CATEDRA FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLININCĂUNIVERSITATEADE STAT DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE „N. TESTEMIŢANU”

TEMA cursului:

Farmacocinetica

şef catedră farmacologie şi farmacologie clinică : profesor universitar, d.h.ş.m. V. Ghicavîi

conferenţiar universitar, d.ş.m. V. Gavriluţa

Chişinău 2009

FARMACOCINETICA (PHARMACON – medicament, KINEO – a mişca)este o ramură a farmacologiei care se ocupă cu studiul proceselor ce asigură mişcarea şi transformarea medicamentelor prin mediile biologice ale organismului viu şi anume, ea caracterizează mecanismele de absorbţie, distribuţie şi depozitare, biotransformare şi eliminare a medicametelor din organism, studiind dependenţa de aceste procese a eficacităţii şi gradului de tolerare a lor.

Rezultatele obţinute ale acestor studii redau acea bază calitativă şi cantitativă cu ajutorul careia se poate:

- prognoza gradul de ajungere a substanţelor medicamentoase la locul lor de acţiune;

- selecta dozarea raţională a oricărui medicament;- alege calea de administrare cea mai efectivă;- alcătui scheme de utilizare a substanţelor medicamentoase pentru asigurarea

celui mai efectiv tratament al bolnavilor; - preveni apariţia efectelor adverse ale medicamentelor şi cazurilor de

supradozare a lor.

Procesele farmacocinetice schematic pot fi exprimate în felul următor:

1. Căile de administrare a medicamentelorMedicamentele pot fi introduse in organism prin diverse căi de administrare, în

dependenţă de proprietăţile lor şi scopul teapiei. Calea de administrare în mare măsură determină viteza apariţiei efectului, durata şi puterea lui, spectrul şi gradul

Doza de medicament

Calea de administrare

Concentraţia plasmatică a medicamentului

absorbţia

Concentraţia tisulară a medicamentului (depozitarea)

Concentraţia medicamentului la locul de acţiune

distribuţia

Metabolizarea hepatică şi tisulară

biotransformarea

Căile de eliminare

eliminarea

de exprimare a efectelor adverse. Şi în genere de calea de administrare în mare măsură depinde va ajunge medicamentul la locul de acţiune s-au nu.

Se deosebesc urmatoarele căi de administrare a medicamentelor:

Administrarea medicamentelor pe cale orală Particularităţi: Medicamentele administrate oral până la ajungerea în

circulaţia sangvină traversează două bariere active în sens biochimic – intestinul şi ficatul, unde asupra lor vor acţiona acidul clorhidric, enzimele intestinale (hidrolitice) şi hepatice (microsomale).

Medicamentele administrate după mese, pot interacţiona cu componenţii alimentari. De exemplu Clorura de calciu, administrată după alimentare, poate forma cu acizii graşi - săruri de calciu insolubile care limitează absorbţia calciului.

Folosirea unor medicamente pe stomacul gol pot provoca diverse efectelor adverse. De exemplu, acidul nicotinic poate provoca sindromul angioneurotic, antibioticele – complicaţii din partea sisitemului digestiv (stomatite, gingivite, glositele penicilinice, ulcerele tetraciclinice ale limbii, disbacterioze etc.).

Uneori această cale de administrare este imposibilă din cauza unor stări patologice ale pacientului (afecţiunile tractului digestiv, starea comatoasă, dereglarea actului de deglutiţie etc.).

Soluţiile uleioase din tubul digestiv sunt absorbite numai după emulgarea lor, care necesită prezenţa acizilor graşi şi biliari. Deaceia în cazul afecţiunilor hepatice şi biliare utilizarea lor pe cale orală este ineficace.

Avantajele: – este cea mai comodă şi fiziologică cale de administrare pentru pacient

(din punct de vedere al autoadministrarii). – este utilă pentru asigurarea unui tratament de durată.– pot fi administrate cele mai diverse forme medicamentoase (comprimate,

pulberi, drajeuri, soluţii, emulsii, tincturi etc.).– pot fi administrate medicamente cu acţiune iritantă.

Fără afectarea cutanată:

A. prin tubul digestiv (enterale)- orală (per os)- sublinguală- rectală- intrabucală

B. topică- cutanată - oculară- în ductul auditiv extern

C. intracavitare- inhalatorie- intranazală- intrauretrală- intravaginală

Cu afectarea cutanată:

A. intravasculare- intravenosă- intraarterială- intracardiacă

B. extravasculare- intramusculară- subcutnată

C. intracavitare- intraperitoneală- intrapleurală- intrapericardiacă- intraarticulară- intraventriculară- subarahnoidiană

Dezavantaje: - nu este calea cea mai avantajoasă in cazul stărilor de urgenţă (efectul

apare mai lent comparativ cu administrarea intravenoasă).- biodisponibilitatea medicamentelor este foarte variabilă (fiind influenţată

de aciditatea gastrică, enzimele digestive şi hepatice, alimente, starea mucoasei tubului digestiv şi activitatea peristaltismului etc).

- Nu este posiilă la pacieţi aflaţi în stări comatoase, cu vomă, cu crize convulsive şi la sugari.

Adnimistrarea sublinguală asigură o absorbţie rapida a medicamentelor datorită vascularizării bogate a mucoase din această regiune. Medicamentele sunt absorbite direct in circuitul sanguin (prin intermediul sistemului venos cefalic direct în vena cavă superioara) evitând acţiunile enzimelor digestive şi hepatice, acidităţii gastrice şi componentelor alimentare. Efectul apare rapid (peste 2-3 minute). Ca rezultat este posibilă administrarea medicamentelor în unele stări de urgenţă (nitroglicerinei – în accesele de stenocardie, clonidinei – în crize hipertensive ş.a.).

Pe această cale este limitată adminisrarea medicamentelor cu acţiune iritantă şi gust neplăcut. Secreţia salivară permanentă provoacă îngiţirea unei parţi din substanţele active ceia ce diminuiază neesenţial biodsponibilitatea lor.

Administrarea pe cale rectală se utilizează mai rar: în afecţiunile tractului digestiv, intoleranţă gastrică, vomă, în stari de inconştienţă a bolnavilor. Absorbţia la nivelul rectului are loc mai repede de cât pe cale orală. Aproximativ 1/3 din substanţele administrate rectal nimeresc direct in circuitul sistemic, evitând pasajul hepatic, deoarece vena hemoroidală inferioară se revarsă în vena cavă inferioară şi nu vena portă. Viteza apariţiei şi intensitatea efectului pe această cale este mai mare comparativ cu administrarea perorală. Exemplu......

Injectabil sunt administrate substanţele medicamentoase care nu se absorb sau se descompun în tubul digestiv. Aceste cai de administrare sunt utile în stările excepţionale pentru acordarea unui ajutor de urgenţă. Toate soluţiile preconizate administrării prin injecţie trebuie sa corespundă următoarelor cerinţe:

- să fie sterile; - să fie cât mai apropiate de izotonice;- să fie apirogene;- să posede un grad înal de stabilitate.

Subcutanat substanţele medicamentoase sunt absorbite prin capilare şi nimeres în circuitul sistemic. Efectul apare peste 10-15 minute, volumul efectului este mai mare iar durata este mai mcă comparativ cu administrarea perorală.

Administrarea inrtamusculară este mai puţin doloră comparativ cu cea subcutanată. Absorbţia substanţelor medicamentose are lor mai rapid şi respectiv şi apariţia efectelor are lor mai repede.

Administrate intravenos substanţele medicamentoase nimeresc direct in circuitul sistemic (absorbţia ca component al farmacocineticii lipseşte). Endoteliul vascular contactează cu mari concentraţii de subsanţe deaceia penru evitarea manifestărilor toxice substanţele cu activitate mare sunt dizolvate cu soluţii izotonice sau soluţii de glucoză şi sunt administrate lent. Nu se administrează pe cale intravenoasă soluţii uleioase, suspensiile şi emulsiile, substanţe ce produc hemoliză, substanţele ce vor precipita proteinele plasmaice,

Avantaje – dozele medicamentelor pot fi controlate exact, este posibila o administrare constantă a medicamentelor şi de lungă durată, pot fi administrate în volume mari (în perfuzii).

Dezavantaje – mai des este posibil apariţia reacţiilor adverse grave (reacţii anafilactice, declanşarea insuficienţe cardiace, embolii, creşterea marcată a presiunii arteriale). Necesită asistenţa personalului medical specializat.

Inhalator mai des sunt administrate medicamentele cu efect preventiv sau terapeutic în afecţiunile cailor respiratorii. Inhalator sunt administrate substanţele gazoase, volatile cu ajutorul aparatelor speciale (flacoane aerosoluri, neurobulaizere).

Pentru a forma concentraţii mari de substanţă medicamentoasă (de exemplu citostatice, atibiotice) într-un organ anumit medicamentele sunt administrate intraarterial.

Uneori în stop cardiac subit epinefrina (adrenalina) este indicată pentru adminitrare direct in cavitaţile cordului (intracardiac).

Viteza apariţiei efectelor farmacologice ale medicamenelor depinde de cale de administrare a lor. La adminitrarea perorală efectul apare în 15-20 minute în mediu, puţin mai repede sunt absorbite substanţele administrate pe cale rectală, subcutanată (10-15 minute), după dministrarea intramusculară efectul apare în 5-10 minute, mai rapid apare prin administrarea sublinguală (2-3 minute). La administrarea intravenoasă medicamentul nimereşte direct în sânge şi din aceste considerente efectul apare imediat.

2. Absorbţia.Pentru a influenţa asupra organismului medicamentele, ca regulă, trebuie să

treacă printr-un şir de membrane biologice: pielea, mucoasele (administrare externă), pereţii capilarelor, structurile celulare. Aceste membrane se deosebesc esenţial după structură şi funcţii, posedă diverse caracteristici fizico-chimice iar ca bază, toate sunt exprimate prin celule lipoproteice polare. Membrana celulară conţine proteine - transportoare, care asigură transferul ionilor şi metaboliţilor în interiorul celulei, menţinând transportul direcţionat al lor. Suprafeţele membranelor celulare şi intrările în pori sunt dotate cu sarcină şi preântâmpină trecerea prin ele a ionilor şi moleculelor ionizate.

Deaceia transportul medicamentelor prin membrane depinde de natura substanţelor medicamentoase şi proprietăţile lor fizico-chimice.

În limbajul farmacocinetic trecerea sau penetrarea medicamentelor prin membranele biologice se numeşte absorbţie de la ABSORBEO – a absorbi.

La moment sunt cunoscute câteva mecanisme prin care medicamentele traversează membranele biologice însă toate aceste mecanisme sunt divizate in 2 grupe mari:

1. Transportul simplu (pasiv) – are loc făra utilizarea mecanismelor de transport şi fără consum de energie.

2. Transportul specializat (activ) – care decurge cu ajutorul mecanismelor de transport şi uneori cu consum de energie.

La rândul sau transportul simplu este divizat în: filtrare, difuziune simplă iar transportul specializat în: difuziune facilitată, difuziunea de schimb, transportul activ, pinocitoza.

filtrarea trecerea cu apa, a moleculelor de medicament (hidrosolobile cu masă moleculară mică), prin porii membranari, în direcţia gardientului de concentraţie, fără utilizarea mecanismelor de transport şi fără consumul de energie.

Difuziunea simplă

trecerea moleculelor de medicament (liposolubile, neionizate) prin stratul bilipidic membranar, în direcţia gardientului de concentraţie, fără utilizarea mecanismelor de transport şi fără consumul de energie.

Difuziunea facilitată

trecerea moleculelor de medicament prin stratul bilipidic membranar, în direcţia gardientului de concentraţie, cu utilizarea mecanismelor de transport, dar fără consumul de energie.

Difuziunea de schimb

transportul în celulă a unei substanţe, iar din celulă a altei, folosind acelaş sistem transportor.

Transportul activ

trecerea moleculelor de medicament (ionizate) prin stratul bilipidic membranar, în sens opus direcţiei gardientului de concentraţie, cu utilizarea mecanismelor de transport, şi cu consum de energie.

Pinocitoza Înglobarea (endocitoza) de catre vezicolele membranare a (picaturilor mari) de substanţe medcamenoase cu transportarea lor catre partea opusă a membranei şi eliminarea (exocitoza) în spaţiul citoplasmatic al celulei

Aceste mecanisme de transport funcţionează de regulă în paralel, dar in dependenţă de localizarea lor, prevalează unul sau altul. De exemplu filtrarea este caracteristică la nivelul endoteliului capilarelor, corneei ochilor, celulele epidermului, epiteliul mucoasei tubului digestiv. În cavitatea bucală şi stomac se realizează difuziunea simplă şi în mică masură filtrarea. Alte mecanisme la acest nivel practic nu sunt implicate. În intestinul subţire nu sunt obstacole pentru realizarea tuturor mecanismelor, dar care va prevala din ele va depinde de substanţa medicamentoasă administrată. De exemplu pinocitoza este deosibit de importantă pentru substanţele cu structură polipeptidică, deasemenea şi pentru complexul vitaminei B12 cu factorul Kastle. În intestinul gros iarăşi prevalează procesele de filtrare şi difuziune simplă.

Filtrarea ca mecanism de transport pentru farmacologie este puţin important deoarece majoritatea medicamentelor contemporane posedă o masă moleculară mare.

Dar mult mai important ca mecanism de transport este difuziunea simplă, deoarece este cel mai raspândit mecanism şi econom pentru realizare din organismul uman şi majoritatea medicamentelor posedă un grad de solubilitate în lipide mult mai mare ca în apă. Deci, medicamenele pentru a fi absorbite prin acest mecanism trebuie să posede un grad de solubilitate mare în lipide, dar nu la sută, şi să fie minim ionizate.

Factorii ce influenţează absorbţia medicamentelor:A fost stabilit că, dacă substanţa medicamentoasă cu un indice al H-ului

corespunzător mediilor organismului, se află în stare neionizată (lipofilă), ea mai bine se dizolvă în lipide decât în apă şi bine penetrează pin memebranele biologice.

Şi invers, dacă substanţa este ionizată, ea slab penetrează prin membrane în diferite organe şi ţesuturi, dar posedă o hidrosolubilitate mai mare.

În asa fel, viteza şi gradul de absorbţie a medicamentelor, de exemplu în tubul digestiv ca сel mai des loc de absorbţie a lor, depinde de este oare medicamentul preponderent hidrosolubil (ionizat) sau liposolubil (neionizat), iar aceasta în marea masură determină, este medcamentul un acid slab sau o bază slabă. Aceste proprietăţi ale medicamentelor vor determina constanta de ionizare a lor (pKa).

Constanta pKa – determină gradul de disociere al csenobioticlui, care pătrunde în mediile interne ale organismului, în dependenţă de pH-ul mediului, unde el a nimerit. Acest parametru are importanţă nu numai pentru absorbţia medicamentelor în sânge din tubul digestiv, dar şi pentru penetrarea lor prin diferite bariere membranare din organism şi la reabsorbţia lor din urina primară în tubii renali.

Ştiind prorietăţile fizico-chimice ale substanţelor medicamentoase şi caracteristica pătrunderii csenobioticului prin diferite bariere tisulare, se poate de prevăzut, cum unul sau alt preparat se va absorbi în sânge, distribui în organe şi ţesuturi şi elimina din organism.

Prin cercetări speciale a fost determinat ca nivelul disocierii (ionizării) substanţelor se poate determina cu ajutorul formulei lui Henderson-Hasselbah:

a. pentru acizi slabi: lg

b. pentru baze slabe: lg

După cum vedeţi, ştiind pH-ul mediului şi pKa substanţelor (sunt tabele speciale) putem după logaritmul calculat să determinăm gradul de ionizare a medicamentului, iar aceasta înseamnă, gradul lui de absorbţie din tubul digestiv şi eliminarea lui prin rinichi la diferite nivele a pH-ului urinei.

În calitate de exemplu poate fi: bolnavului au fost indicate comprimate cu acid acetilsalicilic. Acesta este un acid slab (pKa = 3,5). Nimerind în mediul acid puternic al stomacului, el va disocia mai puţin şi respectiv se va absorvi foarte bine. Reamintim că la picul secreţiei HCl la maturi pH-ul în stomac constiuie 1,5 – 2,5. În intestin, unde pH conţinutului este bazic şi constituie pentru duoden pH= 5,0 – 6,0, iar pentru intestinul subţire – aproximativ 8,0, acidul aceilsalicilic se va absorbi slab, deoarece el va disocia în mediul bazic formând o cantitate mare de celule ionizate. În mod analogic se vor comporta sărurile acidului barbituric (fenobarbital ş.a.). Fenobarbitalul cu pKa= 7,4, pH urinei = 6,4; 7,4 - 6,4 = 1,0; anti lg 1 = 10. Ultimul înseamnă, că în lumenul tubilor contorţi renali în aceste condiţii la 10 molecule neionizate de fenobarbital va reveni numai una ionizată, respectiv fenobarbitalul se va reabsorbi în cantităţi mari.

Un alt exemplu: efedrina, penru care pKa = 10,6, fiind o bază slabă. Corespunzător calculelor descrise mai sus gradul dde disociere a efedrine în intestinul subţire va fi minimal (10,6 – 8,0 = 2,6). De aici este clar că efedrina va fi absorbită în duoden şi nu în stomac.

Medicamentele cu proprietăţi marcate acide sau bazice în mediile tubului digestiv se vor afla sub formă ionizată şi vor fi absorbite foarte slab. De exemplu streptomicina, canamicina sunt medicamente cu proprietăţi bazice marcate, din aceste considerente absorbţia lor din tubul digestiv va fi neesenţială şi nepermanentă. De aici rezultă că aşa medicamente trebuie de administrat parenteral.

Viteza şi gradul de absorbţie a medicamentelor din tubul digestiv depinde de timpul utilizării alementelor, componenţa şi cantitatea lor. Prin urmare, pe stomacul gol aciditatea este mai mică şi aceasta ameliorează absorbţia alcaloizilor şi bazelor slabe, pe când acizii slabi mai bine sunt absorbiţi după alimentare.

Reeşind din toate cele expuse anterior este clar că în cazul recomandării unui medicament medicul obligatoriu trebuie să ia în consideraţie şi starea fiziologică a tubului digestiv a pacientului.

A fost observat, că absorbţia substanţelor medicamentoase se micşorează în cazul intensificării peristaltismului, deasemenea în cazuri cu diaree. Se modifică absorbţia şi sub acţiunea medicamentelor ce mcşorează acivitatea motorie a intestinelor, de exemplu, sub acţiunea remediilor colinolitice (remedii atropinoide).

Procesele inflamatorii ale mucoasei tubului digestiv, edemaţierea ei deasemenea scad gradul de absorbţie a substanţelor medicametoase. De exemplu brusc se micşorează absorbţia hipotiazidei la bolnavi cu insuficienţă cardiacă cu stază circulatorie.

Substanţele medicamentoase în lumenul tubului digestiv se supun acţiunii secretelor digestive ca şi substantele conţinute în alimente. Mediul acid al stomacului, în afară de acţiunea lui asupra gradului de ionizare a medicamentelor, pot şi provoca descompunerea lor chimică. De exemplu: benzilpenicilina foarte uşor este descompusă în mediul acid al stomacului, pe când fenoximetilpenicilina este mai stabilă şi absorbită mai amplu. Eritromicina de asemenea se descompune în mediul acid, însă unii derivaţi chimici sau unele forme medicamentoase speciale

ce o proejază de acţiunea directă a acidităţii gastrice, asigură absorbţia satisfăcătoare a acestul medicament din tubul digestiv.

Unele substanţe medicamentoase practic totalmente sunt inactivate de fermenţii tubului digstiv. Către aceste preparate se referă substanţele de natură proteică sau polipeptidică (de exemplu: corticotropina, vasopresina, insulina ş.a.), deasemenea şi unele preparae hormonale (progesteronul, testosteronul, aldosteronul).

Sărurile acizilor biliari, la rândul său pot intensifică absorbţia sau o diminua prin formarea complexelor nesolubile (de exemplu: nistatina, polimixina, vancomicina).

Asupra absorbţiei acţionează şi volumul şi componenţă alimentelor, intervalul dintre alimentare şi utilizarea medicamentului. Este necesar de luat în evidenţă şi acţiunea stimulatoare a alientelor asupra secreţiei sucului gastric şi acidului clorhidric. Laptele, sărurile de fier, ionii de Ca, Mg, Fe (merele), conţinutul ridicat de glucide, proteine, lipide în alimente diminuiază absorbţia tetraciclinelor, ampicilinei şi amoxiciclinei, izoniazidei dar maresc absorbţia grizeofulvinei.

Folosirea de către bolnavi a diferitor sucuri provoacă o deviere a pH-ului în partea acidităţii, ce produce o disociere a medicamentelor acidolabili (eriromicina).

Utilizarea lichidelor în asociere cu medicamentele poate produce o mărire a absorbţiei sau o diminuare a ei.

Sumând efectele legate de utilizarea alimentelor, este necesar de evidenţiat mărirea sau micşorarea biodisponibilităţii medicamentelor şi diminuarea absorbţiei fără modificarea biodisponibilităţii lor.

Asupra absorbţiei mai acţionează şi structura fizico-chimică a substanţei medicamentoase. De exemplu unii compuşi bis-cuaternari de amoniu fiind remedii curarizante (tubocurarina, anatruxoniul, suxametoniul e.t.c.) – miorelaxante, totalmente nu penetrează prin stratul bilipidic a membranelor celulare şi din aceste considerente sunt utilizate numai intravenos.

Şi în sfârşit asupra absorbţiei acţionează şi dimensiuile particulelor medicamentoase. Comprimatele cu conţinut de agregate mari de substanţe acive, chiar aflânduse lungă durată în tubul digestiv, greu dezintegrează şi slab se absorb. Medicamente sub formă dispersată sau emulgată se absorb mai bine din tubul digestiv.

În rezultat factorii ce influenţează absorbţia medicamentelor din tubul digestiv pot fi devizaţi în urmatoarele subgrupe:

Dependenţi de subsanţa medicamentoasă

Dependenţi de pacient

- sructura chimică- masa moleculară- constanta pKa şi

gradul de ionizare- gradul de

liposolubilitate

- pH mediului - timpul utilizării alementelor, componenţa şi

cantitatea şi calitatea lor- starea fiziologică a tubului digestiv (starea

secretelor şi fermenţilor digestivi) - starea peristaltismului intestinal

- doză- proprietăţile fizico-

chimice.

- prezenţa patologiilor tubului digestiv şi organismului

- starea vascularizării tubului digestiv- utilizarea asciată a medicamentelor cu

influenţă asupra funcţiilor tubului digestiv- vârstă.

3. Distribuţia substanţelor medicamentoseDupă absorbţie substanţele medicamentoase nimeresc, de regulă, în circuitul

sanguin sistemic, iar apoi sunt distribuite în organe şi ţesuturi. Caracterul distribuţiei substanţelor medicamentase este determinat de o mulţime de factori, în dependenţă de care medicamentele vor fi distribuite uniform sau neuniform. Este necesar de evidenţiat că, majoritatea substanţelor medicamentoase sunt distribuite neuniform şi doar o parte neesenţială din ele sunt distribuite uniform (substanţele anestezice inhalatorii). Cei mai importanţi factori, care influenţează asupra caracterului distribuţiei substanţelor medicamentoase, sunt:

1. gradul de liposolubilitate a substanţelor medicamentoase;2. gradulde legare cu proteinele plasmatice;3. intensitatea circuitului sanguin regionar.

Liposolubilitatea substanţelor medicamentoase determină capacitatea lor de a penetra prin barierele biologice. Acestea mai întâi de toate sunt, pereţii capilarelor şi membranele biologice, care sunt structurile de bază a diferitor bariere histohematice, în special, ca barierele hematoencefalică şi placentară. Substanţele neionizate liposolubile uşor penetrează prin membranele biologice şi sunt distribuite în toate mediile lichide ale organismului.

Penetrarea multor substanţe prin bariera hematoencefalică este destul de dificilă, din cauza particularităţilor de structură a sistemului de capilare de la acest nivel. Mai întâi de toate endoteliul este lipsit de pori iar prezenţa elementelor gliale de pe suprafaţa externă a endoteliului joacă rolul unei membrane lipidice suplimentare.

Permiabilitatea barierei hematoencefalice creşte în uneile stări patologice (creşterea presiunii osmotice a plasmei sanguine, procese inflamatorii la acest nivel).

În sistemul sanguin majoritatea substanţelor medicamenoase posedă o afinitate puternică fizico-chimică faţă de proteinele plasmatice. În rezltat se formează complexe „medicament+proteină” de diferită duritate. Mai impportante sunt legăturile cu albuminele plasmatice şi în măsură mai mică cu alfa-glicoproteide.

În rezultatul acestor legături substanţele medicamentoase vor circula cu sângele sub două fracţii: legate cu proteinele plasmatice şi fracţia liberă. Fracţia legată a substanţelor medicamentoase formează un depou temporar (rezervor) aşa numit „extracelular”, care preîntâmpină devierile rapide a fracţiei libere în sânge şi mediile lichide ale organismului. Substanţele legate sunt lipsite de capacitatea de a traversa membranele biologice şi în rezultat sunt limitate proprietăţile de distribuire a lor în ţesuturi şi la locul de acţiune, biotrabsformare a lor, filtrarea în

tubii contorţi renali şi eliminarea lor. Numai sub formă liberă substanţele medicamentoase vor ajunge la locul de acţiune a lor şi vor declanşa efectele specifice.

Deaceea viteza apariţiei şi amplitudă efectului depind de gradul de legare dintre medicamente şi proteine şi duritatea acestor legături.

De exemplu: sulfamidele de durată lunga de acţiune posedă o afinitate de ≈ 90%, acţionează lent şi se conţin în lichidele interstiţiale şi celulele ţesuturilor în concentraţii mici. Un alt exemplu este glicozidul cardiotonic (digitoxina), care se leagă cu proteinele plasmatice la 97%. După utilizarea acestui medicament intern el îşi manifestă acţiunea tocmai după 5-7 ore. Şi invers, un alt glicozid (strofantina) slab se leagă deproteinele plasmatice şi efectul se instalează peste câteva minute.

De gradul de afinitate a substanţelor medicamentoase cu proteinele plasmatice depinde şi durata de acţiune a lor. Digitoxina după o singură administrare manifestă acţiunea farmacologică timp de 2-3 zile, iar acţiunea reziduală a ei se realizează chiar şi peste câteva săptămâni (14-21 zile).

Legarea substanţelor medicamentoase cu proteinele plasmatice se modifică în diferite stări patologice ale organismului. De exemplu: ea se va micşora în stări de posthemoragii, combustii masive, hipoxie tisulară, nefroze, afecţiuni hepatice. În aceste stări este necesar de micşorat doza substanţelor medicamentoase pentru a diminua dezvoltarea efectelor toxice a lor.

Un alt fenomen este legat de utilizarea concomitentă a substanţelor medicamentoase cu afinitate faţă de aceleaşi proteine plasmatice. Apare efectul de concurenţă faţă de locuri de legare cu proteinele plasmatice. În rezultat una din aceste substanţe, cu afinitate mai mare, se va lega cu proteinele plasmatice provocând o majorare a fracţiei libere a substanţei administrată asociat, până la nivel periculos. De exemplu: o utilizare asociată a anticoagulantelor indirecte şi antiinflamatoarelor nesteroidiene (fenilbutazonă) va provoca o inlăturare a anticoagulanelor din complexul cu proteinele pasmatice. Ca rezultat apare riscul de hemoragie.

Un alt factor ce influenţează distribuţia substanţelor medicamentoase este afinitatea lor faţă de unele ţesuturi specifice. Unele medicamente pot selectiv să se cumuleze în unele organe şi ţesuturi. De exemplu: preparatele de iod posedă afinitate faţă de glanda tiroidă unde iodul este utilizat pentru sinteza hormonilor specifici. Sulfura de arseniu în cantităţi mari se cumulează în grosimea unghiilor, dinţi formând complexe dure cu cheratina. Antibioticele grupei tetraciclinice se unesc cu ionii de calciu formâd „chelaţi” şi în perioada de cretere a dinţilor pot să se depoziteze în ţesuturile dure ale dinţilor, provocând hipoplazia smalţului „dinţi tetraciclinici”. Unele medicamente se depozitează intracelular formând depozite celulare (acrichină). Unele substanţe anestezice datorită lipofilităţii mari se depoziează în ţesutul lipidic.

În fine distribuţia medicamentelor este dependentă de intensitatea vascularizării organelor şi ţesuturilor. În primele minute substanţele medicamentoase nimeresc în organele şi ţesuturile cele mai activ perfuzate (inimă, ficat, rinichi). Lent are lor saturarea cu substanţe medicamentoase a muşchilor, mucoaselor, pielii şi ţesutului lipidic. Pentru obţinerea concentraţiilor terapeutice a

substanţelor medicamentoase în aceste ţesuturi este necesar un timp de la câteva minute până la câteva ore. Mai demonstrativ influenţa hemodinamicii asupra distribuţiei medicamentoase se urmăreşte în stări de patologie. De exemplu în stările de insuficienţă cadiacă perfuzia majorităţii organelor este scăzută.

Factorii ce influenţează distribuţia medicamentelor

gradul de liposolubilitate a substanţelor medicamentoase; prezenţa barierelor histohematice; gradulde legare cu proteinele plasmatice; intensitatea circuitului sanguin regionar; prezenţa stărilor patologice ale organismului; proprietăţile fizico-chimice a medicamentelor şi afinitatea lor faţă de

ţesuturile specifice (depozitarea). utilizarea unor medicamente în asociere

4. Biotransformarea substanţelor medicamentoase

Remediu medicamentos

Transformarea metabolică

- cu acidul glucuronic- cu acidul sulfuric- cu aminoacizii- cu glutationul - metilare - acetilare

Conjugarea

- oxidare- reducere- hidroliză

Metaboliţi şi conjugaţi

Excreţia

După distribuţie medicamentele pot:1. inretacţiona cu locurile de acţiune şi provoca apariţia complexului de efecte

farmacologice;2. pot fi metabolizate sub acţiunea fermenţilor adecvaţi;3. să se modifice spontan, transformându-se în alte substanţe active.4. pot să se elimine din organism în stare neschimbată.

În organismul uman majoritatea substanţelor medicamentoase sunt supuse unor modificări sau biotransformării. Termenul biotransformare (sau metabolizare, sau transformare) cuprinde un complex de modificări fizico-chimice şi biochimice ale substanţelor medicamentoase, care asigură transformarea lor în compuşi mai simpli, ionizaţi, mai polari şi respectiv hidrosolubili, care mai uşor sunt eliminaţi din organism. Majoritatea substanţelor medicamentoase, indiferent de ce structură nu ar poseda, întâlnindu-se cu enzimele specifice, sunt transformate în stări mai comode pentru eliminare. Unele substanţe metabolizându-se se transformă în compuşi mai activi comparativ cu cei administraţi sau în compuşi uilizaţi în calitate de material energetic sau plastic (cocarboxilaza, nucleinatul de sodiu).

Procesele de biotransformare au loc preponderent în ficat şi neînsemnat pot fi în rinichi, pereţii intestinelor, plămâni, muşchi şi alte organe. Biotransformarea substanţelor medicamentoase este un proces complicat şi deobicei parcurge prin câteva stadii consecutive, fiecare din ele fiind asigurate de fermenţii specifici.

Se deosebesc 2 tipuri de reacţii de biotransformare a substanţelor medicamentoase în organism:

- nesintetică (transformarea metabolică) – asigurată de reacţiile de oxidare, reducere, hidroliză.

- Sintetică – asigurată de reacţiile de cohjugare, acetilare şi metilare.În dependenţă de localizarea lor, reacţiile transformării metabolice pot fi divizate în 2 grupe:a) grupa reacţiilor de bază, cu ajutorul cărora se metabolizează majoritatea

substanţelor medicamentoase, sunt reacţiile catalizate de către enzimele reticolului endoplasmatic al hepatocitelor (recţiile microsomale).

b) Reacţiile, catalizate de enzimele de alte localizări, nemicrosomale.

Reacţiile transformării metabolice microsomale a substanţelor medicamentoase se realizeară cu ajutorul sistemelor monooxigenazice cu pariciparea în majoritate a citocromului P-450, oxigenului molecular şi NADP. Reacţiile de reducere se realizează cu ajutorul nitro- şi azoreductazelor, procesele de hidroliză- cu ajutorul eterazelor, carboxilesterazelor, amidazelor, fosfatazelor etc.

Procese de oxidare a substanţelor medicamentoase sunt catalizate de către enzimele microsomale, iar reacţiile de reducere şi hidroliză sunt legate nu numai de enzimele microsomale dar şi nemicrosomale. Biotransformarea nemicrosomală a substanţelor medicamentoase are loc şi în ficat şi în alte regiuni (plasma sanguină,

stomac, intestine, plamîni). De exemplu: acetilcolina este metabolizată de către esterazele plasmatice, în cazul nostru – acetilcolinesteraze.

Reacţiile transformării metabolice sunt prezentate ca I fază a biotransformării a substanţele medicamentoase după care ele î-şi pierd radicalii activi şi devin inactive.

În stare inactivă ele trec în a II-a fază a biotransformării- conjugarea. În unele cazuri conjugarea poate fi singura cale de biotransformare a substanţelor medicamentoase. Conjugarea este un proces biosintetic, însoţit de cuplarea la substanţele medicamentoase a unui şir de radicali chimici polari. În procesul de conjugare participă o serie de enzime: glucuroniltransferaze, sulfotransferaze, metiltransferaze, glutationil-S-transferaze care asigură reacţiile de metilare, acetilare, sulfatare etc.

Prin conjugare substanţele medicamentoase se transformă în metaboliţi şi conjugaţi polari şi hidrosolubili.

În urma transforării metabolice şi conjugării, substanţele medicamentoase, de regulă, î-şi pierd activitatea biologică, devin polare şi hidrosolubile, deci pierd capacitatea de a penetra prin membranele biologice şi ca rezultat sunt eliminate din organism prin diverse căi de eliminare. Astfel acese procese limitează în timp acţiunea medicamentelor.

Din punct de vedere a practicii medicale, este important de menţinut că procesele de biotransformare a substanţelor medicamentoase sunt influenţate de diferiţi factori: stări patologice ale ficatului, unele medicamente administrate asociat, vârsta bolnavului, caracterul alimentării (la vegetarieni viteza de bioransformare a substanţelor medicamentoase este mai joasă), gen (femenin sau masculin), apartenenţa de rasă, starea sistemului nervos, regimul de acivitate al fiecărui individ, calea de administrare a substanţelor medicamentoase etc. Mai mult ca atât, este necesar de menţinut că, la fiecare persoană, este genetic determinată viteza proprie de biotransformare a substanţelor.

Totalitatea particularităţilor de biotransformare a substanţelor medicamentoase fac necesară studierea acestei probleme în fiecare caz aparte.

În patologiile ficatului (hepatite, ciroză) , acivitatea enzimelor microsomale este diminuată, respectiv este diminuată şi metabolizarea substanţelor medicamentoase. Ca rezultat creşte durata de acţiune a unor substanţe.

A fost observat că, sub acţiunea unor substanţe medicamentoase se dezvoltă o inducţie (creştere) sau o depresie (diminuare) a sintezei proteinelor fermentative a ficatului. Substanţe, care stimulează biotransformarea prin inducţia enzimelor hepatice sunt mai multe decât inhibitoare. În calitate de inductori sunt cunoscute peste 200 de substanţe medicamentoase, către ele se referă: barbituricele (fenobarbital, hexobarbital), cofeina, etanolul, nicotina, neurolepticele, difenhidramina, chinina, niketamid, rifampicina, grizeofulvina, diazepam, fenilbutazona o mulţime de compuşi cloruraţi pesticide şi insecticide. Este important de menţinut că inductorii intensifică nu numai metabolizarea subsanţelor, dar şi eliminarea lor cu bila.

Toate aceste medicamente intensifică procesele metabolizării hepatice de 2-4 ori pe baza inducerii sintezei fermenţilor microsomali. Intensificarea metabolizării

are loc nu numai a substanelor utilizate în asociere, dar şi a inductorilor. Inducţia a enzimelor microsomale de catre fenobarbital este utilizată pentru înlăturarea hiperbilirubinemiei la nounăscuţi cu boala hemolitică.

O altă grupă de substanţe medicamentoase posedă acţiune inhibitoare asupra activităţii enzimelor hepatice. Inhibitori sunt: anestezicele locale, remediile antiaritmice beta-blocante (propranololul, pindolol), cimetidina, cloramfenicolul, eritromicina, paracetamol, acid acetilsalicilic, metronidazol, izoniazida, clofibrat, disulfiram, remediile anticolinesterazice, inhibitorii MAO. Aceste medicamene utilizate în asociere vor prelungi efectele medicamentelor.

5. Căile de excreţie a substanţelor medicamentoase

Ultima etapă de interacţiune a substanţelor medicamentoase cu organismul viu este eliminarea lor sau excreţia.

Căile de bază a excreţiei medicamentelor sunt: rinichii, ficatul, tubul digestiv, plămânii, pielea, glandele salivare, glandele sudoripare, laptele matern. În plan clinic mai importantă este calea renală de eliminare.

Excreţia medicamentelor prin rinichi este determinată de 3 procese consecutive ce parcurg în nefronii renali:

1. filtrarea glomerulară pasivă2. difuzia pasivă prin tubii contorţi (reabsorbţia)3. secreţia activă.După cum vedem, pentru medicamente sunt caracteristice toate procesele

fiziologice în nefron. Substanţele neionizate (liposolubile), pot fi filtrate prin glomeruluii renali, dar din lumenul tubilor contorţi ele pot din nou să penetreze în celulele epiteliale ale tubilor contorţi, şi numai o cantitate neesenţială de medicament poate fi determinată în urină.

Formele ionizate (polare) de medicament, se excretă totalmente prin filtrarea glomerulară şi nu se supun reabsorbţiei.

Difuziunea pasivă – este un proces bilateral prin care substanţele medicamentoase pot să treacă prin peretele tubilor contorţi în orice direcţie în dependenţă de concentraţia lor şi de pH mediului.

Indicii pH-ului urinei influenţează asupra excreţiei acizilor şi bazelor slabe. Acizii slabi rapid sunt eliminaţi prin urina cu un pH bazic, iar substanţele cu proprietăţi bazice slabe rapid sunt eliminate prin urina cu un pH acid. Deaceia în intoxicaţia acută cu barbiturice (acizi slabi) este necesar de alcalinizat urină, prin administrarea intravenoasă a soluţiei de hidrocarbonat de sodiu. Penrtu acidularea urinei în intoxicaţiile cu substanţele bazice se utilizeară clorura de amoniu.

Dacă pH-ul urinei nu corespunde nivelului optimal de excreţie a substanţelor medicamenoase, atunci acţiunea acestor medicamene poate fi prolongată.

Asupra vitezei de eliminare a substanţelor medicamentoase pot influenţa un şir de factori: prezenţa unei patologii renale sau patologiilor asociate cu dereglări hemodinamice sistemice şi hidroelectrolitice (insuficienţa cardiacă, ciroza hepatică), gradul de cuplare cu proteinele plasmatice, proprietăţile fizico-chimice

ale substanţelor medicamentoase, vârsta pacienţilor, utilizarea asociată a unor substanţe medicamentoase (diuretice osmotice, furosemid).

În caz de patologii renale capacitatea de eliminare a substanţelor medicamentoase este diminuată.

De esemenea, este important de menţinut că, un şir de medicamente (tetraciclinele, unele macrolide, fenitoina, etc.) sunt eliminate preponderent prin bilă în intestin. Substanele gazoase volatile (anestezicele inhalatorii, eterul, camforul) se elimină preponderent prin plămâni. Iodurile, sărurile metalelor grele (mercur, plumb, fer, bismut) se elimină prin glandele salivare. Prin glandele lacrimale – rifampicină. Multe substanţe medicamentoase pot fi eliminate cu laptele matern, în deosebi substanţele cu proprietăţi bazice slabe şi neelectroliţii, cei ce este important de menţinu n tratamentul mamelor ce alăptează.

6. Parametrii farmacocinetici

Informaţia despre durata de absorbţie, distribuţie şi eliminare, cu alte cuvinte despre farmacocinetica substanţelor medicamentoase poate fi exprimată matematic. Acest lucru ese important pentru planificarea regimului de utilizare clinică a substanţelor medicamentoase. În baza datelor farmacocinetice sunt elaborate principiile de selectare raţională a dozării medicamentelor. Concomitent cu aceste calcule este necesar un control clinic permanent asupra acţiunii preparatelor, deoarece cercetările farmacocinetice numai complectează acest control şi permit de a face concluziile mai obiective.

1. Biodisponibilitatea – reflecă cantitatea de substanţă activă nemodificată ajunsă în circuitul sanguin din doza iniţială de medicament, administrat pe o anumită cale de administrare şi viteza acestui proces.

Biodisponibilitatea de 100% este definită în cazul administrării intravenoase a substanţelor medicamentoase. În cazul administrării substanţelor medicamentoase pe alte căi de administrare, biodisponibilitatea este redusă din cauza absorbţiei incomplete, metabolizării primare, prezenţei barierelor histohematice.

B = Cpo/Civ × 100%

2. Concentraţia plasmatică – reflectă fracţia liberă de medicament ajunsă la locul de acţiune capabilă să provoace efectele farmacologice. Ea ne oferă informaţia despre fracţia liberă (activă) ajunsă la locul de acţiune a substanţei medicamentose în raport cu cea legată şi depozitată în diferite ţesuuri.

3. Volumul aparent de disribuţie – este un volum ipotetic (imaginar) de lichid în care substanţa medicamentoasă este distribuită uniform având concentraţie egală cu cea plasmatică. Ne oferă informaţia despre capacitatea de distribuţie a substanţelor medicamentoase în lichidele biologice (plasmă, lichidul interstiţial, intracelular etc.) ale organismului. Matematic volumul aparent de distribuţie poate fi calculat după formula respectivă:

Vd = D/Cp

unde D – este doza medicamentului, Cp – concentraţia plasmatică a medicamentului.

4. Timpul de înjumătăţire – este timpul în care concentraţia plasmatică a substanţei medicamentoase se micşorează la 50% din cantitatea de medicament introdus. Se subînţelege nu numai procesul de eliminare a medicamentului dar şi biotransformarea lui. Practic este important de menţinut că, la o perioadă de semiveaţă a medicametului se elimină 50% din substanţa medicamentoasă, în două perioade – 75%, în trei perioade – 90%, în patru – 95%. Deoarece pentru o eliminare totală a medicamentului este necesar un timp mai lung decât 4 perioade, administrarea substanţelor medicamentoase în termini mai scurţi va provoca cumularea medicamentelor în organism. A fost calculat, că pentru a obţine un platou al concentraţiei plasmatice (o concentraţie permanentă a medicamentului în plasma sanguină) sunt necesare intervale de 4 perioade de semiveaţă biologică a preparatelor. Timpul de înjumătăţire este în corelaţie cu concentraţia plasmatică a medicamentului şi volumul de distribuţie

T1/2 = 0,693×Vd/Clp

5. Clearance-ul – exprimă rata de excreţie a substanţelor medicamentoase din plasma sanguină pe o anumită cale de eliminare întru-un anumit interval de timp. Se evidenţiază clearance-ul renal, plasmatic, total.

clearance-ul renal:Clr = CuVu/Cp

clearance-ul total:Clt = Clmet+Clexcr

sau(suma tuturor clearance-lor)Clt = Сlr+Clh+Clnr

unde Clmet –clearance-ul metabolizări; Clexcr – clearance-ul excretorTemenul de eliminare a substanţelor medicamentoase include

ambele procese de biotransformare şi excreţie. Pentru o mulţime de substanţe medicamentoase viteza de eliminare depinde de concentraţia plasmatică a lor (cu cât concentraţia plasmatică este mai mică cu atât viteza de eliminare este mai mică). Un aşa tip de eliminare a medicamentelor corespunde unei cinetici de ordinul I (într-o unitate de timp se elimină o anumită cantitate de medicament).

Un număr mai mic de medicamente (etanolul, fenitoina) se elimină după o cinetică de ordinul 0. Viteza eliminării după o aşa cinetică nu depinde de concentraţia plasmatică a substanţelor medicamentose, într-o unitate de timp se elimină o cantitate stabilă de medicament (de exemplu timp de 1 oră se elimină 10 g de etanol curat). Acest lucru apare din cauza saturării organismului cu fermenţii ce metabolizează aceste substanţe.

Farmacogenetica

Farmacogenetică - este un compartiment al farmacologiei care studiază influenţa factorilor eriditari asupra sensibilităţii organismului faţă de substanţele medicamentoase administrate. Sensibilitatea organismului faţă de unele substanţele medicamentoase poate fi schimbată de prezenţa unor enzime modificate ereditar (enzimopatii). Viteza proceselor de biotransformare a medicamentelor la fiecare om este determinată de genotipul fiecărui îndivid în parte. Exemplu cu alcoolul, viteza de metabolizarea a lui este individuală şi este dependentă de activitatea alcooldehidrogenazei la fiecare individ în parte. Un exemplu de dependenţă a acţiunii medicamentoase de factorul genetic este inactivarea remediului antituberculos (isoniazidă) prin acetilare. Este stabilit că, viteza activităţii acestor enzime este determinată genetic. Sunt persoane care lent inactivează isoniazida. Concentraţia isoniazidei în organism scade mai treptat ca la persoanele cu inactivare rapidă a lui. Printre populaţia europeană acetilatori lenţi, conform datelor unor autori, se întâlnesc în 50 – 58,6%, iar rapizi sunt până la 30 – 41,4%. Dacă populaţia Caucazului şi suedejii în general sunt acetilatori rapizi, atunci eschimoşii – invers sunt acetilatori lenţi. La acetilatorii lenţi o doză anumită de isoniazidă formează o concentraţie plasmatică mai ridicată şi respectiv riscul apariţiei efectelor adverse este mai mare. Neuropatia periferica la aceste persoane apare la 20% , iar la acetlatorii rapizi doar numai 3% cazuri.

Un alt exemplu de poate fi insuficienţa congenitală a colinesterazei plasmatice. Ca rezultat este diminuată metabolizarea unei substanţe medicamentoase miorelaxante curarizante (suxametoniu), în rezultat creşte durata de acţiune a ei până la 6-8 ore şi mai mult (în condiţii obişnuite ea acţionează timp de 5-7 minute). În prezenţa altei enzimopatii, dificitul enzimei glucozo-6-fosfat dehidrogenazei, apare o hemoliză intravasculară la utilizarea remediilor antimalarice (clorochinei, primachinei), acidului acetilsalicilic, acidului nalidixic, cloramfenicolului, furazolidonei etc. Dificitul enzimei date provoacă o scădere a cantităţii glutationului redus din structura membranelor eritrocitare, ca rezultat ele devin mult mai fragile la acţiunea substanţelor sus numite. Insuficiena catalazelor în ţesuturile organismulului la unele persoane, provoacă lipsa efectului la prelucrarea plăgilor cu peroxidul de oxigen.

Referinţe bibliografice:1. D.A. Harchevici, Farmacologia, traducere din limba rusă de: V. Ghicavîi,

N. Bacinschi, E.Stratu, Medicina, 2008.2. Ю.Ф. Крылов, В.М. Бобырев, Фармакология, 2008.3. Ю.В. Редькина, Фармакология, 2008.4. Р.Н. Аляутдин Фармакология, 2004.