COSTANDACHE (CHIRITA) Valentina BUHOCI (PREDA) Carmen Universitatea Dunarea de Jos Galati Facultatea de Medicina si Farmacie Specializarea Farmacie

nc de la nceputurile existen ei sale, omenirea a fost preocupat , att ct a permis nivelul rudimentar al cuno tin elor, de c utarea unor mijloace de p strare i redobndire a s n t ii.

n antichitate, multe popoare foloseau diferite produse naturale n scopul de a trata boli, inclusiv cele definite mai trziu ca avnd etiologie infec ioas . Ierburile medicinale i remediile populare erau folosite de vechii egipteni, greci, romani i popoarele asiatice, pe baza experien ei transmise din genera ie n genera ie, f r a se cunoa te rolul biologic i mecanismul de ac iune ale acestora.

in 3500 i. Hr. medicii sumerieni dadeau pacien ilor supa de bere amestecata cu piele de sarpe si cochilii de broasca; medicii babilonieni vindecau ochii folosind un unguent f cut din fiere de broasca i lapte acru; grecii foloseau multe plante pentru a vindeca maladii.

Toate aceste tratamente "naturale", contineau un fel de antibiotic.

Pn n jurul anilor 1930, omenirea, bntuit de fantomele sumbre ale marilor epidemii de cium , variol , febr tifoid , holer , difterie, etc., nu dispunea de un medicament eficace n lupta mpotriva acestor boli teribile. Singurele m suri posibile erau legate de preven ia apari iei i transmiterii acestora.

ncerc rile ndreptate n acest sens erau practic neglijabile n contextul n care teoria genera iilor spontane domina de secole. Cercet rile pentru ob inerea unor substan e cu propriet i bactericide au nceput s i preocupe serios pe microbiologi dup anii 1800, cnd teoria germenilor, enun at de Pasteur, a nceput s fie unanim acceptat .

Primul care a observat c anumite bacterii nepatogene ar putea fi utilizate pentru tratarea unor boli produse de al i agen i bacterieni a fost marele savant francez, Louis Pasteur.

n 1877, acesta ar ta interferen a anumitor specii bacteriene (bacilul antraxului i alte specii bacteriene din sol). n anul 1887, Rudolf Emmerich a continuat i extins aceste cercet ri. Dup un an, germanul Freudenreich E. a demonstrat propriet ile antibacteriene ale pigmentului albastru eliberat n culturi de specia numit n epoc Bacillus pyocyaneus.

De semnalat este i contribu ia savantului romn Victor Babe care, n 1885, a observat ac iunea inhibant pe cre terea bacterian a unor substan e produse de microorganisme i a intuit posibilitatea folosirii lor n terapia unor infec ii.

ISTORICUL ANTIBIOTICELORTermenul de antibioz a fost introdus n anul 1889, de c tre un discipol al lui Pasteur, Paul Vuillemin, i definea procesul prin care un agent cu activitate biologic poate fi folosit pentru a distruge un microorganism viu.

Termenul antibiotic, provenit din limba greac (anti = contra, bios = via ), a fost introdus mai trziu i se referea ini ial la substan ele cu efecte antibacteriene extrase din microorganisme vii (fungi, bacterii). Antibioticele sunt substan e naturale care sunt eliberate de c tre bacterii i fungi n mediul lor, ca un mijloc de a mpiedica dezvoltarea altor microorganisme - este un r zboi chimic pe o scar microscopic . Cu timpul, utilizarea termenului s-a extins, fiind folosit, n sens larg, i pentru agen ii antibacterieni ob inu i prin sintez sau semi-sintez chimic .

Prima substan antibacterian ce poate fi comparat cu un antibiotic cu spectru restrns a fost Salvarsanul, descoperit n 1909 de chimistul i medicul german (1854-1915), Paul Ehrlich.

Deoarece sifilisul era foarte r spndit n epoc , Ehrlich a f cut experimente pe animale infectate cu spirochete, innd cont i de rezultatele ob inute de Robert Koch n combaterea bolii somnului cu compu i pe baz de arsenic.

Dup ce a testat 606 substan e, a selectat-o pe ultima i, asistat de Hata, un colaborator al s u, a f cut sute de experimente pe iepuri care iau confirmat ac iunea bactericid pe Treponema pallidum i alte spirochete.

A lansat medicamentul, pe care la numit Salvarsan, arsenul care vindec , folosind cuvinte din latin (salvare = a salva, sanus = s n tos) care a fost folosit cu succes n terapia sifilisului. A fost lansat apoi i Neosalvarsan, al 914-lea compus cu arsenic testat ce avea un efect mai limitat dar era mai u or de produs i administrat.

Descoperirea antibioticelor a marcat intrarea medicinii ntr-o nou er .

Penicilina, un derivat din mucegai de Penicillium, este unul dintre antibioticele cele mai rapid descoperite i utilizate pe scara larga. Deschiz torul de drumuri n aceast direc ie a fost omul de tiin englez Alexander Fleming, nascut la 6 august 1881 in Darval, Scotia. El a murit pe 11 martie 1955 in Londra, Anglia.

n 1928, Sir Alexander Fleming a observat c numeroase colonii de bacteria Staphylococcus aureus pot fi distruse de mucegaiul Penicillium notatum, dovedind astfel existenta unui agent antibacterian. Acest principiu a condus mai tarziu la aparitia de medicamente care puteau sa ucida anumite tipuri de bacterii ce cauzau boli n interiorul organismului.

Cu toate acestea, in acel moment, importan a descoperirii lui Alexander Fleming nu a fost recunoscut , el neputand obtine cantitati suficiente de penicilina purificata si neputand testa antibioticul pe animale si oameni.

Folosirea penicilinei nu a nceput decat din anul 1940, cnd profesorii Howard Florey si Ernst Chain au izolat ingredientul activ i au format o pulbere sub form de medicament.

Ini ial observata de c tre un student francez la medicin , Ernest Duchesne, n 1896, penicilina a fost re-descoperit de Alexander Fleming, bacteriolog de lucru la Spitalul St Mary's din Londra n 1928.Alexander Fleming

El a observat c o plac de cultur cu Staphylococcus a fost contaminata de un mucegai albastru-verde si a mai observat c numeroase colonii de bacterii adiacente la mucegai au fost dizolvate.

Curios, Alexander Fleming a cultivat bacterii ntr-o matri de cultur pur i a constatat c fungii aparuti au secretat o substan care a ucis o serie de bacterii responsabile de aparitia unor boli.

Denumind substan a respectiva penicilin , dupa numele fungului ce a secretat-o, Dr. Fleming a publicat, n 1929, rezultatele investiga iilor sale, cu men iunea c descoperirea penicilinei ar putea avea valoare terapeutic doar n cazul n care aceasta ar putea fi produsa n cantitate suficienta.

Sursa: scientia

Poze Penicillium

n 1932, germanul Gerhard Domagk, inspirat de cercet rile lui Ehrlich, a studiat efectele antibacteriene ale unor coloran i.

n acest scop, a testat produsul Prontosil pe oareci suferind de infec ii streptococice severe i a ob inut rezultate remarcabile. A constat c efectul bactericid nu se datora colorantului, ci grup rii sulfonamidice ata ate.

n anul 1935, Domagk a reu it s ob in sulfonamide de sintez , eliberate n anul urm tor pe pia a farmaceutic .

Dorothy Crowfoot Hodgkin a utilizat razele X, pentru a g si machete structurale de atomi i forma molecular global a peste 100 de molecule, inclusiv a penicilinei. Descoperirea structurii moleculare a penicilinei de catre Dorothy a ghidat oamenii de stiinta in descoperirea altor antibiotice.

In 1939, Dr. Howard Florey, un viitor laureat al premiului Nobel, i trei colegi de la Universitatea Oxford, au nceput intens cercetarile i au demonstrat capacitatea penicilinei de a ucide bacteriile infec ioase.

Deoarece razboiul cu Germania continua sa diminueze din resursele industriale i ale guvernului, oamenii de tiin britanici nu au putut produce cantit ile de penicilin necesare pentru studiile clinice la om i au apelat la Statele Unite pentru ajutor.

Au fost transferati la laboratorul Peoria, n care oamenii de tiin lucrau deja la metode de fermenta ie pentru a spori rata de cre tere a culturilor fungice.

Pe 9 iulie 1941, Howard Florey, Norman Heatley si oamenii de tiin de la Oxford University au venit n Statele Unite ale Americii cu un mic, dar valoros pachet care con inea o cantitate mic de penicilin , pentru a ncepe munca.

Pompand aer n cuve adanci, care con ineau o solutie de porumb inmuiat i ad ugand si alte componente cheie, s-a demonstrat c se poate produce o cre tere mai rapida i cantitati mai mari de penicilin dect prin metoda anterioara. Ironic, dup o c utare la nivel mondial, a fost gasita si mbun t ita o tulpina de penicilin ntr-o pia din Peoria, care a produs, in condi ii submersibile, in cuvele adanci din laborator, cea mai mare cantitate de penicilin .

Pn la 26 noiembrie 1941, Andrew J. Moyer, laborant expert in cresterea mucegaiurilor, a reusit, cu sprijinul Dr. Heatley, cre terea produc iei de penicilin de 10 ori.

n 1943, s-au efectuat toate studiile clinice cerute i penicilina s-a dovedit a fi cel mai eficient agent antibacterian la acea data.

Produc ia de penicilina a crescut rapid i a devenit disponibil in cantitati suficiente pentru a trata solda ii r ni i in razboi. Pe masura ce productia a crescut, pre ul a sc zut, penicilina ajungand n 1940 aproape fara valoare, de la 20 dolari per doz , n iulie 1943, la 0,55 dolari per doz , in 1946.

Ca rezultat al muncii lor, doi membri ai grupului britanic au fost premiati cu Premiul Nobel. Dr. Andrew J. Moyer de la Peoria Lab a fost inclus n Hall of Fame al Inventatorilor i, att laboratorul britanic, cat si laboratorul Peoria, au fost desemnate drept repere istorico-chimice internationale.

Pe 25 mai 1948, lui Andrew J. Moyer i-a fost acordat un brevet pentru metoda de produc ie n mas de penicilin .

Dup 1940, produc ia penicilinei s-a extins la scar mondial , fiind considerat un glon magic care salva milioane de vie i. Acest rezultat a condus la intensificarea eforturilor n direc ia descoperirii de noi antibiotice i eliber rii lor pe pia a farmaceutic mondial .

Rezisten a la penicilinLa patru ani dup ce companiile produc toare de medicamente au nceput productia n mas de penicilina, au nceput s apar microbi, care rezistau la actiunea antibioticului. nc din 1945, ntr-un interviu, Fleming avertiza lumea medical c o utilizare abuziv a penicilinei ar putea conduce la selectarea unor tulpini bacteriene rezistente la acest antibiotic.

Primul microb care a inceput lupta cu penicilina a fost Staphylococcus aureus. Aceasta bacterie este adesea un pasager inofensiv n corpul uman, dar care poate provoca boli, precum pneumonia sau sindromul de soc toxic, atunci cnd creste foarte mult sau produce o toxin .

Lloyd Conover a inventat antibioticul tetraciclina, care a devenit n maxim trei ani antibioticul cel mai prescris n Statele Unite i r mne antibioticul de electie pentru o serie grava de infec ii bacteriene.Lloyd Conover a fost inclus in Top-ul Inventatorilor Nationali (National Inventors Hall of Fame).

Impactul descopeririiTetraciclina a fost primul medicament, superior din punct de vedere terapeutic, care a fost obtinut prin transformarea chimic a unui antibiotic produs de un metabolism microbian. Aceasta descoperire a fost folosita pe scara larga la cercetarile privind stabilirea unei structuri superior modificate de antibiotic, descoperindu-se unele din cele mai importante antibiotice f cute de atunci.

Nascut in Orange, New Jersey, Conover a primit titlul de profesor doctor de la Universitatea din Rochester, n 1950. La inceput, el a crezut c vrea s predea, in schimb, el s-a alaturat ulterior echipei din Departamentul de Cercetari chimice al companiei Pfizer. Acolo, a intrat intr-o echipa care cerceta structura molecular a antibioticelor cu spectru larg, precum Terramicina i aureomicina. Brevetul tetraciclinei a fost atacat n instan a de judecat , de la emiterea acestuia, n 1955, pn la hot rrea final din 1982.

Dar, brevetul lui Conover a fost n mod constant admis de c tre instan ele de judecat . Conover a condus, de asemenea, echipa Pfizer care, n colaborare cu profesorul de la Harvard, RB Woodward, au sintetizat pentru prima data din blocuri mici moleculare, 6-dimetil-6dioxitetraciclina, cel mai simplu compus al familiei antibioticelor de tipul tetraciclinelor.

mpreun cu coinventatorii, W.C. Austin i J.W. McFarland, Conover a brevetat n 1972 medicamentele antihelmintice Pirantel i Morantel. Pirantel r mne medicamentul cel mai des folosit pentru tratamentul celor mai multe parazitoze intestinale la om. Fiecare dintre aceste medicamente au un loc important n controlul unor astfel de parazitoze.

In 1971 Conover a devenit director de cercetare la Centrul de Cercetare Pfizer din Sandwich, Anglia. El s-a retras n 1984, moment in care era vicepresedinte al companiei.

Treptat, au nceput s fie semnalate tulpini devenite rezistente la antibiotice. Astfel, in 1950, Escherichia coli devine rezistenta la sulfonamide. In 1953, n timpul unei epidemii de Shigella n Japonia, o anumit tulpina de bacil dizenteric a devenit rezistent la cloramfenicol, tetraciclin , streptomicin , i sulfanilamide, cloramfenicol, etc.).

Rachel Fuller Brown si Elizabeth Lee Hazen au inventat primul si cel mai util antibiotic antifungic nistatina.

Cercet tori de la Departamentul de S n tate din New York, Elizabeth Lee Hazen i Rachel Fuller Brown si-au unit eforturile pentru a dezvolta un antibiotic antifungic - nistatina. Medicamentul, brevetat n 1957, a fost folosit pentru a vindeca multe infec ii fungice care produceau desfigurari, infirmitati, precum i pentru a echilibra efectul unor medicamente antibacteriene.

n plus, fa de maladiile umane, medicamentul a fost utilizat pentru a trata probleme precum boala Dutch Elm i pentru a preveni deshidratarea cauzata de fungi.

Cei doi oameni de tiin au donat redeven ele inven iei lor, cu mai mult de 13 milioane de dolari, unei organizatii non-profit de cercetare pentru progresul tiin ific al studiilor academice. Elizabeth Lee Hazen i Rachel Fuller Brown au fost inclusi n 1994 in Hall of Fame al inventatorilor nationali.

Din 1970, fenomenul rezisten ei la antibiotice a nceput s atrag aten ia lumii medicale. Euforia nejustificat i relativa relaxare instalate n rndul speciali tilor ca urmare a victoriilor repurtate n fa a infec iilor au f cut loc, mai ales n ultimele decenii, unei ngrijor ri crescnde privind viitorul acestui domeniu medical.

Cele mai dificile probleme terapeutice se coreleaz n prezent cu infec iile cu germeni care au dezvoltat mecanisme redutabile de rezisten la antibiotice ca MRSA (Methicillin resistant Staphylococcus aureus), VRSA (vancomycinresistant Staphylococcus aureus), VISA (vancomycin intermediate Staphylococcus aureus), VRE (vancomycin resistant Enterococcus), MRCNS (Methicillin resistant coagulase negative staphylococci), enterobacterii ESBL (extended spectrum -lactamases).

SmithKline Beecham a brevetat amoxicilina sau amoxicilina / clavulanat de potasiu tablete, i a vndut pentru prima data n 1998 antibioticul sub marcile comerciale de Amoxicilina, Amoxil, i Trimox. Amoxicilina este un antibiotic de semisinteza.

Bolile infec ioase domin nc patologia n unele regiuni de pe glob. n prezent, se poate discuta despre emergen a i reemergen a unora dintre acestea i de dificult ile de terapie pe care le implic . n viitor sunt necesare eforturi sus inute i convergente pentru descoperirea unor noi antibiotice i pentru utilizarea cu maxim discern mnt al celor deja introduse n folosin pentru terapia bolilor umane, veterinare i vegetale, n agricultur sau n alte domenii.

Programele de supraveghere a rezisten ei microbiene la antibiotice, n scopul cunoa terii pattern-urilor din fiecare regiune geografic , sunt esen iale pentru implementarea unor m suri i practici care s reduc dezvoltarea i r spndirea acestui fenomen.