Dr.a Diaconu Congres USSM 2015

55
Hemofilia – considerații practice și opțiuni actuale de management Dr. Adriana Diaconu Clinica de Pediatrie, Institutul Clinic Fundeni, București

description

congres

Transcript of Dr.a Diaconu Congres USSM 2015

Page 1: Dr.a Diaconu Congres USSM 2015

Hemofilia – considerații practice și opțiuni actuale de management

Dr. Adriana DiaconuClinica de Pediatrie, Institutul Clinic Fundeni, București

Page 2: Dr.a Diaconu Congres USSM 2015

PERETE VASCULAR INTEGRU

Page 3: Dr.a Diaconu Congres USSM 2015

PERETE VASCULAR LEZAT

Page 4: Dr.a Diaconu Congres USSM 2015

HEMOSTAZA PRIMARA – FORMAREA CHEAGULUI

Page 5: Dr.a Diaconu Congres USSM 2015

HEMOSTAZA SECUNDARA – STABILIZAREA CHEAGULUI RETEAUA DE FIBRINA

Page 6: Dr.a Diaconu Congres USSM 2015
Page 7: Dr.a Diaconu Congres USSM 2015
Page 8: Dr.a Diaconu Congres USSM 2015

Definiție Hemofilia:

- afecțiune hemoragică congenitală X-linkată- Hemofilie A: deficit de factor VIII- Hemofilie B: deficit de factor IX

Prevalența:- hemofilie A: 1 caz la 5 000 de băieți născuți- hemofilie B: 1 caz la 30 000 de băieți născuți

Hemofilia A este mai frecventă decât Hemofilia B, reprezentând 80-85% din totalul cazurilor de hemofilie.

1. Franchini and Mannucci ,Orphanet Journal of Rare Diseases 2012: 7-24; 2. WFH Guidelines for the management of hemophilia 2012, 2 nd Edition, available at http://www.wfh.org, accesat la 07 Iulie 2014

Page 9: Dr.a Diaconu Congres USSM 2015

FIZIOPATOLOGIE (1)

Hemofilii congenitale

• Ambele gene pentru F VIII si F IX sunt localizate pe bratul lung al cr X

(coagulopatii “ X-linkate “)

• Gena pentru F VIII (F8C):

regiunea Xq28

~ 186 kb din cr X

Alcatuita din 26 exoni si 25 introni

F VIII matur contine 2332 aa

40% din formele severe: inversie

50-60% : deletii, insertii, mutatii punctiforme

Page 10: Dr.a Diaconu Congres USSM 2015

FIZIOPATOLOGIE (2)

• Gena pentru F IX:

localizata in regiunea X q27

~ 34 kb din cr X

Alcatuita din 8 exoni si 7 secvente

F IX matur contine 415 aa

mutatii frecvente: deletii si mutatii punctiforme

Page 11: Dr.a Diaconu Congres USSM 2015

Expresia clinică

1. Expresia clinică completă a bolii

este întalnită exclusiv la băieți,

care dispun de 1 singur cr X

2. Un tată hemofilic are băieții

sănătoși și toate fetele purtătoare

3. Fetele heterozigote pot transmite

boala la descendenții de sex M

(risc de 50% la fiecare sarcină)

Page 12: Dr.a Diaconu Congres USSM 2015

CLINICA: Generalități

Debutul depinde de concentrația factorului incriminat → formele severe:

- postnatal, niciodată la secționarea CO (foarte bogat în tromboplastină tisulară)

- căderea CO

- vaccinări

- primele căderi (copilul începe să meargă)

- erupție / schimbarea dentiției

Page 13: Dr.a Diaconu Congres USSM 2015

CLINICACaracteristicile hemoragiilor, indiferent de localizare:

1. Sunt provocate (uneori la traumatisme mici, nesesizate, puncții, injecții)

2. Nu se însoțesc niciodată de purpură

3. Sunt profunde

4. Apar tardiv după traumatism sau postoperator și sunt prelungite

5. Sunt greu de controlat

6. Au tendința la recidivă

Page 14: Dr.a Diaconu Congres USSM 2015

LOCALIZARE HEMORAGII MANIFESTARI

cutanate / subcutanate Echimoze, hematoame

mucoase Epistaxis, gingivoragii, hemoragii alveolare

musculare Hematomul m.psoas sau retroperitoneal este caracteristic (10-15%)

spațiile celulare Planșeul bucal, hemoragii retroorbitare, hematoame cervicale, perineale

viscerale Hematurie macroscopică, hemoragii intestinale, peritoneale,hematemeză, hemotorax, hemoptiziiHemoragii retiniene/choroidiene/labirinticeLa niv.SNC (meningeale, cerebrale): = adesea cauză de deces a hemofilicilor

seroase articulare hemartroze 90%

Page 15: Dr.a Diaconu Congres USSM 2015

CLINICA

6. Hemoragiile la nivelul seroaselor articulare = hemartrozele 90%

• Afectează predominant articulațiile mari (genunchi, coate, maleolă, pumn,

șold)

• Pot fi provocate de un traumatism ușor (un drum lung / efort simplu)

• Caracteristic: tendința la recidivă

• Evoluție: hemartroza pură → artropatia hemofilică → anchiloza articulară

Page 16: Dr.a Diaconu Congres USSM 2015

Manifestări clinice hemoragice Episoade hemoragice severe:

Hemartroze Hemoragii musculare sau la nivelul membranelor mucoase

Episoade hemoragice amenințătoare de viață: Hemoragii cerebrale (Incidența hemoragiei intracraniene a fost de 5 ori mai mare la

pacienții cu hemofilie comparativ cu populația fără hemofilie ) Hemoragii cu localizare la nivelul gâtului, laringe Hemoragii gastrointestinale

Localizarea hemoragiilor

Frecvența (%)

Hemartroze 70-80Hemoragii musculare 10-20

Alte hemoragii majore 5-10Hemoragii SNC <5

1.Srivastava et al. Haemophilia 2012; 1-47; 2.WFH Guidelines for the management of hemophilia 2012, 2 nd Edition, available at http://www.wfh.org, accesat la 07 Iulie 2014

Page 17: Dr.a Diaconu Congres USSM 2015

Impactul hemoragiilor intracraniene

• Cauza cea mai frecventă de deces1

• Mortalitate: de ~ 20%1

• Risc ↑ de recădere în 12 luni de la hemoragia cerebrală inițială2

• Activitate fizică și calitate a vieții mai scăzută față de pacienții fără hemoragie cerebrală3

1. Witmer et al. Br J Haematol. 2011;152(2):211-216.2. Antunes et al. Haemophilia. 2003;9(5):573-577.3. Revel-Vilk et al. J Pediatr. 2004;144(4):490-495..

Page 18: Dr.a Diaconu Congres USSM 2015

Teste de coagulare:

aPTT:- calea intrinseca + comuna

(FXII, FXI, FIX, FVIII, FX, FV, FII, fibrinogen)- N: 23-31 sec

PT/INR:- calea extrinseca + comuna

(FT, FVII, FX, FV, FII, fibrinogen)- N: 11-13 sec

aPTT, PT: - screening pentru: FII (protrombina), FV, FX si

Fibrinogen

Page 19: Dr.a Diaconu Congres USSM 2015

PT/INR ↑APTT ↑

PT/INR = NAPTT ↑

PT/INR ↑APTT = N

-deficit F II, V, X

-Deficit/disfunctie de fibrinogen

-Deficit combinat de factori de coagulare

-Afectare hepatica

-Deficit de Vit.K

-Exces antagonisti vit.K p.o.

-deficit F VIII, IX, XI, XII

-boala von Willebrand severa

-deficit F VII

-Deficit precoce vit K

-antagonisti vit.K p.o.

Page 20: Dr.a Diaconu Congres USSM 2015

INVESTIGATII (1)

HLG:

-Hb: N sau ↓ (după sangerări prelungite)

- Tr: N

Teste pentru hemostaza secundară (calea intrinsecă a coagulării):

PT: N

aPTT: ↑

Concentrație ↓ a factorului incriminat (VIII sau IX)

Page 21: Dr.a Diaconu Congres USSM 2015

Hemofilia A: Clasificare pe baza datelor de laborator

1. White et al. Thromb Haemost. 2001;85:560. 2. Srivastava et al. Haemophilia 2012; 1-47

Clasificare Severă Moderată

Cauza episoadelor hemoragice

SpontaneTraumatisme

minore

Traumatisme majore

Intervenții chirurgicale

Pattern-ul episoadelor hemoragice

24–48pe an

4–6pe an

Rare

Activitatea FVIII(% din normal)

<1% 1% - 5% 5% – 40%

Ușoară

Concentrația normala a F VIII sau IX: 50-150%

Page 22: Dr.a Diaconu Congres USSM 2015

Hemartrozele și progresia afectării articulare

• Complicațiile hemartrozelor recurente: • Sinovită hipertrofică• Degradarea progresivă a cartilajului articular• Artropatia hemofilicului• Afectare semnificativă a funcției articulare

Durere ↓HRQoL

Dizabilitate Anxietate/stress

Timp pierdut de la școală/locul de muncă

Pergantou H et al. Haemophilia. 2006;12(3):241-247.

Page 23: Dr.a Diaconu Congres USSM 2015

ECO articular:- Evaluarea articulațiilor afectate de “efuziuni” acute / cronice

- Nu e utilă pt evaluarea osului / cartilajului

RMN articular:-util pt evaluarea cartilajului, sinovialei, spațiului articular

Page 24: Dr.a Diaconu Congres USSM 2015
Page 25: Dr.a Diaconu Congres USSM 2015
Page 26: Dr.a Diaconu Congres USSM 2015
Page 27: Dr.a Diaconu Congres USSM 2015
Page 28: Dr.a Diaconu Congres USSM 2015

DIAGNOSTIC POZITIV

• Suspectat la un pacient de sex M

• Anamneza: sangerare excesivă fără a avea purpură

• Ex clinic → simptomatologie clinică și hematologică caracteristică

• Teste de coagulare modificate

• Ancheta familială

Page 29: Dr.a Diaconu Congres USSM 2015

Opțiuni terapeutice în Hemofilie

Tratament “on demand”

Tratament profilactic

Tratament de substituție:

- concentrate de FVIII (Hemofilia A) - concentrate de FIX (Hemofilia B)

Page 30: Dr.a Diaconu Congres USSM 2015

RICE

R = rest

I = ice

C = compression

E = elevate

Page 31: Dr.a Diaconu Congres USSM 2015

La initierea terapiei, trebuie sa STIM:

- Tipul si severitatea deficitului factorului incriminat

- Natura hemoragiei sau tipul interventiei

- Antecedentele terapeutice anterioare

- Prezenta si posibilul titru de inhibitori

Page 32: Dr.a Diaconu Congres USSM 2015

Contraindicat:

- Injecții i.m.

- Medicamente cu acțiune antiagregantă plachetară (aspirina)

PREPARATE:

Concentrat plasmatic de F VIII, IX

Factor obținut prin recombinare (metode genetice)

PP, PPC

Crioconcentrat

1U F VIII = activitatea antihemofilica a 1 mL PP

Page 33: Dr.a Diaconu Congres USSM 2015

Tratament “on demand” tratament administrat în momentul apariției unui eveniment hemoragic evident clinic1, cu eficienta optima in primele 2 ore de la debutul sangerarii

! Tratamentul “on demand” nu previne apariția evenimentelor hemoragice (ex. hemartroze, hemoragii cerebrale)2

1.WFH Guidelines for the management of hemophilia 2012, 2nd Edition, available at http://www.wfh.org, accesat la 07 Iulie 2014 2.Aznar JA. et al. Is on-demand treatment effective in patients with severe haemophilia? Haemophilia 2012 Sep;18(5):738-42

Tratamentul “on demand”

Page 34: Dr.a Diaconu Congres USSM 2015

Localizarea sangerarii Nivel hemostatic Factor

HA (doza F VIII) HB (doza F IX)

Articulatie (Hemartroza)

Minim 30-50% 20-40 U/kg la 12-24h Durerea persista: inca 2 zile

30-40 U/kg/zi Durerea persista: inca 2 zile

Muschi Minim 40-50%, 100%-m iliopsoas, sd.compartiment Apoi 50-100% x 2-4 zile

20-40 U/kg la 12-24h 60-80 U/kg pt m iliopsoas, sd.compartiment

40-60 U/kg/zi 50 U/kg pt m iliopsoas, sd.compartiment

Mucoasa orala Initial 50% 25 U/kg + ac epsilon aminocaproic 50 mg/kg la 6h x 7zile

50 U/kg + ac epsilon aminocaproic50 mg/kg la 6h x 7zile

Epistaxis Initial 30-40 % 25 U/kg + ac epsilon aminocaproic 50 mg/kg la 6h

25 U/kg + ac epsilon aminocaproic 50 mg/kg la 6h

Page 35: Dr.a Diaconu Congres USSM 2015

Localizarea sangerarii Nivel hemostatic Factor

HA (doza F VIII) HB (doza F IX)

Gastrointestinal Initial 100%, ulterior 50%

50 U/kgapoi 25 U/kg la 12h

100 U/kg apoi 50 U/kg/zi

Hematuria 100%( persistenta, dureroasa)

50 U/kg apoi 30-40 U/kg/zi pana la remitere + PDN 1-2 mg/kg/zi x 5-7 zile

80-100 U/kg apoi 30-40 U/kg/zi pana la remitere + PDN 1-2 mg/kg/zi x 5-7 zile

SNC Initial 100%, apoi 50-100% 14 zile

50 U/kgapoi 25 U/kg la 12h

80-100 U/kgapoi 50 U/kg/zi

RetroperitonealRetrofaringian

Initial 80-100%, apoi 50-100% pana la remitere

50 U/kgapoi 25 U/kg la 12h pana la remitere

100 U/kgapoi 50 U/kg/zi pana la remitere

TraumatismChirurgie

Initial 100%, apoi 50% pana la remitere

50 U/kgapoi 25 U/kg la 12h

100 U/kgapoi 50 U/kg/zi

Page 36: Dr.a Diaconu Congres USSM 2015

Tratamentul profilactic

Profilaxia este considerată terapia optimă la pacienții cu hemofilie A formă severă (factor VIII <1%).

• Federația Mondială de Hemofilie(WFH)1

• Organizația Mondială a Sănătății (WHO)2

• Fundația Națională de Hemofilie SUA (NHF), Consiliul de Consultanță Științifică și Medicală (MASAC)3

1. Srivastava et al. WFH Guidelines for the management of hemophilia. 2. Berntorp et al. Bull World Health Organ. 1995;73(5):691-701. 3 US National Hemophilia Foundation. MASAC recommendation 179, November 2007.

Page 37: Dr.a Diaconu Congres USSM 2015

1. Prevenirea episoadelor hemoragice amenințătoare de viață (ex, hemoragii intracraniene)1,2

2. Prevenirea hemartrozelor și a consecințelor sale structurale și funcționale1

3. Menținerea nivelului bazal de FVIII la >1% în intervalul dintre administrări3

Scopul tratamentul profilactic în hemofilie

1. Pipe and Valentino. Haemophilia. 2007;13(suppl 4):1-16. 2. Antunes et al. Haemophilia. 2003;9(5):573-577. 3.US National Hemophilia Foundation. MASAC recommendation 179, November 2007.

Page 38: Dr.a Diaconu Congres USSM 2015

Regimul de profilaxie

Hemofilia A2

Doza recomandată: 20-40 UI factor VIII/kg, la intervale de 2 - 3 zile.

Copiii cu vârsta sub 6 ani: 20-50 UI factor VIII/kg corp, administrate de 3 - 4 ori pe săptămână.

Hemofilia B3

25–40 IU FIX/kg la intervale de 3-4 zile

1. WFH Guidelines for the management of hemophilia 2012, 2nd Edition, available at http://www.wfh.org, accesat la 07 Iulie 2014; 2. Rezumatul Caracteristicilor Produsului Advate disponibil pe site-ul EMA la http://www.ema.europa.eu; 3. Rezumatul Carateristicilor Produsului Immunine disponibil pe site-ul ANMDM la http://www.anm.ro/anmdm/med.html

Page 39: Dr.a Diaconu Congres USSM 2015

Beneficiile tratamentului profilactic

Scade numărul episoadelor hemoragice1-3

Reduce afectarea articulară1-3

Reduce numărul de zile pierdute de la școală/locul de muncă3

Scade numărul de zile de spitalizare3

Poate fi factor de protecție împotriva dezvoltării inhibitorilor4,5

1. Manco-Johnson et al. N Engl J Med. 2007;357(6):535-544. 2. Panicker et al. Haemophilia. 2003;9(3):272-278. 3. Aledort et al. J Intern Med. 1994;236(4):391-399. 4. Gouw et al. Blood. 2007;109 (11):4648-4654. 5. Kurnik et al. Haemophilia. 2010;16:256-62 .

Page 40: Dr.a Diaconu Congres USSM 2015

40

Aspecte particulare în managementul Hemofiliei

! Risc de transmitere a agenților patogeni !

Page 41: Dr.a Diaconu Congres USSM 2015

0

20

40

60

80

HIV

Pro

cen

tul p

acie

nti

lor

hem

ofi

lici i

nfe

ctat

i

Hepatita C%

Hepatita B

Intre anii 1981 și 1984 peste 50% din pacienții cu hemofilie din SUA au contactat HIV prin intermediul produselor de FVIII derivate din plasma (Evatt, 2006).

Infecțiile cu virusurile hepatitice B și C s-au înregistrat la 60% și respectiv 80% din pacienți (Evatt, 2006).

Imbunătățirea opțiunilor terapeutice în hemofilie s-a datorat nevoii de îmbunătățire a profilului de siguranță a concentratelor de factori de coagulare

Evatt, B. Infectious disease in the blood supply and the public health response. Seminars in Hematology 2006;43 (suppl 3):S4-S9

Experiența din trecut

Page 42: Dr.a Diaconu Congres USSM 2015

Ghiduri/ Recomandări ale societăților științifice medicale

“Concentratele de factori recombinanți produse și stabilizate cu un cat mai mic adaus de proteină umană sau animală vor reduce

riscul de expunere la agenți infecțioși .”UKHCDO1

“Trebuie depuse toate eforturile pentru a înlătura albumina umană din produsele recombinante de factor VIII. Trebuie făcute eforturi

susținute pentru a elimina proteinele de origine umană sau bovină din procesul de producție al produșilor recombinanți de factor

VIII.”MASAC2

1. United Kingdom Haemophilia Centre Doctors’ Organisation (UKHCDO). Haemophilia 2008; 14: 671–6842. Medical and Scientific Advisory Council (MASAC). National Hemophilia Recommendation # 177, October 2006

(http://www.hemophilia.org/NHFWeb/MainPgs/MainNHF.aspx?menuid=57&contentid=693)

Page 43: Dr.a Diaconu Congres USSM 2015

Generații de FVIII și FIX recombinanți

Dhillon S Drugs 2012; 72(7):987-1007

43

Concentratele de FVIII recombinant nu sunt produse din plasmă umană...

...de ce există încă îngrijorări privind transmiterea virală?

Page 44: Dr.a Diaconu Congres USSM 2015

COMPLICAȚII

1. Legate de boală:- hemi-/paraplegie- Paralizie de nv cranieni- Neuropatie periferică- Chisturi osoase

2. Legate de tratament:- Izoimunizare : inhibitori de F incriminat - Infecții virale: VHA, VHB, VHD, VHC, HIV, parvovirus- Reacții alergice

Page 45: Dr.a Diaconu Congres USSM 2015

45

Aspecte particulare în managemetul Hemofiliei

! Dezvoltarea anticorpilor inhibitori anti-FVIII/FIX !

Page 46: Dr.a Diaconu Congres USSM 2015
Page 47: Dr.a Diaconu Congres USSM 2015

INVESTIGATII

Prezenta inhibitorilor:

• Hemoragiile nu sunt controlate dupa administrari repetate si in

concentratii adecvate de factor

• Pentru autoAc si alloAc se obtine aPTT ↑ (dupa incubarea plasmei

pacientului cu plasma normala la 37C pt 1-2 ore)

• Daca aPTT nu se corecteaza, se foloseste metoda Bethesda pt

determinarea cantitativa a inhibitorilor:

> 0,6 UB = test (+)

< 5 UB = titru ↓

> 5 UB = titru ↑ ( >10 UB neutralizeaza eficacitatea terapiei

substitutive cu F)

Page 48: Dr.a Diaconu Congres USSM 2015

Inhibitori = Anticorpi Anti Factor de coagulare VIII / IX

• Anticorpi tip IgG (la 36% din pacientii cu HA)

• 1 UB neutralizează 50% activitate F

• Low responder: I < 5UB, fără răspuns anamnestic la expuneri repetate F ( = 25-50% din totalul pac cu inhibitori, 10% fiind tranzitorii)

• High responder: I > 5 UB I < 5UB, dar cu răspuns anamnestic ↑ la exp.repetate F (↑ titrul I)

!In absența expunerii la F VIII, titrul inhibitorilor poate ↓ → nedetectabil: la reexpunerea de F VIII, titrul ↑ in 4-7 zile = răspuns anamnestic

Page 49: Dr.a Diaconu Congres USSM 2015

Cand dozam inhibitorii?

• In perioada primelor 50 de administrari

• Screening regulat inainte de proceduri invazive

• Pt pacientii care au primit 150 zile terapie, riscul de aparitie a inhibitorilor ↓ semnificativ: screening anual

Page 50: Dr.a Diaconu Congres USSM 2015

Tratamentul episoadelor hemoragice :Creșterea dozei de FVIII Agenți de by-passing

ITI (inducerea toleranței imune) cu scopul de eliminare a inhibitorilor

Optiuni terapeutice la pacienții cu inhibitori anti-FVIII

1.DiMichele D. Haemophilia. 2002;8:280-287. 2.DiMichele D, et al. Haemophilia. 2004;10(suppl 4):140-145.

Page 51: Dr.a Diaconu Congres USSM 2015

Algoritm terapeutic in Hemofilia cu inhibitori

Titru Inhibitori Severitatea sangerarii Tratament recomandat

Low responder (<5 UB) Minora / Majora F VIII in doza care sa asigure un nivel hemostatic

High responder (< 5 UB) Minora / Majora F rVIIa, CCP sau CCPa

Amenintatoare de viata F VIII pana la aparitia raspunsului anamnestic, apoi F rVIIa sau CCPa

High responder (>5 UB) Minora / Majora F rVIIa, CCP sau CCPa

Page 52: Dr.a Diaconu Congres USSM 2015

Inducerea imunotolerantei (ITI)

Protocol F VIII Asociere medicatie

Doza mare (High dose)Bonn

100-150 UI/kg x 2/zi, zilnic

+ CCPa

Doza intermediaraKasper/ Ewing

50-100 UI/kg/zi, zilnic + PDN p.o.

Unuvar 50-100 UI/kg/zi, apoi25 UI/kg/zi, zilnic

Doza mica (Low Dose)Dutch

25 UI/kg/zi, alternativ

Page 53: Dr.a Diaconu Congres USSM 2015

Implicații ale dezvoltării inhibitorilor

• Prezenţa inhibitorilor poate:

– ↑• Ricul hemoragiilor incontrolabile1

• Riscurile de invaliditate (ex. artropatie)1,2, nevoia de dispozitive pentru mobilitate asistată și chirurgie ortopedică

• Costurile de tratament2,3

– ↓ calitatea vieţii4,5

1.Ingerslev J et al. Haemostasis. 1996;26(suppl 1):118-123; 2. Dimichele D. Haemophilia. 2004; 10(suppl 4):140-145; 3. Nerich V, et al. Pharm World Sci 2008;30: 287-92; 4. Colowick AB et al. Blood. 2000;96:1698-1702; 5. Leissinger CA. Haemophilia. 1999; 5(suppl 3):25-32.

Page 54: Dr.a Diaconu Congres USSM 2015

Concluzii

Hemofilia este o afecțiune hemoragică congenitală X-linkată datorată deficitului de factor VIII (Hemofilia A) sau factor IX (Hemofilia B) de coagulare.

Hemartrozele recurente la nivelul aceleiași articulații pot cauza distrugerea articulară

Tratamentul profilactic scade numărul episoadelor hemoragice, reduce afectarea articulară și îmbunătățește calitatea vieții pacienților

1. Franchini and Mannucci ,Orphanet Journal of Rare Diseases 2012: 7-24; 2. WFH Guidelines for the management of hemophilia 2012, 2 nd Edition, available at http://www.wfh.org, accesat la 07 Iulie 2014 ; 3. Pergantou H et al. Haemophilia. 2006;12(3):241-247; 4. Dhillon S Drugs 2012; 72(7):987-1007

Page 55: Dr.a Diaconu Congres USSM 2015

Joint_function_in_haemophilia.mp4