fie realizat intai in faza pilot, dupa care are loc transpunerea sa in mediul industrial - fabricare si conditionare, in vederea eliberarii sale la public (comercializare). Productia industriala se realizeaza conform cu calitatea lotului prototip care a servit la studiile clinice.

A doua perioada debuteaza din momentul cand bolnavul deschide cutia cu medicamentul, il administreaza pana cand, in urma unui proces dinamic complex, acesta isi exercita efectul terapeutic (biodisponibilitatea).

Etapele principale ale conceperii si productiei unui medicament industrial sunt:

: 1. cercetare si dezvoltare;2. realizare in faza pilot;3. productie industriala.

1. Cercetare si dezvoltare

1.1. Cercetarea si prepararea substantei medicamentoase

In problema cercetarii si dezvoltarii unui medicament, calitatea are un rol primordial. Acest termen reprezinta capacitatea cercetarii de a aduce o inovatie terapeutica, fie prin descoperirea unei noi molecule cu mecanism de actiune original, fie prin introducerea unei ameliorari notabile, intr-o clasa de produse deja cunoscute.

Pentru a obtine noi substante medicamentoase, mult timp s-a utilizat o metodologie bazata pe principiul studiilor, in care totul pleca de la o entitate chimica, a carei farmacologie experimentala depindea de punerea in evidenta a efectelor terapeutice.

Procedeele moderne de proiectare vor permite determinarea facila a structurii moleculare a substantei care ar prezenta activitatea cercetata, cu maximum de specificitate, in vederea trecerii la sinteza de laborator.

Descoperirea de noi molecule impune cercetari din ce in ce mai complexe, ceea ce nu este posibil decat prin intensificarea colaborarii intre universitate si industria de medicamente.

In continuare, substanta nou sintetizata este supusa studiului analitic - al proprietatilor fizice, chimico-analitice, urmand studiul pe animale de laborator, pentru a determina sau verifica activitatea farmacologica si evaluarea ei fata de substantele analoage; se verifica apoi eventuala toxicitate.

1.2. Dezvoltarea unui medicament

Dupa descoperirea unei noi substante urmeaza dezvoltarea sa, care este a doua faza din conceptia viitorului medicament. Ea cuprinde:

A. dezvoltarea preclinica B. dezvoltarea clinica

A. Dezvoltarea preclinica

Imperativele dezvoltarii unui medicament sunt de ordin:-analitic: substanta medicamentoasa trebuie sa fie controlata si analizata, impuritatile

sale caracterizate si cuantificate etc.;-cinetic: biodisponibilitatea substantei trebuie sa fie cunoscuta, ca si cea a formei

farmaceutice alese;-economic: medicamentul trebuie sa fie produs la un pret de cost la care sa poata fi

comercializat;-industrial: prototipurile si micile serii care servesc la diferitele studii vor trebui sa fie

reproduse apoi “in mare”, la scara industriala;-international: medicamentul de astazi si mai ales cel de maine se adreseaza

numeroaselor piete si trebuie sa se conformeze diferitelor exigente reglementate in tarile respective;

-marketing: medicamentul trebuie sa corespunda la nevoile si sperantele pacientilor, dar el depinde totodata de medicul prescriptor si de pacient;

-medical: medicamentul trebuie sa fie eficace si sa raspunda la obiectivele terapeutice pentru care a fost dezvoltat;

-farmaceutic: medicamentul trebuie sa pastreze in toata viata sa modalitatile de folosire si caracteristicile sale analitice si cinetice. El trebuie sa fie conform cu dosarul farmaceutic;

-toxicologic: toxicologia unei substante medicamentoase trebuie cunoscuta si verificata, la fel forma farmaceutica, formularea in efect neputand sa agraveze toxicitatea substantei.

Etapele dezvoltarii preclinice sunt:

1. Preformularea2. Formularea si optimizarea

1. Preformularea

O etapa extrem de importanta a procesului de dezvoltare este aceea a preformularii, care furnizeaza caracteristicile fizice si chimico-analitice ale substantei medicamentoase, indispensabile unei bune formulari. Design-ul procesului de formulare rezulta deci din cunoasterea amanuntita a tuturor proprietatilor fizico-chimice fundamentale ale substantelor medicamentoase si ale celor auxiliare, date care se obtin in cursul studiilor de preformulare: solubilitatea, constanta de ionizare, coeficientul de partitie, dizolvarea, stabilitatea, higroscopicitatea, polimorfismul.

Proprietatile fizice. Se refera la identificare, puritate, dozare, stabilitate, cuprinse in farmacopei, norme interne si standarde. Deosebit de importanta este cunoasterea solubilitatii in apa, proprietate esentiala care va orienta alegerea formei de adminstrare, avand un mare rol in biodisponibilitate. De asemenea, trebuie sa se cunoasca solubilitatea in apa la diferite pH-uri, cat si coeficientul de partaj al substantei, in functie de pH, in prezenta a doua faze (hidrofila si lipofila). Dimensiunea particulelor influenteaza viteza de dizolvare, iar starea cristalina si amorfa, de asemenea. Viteza de dizolvare influenteaza absorbtia si, deci, efectul terapeutic.

Marimea particulelor poate sa influenteze si toleranta. Stabilirea dimensiunii particulelor este importanta si sub aspect tehnologic, in special pentru: suspensii, unguente, comprimate, supozitoare, pulberi etc.

Proprietati chimice. Acestea sunt esentiale pentru studiul stabilitatii substantei, rezistenta la variatiile de temperatura si umiditate, influenta oxigenului din aer si a luminii. De asemenea, trebuie sa se cunoasca produsii de degradare, pentru a-i putea identifica in produsul finit, prin metodele stabilite. In acest scop, substanta este supusa unor teste de imbatranire accelerata, in vederea stabilirii duratei limita de utilizare a medicamentului. Un studiu chimic complet va permite prevenirea interactiunilor substantei cu alti componenti asociati si cu recipientele de conditionare.

Proprietati toxicologice. Elementele privind soarta substantei in organism sunt furnizate de farmacolog si toxicolog si completate de medicul clinician. Toxicitatea substantei medicamentoase este studiata prin determinari aprofundate privind toate tipurile de toxicitate, in particular: teratogeneza, mutageneza si cancerogeneza. Aceste studii au in vedere stabilirea dozelor terapeutice, toxice, letale si a posologiei.

Testarile toxicologice se efectueaza asupra unor sisteme izolate, celule, organe sau animale de experienta. Studiile de toxicologie cauta sa deceleze efectele secundare ale medicamentelor si ele pot dura pana la 2 ani pentru toxicologia generala, pentru explorarea teratogenezei si carcinogenezei; mutageneza este testata pe sisteme izolate.

Proprietati farmacologice. Studiile farmacologice sunt efectuate pe cel putin doua specii de animale in scopul determinarii si verificarii activitatii farmacologice a substantei. Aceste teste constituie "screening"-ul pe animal (testul de triaj); se studiaza: absorbtia, metabolizarea si eliminarea substantei medicamentoase, utilizand in general produsi

radioactivi. Se stabileste activitatea terapeutica: locul de actiune, mecanismul de actiune, efectele secundare si biodisponibilitatea - profilul optimal.

2.Formulare si optimizare

Substanta medicamentoasa este rareori eliberata ca atare bolnavului; in general, pentru fiecare substanta medicamentoasa, sau pentru fiecare asociere de substante, trebuie gasita prezentarea medicamentoasa cea mai bine adaptata unei boli.

Formularea reprezinta procedeul prin care una sau mai multe substante medicamentoase sunt asociate cu substantele auxiliare pentru realizarea unui preparat dozat, adecvat administrarii la bolnav.

Pentru a fi acceptat de pacient, medicamentul formulat trebuie sa corespunda anumitor criterii:

in primul rand, formularea nu trebuie sa modifice senzatiile vizuala, gustativa, tactila si mirosul pacientului; ca prima impresie, preparatul trebuie sa corespunda organoleptic: aspect, gust si miros; aceasta se are in vedere pentru preparatele orale, evitandu-se pe cat posibil gustul neplacut dupa administrare;

formele lichide orale trebuie sa curga usor, sa se poata redispersa facil (daca este necesar), sa fie placute la gust, usor de inghitit si ideal necariogene (sa nu produca carii dentare);

capsulele si comprimatele nu trebuie sa aiba dimensiuni prea mari; preparatele de uz extern cum sunt colirele, picaturile pentru ureche, unguentele si

cremele etc. trebuie sa fie neiritante, nealergizante si sa produca o senzatie placuta la nivelul pielii sau al mucoaselor, sa nu pateze pielea sau lenjeria etc.

Un produs ideal formulat trebuie sa fie lipsit de toxicitate, neiritant, sa fie stabil, sa nu constituie un mediu favorabil cresterii microorganismelor si, pe cat posibil, lipsit de efecte secundare.

Astfel, formularea determina:

compozitia calitativa si cantitativa a medicamentului; enumera diferitii componenti inclusi in formula farmaceutica care va fi fabricata;

Cunoasterea formulei medicamentului permite mai departe: definirea modului de fabricare; alegerea conditionarii.

Factori care intervin in formularea unui medicament:

1. substanta medicamentoasa; 2. calea de administrare; 3. forma farmaceutica4. substantele auxiliare5. procedeul de fabricatie si control

6. materialele si articolele de conditionare

1. Substanta medicamentoasa

Plecand de la proprietatile fundamentale si derivate cunoscute ale substantelor, se aleg metoda terapeutica de tratament (homeopata sau alopata), doza si posologia noului medicament.

2. Calea de administrare

Alegerea caii de administrare depinde de:

- biodisponibilitatea substantei active - viteza de actiune dorita, durata tratamentului si numarul de doze pe zi- tipul de boala si tipul de bolnav

In general calea de administrare normala a unui medicament este calea orala, ea fiind adaptata pentru cea mai mare parte a substantelor active: ¾ din medicatie se refera la calea orala.

3. Forma farmaceutica

Alegerea formei farmaceutice este dictata de calea de administrare a noului medicament si de proprietatile tehnologice ale substantei medicamentoase.

Alegerea este in acelasi timp esential terapeutica (posologie modulabila cu comprimate de exemplu) si comerciala (capsule bicolore, comprimate cu pelicula colorata etc.). Alte forme farmaceutice nu sunt abordate decat pentru a raspunde la anumite caracteristici ale substantei medicamentoase, ca: amareala: microcapsule; intoleranta sau instabilitate gastrica: forme gastrorezistente; timp de injumatatire scurt: forme cu eliberare prelungita.

Astfel, in functie de tipul de forma farmaceutica, se pot distinge trei cazuri diferite (vezi tabel).

formele cu eliberare imediata: forma dispare in cateva minute dupa administrarea medicamentului; formele cu eliberare controlata orale: forma se mentine in timpul trecerii prin tractul gastro-intestinal sau numai printr-o parte a lui; formele ultradispersate (ultramicroeterogene: forma traverseaza (chiar in cantitati mici) mucoasa intestinala .

4. Substantele auxiliare Forma farmaceutica determina alegerea substantelor auxiliare.

Excipientul, este un element important al formei si in particular un element de calitate. El poate influenta realizarea formei farmaceutice, stabilitatea si biodisponibilitatea sa, chiar toxicitatea, in cazul noilor excipienti.

O proprietate comuna tuturor excipientilor este inertia lor; dupa cum s-a aratat, trebuie sa asigure o inertie fata de:

substanta medicamentoasa; materialele de conditionare; organismul uman.

Pe farmacist il intereseaza mai mult proprietatile tehnologice - utilizarea si functionalitatea acestora.

Initial, substantele auxiliare au fost alese pentru a ameliora prezentarea sau pentru a facilita administrarea unei substante la bolnav. Mai tarziu au aparut excipientii care aveau roluri bine definite: coloranti, conservanti, antioxidanti.

Caracteristicile fizice ale substantelor auxiliare determina, mai putin decat natura lor, performantele lor tehnologice. Numeroase functii ale substantelor auxiliare evidentiaza si rolul lor intr-o forma farmaceutica, acesta fiind astazi considerat a fi pasiv sau activ.

Rolul pasiv al substantelor auxiliare. Intr-o forma farmaceutica substantele auxiliare par sa aiba un rol pasiv;

Substantele auxiliare trebuie sa prezinte pasivitate chimica.Cea mai mare parte a substantelor auxiliare nu reactioneaza cu substantele active, dar sunt si exceptii, adesea voite, care pun problema identitatii chimice si a entitatii terapeutice.

Rolul activ al substantelor auxiliare. In functie de acest rol activ, pus recent in evidenta, farmacistul realizeaza formularea unui medicament.

Actiunea substantelor auxiliare se manifesta in numeroase domenii, pe diferite planuri, astfel ca distingem un rol activ pe plan:

cinetic;clinic;tehnologic;

comercial;legal.

Activitatea pe plan cineticPentru a modula cinetica unei substante active in organism, formulatorul are la

dispozitie un mare numar de substante auxiliare si procedee de fabricare a unui medicament.

Promotorii de absorbtie sunt substante auxiliare care maresc disponibilitatea unei substante active.

Pentru a mari biodisponibilitatea unei substante, formulatorul va actiona fie asupra dizolvarii substantei (in cazul unei substante lipofile), fie asupra absorbtiei (in cazul unei substante solubile).

Promotorii de absorbtie actioneaza prin procedeele urmatoare:amelioreaza eliberarea substantei active: tensioactivii, lactoza, compusii hidrofili,

polividona, polietilenglicolii;favorizeaza dizolvarea: ciclodextrinele, prin formarea de compusi de incluziune;

cresc viteza de dizolvare a substantelor active;cresc absorbtia substantelor active;favorizeaza pasajul transmembranar: agenti tensioactivi, chelatanti etc.

Activitatea pe plan clinic

Numeroase substante auxiliare sunt active pe plan clinic: la nivel biologic, farmacologic, imunologic si psihologic.

La nivel biologic, unii excipienti sunt toxici: solventii anhidri utilizati pe cale injectabila, acizi, baze, substante organo-mercuriale etc.

La nivel farmacologic este prezenta doza, care limiteaza efectul laxativ al zaharurilor, de exemplu efectul alcoolului sau al tensioactivilor. Dimpotriva, puterea tampon a cuplului efervescent in solutie a fost revendicata de medici drept unul dintre componentele efectului terapeutic al unui medicament antisecretor gastric.

La nivel imunologic cazurile de idiosincrasie sunt descrise din ce in ce mai mult. Sulfitii, lactoza, tartrazina sau dextranul au dat loc la multiple observatii la nivel

psihologic.Substantele auxiliare concura la efectul “placebo”, cu mentiunea particulara pentru

coloranti si arome.Activitatea pe plan tehnologic

Aceasta este de fapt activitatea traditionala, functionala a substantelor auxiliare. Acest rol activ al substantelor auxiliare este dat de prezenta lor intr-o formulare, pentru a permite realizarea formei farmaceutice. Ex.: un solvent este necesar pentru prepararea unei solutii, un emulgator pentru o emulsie; alte substante auxiliare asigura stabilitatea formei farmaceutice. Ex.: antioxidanti, crioprotectoare etc. Aceasta activitate tehnologica contribuie in majoritatea cazurilor la eficacitatea formei farmaceutice.

Activitatea pe plan comercial

La nivelul costului, alegerea substantelor auxiliare in productie se realizeaza astfel incat sa se simplifice procedeele de fabricare, pentru a putea permite o crestere a productivitatii;

Activitatea pe plan legal

In contradictie aparenta cu cele prezentate privind rolul pasiv al substantelor auxiliare, autoritatile competente din domeniul sanatatii impun din ce in ce mai mult ca lista cu excipientii care intra in compozitia noilor medicamente sau a celor aflate deja in fabricatie sa apara in formulare, in compendii si pe eticheta flaconului de conditionare a medicamentului, tocmai pentru a cunoaste eventuala actiune toxica, clinica etc. Astfel, astazi substantele auxiliare concura la efectul placebo sau la efectul nocebo.

Efectul nocebo caracterizeaza aparitia de simptome neplacute, reactii adverse dupa administrarea unui medicament sau a unui procedeu terapeutic; intervin se pare fenomene psihologice.

5. Procedeul de fabricare

Caracteristicile produsului finit vor depinde nu numai de materiile prime folosite (proprietatile fizico-chimice si tehnologice ale substantelor medicamentoase si auxiliare), de modul de formulare (asocierea mai multor materii prime, in proportii definite si tinand seama de eventualele interactiuni), de scopul terapeutic urmarit, ci si de procedeul de fabricare ales, adica de tratamentele succesive la care sunt supuse materiile prime.

Inainte de a selectiona o cale tehnologica particulara, sunt studiate diferite procedee de lucru, pentru realizarea formei farmaceutice. Aceste studii de realizare necesita alegeri cantitative, calitative si tehnologice, pe baza datelor anterioare achizitionate. Obiectivul lor este de a evalua diferentele intre:

caracteristicile teoretice ale formei farmaceutice;caracteristicile reale, determinate pe forma farmaceutica preparata in laborator.

Prima etapa consta intr-un studiu de preparare realizat la scara de laborator (1 kg), utilizand conditii de fabricare pe cat posibil apropiate de cele considerate in industrie. Sunt fabricate trei loturi, dupa formula optimala. Daca calitatea produsului finit nu este corespunzatoare, trebuie corijate datele observate, modificand formula cantitativa.

Pentru aceasta, va fi realizat un studiu utilizand aceleasi conditii de fabricare ca si cele utilizate pentru cele trei loturi precedente. Din aceste studii va fi selectionat un domeniu in care formulele cantitative permit satisfacerea calitatii raspunsurilor.

Deoarece scopul final il constituie realizarea unui medicament cu o biodisponibilitate optima, pentru cercetarea acestui parametru s-au propus diferite teste, care dau indicatii asupra comportarii medicamentului in organism, numite teste “in vitro” si “in vivo”, care vor fi inscrise in dosarul noului medicament.

6. Materiale si articole de conditionare

In realizarea unui nou medicament, un mare rol il au, pe langa ceilalti factori, si recipientele de conditionare, mai precis natura materialului care va fi in contact direct cu medicamentul - recipientul de conditionare primara. Acesta este un element indispensabil al medicamentului, avand un rol de protectie (izoleaza si pasteaza medicamentul in timp), un rol functional (facilitatea utilizarii medicamentului ca si intrebuintarea sa de catre bolnav) si un rol de identificare si de informare (el are o eticheta cu indicatii de utilizare, precautii de luat, numarul lotului de fabricare etc.).

Un recipient ideal ar trebui sa fie rezistent intr-un domeniu larg de temperatura si umiditate, la influenta luminii si la imbatranire, sa posede o rezistenta mecanica adecvata, sa impiedice patrunderea de lichide si gaze, sa fie rezistent la microorganisme si sa nu reactioneze fizic sau chimic cu continutul medicamentos, adica puritatea, calitatea si continutul in substanta medicamentoasa sa nu fie alterate de recipient.

Optimizarea formularii

.Tehnologia farmaceutica moderna vizeaza doua mari scopuri:aducerea intacta a substantei active la locul de actiune in organism;realizarea profilului de eliberare optimala a substantei active, pentru a-si exercita

actiunea sa.

Optimizarea biodisponibilitatii unui medicament se poate realiza, in principal, pe trei cai:

a. modularea proprietatilor bio-fizico-farmaceutice ale substantelor active;b.adaptarea formularii si a formei farmaceutice administrate;c.modificarea mediului din compartimentele organismului.

Pana in prezent s-a acordat o atentie deosebita formularii medicamentului si formei farmaceutice, cercetari care fac obiectul studiilor de biofarmacie; ele influenteaza biodisponbilitatea substantei active in faza initiala, preabsorbtiva, prin conditionarea vitezei si a gradului de cedare a substantei la locul de admnistrare.

Proprietatile biofarmaceutice ale subtantelor sunt proprietati fizico-chimice si biologice, care determina acceptarea medicamentului de catre bolnav, implicate si in farmacocinetica. Optimizarea proprietatilor biofarmaceutice reprezinta o problema de interes deosebit pentru design-ul modern al unui medicament.

a.Modularea proprietatilor biofarmaceutice s-a axat pe variate modalitati, care au impus trei tipuri de substante medicamentoase:

derivati bioreversibili analogi;prodrog-uri;tipul intermediar hibrid.

Prima grupa, de derivati bioreversibili analogi, se obtine prin modificari de schelet si/sau prin introducerea sau eliminarea in molecula unei substante medicamentoase de substituenti (daca relatiile structura-activitate permit aceasta modulare), fara modificarea efectului biologic. Analogii prezinta acelasi tip specific de actiune ca si substantele de baza, dar avand un comportament farmacocinetic diferit.

A doua grupa de derivati bioreversibili - prodrug-urlle, numiti si precursori medicamentosi - sunt substante biologic inactive, rezultate prin modularea structurii chimice a substantelor de baza; la aceste noi substante, activitatea biologica se manifesta numai “in vivo”, pe cale enzimatica sau neenzimatica. Ei au fost propusi in scopul de a inlatura unele proprietati nedorite ale substantelor medicamentoase: gust amar, iritabiliate, solubilitate redusa, absorbtia si/sau stabilitatea redusa precum si pentru depasirea barierelor psihologice, famaceutice, biologice, care se opun administrarii adecvate a unui medicament si a manifestarii depline a efectului biologic.

A treia grupa, derivatii hibrizi, reprezinta un grup intemediar intre derivatii analogi si prodrug-uri, cuprinzand substante medicamentoase mai putin active, a caror activitate este potentata prin metabolizare “in vivo”. Sunt substante care apartin partial derivatilor analogi, deoarece isi pastreaza actiunea specifica prin metabolizare, si partial prodrug-uri, intrucat potentarea actiunii lor are loc “in vivo”, enzimatic sau neenzimatic.

b. Barierele farmaceutice conditioneaza natura formularii si a formei farmaceutice in care se administreaza o substanta medicamentoasa.

Alegerea formei farmaceutice este de multe ori limitata de proprietatile fizico-chimice ale substantelor, ele constituind barierele farmaceutice.

Optimizarea formulei farmaceutice proiectate si studiate in cadrul etapei de dezvoltare farmaceutica se poate efectua intervenind in principal la trei niveluri:

la nivelul substantei medicamentoase, prin modularea proprietatilor fizico-chimice;la nivelul substantelor auxiliare;

la nivelul procesului de fabricare, prin alegerea unei tehnologii corespunzatoare.

c. Limitarea biodisponibilitatii unui medicament poate fi cauzata si de barierele biologice, cum ar fi: eliberarea ineficienta a substantei active din forma farmaceutica administrata, instabilitatea sa in mediul gastric, sensibilitatea marita fata de efectele primului pasaj si absorbtia redusa prin bariera gastro-intestinala.

Optimizarea biodisponibilitatii sistemice se poate realiza pe cale tehnologica si chimic, prin modelarea structurii moleculare a substantei bioactive si/sau a compartimentelor organismului.

Optimizarea absorbtiei substantei medicamentoase se poate realiza prin:

marirea solubilitatii substantei (din forma farmaceutica) in sucurile gastrointestinale prin:

-reducerea marimii particulelor de substante;-utilizarea de forme polimorfe metastabile;-reducerea energiei de cristal;-cresterea caracterului polar;

marirea constantei de disociere;modificarea transportului prin membranele biologice (transport activ, mecanism de

difuziune, transport facilitat, pinocitoza);optimizarea coeficientului de repartitie;sinteza de derivati analogi, prodrug-uri.

Rezultatele cercetarilor de dezvoltare preclinica, sunt reunite in trei dosare:

1. Dosarul farmaceutic2. Dosarul farmacologic preclinic3. Dosarul toxicologic preclinic

1. Dosarul farmaceutic cuprinde:

datele chimice, analitice si farmaceutice privind compozitia si proprietatile substantei(lor)

medicamentoase si a formei(lor) farmaceutice: compozitia produsului finit (date calitative si

cantitative complete), denumirea (D.C.I., chimica, farmacopee) substantelor medicamentoase

si auxiliare (coloranti, aromatizanti etc.), cantitatile pentru fiecare component;

specificatii relative la fiecare substanta medicamentoasa si auxiliara;specificatii relative la fiecare forma farmaceutica:

-descrierea procedeului de fabricare;-controlul materiilor prime: substante medicamentoase si auxiliare, materiale de

conditionare;-controlul produsului finit (norma de calitate a noului medicament);-descrirerea conditiilor de depozitare si transport;

recipiente;stabilitate;cercetari de biodisponibilitate pentru substanta activa si forma farmaceutica;interactiuni.

2. Dosarul farmacologic preclinic: curpinde datele de farmacocinetica si farmacodinamie ale substantei active si formei farmaceutice:farmacocinetica: absorbtia, concentratia sanguina, plasmatica, legarea de proteine,

distributia, biotransformarea, eliminarea, cinetica la doze repetate, modul de administrare la

om, rezultatele prelucrate statistic, T1/2;

farmacodinamie: efectele asupra animalelor sanatoase pe organismul intreg sau pe organe

izolate; metodele utilizate si animalele de experienta; efectele farmacologice importante

pentru indicatiile prevazute sau efectele adverse previzibile; DL50, comparatii calitative cu

produse avand aceleasi efecte.

3. Dosarul toxicologic preclinic: cuprinde studii de toxicitate acuta si cronica, toleranta locala, cercetari de toxicologie speicale. Studiile se efectueaza pe animale sanatoase, alimentate cu o dieta constanta, mentinute in conditii optine de temperatura, umiditate, iluminare, in afara contactului cu insecticide. Se determina: toxicitatea acuta, cronica, efectele asupra reproducerii, efectul cancerigen, mutagen, toleranta locala.

Aceste trei dosare sunt supuse aprobarii autoritatilor sanitare, care decid daca noul medicament prezentat justifica faptul ca activitatea si toleranta sa ii permit sa fie testat mai departe, la om.

Impreuna cu aceste trei dosare necesare pentru cererea avizului de fabricare se intocmeste si Metodologia de analiza si control a noului medicament, de catre sectia analitica a laboratorului de cercetare si dezvoltare, precum si o Monografie care vor permite controlul diferitelor loturi de materii prime si al produsului finit. In continuare, lucrarile de dezvoltare preclinica se completeaza in paralel cu studiile clinice. De asemenea, se exploreaza caile de obtinere a materiilor prime si metodele de fabricare cele mai eficace.

B. Dezvoltarea clinica

Dupa finalizarea testelor preclinice, daca se permite, se trece la studiul activitatii farmacologice pe om (studii clinice).

Etapele de studiu ale unui nou medicament sunt numite faze de dezvoltare clinica si sunt urmatoarele:

faza I: studiul pe voluntari sanatosi (farmacocinetica); pe 20 - 80 persoane;faza II: studii clinice pentru stabilirea eficacitatii noului medicament si a

posologiei (“doze finding”), pe voluntari bolnavi, uzual mai mult de 100 bolnavi;

faza III: eficacitatea si acceptabilitatea noului medicament la un numar mare de bolnavi (500 - 5.000 persoane);

faza IV: continuarea studiilor clinice comparative; aceasta ultima faza urmeaza dupa obtinerea avizului de fabricare si introducerea noului medicament in terapeutica (“post-marketing”); se efectueaza pe un numar mare de bolnavi.

Primele loturi clinice se administreaza de regula la voluntari sanatosi. Scopul principal este de a stabili toleranta umana fata de doze crescatoare, studierea factorilor farmacologici si obtinerea primelor informatii privind repartitia si biotransformarile metabolice ale moleculei de substanta, apoi eliminarea se, in vederea definirii locului si mecanismului de actiune, adica domeniul dintre doza terapeutica si doza la care apar efecte secundare sau toxice. De asementea, trebuie sa se cunoasca modul de penetrare a substantei in organism, pentru a-i evalua biodisponibilitatea.

A doua faza clinica stabileste daca noua substanta este activa in medicatia cercetata, defineste marginea de securitate si cauta sa precizeze schema posologiei noului medicament. Aceste doua faze sunt reunite sub numle de farmacologie clinica si conduc spre cererea de a largi studiile clinice.

Fazele clinice III si IV au scopul de a confirma valoarea terapeutica a noului medicament testat, daca este mai eficient decat un placebo si mai util decat produsele deja cunoscute, comercializate. Tot in aceasta faza se studiaza cazurile de utilizare particulara, cum ar fi: pacientii in varsta, copiii, persoanele cu insuficienta hepatica sau renala. De asemenea, va fi investigata administrarea simultana cu alte medicamente, pentru a decela eventualele interactiuni.

Studiile clinice reclama mii de pacienti si se intind pe mai multi ani. Protocolurile lor sunt supuse aprobarii comisiilor stiintifice care se preocupa cu experimentarea, iar rezultatele sunt analizate prin metode statistice cele mai critice.

Testele clinice permit in final precizarea valorii formei farmaceutice, posologia medicamentului, indicatiile, fenomenele secundare si contraindicatiile, care vor figura in prospectul viitorului medicament.

Rezultatele testelor clinice sunt reunite in Dosarul clinic. Documentatia clinica trebuie sa cuprinda efectele terapeutice, mecanismul de actiune, testele famacocinetice, efectele adverse ale noului medicament. Toate aceste cercetari, la om, trebuie sa respecte principiile de etica a medicinei umane.

Cele patru dosare (farmaceutic, farmacologic preclinic, toxicologic preclinic si clinic) cuprind datele esentiale ale cercetarilor anterioare efectuate asupra noului medicament, in timpul perioadei de concepere si formulare privitoare la studiile tehnologice si analitice, de farmacocinetica si biodisponibilitate, posologia stabilita in functie de limitele terapeutice, considerente tehnologice si economice.

Autorizarea si inregistrarea unui nou medicament

Farmacistul, de-a lungul acetui vast si complex proces de optimizare, are un rol central, nu totdeauna recunoscut, la conexiunea disciplinelor implicate in dezvoltarea unui nou medicament: el primeste substanta medicamentoasa, intervenind uneori in momentul selectiei si alegerii aceteia, el dialogheaza in permanenta cu analistii si cineticienii, pentru a realiza calitatea, stabilitatea si prioritatile biofarmaceutice ale medicamentului, el furnizeaza formele farmaceutice toxicologilor si clinicienilor, el este luat in considerare pentru marketing, el stabileste pentru domeniul sau dosarele si expertizele pentru inregistrarea noului medicament, el transmite in final, tehnologiile de fabricare necesare productiei si tot el fabrica si elibereaza medicamentul bolnavului.

Responsabilitatea farmacistului consta deci in a construi dosarele oficiale, plecand de la rapoartele generale ale serviciilor de cercetare si dezvoltare.

Pentru utilizarea in terapeutica, orice medicament trebuie sa fie autorizat si/sau inregistrat de Ministerul Sanatatii prin intermediul Agentiei Nationale a Medicamentului..

Legii nr. 95/2006 Privind Reforma în Domeniul Sănătăţii, Titlul XVII Medicamentul prevede o serie de reglementari asupra metodologiei, etapelor cercetarii, autorizarea fabricarii si inregistrarea medicamentelor si produselor de uz uman.

Cererea de autorizare si/sau inregistrare a unui medicament este adresata Departamentului Evaluare-Autorizare din cadrul Agentiei Nationale a medicamentului, de persoana sau institutia responsabila cu introducerea sa in circuitul terapeutic (fabricant, importator, propietar, concesionar etc.)

Autorizarea este actul prin care Agentia Nationala a Medicamentului acorda unitatilor producatoare dreptul de a fabrica medicamente.

Inregistrarea este operatia pe baza careia Agentia Nationala a Medicamentului emite actul prin care se permite detinerea si eliberarea medicamentelor de catre farmacii si depozite farmaceutice, precum si recomandarea si folosirea de catre medici a unui medicament, fabricat in tara sau provenit din import.

Cererea de autorizare si inregistrare cuprinde:numele si adresa solicitantului si numarul autorizatiei sale;denumirea comerciala si internationala a medicamentului;forma farmaceutica, compozitia completa: formula chimica a substantelor

medicamentoase si auxiliare;proprietatile medicamentului (clasificarea terapeutica);indicatii terapeutice, doze, caile de administrare, modul de intrebuintare;efecte adverse, contraindicatii, precautii, interactiuni;recipiente, ambalaj, eticheta;termen de valabilitate, conditii de pastrare;inregistrarea in strainatate (tara, data, numarul de inregistrare).

La aceasta cerere se anexeaza:cele patru dosare: farmaceutic, toxicologic, farmacologice preclinic si clinic,

intocmite conform prevederilor;prospectul de conditionare primara si ambalaj;descrierea si prezentarea ambalajului, etichetelor;probe pentru analizele de laborator (fizice, chimice, microbiologice, biologice

si tehnologice), pentru substanta medicamentoasa si pentru forma farmaceutica in care va fi comercializat produsul si substanta de referinta;

proiectul standardului tehnic (norma de calitate);angajamentul de a respecta decizia privind retragerea medicamentului din

terapeutica in cazul unei hotarari a Ministerului Sanatatii;copia certificatului de inregistrare in tara de origine, pentru produsele

importate;certificatul G.M.P. al producatorului;chitanta pentru plata taxei de inregistrare.

Pentru autorizare sunt necesare doua etape:initial, la cerere, solicitantul anexeaza primele trei dosare: farmaceutic, toxicologic si

farmacologic preclinic.

in cazul in care, in cadrul experimentarilor farmacologice, s-au obtinut rezultate favorabile, Agentia Nationala a Medicamentului acorda avizul terapeutic, care este comunicat producatorilor. Acestia, impreuna cu unitatea producatoare, prezinta comisiei probe din seria 0 (seria zero), proiectul de prospect si proiectul de norma interna. Agentia Nationala a Medicamentului aproba trecerea la cercetarea clinica, indica si autorizeaza clinicile care vor efectua aceasta cercetare. Probele de medicamente pregatite pentru cercetarea clinica vor fi utilizate de C.M. Cercetarea clinica se deruleaza in cel putin trei servicii de specialitate, prin intelegerea dintre producator si executant, pe baza unui protocol aprobat de Agentia Nationala a Medicamentului., care controleaza si desfasurarea cercetarii clinice. Dupa efectuarea cercetarilor clinice, Agentia Nationala a Medicamentului analizeaza rezultatele (in decurs de trei luni), definitiveaza proiectul de norma interna impreuna cu propunatorul si producatorul.

Daca cercetarea s-a confirmat prin protocolul intocmit si are rezultatele prevazute, Agentia Nationala a Medicamentului se pronunta asupra autorizarii si trimite toata documentatia la Ministerul Sanatatii, ce elibereaza autorizatia de fabricatie si certificatul de inregistrare, in care se mentioneaza modul de distribuire a medicamentului (cu sau fara prescriptie medicala) exclusiv prin farmacii sau/si prin alte unitati. Inregistrarea este valabila 5 ani.

O noua inregistrare trebuie solicitata si in cazul cand s-au adus modificari calitative si cantitative unei substante medicamentoase, auxiliare, posologiei, metodei de analiza, termenului de valabilitate, care pot influenta actiunea medicamentului, efectele adverse sau contraindicatiile.

In vederea introducerii in terapeutica a medicamentelor straine cunoscute si inregistrate in tara de origine, Agentia Nationala a Medicamentului solicita firmelor straine documentatiile pentru produsele noi, care avizeaza produsele ce prezinta interes pentru tara noastra. Pentru medicamentele avizate, Agentia Nationala a Medicamentului solicita firmelor straine mostrele de medicamente necesare pentru verificarile de laborator si experimentarile clinice.

In continuare, Agentia Nationala a Medicamentului trimite la Ministerul Sanatatii documentatia pentru emiterea certificatului de inregistrare.

In cazul existentei unui produs in mai multe forme farmaceutice, se elibereaza certificate de inregistrare separat pentru fiecare forma.

De asemenea, pentru produsele cu compozitie identica fabricate de mai multe firme, se elibereaza certificate de inregistrare separat pentru fiecare firma.

Radierea inregistrarii si anularea certificatului de inregistrare sunt dispuse de Ministerul Sanatatii in urmatoarele conditii:

-cand medicamentul este depasit de progresele terapeutice, are eficacitate necorespunzatoare, nu corespunde parametrilor de calitate sau prezinta un bilant negativ beneficiu/risc;

-la aparitia de reactii adverse noi si grave;-cand producatorul solicita oprirea fabricarii medicamentului, daca prin aceasta nu se

aduc prejudicii asistentei cu medicamente a populatiei.Agentia Nationala a Medicamentului urmareste impreuna cu producatorul si

beneficiarul existenta, siguranta si calitatea tuturor medicamentelor produse in tara si din import, precum si alte actiuni privind supravegherea acestora.

In acest scop, Agentia Nationala a Medicamentului primeste informatii privind reactiile adverse, intoxicatiile, interactiunile si alte observatii in cadrul actiunii de farmacovigilenta, analizeaza eficienta, siguranta si calitatea medicamentelor.

Farmacovigilenta reprezinta activitatea organizata de depistare, examinare, inregistrare, validare si evaluare sistematica a efectelor (reactiilor) adverse ale medicamentelor, eliberate cu sau fara prescriptie medicala.

Aceasta activitate este efectuata voluntar de catre medicii practicieni si farmacistii clinicieni, in spitale sau centre prealabil desemnate (farmacovigilenta spotana), sau prin aplicarea de tehnici epidemiologice pentru culegerea sistematica de informatii, de la surse precise - spitale, reprezentanti ai corpului medico-farmaceutic (famacovigilenta intensiva).

Toate studiile efectuate in etapa de cercetare si dezvoltare au stabilit formula definitiva a noului medicament si s-au finalizat cu:

obtinerea brevetului de inventie, in urma cererii adresate catre O.S.I.M. (Oficiul de Stat pentru Inventii si Marci). Inventia este prima etapa care reprezinta aparitia unui medicament si/sau a unui proces tehnologic.

obtinerea autorizatiei de fabricatie si de introducere in terapeutica, pe baza cererii de autorizare st/sau inregistrare a unui medicament.

Esantionul este o specialitate propusa pentru marketingul medicamentului; in general, acest medicament este gratuit si pe flaconul produsului este specificata expresia: “Esantion medical necomercializabil”.

Un alt termen intalnit este cel de medicament generic. Acesta reprezinta un medicament industrial, reprodus (copiat) dupa formula unui medicament original, existent deja in circulatie; el trebuie sa corespunda urmatoarelor conditii:

-sa fie esential similar cu medicamentul original, adica sa aiba aceeasi compozitie calitativa si cantitativa in substante, aceeasi forma farmaceutica;

-revendica aceeasi activitate, pentru aceleasi indicatii terapeutice; daca este necesar, trebuie demonstrata bioechivalenta prin studii comparative de biodisponibilitate, cu produsul original;

-conform dispozitiilor in vigoare ale C.E.E.(Comunitatii Economice Europene) nu poate fi inregistrat si nu poate sa constituie obiectul unei ameliorari terapeutice, demonstrate, in raport cu medicamentul original;

-este comercializat de o firma, alta decat cea producatoare a medicamentului original, fie sub numele generic (stabilit), fie sub un nume propriu si cu pretul de vanzare mai mic (deoarece aceste medicamente generice nu au fost supuse la testele clinice, toxicologice etc., ca medicamentele originale);

-comercializarea unui medicament generic este posibila numai daca medicamentul original este protejat de brevet.

Brevetul (sinonime: inventie, patent): creatie stiintifica sau tehnica care prezinta noutate si progres tehnic, solutie tehnica cu aplicabilitate industriala. Titlul este eliberat sub forma unui document de catre o autoritate (Oficiul de Stat pentru Inventii si Marci - O.S.I.M.) inventatorului unui produs sau procedeu de fabricare si ii confera dreptul exclusiv de a exploata inventia sa intr-un timp definit (15-20 ani), asigurandu-i-se protectia.

Fundamentale sunt doua sisteme de protectie prin brevete:-brevete aplicate unui medicament specific;-brevete acordate procedeelor de fabricare.

Cea mai mare parte a tarilor utilizeaza primul tip (brevetul produsului), altele pe amandoua. Sistemul de brevete asigura monopolul de productie (proprietatea firmei) si o comercializare a medicamentului pe o perioada, dupa tara, de pana la 25 ani.

Daca produsul nu a fost protejat de un brevet, el poate fi fabricat si comercializat, eventual si de o alta firma producatoare, sub alt nume.

REALIZAREA IN FAZA PILOT A MEDICAMENTELOR

Etapa imediat urmatoare, prin care se trece la cercetarea de laborator intr-o statie miniaturala de fabricare a noului medicament, o reprezinta statia pilot (instalatia pilot a intreprinderii).

Punerea la punct a formei farmaceutice la scara pilot solicita intregul talent si cunostintele cercetatorilor; de acestea depinde valabilitatea procesului tehnologic. Laboratoarele pilot (statia pilot) are doua roluri esentiale:

permit trecerea usoara si fara grija a unui produs creat de serviciul de cercetare la faza de microproductie;

optimizeaza procesul tehnologic de fabricare a unui medicament.

Pilotul apare astfel ca o legatura intre Departamentul de cercetare si dezvoltare si Departamentul productie, dar si cu Departamentul tehnic, Departametul de control, serviciul de personal etc., dintr-o fabrica.

Rolul pilotului

Rolul pilotului este de a culege informatii de la serviciul de cercetare, a studia, prepara si asigura o continua conformitate a produsului cu normele de calitate stabilite anterior. Pentru aceasta, in serviciul pilot se analizeaza critic tehnologia propusa de serviciul de cercetare:

descoperirea operatiilor inaplicabile din diferite motive;punerea in evidenta a dificultatilor;cercetarea aparatelor si tehnologiilor de fabricare adaptate la productia industriala;prevenirea cauzelor de eroare, pentru a le elimina;protejarea produsului contra tuturor manipularilor intempestive;cresterea randamentului;ameliorarea conditiilor de lucru si a calitatii produsului, daca este vorba de o

fabricare deja existenta;reducerea la minim a costului de productie, alterarea calitatii produsului.

In rezumat, pilotul trebuie sa dovedeasca faptul ca medicamentul propus de serviciul de cercetare si dezvoltare este realizabil la scara industriala, respectand normele de calitate.

Structura si responsabilul de pilot

Structura pilotului poate fi variabila; ea depinde esential de organizarea generala a uzinei de medicamente; geografic, pilotul se situeaza in diverse locuri: localuri proprii pilot, localuri apartinand procesului de fabricare. Dar ele trebuie dispuse rational, pentru a permite efectuarea manevrarilor de materiale. Personalul pilotului trebuie sa se poata adapta usor la fabricare, el poate fi selectat anterior si destinat pilotului, sau se recurge la personalul din uzina, care este detasat temporar. Aceasta din urma solutie are doua avantaje: ea permite, pe de o parte, sa se dispuna de un personal mobil si de calificare foarte variata si, pe de alta parte, sa se obtina direct avizul viitorilor utilizatori.

Responsabilul pilotului va trebui sa analizeze tehnologia elaborata de cercetator si sa propuna o tehnologie acceptabila pentru fabricant in ceea ce priveste reproductibilitatea, pretul de cost, conditiile practice.

El trebuie sa fie total independent de serviciul de cercetare, dar sa cunoasca in totalitate problemele serviciului de fabricare. Formatia responsabilului de pilot poate fi aceea a unui inginer chimist, chimist sau biolog, dar problemele pilotului apartin cel mai adesea domeniului farmaceutic: granulate, emulsii, unguente, supozitoare, comprimate etc., farmacistul corespunzand profilului dorit.

Responsabilul de pilot trebuie sa aiba o foarte serioasa experienta practica si sa stie sa utilizeze bazele teoretice necesare optimizarii studiilor de cercetare.

Plasarea statiei pilot in intreprinderea de medicamente

Majoritatea intreprinderilor includ statia pilot in activitatea de dezvoltare farmaceutica. Aceasta structura este cea mai logica, deoarece pilotul trebuie sa se implice cat mai rapid in formularea unui nou medicament. Structura dezvoltarii unui produs este indicata in continuare

Dupa tipul de structura adoptat de o fabrica, locurile unde se exercita activitatea pilotului pot fi diferite. Daca laboratorul de dezvoltare este integrat in centrul cercetarii si daca centrul nu se afla in acelasi loc cu statiile de fabricare, echipa care pune la punct pilotul va trebui sa efectueze deplasari frecvente, pentru a asigura legatura cu productia.

Acesta este motivul pentru care se prefera ca laboratorul de cercetare si dezvoltare si serviciul pilot sa fie amplasate alaturi de sectiile de fabricare. Pilotul poate depinde de centrul de cercetare sau de directia tehnica, aceasta avand avantajul de a facilita toate activitatile serviciului pilot: studiile ce se efectueaza in stadiul industrial si relatiile cu sectia de fabricare.

Spatiile si echipamentele de studiu pentru pilot

CENTRUL DE CERCETAREsau

DIRECTIA TEHNICA

DEZVOLTARE

FORMULARE SERVICII PILOT SERVICII ANALIZE SERVICII CLINICE

GRUP DE

CERCETARE

DE NOI

STUDII DE

MATERIALE

Localurile pilotului trebuie dispuse rational pentru a permite efectuarea manevrarilor de materiale, in cele mai bune conditii de curatenie si securitate. Fiecare compartiment va dispune de cai de acces pentru transferul de materii prime.

La construirea spatiilor, se va tine seama de:climatizare (temperatura si umiditate);filtrarea aerului;curatenie;surse de energie si fluide;materiale pentru amenajari (sol, pereti, plafon);securitate (dispozitive antifoc si antiex).

Echipamentul (instalatiile) necesar pentru desfasurarea unei operatii pilot depinde de diversitatea formelor farmaceutice fabricate si de marimea intreprinderii. Pentru fiecare forma farmaceutica trebuie sa fie experimentate diferite tehnologii de fabricare, pe aparate de tip industrial.

De asemenea, un element care defineste rolul pilotului il reprezinta marimea studiului. In cursul acestor studii, la pilot, se pun in evidenta diferitii parametri care vor permite realizarea productiei in conditiile cele mai bune, atat pe planul calitatii cat si al pretului de cost.

O descriere detaliata a echipamentului este dificil de abordat, deoarece fiecare forma farmaceutica are instalatii si aparatura specifice. Totusi, se pot considera doua cazuri mai frecvente:

1. in statia pilot exista, pentru un tip de aparat dat, o serie de aparate de mare capacitate (serii homotetice);

2. in fabrica nu exista decat aparate industriale.

1. In cazul seriilor homotetice, optimizarea viitorului procedeu de fabricare se va efectua tinand seama de rezultatele obtinute in faza pilot. De exemplu, pentru fabricarea de comprimate se prefera o experimentare a procedeului in “ciclu scurt” si se alege tehnologia care face apel la comprimarea directa. Odata cu aceasta se va studia influenta procedeului ales asupra unor caracteristici ale produsului obtinut, de exemplu cinetica de dezvoltare a substantei medicamentoase.

Prezentam in continuare un exemplu de fabricare a unor comprimate care necesita utilizarea “granularii directe”: in general, se incepe cu pulverizarea substantelor, cernerea, amestecarea pulberilor intr-un dispozitiv cu palete rotative.

Formularea unor comprimate consta in stabilirea unor formule si executarea ei pe un material de laborator. Primele elemente vor da indicatii pentru urmatoarele studii, pe un omogenizator de marime industriala. Pentru fiecare studiu, se vor nota parametrii caracteristici, in scopul definirii in final a unei tehnologii de fabricare adaptate la materialele de productie.

Experienta arata ca extrapolarea de la faza pilot nu este posibila. Formula necesita o punere la punct particulara. Daca pentru primele patru aparate (cu capacitati: 2, 20, 130, 600 l) extrapolarea este posibila, caracteristicile produsului obtinut intr-un omogenizator de capacitate mare (2000 l) se modifica in ceea ce priveste:

friabilitatea;procentajul de particule fine.

De asemenea, sunt necesare masini de comprimat moderne, care trebuie sa dispuna de urmatoarele elemente:

dispozitiv de masurare a presiunii;

balanta automata pentru determinarea continua a masei comprimatului (masa unitara);

calculator care sa permita obtinerea unor elemente statistice;aparat pentru masurarea duritatii comprimatelor;suport analitic (dozaj unitar, timp de dezagregare, timp de dizolvare).Aceste elemente permit masurarea in orice moment a diferitilor parametri care

influenteaza obtinerea unui produs de calitate satisfacatoare si constanta.

2. Cazul aparatului unicIn numeroase cazuri, in intreprinderi nu exista nici aparate de laborator, nici serii

homotetice, astfel incat studiile se realizeaza direct pe aparate de talie industriala, in spatiile de productie, cand se definesc si caracteristicile tehnologiei de fabricare.

Cu unele aparate se pot obtine date valabile utilizand cantitati limitate de produs. Dimpotriva, alte aparate necesita cantitati importante de materii prime. Pentru aceste cazuri se utilizeaza un “placebo”, care permite obtinerea unor prime aproximari si se rezerva formula completa pentru studiile finale.

Personalul serviciului pilot

Echipa de tehnologi care are sarcina de a pune la punct prepararea unui medicament, la nivel de pilot trebuie sa fie formata din personal cu larga experienta in toate fazele, incepand cu formularea, pana la procedeele de fabricare industriale. Acesti tehnologi trebuie sa aiba un simt de observatie ascutit , sa stie sa ia decizii adecvate in functie de evolutia studiilor; echipa trebuie sa lucreze in stransa legatura cu farmacistii de la serviciul de dezvoltare, dar si cu personalul de productie.

In cursul studiilor si in faza finala, acest personal trebuie sa faca adaptarile tehnice necesare unor masini, astfel incat echipa pilot trebuie sa includa si un inginer, pentru a efectua modificarile cerute.

De asemenea, serviciile de inginerie pot participa la proiectarea si realizarea tuturor instalatiilor speciale, care nu exista in comert. In acest caz, studiile se vor efectua in legatura cu:

serviciile de fabricare respective;serviciul pilot;serviciul de inginerie.

Organizarea studiilor pilotFaza de cercetare farmaceutica cuprinde numeroase etape, care sunt esalonate

planificat de-a lungul multor ani. In cazul fazei pilot se planifica urmatoarele:contractele cu furnizorii de materii prime, instalatii etc.comenzile de materii prime;definirea productiei;cumpararea eventualului material sau construirea de instalatii;planificarea loturilor de fabricare;redactarea documentelor de fabricare.Responsabilul echipei pilot va coordona si asigura realizarea legaturilor cu

diferitele servicii dintr-o intreprindere de medicamente.Daca unele studii trebuie sa fie efectuate direct in atelierele de productie, ele vor fi

incluse abia in final in programul de productie, pentru a nu-l perturba. Etapa finala a unui pilot consta in lansarea medicamentului in productie, deci

pilotul are ca scop:

sa verifice daca toate fazele tehnologice sunt adaptate la materialul de productie;sa aduca eventuale modificari tehnologiei propuse;sa transmita procedeul de fabricare echipelor care vor lucra in sectiile industriale.In general, numarul de loturi fabricate de echipa de dezvoltare este in jur de cinci.

Daca este necesar, acest numar poate fi marit pana la rezolvarea problemelor observate. De asemenea, in cursul fabricarii primelor loturi, tehnicienii echipei pilot si cei din sectia de productie industriala vor trebui sa lucreze intr-o stransa colaborare.

Fabricarea primelor loturi de medicamentePrimele loturi de medicamente se fabrica in cantitati mici in sectia pilot si ele pot

prezenta diferente de ordin fizico-chimic, privind puritatea substantei medicamentoase; utilizarea unor metode moderne de analiza va permite dozarea si fixarea limitelor acceptabile.

Paralel cu aceasta si in legatura cu laboratorul de analize, sectia de formulare va incepe studiile de formulare, pentru a permite primele studii clinice, esentiale in urmarirea comportamentului noului medicament la om si in determinarea dozei sale terapeutice active.

In continuare, se va alege rapid un test de stabilitate, care sa permita evaluarea stabilitatii produsului. Se recomanda efectuarea unei selectii de posibile substante auxiliare.

Testele rapide (de stabilitate accelerata) se deruleaza pe circa 2 luni, pentru a permite verificarea formei farmaceutice provizorii a noului medicament care pastreaza proprietatile sale fizico-chimice pentru o perioada de timp minima, dar suficienta perioadei de studiu.

Perspectiva celui care se ocupa de formulare (galenistul) se indreapta in mai multe directii, el trebuind sa tina seama de:

calitatea produsului;reproductibilitatea tehnologiilor si a materiilor prime;stabilitatea farmaceutica;realizarea pe cale industriala.Acest ultim deziderat genereaza notiunea de “pilot” sau de “schimbare de scara”.Se poate afirma ca este usor de preparat orice forma farmaceutica in cantitate mica,

dar nu se poate pretinde obtinerea unei fabricari industriale satisfacatoare, daca formula medicamentului nu a fost determinata tinand seama de factorul “industrial” si daca nu se dispune de o tehnologie de fabricare reproductibila.Serviciul pilot este o veriga intre centrul de cercetare si serviciile de fabricare, deci el este serviciul privilegiat care permite transferul de tehnologie, de “know how”, de la centrul de cercetare la productie.

Rolul serviciului pilot in modificarea tehnologiilor existente

In afara implicarii principale a serviciului pilot in lansarea unui nou produs, el va tatona diferitele posibilitati de a propune solutii pentru inlaturarea eventualelor incidente de fabricare, ca:

modificarea formulei;modificarea aparaturii;una sau mai multe precizari aduse tehnologiei.

Ca surse frecvente de dificultati se considera:schimbarea tehnologiei;modificarea caracteristicilor unei materii prime;

modificarea materialului de fabricare, fara studii prealabile, acest ultim inconvenient fiind cel mai intalnit. De exemplu: un amestec pentru comprimate nu va avea aceeasi comportare la o presiune redusa ca si in cazul unei presiuni mari; vor fi influentate caracteristicile comprimatelor obtinute, in primul rand va fi modificata dezagregarea.

Rolul pilotului in studierea unui nou material

Este important ca serviciile tehnice ale unei intreprinderi puternice sa fie la curent cu evolutia procedeelor de fabricare. In majoritatea cazurilor, posibilitatile unor aparate nu vor fi cu adevarat evaluate decat dupa mai multe studii. Serviciului pilot ii revine sarcina de a efectua aceste studii, care pot avea loc:

fie la fabricarea materialului;fie in spatiul laboratorului cu materialul de pregatire.Contactele prealabile cu fabricantul vor avea ca obiect verificarea caracteristicilor

generale ale materialelor, daca ele corespund cu necesitatea productiei. Studiile propriu-zise vor avea loc, de preferinta, asupra materialului industrial si vor fi asistate, in toate cazurile, de un tehnician delegat de constructor, pentru a permite o buna transmitere a cunostintelor, verificarea functionarii aparatelor (conform cu indicatiile din fisa aparatului) si evitarea manevrelor eronate.

Rezultatele obtinute vor permite orientarea sau chiar determinarea alegerii unui echipament de productie (instalatii). In cursul acetor studii, serviciul pilot trebuie sa fie in masura:

sa aprecieze si sa cunatifice beneficiul adus de noile procedee tehnologice sau ale unui nou material comparativ cu altele;

sa verifice daca utilizarea unui nou aparat nu genereaza probleme noi.Serviciul pilot tinde sa devina in toate intreprinderile farmaceutice o entitate

proprie, cu functii specifice, care se integreaza in ansamblul functiilor fabricii. El permite:optimizarea procedeelor tehnologice;un castig de timp;certitudinea ca vor fi reunite toate datele care contribuie la calitatea farmaceutica.

Productia industriala a medicamentelor

1.Definitia, structura si caracteristicile industriei farmaceutice

Prin expresia “industrie farmaceutica” intelegem o ramura a industriei care fabrica, la scara mare, medicamente, prezentate ca avand proprietati preventive, de diagnostic sau curative, fata de maladiile umane sau animale.

Fabricarea medicamentelor se realizeaza astazi la patru niveluri tehnologice diferite:

producerea de materii prime, plecand de la sinteza chimica, fermentare, transformarea substantelor naturale sau alte procedee. Aceasta productie este strans legata de industria chimica;

purificarea si amestecarea substantelor pentru obtinerea de materii prime specifice industriei farmaceutice. Acest stadiu de productie impune un nivel foarte inalt de control al calitatii, pentru a avea garantia ca aceste materii prime pot fi utilizate la om;

prepararea de substante medicamentoase si auxiliare pentru obtinerea de produse finite (medicamente). In aceasta faza se pot diferentia doua niveluri:

-prepararea de medicamente care nu necesita conditii foarte riguroase de sterilitate. Este cazul siropurilor, comprimatelor, solutiilor, capsulelor, unguentelor, supozitoarelor etc.;

-prepararea de medicamente care necesita conditii de sterilitate. Este cazul medicamentelor parenterale, colirelor etc.;

al patrulea nivel tehnologic de fabricare a medicamentelor este de conditionare si ambalare de diferite produse farmaceutice, plecand de la productia “in vrac”.

Principalele caracteristici ale industriei de medicamente:

industria farmaceutica nu este o industrie ca oricare alta; specificitatea ei este legata de natura acestei productii: fabricarea de medicamente utilizate pentru medicina umana, in care sunt cuprinse si serurile, vaccinurile, obiectele de pansament (produsele parafarmaceutice) si articolele prezentate conform farmacopeeilor, cum ar fi produsele si reactivii destinati diagnosticului medical;

medicamentele sunt fabricate obligatoriu de intreprinderi autorizate de Ministerul Sanatatii;

exigentele de calitate a medicamentelor decurg din destinatia lor si ele angajeaza responsabilitatea fabricantilor;

materiile prime utilizate sunt foarte variate: produse de natura animala sau vegetala, cu probleme de colectare, de tratare, de stocaj si de control, care le sunt specifice; substante chimice minerale, cu probleme de aprovizionare proprii minereurilor si substante organice de sinteza, adesea foarte scumpe, frecvent periculoase si care implica masuri foarte severe de securitate si supraveghere (toxice si stupefiante etc.);

utilizarea terapeutica a unei substante medicamentoase necesita adesea prezentari care sa permita administrarea unui medicament pe mai multe cai de aplicare, de exemplu: forme pentru calea orala, transmucozala sau parenterala;

adaptarea la varsta pacientului reclama de asemenea forme farmaceutice diferite si forme multidoze, pentru a evita in special erorile de administrare la copii. La randul ei, varietatea formelor farmaceutice necesita evident instalatii si aparatura diferite, ceea ce conduce la complexitatea productiei;

productia de medicamente este consituita in ansamblu din operatii care, plecand de la diferite materii prime - substante medicamentoase si auxiliare -, conduc la un medicament, prezentat sub o forma adecvata pentru administrare si pentru asigurarea unei activitati certe, a tolerantei, cu o compozitie constanta, riguros controlabila, o conditionare potrivita atat pentru stabilitatea la conditiile de eliberare cat si la intrebuintare;

Pentru a raspunde la toate aceste exigente, industria farmaceutica utilizeaza materii prime numeroase si de origine diversa. Independent de substanta medicamentoasa, realizarea formei farmaceutice sub care va fi administrat medicamentul implica utilizarea de substante auxiliare de fabricare foarte diferite:

-solventi pentru preparatele lichide;-excipienti variati pentru formele semisolide sau solide divizate sau nedivizate;-coloranti, edulcoranti, aromatizanti;-agenti conservanti antimicrobieni;-emulgatori, agenti de suspensie etc.

Substantele auxiliare nu sunt alese la intamplare: caracterele fizico-chimice intervin in calitatea preparatelor asigurand stabilitatea si, mai ales, efectul terapeutic.

Dezvoltarea cercetarilor privind transformarea medicamentelor in organism - disponibilitatea biologica (sau biodisponibilitatea) - permite aprecierea intregii importante a modalitatilor de fabricare a formelor farmaceutice sub care sunt prezentate medicamentele.

Materialele de conditionare nu se aleg la intamplare, ele trebuind sa asigure stabilitatea, conservarea, eficacitatea medicamentelor, nu numai capacitatea modelelor pentru vanzare. Capacitatea recipientelor este determinata tinand seama de studiile clinice, precum si de posologia utila si de durata medie a tratamentului, dar si una si alta nu sunt unice pentru un medicament dat: ele variaza cu varsta si maladia tratata, dar si acestea sunt dificile de fixat, deoarece difera in functie de specificitatea individuala a bolnavului. De asemenea, unele medicamente destinate tratamentului maladiilor cronice, trebuie sa fie administrate timp indelungat; pentru acestea este de dorit sa se creeze noi formule. Se prevede in general, in astfel de cazuri, un mic model destinat verificarii unei bune tolerante pentru bolnav si un model mare pentru tratamentul de lunga durata.

Fabricarea si eliberarea medicamentelor la bolnavi sunt reglementate si incredintate intreprinderilor farmaceutice, unde lucreaza un numar mai mic sau mai mare de farmacisti, farmacistul fiind singurul specialist care dispune de cunostinte care ii permit sa apricieze calitatea unui medicament. De aceea fabricarea si distribuirea medicamentelor intra in primul rand in monopolul farmaceutic.

Intreprinderea farmaceutica (sinonime: laborator de medicamente, uzina sau fabrica) este reprezentata de spatiul unde un farmacist (o persoana fizica) sau o societate (persoana juridica) se consacra, in vederea introducerii in terapeutica, prepararii totale sau partiale a medicamentelor si produselor parafarmaceutice.

In functie de productia lor, intreprinderile farmaceutice se pot grupa in trei categorii, dupa cum:

fabrica total sau partial un medicament;

conditioneaza un medicament;

fabrica si conditioneaza un medicament.

O unitate de productie farmaceutica este constituita dintr-un ansamblu de spatii bine definite, traversat de un flux de materiale, a caror calitate trebuie sa corespunda celor mai mari exigente impuse pentru medicamente. Mai exact, spatiile de productie sun reprezentate de ansamblul de compartimente necesare pentru depozitarea, fabricarea, conditionarea, ambalarea, controlul si expedierea de medicamente; ele trebuie sa indeplineasca urmatoarele

conditii: sa fie luminate, aerisite, cu temperatura si umiditatea optime, cu suprafata corespunzatoare: sa fie prevazute cu spatii separate pentru depozitarea produselor toxice si a stupefiantelor, precum si compartimente speciale pentru medicamente sterile.

Intr-o intreprindere farmaceutica, asigurarea calitatii produselor revine farmacistului responsabil cu productia, al carui obiectiv este de a reproduce, in mii, sute de mii sau chiar in milioane de exemplare, prototipul realizat in faza pilot. Aparent, aceasta problema este asemanatoare aceleia din toate intrepriderile industriale. Dar in realitate, ea este de o complexitate nemaiintalnita in alta parte, datorita atat destinatiei medicamentului cat si factorilor infinit de variati care intervin in activitatea unei fabrici de medicamente.

Un farmacist responsabil “trebuie sa poata da asigurarea ca intr-o cutie de medicamente, luata la intamplare, la iesirea din intreprinderea sa, continutul corespunde intrutotul cu compozitia care figureaza pe eticheta, chiar daca el nu l-a vazut niciodata”. Pentru a-si putea asuma o astfel de responsabilitate, fabricantul recurge la metode de gestiune a calitatii.

Fabricarea industriala a medicamentelor se realizeaza pe baza recomandarilor facute de ghidul european: B.P.F.Eur. (Guide de Bonnes Pratiques de Fabrication des Medicamentes) redactat de Comisia Comunitatii Europene. Toate medicamentele sunt fabricate si controlate dupa norme de calitate adaptate la intrebuintarea lor si cerute de autorizatia de fabricare, eliberata de Agentia Nationala a Medicamentului. Se utilizeaza si ghidul american G.M.P.(Good Manufacturing Practices) iar la 27.10.2006 a intrat in vigoare Hotararea nr.38 a Consiliului Stintific al Agentiei Nationale a Medicamentului, referitoare la aprobarea “Ghidului privind buna practica de fabricatie pentru medicamente de uz uman”.

Toate intreprinderile farmaceutice trebuie sa aiba o politica a calitatii, care are obiect sa garanteze, in interesul sanatatii publice, ca medicamentele distribuite ofera si pastreaza calitatea ceruta, pentru utilizarea prevazuta. Pentru a realiza aceasta calitate, intreprinderea farmaceutica trebuie sa conceapa si sa puna in aplicare un sistem de asigurare a calitatii, care sa acopere toate fazele de la cercetare-dezvoltare la productia si distribuirea de medicamente.

Conceptia globala a unei intreprinderi farmaceutice

Pentru proiectarea unei uzine de medicamente se va tine seama in primul rand de regelmentarile sau recomandarile oficiale interne si internationale, cat si de faptul ca tehnologiile de farbricare sunt din ce in ce mai numeroase, mai complexe, mai scumpe si, mai ales, interdependente.

Astazi, conceperea si proiectarea unei uzine farmaceutice implica integrarea tuturor factorilor care concura la crearea unor mijloace de productie care sa asigure calitatea medicamentului, cu randamente mari si totodata economice. In primul rand, echipamentul de productie influenteaza conceptia uzinei, dupa cum fabricantul se indreapta spre procese de fabricare automata sau spre procese traditionale, cu interventie manuala. In functie de aceste procedee, se aleg posturile de lucru (circuitul personalului), fluxul materialelor, necesarul de fluide si energie, conditiile de ambianta (clima), problemele de securitate, functionarea laboratoarelor de control.

Criterii dupa care se proiecteaza o fabrica de medicamente:

Echipamentul de productie, moduri de exploatare, de control, posturi de lucru. De la inceput trebuie sa se cunoasca ce se va fabrica in intreprindere, pentru a defini echipamentul de productie; acesta va determina compartimentarea spatiilor, marimea lor si modul de exploatare. In functie de aceste procedee se aleg posturile de lucru si functionarea laboratoarelor de control.

Organizarea administrativa. Aceasta se refera la ansamblul de procedee si de sisteme de gestiune, precum si la circuitul personalului. Pentru organizare se pot lua in considerare doua scheme:

-o sectie de productie cu responsabilitate unica;-sau un ansamblu de mai multe sectii de productie, in functie de forma

farmaceutica (forme moi, lichide sau solide), fiecare cu responsabili diferiti, ceea ce va conduce la sectii de fabricare complet distincte, fiecare cu personalul sau.

Sisteme de logistica. Este un ansablu privind problema fluxului materialelor care reprezinta un punct foarte important in conceptia unei uzine. In functie de sistemul de logistica: gestiune, manevrare, sisteme de stocare, aspectul unei uzine poate fi diferit. De exemplu, pentru un sistem de depozitare traditional, materialele se vor stoca pe rafturi, pe trei-patru nivele, cu carucioare normale. Acest sistem este bun daca nu exista problemele de amplasare, dar nu permite o gestiune complet informatizata si integrata a stocurilor.

Sistemele de depozitare moderne, cu 15-20 nivele de rafturi, sunt automatizate.In primul caz, cladirea va fi de 5.000 m.p., la sol, iar in al doilea caz de 1.000 m.p. la

sol, dar de 30 m inaltime.

Necesarul de fluide si energie. Conditii de ambianta. Pentru asigurarea calitatii productiei se impune in mod obligatoriu controlul conditiilor

de mediu prin ventilatie (conditie minima) si, foarte adesea, de conditii de ambianta speciale: controlul temperaturii, al umiditatii, filtrarea aerului .

Pentru a obtine un local cu temperatura de 22C + 1C, cu o umiditate de 60% + 5% sunt necesare instalatii speciale si o exploatare rationala, controlata permanent, conditii care cresc costul fabricarii medicamentelor.

Proiectarea cladirilor este determinata de fluxul de fabricare si caracteristicile formelor farmaceutice.

De asemenea se va tine seama de considerentele geografice date de terenurile pe care se vor amplasa cladirile. Se intocmesc planuri, sectiuni, specificari.

Parametri diversiAsupra conceptiei cladirilor au influenta: ansamblul normelor de fabricare, aspectele

umane si sociale, de care se va tine seama in studiul posturilor de lucru.Asigurarea securitatii industriale se realizeaza prin sisteme speciale antifurt, antifoc,

antiexplozii, prin asigurarea si intretinerea cladirilor.In fiecare etapa se alege solutia cea mai buna, pentru ca in final sa se poata realiza o

uzina moderna, care sa functioneze la un cost de exploatare-intretinere rezonabil si cu randamente mari.

Elemente care genereaza calitatea medicamentelor

Criteriile de calitate definite in etapa de cercetare si dezvoltare sun confirmate si adaptate cerintelor industriei.

Calitatea unui medicament este generata de diverse elemente, grupate sub denumirea de 4 M:Men (personalul);Materials (materiale);Machinery (echipament, instalatii, utilaje);Methods (procedee de fabricare)

A. Personalul - organizare si formare

Deoarece omul are capacitatea de a influenta ceilalti 3 M, factorul uman este primordial in realizarea calitatii medicamentului. Farmacistul responsabil are sarcina de a defini organigrama intreprinderii (principiile de organizare a serviciilor de productie, marketing si de vanzare ale unei intreprinderi de medicamente). Organigrama stipuleaza in scris domeniile de responsabilitate si campurile de activitate. Fiecarei persoane din uzina trebuie sa i se comunice, la angajare, definitia si functia sa in intreprindere. Aceasta angajeaza personalul sa respecte obligatiile prevazute in procedeele de fabricare, pentru a garanta integritatea produselor fabricate cat si consecintele unor comportamente iresponsabile. Printre atributiile farmacistului responsabil de productie, figureaza si stabilirea unui sistem de formare a personalului, prin organizarea de cursuri periodice.

Organigrama prezinta urmatoarele sectoare de activitate ale uzinei de medicamente:

1.Serviciul de contabilitate consta in evidenta, calculul, analiza si controlul raporturilor de schimb dintre alocarea si finantarea, destinatia si provenienta, utilizarea si reproductia valorilor economice separate patrimonial, cu dezvaluirea situatiei nete si financiare a patrimoniului, precum si a rezultatelor obtinute.

Acest serviciu urmareste permanent functionarea serviciilor intreprinderii si avizeaza responsabilitatile lor; de asemenea, contribuie la stabilirea planurilor de productie ale uzinei.

2.Serviciul de logistica este format din serviciul de aprovizionare si serviciul de depozitare. El efectueaza aprovizionarea cu materii prime si articole de conditionare, care sunt stocate in zonele numite depozit. Tot el stabileste “planning”-ul de fabricatie pe care-l pune la dispozitia sectorului de productie. In functie de “planning”, sectorul de productie comanda la depozit cantitatile exacte de materii prime necesare loturilor prevazute.

Sectia de depozit livreaza materiile prime continute in saci, butoaie, cutii metalice etc., prin cantaririle necesare pentru fabricarea unui lot si completeaza o fisa de cantarire, care va permite verificarea cantitatilor livrate. O a doua cantarire este asigurata in sectorul de fabricare inainte de inceperea lucrului.

3.Serviciul de productie este format din fluxurile de fabricatie propriu-zisa si, separat, de conditionare. Organizarea generala a productiei si conditionarii trebuie sa fie conceputa in asa fel, incat sa faca dovada ca ansamblul de tehnici si procedee prevazute au fost respectate pentru fiecare lot de medicamente. Acest capitol comporta recomandari precise pentru materiile prime si articolele de

conditionare, alegerea furnizorilor, receptia, carantina, controlul de conformitate, stocajul si punerea in lucru in sectorul de fabricatie.

Fluxul de productie este specific formei farmaceutice care se realizeaza. Fabricarea poate fi in intregime automatizata sau nu.

Fluxul de conditionare este separat de cel de fabricare, pentru a se evita riscurile de erori in cursul conditionarii, datorate atat varietatii operatiilor cat si numarului mare de produse de conditionat si de articole de conditionare manipulate.

Aceste riscuri sunt crescute prin dezvoltarea standardizarii si automatizarii procesului de productie. Datorita acestui fapt, recomandarile sunt numeroase in ceea ce priveste: conceptia articolelor (design-ul), imprimatelor, fabricarea acstora, receptia, stocarea si eliberarea la atelierele de conditionare cat si controlul permanent pe liniile de conditionare. Erori grave se pot produce la toate nivelurile, de aceea se acorda o mare atentie pentru identificarea vizuala sau electronica a recipientelor, flacoanelor, etichetelor.

4.Serviciul de asigurare a calitatii are rolul de a organiza si coordona asigurarea calitatii intre diferitele servicii ale intreprinderii; el redacteaza procedurile de analiza si stabileste noi norme de calitate.

5. Serviciul de controlul al calitatii are rolul de a realiza analizele fizico-chimice si microbiologice pentru materiile prime care intra in productie, pentru controlul interfazic, si pentru produsul finit. Organizarea laboratorului de control se axeaza pe trei grupe: control fizic, chimic si biologic si are la baza urmatoarele principii:

medicamentele sunt fabricate pe loturi (sarje) de fabricare. Fiecare lot de fabricare este rezultatul unei singure si aceleiasi serii de operatii industriale si poarta un numar; fiecare lot de fabricatie corespunde unei fise de fabricatie, in care sunt inregistrate toate etapele de fabricare si toate controalele efectuate, incepand cu intrarea materiilor prime in depozit, pana la stocajul produselor finite

controlul se exercita la toate stadiile: la sosirea materiilor prime si a articolelor de conditionare in depozit; pe produsul de fabricare, la diferite niveluri ale procesului tehnologic; dupa conditionarea lotului fabricat, asupra produsului finit;

prelevarea probelor este in general efectuata de trei persoane: una dintre materiile prime, a doua pentru produsul in curs de fabricare si conditionat si a treia pentru articolele de conditionare. Probele trebuie sa aiba etichete corespunzatoare, cu un sistem special de imprimat conform fisei de fabricare a produsului respectiv; o astfel de eticheta contine, de exemplu:

-o litera care indica locul …-doua cifre reprezentand ultimele doua cifre ale anului: 07;-cinci cifre care formeaza numarul de control.De asemenea, si culorile variaza in functie de controlul respectiv sau de rezultatele lui:-o eticheta oranj reprezinta “controlul in curs” (carantina), ceea ce permite blocarea lotului

analizat, pentru asteptarea rezultatelor laboratorului de control;-daca produsul este “acceptat” (corespunde), el poarta o eticheta verde;-daca produsul este “refuzat” (respins), el poarta o eticheta rosie.Daca lotul corespunde prevederilor din norma de calitate, materiile prime trec din carantina,

unde au fost stocate si interzise a fi utilizate, in depozitul de livrare catre atelierul de fabricare.aparatura de control difera in functie de profilul fabricii: forme lichide, semisolide sau

solide; dar in general orice uzina are un laborator de control dotat cu aparatura cea mai moderna, automatizata, in scopul efectuarii analizelor cat mai rapid, pentru a nu stagna productia, cat si pentru eliminarea tuturor erorilor posibile.

documente: organizarea si gestiunea industriala sunt dominate de un control de fabricare riguros. Fabricantul trebuie sa justifice oricand, prin documente scrise, ca toate materiile prime utilizate, produsele fabricate si eliberate din intreprinderea sa sunt conforme cu caracteristicile carora trebuie sa le raspunda si pentru care s-a procedat la toate controalele necesare.

Rezultatele controalelor efectuate trebuie sa fie inserate intr-un dosar, care este transmis responsabilului cu controlul calitatii, pentru a-i permite, dupa examinarea dosarului lotului de fabricare respectiv, sa dea decizia de acceptare sau de refuz pentru medicamentul fabricat.

5.Serviciul de expeditie. Expeditia este operatia care urmeaza controlului produsului finit, conditionat, si care este depozitat in fabrica. Expedierea se efectueaza in asa fel, incat sa se evite toate confuziile si sa permita reintoarcerea la destinatar, in cazul unor anomalii semnalate ulterior.

6.Serviciul de reclamatii, retrageri si returnari de medicamente. In fiecare intreprindere exista o organizare a procedeelor prestabilite cu privire la modalitatile de examinare a reclamatiilor, de retragere de pe piata a unui lot de fabricare si de examinare a returnarilor de medicamente. Studiul reclamatiilor si al produselor returnate trebuie sa contribuie la optimizarea sistemului de asigurare a calitatii.

7.Serviciul metodic. Acest serviciu este in relatie permanenta cu serviciul de productie si directia uzinei, pentru a realiza obiectivele fixate. Prin pozitia sa centrala, el are un rol consultativ, efectuand studii in colaborare cu sefii de servicii, privind integrarea unor sisteme sau aplicarea unor norme care vizeaza standardizarea metodelor de lucru si mijloacele de comunicare interne.

8.Serviciul tehnic are urmatoarele functii:-rezolvarea tuturor problemelor de intretinere si depozitare a materialelo, utilajelor, masinilor

etc.;-in orice moment are pregatita o echipa de specialisti, gata sa intervina in fiecare sector de

activitate;-include si un serviciu de metrologie.Serviciul tehnic are un birou propriu de studii, capabil sa estimeze valoarea investitiilor si, de

asemenea, sa prevada constructia, achizitionarea sau modificarea unor cladiri.9.Servicii generale: cuprind serviciul social si serviciul de resurse umane; ele raspund de

problemele de retributie, asistenta medicala, concedii etc.

B. Materii prime

Materialele trebuie sa corespunda exigentelor de calitate prevazute pentru productie, descrise in caietele de sarja, in care sa se indice specificari precise, deci limitele lor de acceptare. Acestea sunt aplicate substantelor medicamentoase si auxiliare, recipientelor si accesoriilor etc. Materiile prime pot avea diferite surse:

-furnizori-fabricanti de materii prime, cu productie specializata (uzine mono-produs) sau fabricanti polivalenti;

-furnizori-distribuitori ai unor materii prime fabricate de ateliere specializate;-fabricanti sau distribuitori de produse realizate in instalatii polivalente, vandute in

ambalajul de origine;-distribuitori de produse, care efectueaza si operatia de reconditionare in ambalaj

propriu.Materiile prime dupa sosire in inteprindere, sunt supuse unei operatii cumulate de inregistrare

si control si apoi plasate intr-o zona tampon, dupa care sunt trecute intr-o zona de prelevare a probelor; pe tot parcursul, se evita toate riscurile de contaminare. Dupa prelevarea probelor se procedeaza, eventual, la o rearanjare pe rafturi. Tot ansamblul de materiale intra in carantina pana se efectueaza analizele probelor, apoi este scos din carantina si stocat in magazie, pana intra in fabricatie. Mai jos este prezentata o schema generala cu fluxul materialelor intr-o uzina de medicamente.

Pentru toate produsele exista o fisa de stoc zilnic, in care se noteaza intrarile si iesirile.Transportul materialelor se efectueaza:discontinuu: cu mijloace auto, vagonete;continuu: transportoare cu banda, cu roti etc., care permit mecanizarea si automatizarea

proceselor de productie.De asemenea, si produsele finite, conditionate, sunt puse in carantina.Schema de mai jos este o schema liniara, privind fluxul materialelor; cea mai mare parte a

uzinelor de medicamente sunt construite dupa acest tip.

M.P.= materii prime S.F. = substante finite

RECEPTIE M.P., S.F., A.C., RETURNARI CONTROL CALITATIV

DESPRAFUIRE

PRELEVARI

REARANJARE CARANTINACONTROLCALITATE

STOC M.P., A.C.

PREGATIREA LOTURILOR

CANTARIRI DE CONTROL STOC ZILNIC

FABRICARE

STOC semifinite

CONDITIONARE STOC ZILNIC

CARANTINA

STOC P.F.

PREPARAREA COMENZILOR

P.F. = produse finite A.C.= articole de

conditionare

Fluxul materialelor intr-o uzina de medicamente, dupa Chariot M. - 1984

Tehnicile de stocare si gestiune permit o foarte buna securitate, fara ca diferitele produse sa fie separate fizic. Intr-un acelasi spatiu de depozitare pot exista articole de conditionare in carantina, materii prime, produse finite in carantina, stocul produselor finite care se elibereaza etc. Toate pot fi dispuse in sisteme de stocare verticale, automatizate si codificate.

Cele trei etape importante, la care sunt supuse materiile prime provenite de la furnizori pana la lotul de produse finite, sunt:

-etapa de punere in stoc farmaceutic - trecerea materiilor prime (substante medicamentoase, auxiliare, articole de conditionare) din carantina in depozitele centrale;

-etapa de introducere si transformare a materiilor prime, in procesul de productie;-etapa de eliberare a loturilor - trecerea din depozitul de produse finite, in cel de expeditie.

C.Echipament de productie (instalatii, utilaje, masini)

Spatiile dintr-o intreprindere de medicamente trebuie astfel concepute incat sa permita o instalare logica si ordonata a utilajelor, instalatiilor, aparatelor, cu triplul scop de a impiedica riscul unei confuzii, a evita cresterea contaminarii si a elimina manevrele defectuoase.

Masinile trebuie sa permita executarea operatiilor de productie in conditii care sa ofere certitudinea calitatilor cerute.

Pentru montarea, demontarea si intretinerea instalatiilor trebuie sa existe instructiuni scrise. Curatirea echipamentului de productie va fi verificata vizual, dar vor fi executate si analize de catre laboratorul de control, pentru a demonstra absenta urmelor reziduale.

Medicamentele sterile sau cele care contin substante ca: antibiotice, hormoni, citostatice etc. necesita instalatii speciale de fabricare si conditii de lucru adeseori rezervate numai pentru realizarea unui singur produs.

Echipamentul de productie este ales in functie de forma farmaceutica lichida, semisolida sau solida.

D.Tehnologia de fabricatie

Fabricarea unui medicament consta din reproducerea exacta, in cantitati mari, in industria farmaceutica a unui prototip, pe baza unui proces tehnologic, descris in fisa de fabricatie.

Procesul tehnologic este reprezentat de succesiunea de operatii mecanice, fizice, chimice sau combinate, concomitente sau succesive in timp, necesare pentru fabricarea unui medicament.

Fisa de fabricatie (Fisa tehnologica a producatorului) este un document de prezentare a medicamentului. Ea contine: -denumirea produsului (forma farmaceutica);

-formula calitativa si cantitativa a materiilor prime care intra in compozitia unui lot de fabricatie;

-fazele procesului tehnologic de fabricare a lotului de medicamente

cu descrierea precisa a fiecarei operatii si ordinea cronologica de derulare;

-articolele de conditionare si modul de conditionare;-controlul calitatii in cursul fabricarii;-marcare, grupare si ambalare;-depozitare si transport;-controlul produsului finit.

Productia de medicamente se realizeaza in cantitati mari, divizate in sarje de fabricatie (loturi de fabricatie).

Sarja de fabricatie reprezinta cantitatea dintr-un produs farmaceutic obtinuta in cursul unui ciclu de fabricatie si a carei calitate esentiala este omogenitatea.

Pe fiecare unitate de medicament (cutie) figureaza numarul lotului de fabricatie, ceea ce permite refacerea intregii istorii a lotului (originea materiilor prime, diferite etape de fabricare, conditionare, diverse controale).

Calitatea omogena a loturilor se obtine efectuand riguros toate fazele de fabricare si conditionare, ambalare etc.

Intreg ansamblul de documente care permite reconstituirea istorica a unui lot alcatuieste dosarul lotului de fabricatie. El permite sa se verifice daca lotul este conform cu specificarile prevazute si este consultat in caz de reclamatii, fiind pastrat un timp egal cu valabilitatea lotului fabricat.

Operatia sau faza de fabricatie este o etapa distincta a unui proces tehnologic, reprezentand o activitate efectuata asupra uneia sau mai multor substante medicamentoase, asociate sau nu cu substante auxiliare, pentru a le transforma intr-o forma farmaceutica.

Impartirea unui proces tehnologic in faze este o operatie necesara si utila, deoarece permite urmarirea exacta a fabricarii produsului, pe etape, ajutand totodata organizarea sectiei de fabricare, prin impartirea acesteia in sectoare corespunzatoare fiecarei operatii farmaceutice.

Pentru ca materiile prime sa fie transformate in medicament, uneori sunt necesare mai multe operatii farmaceutice; ele pot fi operatii generale (fundamentale), care se aplica si in alte domenii tehnologice industriale (cantarirea, pulverizarea, filtrarea etc.) si operatii farmaceutice specifice sau adaptate realizarii formei farmaceutice: comprimarea, granularea, sterilizarea, sferonizarea, fabricarea supozitoarelor prin topire si turnare etc.

O operatie farmaceutica necesita tehnici de lucru mai mult sau mai putin perfectionate, care adeseori sunt proprii formei farmaceutice respective. Aceste operatii sunt utilizate intr-o ordine variabila intr-un proces tehnologic, iar o operatie poate fi folosita de mai multe ori in cadrul procedeului de fabricare a unui medicament.

Procedeul tehnologic poate fi prezentat sub forma de schema de fabricatie, care reda grafic instalatiile utilizate in fabricarea unui medicament, precum si ordinea in care ele sunt indicate. Se pot prezenta scheme de fabricatie pentru intreg procesul tehnologic sau numai pentru o singura faza.

Spre deosebire de schema de fabricatie, fluxul tehnologic este o reprezentare schematica a operatiilor succesive la care sunt supuse materiile prime care intervin intr-o faza de fabricatie sau intr-un proces tehnologic.

In procesul tehnologic se mai utilizeaza si alti termeni, ca:

-procedeu: modul de realizare a unei operatii sau a unui proces tehnologic (cantarire, dizolvare, agitare etc.);-tehnica de lucru: un procedeu aplicabil pentru realizarea mai multor operatii: macerare, percolare, distilare..-aparate: utilaj static, fara organe principale in miscare; etuva, autocalv, distilator etc.;-masini: utilaj cu organe principale in miscare; granulator, malaxor, omogenizator, masina de comprimat…-utilaje: elementele instalatiilor pentru realizarea proceselor tehnologice;

-utilitati: fabricarea medicamentelor se realizeaza in diferite faze, la rece, la cald, sub presiune, la vid; pentru a crea aceste conditii specifice de lucru se presupune un consum de abur, apa rece, apa calda, apa distilata, aer comprimat, azot, energie electrica, creare de vid, cunoscute sub denumirea generica de utilitati.

Caracteristicile industriei de medicamente constau in mecanizarea si automatizarea procesului tehnologic.

Prin mecanizarea operatiilor unui proces tehnologic se intelege inlocuirea totala sau partiala a muncii fizice prin sisteme tehnice.

Mecanizarea simpla sau partiala consta in inlocuirea efortului fizic uman prin masini sau unelte actionate mecanic, fara a modifica principiul procesului tehnologic.

Mecanizarea complexa consta in inlocuirea efortului fizic uman prin actiunea unor agregate sau sisteme de masini cu ajutorul carora diferitele faze ale procesului tehnologic se executa concomitent, conducand la modificarea procesului tehnologic.

La ora actuala, in fabricile de medicamente mecanizarea a fost inlocuita prin automatizare (partiala sau completa).

Automatizarea reprezinta echiparea instalatiilor de fabricare cu automate, pentru efectuarea unuia sau a unui complex de operatii, fara interventia omului; in acest context, omul determina numai legile dupa care actioneaza dispozitivele de automatizare. Automatizarea partiala este limitata la unul sau cateva aparate, iar automatizarea complexa asigura functionarea intregii instalatii, sub supravegherea operatorului, care porneste si urmareste procesul tehnologic de la un tablou de comanda.

Calificarea echipamentelor si validarea procedeelor de fabricare

Tehnologia utilizata pentru fabricarea si controlul medicamentelor trebuie sa se bazeze pe date stiintifice solide. Fiecare ansamblu sau subansamblu, instalatie sau procedeu utilizat trebuie sa demonstreze ca permite obtinerea unui medicament de calitate, prin executia riguroasa a procedeului. Distinctia intre conceptele de calificare si validare este numai teoretica, obligand fie la o unificare a celor doua procedee, fie uneori la o extindere a unor faze. Dar interesul de a le disocia se afla in analiza necesitatilor, in elaborarea de protocoluri si stabilirea de diferite documente fixe, care sa indice o procedura sau alta.

1.Procedura de calificare consta in a verifica daca fiecare ansamblu sau subansamblu component al unui echipament de fabricare (aparat) sau al unei instalatii functioneaza corect in vederea utilizarii sale, pentru efectuarea unei operatii date, deci raspunde individual si global specificarilor fixate in “caietul de sarja”. Aceasta procedura comporta mai multe etape:

-intocmirea caietului de sarja;-protocolul calificarii;-operatii de calificare;-dosarul documentelor contractuale;-fisa de instructie tehnica (FIT);-fisa de intretinere a echipamentului (FIE).

Pentru un echipament sau instalatie, un caiet de sarja trebuie sa cuprinda urmatoarele capitole:-obiectul si destinatia;-specificari functionale;-exigente particulare;-documente contractuale de la furnizori;

-limite de prestare;-capacitatea automatului programabil (daca exista);-nivelul tolerat de uzura;-conditii de ambalare, transport, montare;-conditii de punere in functiune;-conditii de aplicare a procedurii de calificare;-exigente de aprovizionare cu piese de schimb;-termen de livrare si de punere in exploatare.

Echipamentul trebuie sa aiba o destinatie precisa, concreta; el se comanda in functie de locul unde urmeaza sa fie amplasat. Specificatiile functionale se refera la forma aparatului, volumul util, aspecte care privesc securitatea farmaceutica sau a persoanelor, temperaturile, presiunile de utilizare, conditiile de intretinere si curatire.

Specificatiile de constructie trateaza materialele, izolatiile termice si fonice, electrice, pneumatice, hidrice si de vaporti. Exigentele particulare se refera la introducerea unor specificatii care vor facilita protocolul de calificare si validare, de exemplu: contoare, puncte de prelevare, puncte de masurare (manometre), diversi electrozi etc.

A doua faza a calificarii corespunde cu stabilirea protocolului si a datei de livrare; acesta permite sa se faca “testul de receptie” contractual al echipamentului.

Operatiile de calificare - realizarea practica a calificarii echipamentului comporta trei etape:-punerea in functie a mijloacelor corecte de masura; de ex. pentru un echipament de sterilizare,

alegerea exploatarii dar si capacitatea lui (volumul util);-studiul conformitatii intre caietul de sarja si functionarea practica a echipamentului,

verificarea performantelor tehnice, la parametrii prevazuti;-testarea conceptiei echipamentelor complementare.Dosarul documentelor contractuale de la furnizori: acesta cuprinde planuri, scheme ale

echipamentului, care permit sa se stabileasca un bilant previzibil al fluidelor (electricitate, gaze, caldura) si consumul instantaneu maxim sau mediu; precizarea pieselor de uzura, obtinerea capacitatilor normale de exploatare. Conditiile de utilizare trebuie sa fie fixate de comun acord cu constructorul si inscrise in dosar.

Urmatoarea faza a calificarii consta in a redacta Fisa de instruire tehnica (FIT) si a stabili sinoptica echipamentului. Aceste documente vor servi ca baza explicativa si formativa pentru personalul din atelierele respective. Ele vor fi modificate daca echipamentul sufera ameliorari in natura sa sau a mediului, cum ar fi de ex. distribuirea fluidelor.

In final, ultimul document este Fisa de intretinere a echipamentului (FIE), care fixeaza regularitatea cu care trebuie efectuate interventiile, in ce fel sau pe ce fel de subansamble si natura lor.

2.Procedura de validare consta in a demonstra ca un procedeu de fabricatie conduce la un efect definit, de o maniera reproductibila, cu o omogenitate a tratamentului, in conditii de exploatare acceptabile si pentru un produs determinat. Toate acestea rezulta din fisa de fabricatie sau fisa de control al procedeului.

Ambele proceduri se insereaza in Dosarul tehnic al produsului fabricat si sunt elemente ale sistemului de asigurare a calitatii, premitand garantarea pentru un medicament a:

-realizarii si reproductibilitatii principalelor procedee prevazute in dosar;-obtinerii calitatii prevazute.Procedura de validare a unui procedeu de lucru este mai complex de efectuat. Initial, trebuie sa

se efectueze o analiza functionala prealabila si sa se elaboreze un protocol de studiu, inainte de a incepe operatia de validare.

Procedura de validare comporta urmatoarele etape:-alegerea parametrilor si a produsilor de studiat;-proiectul procedurii de fabricatie;-operatiile de validare;-alegerea celui mai bun procedeu;-fisa de fabricatie (FF);-referatul de reunire a factorilor care asigura calitatea.

Dupa analiza si sinteza rezultatelor obtinute se stabileste Fisa de reglare a valorilor optime de functionare, care va constitui baza de referinta pentru exploatarea instalatiei. Aceasta va fi completata de Fisa de control al procedeului.

Daca se efectueaza validarea unui procedeu de fabricare si nu numai a unei instalatii, rezultatele vor constitui Fisa de fabricatie.

Toate echipamentele si instalatiile industriale prezinta o uzura in timp, de aceea trebuie prevazuta si organizata perioada de post-calificare si post-validare.

Post-calificarea permite schimbarea sau repararea organelor ansamblului sau subansamblelor deficiente, inainte de a se produce un accident sau o eroare.

Post-validarea este necesara pentru ca ameliorarea unui procedeu este permanenta, fie pe plan calitativ, fie pe plan economic.

De aceea, se impune un ritm obligatoriu de post-calificare periodica a echipamentului in ansamblul sau, dar mai ales pentru diferitele instrumente de masura sau de tratare a informatiei care asigura buna functionare a echipamentului sau procedeului de fabricare.

Reguli de buna practica de fabricatie

INTRODUCERE

Industria farmaceutica din Uniunea Europeana mentine standarde ridicate de asigurare a calitatii in dezvoltarea farmaceutica, fabricatia si controlul medicamentelor. Sistemul de autorizare de punere pe piata face posibila evaluarea de catre autoritatea competenta ( in cazul Romaniei de Agentia Nationala a Medicamentului) a tuturor medicamentelor, pentru a dovedi conformitatea cu cerintele legislative actuale privind calitatea, siguranta si eficacitatea. Sistemul de autorizare de fabricatie confera siguranta faptului ca toate medicamentele autorizate pe piata europeana sunt fabricate numai de fabricanti autorizati, ale caror activitati sunt in mod regulat inspectate de autoritatea competenta. Autorizatiile de fabricatie sunt necesare pentru toti fabricantii de produse farmaceutice din Comunitatea Europeana (CE), indiferent daca produsele sunt vandute in interiorul sau in afara Comunitatii.

Ordinul ministrului sanatatii nr.905/2006 privind aprobarea Principiilor si liniilor directoare de buna practica de fabricatie pentru medicamentele de uz uman, inclusiv cele pentru investigatie clinica transpune in legislatia romaneasca Directiva Comisiei Europene 2003/94/CE, iar editia actuala a Ghidului privind buna practica de fabricatie (BPF) detaliaza si expliciteaza principiile si liniile directoare de BPF.

Ghidului privind buna practica de fabricatie se aplica tuturor proceselor de fabricatie care necesita autorizatia conform Legii 95/2006 privind reforma in domeniul sanatatii, Titlul XVII – Medicamentul si, de asemenea, tuturor celorlalte procese de fabricatie la scara mare, cum sunt cele efectuate in farmaciile de circuit inchis din spitale si fabricatiei medicamentelor pentru studii clinice.

Fabricatia de medicamente se efectueaza in acord cu Ghidul privind buna practica de fabricatie si nu se conduce dupa standardele SR/CEN/ISO. Standarde armonizate, cum sunt cele adoptate de organizatiile de standardizare europene CEN/ISO, pot fi utilizate de industrie la alegere, ca instrument pentru implementarea unui sistem al calitatii in sectorul farmaceutic.

MANAGEMENTUL CALITATII

Principiu

Posesorul unei autorizatii de fabricatie trebuie sa fabrice medicamente care sa corespunda scopului pentru care au fost concepute, sa fie in conformitate cu autorizatia de punere pe piata si sa nu expuna pacientii nici unui risc datorat deficientelor privind siguranta, calitatea si eficacitatea acestora.

Realizarea acestui obiectiv al calitatii este responsabilitatea conducerii si necesita participarea si implicarea personalului din toate departamentele si de la toate nivelurile unitatii de fabricatie. Pentru a atinge in mod sigur acest obiectiv privind calitatea, unitatea de fabricatie trebuie sa posede un sistem de asigurarea calitatii corect conceput si pus in practica. Acest sistem trebuie sa beneficieze de o documentare completa, iar eficacitatea sa trebuie monitorizata. Toate componentele sistemului de asigurarea calitatii trebuie sa aiba personal competent, localuri, echipamente si facilitati corespunzatoare si suficiente.

Asigurarea calitatii

Asigurarea calitatii reprezinta un ansamblu de masuri care urmaresc obtinerea de produse a caror calitate sa corespunda scopului pentru care au fost concepute. Sistemul de asigurare a calitatii corespunzator fabricatiei medicamentelor trebuie sa asigure urmatoarele:

I.conceperea si producerea medicamentelor in conformitate cu cerintele bunei practici de fabricatie;II.descrierea clara a operatiilor de productie si control si respectarea bunei practici de fabricatie;III.definirea clara a responsabilitatilor manageriale;IV.existenta unor prevederi privind fabricarea, aprovizionarea si folosirea materiilor prime si materialelor de ambalare corecte;V.efectuarea tuturor controalelor necesare pentru produse intermediare, efectuarea controalelor in proces si a tuturor validarilor;

VI.fabricarea si controlul produselor finite in conformitate cu procedurile stabilite;VII.luarea masurilor corespunzatoare, astfel incat depozitarea, expedierea si manipularea ulterioara a medicamentelor sa se realizeze in conditii care sa asigure pe cat posibil mentinerea calitatii acestora pe perioada de valabilitate;VIII.existenta unei proceduri de autoinspectie si/sau audit de calitate care evalueaza in mod regulat aplicarea si eficacitatea sistemului de asigurare a calitatii.

Buna practica de fabricatie pentru medicamente (BPF)

Buna practica de fabricatie este acea parte a sistemului de asigurarea calitatii care garanteaza ca produsele sunt fabricate si controlate in mod consecvent dupa standarde de calitate adecvate utilizarii lor si conform cerintelor autorizatiei de punere pe piata sau ale specificatiei produsului.BPF se aplica atat productiei cat si controlului calitatii.Cerintele fundamentale ale BPF sunt urmatoarele:I.definirea clara a proceselor de fabricatie si revizuirea lor sistematica in acord cu experienta dobandita, astfel incat acestea sa poata asigura fabricarea in mod consecvent a medicamentelor de calitatea ceruta si care sa corespunda specificatiilor lor;II.validarea etapelor critice ale procesului de fabricatie si a schimbarilor semnificative ale acestuia;

III.asigurarea tuturor mijloacelor necesare pentru aplicarea BPF, si anume:IV.personal calificat si instruit in mod corespunzator;V.localuri si spatii adecvate;VI.echipamente si intretinere corespunzatoare;VII.materiale, recipiente si etichete corespunzatoare;VIII.proceduri si instructiuni aprobate;IX.depozitarea si transportul corespunzatoare;X.redactarea clara si fara ambiguitati a instructiunilor si procedurilor aplicabile in mod specific facilitatilor respective;

XI.instruirea operatorilor pentru respectarea procedurilor;XII.inregistrarea manuala sau cu instrumente de inregistrare a tuturor rezultatelor din toate etapele procesului de fabricatie, evidentiindu-se in acest mod respectarea riguroasa a procedurilor si instructiunilor, astfel incat produsul obtinut sa corespunda calitativ si cantitativ specificatiilor; XIII.documentele de fabricatie si de distributie trebuie sa oglindeasca fidel istoricul complet al unei serii; acestea trebuie pastrate intr-o forma completa si usor accesibila;XIV.distributia (angro) medicamentelor in conditii care sa micsoreze riscul privind calitatea lor;XV.existenta unui sistem de retragere a oricarei serii de produs, de la vanzare sau distributie;XVI.examinarea reclamatiilor privind medicamentele comercializate, investigarea cauzelor neconformitatilor de calitate si luarea masurilor adecvate, atat in ceea ce priveste produsul necorespunzator reclamat, cat si pentru prevenirea repetarii neconformitatii.

LOCALURILE SI ECHIPAMENTELE

Principiu

Localurile si echipamentele trebuie sa fie situate, proiectate, construite, adaptate si intretinute astfel incat sa corespunda operatiilor care trebuie realizate. Amplasarea si proiectarea lor trebuie sa reduca la minim riscurile de erori si sa permita o curatare si o intretinere eficiente in scopul evitarii contaminarii incrucisate, a depunerii de praf sau murdarie si, in general, orice efect nedorit asupra calitatii produselor.

Localuri

Generalitati Localurile trebuie sa fie proiectate si dotate astfel incat sa asigure protectie maxima impotriva patrunderii insectelor sau a altor animale.

Trebuie luate masuri pentru a impiedica intrarea persoanelor neautorizate. Zonele de fabricatie, de depozitare si de control al calitatii nu trebuie sa fie folosita ca locuri de trecere pentru personalul care nu lucreaza acolo.

Zona de fabricatie-Pentru a reduce la minim riscul unor accidente medicale grave datorate contaminarii incrucisate, fabricatia anumitor medicamente continand materiale puternic sensibilizante (de exemplu penicilinele) sau preparate biologice (de exemplu medicamentele obtinute din microorganisme vii) trebuie sa se efectueze in localuri autonome dedicate. Fabricarea altor medicamente, cum ar fi: anumite antibiotice, anumiti hormoni, anumite citotoxice, anumite medicamente puternic active sau produse medicamentoase nu trebuie sa se efectueze in aceleasi facilitati.-Spatiile destinate fabricatiei si depozitarii in timpul fabricatiei trebuie sa permita amplasarea in ordine si in mod logic a echipamentelor si a materialelor, astfel incat sa se reduca la minim riscurle de confuzie intre diferite medicamente sau intre constituentii acestora, sa se evite contaminarea incrucisata si sa se reduca la minim riscul omiterii sau aplicarii incorecte a unei etape de fabricatie sau de control.-Cand materiile prime, materialele de ambalare primara, produsele intermediare sau produsele vrac sunt in contact direct cu mediul inconjurator, suprafetele inteioare (pereti, plafoane si pardoseli) trebuie sa fie netede, lipsite de fisuri sau crapaturi si sa nu elibereze particule; ele trebuie sa permita o curatare usoara si eficienta si, unde este necesara, dezinfectia.-Conductele, instalatiile de iluminat, de ventilatie si alte instalatii trebuie sa fie proiectate si situate astfel incat sa se evite formarea de locuri greu accesibile, dificil de curatat. Ele trbuie sa permita, pe cat posibil, intretinerea lor din afara zonei de fabricatie.

-Zonele de fabricatie trebuie sa fie eficient ventilate, cu facilitati de control al aerului (incluzand: temperatura si, unde este necesar, umiditatea si filtrarea) adecvate atat produselor manipulate, operatiilor efectutate in interior cat si mediului exterior.

Zone de depozitareTrebuie sa se asigure zone separate pentru depozitarea produselor sau materialelor respinse, retrase sau returnate.

FABRICATIA

Principiu

Operatiile de fabricatie trebuie sa se efectueze conform unor proceduri clar definite, trebuie sa fie conforme cu principiile de buna practica de fabricatie pentru a obtine produse de calitatea ceruta si trebuie sa fie in acord cu autorizatiile de fabricatie si de punere pe piata.

Generalitati

-Fabricatia trebuie efectuata si supravegheata de catre persoane competente.-In fiecare etapa a procesarii, produsele si materialele trebuie sa fie protejat impotriva contaminarii microbiene sau de alta natura.-Cand se lucreaza cu materiale si produse uscate trebuie luate masuri speciale de protectie pentru a preveni generarea si raspandirea prafului.-In orice etapa de procesare, toate materialele, recipientele cu produse vrac, partile cele mai importante ale echipamentului si, unde este cazul, incaperile folosite, trebuie sa fie etichetate sau identificate prin alt mijloc, in asa fel incat sa fie indicat numele produsului sau al materialului care se proceseaza, concentratia acestuia (unde este cazul) si numarul seriei. De asemenea, unde este cazul, se va indica si etapa de fabricatie.

4

Prevenirea contaminarii incrucisate in fabricatie

Contaminarea unei materii prime sau a unui produs cu un alt material sau produs trebuie sa fie evitata. Riscul contaminarii incrucisate survenite accidental are la origine eliberarea necontrolata a prafului, gazelor, vaporilor, aerosolilor sau organismelor din materialele si produsele in curs de fabricatie, din reziduurile provenite de la echipamente si din imbracamintea operatorilor. Printre contaminantii cei mai periculosi se afla materialele puternic sensibilizante, preparatele biologice continand organisme vii, anumiti hormoni, citotoxice si alte materiale puternic active. Produsele pentru care evitarea contaminarii este deosebit de importanta sunt cele injectabile si cele administrate in doze mari si/sau timp idelungat. Contaminarea incrucisata trebuie sa fie evitata prin masuri tehnice sau organizatorice adecvate, cum sunt:a)fabricarea in zone separate (ceruta pentru produse ca: peniciline, vaccinuri vii, preparate bacteriene vii si alte produse biologice) sau in campanie (separare in timp), urmata de o curatare corespunzatoare;b)existenta unor sas-uri si sisteme de extractie a aerului, corespunzatoare;c)reducerea la minim a riscului de contaminare provocata de recircularea sau reintrarea aerului netratat sau insuficient tratat;

d)purtarea echipamentului de protectie in zonele in care sunt fabricate produsele cu risc major de contaminare incrucisata;e)folosirea unor proceduri de curatare si de decontaminare cu eficienta cunoscuta, o curatare insuficienta a echipamentului fiind o sursa obisnuita de contaminare incucisata;f)folosirea de “sisteme inchise” de fabricatie;g)verificarea absentei reziduurilor si folosirea de etichete privind starea de curatenie a echipamentelor.h)inaintea inceperii oricarei operatii de procesare trebuie luate masuri care sa asigure ca zona de fabricatie si echipamentele sunt curate; orice materie prima, produs, reziduu sau document care nu este necesar trebuie sa fie indepartate;

Masurile de prevenire a contaminarii incrucisate si eficacitatea acestora trebuie sa fie controlate periodic in conformitate cu procedurile stabilite.

AUTOINSPECTIA

Principiu

Autoinspectiile trebuie sa fie efectuate astfel incat sa verifice implementarea si concordanta cu principiile

BPF si sa propuna masuri corective necesare.

-problemele privind personalul, localurile, echipamentul, documentatia, productia, controlul calitatii, distributia medicamentelor, masurile privind solutionarea reclamatiilor, retragerile si autoinspectiile trebuie sa fie examinate periodic pe baza unui program prestabilit, astfel incat sa poata fi verificata conformitatea lor cu principiile de asigurarea calitatii.-autoinspectiile trebuie sa fie efectuate in mod independent si riguros de catre persoanele competente desemnate de unitatea de fabricatie. Se pot dovedi utile auditurile independente efectuate de catre experti externi.-toate autoinspectiile trebuie sa fie inregistrate. Rapoartele trebuie sa contina toate observatiile facute in timpul inspectiilor si, atunci cand este cazul, propuneri privind masurile corective. De asemenea, trebuie inregistrate si toate actiunile efectuate ulterior.

Conditionarea medicamentelor

Definitie si conditii generale

Conditionarea este operatia complementara care urmeaza dupa fabricarea unui medicament si consta in inchiderea formei farmaceutice realizate intr-un invelis de forma si de material foarte variate, care-i confera aspectul definitiv, usor utilizabil de catre bolnav. Conditionarea poate fi considerata deci ca o prelungire a punerii in forma farmaceutica a substantei medicamentoase. Cele doua faze, de preparare si conditionare, sunt inseparabile. Aceasta este ceea ce se numeste conditionare primara. Forma farmaceutica astfel conditionata este protejata printr-un ambalaj = conditionarea secundara, care este constituit, in general, din carton.

CONDITIONARE

MIJLOACE DE CONDITIONARE-crearea de recipiente-ambalaje

MIJLOACE DE CONDITIONARE AJUTATOARE-toate mijloacele ajutatoare de ambalare, conditionare si inchidere folosite (dopuri, capace, subcapace) ca si aplicatoare, mijloace de aplicare, dopuri picatoare, pipete picatoare, seringi picatoare etc.

Conditionarea unui medicament se compune din diferite elemente, care indeplinesc urmatoarele roluri:

a)rol de protectie: conditionarea trebuie sa contina forma medicamentoasa si sa o protejeze:-contra socurilor, deformarilor, in timpul manipularilor de transport si depozitare

(protectie fizica, mecanica);-contra factorilor de alterare, prin impermeabilitate la agentii externi (oxigen, vapori de

apa, lumina, microorganisme), cat si la componentii medicamentului (protectie chimica si microbiologica);

-contra impurificarilor diverse;b)rol functional: sa faciliteze distribuirea medicamentului si utilizarea lui de catre pacient;c)rol de identificare si informare: sa fie un element de securitate. Recipientul trebuie sa poarte

in particular o eticheta, pentru o identificare usoara si facilitatea administrarii: indicarea modului de folosire, posibilitatea deschiderii si inchiderii cu usurinta, fractionarea dozelor, precautii de luat, numarul lotului de fabricatie;

d)rol de promovare a marketingului medicamentului; prezentare atractiva, sa fie in armonie cu caracterul nobil al medicamentului si sa inspire incredere bolnavului, pentru a-l solicita.

Intrucat conditionarea cuprinde totodata ambalajul si materialul din care este realizat, cele doua fiind indisolubil legate, si calitatea lor este considerata in ansamblu. Exigentele la care trebuie sa raspunda conditionarea sunt urmatoarele:

-rezistenta fizica suficienta;-impermeabilitate si etanseitate: sa izoleze medicamentul de factorii externi care-l pot altera;-inertie fata de continut: schimburile (dizolvarea sau reactiile chimice) intre continut si recipient

trebuie sa fie cat mai slabe posibil;-inocuitate absoluta (lipsa de toxicitate);-comoditate de utilizare.La aceasta trebuie sa se adauge transparenta si rezistenta termica, in cazul conditionarii solutiilor

injectabile.Operatia de conditionare este de o mare importanta, uneori reprezentand o faza esentiala in

procesul de productie, motiv pentru care se impune respectarea unor exigente foarte stricte, cum este cazul solutiilor injectabile.

In continuare, vom prezenta principalele materiale utilizate in mod curent pentru conditionarea medicamentelor in industrie; examinarea proprietatilor lor fizico-chimice va permite aprecierea avantajelor si inconvenientelor lor si determinarea limitelor domeniilor de aplicare.

Compozitia, proprietatile si utilizarile materialelor de conditionare

Pentru materialele si conditionarile utilizate in medicina si farmacie trebuie sa se aplice urmatoarele reguli generale:

nici o substanta utilizata, la contactul cu un preparat farmaceutic sau cu un ser, nu trebuie sa altereze compozitia sau sa modifice activitatea produsului conditionat. Aceasta implica stabilitatea chimica si microbiologica a produsului farmaceutic.

toate substantele utilizate in contact cu sangele sau componentii sai trebuie sa fie biologic inactive fata de hematii; aceasta implica studii de biocompatibilitate (pentru pungile suple destinate recoltarii sangelui si pentru perfuzii);

substantele plasate in contact cu sangele si preparatele farmaceutice sau implantate in organism trebuie sa fie lipsite de toxicitate sau putere de iritatie. Se exclud reactiile toxice prin injectie, iritarea mucoaselor, citotoxicitatea.

toate preparatele farmaceutice trebuie sa aiba o autorizatie de punere pe piata atat pentru preparare cat si pentru conditionare. Aceasta este necesara si pentru materialele in contact cu sangele cat si pentru implante. La inregistrarea unui medicament trebuie sa fie depuse un numar de date chimice, toxicologice, analitice penru forma farmaceutica, dar si pentru materialele de conditionare.

intregul lot de fabricare trebuie sa fie identificat si controlat. Nu se vor utiliza obiecte cu origine sau compozitie necunoscuta.

A. Sticla

Sticla (sau materialul vitros) este cel dintai material de conditionare industriala utilizat. Este o macromolecula anorganica de fuziune, care prin racire devine rigida, fara a cristaliza, fiind constituita din silicati dubli de tipul: Na2CaSi6O14 Na2OcaO 6SiO2. Din punct de vedere tehnologic, sticla este un amestec de diversi constituenti:

oxizi formatori de sticla (oxizi vitrifianti): SiO2, B2O3;oxizi fondanti, oxizi alcalini sau alcalino-terosi: Na2O, K2O, Al2O3, ZnO, CaO cu rolul de a

micsora punctul de topire al SiO2 de la 1713C, la valori inferioare;oxizi stabilizanti: CaO, MgO, BaO, ZnO, Al2O3, care maresc rezistenta mecanica, termica si

chimica;coloranti: urme de oxizi de cobalt si nichel;eventual, pigmenti minerali pentru productia de sticla colorata: derivati de fier (coloreaza sticla

in brun), de crom (verde), cobalt (albastru), nichel, mangan (roz, mov) etc.Amestecurile sunt selectionate pe baza proprietatilor: rezistenta mecanica, coeficient de dilatare,

rezistenta hidrolitica, care sunt esentiale.Sticla are o structura semiorganizata. Ea este formata din tetraedri de SiO4 legati unul de altul

prin atomi de oxigen pusi in comun, ceea ce face ca intreg ansamblul sa aiba aspectul unei retele cristaline.

Dar distantele intre Si si O nu sunt totdeauna identice. Sticla poate trece de la starea amorfa, semiorganizata, la starea cristalina veritabila, dar atunci este o devitrificare. In sticla exista o retea formata, pe de o parte, din atomi de Si si O (atomii de Si putand fi partial inlocuiti prin B sau P) si, pe de alta parte, de ionii de K, Na, Ca, fondanti si stabilizanti, care vin sa se aseze in spatiile libere, cu aparitia de legaturi ionice mai putin puternice decat legaturile homeopolare, intre Si si O din retea. Discontinuitatea in retea confera izotropie sticlei care, contrar sistemelor cristaline clasice, transmite lumina in toate directiile.

Proprietatile farmaceutice cele mai importante ale sticlei:-puritate si permeabilitate: structura neteda, fara pori a sticlei garanteaza nu numai o suprafata

exterioara continua, dar si o densitate absoluta, ambele importante pentru sticla subtire, prin care se observa foarte bine impuritatile si incluziunile necorespunzatoare;

-sterilizabilitate: deoarece sticla se obtine la temperaturi in jur de 500C, dupa care se raceste brusc, rezulta ca autoclavarea la 121C sau 134C nu prezinta probleme;

-proprietati mecanice, fragilitate. In general, rezistenta mecanica a suprafetei sticlei este buna; dar la socuri puternice devine casanta si se sparge usor; rezistenta este influentata de temperatura,

umiditate, agenti chimici, adsorbtia de gaze sau vapori si este legata de compozitia chimica a sticlei, respectiv de natura si taria legaturilor ionice. Rezistenta mecanica scade sub actiunea umiditatii combinata cu temperatura, care produce aparitia de fisuri; la pH ridicat, rezistenta sticlei la imersie in apa este mai scazuta. Fragilitatea la caldura va fi cu atat mai mare cu cat sticla va fi mai groasa. Pentru recipientele destinate a fi supuse la schimbari de temperatura, se va utiliza o sticla foarte subtire, care ajunge foarte repede in echilibru cu temperatura, fie sticle putin dilatabile (borosilicat).

Sticla are un coeficient de dilatare crescut si o slaba conductibilitate termica.Adsorbtia de gaze la suprafata sticlei determina o dezalcalinizare, prin relaxarea legaturilor

interatomice, reducerea modului de torsiune, stratul superficial deteriorandu-se.-proprietati optice: transparenta este una dintre cele mai importante proprietati ale sticlei pentru

punerea in evidenta a impuritatilor; permite aprecierea calitatii (claritatea) solutiilor, motiv pentru care se indica utilizarea sticlei incolore; de asemenea, permite observarea schimbarilor de aspect, alterarilor etc.

Pentru medicamentele fotosensibile se foloseste sticla colorata (bruna) care absoarbe radiatiile daunatoare, realizand fotoprotectia.

-stabilitatea chimica a sticlei este criteriul principal de folosire a recipientelor din sticla. Se cunoaste ca sticla este mai usor atacata de acizi si alcali decat de apa; bazele sunt mai active

decat acizii, ele distrug legaturile Si-O care formeaza reteaua semiorganizata a sticlei. La atacul acid, nu este dizolvat numai silicatul alcalin ci si silicatii metalelor grele, dar atacul nu este profund, caci se formeaza in plus pelicula de acid silicic insolubil.

Apa dizolva complet silicatii alcalini (Na, K), dar cu toate acestea, chiar prin adaugarea de oxizi alcalino-terosi, vor exista schimburi chimice intre apa si sticla. De asemenea, marea solubilitate a cationilor Na+, K+, Ca 2+ in reteaua sticlei le da posibilitatea de a trece in solutiile apoase ce se gasesc in contact cu sticla. Intr-o sticla obisnuita (silico-calco-sodica) vor trece mici cantitati de baze solubile in apa, cu formarea unui film de silice hidratat (acid silicic) insolubil, care va duce la formarea unui strat protector la suprafata.

Astfel, alcalinitatea apei va fi slaba, dar suficienta pentru a declansa sau favoriza unele reactii chimice cu produsii din solutie, ca: precipitarea bazelor slabe din sarurile lor (sulfatul de stricnina), izomerizarea in compusi racemici mai putin activi, saponificarea unor esteri (atropina, cocaina), oxidarea substantelor polifenolice cu formare de produsi inactivi sau colorati (morfina, adrenalina) s.a.

Atacul sticlei va fi cu atat mai profund cu cat reactiile se petrec la temperatura inalta, cum ar fi cazul sterilizarii preparatelor injectabile.

De asemenea, si unele saruri solubile sunt mai agresive asupra sticlei, decat apa: solutia de citrat trisodic, solutia de fosfati.

Alt fenomen care se observa este urmatorul: odata cu dizolvarea unor elemente ale sticlei in apa, uneori la suprafata sticlei se formeaza o pelicula foarte fragila care se detaseaza si se rupe in mici paiete insolubile; acest proces este accelerat prin autoclavarea preparatelor (paietele au in jur de 20 m).

Imbunatatirea calitatilor sticlei

In unele cazuri, sticla se trateaza cu vapori sau solutii de acizi sau saruri acide: SO2, acizi minerali, sulfat de amoniu, dar acest mod de tratare a sticlei trebuie sa se repete dupa cateva folosiri.

Alte metode mai moderne prevad siliconarea sticlei, care se realizeaza in diferite moduri:-prin tratare cu diclordimetilsilan (atentie, puternic iritant!), sub forma de solutie in cloroform sau

in diclormetan, ea lasa pe suprafata sticlei un film fin, prin reactionarea si legarea de grupele silanol, avand ca urmare hidrofobizarea suprafetei sticlei.

-pe cale uscata: pe suprafata uscata a sticlei se aplica o solutie de ulei de silicon, dizolvat in cloroform, se incalzeste si are loc formarea peliculei de silicon.

-pe cale umeda: dupa curatirea sticlei se aplica o emulsie de silicon.Prin siliconare, pe langa imbunatatirea stabilitatii chimice a sticlei, se realizeaza si o mai buna

golire a continutului din recipient.

Clasificarea recipientelor din sticla in functie de rezistenta lor hidrolitica :

-tip I: fabricate din sticla neutra, borosilicat, cu o rezistenta hidrolitica inalta, data de insasi compozitia chimica a sticlei;

-tip II: sticla silico-sodico-calcica, in mod uzual cu rezistenta hidrolitica inalta, rezultata ca urmare a unui tratament de suprafata;

-tip III: sticla silico-sodico-calcica obisnuita, cu rezistenta hidrolitica moderata;

-tip IV: sticla silico-sodico-calcica obisnuita, cu rezistenta hidrolitica joasa.

Recipientele de sticla tip I, II, III sunt indicate pentru preparatele injectabile, iar tipul IV pentru formele solide care nu sunt de uz parenteral, cat si pentru forme lichide sau semisolide.

In functie de aceste patru tipuri, redam in continuare utilizarea recipientelor de sticla:

-tip I: pentru toate preparatele injectabile si pentru sange uman si componentele sangelui;-tip II: pentru preparatele parenterale apoase cu pH mai mic de 7; este necesar sa se

controleze stabilitatea fiecarui preparat in aceste recipiente;-tip III: pentru preparatele parenterale neapoase, pentru pulberi de uz parenteral si pentru

preparate de uz neparenteral. Fiolele de capacitate pana la 20 ml pentru lichidele de uz oral pot fi fabricate din sticla cu rezistenta hidrolitica superioara celei a recipientelor de sticla tip III;

-tip IV: pentru preparatele lichide, semisolide, solide, dar nu de uz parenteral.

Exceptand recipientele din sticla de tip I, celelalte recipiente mu sunt destinate a fi refolosite. Mai mult, recipientele din sticla pentru sange uman si produse de sange nu pot fi refolosite.

B. Plastomeri

Plastomerii (materialele plastice) au luat o dezvoltare considerabila in domeniul conditionarii primare a medicamentelor. Pungile sau recipientele de mare volum pentru preparatele parenterale sau plachetele termoformate, recipientele multiple pentru formele lichide, semisolide sau solide, fara a uita seringile, recipientele pentru preparatele injectabile sau materialele sterile de uzaj unic (seringile autoinjectabile) si tot atatea obiecte ca sonde, proteze, aparate etc. implica totodata cunoasterea cailor tehnologice de fabricare, cat si absenta de interactiuni sau limita de migrari compatibile cu securitatea de utilizare.

Recurgerea la materialele plastice ofera o serie de avantaje pentru cel care utilizeaza solutiile (reducerea greutatii, rezistenta la soc), mai ales securitate in administrare a solutiilor - absenta contaminarii bacteriorologice, in momentul perfuzarii cu ajutorul pungilor suple, care nu necesita intrarea aerului, posibilitatea de separare a constituentilor sangelui in circuit inchis etc.

Totodata, materialele de baza si mai ales compozitiile utilizate pentru fabricarea recipientelor sunt extrem de variate si pot pune probleme de toleranta, toxicitate si stabilitate.

Materialele plastice au o structura macromoleculara de natura organica, in stare solida, in care exista odata cu domeniile amorfe si domenii cristaline (deci au o structura semiorganizata ca si sticla, dar de tip diferit). In acesti polimeri se inlantuie un mare numar de atomi, atomii de carbon formand cel mai adesea majoritatea sau integritatea scheletului; sunt polimeri inalti, formati din catene foarte lungi, adesea mai mari de 100.000 atomi, uniti intre ei prin legaturi covalente, foarte dificil de rupt, si legaturi secundare labile, ca: legaturi de hidrogen, forte van der Waals sau legaturi polare.

Se disting: - polimeri termoplastici, constituiti din molecule liniare, independente (cu eventuale ramificatii), care

pot fi prelucrati la cald (ex.polietilena, polipropilena, policlorura de vinil, polistirenul)- polimeri termorezistenti (duroplaste), constituiti din retele legate chimic intre ele si deci infuzibile

(ex.fenoplastele, aminoplastele, poliesterii, poliuretanii). - Unele materiale plastice au structura si caracteristici intermediare intre cele doua grupe.

B.1. Polimeri termoplastici

Polietilenele (PE) sunt foarte mult utilizate pentru conditionare; ele sunt polimeri ai etenei, avand o structura liniara sau ramificata. In functie de conditiile de polimerizare, se obtin diferite sorturi:

polietilena cu densitate joasa, radicalica;polietilena cu densitate joasa, liniara;polietilena cu densitate inalta.Polietilena de densitate joasa este un solid, incolor si transparent in strat subtire, iar in strat gros

este opaca, translucida, albicioasa, flexibila si rezistenta la soc; este sensibila la temperatura de la 60-80C.

Polietilena de densitate inalta este mai densa, mai albicioasa, mai opaca si mai putin supla, pentru o aceeasi grosime; ea rezista la o temperatura pana la 115C. Cresterea gradului de cristalinitate este insotita de marimea duritatii, rigiditatii si rezistentei la rupere, a rezistentei chimice, de scaderea permeabilitatii si rezistentei la soc.

Polietilenele prezinta rezistenta chimica, in general foarte buna: la acizi slabi si acizi tari neoxidanti, la baze slabe si tari, la solventi organici sub 80C, dar sunt permeabile. Recipientele din polietilena pot contine alcool, care se conserva bine, dar cu o usoara difuzie; eterul si acetona difuzeaza rapid. Sunt rezistente la fluor, dar nu la clor; bromul si iodul sunt absorbiti.

Polietilenele de densitate joasa rezista putin la uleiuri si hidrocarburi. In general, sunt putin permeabile la gaze, O2, CO2 si relativ putin permeabile la vaporii de apa; rezistenta la uleiuri, grasimi si hidrocarburi creste cu densitatea.

Pot suferi fenomene de imbatranire sub actiunea aerului, oxigenului, caldurii, radiatiilor ultraviolete, care altereaza proprietatile fizice, mecanice su chimice, cand survin opacifieri si fisuri; aceasta actiune se poate combate prin adaugarea de pigmenti (carbune) sau stabilizanti. De asemenea, sunt polimeri inflamabili, degaja apa si CO2.

Proprietatile distinctive ale polietilenelor si limitele de utilizare:

Proprietati distinctive Limite de utilizareexcelenta proprietati de rezistenta la soc;excelente caracteristici dielectrice;comportare termica si rigiditate;inertie chimica;calitate farmaceutica.

sensibilitate la fenomenul de fisurare subtensiune (stress-cracking);comportare termica slaba;retragere importanta in tipar;sudare de inalta frecventa, imposibila;colaj foarte dificil;sensibilitate la u.v.

Intrebuintari: Polietilena se poate prelucra prin procedeele cele mai variate si este plastomerul cel mai utilizat pentru conditionare sub forma de: flacoane cu pereti supli, flacoane pulverizatoare, picatoare, recipiente rigide, tuburi pentru comprimate si unguente, tipare-ambalaj pentru supozitoare, seringi si fiole auto-injectabile, saci pungi etc.

De asemenea, polietilena intra, impreuna cu aluminiul, hartia si alti plastomeri, in compozitia a numeroase complexe termosudabile (tehnica Blister).

Polipropilena (PP) se obtine prin polimerizarea propenei si se prezinta sub doua forme: forma izotactica (substituentii au aceeasi orientare sterica), care prezinta bune proprietati mecanice si termice; forma atactica (radicalii metil sunt dispusi la intamplare) este mai putin cristalina, pentru ca este mai putin regulata si are proprietati mai putin interesante.

Polipropilena este un polimer semicristalin, cu transparenta mare, permeabil la gaze, proprietate ce creste cu temperatura, este rezistenta la solventi organici, usor permeabila la apa si derivati aposi. Are

o foarte buna rezistenta chimica la produsi organici, acizi minerali, detergenti; unii solventi aromatici o dizolva la cald; acizii minerali concentrati si puternic oxidanti o ataca la cald. Este afectata de lumina, radiatii u.v. si in prezenta aerului; imbatranirea se manifesta prin disparitia stralucirii si fragilitate.

Proprietatile polipropilenei:

Proprietati distinctive Limite de utilizaredensitate usoara;rigiditate crescuta;excelenta rezistenta chimica;rezistenta inalta la prelucrare;foarte usor permeabila la apa si vapori de apa;utilizare la 100-120C;posibilitate de sterilizare pana la 135C;rezistenta la fisurare sub tensiune (stress-clackling);buna transparenta si stralucire de suprafata.

termoformare dificila;sensibilitate la u.v.;comportament la foc;colaj foarte dificil;sudare la frecventa inalta, imposibila.

Intrebuintari: Se indica pentru fabricarea de filme si articole sterilizabile cu apa fierbinte, recipiente rigide; este cea mai utilizata pentru seringi.

Poli-(clorura de vinil) si derivatii (PVC)Se obtine prim polimerizarea corurii de vinil; este o pulbere alba, rigida, rezistenta la acizi

concentrati, la baze, alcooli, grasimi, uleiuri si numerosi solventi organici, dar se gonfleaza in contact cu hidrocarburile aromatice si este dizolvata de esteri si cetone.

Este putin permeabila la gaze si uleiuri volatile, vapori de apa, dar in acelasi timp mai permeabila decat polietilena. Din cauza rigiditatii este putin utilizata pentru conditionare; prin adaos de plastifianti se obtine o materie mai supla. Din punct de vedere toxicologic, monomerul este cancerigen, dar poli-(clorura de vinil) nu prezinta niciun pericol.

Proprietatile policlorurii de vinil:

Proprietati distinctive Limite de utilizarerezistenta excelenta la abraziune;stabilitate buna;rezistenta chimica buna la: acizi, alcali, uleiuri, grasimi, alcooli si hidrocarburi alifatice.

sensibilitate la soc;sensibilitate la frig..

Intrebuintari: dupa polietilena, poli(clorura de vinil) este plastomerul cel mai utilizat; permite obtinerea de recipiente rigide sau suple sub forma de tuburi, saci, cutii, flacoane, fiole mari sau pungi pentru solutii injectabile, tuburi simple pentru perfuzii, pompe peristaltice, catetere, sonde stomacale, folii termosudabile etc.

Distrugerea obiectelor de poli(clorura de vinil) pune probleme complexe; la incinerare, ea da cantitati considerabile de acid clorhidric (o butelie de 35 g formeaza 10-12 l de HCl gazos).

Policlorura de viniliden se utilizeaza sub forna de filme transparente si inodore, putin permeabile la gaze si vapori de apa.

Polistirenul si copolimerii

Polistirenul se obtine prin polimerizarea stirenului; alti produsi din aceasta grupa sunt:polistiren-soc, amestec de polistiren si cauciuc butadiena stiren, notat SB;copolimeri stiren -acrilonitrili, notat SAN;terpolimeri acrilonitril-butadiena, notat ABS.In functie de tehnicile de prelucrare se obtin diverse sorturi: polistiren standard, polistiren

expandat (PSE) si usor.Stirenicele sunt derivati amorfi, transparenti (polistirenul soc este opac), au duritate mare, sunt

casante, fragile, au rezistenta buna la radiatii, sunt stabile la acizi oxidanti concentrati, solubile in hidrocarburi aromatice, eteri, esteri. Temperatura limita de utilizare este de 70-90 C; nu se pot deci steriliza la cald, nu sunt inflamabile; sunt sensibile la u.v. (mai ales cele care contin polibutadiena); aceasta degradare se manifesta prin ingalbenire si pierderea proprietatilor mecanice; se indica stabilizatori.

Terpolimerul ABS este opac, cu aspect stralucitor si prezinta o buna stabilitate, rezistenta termica pana la 100C, dar este inflamabil. Are o mare stabilitate in timp.

Intrebuintari: Se utilizeaza mai ales ca material medico-chirurgical: cutii, catetere, seringi, rinichi artificial.

Poliacrilati. Dintre acestia cel mai utilizat este poli(metacrilatul de metil), polimer rigid, inflamabil, stabil in timp, foarte transparent si clar; rezista pana la 80C. Se utilizeaza in stomatologie, pentru fixarea protezelor articulare, pentru lentile de contact, piese optice.

Poliamidele reprezinta o familie importanta de plastomeri obtinuti prin policondensare, au mai mult catene liniare si sunt cunoscute sub numele: rilsan, nylon si copolimeri variati. Sunt cristaline, transparente, pot absorbi apa si devin plastice; o atmosfera prea uscata le fragilizeaza, se pot steriliza pana la 120-150C, au mare rezistenta la soc si abraziune. Sunt foarte permeabile la gaze, dar au o buna rezistenta chimica, permit conditionarea sub vid.

Intrebuintari: Se utilizeaza pentru fabricarea de: picatoare, seringi dozatoare, port-canule, filme pentru ambalaj, sterilete, valvule mitrale pentru inima, vane pentru perfuzie etc.

Poli(tereftalatul de etilen) (PET) si poli(tereftalatul de butilen) (PBT) sunt polimeri amorfi sau cristalini, transparenti, stabili la 70C, rezistenti la vapori de apa, acizi si baze. Se utilizeaza mai ales ca material medico-chirurgical, folii pentru ambalaj steril.

Policarbonatii. Se obtin prin condensarea bis-fenolului cu fosgen. Se caracterizeaza prin proprietati foarte interesante: o excelenta transparenta (lasa sa treaca 88% din lumina vizibila) si o rezistenta remarcabila la soc si caldura - au punctul de fuziune 220C-230C. Se utilizeaza pentru seringi, flacoane de plasma, canule pentru perfuzie, biberoane incasabile si sterilizabile etc.

Derivatii celulozici. Datorita structurii chimice, celuloza naturala nu poseda plasticitate; dar prin diverse tratamente conduce la materii plastice foarte utile.

Astfel, filmele de celuloza regenerata (alcali-celuloza-xantogenat de celuloza) sunt cunoscute sub numele de celofan. Celofanul este transparent, nu este termoplastic. Sub actiunea caldurii isi pierde progresiv umiditatea si devine fragil, casant la 140C, dar redevine suplu prin rehidratare in atmosfera umeda. Este foarte putin permeabil la gaze, vapori de uleiuri volatile si la toate lichidele insolubile in apa, dar absoarbe usor apa si este permeabil pentru vaporii de apa. Filmele de celuloza pot fi colorate si imprimate usor, se pot suda la 130C, sub presiune. Se utilizeaza pentru conditionarea formelor solide, in straturi cu polietilena, PVC.

Nitroceluloza este utilizata sub forma de lac pentru hartie si cartoane; prin plastifiere cu camforul se transforma in celuloid.

Acetatul de celuloza este foarte utilizat sub forma de filme transparente, cu grosimea de 2/100 mm. Foliile de acetat de celuloza se lipesc foarte usor, datorita solubilitatii in solventi ca acetona;

ele sunt permeabile la vaporii de apa, rezista la incalzire pana la 175C, apoi sunt carbonizate; in prezenta apei gonfleaza. Polimerul nu este toxic, dar poate contine adjuvanti care sunt toxici. Se utilizeaza pentru fibre artificiale si ambalaje termoformate.

Siliconele. In conditionarea medicamentelor sunt utilizate diferite tipuri de polisiloxani, polimeri organo-silicici. Se clasifica in trei grupe: uleiuri si gume; elastomeri; rezine. Se utilizeaza ca materii auxiliare pentru medicamente, antispumanti, lubrifierea instrumentarului chirurgical, lentile de contact, pentru acoperirea suprafetelor, tratamentul hartiei si, mai ales, pentru hidrofobizarea sticlei si siliconarea interiorului tuburilor metalice, in asociere cu cauciucul, ca material de fabricare al busoanelor. Siliconarea recipientelor de sticla este frecvent utilizata pentru a facilita prelevarea solutiilor injectabile, fara pierderi de produs.

B.2. . Polimeri termorezistenti In aceasta grupa sunt cuprinse:

- Fenoplastele- Aminoplastele- Poliesterii - Poliuretanii

Sunt rezine dure, infuzibile si insolubile. Structura lor este o retea tridimensionala foarte compacta, in care nu exista posibilitatea glisarii moleculelor unele pe altele.

Fenoplastele sunt obtinute prin condensarea fenolilor si aldehidelor. Exemplu: bachelita (prima rezina de sinteza, obtinuta de Bakeland in 1907) din policondensarea fenolului cu formolul.

Aminoplastele se obtin prin policondensarea aldehidelor cu aminele: mai importante sunt uree-formol si melamina-formol. Se prezinta sub forma de pulbere la care se adauga diversi adjuvanti, care le scad fragilitatea; sunt insolubile si infuzibile (se carbonizeaza spre 300 C). Se utilizeaza ca accesorii pentru conditionare: busoane, cutii.

Poliesterii se obtin prin actiunea diacizilor asupra polialcoolilor si sunt in general copolimeri cu un monomer, cel mai adesea stirenul. In conditionare se folosesc pentru acoperirea protectoare, datorita unei bune rezistente chimice si mecanice.

Poliuretanii se obtin din actiunea diizocinatilor asupra alcoolilor si aminelor. Se utilizeaza ca lacuri de sutura, substituenti de piele (in arsuri grave), pompe de sange, inima artificiala.

C. ElastomeriIn aceasta grupa sunt cuprinse:-cauciucurile naturale;-cauciucurile sintetice;-cauciucuri siliconice.In preparare, toate trebuie supuse unei vulcanizari care are scopul de a le diminua plasticitatea si

de a le creste elasticitatea, deoarece elastomerii sunt polimeri alifatici, cu numeroase duble legaturi. Aceste macromolecule liniare sunt mai ales plastice. In cazul cauciucurilor naturale si sintetice, agentul de vulcanizare este sulful, care va crea punti intre catene si nu vor mai putea glisa unele pe altele. La acestea se adauga diferiti adjuvanti.

Cauciucul natural este obtinut prin inciziile unor arbori din speciile Hevea, Ficus, Euphorbes, sub forma de latex. Este un polimer inalt al izoprenului (izomerul cis).

Are un grad de polimerizare de 3-4.000 si o masa moleculara de 200.000-300.000. Vulcanizarea cu sulf permite trecerea de la reteaua macromoleculara monodimensionala, la o retea tridimensionala. Are avantajul unei excelente elasticitati care este o calitate importanta din punct de vedere farmaceutic

(etanseitate dupa intepatura). O vulcanizare cu sulf 30% conduce la un produs rigid, dur, cu rezistenta mecanica si electrica, numit ebonita, utilizat ca material medico-chirurgical. Principalele inconveniente sunt permeabilitatea la gaze, sensibilitatea la oxidare, migrarea impuritatilor si adjuvantilor.

Cauciucurile sintetice sunt mai rezistente la imbatranire si mai impermeabile la gaze si vapori de apa. Ele rezista mai bine la solventi si au o compozitie mai constanta.

-cauciucul butil este cel mai utilizat pentru dopuri; el este un polimer al izobutenei, in care se adauga 2% izopren, adjuvanti;

-cauciucul clorobutil este un copolimer al izobutenei si clorizoprenului; este mai stabil si mai rezistent la solventi;

-cauciucul nitril este un copolimer al butadienei cu acrilo-nitrilul; el este mai rezistent la uleiuri grase si uleiuri volatile.

Cauciucuri siliconice sunt polimeri cu dimetilsiloxanul; au avantajul ca sunt stabile, la cald si frig, rezistente la ozon, hidrofobe, dar sunt permeabile la gaze, vapori de apa si au rezistenta limitata la solventi.

Elastomerii se utilizeaza pentru accesorii de conditionare si obiecte diverse: dopuri pentru flacoane, legaturi de inchidere, tetine si capace pentru biberoane, tuburi si racorduri pentru aparatura de transfuzii sanguine, sonde, prezervative etc.

D. Metale si aliaje

Pentru conditionarea primara a medicamentelor sunt utilizate: aluminiul, cositorul (staniul), plumbul si otelul inoxidabil, tabla zincata.

Aluminiul, sub forma unui aliaj cu puritate 99%, este cel mai utilizat metal, datorita avantajelor privind: maleabilitate, greutate redusa si rezistenta chimica, prin formarea la suprafata a unui strat protector de alumina. Acest strat, insa, are un caracter amfoter si poate fi dizolvat de acizi sau alcali. Rezistenta chimica a suprafetei poate fi crescuta prin tratarea suprafetei:

-stratul de oxid de aluminiu se poate intari prin tratament electrolitic (procedeul de oxidare anodica);

-aluminiul se poate imersa in solutii alcaline, care formeaza un strat protector de saruri complexe; el poate servi ca baza de aplicare pentru lacuri;

-acoperirea cu lacuri de poliepoxizi, rezine (polietilena, rilsan).Aluminiul este utilizat mult sub forma de folii, care ofera avantajele: rezistenta la oxidare, masa

redusa, etanseitate la mirosuri si gaze, opacitate la lumina si u.v., putere de reflectare care protejeaza de caldura. Se mai prepara: tuburi, cutii perforate pentru pudre, recipiente pentru aerosoli sub presiune, capace pentru flacoane tip “penicilina”, folii termosudate, captusite cu diferite materiale. Atat foliile cat si flacoanele pot fi inscriptionate direct. In general, foliile metalizate se indica pentru conditionarea formelor solide dozate sensibile la umiditate.

Staniul: se utilizeaza un aliaj cu cel putin 97% staniu; acest metal are urmatoarele avantaje: inalterabilitate la aer, maleabilitate, inocuitate. Se foloseau folii termosudabile sau tuburi vernisate cu lacuri sau plastomeri, care au fost inlocuite de aluminiu, metal mai economic.

Plumbul este din ce in ce mai putin utilizat la ora actuala la fabricarea de tuburi pentru unguente, datorita toxicitatii sale, cat si faptului ca siliconarea interioara nu prezinta o siguranta certa, mai ales la locul de infiletare a dopurilor.

Otelul inoxidabil, de diferite calitati, este utilizat pentru confectionarea de containere, rezervoare, cuve de stocare, ustensile, diverse piese ale aparatelor, care vin in contact direct cu medicamentul. El ofera o mare rezistenta mecanica, fizica si chimica.

E. Hartia si cartonul

Hartia, sub forma de capsule de hartie si pungi de diferite marimi, se utilizeaza frecvent pentru conditionarea primara a medicamentelor solide: pulberi, comprimate, granulate, produse vegetale (ceaiuri).

Cartonul se indica pentru fabricarea de cutii, folosite pentru ambalare (conditionare secundara). Marele dezavantaj al acestuia il constituie faptul ca nu ofera o protectie suficienta contra umiditatii, aerului, oxigenului si microorganismelor.

Pentru imbunatatirea conditionarii, hartia este tratata special, acoperita cu ceara (hartie pergaminata, cerata), cu metale: prin asociere cu aluminiu mai ales, cu o grosime de 0,01 mm sau cu materiale plastice: polietilena, poli(clorura de vinil); silicone, alcool polivinilic sau acetat de polivinil. Ele se aplica prin extrudere, termosudare (tehnica Blister) sau evaporarea solutiilor, emulsiilor acestora pe suprafata hartiei.

Tipuri de recipiente si articole de conditionare primara

Conditionarea multiplelor forme farmaceutice necesita variate tipuri de recipiente, ale caror compozitie, forma, aspect si marime sunt diferite. Se utilizeaza:

-recipiente incolore, translucide, pentru formele stabile;

-recipiente fotoprotectoare, rezistente la actiunea luminii, pentru formele fotosensibile;

-recipiente bine inchise: trebuie sa protejeze continutul de mediul extern, prin evitarea contaminarii cu produse solide sau lichide, in conditii obisnuite de manipulare, transport, depozitare si eliberare la bolnav (FR.X);

-recipiente inchise etans sau ermetic: trebuie sa protejeze continutul de mediul extern, prin evitarea contaminarii cu produse solide, lichide, vapori, gaze sau microorganisme. De asemenea, aceste recipiente trebuie sa impiedice pierderea apei de cristalizare sau evaporarea solventilor, in conditii corespunzatoare de manipulare, transport, depozitare si eliberare la bolnav (FR.X);

-recipiente cu o singura doza, pentru o singura utilizare, imediata (exemplu: fiolele), al caror continut nu poate fi scos fara distrugerea sistemului de inchidere; la fel sunt microrecipientele pentru colire (oftadoze) si pentru erine;

-recipiente cu mai multe doze, conditionate impreuna, nedivizate, care servesc pentru prelevarea de portiuni succesive de medicament si asigura stabilitatea si eficienta acestuia pe toata perioada administrarii.

Ele au diferite sisteme de inchidere, din sticla, material plastic sau metal, prevazute in interior cu rondele.

In functie de forma farmaceutica conditionata, recipientele se impart in:

1. flacoane din sticla, multidoze:

-sticle medicinale incolore sau brune, de forma cilindrica;

-sticle medicinale cu striuri (caneluri), de forma cilindrica;

-sticle ovale cu striuri.

Sticlele de forma cilindrica se fabrica cu capacitati de 10-500 ml, 1000 ml si sunt inchise cu dopuri din plastomer care se insurubeaza si subcapace.

Sunt indicate pentru majoritatea medicamentelor lichide de uz oral: solutii, siropuri, mixturi, emulsii, suspensii, solutii extractive.

Sticlele ovale se utilizeaza pentru preparatele de uz extern: ape de gura, gargarisme, colutorii, inhalatii, linimente, lotiuni, solutii antiseptice etc.

Pe o latura a recipientului se aplica o eticheta de hartie.

2. flacoane din plastomeri, multidoze: pot fi rigide, flexibile, opace sau transparente, de forma cilindrica, asemanatoare cu cele din sticla. Se indica mai ales pentru medicamentele lichide de uz extern; unele recipiente au un orificiu picator in capac.

3. flacoane picatoare, multidoze; pot fi din sticla sau plastomeri, cu dop picator, destinate administrarii de preparate lichide pe mucoasele: oftalmica, nazala, auriculara. Recipientele din plastomer pot fi nomobloc si flexibile.

4. recipiente pentru preparate semisolide, multidoze; acestea sunt cutii de sticla, plastomeri sau metale (aluminiu), de forma cilindrica, cu deschidere larga, incolore sau colorate (cele din sticla si plastomeri), inchise cu capac care se insurubeaza. Se intrebuinteaza pentru a conditiona “ex tempore” formele semisolide (unguente, paste) sau solide (supozitoare, comprimate, pulberi etc.) , cat si pentru medicamente industriale si cosmetice.

Din plastomeri si metale se fabrica cutii si tuburi. Tuburile din aluminiu sunt acoperite cu lacuri sau rasini epoxi pentru a preveni atacul substantelor acide, alcaline, al alcoolului etilic sau formarea de amalgam cu compusii de mercur.

5. recipiente pentru comprimate si capsule: acestea sunt fabricate din: sticla, plastomeri sau metal, au forma cilindrica cu sau fara caneluri, cu inchidere care se insurubeaza sau rezistenta la deschidere de catre copii. Recipientele din plastomeri pot fi prevazute si cu capace care se inchid prin preser, in interiorul flaconului; unele au capac cu accesorii care protejeaza mecanic, de distrugere, comprimatele la impact etc. Alte flacoane au prevazute in capac substante pentru protectia contra umiditatii (silicagel). Recipientele rezistente la deschidere de catre copii au fost fabricate pentru protectia contra otravirilor accidentale comune la varsta de 4 ani. Ele sunt destinate conditionarii de: comprimate efervescente, lozengi, sasete, pulberi sau capsule operculate.

6. recipiente cu sisteme de inchidere speciale: cu bila pentru linimente si antisudorifice; capac cu ventil (cu dozaj sau fara dozaj) sau duze metalice pentru aerosoli sub presiune, spray-uri sau recipiente adaptate pentru insertie in cavitati (Rotahaler, Spinhaler, destinate administrarii de pudre uscate in tractul respirator).

7. recipiente cu mai multe doze, conditionate individual, care sunt cele mai moderne si se aplica la formele solide; ele permit o distribuire usoara, evita erorile de administrare, contaminarea prin manipularea dozelor, inlatura risipa si permit o identificare usoara a medicamentului. Aceasta conditionare utilizeaza masele plastice, aluminiul. Astfel sunt tiparele-ambalajele pentru supozitoare si ovule, confectionate din plastomeri sau folii metalice, cat si conditionarile prin tehnica blister si bootelpack (pentru erine si colire)

Materialele utilizate pentru blistere sunt: polivinilclorura (PVC), polivinilidenclorura, polipropilena si unele laminate ca aluminiul.

Conditionarea cu materiale flexibile (fasii) poate fi produsa cu laminate in combinatie cu hartia, plastomerii si filmele de celuloza. Aceste laminate pot inchide usor doze simple de comprimate sau capsule. Conditionarea in fasii este flexibila, spre deosebire de conditionarea blister care este rigida.

CINETICA PROCESELOR DE BIOSINTEZA

1.DINAMICA MULTIPLICARII BACTERIILOR. Procesul de crestere a microorganismelor se desfasoara prin sinteza specifica echilibrata a constituentilor

celulari, pornind de la substante nutritive simple aflate in mediul de cultura. Procesul de crestere a microorganismelor este controlat genetic. Pe de alta parte, acesta depinde in

evolutia sa si de natura si concentratia substantelor nutritive in mediu, precum si de asigurarea cu energia necesara reactiilor de sinteza. Cresterea bacteriilor se realizeaza prin depunerea uni- sau tridimensionala de substanta noua, ceea ce determina marirea celulei bacteriene in sensul uneia dintre dimensiunile ei sau in sensul celor trei dimensiuni. Marirea volumului celular se face atat prin sinteza de substanta organica, cat si prin marirea continutului in apa. Cresterea microorganismelor nu are loc indefinit, ci se intrerupe la un moment dat, cand se produce diviziunea celulara.

In cadrul proceselor biotehnologice, studiul cresterii si multiplicarii microorganismelor are o importanta deosebita pentru tehnologiilor farmaceutica. Spre deosebire de organismele pluricelulare, la care multiplicarea celulelor duce la marirea taliei individuale, la toate celelalte organisme unicelulare, ea are ca rezultat cresterea numarului de indivizi. Viteza de multiplicare a bacteriilor este exceptional de mare. Durata unei generatii – interval de timp dintre doua diviziuni succesive este cuprinsa intre 20 si 30 de minute.

Fazele procesul multiplicarii populatiilor bacteriene sunt:1. Faza de latenta sau lag. 2. Faza de multiplicare exponentiala sau de crestere logaritmica. 3. Faza stationara maximala. 4. Faza de declin.

Faza de latenta sau lag. Este cuprinsa intre momentul introducerii germenului in mediul de cultura (inoculare) si momentul in care celulele acestuia incep sa se multiplice. In aceasta faza, numarul bacteriilor din inocul ramane neschimbat sau chiar scade temporar. Cultura nu este vizibila macroscopic. Aceasta faza dureaza in medie cateva ore. Faza de latenta apare ca o perioada de adaptare la noile conditii de cultivare. In aceasta perioada bacteriile viabile din inocul isi acumuleaza in celula metabolitii esentiali si sistemele enzimatice necesare cresterii.

La transvazarea inoculului intr-un mediu nutritiv se intalnesc, in principal, doua situatii:-daca inoculul bacterian provine dintr-o cultura aflata in curs de multiplicare si se trasvazeaza intr-un

mediu nutritiv cu aceeasi compozitie, multiplicarea bacteriilor isi mentine in continuare ritmul rapid -daca bacteriile provin dintr-o cultura tot in faza exponentiala de multiplicare, dar se transvazeaza intr-un

mediu nutritiv cu alta compozitie, atunci ele au o perioada de adaptare, cresterea lor nefiind evidentiata de la inceput.

Durata perioadei de latenta variaza, deci, in functie de noile conditii de mediu pe care microorganismele le gasesc la transvazare. Cu cat aceste conditii noi (mediu nutritiv, temperatura, pH, aeratie) sunt mai apropiate de cele anterioare, cu atat perioada de lag este mai scurta.

Faza de multiplicare exponentiala sau de crestere logaritmica. Aceasta faza este precedata de o perioada scurta (cca 2 h) de accelerare a ritmului de crestere, in care multiplicarea se produce cu o viteza progresiva marita. Dupa aceasta perioada, numarul celulelor viabile se dubleaza brusc si la intervale regulate dupa o progresie geometrica 2, 20, 21, 22, 23 ……. 2n, adica are loc o crestere exponentiala.

Capacitatea de crestere exponentiala se manifesta ca atare numai o scurta perioada de timp (2 – 3 ore). In continuare, tendinta de multiplicare rapida scade progresiv, datorita epuizarii substantelor nutritive din mediu si acumularii in el a produselor de catabolism in concentratii cu efect inhibitor.

In faza de multiplicare exponentiala, celulele considerate a fi de tip embrionar au dimensiuni mai mari decat cele specifice speciei de care apartin, citoplasma lor este omogena, nu contine materiale de rezerva si are o

mare afinitate pentru colorantii bazici, datorita continutului ridicat in ARN. Intrucat aceasta perioada corespunde unor transformari permanente, celulele aflate in faze exponentiale de multiplicare sunt cele mai potrivite pentreu lucrari de genetica efectuate in scopul obtinerii de noi tulpini producatoare.

Spre sfarsitul fazei de multiplicare logaritmica apare o asa-numita perioada de post-lag, in care are loc un fenomen de incetinire si de sincronizare a cresterii populatiei bacteriene, celulele aflandu-se in stadii diferite ale ciclului lor de dezvoltare. In aceasta perioada, cultura tinde spre un echilibru intre diviziune si mortalitate. Din aceasta faza sunt amorsate biosintezele in culturi continue.

Faza stationara maximala. Este faza in care numarul celulelor viabile este maxim si ramane constant o perioada de timp care dureaza de la cateva ore la cateva zile, in functie de sensibilitatea bacteriilor la conditiile de mediu.

Intrarea culturii in faza stationara este determinata, de obicei, de epuizarea substantelor nutritive din mediu sau de acumularea unor produsi toxici. In aceasta faza, celulele nu se mai multiplica, iar numarul total al indivizilor populatiei ese constant si egal cu numarul celulelor viabile. In aceasta faza celulele bacteriene sunt considerate mature, avand caracteristici morfologice specifice speciei: dimensiuni mai mici decat in faza de crestere exponentiala, citoplasma mai putin omogena datorita aparitiei de incluzii si acumularii unor substante de rezerva, afinitate normala pentru coloranti si prezenta sporilor la speciile sporogene.

Faza de declin. Este faza corespunzatoare unei scaderi progresive a numarului celulelor viabile datorita mortii unui numar foarte mare de celule. Celulele din aceasta faza sunt batrane, aparand fenomene de involutie: celulele mici, sferice, deformate, gigante sau ramificate, iar la speciile sporogene apar foarte multi spori. In unele cazuri se produc fenomene de autoliza, ceea ce determina scaderea numarului total de celule din mediu.

Cresterea unui micoorganism se poate aprecia prin mai multe metode:-deteminarea substantei uscate a masei celulare;-determinarea concentratiei sursei de carbon din mediu;-determinarea numarului total de celule, cu ajutorul celulei microscopice de numarat;-determinarea gradului de turbiditate al suspensiei bacteriene intr-un mediu lichid, in raport cu o

scara etalon sau la fotocolimetru (D.O.).De regula, pentru fiecare bacterie se determina cresterea densitatii optice (D.O.) pe parcursul ciclului de

dezvoltare si se reprezinta grafic in functie de timp.

2.INFLUENTA FACTORILOR DE MEDIU ASUPRA CRESTERII MICROORGANISMELOR

Cresterea microorganisemlor este influentata de o serie de factori de mediu, dintre care cei mai importanti sunt:

-concentratia substratului;-calitatea si cantitatea inoculului;-temperatura;-pH-ul mediului de biosinteza;-agitarea ;-concentratia oxigenului dizolvat.

2.1.Influenta concentratiei substratului aspura procesului de biosintezaCelula microbiana, datorita volumului ei redus, este extrem de sensibila la variatiile locale ale parametrilor

procesului de biosinteza, in special la variatiile concentratiei de substrat. Marirea concentratiei de substrat in mediul de cultura poate conduce la sporirea numarului de celule microbiene, dar numai pana la anumite limite, multiplicarea acestora fiind incetinita de procese de inhibitie care au loc la nivelul celulei.

Actiunea unui inhibitor asupra celulei microbiene se poate exercita prin:-modificarea potentialului chimic al substratului, intermediarilor metabolici sau a produsului finit;-modificarea permeabilitatii peretelui celular si reducerea transportului substantelor nutritive;

-modificarea activitatii enzimelor implicate in procesul metabolic;-modificarea parametrilor functionali ai celulei microbiene (capacitatea de multiplicare, mobilitate,

biosinteza unor metaboliti).

Mecanismele prin care se realizeaza inhibitia sunt:-reactie chimica cu una sau mai multe componente celulare;-adsorbtia sau complexarea unor enzime sau coenzime;-interventia in secvente a reactiilor biochimce;-interventia in disocierea complexelor enzimatice;-modificarea parametrilor fizico-chimici ai mediului de biosinteza (pH, tarie ionica, constanta dielectrica,

capacitate de solvatare);-interventia in functiile celulare de control.

Datorita acestor fenomene, concentratii mari de substrat inhiba dezvoltarea micoorganismelor intr-un anumit grad, ajungand chiar la inhibitie totala. Din acest motiv, pentru un sistem de biosinteza se stabileste concentratia optima a substratului, atat in momentul initial, cat si pe parcurs. De exemplu, pentru foarte multe bacterii, concentratia de 10 -15% in sursa de carbon (glucoza, zaharoza) este inhibitoarea, ele dezvoltandu-se bine la valori ale sursei de carbon sub 10%.

Acesta este motivul pentru care in solutii foarte concentrate de zahar (de exemplu dulceturi, siropuri) microorganismele, in general, nu se dezvolta, acestea putand fi conservate pe o lunga perioada de timp.

2.2.Influenta dimensiunii inocululuiCalitatea si cantitatea inoculului joaca un rol important pentru obtinerea unor metaboliti cu randamente

dorite de biosinteza. Cel mai adesea se utilizeaza o cantitate mare de inocul, pentru a determina o declansare rapida a dezvoltarii culturii, concomitent cu reducerea riscului de contaminare.

In majoritatea cazurilor este necesar ca inoculul sa se situeze intre 3 si 10% din volumul total al culturii.Pentru fiecare tehnologie in parte, se stabileste asa numitul “raport optim de inoculare”, care defineste

cantitatile optime de inocul.Pentru asigurarea unei productivitati bune si pentru masurarea densitatii inoculului, se extrag probe din

cultura aflata intr-un anumit stadiu de evolutie, optim pentru obtinerea unei productii maxime a metabolitului dorit si se determina parametrii specifici (numarul de germeni pe unitatea de volum sau continutul in biomasa uscata raportata la unitatea de volum).

Efectele determinate de cantitatea si varsta inoculului aunt specifice pentru diferite microorganisme.La bacterii, cand se utilizeaza o cantitate mare de inocul, se micsoreaza faza de lag. Aceasta se datoreaza

formarii si acumularii unor metaboliti intermediari esentiali, care pot difuza in celule si in mediul de cultura mai rapid decat in cazul utilizarii unui inocul mic. Uneori, insa, cantitati mari de inocul determina aparitia unui fenomen de autoinhibitie, datorat sensibilitatii celulelor bacteriene fata de unii produsi metabolici intermediari.

Cand cantitatea de inocul este insa prea mica, faza de lag poate fi prelungita la infinit si aceasta nu poate conduce la o dezvoltare normala a culturii de microorganisme. S-a observat ca in cazul bacteriilor, pentru initierea dezvoltarii unui inocul, este necesara prezenta in mediul de cultura a unei concentratii critice de metale grele.

Cantitatea de inocul la bacterii are influenta mare asupra stadiilor ulterioare ale culturii, determinand diferite stari fiziologice ale celulelor in functie de care variaza capacitatea de biosinteza a metabolitului dorit.

2.3.Efectul temperaturii asupra cresterii microorganismelorTemperatura mediului in care area loc procesul de biosinteza este un factor extrem de

important pentru activitatea microorganismelor. Temperatura este un factor care actioneaza in mod direct asupra microorganismelor vii; diferenta intre temperatura mediului inconjurator si cea din interiorul celulei trebuie sa fie nula. Pentru un proces de biosinteza industrial, temperatura poate fi considerata unul dintra parametrii fizici cei mai importanti, care este implicat profund, prin efectele sale, in optimizarea procesului.

Variatiile temperaturii au efect asupra randamentului de transformare a substratului in produsul dorit, asupra cerintelor nutritive ale microorganismului si compozitiei biomasei obtinute, precum si asupra vitezei de crestere microbiana.

In functie de domeniul de temperatura in care microorganismele ating viteza maxima de crestere, acestea se clasifica in: criofile, mezofile si termofile. Se observa ca fiecare grup de microorganisme are un domeniu de cca 10C in care viteza de crestere este maxima. Microorganismele industriale sunt, in general, mezofile, astfel incat acest domeniu este plasat in intervalul 25… 35C.

Efectual temperaturii asupra cresterii microorganismelor se explica prin faptul ca aceasta afecteaza multe procese metabolice din celula, precum si compozitia biomasei in proteine si lipide, continutul in ARN al celulei. Este posibil ca structura lipidica a membranei celulare sa se modifice continuu in functie de variatiile de temperatura, astfel incat membrana sa-si mentina functia reglatoare.

2.4.Efectul pH-ului asupra cresterii microorganismelorValoarea pH-ului este, alaturi de temperatura, un parametru important in procesele de biosinteza. Influenta

valorii pH-ului asupra dezvoltarii culturilor microbiene se poate urmari in cateva directii:-in general, microorganismele au un domeniu optim de pH pentru dezvoltare, in care viteza

specifica de crestere atinge valoarea maxima. De exemplu, pentru anumite specii de drojdii domeniul optim de pH se situeaza intre valorile de pH 4 si 5. Exista insa si specii de drojdii care cresc la valori de pH in jur de 2 sau, dimpotriva, la valori ridicate ale pH-ului, in jur de 8 (de exemplu, biosinteza fenilalaninei cu o drojdie din genul Rhodotorula). Cultivarile de microorganisme care decurg la valori ale pH-ului mai scazute (pH = 3-4) prezinta avantajul unui risc mai scazut de contaminare, ceea ce este apreciat in mod deosebit in cazul unei cultivari industriale;

-efectul valorii pH-ului aspura randamentului de conversie a substratului la un anumit produs. Formarea produsului dorit in urma procesului de biosinteza poate sa fie legata de desfasurarea bioprocesului intr-un domeniu foarte strict de pH. In timpul dezvoltarii unei culturi microbiene apar deviatii ale pH-ului de la valoarea considerata optima, care pot avea urmari nedorite asupra procesului de biosinteza. Aceste modificari se pot datora fie consumarii unui nutrient (consumarea sursei de carbon sau consumarea sursei de azot), fie producerii unui acid organic de catre microorganism. Pentru corectarea pH-ului la valoarea prescrisa se adauga diverse substante chimice (acizi sau baze) alese in functie de mai multi factori; in cazul in care valoarea pH-ului este sub cea prescrisa, se pot folosi, pentru corectie, solutii de NaOH sau KOH in functie de compozitia chimica a mediului si de necesarul in ionii de Na+ si K+ al micoorganismului; in acelasi scop este mult raspandita utilizarea amoniacului gazos sau solutie. In situatia in care valoarea pH-ului este peste cea prescrisa, se poate adauga acid clorhidric, acid sulfuric sau acid azotic, in functie de caracteristicile microorganismului (ionul Cl - sa nu inhibe cresterea), de compozitia chimica a mediului (adaugarea de acid sulfuric ar putea conduce la formarea unor saruri greu solubile), precum si de materialul de constructie al vaselor de reactie si al bioreactoarelor (probleme de coroziune);

-prin efectul de disociere a acizilor si bazelor, pH-ul actioneaza asupra caracteristicilor suprafetei celulei, modificand proprietatile ei de aderare la diferite materiale (sticla, metale) precum si cele de floculare.

2.5.Concentratia de oxigen dizolvatIn culturile aerobe, este esential sa se realizeze dizolvarea in mediu a intregii cantitati de

oxigen necesare microorganismului in orice moment al fermentatiei, prevazandu-se in general un oarecare exces fata de nevoi. De aceea, se urmareste in general obtinerea unor aeratii cat mai eficiente, transferul de oxigen din faza gazoasa in faza lichida (mediul de fermentatie) avand loc cu viteze mari.

Eficienta aerarii unui mediu de cultura este reflectata de concentratia de oxigen dizolvat. Exista mai multe metode de determinare a eficientei aeratiei:

-metoda sulfit, care permite masurarea vitezei maxime de transfer a oxigenului din aer in mediu;-metoda polarografica de determinare a concentratiei oxigenului dizolvat in mediu;-utilizarea electrodului cu membrana pentru masurarea concentratiei de O2 dizolvat si a consumului de

O2;-utilizarea analizorului paramagnetic de O2, care analizeaza compozitia aerului la iesirea din bioreactor si

o compara cu compozitia celui care intra.Pentru evaluarea cineticii transferului de O2 se utilizeaza de cele mai multe ori prima metoda bazata pe

oxidarea practic instantanee a sulfitului de sodiu catalizata de metale grele in prezenta oxigenului dizolvat; in acest mod s-a stabilit ecuatia:

v = KL x a (Ca – CL),in care: v este viteza de transfer a oxigenului prin filmul de lichid de la suprafata bulei;

KL = coeficient global de transfer;a = suprafata interfaciala gaz – lichid;Ca = concentratia oxigenului la suprafata, egala cu valoarea de saturatie pentru sistemul aer-apa, la

temperatura data;CL = concentratia oxigenului in apa.In cazul reactoarelor de biosinteza, aerarea se aplica unui sistem deosebit de complex, continand

numeroase substante dizolvate si avand o concentratie ridicata de microorganisme suspendate. Alegerea parametrilor sistemului de aerare este determinata de necesitatea furnizarii unei cantitati de oxigen suficienta pentru a asigura o valoare maxima a activitatii metabolice in reactorele de biosinteza; in acest caz, un anumit microorganism si un anumit mediu de cultura se caracterizeaza printr-o rata de utilizare a oxigenului specifica.

Pentru conducerea unui proces este esentiala cunoasterea exacta a modului de variatie in timp a necesarului de oxigen si a ratei consumului de oxigen.

Rata consumului de oxigen sporeste rapid pana la o valoare maxima inca din primele stadii ale procesului de biosinteza, scazand apoi. Valoarea maxima a ratei de consum a oxigenului (O2) coincide, de obicei, cu momentul atingerii concentratiilor ridicate de celule la microorganisme. Necesarul de oxigen al culturii este influentat de mediul de biosinteza utilizat.

6.2.MODELE MATEMATICE ALE CRESTERII MICROBIENE. ECUATIA MONOD

Cresterea microorganisemlor este un fenomen foarte complex, datorita numarului mare de reactii implicate si a interdependentei dintre ele. Este foarte dificil sa se stabileasca un model matematic care sa cuprinda toate reactiile biologice si efectele fiziologice determinate de mediu. Din acest motiv, modelele propuse pentru bioprocese contin, de fapt, ecuatii de baza ale cresterii microorganismelor. Acestea au fost deduse in conditii ideale, in care toti nutrientii necesari pentru o crestere echilibrata sunt prezenti in exces.

De asemenea, s-a plecat de la urmatoarele ipoteze:-s-a considerat ca microorganismul, in dezvoltarea sa, urmeaza aceeasi cale de diviziune celulara si

anume: celula creste in marime pana la un punct, dupa care celula parentala se scindeaza in doua celule-fiice identice. Aceasta ipoteza nu tine cont de faptul ca la drojdii, de exemplu, fenomenul de unmultire are loc prin inmugurire. Deci, se pleaca de la ipoteza urmatoare: calea pe care o urmeaza dezvoltarea unei populatii va fi aceeasi, indiferent de modul de organizare si de structura organismului viu;

-se presupune ca se mentin conditiile ideale si, deci, ca produsii de metebolism nu vor modifica conditiile fizico-chimice predominante ale mediului inconjurator (ceea ce in realitate este valabil doar la inceputul fazei de crestere a microorganismului);

-se presupune ca toate celulele vor consuma nutrientii disponibili si vor creste in marime exact cu aceeasi viteza.

Procesul de biosinteza, in general, a fost studiat de multi cercetatori care au incercat sa elaboreze diferite modele matematice, in scopul reprezentarii cat mai apropiate de realitate, a cineticii de desfasurare a acestuia. Astfel de modele au fost elaborate, de exemplu, de Monod, Komo, Verhoft.

Ecuatia Monod. Monod este primul care a descris variatia in timp a concentratiei (X) de celule microbiene din mediul de biosinteza, stabilind o relatie intre concentratia substratului limitativ si viteza specifica de crestere. El a adaptat ecuatia Michaelis-Menten, din cinetica enzimatica, la cresterea microorganisemlor si a stabilit ecuatia generala: d X = . X

dtvalabila pentru cazul in care nutrientii sunt prezenti in cantitati nelimitate, in care: X este concentratia de celule microbiene din mediul de biosinteza, in g.l-1 (concentratia in biomasa); t – timpul de dezvoltare (cultivare), in h; - viteza specifica de crestere, in h-1.

Astfel de conditii pot exista doar pentru perioade scurte de timp (la inceputul unei cultivari in sarja, de exemplu, cand nutrientii sunt in exces).

Pentru faza exponentiala, daca integram ecuatia intre urmatoarele limite: 0 si t pentru timp si intre X0 si X pentru concentratia de celule, obtinem:

lnX – ln X0 = µ t

lnX/X0 = µ t

µ t X = e

in care X0 este valoarea concentratiei de celule la timpul t = 0.Monod considera ca viteza specifica de dezvoltare, in cursul unui proces de biosinteza, depinde de

concentratia (C) unui component din mediul de cultura, cu rol limitativ. Variatia vitezei specifice de dezvoltare respecta in acest caz cinetica Michaelis-Menten

µ= µ C/(C + K) max

in care max este viteza specifica de dezvoltare maxima, in h-1; - viteza specifica de crestere, in h-1; C – concentratia componentulu limitativ, in g/l; K – constanta de saturare care este echivalenta cu valoarea lui C la care viteza de crestere este egala cu max/2, in g/l.

Ecuatia este reprezentata grafic. Componentul limitativ din mediul de biosinteza poate fi: sursa de carbon (de exemplu, glucoza), sursa de azot (de exemplu, un aminoacid esential din mediul de cultura), sursa de fosfor anorganic sau oxigenul.

In cazul in care componentul limitativ este oxigenul, relatia devine:

µ= µ CO2/( CO2 + KO2) max

In care: CO2 este concentratia in oxigen dizolvat; KO2 – constanta de saturare in oxigen.Constanta de saturare este o masura a afinitatii organismului pentru substratul limitativ; o valoare mai

mica a lui K inseamna o afinitate mai mare pentru substratul limitativ si, deci, o capacitate mai mare de a creste rapid la concentratii scazute de substrat limitativ.

Pe baza ecuatiei se pot determina valorile vitezelor specifice de crestere pentru cazurile extreme ale unor concentratii foarte mari si respectiv foarte mici de substrat, astfel:

-la concentratii mari de substrat (C>>K) ecuatia devine: = max

descriind o comportare de pseudoordinul zero;-la concentratii mici de substrat (S<<KS), ecuatia se transforma in = max . C

Krelatie care descrie o cinetica de pseudoordinul I.

Ecuatia Monod ofera un model teoretic pentru procesele de biosinteza, dar in acelasi timp are si aplicatii practice, la care biotehnologii apeleaza adesea.

De exemplu, din ecuatie se poate calcula timpul necesar dublarii concentratiei de celule microbiene, din mediul de biosinteza:

X=2X0 ln2X0 /X0 = µ t

ln2 = µ t

t = ln2/µ

Determinand experimental viteza specifica de crestere , se poate calcula usor timpul necesar obtinerii unei anumite cantitati de biomasa intr-un proces de biosinteza dat.

INGINERIA GENETICA SI BIOTEHNOLOGIILE MODERNE

Ingineria genetica reprezinta un ansamblu de tehnici de „ modificare a structurii genetice a unui organism prin introducerea de gene noi apartinand unui organism din aceeasi specie sau din specii diferite, prin inserarea de gene sintetizate artificial sau prin reorganizarea materialului genetic propriu”.

Ingineria genetica reprezinta instrumentul principal cu ajutorul caruia biotehnologiile se perfectioneaza in continuu.

Cele mai cunoscute si des utilizate procedee sau tehnologii de inginerie genetica sunt urmatoarele:a. tehnologia ADN recombinat (tehnologia clonarii genelor);b. hibridarea celulara;c. transferul de gene mediat de microcelule;d. transferul de gene mediat de cromozomi;e. transferul de gene mediat de ADN;

In principal tehnologiile de inginerie genetica permit atat extragerea si purificarea genelor din diferite organisme, cat si transferul lor de la un organism donor la unul acceptor.

Interesul stiintific, industrial si medical al acestor tehnologii este considerabil. Exista astazi posibilitatea de a utiliza, la nivel industrial, capacitatea genelor de a dirija sinteza unor produse de mare valoare: enzime, hormoni, efectori celulari, imunomodulatori, factori sanguini [32, 38,44].

Elementele constitutive ale tehnologiei ADN Recombinat

1. PREZENTAREA ELEMETELOR CONSTITUTIVE

Tehnologia ADN recombinat se bazeaza, in principal, pe utilizarea urmatoarelor elemente constitutive:I. Un set de enzime care intervin in metabolismul acizilor nucleici, in general, si in mod special in

tehnologia ADN recombinat. In particular, doua tipuri de enzime sunt esentiale pentru obtinerea de ADN recombinat : endonucleaze de restrictie si ADN ligaze.

II. Vectorul de clonare (vehiculul) este o structura alcatuita din ADN, care poate fi acceptata intr-un organism gazda si care are capacitatea de a se replica autonom. Prin insertia genelor de interes in vehicul, acesta realizeaza transferul genelor de la un organism la altul.

III. Gena de interes reprezinta un fragment de ADN ce cuprinde secventa de nucleotide corespunzatoare produsului polipeptidic a carui sinteza se urmareste. Gena de interes, dupa insertia in vector, este clonata odata cu acesta.

IV. Receptorul este reprezentat, de regula, de celule bacteriene care au rolul de a accepta ADN recombinat, asigurand exprimarea genelor, respectiv sinteza unui produs specific, in cantitati proportionale cu ritmul de diviziune a celulei [50, 96].

2. ENZIMELE DIN TEHNOLOGIA ADN RECOMBINAT

In tehnologia ADN recombinat un rol cu totul deosebit il are un set de enzime care au facut obiectul unor decenii de cercetare privind metabolismul acizilor nucleici.

In tabelul nr.2.I sunt prezentate enzimele care intervin in metabolismul acizilor nucleici si care sunt adevarate instrumente de cercetare in acest domeniu.

Dintre enzimele prezentate in tabelul nr.2.I, in mod particular, doua tipuri de enzime stau la baza metodei generale de a izola si propaga o molecula de ADN recombinat.

Tabelul 2.I

Enzimele folosite in tehnologia ADN recombinat

Enzima Functia (Activitatea)Endonucleaze de restrictie de

tip IIscindeaza ADN in secvente ce contin baze specifice

ADN ligaze leaga doua molecule de ADN sau doua fragmente de ADNADN polimeraza I (E.coli) foloseste in procesul de replicare semiconservativa a ADN

Reverstranscriptaza sintetizeaza o copie ADN pe matrita de ARNPolinucleotid kinaza fosforileaza unele lanturi polinucleotidice

Transferaza terminala transfera un homopolimer la gruparea 3’-OH finala din structura duplexului linear

Exonucleaza III scindeaza nucleotide reziduale din pozitia 3’ finala a uneia din catenele de ADN

Bacteriofag λ exonucleaza scindeaza nucleotide din pozitia 5’ terminala din ADN bicatenar

eliberand catena la pozitia 3’ finalaFosfataza alcalina scindeaza fosfatul terminal din fiecare capat 5’ sau 3’ terminal din

amandoua catenele

In primul rand, endonucleazele de restrictie scindeaza (taie) molecula de ADN cand recunosc anumite secvente specifice pentru a genera un set de fragmente de ADN mai mici.

In al doilea rand, fragmentul de ADN de clonat este izolat si legat de alt fragment de ADN care este vectorul de clonare folosindu-se ADN ligaze.

Vectorul recombinat este apoi introdus intr-o celula gazda care il cloneaza pe masura ce celula trece prin numeroase generatii de diviziune celulara.

3. VECTORII DE CLONARE IN TEHNOLOGIA ADN RECOMBINAT

3.1.CARACTERISTICI GENERALE ALE VECTORULUI DE CLONARE

Vectorul de clonare (vehiculul) reprezinta un element extracromozomial capabil sa se multiplice si sa exprime o gena straina atasata de el in vitro, independent de cromozomul celulei gazda.

Operatia prin care o plasmida este convertita intr-un vector de clonare genica se numeste constructia vectorului. Vectorul trebuie sa posede o serie de proprietati esentiale de care se tine seama in alegerea si constructia lui:

Capacitatea de a se replica rapid si intr-un numar cat mai mare de copii in celula gazda (30-50 copii/celula); Dimensiune cat mai redusa (pentru a facilita patrunderea in celula gazda); Capacitate cat mai ridicata de acceptare (vehiculare) a unei gene straine; Sa nu contina in structura sa gene generatoare de efecte nedorite ( de exemplu, gene inductoare de tumori); Sa posede cel putin un marker genetic (de exemplu, gena rezistentei la anumite antibiotice) care sa permita selectia celulelor ce contin ADN recombinat;

In tehnologia ADN recombinat se folosesc mai multe tipuri de vectori de clonare: plasmide, bacteriofagi, cosmide si chiar cromozomi .

3.2. ETAPELE TEHNOLOGIEI ADN RECOMBINAT

Tehnologia ADN recombinat implica parcurgerea unor etape esentiale care sunt prezente in continuare.I. Obtinerea in vitro a unei plasmide himericeAceasta etapa presupune utilizarea unor metode specifice de pregatire atat a vectorului cat si a genei de

interes in vederea inserarii genei in vehicul.Vectorul de clonare este izolat prin metode specifice si apoi clivat intr-un singur loc cu o enzima de

restrictie ( aceeasi endonucleaza folosita la izolarea genei). Clivarea produce deschiderea vectorului (plasmidei) care este transformat dintr-o molecula circulara intr-o molecula liniara, avand doua capete ce pot interactiona cu gena.

Gena de interes este izolata cu ajutorul enzimelor de restrictie sau sintetizata prin una din metodele descrise mai sus.

Vectorul si gena astfel pregatite se asociaza spontan in vitro pe baza complementaritatii capetelor coezive. Prin interventia unei ADN ligaze se restabileste continuitatea structurala covalenta prin formarea de legaturi fosfodiesterice intre fragmentele de ADN. Rezultatul este obtinerea unei plasmide himere, o structura circulara bicatenara in care este inserata gena de interes.

Eficienta cuplarii genei de vector poate fi marita prin modificari structurale ale vectorului si/sau genei, ca de exemplu:defosforilarea vectorului, sinteza de capete coezive pe plasmida si pe fragmentul ADN de inserat, atasarea de linkeri.

II. Patrunderea vectorului in celula gazdaAceasta etapa consta in introducerea ADN recombinat in celula gazda, urmata de exprimarea lui

independenta de cromozomul celular. Problema patrunderii vectorului este in general rezolvata prin permeabilizarea artificiala a membranei

celulei receptoare. In cazul utilizarii E.Coli, cultivarea in prezenta de CaCl2 precum si socul termic de scurta durata ( 30 secunde la 42º C) determina celulele sa intre intr-o stare de „competenta” care permite acceptarea moleculelor de ADN strain. In cazul celulelor care poseda un perete celular este necesar ca acesta sa fie inlaturat cu enzime litice. O alta posibilitate este utilizarea de lipozomi in care se incorporeaza ADN strain.

III. Selectia clonei de interesExista mai multe metode pentru identificarea coloniei (clonei) de lecule care a acceptat vectorul himeric in

urma experientei de transformare.Una dintre acestea consta in utilizarea plasmidelor purtatoare de gene care confera rezistenta la antibiotice si

a bacteriilor gazda sensibile la antibiotice. De exemplu, se poate utiliza plasmida continand gene pentru rezistenta la ampicilina (A R) si la tetraciclina (T R) cu situsul de restrictie aflat in interiorul genei T R. Dupa transformare, cultivand bacteriile pe un mediu de ampiclina, vor creste numai bacteriile care au acceptat plasmida. Cultivarea mai departe a acestor colonii pe un mediu continand tetraciclina va impiedica cresterea celulelor continand fragmentul de ADN strain a carui inserare la nivelul genei T R din plasmida inactiveaza aceasta gena. Prin recuperarea coloniilor sensibile la tetraciclina se constituie o „ banca”. Etapa urmatoare consta in selectionarea dintre diferitele colonii ale bancii a celei care poarta gena de interes. Pentru aceasta exista metode variate. Astfel, daca gena de interesse exprima in mod normal in celula gazda, se pot utiliza celule deficiente pentru aceasta gena si identifica celulele care redobandesc aceasta functie prin introducerea genei lipsa. Daca gena nu exista in mod natural in celula gazda, prezenta ei poate fi reperata prin sinteza produsului specific de activitate a genei.

Multe metode sunt insa bazate pe utilizarea sondelor moleculare, ca de exemplu ARNm codat de gena de interes, marcat radioactiv. Coloniile continand segmente de ADN neidentificate sunt transferate pe filtre speciale (nitroceluloza) care au proprietatea de a fixa ADN. Celulele sunt lizate in situ, ADN denaturat si filtrele sunt plasate in contact cu o solutie continand ARNm. Daca o colonie contine plasmide asociate genei corespunzatoare, ARNm se ataseaza de ADN genei si colonia astfel marcata este vizualizata prin autoradiografie (tehnica hibridizarii acizilor nucleici).

3.3. PRODUSELE TEHNOLOGIEI ADN RECOMBINATIn mod normal, clonarea unei gene reprezinta numai primul pas intr-un proiect mai complex de obtinere de

proteine „biotech”. O gena clonata poate fi folosita pentru a genera proteine codificate de ea, in cantitati mari. Secventa de aminoacizi a proteinei poate fi modificata operand schimbari de baze in gena; aceasta strategie permite verificarea anumitor ipoteze privind structura si functia proteinei. Metode din ce in ce mai sofisticate de transport de ADN in interiorul si in afara celulelor de toate tipurile au deschis drumuri noi pentru studierea functiei si reglarii genelor si permit introducerea de noi trasaturi la animale si plante [16,51].

Intelegerea metabolismului acizilor nucleici, a metabolismului proteic si a reglarii lor in Escherichia coli a facut posibila exprimarea genelor clonate pentru a studia proteinele produse de ele. Deoarece multe gene eucariote nu au promotorii necesari pentru exprimarea lor in E.coli, trebuie inserate secvente de reglare de origine bacteriana pentru transcriere si traducere, in anumite pozitii specifice in vectorul ADN fata de gena eucariota insasi. In unele cazuri, genele clonate sunt exprimate atat de bine incat apare o supraproductie a proteinei respective, uneori reprezentand 10% sau mai mult din productia totala de proteine celulare. O concentratie atat de mare de proteine poate distruge o celula de E.coli, in aceste cazuri exprimarea genelor trebuie limitata la numai cateva ore inainte de recoltarea celulelor. Vectorii de clonare care au semnalele de transcriptie si de traducere necesare pentru exprimarea reglata a unei gene clonate sunt numiti vectori de expresie.

Au fost construiti multi vectori de expresie cu situsuri de restrictie specifice oentru clonare plasate langa un promotor bine cunoscut ( cum este de exemplu promotrolul lac din E.Coli) si elementele de reglare.

Structura unei proteine poate fi schimbata prin modificarea secventei de ADN a genei clonate pentru acea proteina. Unul sau mai multi aminoacizi specifici pot fi inlocuiti prin „mutageneza” directionata, ceea ce reprezinta una din metodele de varf pentru studierea structurii si functiei proteinei [105].

4. PROCEDEE DE OBTINERE A INSULINEI PRIN INGINERIE GENETICA

Tinand cont de complexitatea sintezei insulinei in pancreas, obtinerea insulinei umane cu ajutorul bacteriilor reprezinta intr-adevar o realizare deosebita. Trebuie precizat ca insulina produsa de bacteriile modificate este absolut identica cu insulina umana pancreatica.

Exista in momentul de fata doua procedee de obtinere a insulinei umane cu ajutorul bacteriilor modificate prin tehnologia clonarii genelor.

Primul se bazeaza pe clonarea genelor corespunzatoare catenelor A si B ale insulinei, sintetizate chimic, iar al doilea pe clonarea ADNc corespunzator proinsulinei.

In ambele cazuri, clonarea se face in bacteria E.coli.

A. Obtinerea insulinei prin ADN recombinat construit din genele sintetizate chimic

Din structura insulinei mature s-a dedus structura genelor corespunzatoare in baza echivalentelor dictate de codul genetic.

In acest fel s-a stabilit ca pentru catena A a insulinei sunt necesare 63 de nucleotide inlantuite in mod specific, iar pentru catena B 90 de nucleotide cuplate. Proiectul sintezei celor doua gene a mai prevazut atasarea la capetele lor a unor nucleotide care sa asigure, pe de o parte, cuplarea corecta a genelor de vector si, pe de alta parte, prezenta semnalelor necesare pentru pornirea si oprirea exacta a transcrierii genelor [50, 73, 74].

Pentru cuplarea corecta s-a prevazut adaugarea a 12 nucleotide, dintre care 6 asigura jumatate din situsul enzimei de restrictie EcoRI, iar celelalte 6 nucleotide jumatate din situsul enzimei de restrictie BamHI (figura nr.3.6).

La randul ei, pornirea este realizata de codonul ATG plasat la inceputul genei intre situsul enzimei EcoRI si gena structurala; oprirea transcrierii este asigurata de doi codoni (TAA si TAG) plasati intre capatul genei structurale si situsul enzimei de restrictie BamHI.

Gena A a fost obtinuta din 12 oligodeoxinucleotide sintetizate chimic prin metoda fosfotriesterilor, iar gena B a fost obtinuta din 18 oligodeoxinucleotide diferite sintetizate prin aceasi metoda chimica. Cele doua gene corespunzatoare catenelor A si B ale insulinei mature au fost apoi inserate independent de cate un vector de clonare genetica prevazut cu elementele de control ale operonului lac.

Moleculele de ADN recombinat rezultate au fost utilizate pentru transformarea celulelor de E.coli.In celulele transformate ADN recombinat se replica. Sub controlul elementelor de reglaj ale operonului lac se

sintetizeaza complexul β-galactozidaza-catena A a insulinei in celulele transformate cu ADN recombinat continand gena A si complexul β-galactozidaza-catena B in celulele transformate cu ADN recombinat continand gena B a ainsulinei.

In final, cele doua catene ale insulinei sunt detasate de β-galactozidaza cu ajutorul unui reactiv chimic (BrCN) care actioneaza asupra metioninei situata exact la locul de jonctiune dintre cele doua componente [73.96].

Dupa purificare, cele doua catene se amesteca si, prin simpla oxidare cu aer, ele se cupleaza prin legaturi disulfurice, dand nastere insulinei, care este identica atat structural cat si functional cu insulina umana.

In figura nr.3.6 sunt prezentate schematic etapele principale privind obtinerea insulinei umane cu ajutorul tehnologiei ADN recombinat folosind genele catenelor A si B sintetizate chimic.

B. Obtinerea insulinei prin ADN recombinat continand gena pentru proinsulinaAcest procedeu are la baza construirea unor plasmide care sa contina secventele (genele) care codifica

proinsulina sub forma de ADNc. Acest ADNc se poate sintetiza in vitro din ARNm pentru proinsulina izolat din celulele beta din insulele Langerhans ale pancreasului. ARNm se izoleaza din aceste celule, se purifica prin cromatografie pe oligo-dT-celuloza si este apoi utilizat la sinteza de ADNc cu ajutorul reverstranscriptazei. La inceputul lantului de ADNc se ataseaza codonul ATG (sintetizat chimic) corespunzator metioninei. In acest fel are loc marcarea pentru ADNc si se asigura si delimitarea galactozidazei de proinsulina, ceea ce usureaza procesul de purificare a proinsulinei prin tratarea cu BrCN.

ADNc astfel pregatit este apoi cuplat cu vectorul plasmidic prevazut cu elementele de control ale operonului lac continand o mica parte din gena structurala a galactozidazei.

ADN recombinat rezultat este utilizat pentru transformarea bacteriilor E.coli. Celulele transformate produc o proteina compusa prin β-galactozidaza si proinsulina. Aceasta, tratata cu BrCN, elibereaza proinsulina, care apoi este convertita in insulina matura pe cale enzimatica (figura nr.3.7) [51,96].

Avantajele insulinei umane obtinuta prin ADN recombinat fata de insulina izolata din pancreasul animal sunt: nu induce afectiuni oculare (retinopatie) si renale (nefropatie), nu provoaca alergii (fata de 5% alergii la insulina animala), are un grad inalt de puritate, se poate obtine prin orice cantitate, productia nu este dependenta de abatoare, care sunt aprovizionate discontinuu, iar testele clinice au stabilit ca insulina umana obtinuta prin inginerie genetica este mai activa decat insulina umana.

5.FORMULARI FARMACEUTICE ALE INSULINEI UMANE RECOMBINATE

5.1.FORMULARI FARMACEUTICE ALE INSULINEI SUB FORMA DE PREPARATE SOLUBILE CU ACTIUNE RAPIDA

La inceput produsele cu insulina solubila au fost formulate in solutii de pH acid care din punct de vedere chimic deveneau instabile. In aceste formulari vechi a fost identificat un proces de dezamidare considerabil la nivelul asparaginazei din pozitia 21 a lantului A si a fost observata pierderea activitatii biologice pe parcursul unei conservari prelungite in conditii de pH acid.

Eforturile facute pentru a ameliora stabilitatea chimica a acestor formulari solubile a dus la conceperea solutiilor neutre, stabilizate cu zinc. In formularile simple (normale) neutre, insulina este stabilizata chimic prin adaugarea de zinc (~0.4%) si conservanti fenolici.

Cuplarea acestor excipienti mareste stabilitatea insulinei prin inducerea formarii unor structuri hexamerice specifice.

Formularile normale (simple) neutre numite INSULINA REGULAR prezinta o activitate maxima a insulinei dupa 2-3 ore, cu o durata maxima de 6-8 ore.

Ca si in cazul altor formulari, variatiile intervenite in relatia timp-actiune pot fi atribuite factorilor urmatori: doza, locul injectarii, temperatura si activitatea fizica a pacientului.

In pofida starii solubile a insulinei, in aceste formulari s-a observat o intarziere a declansarii actiunii. Aceasta intarziere a fost atribuita timpului necesar hexamerului pentru a disocia in dimeri si/ sau monomeri inaintea absorbtiei prin membrane biologice. Aceasta disociere necesita difuziunea conservantului si a insulinei de la locul de injectare, diluarea efectiva a proteinei si deplasarea echilibrului de la hexameri la dimeri si monomeri (figura nr. 3.8).

Au fost elaborati analogi monomerici ai insulinei in scopul obtinerii unui raspuns mai natural la cresterile post-prandiale ale concentratiei glucozei.

Elaborarea analogilor monomerici ai insulinei pentru tratamentul diabetului zaharat (diabetes mellitus) dependent de insulina s-a facut cu scopul evitarii proprietatii de autoasociere a insulinei si deci de a reduce intarzierea intervenita in relatia timp-actiune.

A fost elaborat un asemenea analog monomeric, INSULINA LISPRO care prezinta un profil mai rapid al relatiei actiune-timp, avand o activitate maxima dupa aproximativ o ora .

In afara formularilor rapide mentionate mai inainte, fabricantii au conceput formulari solubile care sa fie utilizate in pompe externe sau implantate. In majoritatea privintelor, aceste formulari sunt foarte asemanatoare cu INSULINA REGULAR (simpla sau normala in cea ce priveste starea de asociere hexamerica, conservantul si zincul); cu toate acestea in formularile respective pot fi inclusi: agenti de tamponare si/sau surfactanti pentru a reduce agregarea fizica a insulinei care poate determina astuparea tubului pompei.

In sistemele de pompare mai vechi s-a folosit pentru pompele externe o tubulatura permeabila la gaz. In consecinta s-a incorporat in formulare un agent de tamponare in scopul de a reduce modificarile de pH provocate de dioxidul de carbon dizolvat, care ar putea duce la precipitarea insulinei.

Progresele facute in domeniul formularilor au dus la rezolvarea acestei probleme.

5.2. FORMULARI FARMACEUTICE ALE INSULINEI CU ACTIUNE INTERMEDIARA

Exista doua tipuri de preparate de insulina cu actiune intermediara: INSULINA NPH si INSULINA LENTE.Initialele NPH se refere la „ Neutral Protamine Hagedorn”, nume care vine de la inventatorul acestui preparat

de insulina H.C.Hagedorn si este o suspensie cristalina neutra care este preparata prin co-cristalizarea insulinei cu protamina.

Ambele formulari permit obtinerea unor profile prelungite privind relatia timp-actiune prin faptul ca necesita dizolvarea unei forme precipitate si/ sau cristaline a insulinei. Aceasta dizolvare este considerata a fi faza sau treapta care limiteaza viteza de biodiponibilitate a insulinelor cu actiune intermediara si lunga.

In consecinta, profilul timp-actiune al formularilor este prelungit prin intarzierea ulterioara a disocierii hexamerului in dimeri si monomeri. Protamina reprezinta un grup de proteine cu caracter bazic puternic, grup de substante strans inrudite care sunt obtinute din sperma de peste.

In general, protamina este caracterizata printr-un numar de aproximativ 30 aminoacizi, dintre care arginina este in proportie de 65-70% [16,20].

Folosind metodologiile de cristalizare propuse de Krayenbühl si Rosenberg se pot prepara in mod corespunzator, din protamina si cristale de insulina, cristale de INSULINA NPH de forma tetragonala cu volume curpinse intre 1 si 20 mm³. Astfel aceste formulari au concentratii foarte mici de insulina solubila si protamina.

Conditia la care in solutie nu mai exista protamina sau insulina masurabila, dupa cristalizare, este denumita ca fiind punctul de „isophane”. De aceea INSULINA NPH se mai numeste INSULINA „ISOPHANE”.

INSULINA NPH are o declansare a actiunii cuprinsa intre1-2 ore, o activitate maxima cuprinsa intre 6-12 ore si o durata a activitatii de 18-24 ore.

Ca si in cazul altor formulari, variatiile observate la relatia timp-actiune sunt datorate unor factori cum ar fi : doza, locul injectarii, temperetura si activitatea fizica a pacientului.

INSULINA NPH poate fi amestecata usor cu INSULINA REGULAR fie ex tempore, de catre pacient, fie in forma in care se obtine de la fabricant, respectiv sub forma unei formulari preamestecate.

Insulina preamestecata, de exemplu NPH/REGULAR in raportul 70/30 sau 50/50, ofera pacientului o ameliorare a exactitatii la dozare si, in consecinta, o ameliorare a controlului glicemiei.

Au fost solutionate si controversele privind imunogenitatea la protamina. Astfel, pacientii care au prezentat sensibilitate la protamina in cazul formularilor NPH au fost trecuti pe tratament cu preparate de INSULINA LENTE sau INSULINA ULTRALENTE pentru a se putea controla concentratiile bazale ale glucozei.

INSULINA LENTE este o suspensie de zinc-insulina care a fost conceputa pentru o singura injectie zilnica. Ea este un amestec constituit din doua forme insolubile de insulina, 70% cristale romboedrice de zinc-insulina (componenta ultralente) si 30% particule de insulina amorfa (componenta semilente).

Formularea aceasta este un preparat neutru care contine tampon pe baza de acetat si un exces de zinc. Surplusul de zinc se leaga la suprafata hexamerului insulinei, reducand astfel solubilitatea insulinei si, in felul acesta, se produce o incetinire a profilului timp-actiune.

Volumul componentei cristaline ultralente este cuprins in mod obisnuit intre 200 si 1 000 mm³.INSULINA LENTE are o declansare a actiunii dupa 1-3 ore, activitatea maxima este intre 6-12 ore si durata

actiunii revine la 18-24 ore. Ca si in cazul altor formulari, variatiile observate in ceea ce priveste profilul timp-actiune sunt datorate unor factori cum ar fi: doza, locul injectarii, temperatura si activitatea fizica a pacientului.

Capacitate de amestecare a INSULINA LENTE cu INSULINA REGULAR este limitata la amestecurile ex tempore care sunt utilizate imediat dupa preparare.

5.3.FORMULARI FARMACEUTICE ALE INSULINEI CU ACTIUNE PRELUNGITA

In mod curent singura insulina cu actiune prelungita disponibila este INSULINA ULTRALENTE, care este o suspensie de insulina cristalizata. Cristalele au fost identificate ca fiind romboedrice cu un volum cuprins intre 200 si 1 000 mm³. Formularea contine un agent de tamponare cu valoare neutra a pH-ului si un surplus de zinc.

INSULINA ULTRALENTE are o declansare a actiunii la 4-6 ore, o activitate maxima curpinsa intre 8-20 ore si o durata actiunii situata intre 24-48 ore. Ca si celelalte formulari, variatiile profilului timp-actiune sunt datorate unor factori cum ar fi: doza, locul injectarii, temperatura, activitatea fizica a pacientului.

Amestecarea preparatului INSULINA ULTRALENTE cu INSULINA REGULAR este limitata la amestecarea ex tempore si utilizarea imediata.