Dr.a Diaconu Congres USSM 2015
-
Upload
victor1490 -
Category
Documents
-
view
246 -
download
6
description
Transcript of Dr.a Diaconu Congres USSM 2015
Hemofilia – considerații practice și opțiuni actuale de management
Dr. Adriana DiaconuClinica de Pediatrie, Institutul Clinic Fundeni, București
PERETE VASCULAR INTEGRU
PERETE VASCULAR LEZAT
HEMOSTAZA PRIMARA – FORMAREA CHEAGULUI
HEMOSTAZA SECUNDARA – STABILIZAREA CHEAGULUI RETEAUA DE FIBRINA
Definiție Hemofilia:
- afecțiune hemoragică congenitală X-linkată- Hemofilie A: deficit de factor VIII- Hemofilie B: deficit de factor IX
Prevalența:- hemofilie A: 1 caz la 5 000 de băieți născuți- hemofilie B: 1 caz la 30 000 de băieți născuți
Hemofilia A este mai frecventă decât Hemofilia B, reprezentând 80-85% din totalul cazurilor de hemofilie.
1. Franchini and Mannucci ,Orphanet Journal of Rare Diseases 2012: 7-24; 2. WFH Guidelines for the management of hemophilia 2012, 2 nd Edition, available at http://www.wfh.org, accesat la 07 Iulie 2014
FIZIOPATOLOGIE (1)
Hemofilii congenitale
• Ambele gene pentru F VIII si F IX sunt localizate pe bratul lung al cr X
(coagulopatii “ X-linkate “)
• Gena pentru F VIII (F8C):
regiunea Xq28
~ 186 kb din cr X
Alcatuita din 26 exoni si 25 introni
F VIII matur contine 2332 aa
40% din formele severe: inversie
50-60% : deletii, insertii, mutatii punctiforme
FIZIOPATOLOGIE (2)
• Gena pentru F IX:
localizata in regiunea X q27
~ 34 kb din cr X
Alcatuita din 8 exoni si 7 secvente
F IX matur contine 415 aa
mutatii frecvente: deletii si mutatii punctiforme
Expresia clinică
1. Expresia clinică completă a bolii
este întalnită exclusiv la băieți,
care dispun de 1 singur cr X
2. Un tată hemofilic are băieții
sănătoși și toate fetele purtătoare
3. Fetele heterozigote pot transmite
boala la descendenții de sex M
(risc de 50% la fiecare sarcină)
CLINICA: Generalități
Debutul depinde de concentrația factorului incriminat → formele severe:
- postnatal, niciodată la secționarea CO (foarte bogat în tromboplastină tisulară)
- căderea CO
- vaccinări
- primele căderi (copilul începe să meargă)
- erupție / schimbarea dentiției
CLINICACaracteristicile hemoragiilor, indiferent de localizare:
1. Sunt provocate (uneori la traumatisme mici, nesesizate, puncții, injecții)
2. Nu se însoțesc niciodată de purpură
3. Sunt profunde
4. Apar tardiv după traumatism sau postoperator și sunt prelungite
5. Sunt greu de controlat
6. Au tendința la recidivă
LOCALIZARE HEMORAGII MANIFESTARI
cutanate / subcutanate Echimoze, hematoame
mucoase Epistaxis, gingivoragii, hemoragii alveolare
musculare Hematomul m.psoas sau retroperitoneal este caracteristic (10-15%)
spațiile celulare Planșeul bucal, hemoragii retroorbitare, hematoame cervicale, perineale
viscerale Hematurie macroscopică, hemoragii intestinale, peritoneale,hematemeză, hemotorax, hemoptiziiHemoragii retiniene/choroidiene/labirinticeLa niv.SNC (meningeale, cerebrale): = adesea cauză de deces a hemofilicilor
seroase articulare hemartroze 90%
CLINICA
6. Hemoragiile la nivelul seroaselor articulare = hemartrozele 90%
• Afectează predominant articulațiile mari (genunchi, coate, maleolă, pumn,
șold)
• Pot fi provocate de un traumatism ușor (un drum lung / efort simplu)
• Caracteristic: tendința la recidivă
• Evoluție: hemartroza pură → artropatia hemofilică → anchiloza articulară
Manifestări clinice hemoragice Episoade hemoragice severe:
Hemartroze Hemoragii musculare sau la nivelul membranelor mucoase
Episoade hemoragice amenințătoare de viață: Hemoragii cerebrale (Incidența hemoragiei intracraniene a fost de 5 ori mai mare la
pacienții cu hemofilie comparativ cu populația fără hemofilie ) Hemoragii cu localizare la nivelul gâtului, laringe Hemoragii gastrointestinale
Localizarea hemoragiilor
Frecvența (%)
Hemartroze 70-80Hemoragii musculare 10-20
Alte hemoragii majore 5-10Hemoragii SNC <5
1.Srivastava et al. Haemophilia 2012; 1-47; 2.WFH Guidelines for the management of hemophilia 2012, 2 nd Edition, available at http://www.wfh.org, accesat la 07 Iulie 2014
Impactul hemoragiilor intracraniene
• Cauza cea mai frecventă de deces1
• Mortalitate: de ~ 20%1
• Risc ↑ de recădere în 12 luni de la hemoragia cerebrală inițială2
• Activitate fizică și calitate a vieții mai scăzută față de pacienții fără hemoragie cerebrală3
1. Witmer et al. Br J Haematol. 2011;152(2):211-216.2. Antunes et al. Haemophilia. 2003;9(5):573-577.3. Revel-Vilk et al. J Pediatr. 2004;144(4):490-495..
Teste de coagulare:
aPTT:- calea intrinseca + comuna
(FXII, FXI, FIX, FVIII, FX, FV, FII, fibrinogen)- N: 23-31 sec
PT/INR:- calea extrinseca + comuna
(FT, FVII, FX, FV, FII, fibrinogen)- N: 11-13 sec
aPTT, PT: - screening pentru: FII (protrombina), FV, FX si
Fibrinogen
PT/INR ↑APTT ↑
PT/INR = NAPTT ↑
PT/INR ↑APTT = N
-deficit F II, V, X
-Deficit/disfunctie de fibrinogen
-Deficit combinat de factori de coagulare
-Afectare hepatica
-Deficit de Vit.K
-Exces antagonisti vit.K p.o.
-deficit F VIII, IX, XI, XII
-boala von Willebrand severa
-deficit F VII
-Deficit precoce vit K
-antagonisti vit.K p.o.
INVESTIGATII (1)
HLG:
-Hb: N sau ↓ (după sangerări prelungite)
- Tr: N
Teste pentru hemostaza secundară (calea intrinsecă a coagulării):
PT: N
aPTT: ↑
Concentrație ↓ a factorului incriminat (VIII sau IX)
Hemofilia A: Clasificare pe baza datelor de laborator
1. White et al. Thromb Haemost. 2001;85:560. 2. Srivastava et al. Haemophilia 2012; 1-47
Clasificare Severă Moderată
Cauza episoadelor hemoragice
SpontaneTraumatisme
minore
Traumatisme majore
Intervenții chirurgicale
Pattern-ul episoadelor hemoragice
24–48pe an
4–6pe an
Rare
Activitatea FVIII(% din normal)
<1% 1% - 5% 5% – 40%
Ușoară
Concentrația normala a F VIII sau IX: 50-150%
Hemartrozele și progresia afectării articulare
• Complicațiile hemartrozelor recurente: • Sinovită hipertrofică• Degradarea progresivă a cartilajului articular• Artropatia hemofilicului• Afectare semnificativă a funcției articulare
Durere ↓HRQoL
Dizabilitate Anxietate/stress
Timp pierdut de la școală/locul de muncă
Pergantou H et al. Haemophilia. 2006;12(3):241-247.
ECO articular:- Evaluarea articulațiilor afectate de “efuziuni” acute / cronice
- Nu e utilă pt evaluarea osului / cartilajului
RMN articular:-util pt evaluarea cartilajului, sinovialei, spațiului articular
DIAGNOSTIC POZITIV
• Suspectat la un pacient de sex M
• Anamneza: sangerare excesivă fără a avea purpură
• Ex clinic → simptomatologie clinică și hematologică caracteristică
• Teste de coagulare modificate
• Ancheta familială
Opțiuni terapeutice în Hemofilie
Tratament “on demand”
Tratament profilactic
Tratament de substituție:
- concentrate de FVIII (Hemofilia A) - concentrate de FIX (Hemofilia B)
RICE
R = rest
I = ice
C = compression
E = elevate
La initierea terapiei, trebuie sa STIM:
- Tipul si severitatea deficitului factorului incriminat
- Natura hemoragiei sau tipul interventiei
- Antecedentele terapeutice anterioare
- Prezenta si posibilul titru de inhibitori
Contraindicat:
- Injecții i.m.
- Medicamente cu acțiune antiagregantă plachetară (aspirina)
PREPARATE:
Concentrat plasmatic de F VIII, IX
Factor obținut prin recombinare (metode genetice)
PP, PPC
Crioconcentrat
1U F VIII = activitatea antihemofilica a 1 mL PP
Tratament “on demand” tratament administrat în momentul apariției unui eveniment hemoragic evident clinic1, cu eficienta optima in primele 2 ore de la debutul sangerarii
! Tratamentul “on demand” nu previne apariția evenimentelor hemoragice (ex. hemartroze, hemoragii cerebrale)2
1.WFH Guidelines for the management of hemophilia 2012, 2nd Edition, available at http://www.wfh.org, accesat la 07 Iulie 2014 2.Aznar JA. et al. Is on-demand treatment effective in patients with severe haemophilia? Haemophilia 2012 Sep;18(5):738-42
Tratamentul “on demand”
Localizarea sangerarii Nivel hemostatic Factor
HA (doza F VIII) HB (doza F IX)
Articulatie (Hemartroza)
Minim 30-50% 20-40 U/kg la 12-24h Durerea persista: inca 2 zile
30-40 U/kg/zi Durerea persista: inca 2 zile
Muschi Minim 40-50%, 100%-m iliopsoas, sd.compartiment Apoi 50-100% x 2-4 zile
20-40 U/kg la 12-24h 60-80 U/kg pt m iliopsoas, sd.compartiment
40-60 U/kg/zi 50 U/kg pt m iliopsoas, sd.compartiment
Mucoasa orala Initial 50% 25 U/kg + ac epsilon aminocaproic 50 mg/kg la 6h x 7zile
50 U/kg + ac epsilon aminocaproic50 mg/kg la 6h x 7zile
Epistaxis Initial 30-40 % 25 U/kg + ac epsilon aminocaproic 50 mg/kg la 6h
25 U/kg + ac epsilon aminocaproic 50 mg/kg la 6h
Localizarea sangerarii Nivel hemostatic Factor
HA (doza F VIII) HB (doza F IX)
Gastrointestinal Initial 100%, ulterior 50%
50 U/kgapoi 25 U/kg la 12h
100 U/kg apoi 50 U/kg/zi
Hematuria 100%( persistenta, dureroasa)
50 U/kg apoi 30-40 U/kg/zi pana la remitere + PDN 1-2 mg/kg/zi x 5-7 zile
80-100 U/kg apoi 30-40 U/kg/zi pana la remitere + PDN 1-2 mg/kg/zi x 5-7 zile
SNC Initial 100%, apoi 50-100% 14 zile
50 U/kgapoi 25 U/kg la 12h
80-100 U/kgapoi 50 U/kg/zi
RetroperitonealRetrofaringian
Initial 80-100%, apoi 50-100% pana la remitere
50 U/kgapoi 25 U/kg la 12h pana la remitere
100 U/kgapoi 50 U/kg/zi pana la remitere
TraumatismChirurgie
Initial 100%, apoi 50% pana la remitere
50 U/kgapoi 25 U/kg la 12h
100 U/kgapoi 50 U/kg/zi
Tratamentul profilactic
Profilaxia este considerată terapia optimă la pacienții cu hemofilie A formă severă (factor VIII <1%).
• Federația Mondială de Hemofilie(WFH)1
• Organizația Mondială a Sănătății (WHO)2
• Fundația Națională de Hemofilie SUA (NHF), Consiliul de Consultanță Științifică și Medicală (MASAC)3
1. Srivastava et al. WFH Guidelines for the management of hemophilia. 2. Berntorp et al. Bull World Health Organ. 1995;73(5):691-701. 3 US National Hemophilia Foundation. MASAC recommendation 179, November 2007.
1. Prevenirea episoadelor hemoragice amenințătoare de viață (ex, hemoragii intracraniene)1,2
2. Prevenirea hemartrozelor și a consecințelor sale structurale și funcționale1
3. Menținerea nivelului bazal de FVIII la >1% în intervalul dintre administrări3
Scopul tratamentul profilactic în hemofilie
1. Pipe and Valentino. Haemophilia. 2007;13(suppl 4):1-16. 2. Antunes et al. Haemophilia. 2003;9(5):573-577. 3.US National Hemophilia Foundation. MASAC recommendation 179, November 2007.
Regimul de profilaxie
Hemofilia A2
Doza recomandată: 20-40 UI factor VIII/kg, la intervale de 2 - 3 zile.
Copiii cu vârsta sub 6 ani: 20-50 UI factor VIII/kg corp, administrate de 3 - 4 ori pe săptămână.
Hemofilia B3
25–40 IU FIX/kg la intervale de 3-4 zile
1. WFH Guidelines for the management of hemophilia 2012, 2nd Edition, available at http://www.wfh.org, accesat la 07 Iulie 2014; 2. Rezumatul Caracteristicilor Produsului Advate disponibil pe site-ul EMA la http://www.ema.europa.eu; 3. Rezumatul Carateristicilor Produsului Immunine disponibil pe site-ul ANMDM la http://www.anm.ro/anmdm/med.html
Beneficiile tratamentului profilactic
Scade numărul episoadelor hemoragice1-3
Reduce afectarea articulară1-3
Reduce numărul de zile pierdute de la școală/locul de muncă3
Scade numărul de zile de spitalizare3
Poate fi factor de protecție împotriva dezvoltării inhibitorilor4,5
1. Manco-Johnson et al. N Engl J Med. 2007;357(6):535-544. 2. Panicker et al. Haemophilia. 2003;9(3):272-278. 3. Aledort et al. J Intern Med. 1994;236(4):391-399. 4. Gouw et al. Blood. 2007;109 (11):4648-4654. 5. Kurnik et al. Haemophilia. 2010;16:256-62 .
40
Aspecte particulare în managementul Hemofiliei
! Risc de transmitere a agenților patogeni !
0
20
40
60
80
HIV
Pro
cen
tul p
acie
nti
lor
hem
ofi
lici i
nfe
ctat
i
Hepatita C%
Hepatita B
Intre anii 1981 și 1984 peste 50% din pacienții cu hemofilie din SUA au contactat HIV prin intermediul produselor de FVIII derivate din plasma (Evatt, 2006).
Infecțiile cu virusurile hepatitice B și C s-au înregistrat la 60% și respectiv 80% din pacienți (Evatt, 2006).
Imbunătățirea opțiunilor terapeutice în hemofilie s-a datorat nevoii de îmbunătățire a profilului de siguranță a concentratelor de factori de coagulare
Evatt, B. Infectious disease in the blood supply and the public health response. Seminars in Hematology 2006;43 (suppl 3):S4-S9
Experiența din trecut
Ghiduri/ Recomandări ale societăților științifice medicale
“Concentratele de factori recombinanți produse și stabilizate cu un cat mai mic adaus de proteină umană sau animală vor reduce
riscul de expunere la agenți infecțioși .”UKHCDO1
“Trebuie depuse toate eforturile pentru a înlătura albumina umană din produsele recombinante de factor VIII. Trebuie făcute eforturi
susținute pentru a elimina proteinele de origine umană sau bovină din procesul de producție al produșilor recombinanți de factor
VIII.”MASAC2
1. United Kingdom Haemophilia Centre Doctors’ Organisation (UKHCDO). Haemophilia 2008; 14: 671–6842. Medical and Scientific Advisory Council (MASAC). National Hemophilia Recommendation # 177, October 2006
(http://www.hemophilia.org/NHFWeb/MainPgs/MainNHF.aspx?menuid=57&contentid=693)
Generații de FVIII și FIX recombinanți
Dhillon S Drugs 2012; 72(7):987-1007
43
Concentratele de FVIII recombinant nu sunt produse din plasmă umană...
...de ce există încă îngrijorări privind transmiterea virală?
COMPLICAȚII
1. Legate de boală:- hemi-/paraplegie- Paralizie de nv cranieni- Neuropatie periferică- Chisturi osoase
2. Legate de tratament:- Izoimunizare : inhibitori de F incriminat - Infecții virale: VHA, VHB, VHD, VHC, HIV, parvovirus- Reacții alergice
45
Aspecte particulare în managemetul Hemofiliei
! Dezvoltarea anticorpilor inhibitori anti-FVIII/FIX !
INVESTIGATII
Prezenta inhibitorilor:
• Hemoragiile nu sunt controlate dupa administrari repetate si in
concentratii adecvate de factor
• Pentru autoAc si alloAc se obtine aPTT ↑ (dupa incubarea plasmei
pacientului cu plasma normala la 37C pt 1-2 ore)
• Daca aPTT nu se corecteaza, se foloseste metoda Bethesda pt
determinarea cantitativa a inhibitorilor:
> 0,6 UB = test (+)
< 5 UB = titru ↓
> 5 UB = titru ↑ ( >10 UB neutralizeaza eficacitatea terapiei
substitutive cu F)
Inhibitori = Anticorpi Anti Factor de coagulare VIII / IX
• Anticorpi tip IgG (la 36% din pacientii cu HA)
• 1 UB neutralizează 50% activitate F
• Low responder: I < 5UB, fără răspuns anamnestic la expuneri repetate F ( = 25-50% din totalul pac cu inhibitori, 10% fiind tranzitorii)
• High responder: I > 5 UB I < 5UB, dar cu răspuns anamnestic ↑ la exp.repetate F (↑ titrul I)
!In absența expunerii la F VIII, titrul inhibitorilor poate ↓ → nedetectabil: la reexpunerea de F VIII, titrul ↑ in 4-7 zile = răspuns anamnestic
Cand dozam inhibitorii?
• In perioada primelor 50 de administrari
• Screening regulat inainte de proceduri invazive
• Pt pacientii care au primit 150 zile terapie, riscul de aparitie a inhibitorilor ↓ semnificativ: screening anual
Tratamentul episoadelor hemoragice :Creșterea dozei de FVIII Agenți de by-passing
ITI (inducerea toleranței imune) cu scopul de eliminare a inhibitorilor
Optiuni terapeutice la pacienții cu inhibitori anti-FVIII
1.DiMichele D. Haemophilia. 2002;8:280-287. 2.DiMichele D, et al. Haemophilia. 2004;10(suppl 4):140-145.
Algoritm terapeutic in Hemofilia cu inhibitori
Titru Inhibitori Severitatea sangerarii Tratament recomandat
Low responder (<5 UB) Minora / Majora F VIII in doza care sa asigure un nivel hemostatic
High responder (< 5 UB) Minora / Majora F rVIIa, CCP sau CCPa
Amenintatoare de viata F VIII pana la aparitia raspunsului anamnestic, apoi F rVIIa sau CCPa
High responder (>5 UB) Minora / Majora F rVIIa, CCP sau CCPa
Inducerea imunotolerantei (ITI)
Protocol F VIII Asociere medicatie
Doza mare (High dose)Bonn
100-150 UI/kg x 2/zi, zilnic
+ CCPa
Doza intermediaraKasper/ Ewing
50-100 UI/kg/zi, zilnic + PDN p.o.
Unuvar 50-100 UI/kg/zi, apoi25 UI/kg/zi, zilnic
Doza mica (Low Dose)Dutch
25 UI/kg/zi, alternativ
Implicații ale dezvoltării inhibitorilor
• Prezenţa inhibitorilor poate:
– ↑• Ricul hemoragiilor incontrolabile1
• Riscurile de invaliditate (ex. artropatie)1,2, nevoia de dispozitive pentru mobilitate asistată și chirurgie ortopedică
• Costurile de tratament2,3
– ↓ calitatea vieţii4,5
1.Ingerslev J et al. Haemostasis. 1996;26(suppl 1):118-123; 2. Dimichele D. Haemophilia. 2004; 10(suppl 4):140-145; 3. Nerich V, et al. Pharm World Sci 2008;30: 287-92; 4. Colowick AB et al. Blood. 2000;96:1698-1702; 5. Leissinger CA. Haemophilia. 1999; 5(suppl 3):25-32.
Concluzii
Hemofilia este o afecțiune hemoragică congenitală X-linkată datorată deficitului de factor VIII (Hemofilia A) sau factor IX (Hemofilia B) de coagulare.
Hemartrozele recurente la nivelul aceleiași articulații pot cauza distrugerea articulară
Tratamentul profilactic scade numărul episoadelor hemoragice, reduce afectarea articulară și îmbunătățește calitatea vieții pacienților
1. Franchini and Mannucci ,Orphanet Journal of Rare Diseases 2012: 7-24; 2. WFH Guidelines for the management of hemophilia 2012, 2 nd Edition, available at http://www.wfh.org, accesat la 07 Iulie 2014 ; 3. Pergantou H et al. Haemophilia. 2006;12(3):241-247; 4. Dhillon S Drugs 2012; 72(7):987-1007
Joint_function_in_haemophilia.mp4